第20回 米国の電子カルテ事情日本でも電子カルテが一般的になっていますが、米国では電子カルテのことをElectrical Medical Record (EMR)と言います。今回は、米国におけるEMR事情について書いてみたいと思います。米国のEMRの特徴の1つとして、どこからでもアクセスできるというのが挙げられます。「今日は疲れたから、残りのカルテは家で書きます」といった感じで、インターネットで世界中のどこからでも電子カルテにアクセスできます。実際、私も帰国時に日本から米国の患者に処方したり、カルテをフォローしたりすることがあります。日本でも電子カルテが登場して久しいですが、インターネットを介して患者のカルテにアクセスするのはまだ一般的でないかもしれません。Medscapeのリポートによると、2016年の段階で91%の医師が電子カルテを使用しており、これは2012年の74%から比べても大幅な増加です。その中でも、41%と圧倒的なシェアを誇るのがEPICというシステムです。ほかのEMRと比べても、EPICはuser friendlyで使いやすく、日常臨床を強力にサポートしてくれます。私のいるカリフォルニア大学アーバイン校では、現在はEPICと異なるシステムを使っていますが、評判が悪いため、来年EPICに移行します。乱立していたEMRの会社も徐々に淘汰され、数社に絞られてきているようです。また、同じEMRシステムを使うと、異なる病院間でも情報が共有できるといったサービスもあります。以前いたオハイオ州のシンシナティーという町にはEPIC everywhereというシステムがあり、EPICを使っているシンシナティー市内すべての病院の情報が共有されていました。ほかの病院の情報に簡単にアクセスできると、無駄な検査を減らすことができます。EMRは、入院時に必要なオーダーを入れないとオーダーを完了できないシステムになっています。例えば、深部静脈血栓症（DVT）予防は、入院時に必須のオーダーセットに入っているため、オーダーせずに患者を入院させようとすると、ブロックサインが現れ、入院させることが難しくなっています。このようなシステムは日本の電子カルテにもあると思います。また、代表的なEMRのシステムには、ガイドラインに準じたクリニカルパスが組み込まれています。　主なものとしては、敗血症ショックセット、糖尿病ケトアシドーシス（DKA）セット、急性冠動脈症候群（ACS）セットなどが挙げられます。例えばACSで入院すると、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル、スタチン、β遮断薬をクリック1つで選択するだけですから、確かに処方し忘れなどは減ります。オーダーセットは非常に楽ですし、DKAなどは勝手に治療が進んでいき、うまくいけば入院時のワンオーダーで、ほぼ退院まで辿り着けるかもしれません。しかしながら、一方で医者が状況に応じて考えなければいけないことが減り、時には危険なことも起こります。患者の状態は、1人ずつ異なりますから、tailor madeな治療が必要になります。実際、DKAで入院した患者がDKAオーダーセットによる多量の生理食塩水で心不全を起こすというようなことは、何度も見てきました。このほか、EMRで問題となっているのは、いわゆる“copy and paste”です。デフォルトのカルテでは、正常の身体所見が自動的に表示されます。注意を怠ると、重度の弁膜症患者にもかかわらず「雑音がない」とか、心房細動なのに脈拍が“regular”などといった不適切な記載となります。実際に、このようなことはしょっちゅう見受けられます。他人のカルテをコピーすることも日常茶飯事なので、4日前に投与が終わったはずの抗生剤が、カルテの記載でいつまでも続いているということもあります。Medscapeの調査でも66%の医者が“copy and paste”を日常的に（時々から常に）使用しているとのことでした。外来でのEMRは、Review of System、服薬の情報、予防接種（インフルエンザ、肺炎球菌）、スクリーニング（大腸ファイバーなど）などをすべて入力しなければ、カルテを終了（診察を終了）できなくなっています。こうした項目を入力しないと医療点数（診療費）に関わってくるからです。その結果、EMRに追われてしまい、患者を見ないでひたすらコンピューターの画面を見て診療しているような状況に陥りがちです。こうなると、自分がEMRを操作しているのか、EMRに操作されているのかわからなくなります。いろいろな問題がありますが、EMRは日々進歩している印象があります。使い勝手は良いのですが、最終的には医者自身が頭を使わければ患者に不利益が被ることもあるため、注意が必要です。

　2017年4月21～23日に都内で開催された第57回日本呼吸器学会学術講演会（会長：中西洋一、九州大学大学院附属胸部疾患研究施設 教授）において、新しい「成人肺炎診療ガイドライン」が発表された。　特別講演として「新しい肺炎診療ガイドラインとは」をテーマに、迎 寛氏（長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科　呼吸器内科学分野 教授）が今回の改訂の背景、ガイドラインの概要について講演を行った。患者の意思を尊重した終末期の治療を　今までのガイドラインは、市中肺炎（CAP）、院内肺炎（HAP）、医療・介護関連肺炎（NHCAP）と3冊に分かれ、各疾患への細かい対応ができた反面、非専門医や医療従事者にはわかりにくかった。これに鑑み、新しいガイドラインは1冊に統合・改訂されたものである。　今回の改訂は、『Minds 診療ガイドライン作成の手引き』に準拠して行われ、第1部では“SCOPE”として肺炎の基本的特徴を解説、第2部では“Clinical Question”として25項目のCQが掲載されている。　CQ推奨の強さは、アウトカムへのエビデンスの強さ、リスクとプロフィットのバランス、患者の価値観や好み、コストパフォーマンスの視点から総合的に評価できることにある。とくに今回の改訂では、肺炎死亡の96.8％が65歳以上の高齢者が占めることから、高齢者の肺炎への対応も述べられている。　予後不良や誤嚥性肺炎といった肺炎における高齢者特有の問題は、終末期とも密接に関わっており、このような場合は治療を本人や家族とよく検討して対処することを推奨している。肺炎治療に抗菌薬を使うと死亡率は減少するが、QOLは低下することも多い。そのため、患者が不幸な終末期を迎えないためにも、厚生労働省や老年医学会のガイドラインなどが参照され、患者や患者家族の意思の尊重が考慮されている。大きく2つのグループに分けて肺炎診療を考える　新しいガイドラインは、わが国の現状を見据え、CAPとHAP＋NHCAPの大きく2つのグループに分けた概念で構成されている。　CAP診断の際には従来のA-DROPによる重症度分類に加えて、新たに敗血症の有無を判定することも推奨され、敗血症の有無や重症度に応じて治療の場や治療薬を決定する。　また、HAPとNHCAPは高齢者に多いことから、最初に重要なのは患者のアセスメントだという。疾患終末期や老衰、誤嚥性肺炎を繰り返す患者では、患者の意思を尊重しQOLに配慮した緩和ケアを中心とした治療を行う。上記に該当しない場合は、敗血症の有無、重症度、耐性菌リスクを考慮して、治療を行うこととしている。このほかに、予防の項目ではインフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチンの接種や、口腔ケアの実施を推奨している。　今回の新肺炎診療ガイドラインの特徴としては、　・CAP、HAP、NHCAPの診療の流れを1つのフローチャートにまとめたこと　・終末期や老衰状態の患者には個人の意思を尊重した治療を推奨すること　・重要度の高い医療行為は、CQを設定し、システマティックレビューを行い、　　リスクとベネフィット、患者の意思、コストを考慮しながら委員投票で推奨を　　決定したことが挙げられる。　最後に迎氏は「今後、新ガイドラインの検証が必要である。ガイドラインを精読していただき、診療される先生方のさまざまな提案や意見を取り入れてより良くしていきたい。次版の改訂に向け、動き出す予定である」と語り、講演を終えた。　なお、本ガイドラインの入手は日本呼吸器学会直販のみで、書店などでの販売はない。詳しくは日本呼吸器学会 事務局まで。（ケアネット　稲川 進）関連リンク　日本呼吸器学会 事務局　第57回日本呼吸器学会学術講演会

　米国の民間保険加入の成人患者では、約5例に1例が経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与を処方されており、主要有害事象である敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折のリスクが、非投与例の自然発生率の約2～5倍に高まることが、米国・退役軍人省臨床管理研究センターのAkbar K Waljee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年4月12日号に掲載された。経口副腎皮質ステロイド薬の慢性的な使用は、心血管、筋骨格、消化器、内分泌、眼疾患、皮膚、神経系への広範な作用などの合併症をもたらす。一方、その短期的な使用と関連するリスクの特徴は、十分には知られていないという。3年間に約150万例の約20％に処方、有害事象をSCCSで評価　本研究は、米国における経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与の処方状況を調査し、主要有害事象（敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折）との関連をレトロスペクティブに評価するコホート試験および自己対照ケースシリーズ（SCCS）である（米国退役軍人省などの助成による）。　民間の保険金請求の全国的なデータセットを用いて、2012～14年に登録された成人（18～64歳）のデータを収集した。30日未満を短期投与と定義し、経口副腎皮質ステロイド薬の投与例と非投与例の有害事象の罹患率を調べた。さらに、薬剤導入後30日以内および31～90日の有害事象の罹患率比の解析を行った。　154万8,945例が調査の対象となり、このうち32万7,452例（21.1％）が、3年間に1回以上の短期投与の外来処方を受けていた。ベースラインの平均年齢は、投与群が非投与群に比べ高齢で（45.5[SD 11.6] vs.44.1[SD 12.2]歳）、女性（51.3 vs.44.0％）、白人（73.1 vs.69.1％）、合併症数が多かった（すべてp＜0.001）。また、使用率は太平洋側地域（12.4％）が最も低く、東南中部（29.4％）や西南中部（27.6％）が高かった。20mg、6日投与で、30日時の敗血症リスクが5倍以上に　投与群の投与日数中央値は6日（IQR：6～12日）で、7日以上の投与を受けたのは47.4％（15万5,171例）だった。プレドニゾン換算1日用量中央値は20mg/日（IQR：17.5～36.8mg/日）で、40mg/日以上の投与を受けたのは23.4％（7万6,701例）だった。70.5％が1コース、20.7％が2コース、8.8％が3コース以上の投与を受けた。　投与群の最も頻度の高い症状は、上気道感染症、椎間板障害、アレルギー、気管支炎、（気管支炎を除く）下気道疾患で、これら5症状が全体の約半分を占めた。また、処方を行った医師は、家庭医と一般内科医が最も多く、救急救命医、耳鼻咽喉科医、整形外科医による処方も多かった。投与群で1,000人年当たりの発生頻度が最も高かったのは骨折（21.4件）で、次いで静脈血栓塞栓症（4.6件）、敗血症による入院（1.8件）の順であった。　SCCSの結果、非投与群と比較して、すべての用量の投与開始から5～30日に、敗血症による入院が5.3倍に増加し（プレドニゾン換算用量中央値：20mg/日、投与日数中央値：6日、罹患率比：5.30、95％信頼区間[CI]：3.80～7.41）、静脈血栓塞栓症は3.33倍（17.5mg、6日、3.33、2.78～3.99）、骨折は1.87倍（19mg、6日、1.87、1.69～2.07）に増加し、いずれも統計学的に有意な差が認められた（すべてp＜0.001）。また、3つの有害事象はいずれも31～90日に罹患率比が低下したが、有意差は保持されていた（敗血症による入院：2.91、2.05～4.14、静脈血栓塞栓症：1.44、1.19～1.74、骨折：1.40、1.29～1.53）（すべてp＜0.001）。　プレドニゾン換算用量が＜20mg/日、20～39mg/日、40mg/日以上の場合（投与日数中央値：5～7日）も、投与開始5～30日には、3つの有害事象はいずれも有意に頻度が高く（罹患率比：1.77～7.10、40mg/日以上の敗血症[p＝0.004]を除きp＜0.001）、31～90日の罹患率比は40mg/日以上の敗血症（5～30日の4.98[p＝0.004]から31～90日に5.20[p＝0.003]へ上昇）を除き低下した（罹患率比：1.40～5.20）が、＜20mg/日の静脈血栓塞栓症（p＝0.10）を除き有意差は保たれていた。　著者は、「低用量（＜20mg/日）でもほぼ同等のリスクがみられ、至適な使用法を同定するためにさらなる検討を要する」とし、「これらの薬剤の処方および有害事象のモニタリングにいっそう注意を払うことで、患者の安全性が改善される可能性がある」と指摘している。

　大腿骨頚部骨折の手術後に再手術となることが多いが、これは骨折部の固定法に関連しているのか。カナダ・マックマスター大学のMohit Bhandari氏らFAITH研究チームが、国際多施設共同無作為化試験にて、再手術のリスクとしてsliding hip screw法 vs.cancellous screws法の比較検討と、その他キーとなるアウトカムについて調べた。その結果、固定法の違いに有意差はなかったが、喫煙・転位または基部骨折の患者群ではsliding hip screw法を用いるほうがよい可能性が示されたという。Lancet誌オンライン版2017年3月2日号掲載の報告。初回手術後24ヵ月以内の再手術を評価　試験は8ヵ国81の医療センターから、50歳以上の加齢性の大腿骨頚部骨折で骨折固定法の施術を必要とした患者を集めて行われた。　被験者は、コンピュータによる最小化無作為法にて、sliding hip screw法（サイドプレート付きの1本の長尺スクリューを用いて固定）を受ける群と、現行標準法とされるcancellous screws法（複数の短尺の海綿骨ねじを用いて固定）を受ける群に割り付けられた。手術担当医と患者は盲検化を受けなかったが、データ解析者は、治療割り付けを知らされなかった。　主要アウトカムは、初回手術後24ヵ月以内の再手術（骨折治癒促進のため）、疼痛減、感染症の治療、機能改善とし、intention-to-treat法にて解析した。主要解析では有意差なし　2008年3月3日～2014年3月31日の間に、1,108例が無作為化を受けた（sliding hip screw群557例、cancellous screws群551例）。被験者は70～80歳代の女性が多く、骨折は転倒によるもの、孤立性、非転位性の患者が大半を占めた。　24ヵ月以内の再手術は、主要解析においては両群に差は認められなかった。sliding hip screw群は107/542例（20％）、cancellous screws群は117/537例（22％）であった（ハザード比[HR]：0.83、95％CI：0.63～1.09、p＝0.18）。　大腿骨頭壊死症（AVN）は、sliding hip screw群がcancellous screws群よりも発生頻度が高かった（50例[9％] vs.28例[5％]、HR：1.91、1.06～3.44、p＝0.0319）。しかしながら、医学的な有害事象の発生件数は、両群で有意差はみられなかった（p＝0.82）。たとえば、肺塞栓症（2例[＜1％] vs.4例[1％]、p＝0.41）、敗血症（7例[1％] vs.6例[1％]、p＝0.79）などで有意差がなかったことが報告されている。　また、サブグループ解析で、現在喫煙者（HR：0.39、p＝0.02）、転位骨折群（0.57、p＝0.04）、基部骨折群（0.24、p＝0.04）でsliding hip screw群の優位性が示された。

　進行性尿路上皮がんの2次治療において、免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）は化学療法に比べ全生存（OS）期間を延長し、治療関連有害事象も少ないことが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のJoaquim Bellmunt氏らが実施したKEYNOTE-045試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年2月17日号に掲載された。本症の標準的1次治療はプラチナ製剤ベースの化学療法であるが、国際的に承認された標準的な2次治療はなく、2次治療のOS期間中央値は6～7ヵ月にすぎない。ペムブロリズマブはPD-1のヒト型モノクローナルIgG4κアイソタイプ抗体であり、第Ib相試験（KEYNOTE-012試験）および第II相試験（KEYNOTE-052試験）で本症への腫瘍縮小効果が確認されている。542例を対象とする国際的な無作為化試験　KEYNOTE-045試験は、進行性尿路上皮がんの2次治療におけるペムブロリズマブの有用性を評価する国際的な非盲検無作為化第III相試験（Merck社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、腎盂・尿管・膀胱・尿道の尿路上皮がんと診断され、進行病変に対するプラチナ製剤ベースの化学療法施行後の進行例、または筋層浸潤性局所病変に対する術前あるいは術後のプラチナ製剤ベースの化学療法施行後の再発例で、全身状態（ECOG PS）が0～2の患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を投与する群または担当医の選択による化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル、ビンフルニンのいずれか）を施行する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、全患者および腫瘍のPD-L1発現率（腫瘍に占める、PD-L1を発現している腫瘍細胞と腫瘍浸潤免疫細胞の割合）が10％以上の患者におけるOSおよび無増悪生存（PFS）の複合エンドポイントとした。　2014年11月5日～2015年11月13日に、29ヵ国120施設で患者登録が行われた。542例が登録され、ペムブロリズマブ群に270例、化学療法群には272例が割り付けられた。実際に治療を受けたのはそれぞれ266例、255例（パクリタキセル84例、ドセタキセル84例、ビンフルニン87例）だった。OS期間が約3ヵ月延長　ベースラインの年齢中央値は、ペムブロリズマブ群が67歳（範囲：29～88歳）、化学療法群は65歳（同：26～84歳）、男性がそれぞれ74.1％、74.3％を占めた。PD-L1発現率≧10％の患者の割合は、28.5％、33.8％だった。　全患者のOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が10.3ヵ月と、化学療法群の7.4ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.59～0.91、p＝0.002）。また、PD-L1発現率≧10％の患者のOS期間中央値も、ペムブロリズマブ群が8.0ヵ月と、化学療法群の5.2ヵ月に比し有意に長かった（0.57、0.37～0.88、p＝0.005）。　PFS期間中央値は、全患者（ペムブロリズマブ群：2.1ヵ月 vs.化学療法群：3.3ヵ月、HR：0.98、95％CI：0.81～1.19、p＝0.42）およびPD-L1発現率≧10％の患者（0.89、0.61～1.28、p＝0.24）とも、両群に差を認めなかった。　全患者の客観的奏効率はペムブロリズマブ群が有意に高く（21.1％ vs.11.4％、p＝0.001）、奏効までの期間中央値は両群とも2.1ヵ月であった。奏効期間中央値は、ペムブロリズマブ群が未到達、化学療法群は4.3ヵ月だった。奏効期間が12ヵ月以上の患者の推定割合は、それぞれ68％、35％だった。PD-L1発現率≧10％の患者でも、ほぼ同様の結果であった。　治療関連有害事象の発現率は、全Grade（60.9％ vs.90.2％）およびGrade 3～5（15.0％ vs.49.4％）とも、ペムブロリズマブ群が少なく、治療関連の治療中止（5.6％ vs.11.0％）も少なかった。治療関連死は、ペムブロリズマブ群が1例（肺臓炎）、化学療法群は4例（敗血症2例、敗血症性ショック1例、その他1例）に認められた。　ペムブロリズマブ群で頻度の高い全Gradeの治療関連有害事象として、そう痒（19.5％）、疲労（13.9％）、悪心（10.9％）がみられたが、Grade 3～5の有害事象で発現率が5％を超えるものはなかった。2例以上に発現したGrade 3～5のとくに注目すべき有害事象は、肺臓炎（2.3％）、腸炎（1.1％）、腎炎（0.8％）であり、Grade 5は1例（肺臓炎）に認められた。　著者は、「ペムブロリズマブのベネフィットは、腫瘍および腫瘍浸潤免疫細胞のPD-L1発現にかかわらず認められた。バイオマーカーとしてのPD-L1の役割は、現在進行中のより早期の治療ラインの無作為化試験で明らかとなる可能性がある」としている。

　2016年2月に、敗血症および敗血症性ショックの新しい定義（Sepsis-3）が発表された。感染症を疑った場合、ICU以外の場ではまず「意識の変容」「収縮期血圧100mmHg以下」「呼吸数22回/分以上」の3項目を評価する（qSOFA）。2項目以上を満たす場合には、続いて臓器障害の評価を行い、SOFAスコア2点以上の増加があれば敗血症と診断される。過去の後ろ向き研究において、qSOFAスコアの2点以上の増加が院内死亡率上昇と関連することが報告されていたが、前向き研究は行われていなかった。　本研究は、救急外来の敗血症患者におけるqSOFA、SOFA、SIRS、Severe Sepsisの院内死亡予測正確性を比較した多施設前向きコホート試験である。敗血症を疑う患者におけるqSOFAの院内死亡予測の感度は70％、特異度は79％であった。それぞれのスコアの院内死亡予測正確性を縦軸に真陽性率（感度）、横軸に偽陽性率（1－特異度）をとったROC curveの面積（AUROC）で比較すると、qSOFAが最も優れた予測正確性を示した（AUROC＝0.80、95％信頼区間：0.74～0.85）。　qSOFAは、意識、血圧、呼吸の3項目を評価するだけのとても簡便な指標であるが、今回の前向き研究で過去の後ろ向き研究と同等の優れた結果が得られた。重症感染症患者を見つけ出すツールとして、SIRSは感度に優れ、SIRSに乳酸値上昇を加えたSevere Sepsisは特異度に優れていたが、総合力ではqSOFAが優ったと解釈することができる。　敗血症はICUのみならず、一般病棟や救急外来などでもよくみられる疾患であり、新定義に精通することは一般内科医にとっても重要である。今回の前向き研究でqSOFAの精度が評価されたことで、さらにSepsis-3の考え方が広がっていくことが期待される。また、日本の医療現場では呼吸数を測定する習慣がない病院も見受けられるため、感染症診療における呼吸数の重要性に気付くいい機会になることを願う。

　前立腺がんの診断において、マルチパラメトリック（MP）MRIは、約4分の1の患者で不要な生検を回避するとともに、臨床的に重要でないがんの過剰診断を抑制し、重要ながんの検出率を改善することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのHashim U Ahmed氏らが行ったPROMIS試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年1月19日号に掲載された。血清前立腺特異抗原（PSA）が高値の男性には、通常、経直腸的超音波ガイド下前立腺生検（TRUS生検）が施行されるが、出血や疼痛、感染症などの副作用の可能性がある。MP-MRIは、前立腺組織の解剖学的情報だけでなく、その体積、細胞形態、脈管組織などの特性情報をもたらすため、高リスク病変の検出や、低リスク病変の系統的な除外に役立つとのエビデンスがあり、トリアージ検査として期待を集めている。基準検査と比較する検証試験　PROMISは、MP-MRIとTRUS生検の診断精度を基準検査（前立腺テンプレートマッピング生検[TPM生検]）と比較する多施設共同ペアードコホート検証試験（英国国立衛生研究所[NIHR]などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、前立腺生検の既往歴がなく、試験開始前3ヵ月間にPSAの上昇（最高15ng/dLまで）がみられる男性とした。　被験者は、MP-MRI（1.5Tesla）による検査ののち、TRUS生検およびTPM生検を受けた。個々の検査の施行と報告は、他の検査結果を伏せた状態で行われた。臨床的に重要ながんは、Gleasonスコア≧4＋3または最大コア腫瘍長≧6mmと定義した。　2012年5月17日～2015年11月9日に、11施設に740例が登録された。723例がMP-MRIを受け、このうち580例が2つの生検を完遂し、576例が解析の対象となった。MP-MRI検査から生検までの期間中央値は38日（四分位範囲：1～111）だった。感度と陰性適中率が高い、27％で不要な生検を回避　TPM生検では、576例中408例（71％）が前立腺がんと診断され、このうち230例（40％）が臨床的に重要ながんと判定された。　臨床的に重要ながんを検出する感度は、MP-MRIが93％（95％信頼区間[CI]：88～96）と、TRUS生検の48％（42～55）に比べ有意に高かった（p＜0.0001）。一方、特異度は、MP-MRIは41％（36～46）であり、TRUS生検の96％（94～98）よりも有意に低かった（p＜0.0001）。　また、陽性適中率は、MP-MRIが51％（95％CI：46～56）であり、TRUS生検の90％（83～94）よりも低く（p＜0.0001）、陰性適中率はMP-MRIが89％（83～94）と、TRUS生検の74％（69～78）に比べ高かった（p＜0.0001）。　MP-MRIをトリアージに用いた場合、27％の患者で不要な初回生検が回避され、臨床的に重要でないがんを過剰診断する割合が5％（相対的に31％[95％CI：22～42]の低下）に抑制される可能性が示された。　また、MP-MRI所見に基づいてTRUS生検を実施した場合、全例にTRUS生検を施行する標準的な診断過程に比べ、臨床的に重要ながんの検出率が最大18％増加する可能性が示唆された。　重篤な有害事象は740例中44例（5.9％）で報告された。尿路感染症に続発した敗血症が8例にみられ、尿閉が58例に認められた。　著者は、「MP-MRIは不要なTRUS生検を回避し、診断精度を改善する可能性がある」とまとめ、「PSA高値の男性では、前立腺生検前のトリアージ検査として、MP-MRIを使用すべきと考えられる」と指摘している。

　本論文は、オセアニア地域の18万例以上のデータベースを用いた後方視的コホート研究で、結論は、感染症疑いで集中治療室（ICU）に入院した症例の院内死亡予測には「連続臓器不全評価（SOFA）スコア2点以上」が、全身性炎症反応症候群（SIRS）診断基準や迅速SOFA（qSOFA）スコアよりも有用、となっている。この研究背景は、集中治療以外の医師にとっては、ややなじみにくいかもしれないので概説する。　敗血症（Sepsis）の定義が、2016年にSepsis-3として改訂された。Sepsisは病態・症候群であり決定的診断基準が確立していないため、研究の進歩とともにその基準が改定される。SIRSという過剰炎症に引き続き、代償性抗炎症反応症候群（CARS）という免疫抑制状態が生じるなど、敗血症ではより複雑多様な変化が生じていることから、その視点を臓器障害に向ける必要性が指摘された。Sepsis-3は、15年ぶりの改定で従来と大きく変化している。その新定義は「感染症に対する制御不十分な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害」となった。1991年のSepsis-1の定義「感染によって生じたSIRS」とは大きく変化した。定義の変更は診断基準の変更を伴い、ICUにおいては「SOFAスコア計2点以上」がSepsis-3で導入された。SOFAスコアとは、呼吸・凝固・肝・血圧・中枢神経・腎の6項目を各々5段階評価し、合計点で評価する手法である。Sepsis-3は、菌血症やSIRSの有無が条件から消え、より重症度が高い患者集団すなわち旧基準の重症敗血症に限定されている。　さらに、Sepsis-3ではICUとICU以外の診断手順が異なる。ICU以外では検査やモニタリングをせずとも、ベッドサイドの観察だけで判定可能なqSOFAがスクリーニングツールに導入された。スコア2つ以上でSepsis疑いとなり、引き続きSOFAスコア評価を実施することとなる（qSOFAは、呼吸数22回/分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識障害（GCS＜15）で規定される）。この診断特異度は低いものの、外来やベッドサイドでのSepsis-3疑い検出には簡便で、多方面での普及が望まれる。なお、本論文に直接関わらないが、Septic shockとは「死亡率を増加させるのに十分に重篤な循環、細胞、代謝の異常を有する敗血症のサブセット」で、適切な輸液負荷にもかかわらず平均血圧65mmHg以上を維持するための循環薬を必要とし、かつ血清乳酸値の2mmol/L以上、と定義されている。　以上の背景を鑑みれば、文頭に記述した本論文の結論は予測された内容であろう。注意点として、Sepsisには絶対的指標がないため、Sepsis-3診断基準が何をみているのかを常に念頭に置く必要がある。また、院内死亡率は全死亡率なので死亡原因は時期によっても異なり、敗血症以外の死亡集団も含んでしまうことになるといった側面も指摘できよう。参考までに、日本集中治療医学会・日本救急医学会のホームページには日本版敗血症診療ガイドライン2016が、JAMA誌2017年1月19日号にはManagement of Sepsis and Septic Shockが公表されている。参考Howell MD, et al. JAMA. 2017 Jan 19.[Epub ahead of print]日本版敗血症診療ガイドライン2016（日本集中治療医学会/日本救急医学会）PDF

　感染症が疑われる救急部門受診患者に対して、迅速連続臓器不全評価（qSOFA）スコアの使用は、全身性炎症反応症候群（SIRS）基準や重症敗血症基準と比較して、院内死亡の予測能に優れることが、フランス・パリ第6大学のYonathan Freund氏らによる国際前向きコホート試験の結果、示された。著者は、「所見は、最近新たに定義された敗血症と敗血症性ショックの国際基準Sepsis-3の、救急部門での使用を支持するものであった」とまとめている。Sepsis-3では、高死亡リスクの患者を識別するためSIRS基準に代わってqSOFAスコアを使用することが推奨されている。しかし、この新基準については前向きな確認が行われていない臨床設定があり、救急部門で付加価値をもたらすのかは不明であった。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。院内死亡を、qSOFA、SOFA、SIRSを用いて評価　qSOFAの死亡予測を前向きに確認し、敗血症の新たな基準と既存の基準の有用性を比較する試験は、2016年5～6月に、フランス、スペイン、ベルギー、スイスの計30の救急部門で被験者を登録して行われた。4週の期間中に感染症が疑われ救急部門を受診した連続患者について、敗血症の既存および新定義の検体をすべて集め、退院または死亡まで追跡した。　主要評価項目は院内死亡で、qSOFA、SOFA、SIRSを用いて評価した。qSOFAの予測能、SIRS基準と重症敗血症基準より優れる　1,088例がスクリーニングを受け、879例が解析に包含された。年齢中央値は67歳（四分位範囲：47～81歳）、女性が47％、また379例（43％）が呼吸器感染症であった。　結果、院内全死亡率は8％であった。qSOFAスコア2点未満の院内死亡率は3％に対し、同2点以上は24％で、両スコアによる院内死亡率の絶対差は21％（95％信頼区間[CI]：15～26％）であった。　qSOFAスコアの院内死亡率の予測能は、SIRS基準および重症敗血症基準よりも優れていた。受信者動作特性曲線下面積（AUROC）は、qSOFAスコア0.80（95％CI：0.74～0.85）に対し、SIRS基準および重症敗血症基準はいずれも0.65（95％CI：0.59～0.70）で、有意差が認められた（p＜0.001、増分AUROC：0.15[95％CI：0.09～0.22]）。　qSOFAスコア2点以上の院内死亡との関連ハザード比は6.2（95％CI：3.8～10.3）であった。これに対して重症敗血症基準は3.5（95％CI：2.2～5.5）であった。

　集中治療室（ICU）に入室した感染症が疑われる成人患者について、院内死亡やICU入室（LOS）が3日以上などのアウトカムの識別能は、連続（敗血症関連）臓器不全評価（SOFA）スコアの2点以上増加の指標が、全身性炎症反応症候群（SIRS）基準スコア2以上や迅速SOFA（qSOFA）2点以上の指標に比べて、予後の正確さが有意に高いことが明らかになった。オーストラリア・アルフレッド病院のEamon P Raith氏らが、感染症によるICU入室患者18万4,875例を対象とした後ろ向きコホート解析により明らかにし、JAMA誌2017年1月17日号で発表した。ICU182ヵ所の感染症疑い入室患者について、AUROCで識別能を評価　研究グループは2000～15年に、オーストラリアとニュージーランドの182ヵ所のICUに、感染症の主診断で入室した患者18万4,875例を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。入室24時間以内のSOFAスコアの2点以上増加、SIRS基準スコアが2以上、qSOFAスコアが2点以上の、アウトカムに対する識別能の優劣を検証した。識別能については、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）で評価した。　主要評価項目は、院内死亡だった。副次的評価項目は、院内死亡または3日以上のICU入室の複合エンドポイントだった。院内死亡またはICU入室3日以上もSOFAが高い識別能　被験者の平均年齢は62.9歳（標準偏差：17.4）、女性被験者は8万2,540例（44.6％）で、最も多い診断名は細菌性肺炎で3万2,634例（17.7％）だった。　結果、院内死亡は3万4,578例（18.7％）で、同死亡または3日以上のICU入室は10万2,976例（55.7％）だった。SOFAスコアが2点以上増加した人の割合は90.1％、SIRS基準スコアが2以上は86.7％、qSOFAスコアが2点以上は54.4％だった。　院内死亡の識別能に関するAUROCは、SIRS基準が0.589、qSOFAスコアが0.607に対し、SOFAスコアは0.753と有意に高かった（p＜0.001）。　院内死亡または3日以上のICU入室に関する識別能も、SIRS基準が0.609、qSOFAスコアが0.606に対し、SOFAスコアは0.736と有意に高かった（p＜0.001）。　著者は、「結果は、ICU入室患者の死亡予測の有用性について、SIRS基準とqSOFAは限定的であることを示すものだった」と述べている。

　高リスクの抜管後患者に対する高流量鼻カニューレ酸素療法は、再挿管および呼吸不全の予防に関して非侵襲的人工呼吸器療法（NIV）に非劣性であることが、スペイン・Hospital Virgen de la SaludのGonzalo Hernandez氏らが行った3施設604例対象の多施設共同無作為化試験の結果、示された。両療法とも再挿管の必要性を減じるが、高流量鼻カニューレ酸素療法のほうが、快適性、利便性、低コスト、付加的な生理学的機構の面で優っていた。今回の結果を踏まえて著者は、「高リスクの抜管後患者には、高流量鼻カニューレ酸素療法のほうが有益のようだ」とまとめている。JAMA誌オンライン版2016年10月5日号掲載の報告。抜管後72時間以内の再挿管および呼吸不全を評価　試験は、スペインの3ヵ所のICUで2012年9月～2014年10月にかけて行われた。クリティカルな疾患を有し、計画的な抜管の準備ができており、以下のうち1つ以上の高リスク因子を有する患者を対象とした。すなわち、65歳以上、抜管日のAPACHE（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）スコアが12超、BMIが30超、分泌物の管理不十分、ウィーニング困難または遷延、1つ以上の併存疾患あり、人工呼吸器装着の主要指標としての心不全、中等症～重症のCOPD、気道開存に問題、長期人口呼吸器（PMV）であった。　患者は抜管後24時間以内に、高流量鼻カニューレ酸素療法またはNIVを受ける群に、無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抜管後72時間以内の再挿管および呼吸不全の発生で、非劣性マージンは10％と定義された。副次アウトカムは、呼吸器感染症、敗血症、多臓器不全、ICU入室の長期化、死亡、有害事象および再挿管までの時間などであった。高流量酸素のNIVに対する非劣性を確認　604例（平均年齢65±16歳、男性64％）が無作為に、NIV群（314例）、高流量酸素群（209例）に割り付けられた。　結果、再挿管を必要としなかった患者は、高流量酸素群66例（22.8％）、NIV群60例（19.1％）であった（絶対差：－3.7％、95％信頼区間[CI]：－9.1～∞）。また、抜管後呼吸不全を呈した患者は、それぞれ78例（26.9％）、125例（39.8％）であった（リスク差：12.9％、95％CI：6.6～∞）。　再挿管までの時間中央値について、両群間で有意差は認められなかった。高流量酸素群26.5時間（IQR：14～39）、NIV群21.5時間（10～47）であった（絶対差：－5時間、95％CI：－34～24）。　無作為化後のICU入室期間中央値は、3日間（IQR：2～7） vs.4日間（2～9）で、高流量酸素群が短かった（p＝0.48）。　割り付け療法の中断を要した有害事象の発生は、高流量酸素群では観察されなかったが、NIVでは42.9％観察された（p＜0.001）。

　ショックを発症していない重症敗血症患者に対し、ヒドロコルチゾンを用いた補助療法を行っても、2週間以内の敗血症性ショック発症リスクは減少しないことが示された。集中治療室（ICU）内および院内死亡リスクや、180日時点の死亡リスクについても減少しなかった。ドイツ・シャリテ大学のDidier Keh氏らが、380例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、明らかにしたもので、「検討の結果は、ショック未発症の重症敗血症患者に対するヒドロコルチゾン補助療法の適用を支持しないものだった」とまとめている。同療法は「Surviving Sepsis Campaign」において、難治性敗血症性ショックに対してのみ推奨されており、ショック未発症の重症敗血症に対する同療法については議論の的となっていた。JAMA誌オンライン版2016年10月3日号掲載の報告。14日以内の敗血症性ショックを比較　研究グループは、2009年1月13日～2013年8月27日にかけて、ドイツ国内34ヵ所の医療機関を通じて、重症敗血症で敗血症性ショック未発症の成人380例について、無作為化二重盲検試験を開始した。追跡期間は180日間で、2014年2月23日まで行った。　同グループは被験者を無作為に2群に分け、一方の群（190例）にはヒドロコルチゾン200mgを5日間注入し、11日目までに徐々に減量・中止し、もう一方の群（190例）にはプラセボを投与した。　主要評価項目は、14日以内の敗血症性ショック。副次的評価項目は、同ショック発症までの期間、ICU内または院内の死亡率、180日死亡率、2次感染症発症率、ウィーニング失敗、筋力低下の発生率、高血糖症（血糖値＞150mg/dL）発症率などだった。敗血症ショック発症率は、いずれの群も21～23％　ITT（intention-to-treat）解析対象者は353例。平均年齢65.0歳、男性が64.9％だった。　敗血症性ショックの発症率は、ヒドロコルチゾン群が21.2％（36/170例）で、プラセボ群が22.9％（39/170例）と、両群で同等だった（群間差：－1.8％、95％信頼区間[CI]：－10.7～7.2、p＝0.70）。　敗血症性ショック発症までの期間やICU内・院内死亡率も、有意差はみられなかった。28日死亡率は、ヒドロコルチゾン群8.8％、プラセボ群8.2％（差：0.5％、95％CI：－5.6～6.7、p＝0.86）、90日死亡率はそれぞれ19.9％と16.7％（3.2％、－5.1～11.4、p＝0.44）、180日死亡率は26.8％と22.2％（4.6％、－4.6～13.7、p＝0.32）と、いずれも同等だった。　2次感染の発症率は、ヒドロコルチゾン群21.5％ vs.プラセボ群16.9％、ウィーニング失敗は8.6％ vs.8.5％、筋力低下30.7％ vs.23.8％、高血糖症90.9％ vs.81.5％だった。

　緊急帝王切開時の標準的な予防的抗菌薬投与に、抗菌スペクトルを拡大するためにアジスロマイシンを追加すると、術後の母体の感染リスクが低減することが、米国・アラバマ大学バーミングハム校のAlan T N Tita氏らが行ったC/SOAP試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年9月29日号に掲載された。米国では、妊娠関連感染症は母親の死因の第4位を占めており、母体感染は入院期間を延長し、医療費を増加させる。帝王切開は最もよく行われる手術手技であり、子宮内膜炎や創感染を含む手術部位感染率は経膣分娩の5～10倍に達するという。2,000例以上の妊婦のプラセボ対照無作為化試験　C/SOAPは、緊急帝王切開を受ける女性において、標準的な予防的抗菌薬投与に、抗菌スペクトラムを拡大するためにアジスロマイシンを併用するアプローチの有用性を評価するプラグマティックな二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Eunice Kennedy Shriver米国国立小児保健発達研究所の助成による）。　対象は、妊娠24週以降の単胎妊娠で、分娩時または破水後に緊急帝王切開が施行された女性であった。　被験者は、アジスロマイシン500mgを静脈内投与する群またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。すべての妊婦が、各施設のプロトコルに従って、切開の前または切開後可及的速やかに、標準的な予防的抗菌薬投与（セファゾリン）を受けた。　主要アウトカムは、術後6週以内に発生した子宮内膜炎、創感染、その他の感染症（腹腔または骨盤内膿瘍、敗血症、血栓性静脈炎、腎盂腎炎、肺炎、髄膜炎）であった。　2011年4月～2014年11月に、米国の14施設に2,013例の妊婦が登録され、アジスロマイシン群に1,019例、プラセボ群には994例が割り付けられた。主要アウトカムがほぼ半減、新生児の有害なアウトカムは増加せず　平均年齢は、アジスロマイシン群が28.2±6.1歳、プラセボ群は28.4±6.5歳であった。妊娠中の喫煙者がアジスロマイシン群でわずかに少なかった（9.5 vs.12.3％）が、これ以外の背景因子は両群で類似していた。帝王切開の手技関連の因子にも両群に差はなかった。　主要アウトカムの発生率は、アジスロマイシン群が6.1％（62/1,019例）と、プラセボ群の12.0％（119/994例）に比べ有意に良好であった（相対リスク[RR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.38～0.68、p＜0.001）。　子宮内膜炎（3.8 vs.6.1％、RR：0.62、95％CI：0.42～0.92、p＝0.02）および創感染（2.4 vs.6.6％、0.35、0.22～0.56、p＜0.001）では有意な差が認められ、その他の感染症（0.3 vs.0.6％、0.49、0.12～1.94、p＝0.34）には差はみられなかった。　副次複合アウトカムである新生児の死亡および合併症の発生率は、アジスロマイシン群が14.3％（146/1,019例）、プラセボ群は13.6％（135/994例）であり、差を認めなかった（RR：1.05、95％CI：0.85～1.31、p＝0.63）。　母体の重篤な有害事象の発現率は、アジスロマイシン群が有意に低く（1.5 vs.2.9％、RR：0.50、95％CI：0.27～0.94、p＝0.03）、新生児の重篤な有害事象には差がなかった（0.7 vs.0.5％、1.37、0.43～4.29、p＝0.77）。　著者は、「抗菌スペクトラムの拡大を目的とするアジスロマイシンの追加により、新生児の有害なアウトカムを増加させることなく、母体の感染症が低減し、医療リソースの使用が抑制された」としている。

　敗血症性ショック患者に対する昇圧薬の1次治療では、バソプレシンの腎不全の改善効果はノルエピネフリンを上回らないことが、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのAnthony C Gordon氏らが実施したVANISH試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年8月2日号に掲載された。敗血症性ショックには感染症治療に加え輸液および昇圧薬の投与が行われる。米国では昇圧薬の1次治療はノルエピネフリンが推奨されているが、バソプレシンは糸球体濾過量の維持や、クレアチニンクリアランスの改善の効果がより高いことが示唆されている。腎不全への効果を無作為化要因（2×2）試験で評価　VANISH試験は、敗血症性ショック患者において、バソプレシンとノルエピネフリンの早期投与による腎不全への有効性を比較する二重盲検無作為化要因（2×2）試験（英国国立健康研究所[NIHR]の助成による）。　対象は、年齢16歳以上、発症後6時間以内に初期蘇生輸液を行ったものの昇圧薬の投与を要する病態を呈する敗血症性ショックの患者であった。　被験者は、バソプレシン（最大0.06U/分まで漸増）＋ヒドロコルチゾン、バソプレシン＋プラセボ、ノルエピネフリン（最大12μg/分まで漸増）＋ヒドロコルチゾン、ノルエピネフリン＋プラセボを投与する4つの群に無作為に割り付けられた。目標平均動脈圧（MAP）は65～75mmHgが推奨された。　主要評価項目は、割り付け後28日間の腎不全（AKIN基準ステージ3）のない日とし、（1）腎不全が発現しない患者の割合、および（2）死亡、腎不全あるいはその双方が発現した患者の生存または腎不全のない日数（中央値）の評価を行った。より大規模な試験で検証を　2013年2月～2015年5月までに、英国の18の集中治療室（ICU）に409例が登録された。全体の年齢中央値は66歳、男性が58.2％を占め、ショックの診断から昇圧薬の投与までの期間中央値は3.5時間だった。　腎不全がみられない生存者の割合は、バソプレシン群が57.0％（94/165例）ノルエピネフリン群は59.2％（93/157例）であり、両群間に有意な差を認めなかった（群間差：－2.3％、95％信頼区間[CI]：－13.0～8.5％）。　死亡、腎不全あるいはその双方が発現した患者における腎不全のない日数中央値は、バソプレシン群が9日（IQR：1～24）、ノルエピネフリン群は13日（IQR：1～25）であり、有意な差はみられなかった（群間差：－4日、95％CI：－11～5日）。　腎代替療法の導入率は、バソプレシン群が25.4％と、ノルエピネフリン群の35.3％に比べ有意に低かった（群間差：－9.9％、95％CI：－19.3～−0.6％）。　28日死亡率は、バソプレシン群が30.9％（63/204例）、ノルエピネフリン群は27.5（56/204例）であり、有意な差はなかった（群間差：3.4％、95％CI：－5.4～12.3％）。　また、重篤な有害事象の発現率は、バソプレシン群が10.7％（22/205例）、ノルエピネフリン群は8.3％（17/204例）であり、有意差はなかった（群間差：2.5％、95％CI：－3.3～8.2％）。　著者は、「これらの知見は、ノルエピネフリンの代替としてバソプレシンを使用することを支持しないが、95％CIの範囲はバソプレシンが臨床的に意味のあるベネフィットをもたらす可能性を含んでおり、より大規模な試験での検証を要すると考えられる」と指摘している。

　抜管後の酸素療法について、再挿管リスクが低い患者ではネーザルハイフロー療法が従来酸素療法よりも、72時間以内の再挿管リスクが有意に低下したことが、スペイン、ビルヘン・デ・ラ・サルード病院のGonzalo Hernandez氏らによる多施設共同無作為化試験の結果、示された。これまでに、再挿管リスクの高低を問わない機械的人工換気療法を受ける重篤疾患患者の試験で、抜管後のネーザルハイフロー療法が従来酸素療法よりも酸素化を改善することは示されていた。しかし、再挿管リスクに関するデータはなかった。JAMA誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。再挿管低リスクの527例を対象に無作為化試験　研究グループは、再挿管リスクが低い機械的人工換気療法を受ける患者の再挿管の回避について、ネーザルハイフロー療法のほうが従来酸素療法よりも優れるか否かを調べる検討を行った。　試験は2012年9月～14年10月に、スペイン国内7つのICUで行われた。対象は、成人重篤患者で、計画的抜管に関する基準を完全に満たし再挿管リスクが低いと判定された527例であった。低リスク判定の定義は、「65歳未満」「抜管日のAPACHE（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）IIスコアが12未満」「BMI 30未満」「気道分泌物調節能あり」「離脱が容易に施行」「併存疾患0もしくは1」「心不全なし」「中等症～重症のCOPDなし」「気道開存性の問題なし」「機械的人工換気の施行期間が非長期（7日以内）」であった。　患者は、抜管後24時間、ネーザルハイフロー療法もしくは従来酸素療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抜管後72時間以内の再挿管で、Cochran-Mantel-Haenszel χ2検定法を用いて比較した。副次アウトカムは、抜管後の呼吸不全、呼吸器感染症、敗血症、多臓器不全、ICU入室および入院期間、死亡、有害事象、再挿管までの時間などであった。再挿管の発生、ハイフロー群4.9％、従来群12.2％　被験者527例は、平均年齢51（範囲：18～64）歳、男性62％であった。264例がネーザルハイフロー療法を受け（ハイフロー群）、263例が従来酸素療法を受けた（従来群）。　結果、抜管後72時間以内の再挿管の発生頻度は、ハイフロー群で有意に低かった。ハイフロー群13例（4.9％） vs.従来群32例（12.2％）で、絶対差は7.2％（95％信頼区間[CI]：2.5～12.2％、p＝0.004）であった。　抜管後呼吸不全の発生は、ハイフロー群で低かった。ハイフロー群22/264例（8.3％） vs.従来群38/263例（14.4％）で、絶対差は6.1％（95％CI：0.7～11.6％、p＝0.03）であった。　再挿管までの時間は、両群で有意差はなかった。ハイフロー群19時間（四分位範囲：12～28） vs.従来群15時間（9～31）で、絶対差は－4（95％CI：－54～46、p＝0.66）であった。　有害事象の報告はなかった。

　ICUでの2次感染は、重症度が高い敗血症入室患者でより多く発生していたが、全死亡に対する寄与はごくわずかであることが、オランダ・アムステルダム大学のLonneke A. van Vught氏らが、Molecular Diagnosis and Risk Strati- fication of Sepsis（MARS）プロジェクトの一部として行った前向き観察研究の結果、示された。なお、敗血症患者のゲノム応答を調べたところ、免疫抑制は2次感染発症時に起きたことを示すものであったという。これまで、敗血症は免疫抑制を引き起こし、2次感染と死亡との関連感度を高めるのではないかと考えられていた。JAMA誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。ICUへの敗血症入室約1,700件、非感染症入室約1,900件を解析　研究グループは、2011年1月～13年7月、オランダ2施設のICUに連続48時間以上入室した患者を対象に、前向き観察研究を行った。患者は、入室時の診断によって敗血症入室と非感染症入室に層別化され、解析対象は敗血症入室1,719件（1,504例、年齢中央値62歳、四分位範囲[IQR]：51～71歳、男性924例[61.4％]）、非感染症入室1,921件（1,825例、年齢中央値62歳、IQR 49～71歳、男性1,128例[61.8％]）であった。　主要評価項目は、ICU入室48時間以降に発症したICUでの2次感染（ICU内感染）で、time-to-eventモデルを用いて寄与死亡割合（リスク因子やICU内感染を排除することで予防されうる死亡の割合）を算出した。　また、一部の敗血症入室例（461件）について、血中遺伝子発現の分析（白血球の全ゲノムトランスクリプトーム）を、ベースラインとICU内感染発症時、および急性心筋梗塞などの非感染性イベント発症時に行った。ICUでの2次感染、重症敗血症患者で多いが全死亡への寄与はわずか　ICU内感染を発症したのは、敗血症入室群13.5％（232件）、非感染症入室群15.1％（291件）であった。　敗血症入室群について、ICU内感染発症患者の疾患重症度スコアは、非発症患者と比べてICU入室期間を通して高かった（APACHE IV スコア中央値：90 [IQR：72～107] vs.79 [62～98]、p＜0.001）。しかし、両者のベースラインでの遺伝子発現に違いはみられなかった。　60日目までの敗血症入室患者におけるICU内感染の人口寄与死亡割合は10.9％（95％CI：0.9～20.6％）であった。また、敗血症入室全患者の死亡とICU内非感染患者の死亡との差は2.0％と推定された（95％CI：0.2～3.8％）。　一方、非感染症（非敗血症）入室群について、60日目までのICU内感染の人口寄与死亡割合は21.1％であった（95％CI：0.6～41.7％）。　敗血症入室群について行った遺伝子発現の分析の結果、ベースラインと比較しICU内感染発症時において、糖新生や解糖に関連する遺伝子発現の低下が認められた。

　既治療の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、新規免疫チェックポイント阻害薬atezolizumabは、ドセタキセル（商品名：タキソテールほか）に比べ予後が良好であることが、米国・カイザーパーマネンテ医療センターのLouis Fehrenbacher氏らが行ったPOPLAR試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年3月9日号に掲載された。ニボルマブやペムブロリズマブがT細胞上のPD-1を標的とするのに対し、atezolizumabは腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞上に発現しているPD-L1（PD-1のリガンド）に対するヒト型IgG1モノクローナル抗体で、T細胞上のPD-1だけでなくB7.1（CD80）との結合を阻害する。それゆえ、T細胞活性化阻害作用の抑制効果が抗PD-1抗体よりも高い可能性があり、またPD-L2とPD-1の相互作用には影響しないことから、免疫系の恒常性への影響を回避できると考えられている。ドセタキセルと比較する無作為化第II相試験　POPLAR試験は、既治療のNSCLC患者においてatezolizumabとドセタキセルの有用性を比較し、PD-L1発現レベルを評価する非盲検無作為化第II相試験（F Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。　対象は、プラチナ製剤による化学療法後に病勢が進行したNSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0/1、測定可能病変（RECIST ver.1.1）を有する患者であった。　被験者は、腫瘍浸潤免疫細胞上のPD-L1の状態、組織型、前治療レジメン数で層別化され、atezolizumab（1,200mg、静脈内投与）またはドセタキセル（75mg/m2、静脈内投与）を3週ごとに投与する群に無作為に割り付けられた。　免疫組織化学（IHC）検査に基づき、腫瘍細胞上のPD-L1（TC3：≧50％、TC2：5～50％、TC1：1～5％、TC0：＜1％）および腫瘍浸潤免疫細胞上のPD-L1（IC3：≧10％、IC2：5～10％、IC1：1～5％、IC0：＜1％）をスコア化した。　主要評価項目は全生存期間（OS）とし、探索的解析としてバイオマーカーの評価を行った。　2013年8月5日～14年3月31日までに、13ヵ国61施設に287例が登録された。atezolizumab群に144例、ドセタキセル群には143例が割り付けられ、それぞれ142例、135例が1回以上の投与を受けた。OS中央値：約3ヵ月延長、PD-L1発現率が高いほど良好　年齢中央値は両群とも62歳、男性はatezolizumab群が65％、ドセタキセル群は53％であり、喫煙者/元喫煙者がそれぞれ81％、80％、前治療レジメン数は1が65％、67％、2が35％、33％だった。　OS中央値はatezolizumab群が12.6ヵ月であり、ドセタキセル群の9.7ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.53～0.99、p＝0.04）。　また、OS中央値はPD-L1の発現率が高い患者ほど良好であった（TC3またはIC3＝HR：0.49［0.22～1.07］、p＝0.068／TC2/3またはIC2/3＝HR：0.54［0.33～0.89］、p＝0.014／TC1/2/3またはIC1/2/3＝HR：0.59［0.40～0.85］、p＝0.005／TC0およびIC0＝HR：1.04［0.62～1.75］、p＝0.871）。　既存免疫（エフェクターT細胞およびインターフェロン-γの関連遺伝子発現≧中央値で定義）を有する患者の探索的解析では、atezolizumab群のOS中央値が有意に改善された（HR：0.43、95％CI：0.24～0.77）。　atezolizumab群で頻度の高い全原因有害事象として、食欲減退、呼吸困難、悪心、下痢、発熱などが認められ、免疫関連有害事象としてAST上昇（4％）、ALT上昇（4％）、肺臓炎（3％）、腸炎（1％）、肝炎（1％）がみられた。　治療関連有害事象の発現率は、atezolizumab群が67％、ドセタキセル群は88％であった。有害事象による治療中止は、atezolizumab群が8％（11例）、ドセタキセル群は22％（30例）、Grade 3/4の治療関連有害事象はそれぞれ11％（16例）、39％（52例）であり、atezolizumab群で少なかった。治療関連死はatezolizumab群が＜1％（1例：心不全）、ドセタキセル群は2％（3例：敗血症、急性呼吸窮迫症候群、原因不明）だった。　著者は、「atezolizumabはドセタキセルに比べ既治療のNSCLC患者の予後を改善した」とまとめ、「PD-L1の発現は、atezolizumabのベネフィットを予測するバイオマーカーとなる可能性が示唆される」と指摘している。

　ペースメーカが、初めて人体に植込まれてから50年以上もの月日が経つ。現在に至るまで、安全性に関してさまざまな改良がなされてきたが、電極リードを経静脈的に挿入する従来のペースメーカにおける合併症の発生率は、10％前後といまだ高い。そのほとんどが、電極リードやジェネレーター用の皮下ポケットに関連するものである。　これらデバイスの感染は、とくに敗血症などの致命的な合併症へと進展する可能性があり、細心の注意が必要だが、経皮的に皮下、静脈内、心腔内に異物を留置する限り、デバイス感染は一定の確率で起こる。よって、“リードレス”ペースメーカは、まさに循環器医が切望してきたデバイスである。ペースメーカの小型化が進み、すべてが心腔内のみに収まる、体積わずか0.8cm3、重さ2gのジェネレーターと電極が一体型のデバイスが開発され、ついに、リードレスペースメーカの時代が訪れた。　リードレスペースメーカは、大腿静脈経由でデリバリー用カテーテルを用いて右室心尖部に4本のタインにて固定される。レートレスポンス等の機能が備わり、電池寿命も10年前後と従来のペースメーカ機能と遜色ない。　本試験は、多施設共同の前向き研究で、リードレスペースメーカ植込みの安全性と効果を検討した。対象は、恒久的ペースメーカ（VVIモード）植込みの適応となる725症例である。対象年齢は19～94歳と幅は広いが、平均76歳と多くは高齢者であり、約70％が心房細動症例などであるという患者背景をみると、リアルワールドに近いVVI適応群が対象となっている。　本試験は初期のラーニングカーブを含んでいるにもかかわらず、植込み成功率が99.2％と高い。今までにない新しいデバイス植込みの方法ではあるが、従来の植込みより際立って難しい手技ではないといえる。安全性に関しては、従来型ペースメーカの6つの既報の臨床試験から2,667例をコントロール群として、比較している。安全性の1次エンドポイントは、死亡、デバイス機能の停止、再入院、入院の延長に関与した有害事象の発生である。　従来のペースメーカで懸念されるリードやポケットのトラブルの心配もなく、有害事象の発生率は、全体の4％と経静脈的ペースメーカと比較すると有意に少ない。合併症のうち、唯一、心臓穿孔を1.6％に生じており、有意差はないもののコントロール1.1％と比較して多かった。　デリバリー用のカテーテルの外径が27Frとかなり太く、操作には注意が必要である。とくに日本人は欧米人と比較して体格が小さく、サイズが問題となる場合もあるが、本試験の対象患者の身長、体重はともに幅広く、比較的体格の小さな症例も多く含まれている。　治療効果の1次エンドポイントは、植込みから半年後のデバイスチェックでペーシング閾値が低く（0.24msecで2.0V未満）、安定した（閾値上昇が1.5V以内）症例の割合を評価した。症例297例のうち、98.3％の症例が6ヵ月後のペースメーカチェックにてエンドポイントの条件を満たした。全症例で、デバイスの位置移動や脱落はなく、植込み後6ヵ月を通して、閾値や感度、抵抗値の変動はみられず、非常に安定したペースメーカ機能を保っていた。　本試験は、従来のペースメーカと無作為割り付けされた試験ではないので強くはいえないが、リードレスペースメーカは、より安全に植込むことが可能であり、安定したペーシング機能が期待できそうである。本デバイスは、まだシングルチャンバーのみで、適応に制限はあるが、デュアルチャンバーやICDとの連携システムも開発中であり、今後、リードレスがペースメーカの主流になる日も近いかもしれない。

第1回　低循環性ショック！「大量吐血の47歳男性」第2回　閉塞性ショック！「数日前から呼吸苦・動悸の80歳男性」第3回　心原性ショック！「呼吸苦を訴える67歳女性」第4回　分配性ショック！「造影ＣＴ実施中に咳込みと意識低下の30歳女性」 第11シーズン下巻は「ショック編」。ショック状態で患者が搬送！さあ、どう対応しますか？ショックは原因によって対応や処置が異なってきます。そのためにはまずは素早い診断が必要です。そう！慌てずに「サルも聴診器」。ショックを診断するために本当に必要なことをDr.林の目利きでお教えします。役に立たないものは、バッサリ切り捨てていきましょう。講師・研修医らが演じる爆笑症例ドラマもますますパワーアップ！笑って、泣いて、重要なポイントを身につけてください！第1回　低循環性ショック！「大量吐血の47歳男性」ショック編第1回は低循環性ショック！SHOCK INDEX、血圧、ATLSのショッククラス分類、US・・・など。ショックを診断するには、本当に何が有用なのか？役に立たないものに関しては、役に立たない！不要！と一刀両断！ほんとうに必要なことをDr.林の目利きでお教えします。第2回　閉塞性ショック！「数日前から呼吸苦・動悸の８０歳男性」ショック編第2回は閉塞性ショックです。閉塞性ショックは、心臓へ戻る血液の流れが止まることによって起こるショックのことで、疑ってかからないと原因疾患を見逃してしまいがちです。代表的な原因疾患としては、緊張性気胸、心タンポナーデ、肺塞栓などがあげられます。今回は、心タンポナーデを中心に、その診断と治療について、詳しく解説します。身体所見と検査をうまく組み合わせて原因を検索していきましょう。（肺塞栓は、Season11心臓以外の胸痛編、緊張性気胸はSeason6（CareNeTVでは、Season1～6「第23回　気胸に絶叫！」）をご覧ください）第3回　心原性ショック！「呼吸苦を訴える67歳女性」急性心不全から起こる心原性ショックは、予後が悪いため、早めに原因を見つけ、その原因疾患の治療をできるだけ早期に開始することが重要です。ショックで来た患者にまずすべきことは何か、そして、心原性ショックとわかった場合に対処方法はどう変えるのか。まずは初期対応を確認しましょう。その上で、原因疾患の探索方法はと治療方法を見ていきます。エコーの「ABC」や　心不全悪化要因「FAILUTIRES」など、Dr.林ならでは。来院から治療までの一連の流れをスッキリと整理し、バッチリわかりやすく解説します。第4回　分配性ショック！「造影ＣＴ実施中に咳込みと意識低下の３０歳女性」分配性ショックは、血液が再分配されることによって起こるショックで、血管の過度な拡張により生じます。敗血症ショック、ション軽減性ショック、アナフィラキシーショックが該当します。これらの分配性ショックは、ほかのショックと異なり、皮膚が温かいのが特徴です。

　ハイリスクIgA腎症の患者に対し、積極的支持療法に加え免疫抑制療法を併用しても、臨床的完全寛解率に有意差はみられなかった。また、推定糸球体濾過量（eGFR）の低下率についても有意差はみられず、一方で、併用群では有害事象の発生が多く観察された。ドイツ・アーヘン工科大学のThomas Rauen氏らが3年にわたる多施設共同の非盲検無作為化比較試験の結果、報告した。IgA腎症患者について、支持療法に免疫抑制療法を併用した場合のアウトカムについては、これまで明らかにされていなかった。NEJM誌2015年12月3日号掲載の報告。単独支持療法または免疫抑制療法併用で3年間治療　試験の対象は、1日の尿蛋白排泄量が0.75g以上の持続性蛋白尿の患者337例。当初6ヵ月は導入期間として、蛋白尿の程度に基づきレニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与量などについて調整を行い、支持療法を行った。その後、被験者を無作為に2群に分け、一方には支持療法のみを（支持療法群）、もう一方には支持療法と免疫抑制療法を併用し（併用群）、いずれも3年間継続した。　主要エンドポイントは階層法で順序付けをした2つで、試験終了時の臨床的完全寛解（蛋白とクレアチニンをグラム測定した際の尿蛋白・クレアチニン比が0.2未満、eGFRのベースラインからの低下幅が5mL/分/1.73m2体表面積未満）と、eGFRの15mL/分/1.73m2体表面積以上の低下だった。臨床的完全寛解、eGFR低下率とも両群間の有意差はみられず　被験者のうち、導入期間を終了したのは309例。そのうち1日の尿蛋白排泄量が0.75g未満に減少したのは94例だった。　残る患者のうち、最終的に162例について無作為化を行い、80例を支持療法群、82例を併用群に割り付けた。　結果、試験終了後に臨床的完全寛解が認められたのは、支持療法群4/80例（5％）に対し、併用群は14/82例（17％）で、両群間の有意差は認められなかった（p＝0.01）。　また、eGFRの15mL/分/1.73m2以上低下についても、達成患者は支持療法群22例（28％）、併用群21例（26％）で、両群間の有意差はみられなかった（p＝0.75）。eGFRの年間低下率についても、有意差はみられなかった。　一方、有害事象は、重度感染症、糖代謝異常、当初1年間の5kg以上の体重増加が、いずれも併用群で支持療法群よりも高率に認められた。また併用群1例で敗血症による死亡が報告された。