1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国（英国を除く欧州連合［EU］加盟15ヵ国に、オーストラリア、カナダ、米国を加えた国々）では、いずれも呼吸器疾患による死亡率が全体として低下したが、閉塞性・感染性・間質性呼吸器疾患死亡率については英国がEU15＋諸国に比べて高いことが、米国・ハーバード大学のJustin D. Salciccioli氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年11月28日に掲載された。世界疾病負担（Global Burden of Disease）などの報告によれば、英国は、医療制度が同程度の他国に比べて呼吸器疾患死の割合が高い可能性が示唆されていた。全呼吸器疾患死とサブカテゴリー別の死亡を検討　研究グループは、英国における呼吸器疾患による年齢標準化死亡率を、医療制度が同程度のEU15＋諸国と比較する観察研究を行った（研究助成元は申告されていない）。　1985～2015年の世界保健機関（WHO）の死亡データベースを用いて、英国、EU15＋諸国の全19ヵ国のデータを収集した。EU15ヵ国はオーストリア、ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、アイルランド、イタリア、ルクセンブルク、オランダ、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、ノルウェー。　全呼吸器疾患死、および感染性（インフルエンザ、肺炎、結核を含む）、腫瘍性（気管支、肺、胸膜の悪性腫瘍を含む）、間質性（特発性肺線維症を含む）、閉塞性（慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支拡張症を含む）、その他（肺水腫、気胸を含む）の呼吸器疾患による死亡について解析を行った。　混合効果回帰モデルを用いて国別の差を経時的に解析し、局所的に重み付けされた散布図平滑化（locally weighted scatter plot smoother）で評価した呼吸器疾患のサブカテゴリーの傾向を検討した。英国の女性は全サブカテゴリーで死亡率が高い　1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国の全呼吸器疾患死は、男性では低下したが女性では変化せずに維持されていた。呼吸器疾患による年齢標準化死亡率（10万人当たりの死亡件数）は、英国では男性は151件から89件に低下したのに対し、女性は67件から68件と、ほとんど変化しなかった。EU15＋諸国についても、男性は108件から69件へ低下したが、女性は35件から37件と、大きな変化はなかった。　英国はEU15＋諸国に比べ、女性ではすべてのサブカテゴリー（感染性、腫瘍性、間質性、閉塞性、その他）の呼吸器疾患による死亡率が高く、男性では感染性、間質性、閉塞性、その他の呼吸器疾患による死亡率が高かった。　著者は、「これらの国々の呼吸器疾患患者の医療費、医療制度、健康行動の違いを明らかにするために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　抗菌薬は必要なときに短期間処方されるのが一般的ですが、例外もあります。その代表的なものが、マクロライド系抗菌薬の長期投与です。COPDや非嚢胞性線維症性の気管支拡張に対して行われることも多い治療法ですが、今回はびまん性汎細気管支炎（Diffuse panbronchiolitis：DPB）に対するマクロライドの少量長期療法について紹介します。DPBは呼吸細気管支と呼ばれる細い気管支を中心に慢性炎症が起こり、咳や痰、呼吸困難が生じる疾患で、ほとんどの場合で慢性副鼻腔炎（蓄膿症）を合併するのが特徴的です1）。日本人を含む東アジア人に多く、男女差はなく、40～50代が好発年齢です2）。もともとは未治療の場合、診断から5年以内に約50％が死亡するというきわめて予後の悪い疾患でしたが3）、マクロライドの少量長期療法が行われるようになって死亡率が急速に低下しました4）。日本発の治療法で、その効果が判明したのは1980年代になってのことです。それでは、数ある抗菌薬の中でもなぜマクロライド系抗菌薬がDPBに有効なのでしょうか。その説明として考えられているのが、その抗炎症作用です。抗菌作用も期待できるとは思われますが、DPBにおける投与量は通常よりも少なく、一般的な重感染症最小発育阻止濃度を下回っているので、主に抗炎症作用を期待しての治療なのでしょう。抗炎症作用といっても多くの説があり、バイオフィルム形成、免疫調整、肺胞マクロファージによる食作用の亢進作用などが知られています。一般にマクロライド系抗菌薬は、肺胞マクロファージによって細胞内に濃縮されやすく、血清濃度よりもクラリスロマイシンで約400倍、アジスロマイシンで約800倍高いレベルになるとされていて、これが比較的低用量で奏効する理由と考えられています5）。コクランのシステマティックレビューにおいてもDPBに対するマクロライド少量長期療法の効果が検証されています6）。システマティックレビューといっても、レビューへの組み入れ基準は「DPBに対するマクロライドの効果と安全性を検討したランダム化比較試験（RCT）ないし準ランダム化比較試験」で、RCTではない観察研究や対照群のない研究が除かれた結果、最終的に残ったRCTは1件だけでした。その内容は、20～70歳（平均年齢50歳）のDPB患者19例のうち12例をエリスロマイシン600mg/日の長期投与群、7例を無治療群に割り付けて比較したというものです。エリスロマイシン群の全例において、CT画像はベースラインからの改善がみられた一方、対照群では71.4％が悪化、28.6％が変化なしという結果でした。レビュー内でエビデンスの質は低いとされていますが、予後の悪い疾患でこれほどの差が出ていることは注目に値するのではないでしょうか。14員環、15員環なら有効性は高いが、16員環は無効エリスロマイシン以外の長期療法についても紹介しましょう。10例のDPB患者を組み入れ、クラリスロマイシン200mg/日で4年間治療したオープンラベルの研究です。肺機能検査などの項目は、ほとんどの被験者で6ヵ月以内に有意な改善がみられています。また、重大な副作用は認められず、長期間安全に服用できることが示唆されました7）。エリスロマイシンやクラリスロマイシンは14員環のマクロライドですが、15員環のアジスロマイシンにおいてもDPBに対する効果を検討した試験があります。51例のDPB患者を対象とした研究では、アジスロマイシン500mg/日を静注で1～2週間投与した後、1日1回経口服用で3ヵ月継続し、さらに週に3回経口服用を6～12ヵ月継続したところ、臨床的治癒は27.5％、改善は70.6％で、5年生存率は94.1％でした8）。また、別の研究では、アジスロマイシンを60例の患者に250mg/日を週2日3ヵ月間投与したところ、多くの被験者で喀痰量および呼吸困難が減少し、有効率は84.6％でした9）。なお、16員環を有するマクロライド（ジョサマイシンなど）はDPBに無効と考えられており、ガイドラインにおいても推奨されていません2）。長期療法と言われると気になるのはどのくらい長期かということですが、その最適な期間は明確には定まっていないようです。紹介してきた臨床試験においては、ほとんどの患者さんにおいて最低6ヵ月程度は継続され、大部分は治療開始2年後までには中止に至っています。基本的には、臨床症状、X線写真所見、および肺機能測定値が改善または安定するまでということになるようです。もちろん中止後も、呼吸困難、咳、痰の程度についてモニタリングすることが望ましく、再び気管支拡張症や副鼻腔炎のような徴候が出た場合には治療が再開される可能性があることには留意しておくとよいでしょう。また、マクロライド系抗菌薬にはモチリン様作用が知られているので、低用量であっても下痢が生じる可能性があります。モチリンは消化管の蠕動運動を活発にするホルモンですが、マクロライドも同様に消化管運動を活発にすることが報告されています10）。したがって、腸内細菌叢のバランスが崩れるという以外の理由で下痢や腹痛が生じることがあり、とくに服用当日など早期に生じる下痢はこの作用による可能性が高いとされています。便秘の方には逆によいケースもあるかもしれませんが、服薬指導時に説明しておくほうが安心かと思います。1）日本呼吸器学会　びまん性汎細気管支炎2）JAID/JSC感染症治療ガイドライン―呼吸器感染症―3）Kudoh S, et al. Clin Chest Med. 2012;33:297-305.4）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(6 Pt 1):1829-1832.5）Steel HC, et al. Mediators Inflamm. 2012;584262.6）Lin X, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD007716.7）Kadota J, et al. Respir Med. 2003;97:844-850.8）Li H. et al. Intern Med. 2011;50:1663-1669.9）小林 宏行ほか. 感染症学雑誌. 1995;69:711-722.10）Broad J, et al. Br J Pharmacol. 2013;168:1859-1867.

Q1　予想される原因菌は？（協力メンバー12名、複数回答）Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）･･･11名Streptococcus pneumoniae（肺炎球菌）･･･10名Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）･･･9名Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）･･･6名Chlamydia pneumoniae（肺炎クラミジア）･･･5名Legionella 属（レジオネラ属）･･･2名Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）･･･2名細菌性肺炎・非定型肺炎の両方の可能性 奥村雪男オーグメンチン®配合錠が選択されていることから、S. pneumoniae、 H.influenzae（BLPAR※1を含む）、M. catarrhalis。クラリスロマイシンが選択されていることから、M.pneumoniae、 Legionella 属、 C. pneumoniae。市中肺炎であり原因菌が同定されていないため、細菌性肺炎・非定型肺炎の両方の可能性を考え、原因菌として主要な6つの病原体を全てカバーしていると考えます。点滴を行った時点では細菌性肺炎が強く疑われていたようですが、出張となるので非定型肺炎であった場合でも対応できるようにマクロライドが追加され、このような処方になったと考えます。肺炎の重症度は、「成人市中肺炎診療ガイドライン」1）では、A-DROPシステム＜表1＞のスコアが0→外来治療、1～2→外来または入院、3→入院治療、4～5→ICU入院としているので、入院が望ましいが外来でも可とのことから、1～2に該当する中等度肺炎と予想されます。※1 BLPAR:β-lactamase-positive ampicillin-resistant H. influenzae（β-ラクタマーゼ産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）非定型肺炎の鑑別診断も参考に 荒川隆之一般成人の市中肺炎なので、細菌性肺炎としてはS. pneumoniaeやH. influenzae、 M. catarrhalis、非定型肺炎としてはM. pneumoniaeやC. pneumoniae、Legionella 属などを想定します。「成人市中肺炎診療ガイドライン」の細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別＜表2＞を参照すると、この患者さんの場合、1～5の5項目中1、2、5を満たすと考えれば、非定型肺炎を疑う必要もあります。結核菌の可能性も 中西剛明外来なので市中肺炎の3 大原因菌（ S. pneumoniae、 H. influenzae、 M.pneumoniae）の中から絞り込みます。尿検査をしているので、S. pneumoniaeの可能性は低い（尿中肺炎球菌抗原で原因菌の絞り込みが可能）、血液検査でマイコプラズマ抗体の検査が可能なこと、1週間点滴に通うようにと提案されている（M. pneumoniaeに感受性のある点滴はミノサイクリンくらいしか外来治療では使えない）ことから、H. influenzaeを疑います。それも、耐性菌の可能性を念頭に、BLPAR/BLNAR※2の線が濃厚です。処方日数が3日なのは、原因菌の特定が完全ではないこと、感受性試験の結果を見て薬剤を変更する余地を残していることが考えられます。加えて、結核の除外診断はついていないと予想できます。もし医師が結核の可能性がないと判断していれば、BLPAR/BLNARに対してレボフロキサシン単剤で処方2）していたでしょう。なお、結核疑いのままレボフロキサシンなどのキノロン系薬単剤で治療を開始することは、「結核診療ガイドライン」3）では禁忌事項に記載されています。※2 BLNAR:β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae（β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）複数の原因菌が混合している可能性も 柏木紀久喀痰検査が行われず、血液検査、尿検査を行った上での処方なので、細菌性肺炎か非定型肺炎か明らかでなかったか、または混合感染の可能性も考えますが、セフトリアキソンの点滴を行っているので原因菌不明の細菌性肺炎を主に想定していると考えます。Q2　抗菌薬について、患者さんに確認することは？併用薬と抗菌薬での副作用歴 中堅薬剤師併用薬と、今まで抗菌薬で副作用がなかったか。アレルギーと抗菌薬服用による下痢の経験 柏木紀久ペニシリンアレルギーと、抗菌薬の服用で下痢になったことがあるか。再受診と毎食後に服用可能か ふな33日後の再受診についてどのように指示されているか。食欲・嘔気の有無、食事は規則的か＝毎食後で飲めるか。検査結果、既往歴、抗菌薬使用歴 佐々木康弘検査結果について確認したいです。Legionella属、M. pneumoniae、S. pneumoniaeの検査結果は抗菌薬選択に大きく影響します。既往歴や抗菌薬使用歴も確認したいです。気管支拡張症や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの既往歴があれば、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）も想定した抗菌薬治療が必要ですし、抗菌薬治療していて増悪している場合はニューキノロン系薬剤の使用も考慮します。インフルエンザウイルスへの先行感染 奥村雪男受診時期が冬季であれば、インフルエンザウイルスへの先行感染が無かったか確認したいです。その場合は原因菌としてS. aureusを想定する必要があります。ただ、メチシリン感受性S. aureusであれば、オーグメンチン®配合錠で治療可能と考えます。職業や活動範囲などの情報収集 JITHURYOU患者インタビューの質を上げて、できるだけ多くの情報を得られるよう努めます。喫煙習慣、職業温泉や湖や沼などに最近行ってないか？（Legionella属鑑別）家族など周囲に咳が強く出ている人がいないか？（患者の年齢だと10～20代の子供がいる可能性があり、その年代は比較的M. pneumoniaeが多いとされている）鳥との接触はあるか？（オウム病鑑別）併用している抗菌薬の確認のため、ヘリコバクター・ピロリ除菌療法を受けているか、COPDなどの呼吸器系基礎疾患があるか（マクロライド長期療法を受けている可能性を考慮）後編では、本症例の患者さんに何を伝える、疑義照会をする/しない 理由を聞きます。1）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会. 成人市中肺炎診療ガイドライン. 東京、 日本呼吸器学会、 2007.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会. JAID/JSC感染症治療ガイド2014. 東京, 一般社団法人日本感染症学会, 2015.3）日本結核病学会. 結核診療ガイドライン 改訂第3版. 東京, 南江堂, 2015.4）「 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療方針」策定委員会. 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針. 東京, 日本マイコプラズマ学会, 2014.[PharmaTribune 2015年12月号掲載]

　2018年7月、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、COPDラウンドセミナーを都内で開催した。本セミナーでは、「COPDガイドラインの改訂と日本人データの重要性」をテーマに、一ノ瀬 正和氏（東北大学大学院医学系研究科 呼吸器内科学分野 教授）による講演が行われた。COPDは息苦しさから、身体活動性の低下につながる　COPDは、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease）の略語で、以前は慢性気管支炎、肺気腫などと呼ばれていた疾患の総称である。喫煙や微粒子への長期曝露により、気管支に炎症が起こり、気道の狭窄・肺胞壁の破壊（気腫化）・痰などの分泌物増加などが起こる。日本人の場合、90％以上が喫煙によって発症するため、早くても40代、平均50～70代の高齢者で顕在化するという。　COPD患者は、呼吸に圧力が必要で、労作による息切れや運動による低酸素血症を生じる。その息苦しさによる身体活動の不活発化が問題であると一ノ瀬氏は強調した。治療が遅れることで、動脈硬化症、虚血性心疾患、骨粗相症などといった併存症の発症・悪化につながる恐れもある。COPDの認知度を上げて、早期治療を目指す　わが国のタバコ消費量は、1980年代から減少傾向にあるが、これまでの喫煙者数や人口構造の高齢化から、COPD患者は今後も増加すると推測できる。一ノ瀬氏は、COPDの認知度の低さを指摘し、「無理にCOPDと呼ばず、慢性気管支炎や肺気腫でもいいので、主に喫煙が原因となるこの病気を多くの人に知ってほしい。目標は、平成34年までに国民の認知度80％を達成すること」と願いを語った。COPDによる負のスパイラル（労作時息切れ→身体活動低下→運動耐容能低下→骨格筋の廃用）は、QOLの著しい低下を招くため、気管支拡張薬による早期治療が望まれる。ガイドラインで示された、COPD治療における3つの要点　ガイドラインの改訂で、大きく変更になった点は3つある。1つ目は長時間作用性抗コリン薬（LAMA）が、長時間作用性β2刺激薬（LABA）より推奨されたことだ。LAMAとLABAの気管支拡張効果は同等だが、LAMAのほうが、粘膜分泌抑制効果により痰が改善されることなどから、増悪率が下がるという報告1-2）がある。　2つ目は、LAMAとLABAを併用することで、非常に強力な気管支拡張作用が得られるというエビデンス3）が示されたこと、3つ目は、ステロイド吸入薬（ICS）の推奨患者の変更である。1990年代以降に、重症COPDで増悪を繰り返す症例でICSがCOPD増悪を抑制するという報告4）がされたが、2014年のWISDOM試験で、LAMA/LABA併用患者をICS継続群とICS段階的中止群に分けて1年間検証した結果、ICSの有無にかかわらず、増悪の発生率は変わらない可能性が示唆された5）。よって、ICSは喘息病態を合併している場合に併用可能という記載になった。　一ノ瀬氏は、治療の順序付けについて、「LAMAもLABAも単剤で十分に効果が出る。副作用が出た場合、原因が特定しづらくなるので、最初は単剤で開始し、その後併用に移行することが望ましい」と述べた。COPD治療は身体活動性の改善が鍵　最後に日本人のエビデンスについて紹介された。海外のCOPD患者と比較すると、わが国の患者集団は、男性が圧倒的に多いこと、高齢でBMIが低いこと、現喫煙者は少なく、症状の訴えが少ないことなど、異なる点が多くあることから、日本人データの重要性を示した。　一ノ瀬氏は、同社が行ったTONADO試験、DYNAGITO試験、VESUTO試験などの結果で、LAMA単剤（商品名：スピリーバレスピマット）、LAMA/LABA配合剤（同：スピオルトレスピマット）により、呼吸機能のみならず、身体活動性の改善をもたらす傾向が得られたことを例に挙げた。これに関して、「患者バックグラウンドの差異によるものかもしれないが、日本人のほうが薬剤の有効性が高く、配合剤によるメリットも大きい可能性がある」と語り、「今後も検討を続けるが、吸入薬で呼吸機能が改善されても、身体活動などが変化しなければ併存症や予後に対する好影響は少ない。医師は、患者さんの生活変容に関しても指導していく必要がある」と述べ、講演を締めくくった。■参考文献1）Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103.2）Decramer ML, et al. Lancet Respir Med. 2013;1:524-533.3）Beeh KM, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:53-59.4）Sin DD, et al. JAMA. 2003;290:2301-2312.5）Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371:1285-1294.■参考ベーリンガープラス　COPDガイドラインポイント解説

　コントロール不良の喘息患者において、ヒト抗インターロイキン-4受容体αモノクローナル抗体のデュピルマブはプラセボと比較して、重度喘息増悪の頻度を減らし、肺機能および喘息コントロールを改善することが示された。米国・ワシントン大学のMario Castro氏らが、約1,900例の患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験の結果で、NEJM誌オンライン版2018年5月21日号で発表した。デュピルマブ200mg・300mgを52週間隔週投与　研究グループは、12歳以上のコントロール不良の喘息患者1,902例を、無作為に2対2対1対1の割合に4群に分け、デュピルマブ200mg・300mgまたは同量の各プラセボを2週ごとに、それぞれアドオン皮下注で52週間にわたり投与した。　主要エンドポイントは、重度喘息増悪の年間発生頻度と、気管支拡張薬使用前の1秒量（FEV1）でベースラインから12週後の変化とした。副次エンドポイントは、好酸球300/mm3カウント以上の被験者の喘息増悪発生頻度とFEV1だった。重度喘息増悪の年間発生頻度、デュピルマブ200mg群はプラセボ群の47.7％減　重度喘息増悪の年間発生頻度は、デュピルマブ200mgを2週ごとに投与する群で0.46（95％信頼区間[CI]：0.39～0.53）だったのに対し、同一投与の適合プラセボ群では0.87（同：0.72～1.05）で、デュピルマブ群がプラセボ群より47.7％低かった（p＜0.001）。12週時点のFEV1は、デュピルマブ200mg群がプラセボ群と比べて0.32L増大した（p＜0.001）。これらの結果は、デュピルマブ300mg群でも同様に認められた。　好酸球300/mm3カウント以上の被験者の重度喘息増悪の年間発生頻度は、デュピルマブ200mg群で0.37（95％CI：0.29～0.48）だったのに対し、プラセボ群では1.08（同：0.85～1.38）で、デュピルマブ群がプラセボ群より65.8％（同：52.0～75.6）低かった。同様の結果は、デュピルマブ300mg群でも認められた。　好酸球増加が認められたのは、デュピルマブ群52例（4.1％）、プラセボ群4例（0.6％）だった。

　2018年4月、大阪で開催された第58回日本呼吸器学会において、同月20日に発刊された『COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン2018［第5版］』の改訂ポイントについて、久留米大学 呼吸器内科 川山 智隆氏が紹介した。前回の2013年から5年ぶりとなる今回の改訂では、日本人と欧米人の相違が指摘されている点を考慮し、近年の本邦での報告を重視している。新たな診断アプローチへ　FEV1/FVC（1秒率）70％未満が診断の基本となっていた。しかし、1秒率は年齢により低下することから、基準を一律に70％未満とすると、高齢者では偽陽性が、若年者では擬陽性が増える。この過小診断や過剰診断を防ぐため、年齢に合わせた肺の正常下限値（LLN）を定めた。このLLNを1秒率70％未満と共に使用することとしている。長期管理を鑑みた4つの管理目標　COPDは長期的な経過をたどる疾患であるため、生命予後だけでなく、現状の改善として2項目（症状およびQOLの改善、運動耐容能と身体活動の向上および維持）、将来のリスク低減として2項目（増悪の予防、全身合併症および肺合併症の予防・診断・治療）の、4項目の管理目標を定めた。LAMAとICSの位置付け変更、高流量鼻カニュラ酸素療法の追加　安定期の管理の薬物療法では、長時間性気管支拡張薬の位置付けを一部変更した。従来、長時間作用性β2刺激薬（LABA）と長時間作用性抗コリン薬（LAMA）に優先順位は付けていなかったが、今回の改訂では、最近のエビデンスを鑑み、LAMAを第1選択薬として優先。LABAは、「あるいはLABA」との記載となった。LAMA/LABA配合剤については、LAMA、LABA単剤からのステップアップ治療として、重症度が上がるにつれ大きくなる位置付けとなった。　また、吸入ステロイド薬（ICS）についても位置付けが変更された。同薬は従来、喘息の合併または増悪を繰り返す症例についての使用が推奨されていたが、今回の改訂では近年の研究結果を鑑み、喘息合併例のみの推奨とした。この内容については、COPDガイドラインに先立って発刊された『喘息とCOPDのオーバーラップ（ACO）診断と治療の手引き2018』に沿ったものとなった。　非薬物療法については、高流量の高濃度酸素を経鼻で投与できる高流量鼻カニュラ酸素療法が適応となったことから、今回の改訂では、酸素療法において、非侵襲的陽圧換気療法開始前（高CO2血症がない状態）での使用を推奨している。

　本論文のSMART（single maintenance and reliever therapy）とは、吸入ステロイド薬（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）の合剤を、定期治療にも喘息発作時の一時的対応のいずれにも用いる治療戦略の意で、すでに知られた略語である。なお、SMARTをSymbicort maintenance and reliever therapyの略とする記載もある。これはシムビコートに含まれるホルモテロールが、LABAではあるが即効性と用量依存性気管支拡張作用を有することから提唱されたもので、本邦では1日最大12吸入が保険適応を得ている。さて、喘息発作時の対応として短時間作用性β2刺激薬（SABA）を追加吸入することが標準治療となって久しい。SMARTの長所は、喘息発作時に日常管理薬1剤で対応可能なため、SABAを追加する対応と比してより簡便という点が挙げられる。簡便ではあっても効果はどうなのかという点を本論文は検証しており、SMART療法群で喘息増悪リスクが低かったと報告している。　従来から取り上げられているが、SMARTの欠点には患者が自由に薬剤の増減ができると誤認し、過剰増量、自己減量、喘息悪化でないときにも吸入してしまうといった注意点があり、導入時には十分な説明が必須である。筆者が同療法を導入する際には、自覚症状のみではなくピークフロー値も測定し、安定時の80％以上に回復しなければ早々に外来受診するよう指導している。また、日本で販売されているICS＋LABA合剤ではシムビコート以外はSMART療法に適さないことにも注意しておきたい。　JAMA同一号には同一著者らからもう1つ喘息関連論文が掲載されている。そちらは長時間作用性抗コリン薬（LAMA）吸入の役割をメタ解析し、ICS単剤よりLAMA追加で喘息増悪リスクが低下すること、またICS＋LABA吸入群と比しICS＋LABA＋LAMA吸入群はさらなる増悪低下を示さなかったと結論している。両論文に関してJAMA同号にeditorialが掲載されており、LABAとLAMAの位置付けと研究方法の問題点が解説されている。

　中国の20歳以上の成人における慢性閉塞性肺疾患（COPD）の有病率は8.6％に達し、喫煙、環境大気汚染、痩せ、小児期の慢性咳嗽、親の呼吸器疾患歴、小学校以下の教育歴がリスク因子であることが、中国・中日友好病院呼吸器医療センターのChen Wang氏らが行ったChina Pulmonary Health（CPH）研究で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年4月9日号に掲載された。2002～04年に行われた40歳以上の中国人の調査では、COPDの有病率は8.2％（男性：12.4％、女性：5.1％）と報告され、リスク因子として環境大気汚染や喫煙の重要性が指摘されている。一方、若年成人におけるCOPD有病率の上昇を示唆する報告があるが、40歳未満の中国人のデータはこれまでなかったという。約5万人の横断研究　CPHは、中国本土の10の省、自治区、直轄市の20歳以上の成人を対象とする全国的な横断研究である（中国衛生部、科学技術部の助成による）。　すべての参加者は、気管支拡張薬吸入後に肺機能検査を受けた。COPDの診断は、GOLD判定基準（2017年版）に従い、非COPD、Grade I～IVのCOPDに分類した。多変量ロジスティック回帰分析で、全体および非喫煙者におけるリスク因子を同定した。　2012年6月～2015年5月の期間に、5万7,779人に参加を呼びかけ、そのうち信頼性の高い肺機能検査の結果が得られた5万991人（男性：2万1,446人、女性：2万9,545人）を解析に含めた。過去に肺機能検査歴のある患者は12.0％のみ　2015年の20歳以上の中国人におけるCOPD患者数は9,990万人（95％信頼区間[CI]：7,630万～1億3,570万）であり、全体のCOPD有病率は8.6％（7.5～9.9）であった。　男性の有病率は11.9％（95％CI：10.2～13.8）で、女性の5.4％（4.6～6.2）に比べ高率であった（p＜0.0001）。この男女間の差は、全体および非喫煙者でも全年齢層で認められた。また、40歳以上の有病率は13.7％（12.1～15.5）と、20～39歳の2.1％（1.4～3.2）に比し高かった（p＜0.0001）。さらに、農村部住民は都市部住民よりも有病率が高かった（9.6 vs.7.4％、p＝0.047）。過去に肺機能検査歴があるのは12.0％（95％CI：8.1～17.4）のみだった。　COPDのリスク因子として、20箱年以上の喫煙（オッズ比[OR]：1.95、95％CI：1.53～2.47、p＜0.0001）、直径2.5μm未満の粒子状物質（PM2.5）の平均年間曝露量が50～74μg/m3（1.85、1.23～2.77、p＝0.005）および75μg/m3以上（2.00、1.36～2.92、p＝0.001）の場合、BMI＜18.5の痩せ（1.43、1.03～1.97、p＝0.03）、小児期（14歳未満）のときどき（年に1～3ヵ月）発現する慢性咳嗽（1.48、1.14～1.93、p＝0.006）および頻繁（年に3ヵ月以上）に発現する慢性咳嗽（2.57、2.01～3.29、p＜0.0001）、親の呼吸器疾患歴（1.40、1.23～1.60、p＜0.0001）が挙げられた。このうち喫煙を除く6つの因子は、非喫煙者においても有意なリスク因子であった。　COPD発症のリスクが低い因子は、初級中学～高級中学（Middle and high school）の教育歴（OR：0.76、95％CI：0.64～0.90、p＝0.003）と、大学（college）以上の教育歴（0.47、0.33～0.66、p＝0.0002）であった。　著者は、「COPD関連合併症や死亡を低減するために、予防およびスパイロメトリーによるCOPDの早期検出を公衆衛生上の最優先課題とすべき」と指摘している。

　吸入抗コリン薬は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の自覚症状や呼吸機能の改善をもたらしうる基本薬剤と位置づけられている。しかし、自覚症状の乏しい早期（軽症）COPDに対し吸入抗コリン薬がどのような意義を有するのかについては、臨床的見解が一致しているとは言えない。本論文はその疑問を解決するために中国で実施された無作為化比較試験である。　比較試験のprimary end pointは、チオトロピウム投与群（419例）とプラセボ投与群（422例）との間で24ヵ月後の1秒量に差が生じるかどうかであった。全研究期間を通じてチオトロピウム投与群の吸入後測定1秒量はプラセボ投与群より高値を示した。一方、24ヵ月間で1秒量は両群とも徐々に低下し、その低下量（吸入前測定）は投薬群もプラセボ群もほぼ同様であった。　さて、この結果はどのような意義を有するのであろうか。チオトロピウムの気管支拡張作用が1秒量増加をもたらすことは従来の報告でも認められており、無理なく予想された結果である。それでは、呼吸器症状の乏しい軽症COPDの治療研究に求められる成果は、吸入後に1秒量増加が示されれば十分なのであろうか。理想的・最善な治療効果を閉塞性換気障害の正常化、そして次善効果を経年的呼吸機能低下の防止、と設定したなら、本研究では最善と次善のいずれの治療効果も得られていない。症状の乏しいCOPDへの臨床研究にはどのような目標設定が適切なのであろうか、吸入後に年間1秒量低下を抑制できることだけで臨床導入の根拠になりえるのか、解説者には難問である。チオトロピウムがCOPDの経時的進行を抑止し難いから無用とも判断しかねる。仮にend pointを「生存」として、軽症COPDを2年間追跡しても差を証明することは困難であろう。本論文により軽症COPDの臨床研究の複雑さを再考させられた。現時点では、解説者がチオトロピウムを軽症COPDに積極的に投与するかどうかは決めかねている。　なお非呼吸器科読者への参考としての蛇足であるが、過去にはCOPDの閉塞性障害は可逆性がないとされていたが、現在は軽度の可逆性を許容している。呼吸機能検査での呼気制限指標として、1秒率（FEV1%）は1秒量(FEV1)を努力肺活量で除した値（％）、％1秒量（%FEV1）は1秒量を予測1秒量で除した値（％）で、COPD診断の基本要素である。また、チオトロピウムは長時間作用型吸入抗コリン薬のパイオニア製品である。

　軽症～中等症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対するチオトロピウム（商品名：スピリーバ）は肺機能の低下を抑制することが、中国・国立呼吸器疾患センターのYumin Zhou氏らが841例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、示された。軽症～中等症COPD患者は、症状がみられることが少なく薬物療法が行われることはほとんどない。研究グループは、そうした患者へのチオトロピウム投与は、肺機能を改善し、肺機能低下を抑制するのではないかと仮説を立て検証試験を行った。NEJM誌2017年9月7日号掲載の報告。チオトロピウムを24ヵ月投与してプラセボ群とFEV1の変化を比較　研究グループは、GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）の基準でステージ1（軽症）または2（中等症）の患者841例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方にはチオトロピウム（18μg）を1日1回2年間吸入投与し（419例）、もう一方にはプラセボを投与した（422例）。　主要エンドポイントは、ベースラインから24ヵ月後の気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）変化の群間差だった。副次的エンドポイントは、ベースラインから24ヵ月後の気管支拡張薬吸入後のFEV1変化の群間差や、30日～24ヵ月の気管支拡張薬吸入前および吸入後のFEV1年間低下量の群間差などだった。チオトロピウム群のFEV1は1ヵ月後から高値を維持　最終解析の対象は、チオトロピウム群388例、プラセボ群383例だった。　チオトロピウム群のFEV1は、気管支拡張薬使用前・後ともに試験開始1ヵ月後から一貫してプラセボ群に比べ高く、その平均群間差は、気管支拡張薬吸入前が127～169mL、吸入後は71～133mLだった（いずれの比較についてもp＜0.001）。　主要エンドポイントの24ヵ月後の気管支拡張薬吸入前FEV1低下量の平均値については、チオトロピウム群38mL/年、プラセボ群53mL/年であり、有意差はなかった（群間差：15mL/年、95％信頼区間[CI]：－1～31、p＝0.06）。　気管支拡張薬吸入後FEV1の年間平均低下量については、チオトロピウム群が29mL/年と、プラセボ群51mL/年に比べ有意に少なかった（群間差：22mL/年、95％CI：6～37、p＝0.006）。　有害事象の発現率はチオトロピウム群、プラセボ群でほぼ同程度だった。

　長時間作用性β刺激薬（LABA）と中～高用量の吸入ステロイドによる治療歴のある喘息患者の治療において、tezepelumabはベースラインの血中好酸球数とは無関係に、臨床的に重要な喘息の増悪を抑制することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJonathan Corren氏らが行ったPATHWAY試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年9月7日号に掲載された。胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）は、炎症性の刺激因子に反応して産生される上皮細胞由来のサイトカインで、2型免疫の調節において中心的な役割を担う。喘息患者は健常者に比べ、気道のTSLP発現が高度で、TSLP値は2型ヘルパーT細胞（Th2）サイトカインやケモカインの発現、および喘息の疾患重症度と相関を示す。tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）は、TSLPに特異的に結合するヒトIgG2モノクローナル抗体で、proof-of-concept試験では軽症アトピー型喘息患者の早期型および晩期型喘息反応を防止し、吸入アレルゲン負荷後の2型炎症反応のバイオマーカーを抑制したという。3つの用量の効果をプラセボと比較　本研究は、コントロール不良の喘息患者におけるtezepelumabの有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験（MedImmune社、Amgen社の助成による）。対象は、年齢18～75歳の非喫煙者（登録時に、6ヵ月以上喫煙しておらず、喫煙歴が＜10pack-years）で、登録の6ヵ月以上前にLABAと中～高用量の吸入ステロイドによる治療を行ってもコントロールが不良の喘息で、登録前12ヵ月以内に糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息の増悪を2回以上、または入院を要する重度増悪を1回以上経験した患者であった。　被験者は、3つの用量（低用量：70mg、4週ごと、中用量：210mg、4週ごと、高用量：280mg、2週ごと）のtezepelumabまたはプラセボ（2週ごと）を皮下投与する群に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。盲検を維持するために、4週ごとの投与群には、中間の2週時ごとにプラセボが投与された。　主要評価項目は、52週時の喘息増悪の年間発生率（イベント件数/1患者年）とした。喘息の増悪は、糖質コルチコイドの全身投与（経口、静注）を要する喘息症状の悪化、または糖質コルチコイドの経口投与による安定期維持療法中の患者における3日以上続く用量倍増、糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息による救急診療部への入院、喘息による入院と定義した。　12ヵ国108施設で584例が登録され、低用量群に145例、中用量群に145例、高用量群に146例、プラセボ群には148例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はtezepelumab群（436例）が51.1±12.4歳、プラセボ群は52.2±11.5歳で、男性はそれぞれ157例（36.0％）、48例（32.4％）であった。喘息増悪率が約60～70％低下　52週時の年間喘息増悪率は、プラセボ群の0.67件に比べ、tezepelumab低用量群が0.26件、中用量群が0.19件、高用量群は0.22件であり、それぞれプラセボ群よりも61％、71％、66％低下した（いずれも、p＜0.001）。また、登録時の血中好酸球数を問わず、同様の結果が得られた。　52週時の気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）は、tezepelumabの3群ともプラセボ群よりも有意に高かった（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：低用量群0.12L［p＝0.01］、中用量群0.11L［p＝0.02］、高用量群0.15L［p＝0.002］）。　喘息管理質問票（ACQ-6：0～6点、点数が低いほど疾患コントロールが良好、1.5点以上でコントロール不良と判定）のスコアは、中用量群（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：−0.27点［p＝0.046］）および高用量群（同：−0.33点［p＝0.01］）がプラセボ群よりも良好であった。また、12歳以上の標準化された喘息QOL質問票（AQLQ[S]＋12：1～7点、点数が高いほど喘息関連QOLが良好、臨床的に意義のある最小変化量は0.5点）のスコアは、高用量群（同：1.33点［p＝0.008］）がプラセボ群よりも優れた。　1つ以上の有害事象を発現した症例は、プラセボ群が62.2％、低用量群が66.2％、中用量群が64.8％、高用量群は61.6％であり、1つ以上の重篤な有害事象の発現率は、それぞれ12.2％、11.7％、9.0％、12.3％であった。有害事象による試験薬の中止は、プラセボ群の1例、中用量群の2例、高用量群の3例に認められた。　著者は、「これらの知見により、TSLPのような上流のサイトカインを標的とすることで、単一の下流経路を阻害するよりも広範に疾患活動性に影響を及ぼし、利点を得る可能性が明らかとなった」と指摘し、「臨床的な意義を示すには、最良の治療を行ってもコントロール不良な喘息患者の、民族的に多彩で大規模な集団を対象とする試験の実施が重要と考えられる」としている。

　中～高用量の吸入ステロイド＋長時間作用型気管支拡張薬服用ではコントロール不良の喘息成人患者に対し、マクロライド系抗菌薬の経口アジスロマイシンの追加投与は、喘息増悪リスクを約4割減少し、喘息関連QOLも改善することが示された。オーストラリア・Hunter Medical Research InstituteのPeter G. Gibson氏らが、420例を対象に行った48週間にわたる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果で、著者は「アジスロマイシンは喘息コントロールの追加療法として有用と思われる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年7月4日号掲載の報告。アジスロマイシン500mg、週3回48週間投与　研究グループは2009年6月12日～2015年1月31日にかけて、吸入ステロイドや長時間作用型気管支拡張薬の服用にもかかわらず喘息症状が認められる、18歳以上の患者420例を対象に、経口アジスロマイシンの追加で喘息増悪の頻度が減少可能かを調べる試験を行った。被験者は、聴覚障害や補正QT間隔延長が認められない場合を適格とした。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはアジスロマイシン500mgを（213例）、もう一方にはプラセボを（207例）、それぞれ週3回48週間投与した。試験を行った医療センターと喫煙歴について、層別化も行った。　主要評価項目は、48週間の中等度～重度の喘息増悪の頻度、および喘息症状関連の生活の質（QOL）で、intention-to-treatにてデータを分析・評価した。喘息増悪1回以上の発症率も減少　喘息増悪の発現頻度は、プラセボ群が1.86/人年だったのに対し、アジスロマイシン群は1.07/人年と、約4割低かった（罹患率比：0.59、95％信頼区間[CI]：0.47～0.74、p＜0.0001）。　また、試験期間中に1回以上の増悪が発現した患者の割合も、アジスロマイシン群で有意に低率で、プラセボ群61％（207例中127例）だったのに対し、アジスロマイシン群は44％（213例中94例）だった（p＜0.0001）。さらに、アジスロマイシン群はプラセボ群に比べ、喘息関連QOLも有意に改善し、喘息QOL質問票（AQLQ）スコアの補正後平均値格差は0.36（95％CI：0.21～0.52、p＝0.001）だった。　なお、下痢の発症がプラセボ群19％に対し、アジスロマイシン群で34％と有意に高率に認められた（p＝0.001）。

　過去に医師から喘息と診断されたことがある成人患者のうち、33.1％は現在喘息ではないと診断された。カナダ・オタワ大学のShawn D Aaron氏らが、喘息と診断された成人患者を対象に、現在も喘息であるという診断を除外できるか、また、喘息治療薬を安全に中止できるかを検証する目的で行った多施設前向きコホート研究の結果、報告した。著者は、「医師から喘息と診断されたことがある患者は、その診断を再評価したほうがいいかもしれない」と提言している。喘息は慢性疾患であるが、成人喘息の自然寛解や診断の確実性については不明であった。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。喘息の診断歴がある成人患者約700例で、現在も喘息かどうかを再評価　研究グループは2012年1月～2016年2月に、カナダ10都市でRDD（random digit dialing）法を用い、過去5年以内に医師から喘息と診断された18歳以上の成人患者を無作為に抽出し（長期ステロイド内服患者と、スパイロメトリー検査ができない患者は除外）、診断した医師から喘息の初期診断に至った過程について情報を得た。　電話によるスクリーニングにおいて1,026例が基準を満たし、そのうち701例（68.3％）が本試験に登録された。全例、在宅ピークフロー値、症状モニタリング、スパイロメトリー、および気管支誘発試験にて評価し、日常的に喘息治療薬を使用している患者では、4回の受診で薬を徐々に減らした。最終的に現在喘息であることが否定された患者については、1年間は気管支誘発試験を繰り返し、臨床的に追跡した。　主要評価項目は、現在喘息ではないと判定された患者（すべての喘息治療薬を中止後、または本試験の呼吸器専門医が他の診断を確定後に、喘息症状の急性増悪・可逆性気道閉塞・気管支過敏性の所見を認めなかった患者と定義）の割合、副次評価項目は、12ヵ月後に喘息が否定された患者の割合、および初期に適切な診断的精密検査を受けていた患者の割合であった。33％が現在喘息なし、1年の追跡調査後も約30％が喘息ではなかった　701例（平均年齢51±16歳、女性67％）中、613例が試験を完遂し最終評価を受けた。その結果、613例中203例が現在喘息ではないと判断された（33.1％、95％信頼区間[CI]：29.4～36.8％）。また、12例（2.0％）は重篤な心呼吸器疾患（虚血性心疾患、声門下狭窄、気管支拡張症、間質性肺疾患、肺高血圧症、サルコイドーシス、気管支軟化症）であり、地域で喘息と誤診されていたことが判明した。　12ヵ月の追跡調査で喘息が否定された患者は181例（29.5％、95％CI：25.9～33.1％）であった。現在喘息ではないと判断された患者は、喘息であると確認された患者と比較し、地域での初期診断で気流制限検査の実施が少ない傾向にあった（それぞれ43.8％ vs.55.6％、絶対差：11.8％、95％CI：2.1～21.5％）。　著者は本研究の限界として、追跡調査期間の短さや、気管支誘発試験の特異度が80％未満であること、長期ステロイド内服患者は除外されていることなどを挙げている。

　過去のガイドラインにおいて、吸入ステロイド薬（ICS）治療は1週間に2日を超えて症状がある喘息患者、すなわちpersistent asthmaに推奨されてきた歴史がある。それ以下の症状の喘息をintermittent asthmaと呼び、吸入短時間型β2刺激薬などでその都度発作を解除してきた。　この2日というカットオフ値がエビデンス不足のまま現行GINAガイドライン1）へ至ることとなったため、軽症の喘息患者に対するICSの適否をはっきりさせるべきだという意見が多かった。そのため、START研究の事後解析が行われた。なお、現在のGINAガイドライン1）では、頻繁ではないが喘息症状を有し発作のリスクが高い患者に対しては低用量ICSでの治療開始（step 2）を推奨している1）。日本のガイドライン2）では治療ステップ1および2のカットオフ値は、週1回と月1～2回という問診が用いられている。　START研究について解説しておくが、これは今から13年前、発症2年以内の軽症持続型喘息患者を対象に長期追跡した有名な大規模試験である。この研究は、軽症持続型喘息患者においては発症早期から低用量ICSを使うべしという道筋を立てた、喘息診療のマイルストーンともいうべき存在である。　事後解析では、喘息症状の頻度を0～1日/週（0～1日群）、1～2日/週（1～2日群）、2日超/週（2日超群）で層別化し、複合プライマリアウトカムに初回の喘息関連イベント（SARE：入院、救急受診治療、死亡）およびベースラインからの肺機能の変化（気管支拡張後）が設定された。ICSは低用量ブデソニドが用いられ、これがプラセボと比較されている。　層別化はおおむねバランスのとれた頻度で、0～1日群が31％、1～2日群が27％、2日超群が43％だった。解析の結果、どの症状頻度サブグループにおいても初回のSAREまでの期間を有意に延長させることがわかった（0～1日群：ハザード比0.54 [95％信頼区間0.34～0.86]、1～2日群：ハザード比0.60 [95％信頼区間0.39～0.93] 、2日超群：ハザード比：0.57 [95％信頼区間0.41～0.79], p＝0.94）。さらに、プラセボ群と比較すると、ブデソニド群は経口あるいは全身性ステロイドを要する重症発作のリスクを減らした（0～1日群：率比0.48 [95％信頼区間0.38～0.61]、1～2日群：率比0.56 [95％信頼区間0.44～0.71]、2日超群：率比0.66 [95％信頼区間0.55～0.80]、p＝0.11）。　つまり、1週間あたりの症状が少なかろうと多かろうと、この軽症喘息というくくりでみた患者のすべてが低用量ICSの恩恵を受けることは間違いないということである。「1週間に2日」という幻想に縛られていた過去を、見事に拭い去る結果となった。　喘息であれば早期からICSを導入する、という考え方は正しい。しかし、咳喘息やアトピー咳嗽などの喘息以外の好酸球性気道疾患が増えてきたうえ、喘息とCOPDがオーバーラップしているという疾患概念まで登場している。疾患診断が昔より複雑になったことは否めない。その中で、経験的にICSをホイホイと処方するようになってしまうと、医学的効果がほとんど得られないにもかかわらず、将来の肺炎リスクのみを上昇させてしまうような事態にもなりかねない。　何よりも、喘息という疾患を正しく診断することが重要なのはいうまでもない。参考1）Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 20162）喘息予防・管理ガイドライン2015. 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会編. 協和企画.

　症状発現頻度が週に0～2日の軽症喘息患者に対する低用量吸入コルチコステロイド（ICS）の投与は、症状増悪リスクを減らし、肺機能低下の予防効果もあることが示された。オーストラリア・シドニー大学のHelen K. Reddel氏らが、7,000例超の患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験「START」の、事後解析の結果で、Lancet誌オンライン版2016年11月29日号で発表した。ICSは、喘息増悪と死亡率の低下に非常に有効であるが、症状発現頻度の低い喘息患者は、投与の対象に含まれていない。一方で、週に2日超の患者への投与は推奨されているが、そこを基準とするエビデンスは乏しかった。初回重度喘息関連イベント発生までの期間を比較　START（Steroid Treatment As Regular Therapy）試験は、32ヵ国の医療機関を通じて、2年以内に軽症の喘息診断を受け、コルチコステロイドの定期服用歴のない、4～66歳の患者7,138例を対象に行われた。被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方には吸入ブデソニド400μg（11歳未満は200μg）/日を、もう一方の群にはプラセボが投与された。被験者は3ヵ月ごとにクリニックを受診、試験は3年間にわたって行われた。　主要評価項目は、初回重度喘息関連イベント（SARE：入院・救急外来診察・死亡）発生までの期間と、気管支拡張薬投与後の肺機能のベースラインからの変化だった。　ベースラインでの症状発現頻度により被験者をグループ化し、同評価項目との関連について分析した。重度増悪リスクもおよそ半減　ベースラインの被験者は、平均年齢24（SD15）歳、症状発現頻度は、週に0～1日が31％、1超～2日が27％、2日超が43％だった。　SARE発生までの期間は、ベースラインの症状発現頻度別の全グループで、ICS群がプラセボ群より長かった。ICS群 vs.プラセボ群のハザード比は、0～1日/週グループが0.54（95％信頼区間[CI]：0.34～0.86）、1超～2日/週グループが0.60（0.39～0.93）、2日超/週グループが0.57（0.41～0.79）だった（相互作用に関するp＝0.94）。　ベースラインから3年時点の、気管支拡張剤投与後の肺機能低下もいずれもプラセボ群よりも少なかった（相互作用に関するp＝0.32）。　さらに、経口・全身性コルチコステロイド投与を必要とする重度増悪の発生頻度も、すべての頻度グループで減少した（各グループの率比、0.48、0.56、0.66、相互作用に関するp＝0.11）。　ICS群はプラセボ群に比べ、ベースラインの症状発現頻度にかかわらず肺機能が高く（相互作用のp＝0.43）、無症状日数も有意に多かった（全3グループのp＜0.0001、相互作用のp＝0.53）。　これらの結果は、被験者をあらゆるガイドラインに則っていわゆる軽症持続型 vs.間欠型で層別化しても、類似していた。　著者は、「結果は、ICS投与について、週に2日超の患者という設定は支持しないものだった。軽症喘息患者に対する治療推奨は、リスク低下と症状の両方を考慮すべきであることを示唆する結果だった」とまとめている。

　気管支喘息の有病率は減少していないが、本邦での年間死亡数は20年前に7千人を超えていたものが近年は2千人以下と減じた。その最大の理由として、吸入ステロイド薬の普及が挙げられる。しかし、高用量の吸入ステロイド薬ないし吸入ステロイド＋長時間作用型β2刺激薬でもコントロールに難渋する重症・難治性気管支喘息が約１割でみられる。そこで、さらなる治療効果を求め、抗IgE抗体や抗interleukin-5（IL-5）抗体が臨床に登場した。新規抗IL-5抗体benralizumabは、Il-5のアルファサブユニット（IL-5Rα）を標的とするヒト化モノクローナル抗体で、受容体結合により抗体依存性細胞障害作用を発揮し、ナチュラル・キラー細胞を介し好酸球のアポトーシスを誘導する。すでに、第II相試験で好酸球性喘息の増悪を改善する効果が得られている。本論文では、benralizumabがプラセボ群に比して年間喘息増悪を有意に抑制すると報告している。　本第III相試験（CALIMA試験）の対象は、年齢が12～75歳、中から高用量の吸入ステロイド＋長時間作用性β2刺激薬治療が必要、12ヵ月以上継続、試験前12ヵ月間に2回以上の増悪、などを条件とした。Benralizumab 30mgを4週間に1回投与（Q4W群）、または8週間に1回投与（Q8W群）、プラセボ群に1対1対1の割合でランダムに割り付け、治療は56週間継続し、吸入薬はそれまで通り併用した。エントリー症例は、Q4W群425例、Q8W群441例、プラセボ群440例、脱落症例は149例（11％）であった。主要評価項目はベースライン血中好酸球数300/μL以上での、プラセボ群と比較したbenralizumab群の年間増悪率比とし、2次評価項目は気管支拡張薬投与前FEV1とtotal asthma symptom scoreとした。　結果は、プラセボ群年間増悪は0.93回（95％信頼区間0.77～1.12回）に対し、Q4W群年間増悪0.60回（0.48～0.74回）で、プラセボと比較した率比は0.64（0.49～0.85）、Q8W群年間増悪0.66回（0.54～0.82回）で率比は0.72（0.54～0.95）、といずれも有意だった。気管支拡張薬投与前FEV1のベースラインから56週までの変化量は、benralizumab群で有意に大きかった。56週時点のtotal asthma symptom scoreは、プラセボ群ではベースラインから1.16ポイント低下、Q4W群で1.28ポイント、Q8W群は1.40ポイント低下し、Q8W群で改善が有意だった。ベースラインの好酸球数はQ4W群が中央値470/μL、Q8W群は480/μLだったが、4週時にはいずれも中央値0個/μLに、56週時も0個/μLだった。著者らは、benralizumabはコントロール困難な好酸球性喘息の年間増悪率を有意に減少させたので、この治療が最も効果的な患者群を特定していきたいと結論している。　筆者の読後感として、本薬剤が8週間ごとの投与でも有効性を発揮していた点を評価したい。しかし本論文だけでは、すでに導入されている抗IL-5抗体との優劣が不明、治療レスポンダーの抽出項目が不明、薬価はどうなるのかなど、今後解明すべき問題は残されている。また、ほぼ同時かつ同一条件でbenralizumabを評価するSIROCCO試験がLancet上に掲載されているが、両試験を一括報告できていれば、より説得力のある論文になったであろうことが惜しまれる。

　重症/最重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において、吸入コルチコステロイド（ICS）＋長時間作用型β2受容体刺激薬（LABA）＋長時間作用型ムスカリン受容体拮抗薬（LAMA）の配合薬の吸入療法は、ICS＋LABAよりも良好な臨床ベネフィットをもたらすことが、英国・マンチェスター大学のDave Singh氏らが実施したTRILOGY試験で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌2016年9月3日号（オンライン版2016年9月1日号）に掲載された。GOLDガイドラインは、COPDの増悪歴のある患者には、LAMAまたはICS＋LABAを推奨しているが、これらを行っても多くの患者が増悪を来すため、実臨床ではICS＋LABA＋LAMAの3剤併用療法へと治療が強化されることが多い。このレジメンを簡便化した、プロピオン酸ベクロメタゾン（BDP）＋フマル酸フォルモテロール（FF）＋グリコピロニウム臭化物（GB）の配合薬の開発が進められている。3剤配合薬の有用性を無作為化試験で評価　TRILOGYは、重症/最重症COPD患者において、BDP/FF/GBとBDP/FFの安全性と有効性を比較する二重盲検実薬対照無作為化試験（Chiesi Farmaceutici SpA社の助成による）。　対象は、年齢40歳以上、気管支拡張薬投与後の1秒量（FEV1）＜50％、％FEV1＜0.7で、過去1年以内に中等症～重症のCOPD増悪を1回以上発症し、COPDアセスメントテスト（CAT）スコア≧10点、ベースライン呼吸困難指数（BDI）スコア≦10点であり、スクリーニングの前に、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMAによる2ヵ月以上の治療歴がある症候性COPD患者であった。　被験者は、全例が2週間の導入期間にBDP/FFの投与を受けたのち、BDP/FF/GBにステップアップする群またはBDP/FFを維持する群（加圧定量噴霧式吸入器［pMDI］を用いて1日2回吸入）に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。　主要評価項目は、26週時の投与前（朝）FEV1および投与後2時間のFEV1のベースラインからの変化、呼吸困難変化指数（TDI）スコアの3つとした。副次評価項目は、52週時の中等症～重症のCOPD増悪の割合などであった。　2014年3月21日～2016年1月14日までに、14ヵ国159施設（1次医療機関：18、2次医療機関：99、3次医療機関：28、専門研究機関：14）に、1,368例が登録された。BDP/FF/GB群に687例、BDP/FF群には681例が割り付けられた。呼吸困難の改善効果には差がない　平均年齢は、BDP/FF/GB群が63.3歳、BDP/FF群は63.8歳で、男性がそれぞれ74％、77％を占めた。現在喫煙者は両群とも47％、COPD初回診断後の経過期間は両群とも7.7年であった。　26週時の投与前FEV1は、BDP/FF/GB群がBDP/FF群よりも0.081L改善し（95％信頼区間[CI]：0.052～0.109、p＜0.001）、投与後2時間FEV1はBDP/FF/GB群が0.0117L改善した（95％CI：0.086～0.147、p＜0.001）。これらのBDP/FF/GB群の優位性は、52週時も維持されていた（いずれも、p＜0.001）。　26週時の平均TDIスコアは、BDP/FF/GB群が1.71、BDP/FF群は1.50であり、両群に有意な差は認めなかった（群間差：0.21、95％CI：－0.08～0.51、p＝0.160）。　QOL評価では、26週時のSt George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコアの臨床的に重要な改善（ベースラインからの4単位以上の低下）の達成率は、BDP/FF/GB群が47％と、BDP/FF群の36％に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：1.52、95％CI：1.21～1.91、p＜0.001）。このBDP/FF/GB群の優位性は、52週時も維持されていた（43 vs.36％、OR：1.33、95％CI：1.06～1.66、p＝0.014）。　中等症～重症増悪の補正年間発生頻度は、BDP/FF/GB群が0.41と、BDP/FF群の0.53に比べ有意に23％少なかった（率比：0.77、95％CI：0.65～0.92、p＝0.005）。　治療関連有害事象の発現率は、BDP/FF/GB群が54％、BDP/FF群は56％であった。BDP/FF/GB群で、1例に重篤な治療関連有害事象（心房細動）が認められた。　著者は、「BDP/FF/GBは、良好な気管支拡張作用を発揮し、呼吸困難の改善効果は有意ではなかったものの、健康関連QOLおよび中等症～重症の増悪の予防効果は有意に優れた」とまとめ、「本試験は、単一の吸入器を用いた、ICS＋LABAからICS＋LABA＋LAMAの3剤併用療法へのステップアップ治療の、臨床ベネフィットのエビデンスをもたらした初めての研究である」としている。

　好酸球増多を伴うコントロール不良な重症喘息の治療において、benralizumabは患者アウトカムを改善する可能性があることが、米国・ウェイクフォレスト大学のEugene R Bleecker氏らが実施したSIROCCO試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年9月2日号に掲載された。重症喘息の増悪は生命を脅かし、QOLを低下させる。好酸球増多は、喘息の重症度の悪化や肺機能の低下をもたらし、喘息増悪の頻度を上昇させる。benralizumabは、インターロイキン（IL）-5受容体αに対するモノクローナル抗体であり、抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（ADCC）によって好酸球を抑制するという。増悪を繰り返す重症例が対象のプラセボ対照無作為化試験　SIROCCO試験は、好酸球増多を伴うコントロール不良な重症喘息の治療におけるbenralizumabの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（AstraZeneca社、Kyowa Hakko Kirin社の助成による）。　対象は、年齢12～75歳、体重40kg以上で、登録の1年以上前に、医師によって中/高用量の吸入コルチコステロイド（ICS）＋長時間作用型β2刺激薬（LABA）を要する喘息と診断され、登録前の1年以内に、コルチコステロイドの全身療法または維持量の経口コルチコステロイドの一時的な増量を要する増悪を2回以上発症した患者であった。　被験者は、標準治療に加え、benralizumab 30mgを4週ごとに投与する群、同8週ごとに投与する群（最初の3回は4週ごとに投与）、プラセボを4週ごとに投与する群に無作為に割り付けられ、48週の治療が行われた。　主要評価項目は、血中好酸球数が300個/μL以上の患者における、プラセボ群と比較した増悪の年間発症率の率比とし、主な副次評価項目は、48週時の気管支拡張薬投与前の1秒量（FEV1）および喘息症状スコアとした。　2013年9月19日～2015年3月16日までに、17ヵ国374施設に1,204例が登録され、benralizumab 4週ごと投与群に399例、同8週ごと投与群に398例、プラセボ群には407例が割り付けられた。2つの投与法とも年間喘息増悪率が改善　ベースラインの平均年齢は、benralizumab 4週ごと投与群が50.1歳、同8週ごと投与群が47.6歳、プラセボ群は48.7歳で、女性がそれぞれ69％、63％、66％を占めた。血中好酸球数が300個/μL以上の患者は、275例、267例、267例であり、これらの患者が主要評価項目の解析の対象となった。　48週時の年間喘息増悪率は、プラセボ群に比べ4週ごと投与群（率比[RR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.42～0.71、p＜0.0001）および8週ごと投与群（RR：0.49、0.37～0.64、p＜0.0001）とも有意に低下した。　benralizumabの2つの投与レジメンは、いずれもプラセボ群に比し、48週時の気管支拡張薬投与前FEV1が有意に改善された（ベースラインからの最小二乗平均の差＝4週ごと投与群：0.106L、95％CI：0.016～0.196、8週ごと投与群：0.159L、0.068～0.249）。　喘息症状は、プラセボ群に比べ8週ごと投与群（ベースラインからの最小二乗平均の差：－0.25、95％CI：－0.45～－0.06）は有意に改善したが、4週ごと投与群（同：－0.08、－0.27～0.12）では有意な差を認めなかった。　最も頻度の高い有害事象は、喘息増悪（benralizumab治療群：13％［105/797例］ vs. プラセボ群：19％［78/407例］）および鼻咽頭炎（12％［93/797例］ vs. 12％［47/407例］）であった。　著者は、「これらの知見は、benralizumabが、好酸球増多を伴うコントロール不良な重症喘息の新たな治療選択肢となることを支持するもの」と指摘している。

　血中好酸球数が300/μL以上で、吸入ステロイド薬と長時間作用性β2刺激薬を併用（ICS＋LABA）投与してもコントロール不良な重度喘息の患者に対し、開発中の抗好酸球モノクローナル抗体benralizumab（抗IL-5受容体抗体）は、喘息増悪の年間発生リスクを約6割に減少することが報告された。米国・Wake Forest School of MedicineのJ. Mark FitzGerald氏らが行った第III相プラセボ対照無作為化二重盲検試験「CALIMA」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年9月5日号で発表された。benralizumabを4・8週間ごとに30mg投与　CALIMA試験は2013年8月～2015年3月にかけて、11ヵ国、303ヵ所の医療機関を通じて行われた。被験者は、中～高用量のICS＋LABA投与でコントロール不良な重度喘息で、前年に2回以上の増悪が認められた12～75歳の患者1,306例だった。　研究グループは被験者を無作為に3群に割り付け、benralizumabを4週間ごとに30mg、8週間ごとに30mg（初回4回は4週間ごと投与）、プラセボをそれぞれ皮下注投与した。　主要評価項目は、高用量ICS＋LABA投与でベースライン時血中好酸球数が300/μL以上の被験者の、喘息増悪の年間発生に関する率比だった。また、主な副次評価項目は、気管支拡張薬投与前のFEV1と、総喘息スコアだった。気管支拡張薬投与前のFEV1値も改善　被験者のうち、benralizumab投与4週ごと群は425例、8週ごと群は441例、プラセボ群は440例だった。　そのうち主要解析には728例（241例、239例、248例）が含まれた。解析の結果、同集団において、benralizumab投与4週ごと群の喘息増悪年間発生率は0.60、8週ごと群の発生率は0.66、プラセボ群の発生率は0.93だった。プラセボと比較した発生率比は、4週ごと群0.64（95％信頼区間：0.49～0.85、p＝0.0018）、8週ごと群は0.72（同：0.54～0.95、p＝0.0188）で、いずれも有意に低率だった。　また、気管支拡張薬投与前FEV1はbenralizumab投与4・8週ごと群ともに、総喘息スコアについては8週ごと群のみであったが、いずれも有意な改善が認められた。　忍容性も概して良好であった。最も頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（4週ごと群90例［21％］、8週ごと群79例［18％］、プラセボ群92例［21％］）、喘息増悪（各群61例［14％］、47例［11％］、68例［15％］）だった。　著者は、「今回の試験データは、benralizumab治療の恩恵を最大限受けられる患者集団を精錬するものとなった」とまとめている。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃、以下「日本ベーリンガーインゲルハイム」）は2016年8月26日、チオトロピウム(商品名：スピリーバ レスピマット）について、気管支喘息に対する適応症拡大ならびに、新剤型の製造販売承認取得を発表した。　チオトロピウムは抗コリン作用性の長時間作用性吸入気管支拡張剤で、COPD（慢性閉塞性肺疾患）を適応としてスピリーバ吸入用カプセル18µg、スピリーバ2.5µg レスピマット60吸入が販売されている。また、気管支喘息（重症持続型の患者に限る）を適応として、スピリーバ2.5µg レスピマット60吸入が2014年11月に承認を取得している。　今回、スピリーバ2.5µg レスピマット60吸入の「重症持続型の患者に限る」の制限が削除され、気管支喘息を適応とした承認を取得した。またスピリーバ1.25µg レスピマット60吸入が新剤型として製造販売承認を取得した。　今回の適応症拡大と新剤型の製造販売承認により、スピリーバ レスピマットは症状・重症度に応じ、より多くの気管支喘息患者の治療に貢献することが可能になる。日本ベーリンガーインゲルハイムのプレスリリースはこちら