エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、自社のエリブリン（商品名：ハラヴェン）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）との併用療法による転移性トリプルネガティブ乳がんを対象とした臨床第Ib/II相試験（ENHANCE1/ Study 218）のアップデート解析について、第40回サンアントニオ乳がんシンポジウムのスポットライトセッションで発表された旨を公表した。　ENHANCE1試験は、化学療法未治療あるいは前治療歴の2レジメン以下の転移性トリプルネガティブ乳がん患者を対象に、エリブリンとペムブロリズマブ併用の有効性と安全性を評価する、多施設共同単群非盲検第Ib/II相試験。主要評価項目として第Ib相パートにおいては安全性と忍容性を、第II相パートにおいては奏効率（ORR）を評価する。　本発表では、2017年5月31日時点の試験登録107例中106例の患者に対するアップデート解析について報告した。21日1サイクルとした、エリブリンおよびペムブロリズマブの併用療法において、ORRは26.4％（CR3例およびPR25例）であった（95％CI：18.3～35.9）。化学療法による前治療歴の有無、PD-L1発現によるORRの違いは認められなかった。副次評価項目の無増悪生存期間は4.2ヵ月（95％CI：4.1～5.6）、全生存期間は17.7ヵ月（95％CI：13.7～評価不能）と、良好な結果が示唆された。また、CRおよびPR患者28例における奏効期間は8.3ヵ月であった。　本試験において高頻度で確認された有害事象（上位5項目）は、疲労、末梢神経障害、悪心、脱毛、便秘であった。■参考ENHANCE1/ Study 218（Clinical Trials.gov）

　2017年12月5日、佐藤製薬株式会社は、外用局所麻酔剤のリドカイン･プロピトカイン配合貼付剤（商品名：エムラパッチ）の発売を前に、「注射の痛みに我慢は必要ですか？」をテーマとしたメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、「痛み」の概要と小児の痛みのケアについてディスカッションが行われた。なお、同貼付剤は12月13日に発売された（薬価251.60円/1枚）。子供のころの痛みは記憶として大きくなる　はじめに同社代表取締役社長の佐藤 誠一氏があいさつし、医薬マーケティング部による製品説明の後、基調講演が行われた。　基調講演では、加藤 実氏（日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野 診療教授）が、「その『医療の痛み』は本当に必要ですか？～痛みが無くなっても痛みの影響は終わらない～」をテーマに、主に小児における「痛み」の診療について現状や課題を語った。　痛みとは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に結びつくか、このような傷害を表す言葉を使って述べられる不快な感覚、情動体験と定義される。それは主観的な体験であり、患者本人にしかわからない。しかし痛みは、たとえば手術前の麻酔のように、予防することもできる。それにもかかわらず、1980年代までは新生児や小児への痛みの対応はなおざりだったという。　それは、新生児は痛みを感じにくいと思われていたからであり、1980年代後半に報告された論文以降、大きく変化した。すなわち新生児は、痛みの抑制系が未発達ゆえに痛みを感じやすく、新生児の外科的処置時には、成人同様、局所麻酔薬や全身麻酔薬を使用し、減量および中止も成人と同じ基準で行うべきという考えに変化した1)。　さらに小児期での痛みの体験は、一時的なものではなく成長後にも影響を与え、中枢性感作、不安・恐怖など記憶を介した認知を獲得する。たとえば、小児期の機能的な腹痛は、成人後の慢性痛リスクを増加させるという報告もあるという2)。局所麻酔を行い、痛みを中枢神経に伝えないようにすることは、痛みや恐怖から脳を守ることにつながると同氏は説明する。小児の痛みをマネジメントする時代へ　小児の痛みの予防について、まず小児が怖がる痛みの代表に、予防接種、採血、点滴などの注射が挙げられる。現在わが国では、こうした痛みを医療者も患者も「仕方がない」「一時的」「我慢できる」などの理由で、まだ看過しているのが現状だと、加藤氏は問題を指摘する。一方、欧米では、先述の理由から積極的に痛みのマネジメントについて取り組みが行われ、たとえばカナダでは「小児のためのワクチン摂取の痛みのマネジメント（Pain Management During Immunizations for Children）」が作成され、ガイドラインによって痛みの軽減が図られている3)。また、世界保健機関（WHO）も「ワクチン接種時の痛みの軽減についての提言」を2015年に発表するなど、世界的な動きが示されている。　加藤氏は講演のまとめとして、「小児の医療における痛みへの対応が向上するには時間がかかるかもしれないが、防げる痛みを防ぎ、子供を痛みから守る医療を一緒に目指そう」と、小児医療に関わる人々へ向け抱負を述べた。痛みの軽減だけではない患児へのメリット　引き続き、「子どもたちが怖がらずに済む医療へ」をテーマに、先の演者の加藤氏に加え、富澤 大輔氏（国立成育医療研究センター 小児がんセンター 血液腫瘍科 医長）、平田 美佳氏（聖路加国際病院 小児総合医療センター 小児看護専門看護師）によるディスカッションが行われた。　「小児期の疼痛対策の必要性」について、医療者だけでなく患児の親も持つ「痛みは仕方がない」という思い込みから、ケアがされていない現状であるという。わが国は我慢の文化であり、薬も使わない、痛みの弊害に目が向けられない状態が続いている。海外（英国）を例に平田氏は、「10年以上前から子供の痛みのケアが行われ、エムラクリームのような局所麻酔クリームを日常的に使用し、子供たちの間では『マジック・クリーム』の愛称で親しまれ、注射などの処置の前に塗布する習慣ができていた」と説明した。また、「病院での工夫」としては、「患児の疑問に答え、希望に沿うようにしているほか、事前におもちゃの注射器を見せて、準備をさせることも不安軽減に大事だと考えている。注射などの際は、患児の集中力を分散させる環境作りや処置後のフォローを行い、ケースによっては、エムラクリームなどの情報提供をしている」と同氏は付け加えた。　次に、「小児がんの治療の現場」を富澤氏が語った。「診療の中で、患児に痛みを伴う検査や治療が多いのが現状。痛みへのケアがないと、患児は診療に消極的になってしまうので、親を良いサポーターにする努力が医療者側には必要であり、同時に痛みに対する親の意識を変える必要性もある。注射への配慮としては、不必要な検査は避け、患児に痛みを除く方法もあることを説明しておく必要がある。急性リンパ性白血病（ALL）でのエムラクリームを使用したコントロール研究では、局所麻酔下だと患児の動きがなく、心拍数も変わらないという報告もある4)。これは大事な点で、ALL治療の予後にも影響することなので、治療時の患児の動きを抑えることは重要だと考える」と、同氏は実臨床をもとに説明した。患児の痛みのケアには医療者と社会の認知が必要　最後に、各演者が医療者へのメッセージを述べた。平田氏は「血友病の患児がエムラクリームのおかげで、治療を在宅で行えるようになり、表情が明るくなった。患児の感じる痛みを今後もマネジメントしていきたい」と事例を挙げて語り、富澤氏は「小児科は比較的患児の痛みケアが進んでいる分野だが、一般的に多くの医療者は患児の痛みのケアやこうした製剤を知らない。患児の親が医療者に適用を依頼するケースもあり、わが国も欧米並みに知識の普及と診療使用を考え、実践する必要がある」と見解を述べた。　最後に加藤氏は、「痛みをなくすには、体と心の両方の治療が必要で、エムラクリームのように痛みを軽減するツールがあるのに使われていないのが問題。医師への啓発だけではなく、いかに一般社会に広く浸透させるかが今後の課題」と問題を提起し、ディスカッションを終えた。■参考佐藤製薬株式会社 ニュースリリース「エムラパッチ」新発売のご案内（PDF）

　熱性けいれん（FS：febrile seizure）は、乳幼児期に起こる発熱に伴う発作と定義されているが、ほぼすべての年齢において観察される。FS後の非誘発性のけいれん発作リスクは、明確に定義されている。しかし、5歳以降でのFSの発症または持続に関するデータは、限られている。トルコ・Izmir Katip Celebi UniversityのPinar Gencpinar氏らは、5歳以降でFSを発症した患者の評価を行った。Seizure誌オンライン版2017年11月6日号の報告。　2010～14年にFS患者すべてをプロスペクティブに登録した。患者背景、臨床的特徴、放射線画像、脳波（EEG）、精神運動発達テストの結果、患者の治療データを収集した。患者は、5歳以降で初めてFSを発症した患者と、5歳以降もFSが持続した患者の2群に分類した。データの分析には、フィッシャーの正確確率検定とピアソンのカイ二乗検定を用いた。　主な結果は以下のとおり。・64例が登録され、そのうち12例（18.8％）で無熱性けいれんが認められた。・9例（14％）は、フォローアップ期間中にてんかんと診断された。・その後のてんかん発症は、性別、平均年齢、病歴、てんかんの家族歴、非熱性けいれんの有無、発作タイプ、FSタイプ、発作の持続期間、発作症候学、ピークの発熱、脳波、MRI所見とは無関係であった。・その後の無熱性けいれんまたはてんかん発症に関して、群間に統計学的な差は認められなかった（p＞0.5）。　著者らは「5歳以降のFS患者では、フォローアップが重要である。これらの発作は、一般的に良性であるが、再発しやすく、てんかん発症リスクを高める傾向がある。このような患者におけるリスク因子やてんかん発症率を明らかにするために、より大きなコホートを用いた研究が必要である」としている。■関連記事てんかんとADHD合併の小児および青年における薬物療法の課題小児攻撃性に対する抗精神病薬の効果～メタ解析ADHD発症しやすい家庭の傾向

　減量により12ヵ月で、試験に参加した2型糖尿病患者の約半数が糖尿病治療薬から離脱し、非糖尿病状態すなわち寛解（remission）に達したことが、英国・グラスゴー大学のMichael EJ Lean氏らが行ったプライマリケアでの集中的な体重管理の効果を検証した非盲検クラスター無作為化試験「DiRECT試験」の1年目の結果で示された。2型糖尿病は生涯にわたり治療を要する慢性疾患とされる。これまでの研究で、罹患期間が短い2型糖尿病患者は10～15kgの減量により血糖値が正常化することが示されていたが、食事療法による糖尿病の持続的な寛解を評価したものはなかった。結果を踏まえて著者は、「2型糖尿病の寛解は、プラリマリケアのプラクティカルな目標である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年12月5日号掲載の報告。1日約850kcalの調整食を3～5ヵ月摂取する体重管理プログラムと標準ケアを比較　DiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）試験は、スコットランドとタインサイド地域（北東イングランド）のプライマリケア49施設で実施された。対象は、過去6年以内に2型糖尿病と診断され、BMIが27～45で、インスリン治療歴のない20～65歳の患者であった。　施設を、地域と施設規模で層別化し、体重管理プログラム実施群（介入群）とガイドラインに沿った最善のケアを行う群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。体重管理プログラムは、糖尿病治療薬および降圧薬の中止、食事全置換（825～853kcal/日の調整食を3～5ヵ月）、段階的な食物再導入（2～8週）、長期減量維持の構造化された支援により構成された。　主要アウトカムは2つで、ベースラインから12ヵ月までにおける15kg以上の減量と、糖尿病の寛解（すべての糖尿病治療薬を中止して2ヵ月以降のHbA1cが6.5％未満と定義）であった。　2014年7月25日～2016年8月5日に、49施設（介入群23施設、対照群26施設）にて306例（それぞれ157例および149例）が登録され、このうち同意撤回や脱落を除く各群149例をintention-to-treat集団とした。介入群の15kg以上減量達成率は24％、そのうち86％が寛解　12ヵ月時点で、15kg以上の減量を達成したのは、介入群で36例（24％）、対照群はなし（p＜0.0001）、糖尿病の寛解達成は介入群68例（46％）、対照群6例（4％）であった（オッズ比：19.7、95％信頼区間[CI]：7.8～49.8、p＜0.0001）。寛解達成は減量の程度によって異なり、体重が増加した76例では寛解達成者はおらず、0～5kg減量を維持している89例では6例（7％）、5～10kg減量した56例中19例（34％）、10～15kg減量した28例中16例（57％）、15kg以上減量を達成した36例中31例（86％）が寛解を達成した。　平均（±SD）体重は、介入群で10±8.0kg、対照群で1.0±3.7kg減少した（補正後差：－8.8kg、95％CI：－10.3～－7.3、p＜0.0001）。EQ-5Dで測定したQOLスコアは、介入群で7.2±21.3点改善したのに対し、対照群では2.9±15.5点悪化した（補正後差：6.4点、95％CI：2.5～10.3、p＝0.0012）。　重篤な有害事象は、介入群で157例中7例（4％）に9件、対照群で149例中2例（1％）に2件が報告された。介入群のうち2件（胆石疝痛と腹痛）は同一患者で生じており、介入に関連したものと考えられた。試験の中止に至る重篤な有害事象は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、人種や民族の特徴として白人が多い地域であったこと、プライマリケアに限定しており、体組成の詳細は評価されていないことなどを挙げている。

　現代のホルモン避妊法をこれまで一度も使用したことがない女性と比較し、現在使用中または最近まで使用していた女性において、乳がんのリスクが高く、しかも使用期間が長いほどそのリスクは増加することが明らかとなった。デンマーク・コペンハーゲン大学のLina S. Morch氏らが、同国の女性を対象とした前向きコホート研究の結果を報告した。これまでに、エストロゲンは乳がんの発生を促進し、一方でプロゲスチンの役割はより複雑であることが示唆されていたが、現代のホルモン避妊法と乳がんリスクとの関連はほとんど知られていなかった。NEJM誌2017年12月7日号掲載の報告。15～49歳の女性約180万例を平均約11年、前向きに追跡　研究グループは、デンマーク在住の15歳～79歳の全女性が含まれるDanish Sex Hormone Register Studyのデータを用い、1995年1月1日現在15～49歳の女性、ならびにそれ以降2012年12月31日までに15歳になった女性で、がんや静脈血栓塞栓症の既往および不妊治療歴がない女性を抽出し、National Register of Medicinal Product Statisticsからホルモン避妊法の使用、乳がんの診断ならびに潜在的交絡因子に関するデータを得て、ホルモン避妊法の使用と浸潤性乳がんリスクとの関連を評価した。解析にはポアソン回帰分析を用い、相対リスクと95％信頼区間（CI）を算出した。　1995年～2012年に、平均10.9年間、約180万例（1,960万人年）を追跡した。ホルモン避妊法の使用で乳がんリスク1.2倍、使用期間が長いほどリスク増大　180万例中1万1,517例に乳がんが発生した。ホルモン避妊法の使用歴がない女性と比較し、使用歴のある（現在使用中または最近まで使用していた）女性では、乳がんの相対リスクが1.20（95％CI：1.14～1.26）と有意に高かった。このリスクは、使用期間が1年未満では1.09（95％CI：0.96～1.23）であったのに対し、10年超では1.38（95％CI：1.26～1.51）まで上昇した（p＝0.002）。ホルモン避妊法を中止しても、使用期間が5年以上の場合は、使用歴がない女性より乳がんリスクが高かった。　経口避妊薬の使用（現在使用中または最近まで使用）による乳がんリスク推定値は、各種エストロゲン・プロゲスチン配合薬により1.01～1.62と幅があった。プロゲスチンのみの子宮内避妊システム（レボノルゲストレル放出子宮内システム）の使用でも同様に、乳がんリスクが上昇した（相対リスク：1.21、95％CI：1.11～1.33）。　あらゆるホルモン避妊法の使用による乳がん診断の増加は、絶対値で10万人年当たり13件（95％CI：10～16）であった。ホルモン避妊法を1年間で7,690例が使用すると、乳がんが約1例増加することが認められた。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）±ベバシズマブへのatezolizumab併用の有効性と安全性を評価した第Ⅲ相試験IMpower150の結果が、スイス・ジュネーブで開催されたESMO Immuno Oncology Congress 2017で、ドイツ・Lung Clinic GrosshansdorfのM. Reck氏より発表された。　IMpower150試験には、全体で1202例が登録され、A～Cの3群のうちいずれかに無作為に割り付けられた。A群：化学療法+atezolizumab、B群：化学療法+atezolizumab+ベバシズマブ、C群：化学療法+ベバシズマブ。主要評価項目は、EGFR または ALK遺伝子変異陰性の ITT（intention-to-treat）解析集団、ならびにエフェクターT細胞の関連遺伝子発現（Teff）患者を含む集団における無増悪生存期間（PFS）、ITT解析集団における全生存期間（OS）である。今回発表されたのはB群とC群の比較結果の一部で、データカットオフは2017年9月15日、追跡期間最少値は9.5ヵ月であった。　ITT解析集団にはB群356例、C群336例が登録され、Teff集団にはB群155例、C群129例が登録された。ITT解析集団およびTeff集団におけるPFS中央値は、8.3ヵ月vs. 6.8ヵ月（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.52～0.74、p＜0.0001）および11.3ヵ月vs. 6.8ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.38～0.68、p＜0.0001）であった。PD-L1陰性患者におけるHRは0.77（95％CI：0.61～0.99）であり、PD-L1の発現状態にかかわらず、atezolizumab併用群でPFSの延長が認められた。なお、B群とC群の安全性プロファイルは同等で、重篤な治療関連有害事象の発現は25％vs. 19％であった。　スイス・Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)のS.Peters氏は本結果に対し、「PD-L1またはエフェクターT細胞の関連遺伝子の発現状態によらず、免疫療法と化学療法の組み合わせが有効であったことは非常に重要。来年には、進行NSCLC患者への一次治療として、化学療法と免疫療法の併用、または2種類の免疫療法の組み合わせによる治療の有効性を評価したいくつかの他の試験結果が発表される予定で、どの戦略が最善であるかを判断していくことになるだろう」と述べている。■参考ESMO Immuno Oncology 2017プレスリリースIMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab＋ベバシズマブ＋化学療法、進行肺がん1次治療のPFS改善（IMpower150）／ロシュatezolizumabによる長期生存NSCLC患者の特徴：OAK／WCLC非小細胞肺がんへのatezolizumab、OAK試験の日本人解析／日本肺癌学会2017抗PD-L1抗体atezolizumab、非小細胞肺がんのOSを延長／Lancet抗PD-L1抗体atezolizumab、肺がんに承認：FDA

二百の段　忘年会の心得日本中が突入する忘年会シーズン。われわれシニアが気をつけなくてはならないことは、たった1つ。長話をしないこれに尽きます。宴会の席で酔っ払いにつかまって延々と退屈な話を聞かされるくらい辛いことはありません。日頃、患者さんの長話や要領を得ない研修医の報告に辟易しているはずのベテランドクター。ところが宴会になった途端、彼らが長話で若い人たちを苦しめる側に回ってしまいます。なので、人のふり見て我がふり直せ。決して長話をしないようにしましょう。何でも1問1答、簡潔をもって良しとすべしです。長話の他にも注意すべきことが多々あります。（→ 以下は聞き手の心の中） 昔話　→　またこの話だ。でも初めてみたいな顔で聞いておこう。自慢話や武勇伝　→　どうリアクションしたらいいのだろうか、トホホ。説教　→　仰せのとおり。でも1行でお願いします！ また、注意するのは宴会の席だけではありません。自宅や職場でも長話が周囲の人びとを困らせている可能性があります。とりあえず皆がテンポの良い会話を心がけるべきですね。最後に1句長話　結論だけを　頼みます

　中途覚醒を減少させるスボレキサントの効果について、米国・メルク・アンド・カンパニーのVladimir Svetnik氏らは、覚醒発作の持続時間および頻度に関して調査を行った。Sleep誌オンライン版2017年11月3日号の報告。　スボレキサント（40/30mg、20/15mg）またはプラセボの投与を行った不眠症患者1,518例を対象とした臨床試験データの睡眠ポリグラフの記録より、長いまたは短い覚醒発作の回数および時間、睡眠の質と発作特性との関連を分析した。覚醒および睡眠発作の特性について、不眠症患者におけるスボレキサントと実験的に一過性不眠症を誘発させた健康な被験者におけるゾルピデムに関して比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・スボレキサントは、プラセボと比較し、長い覚醒発作（2分超）の回数や時間を減少させ、短い覚醒発作（2分以内）の回数や時間を増加させた。・第1夜目における長い覚醒発作の時間は、32～54分短縮され、短い覚醒発作の時間は、2～6分増加した。・スボレキサントは、プラセボと比較し、長い覚醒から睡眠に戻る時間が平均して2倍速かった。・長い覚醒発作に費やした時間が短縮されることは、プラセボに対し自己報告により睡眠の質が良好/優れるとするオッズ比が1.59～2.19であった。・短い覚醒発作に費やした時間がわずかに増加しても、オッズ比に影響を及ぼさなかった。・スボレキサントの高用量投与（40/30mg）では、この所見がより顕著であった。・スボレキサントの覚醒および睡眠発作の特性は、入眠初期段階のすべての期間において覚醒および睡眠発作の回数を同様に減少させたゾルピデムとは異なっていた。　著者らは「スボレキサントは、長い覚醒発作を減少させることにより、中途覚醒を減少させる。そして、このことが睡眠の質に良い影響を及ぼす」としている。■関連記事2つの新規不眠症治療薬、効果の違いは新規不眠症治療薬は安全に使用できるか不眠症になりやすい食事の傾向

　生後6ヵ月までの乳児は重度のインフルエンザ合併症リスクが高いが、インフルエンザワクチンを接種するには早過ぎる。今回、日本の前向きコホート研究で、母親のインフルエンザワクチン接種により乳児のインフルエンザが減少することを、大阪市立大学の大藤 さとこ氏らが報告した。著者らは「今回の結果は、妊産婦が幼児を守るためにインフルエンザワクチン接種を受けるべきであることを示唆する」としている。The Journal of infectious diseases誌オンライン版2017年12月5日号に掲載。　本研究は、2013/14年のインフルエンザシーズンの前に研究参加病院で生まれた乳児3,441人における前向きコホート研究。募集時、母親に2013/14シーズンにおけるインフルエンザワクチン接種状況についてアンケートした。2013/14シーズン終了後に追跡調査を行い、乳児のインフルエンザ診断と入院に関する情報を収集した。　主な結果は以下のとおり。・2013/14シーズン中、71人（2％）がインフルエンザと診断され、13人（0.4％）はインフルエンザで入院した。・母親のインフルエンザワクチン接種（とくに出生前）は、乳児のインフルエンザの減少効果を示した。・出生前ワクチン接種のワクチン有効性は61％（95％信頼区間：16～81％）、産後ワクチン接種のワクチン有効性は53％（同：－28～83％）であった。・母親のインフルエンザワクチン接種は乳児のインフルエンザ関連入院の減少とも関連していたが、インフルエンザのため入院した乳児数が少なかったため、ワクチンの有効性（73％）は統計的に有意ではなかった。

　左心耳は非弁膜症性心房細動患者における血栓塞栓症の主要な発生源と考えられ、経皮的に左心耳を閉鎖することが、長期の抗凝固療法に代わる治療として使用される頻度が増えている。米国においては、WATCHMANが米国食品医薬局（FDA）が承認した唯一の左心耳閉鎖デバイスである。しかし一方で、WATCHMAN留置後、残存するデバイス周囲からの閉鎖漏れや予期できないデバイス関連血栓が懸念されている。Cedar-Sinai 医療センターのShunsuke Kubo氏、Saibal Kar氏ら研究グループは、心房細動患者におけるWATCHMANに関連した血栓形成の特徴や、その影響を調べた。Journal of American College of Cardiology誌2017年8月号に掲載。心房細動患者119例が対象、デバイス関連血栓症の発生率は3.4%　本研究では、2006～14年に連続してWATCHMANの植込みを受けた心房細動患者119例を対象とした。植込み後の経食道エコー（TEE）は、45日後、6ヵ月後、12ヵ月後に実施された。TEEで同定されたデバイス関連血栓の発生率、特徴と臨床経過が評価された。フォローアップのTEEにより、デバイス上に形成された血栓が4例（3.4％）に同定された。血栓が見つかった患者はいずれも慢性心房細動を有しており、血栓のない患者における慢性心房細動の有病率（40％）よりも高かった。また、血栓を有する患者においては、留置されたデバイスのサイズが大きかった（29.3±3.8mm vs. 25.7±3.2mm）。血栓を有するすべての症例で、研究のプロトコールで求められる抗凝固もしくは抗血小板療法が中断されていた。ワルファリンおよびアスピリンによる治療再開後、全症例で血栓の完全な消失がTEEにより確認された。全症例において、ワルファリンは6ヵ月で中止されたが、血栓の再発は認められなかった。フォローアップ期間の平均は1,456±546日で、血栓を有する患者における死亡、脳梗塞、全身の血栓症は認められなかった。短期間のワルファリン療法がデバイス関連血栓症に有効　本研究では、心房細動の頻度、デバイスのサイズ、抗凝固・抗血小板療法が、WATCHMAN留置後に生じるデバイス関連血栓に関与しうることがわかった。また、短期間のワルファリン療法はデバイス関連血栓症に有効であることが示され、その後の再発も認められなかった。■参考Incidence, Characteristics, and Clinical Course of Device-Related Thrombus After Watchman Left Atrial Appendage Occlusion Device Implantation in Atrial Fibrillation Patients（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　造血幹細胞移植レシピエントに対する、移植後の抗サイトメガロウイルス（CMV）薬letermovirの予防投与は、プラセボと比較してCMV感染症リスクを有意に減少することが示された。有害事象の発現はプラセボと同程度で、大半が軽度だった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のFrancisco M. Marty氏らが、565例を対象に行った第III相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2017年12月6日号で発表した。同種造血幹細胞移植後のCMV感染症は、頻度が高い合併症のままで、letermovirは、CMVテルミナーゼ複合体を阻害する抗ウイルス薬として開発された。移植後14週間、letermovirまたはプラセボを投与　研究グループは、2014年6月～2016年3月にかけて、CMV血清反応陽性の造血幹細胞移植レシピエント565例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、letermovirまたはプラセボを1日1回480mg（シクロスポリン投与患者は1日240mg）投与した。投与は移植を受けてから中央値9日後に開始し14週間行った。投与中に臨床的に重篤なCMV感染症（CMV疾患またはCMV血症で先制治療を要した）を発症した患者は、試験薬投与を中止し抗CMV治療を受けた。　主要エンドポイントは、無作為化時点でCMV-DNAが検出されなかった患者における、移植後24週間以内に臨床的に重篤なCMV感染症を発症した患者の割合とした。途中で試験薬投与を中止した患者や、24週時点でエンドポイントデータが得られなかった患者は、主要エンドポイントが認められたとみなして解析に組み込んだ。　フォローアップは、移植後48週まで行われた。CMV感染症の発症、letermovir群37.5％に対しプラセボ群60.6％で有意な差　無作為化時点でCMV-DNAが検出されなかった患者は495例だった。このうち移植後24週時点でCMV感染症を発症した患者（または主要エンドポイントを発生したとみなされた患者）の割合は、プラセボ群60.6％（103/170例）に対し、letermovir群は37.5％（122/325例）と、有意に低率だった（p＜0.001）。　有害事象の発現頻度や重症度については、両群でおおむね同等だった。嘔吐を認めたのはletermovir群18.5％に対しプラセボ群13.5％、浮腫はそれぞれ14.5％と9.4％、心房細動・心房粗動は4.6％と1.0％だった。骨髄毒性イベントや腎毒性イベント発生率も、両群で同等だった。　移植後48週時点の全死因死亡率は、letermovir群20.9％、プラセボ群25.5％だった（p＝0.12）。

　ウォーキングでもたらされる有益な心肺機能効果は、大気汚染度の高い商業街路を短時間でも通過すると阻害されることが、英国国立心臓・肺研究所のRudy Sinharay氏らによる無作為化クロスオーバー試験によって明らかにされた。検討は、通常速度のウォーキングにおいて大気汚染が健康に与える有害作用を示した初の試験だという。同結果は慢性閉塞性肺疾患（COPD）や虚血性心疾患の患者、健康な人を問わず認められ、虚血性心疾患患者については、薬物の使用で高い大気汚染の有害作用を減じる可能性が示されたが、著者は、「このような健康への悪影響を考慮して、商業街路の大気汚染度の規制を目指す政策が必要だ」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年12月5日号掲載の報告。ロンドンのオックスフォード・ストリート vs.ハイドパークで各2時間ウォーキング　先行研究で、汚染大気への長期曝露は、とくに高齢のCOPD患者において、肺機能の低下を増大する可能性が示されている。また、短期でも汚染度の高い大気への曝露は、虚血性心疾患やCOPDによる死亡を過剰に引き起こすことが示されており、研究グループは、高齢者を対象に、大気汚染度の高い商業街路と汚染度の低い車などが通らないエリアを比較した、ウォーキングの呼吸器や心血管系への影響を評価する検討を行った。　具体的に、2012年10月～2014年6月に、60歳以上の、血管造影で確認された安定虚血性心疾患を有する患者、またはGOLD（Global initiative for Obstructive Lung Disease）基準でステージ2の臨床的に6ヵ月間の安定を認める患者と、年齢を適合した健康なボランティアを対象に、無作為化クロスオーバー試験を行った。全被験者が、禁煙期間は12ヵ月以上で、服薬治療は各医師の指示の下で継続された。　被験者を無作為に2群に分け、一方はロンドン中心部の商業街路（オックスフォード・ストリート）を、もう一方は都市公園内（ハイドパーク）を、2時間ずつウォーキングした。その際に、黒色炭素、微小粒子状物質（PM）、超微粒子、二酸化窒素（NO2）の各濃度をセッションごとに測定した。COPD患者では、咳症状が2倍、喘鳴は4倍に　被験者は、COPD患者40例、虚血性心疾患患者は39例、健康ボランティア40例だった。黒色炭素、NO2、PM10、PM2.5、超微粒子濃度は、いずれもオックスフォード・ストリートがハイドパークに比べて高値だった。　COPD患者において、オックスフォード・ストリートのウォーキング後では、ハイドパークのウォーキング後に比べ、咳（オッズ比[OR]：1.95、p＜0.1）、喀痰（同：3.15、p＜0.05）、息切れ（同：1.86、p＜0.1）、呼気性喘鳴（同：4.00、p＜0.05）の報告が有意に増加した。　疾患の有無にかかわらず被験者全員が、ハイドパークのウォーキングにより1秒量（FEV1）や努力肺活量（FVC）の肺機能が改善し、脈波伝播速度（PWV）や増大係数（AI）の減少が、最大26時間後まで継続した。　一方でオックスフォード・ストリートのウォーキングでは、COPD患者で、FEV1やFVCの減少、5Hzにおける呼吸抵抗（R5）や20Hzにおける呼吸抵抗（R20）の増加について、ウォーキング中のNO2、超微粒子、PM2.5の濃度上昇との関連が認められた。また、PWVやAIの増加も、NO2や超微粒子の濃度上昇と関連していた。　健康ボランティアにおいても、PWVやAIについて、黒色炭素、超微粒子濃度との関連が認められた。

　第一三共株式会社（本社：東京都中央区）は2017年12月13日同社のニュースリリースで、抗凝固薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）による、がん合併静脈血栓塞栓症（VTE）患者を対象としたHokusai-VTE CANCER試験の結果において、エドキサバンが標準治療薬である低分子量ヘパリンのダルテパリン（国内未承認）に対して有効性および安全性に係わる主要評価項目において非劣性を達成したと発表。　本試験の結果は、米国ジョージア州アトランタで開催した第59回米国血液学会（ASH）年次総会のlate breaking sessionで発表されると共に、New England Journal of Medicineにオンライン掲載された。 　Hokusai-VTE CANCER試験は、欧米を中心とする海外13ヵ国において、がんを合併したVTE患者1,050名を対象に、1日1回経口投与のエドキサバンまたは1日1回皮下注射のダルテパリンを12ヵ月間投与し、両剤の有効性（VTEの再発）および安全性（重大な出血）を比較したもの。 　本試験の主要評価項目（VTEの再発および重大な出血の複合発現率）において、エドキサバン群は12.8％（522名中67名）、ダルテパリン群は13.5％（524名中71名）、リスク差（エドキサバン群の発現率－ダルテパリン群の発現率）は-0.7%となり、エドキサバンのダルテパリンに対する非劣性が検証された。リスク差（-0.7%）の内訳は、VTEの再発のリスク差は-3.4%、重大な出血のリスク差は2.9%であった。特に重篤度の高い重大な出血（重篤度カテゴリー3～4）の発現数はエドキサバン群で12名、ダルテパリン群で12名であった。　VTEは、がん患者において2番目に多い死亡原因となっている。現在、がんを合併したVTE患者の欧米における治療ガイドラインは、標準治療として低分子量ヘパリン（皮下注射）の6ヵ月以上の投与を推奨しているが、服薬アドヒアランス上の未充足ニーズがある。■関連記事リクシアナ効能追加、静脈血栓症、心房細動に広がる治療選択肢DOAC時代のVTE診療の国内大規模研究、再発リスクの層別化評価と出血リスク評価の重要性が明らかに／日本循環器学会

税制は、株式や不動産投資より重要こんにちは、自由気ままな整形外科医です。前回は、資産形成に必要なタネ銭を貯めるに当たって、目標を設定することの重要性をお話ししました。首尾よく目標金額である1,000万円に到達できれば、すぐに株式投資や不動産投資を始めるぞ！ と意気込んでいる先生もいらっしゃるかもしれません。しかし、ちょっと待ってください。その前にやるべきことがあります。税制を知ることは、株式投資や不動産投資よりも効果あり資産形成を行うに当たって学習するべき知識の中では、「税制」が最も重要です。なぜ税制を熟知することが重要なのかというと、「税制はお金に関する社会のルール」だからです。たとえば、野球やサッカーをする際に、ルールを知らなければお話になりません。それと同様に、日本の社会の中で効率的に資産形成を行うには、その大本となっているお金に関するルール、つまり税制を知らなければ要らぬ苦労を強いられます。そして、資産規模が小さいうちは、株式投資などによって得られる利益よりも多くのお金を手元に残せる可能性が高いです。もちろん、資産規模が大きくなるほど、税制を知っているか否かで決定的な違いが出てきます。つまり、最も効率良い資産形成の手法は、税制を知ることなのです。税制の知識を日常生活に応用たとえば、子供が中学生や高校生になると、各人にスマートフォンを持たせている家庭も多いと思います。仮にスマートフォン代が毎月1万円増えてしまうと、家計のキャッシュフローの均衡を保つためには、収入をいくら増やさないといけないでしょうか？　そりゃ、1万円に決まっているだろう！ と思う方が多いといますが、正解は1万円ではありません。人によって異なりますが、おおむね1万5,000円～2万円程度は収入を増やす必要があります。少し驚きの数字ですね。なぜ、スマートフォン代の1万円ではなく2万円なのかというと、給与などの収入には税金がかかるからです。そして課税所得金額が900万円を超えると、所得税と住民税を合わせると43％もの税率になります。多くの先生方は、課税所得金額が900万円を超えているはずです。この点は見落とされることが多いので、十分に理解しておく必要があります。税制を熟知していれば、無駄な固定費を増やすことを回避することができます。知っておくべき税制あれこれ固定費に対する考え方以外にも、資産形成に有用な税制は多いです。具体的に挙げると、個人所得税における損益通算、築古木造戸建などの不動産を用いた減価償却、小規模企業共済などです。今回はそれらの内容にまで踏み込みませんが、別の機会にお話ししたいと思います。

　中年期の高BMIは、認知症リスクを高めることが示唆されているが、認知症発症前の体重減少が、このような影響を隠している可能性がある。英国・ロンドン大学（UCL）のMika Kivimaki氏らは、BMIと認知症との関連について検討を行った。Alzheimer's & dementia誌オンライン版2017年11月20日号の報告。　39件のコホート研究より抽出された、認知症でない対象者134万9,857例で検討を行った。ベースライン時にBMIを評価した。フォローアップ時の認知症発症は、電子健康記録を用いて確認した（6,894例）。認知症発症の数十年前にBMIを評価した場合、BMIはほとんど影響を受けず、より認知症発症に近い時点の診断でBMIを評価した場合、多くの影響を受けると仮定した。　主な結果は以下のとおり。・認知症診断に対するBMIの5kg/m2増加あたりのハザード比は、10年前で0.71（95％CI：0.66～0.77）、10～20年前で0.94（95％CI：0.89～0.99）、20年超前で1.16（95％CI：1.05～1.27）であった。　著者らは「BMIと認知症との関連は、2つのプロセスに起因する可能性が高い。1つは、長期フォローアップで観察される高BMIの有害作用である。もう1つは、短期フォローアップ時に、高BMIを保護的に見せる因果の逆転効果である」としている。■関連記事なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか認知症発症と関連する5つの精神症状どのくらい前から認知症発症は予測可能か

　日本メドトロニック株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長 トニー セメド）は、「IN.PACT Admiral（インパクト アドミラル）薬剤コーティングバルーンカテーテル」（以下IN.PACT Admiral）に対する保険適用を12月1日付で受け、承認条件の所定の手続きが進み次第、順次販売を開始すると発表した。　IN.PACT Admiralは、下肢の末梢動脈疾患（PAD）に対する血管内治療デバイス。対象血管径4mm以上、7mm以下の浅大腿動脈・膝窩動脈における、200mm以下の新規病変または非ステント留置再狭窄病変を有する患者への経皮的血管形成術（PTA）を適応として、日本では2017年9月6日に薬事承認された。バルーンに塗布された薬剤「パクリタキセル」をバルーン拡張により血管壁に送達させ、再狭窄を抑制することが期待されている。　IN.PACT Admiralは、日本国内治験MDT-2113および米国および欧州における臨床試験であるIN.PACT SFA I/IIにおいて、現在の標準治療である標準PTAバルーンによる血管形成POBA（Plain Old Balloon Angioplasty）と比較し、高い1次開存率と一貫した低い再血行再建率を示している。MDT-2113では、日本国内の11施設から100名の患者を薬剤コーティングバルーン（DCB）：68名、標準PTAバルーン（PTA）：32名に振り分け、実施した。その結果、12ヵ月1次開存率はカプラン・マイヤー推定値に基づき、DCB群では93.9％、PTA群では46.9％であった（p＜0.001）。さらに12ヵ月の臨床的定義に基づく標的病変再血行再建（CD-TLR）率は、DCB群では2.9％、PTA群では18.8％であった（p＝0.012）。12ヵ月の主要有害事象（Major Adverse Event）の発生率もDCB群で4.4％と低く（PTA群では18.8％、p＝0.028）、標的下肢大切断もなかった。

　静脈性下腿潰瘍に対し、補助療法として経口低用量（150mg/日以下）のアスピリン投与は支持されないとの報告が、ニュージーランド・オークランド大学のAndrew Jull氏らによる、プラグマティックに実施された無作為化二重盲検プラセボ試験「Aspirin4VLU」の結果で示された。これまで、小規模だが2つの試験（計71例が参加）で、圧迫療法の補助療法として300mg/日の経口アスピリン投与が治癒率を増大したことが認められていた。BMJ誌2017年11月24日号掲載の報告。251例を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は、ニュージーランドの5ヵ所の地域看護センターで、アスピリンまたはプラセボを安全に投与できるとされた静脈性下腿潰瘍の患者251例を登録して行われた。　125例をアスピリン（150mg/日の経口アスピリン投与）群に、126例を適合プラセボ群に無作為に割り付け、24週間治療を行った。全例、標準治療として圧迫療法が行われた。　主要アウトカムは、下腿潰瘍の完全治癒までの期間であった（潰瘍が複数の場合は最大の潰瘍を参照）。副次アウトカムは、治癒した患者の割合、潰瘍面積の変化、治癒に関連したQOLの変化、および有害事象などであった。解析は、intention to treatにて行った。　両群のベースラインの特性は、平均年齢（アスピリン群60.1歳、プラセボ群56.2歳）、初発患者の割合（43％、36％）以外については釣り合いが取れていた。女性は48％、46％、現在喫煙者は13％、15％、病歴は関節炎13％、15％、糖尿病はともに10％であった。治癒までの期間短縮せず、完全治癒患者の割合も少なく、有害事象が多い結果に　参照した潰瘍の治癒までの期間中央値は、アスピリン群77日、プラセボ群69日で、治癒はプラセボ群のほうが良好であった（ハザード比：0.85、95％信頼区間[CI]：0.64～1.13、p＝0.25）。完全治癒した患者数も、アスピリン群88例（70％）、プラセボ群101例（80％）で、プラセボ群で有意に多かった（リスク差：－9.8％、95％CI：－20.4～0.9、p＝0.07）。　潰瘍面積の推定変化値は、アスピリン群4.1cm2、プラセボ群4.8cm2であった（平均差：－0.7cm2、95％CI：－1.9～0.5、p＝0.25）。　有害事象は、アスピリン群29例で40件発生し、プラセボ群27例で37件の発生であった（発生率比：1.1、95％CI：0.7～1.7、p＝0.71）。

　眼瞼炎は、メタボリックシンドローム（MetS）と有意に関連していることを、台湾・Show Chwan Memorial HospitalのChia-Yi Lee氏らが、台湾のLongitudinal Health Insurance Database（LHID）を用いて後ろ向きに症例対照研究を行い明らかにした。著者は、「眼瞼炎は初期のMetSであることを示すサインとして役立つ可能性がある。今後は、重症度の観点から眼瞼炎とMetSとの関連を調査すべきであろう」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2017年11月16日号掲載の報告。　研究グループは、台湾のLHIDを用い、2009～13年のデータを解析した。適格基準は、国際疾病分類（ICD）第9版の診断コードに従い、眼瞼炎と診断された患者で、法的盲、眼球除去、眼腫瘍の既往、眼瞼炎の診断と同時に抗菌薬治療が開始された患者は除外した。　眼瞼炎患者群と年齢、性別および疾患をマッチさせた非眼瞼炎患者（対照）群について、眼瞼炎とMetSとの関連について、多重Cox回帰モデルを用いた多変量解析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、眼瞼炎患者群1万93例、対照群4万372例であった。・条件付きロジスティック回帰分析の結果、脂質異常症および冠動脈疾患の累積確率が高いことが示された。・補正後、眼瞼炎患者群は対照群に比べ、新規MetSの発症率が高かった。・サブグループ解析で、脂質異常症と冠動脈疾患は、眼瞼炎の先行発症と有意な相関が認められた。高血圧症、糖尿病、インスリン抵抗性と、眼瞼炎との間には相関は認められなかった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回は前回に引き続いてペストについてです。前回は、主にペストの歴史と疫学について学びました。現在、マダガスカルでアウトブレイク中ッ！　とか言っていましたが、いつの間にかほぼ終息していますね。良かった良かった。しかし、またいつペストが流行するかわかりませんから、最低限の知識は持っておきましょう！ペストは「一類感染症」　疑ったら保健所に！はじめに重要な点ですが、ペストはわが国では「一類感染症」に指定されています。一類感染症と言えば、数年前に問題となったエボラ出血熱などと同じ括りになります。つまりッ！　ペストが疑われた場合は、ただちに保健所に連絡して、特定感染症指定医療機関（全国に4施設）または第一種感染症指定医療機関（おおむね各都道府県に1施設）に転送し、隔離の上で診断・治療を行うことになります。自分の病院で診てはいけないのですッ！ところで漫画『リウーを待ちながら』（作・朱戸アオ/講談社）というペストを扱った作品をご覧になったことがありますでしょうか（本書でのCOIはありません）。これは日本のS県横走市という架空の自治体でアウトブレイクした多剤耐性（！）ペストと闘う話で、まぁ確かに面白いです。面白いんだけど…ペストだっつってんのに普通の総合病院で診療をしてるんですッ！　感染症法を完全無視ッ！　肺ペスト患者が普通に大部屋で入院ッ！　患者を隔離せんかい、隔離ッ！　まあ飛沫感染ですから、厳密には個室隔離は不要だとは思いますが、一応法律上は隔離が必要です、はい。つーか、本来は、保健所に連絡して転院って流れになるんですが、そのまま自分の病院で診ちゃってるっていう…。良い子は絶対にマネすんなよっ！　ていう内容です。ペストの感染経路のまとめさて、それはともかく前回ペストの感染経路について「腺ペストはノミに刺されることによって感染する」「腺ペストの患者の体液に曝露するとヒト-ヒト感染が成立する」「肺ペストの感染者やげっ歯類から飛沫感染によっても感染する」とご紹介しました。我ながら、何がなんだかわかりませんので、もう少し詳しくペストの感染経路についてご紹介したいと思います。図1はペストの感染経路について超絶わかりやすく示したものです。ペスト菌は、流行地域において野生のげっ歯類とノミの間をサイクルしています。なお、野生のげっ歯類がペストに感染して死亡した場合、土壌にペスト菌がプールされることがあります。野生のげっ歯類（あるいはヒト）が、この土壌の粉塵を吸入することで感染することがあります。画像を拡大するヒトへの感染経路は、要約しますと、1）ペスト菌を持つ野生環境でノミに吸血される2）ペストに感染した野生環境でげっ歯類（またはその死体）と直接接触する3）屋内・人間社会に生息するペストに感染したげっ歯類（またはその死体）と直接接触する4）ペスト菌に汚染された土壌の粉塵を吸入する5）肺ペストの患者からの飛沫感染の5つがあります（厳密にはほかにも感染動物の食肉を生で食べる、とかもあります）。基本的には、このうち1）～3）では腺ペスト、4）と5）では肺ペストを発症します。ペストの主な症状腺ペストは、ペストの80～90％を占めるといわれており、通常は曝露してから1～7日の潜伏期間の後に高熱、頭痛、嘔吐、ノミに刺された部位の所属リンパ節の腫大と疼痛などの症状が出現します。肺ペストは、腺ペストに比べると潜伏期が短く、急激に進行する呼吸困難、血痰などの呼吸器症状が急激に進行します。ペスト全体に対する割合は、数％とされていますが、2017年のマダガスカルのアウトブレイクでは、肺ペスト患者がより多くの割合で報告されています。いずれの病型も敗血症を起こし、全身に出血斑、壊死が出現することがあります。ペスト敗血症に至ると、治療を行わなければ数日～1週間程度で致死的になります。ペスト全体の10％程度が敗血症に至るとされています。図2は米疾病対策センター（CDC）の医師が撮影したペスト敗血症の臨床写真ですが、手指末端が壊死しています。これが「黒死病」と呼ばれた所以ですね。画像を拡大するペストの診断と治療ペストの診断ですが、ペストはペスト菌（Yersinia pestis）による細菌感染症ですので、ペスト菌を証明することで診断されます。血液、リンパ節、喀痰、病理組織などそれぞれの病態に応じた感染臓器の検体からの分離同定、蛍光抗体法での抗原検出、PCR法による遺伝子検出などによる病原体検出により確定診断となります。しかし！　何度も申しあげますが、ペストが疑われる場合は、保健所にただちに連絡すべしッ！　ですので不用意に診断しちゃわないようにご注意ください。治療は抗菌薬が有効です。ストレプトマイシン、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールといった「動物由来感染症によく使う系抗菌薬」で治療を行います。最後に予防ですが、残念ながらペストには有効なワクチンが現在ありません。ペスト発生国では、ネズミなどのげっ歯類、ノミ、ペストからの感染可能性のある患者や死体に接しないことが大切です（誰もそんなこと好き好んでしないと思いますが）。 また、入院患者対応としては、肺ペスト患者からは飛沫感染があるので、サージカルマスクの着用が有用です。ということで、2回にわたりペストについてお送りいたしました。次回こそは「バベシア症」についてご紹介したいと思います。1）Jonathan Cohen, et al. Infectious Diseases 4th Edition.Elsevier.2017.2）World Health Organaization. Plague: Fact sheet.