信州大学の中村 敏範氏らは、「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究（EGUIDEプロジェクト）」が、日本における統合失調症およびうつ病に対する、精神科医による睡眠薬の処方や処方する睡眠薬の種類に及ぼす影響を調査した。これは、精神疾患の治療ガイドラインによる教育が、精神科医の睡眠薬処方に及ぼす影響を評価した、初めての研究である。BMC Psychiatry誌2024年5月29日号の報告。　EGUIDEプロジェクトは、日本における統合失調症とうつ病のエビデンスに基づく臨床ガイドラインに関する、全国的なプロスペクティブ研究である。2016〜21年にEGUIDEプロジェクト参加施設から退院した患者を対象に、臨床データと処方データを用いて、睡眠薬の処方状況を調査した。EGUIDEプロジェクトに参加している精神科医から処方された患者と参加していない精神科医から処方された患者における、睡眠薬の処方率および各タイプの睡眠薬の処方率を比較した。睡眠薬のタイプは、ベンゾジアゼピン受容体作動薬、非ベンゾジアゼピン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、オレキシン受容体拮抗薬に分類した。EGUIDEプロジェクトが睡眠薬処方に及ぼす影響を評価するため、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象は、統合失調症患者1万2,161例、うつ病患者6,167例。・EGUIDEプロジェクトに参加した精神科医は、統合失調症患者およびうつ病患者に対し、睡眠薬、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の処方率が有意に低かった（各々、p＜0.001）。　著者らは「EGUIDEプロジェクトは、睡眠薬の処方、とくにベンゾジアゼピン受容体作動薬の処方率削減に、重要な役割を果たしていると考えられる。本結果は、EGUIDEプロジェクトが治療行動の改善に寄与する可能性を示唆している」としている。

　湿疹性皮膚炎（アトピー性皮膚炎）と診断される高齢者が増加しているが、多くの湿疹研究は小児および若年成人を対象としており、高齢者の湿疹の病態および治療法はよく知られていない。高齢者の湿疹の背景に薬物、とくに降圧薬が関与している可能性を示唆する研究結果が発表された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のMorgan Ye氏らによる本研究は、JAMA Dermatology誌オンライン版2024年5月22日号に掲載された。　本研究は縦断コホート研究であり、英国The Health Improvement Networkに参加するプライマリケア診療所における60歳以上の患者を対象とした。1994年1月1日～2015年1月1日のデータを対象とし、解析は2020年1月6日～2024年2月6日に行われた。主要アウトカムは湿疹性皮膚炎の新規診断で、最も一般的な5つの湿疹コードのうち1つの初診日によって判断した。　主な結果は以下のとおり。・156万1,358例の高齢者（平均年齢67[SD 9]歳、女性54％）が対象となった。45％が高血圧の診断を受けたことがあり、追跡期間中央値6年（IQR：3～11年）における湿疹性皮膚炎の全有病率は6.7％だった。・湿疹性皮膚炎の罹患率は、降圧薬投与群のほうが非投与群よりも高かった（12例vs.9例/1,000人年）。・Cox比例ハザードモデル調整後、いずれかの降圧薬を投与された参加者は、いずれかの湿疹性皮膚炎のリスクが29％増加した（ハザード比[HR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.26～1.31）。・降圧薬を個別に評価したところ、皮膚炎リスクへの影響が大きいのは利尿薬（HR：1.21、95％CI：1.19～1.24）とカルシウム拮抗薬（HR：1.16、95％CI：1.14～1.18）で、小さいのはアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（HR：1.02、95％CI：1.00～1.04）とβ遮断薬（HR：1.04、95％CI：1.02～1.06）であった。　研究者らは「このコホート研究により、降圧薬は湿疹性皮膚炎の増加と関連しており、その関連は利尿薬とカルシウム拮抗薬で大きく、ACE阻害薬とβ遮断薬で小さいことが明らかになった。この関連性の根底にある機序を理解するためにはさらなる研究が必要だが、これらのデータは、高齢患者の湿疹性皮膚炎の管理指針として臨床に役立つ可能性がある」としている。

　胸焼けを抑えるための薬を服用している人は、服用していない人に比べて片頭痛やその他の重度の頭痛のリスクが高い可能性のあることが、新たな研究で示唆された。このようなリスク上昇は、プロトンポンプ阻害薬（PPI）やH2受容体拮抗薬（H2ブロッカー）、制酸薬など、検討した全ての種類の胃酸分泌抑制薬で認められたという。米メリーランド大学栄養学・食品科学部門のMargaret Slavin氏らによるこの研究結果は、「Neurology」に4月24日掲載された。　Slavin氏は、「胃酸分泌抑制薬は幅広い用途で使用されている。この薬剤と片頭痛や重度の頭痛との潜在的な関連を考慮すると、今回の研究結果はさらなる調査実施の必要性を示したものだと言えるだろう」と述べる。同氏はさらに、「胃酸分泌抑制薬に関しては、しばしば過剰処方が指摘されている。また、PPIの長期使用により認知症リスクなど他のリスクが上昇する可能性を示唆する新たな研究結果も報告されている」と付け加えている。　胃酸が食道まで逆流する胃酸逆流は、食後や横になっているときに起こり、胸焼けや胃潰瘍を引き起こす。頻回な胃酸逆流は胃食道逆流症（GERD）の原因となり、それが食道がんにつながることもある。今回、Slavin氏らは、胃酸分泌抑制薬（PPI、H2ブロッカー、制酸薬）を使用している成人患者1万1,818人を対象に、胃酸分泌抑制薬の使用と片頭痛や重度の頭痛との関連を検討した。　胃酸分泌抑制薬使用者と非使用者での片頭痛や重度の頭痛の有病率は、PPIでそれぞれ25％と19％、H2ブロッカーで25％と20％、制酸薬で22％と20％であった。年齢や性別など頭痛に影響を及ぼす因子を調整して解析した結果、胃酸分泌抑制薬の使用者は非使用者に比べて、偏頭痛や重度の頭痛の発症リスクが有意に高いことが明らかになった。リスクは、PPI使用者で70％、H2ブロッカー使用者で40％、制酸薬使用者で30％の増加であった。　このような結果が示されたものの、Slavin氏は、この研究で対象としたのは処方薬のみであり、処方薬よりも薬効が低い傾向にある市販薬は対象としていない点を強調。その上で、「医師に相談することなく使用中の胃酸分泌抑制薬の服用を中止すべきではない」と主張している。同氏は、「胃酸の逆流とそれに付随する症状を抑えるために胃酸分泌抑制薬を必要とする人は数多く存在する。胃酸分泌抑制薬やサプリメントを使用していて、片頭痛や重度の頭痛に悩まされている人は、薬の服用を続けるべきかどうかを医師と相談する必要がある」と「Neurology」誌のニュースリリースの中で述べている。

　参天製薬などは、5月22日、持続性・経眼瞼アレルギー性結膜炎治療剤「アレジオン眼瞼クリーム0.5％」（一般名：エピナスチン塩酸塩、以下アレジオンクリーム）の発売を開始したと発表した。塗布するクリームタイプのアレルギー性結膜炎治療薬は世界初となる。　国内で無症状期のアレルギー性結膜炎患者を対象として行われた第III相試験（プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験）では、アレルギー性結膜炎の主症状である眼そう痒感スコアおよび結膜充血スコアにおいて、アレジオンクリームのプラセボ眼瞼クリームに対する優越性が検証された。また、長期投与試験において認められた副作用は眼瞼そう痒症1.6％（2/124例）および眼瞼紅斑0.8％（1/124例）で、重篤な副作用は認められなかった。　現在、アレルギー性結膜炎に対しては同社の「アレジオン点眼液」をはじめとするヒスタミンH1受容体拮抗薬の点眼薬が広く処方されているが、1日2回または4回の点眼が必要となる。アレジオンクリームは1日1回の塗布で終日にわたって有効性を維持でき、点眼が困難な患者でも容易かつ適切に投与しやすいことが特長で、アレジオン点眼薬と同様にコンタクトレンズ装着時にも使用できる。　従来の点眼薬との使い分けについて参天製薬は「アレジオンクリームは患者さんの投薬負担の軽減が期待でき、服薬コンプライアンス、QOL向上にも貢献できると考えている。新規治療だけでなく、点眼薬で治療中の患者さんの置き換えも視野に入れている」とする。また、点眼薬とアレジオンクリームの併用については、「臨床試験では他剤の併用例はなく、他剤と併用した場合の効果や安全性は現時点では不明だが、日本眼科学会の『アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン』では、抗アレルギー点眼薬だけでは効果不十分な場合には、ステロイド点眼薬、NSAIDs点眼薬の併用、また花粉など抗原に対するセルフケアとして洗眼薬の使用が勧められていることから、そうした治療薬との併用が必要な場合もあると考える。一方で、同ガイドラインに抗アレルギー点眼薬同士の併用を推奨する記載はなく、アレジオンクリームは前例がない剤形であることからも、追加薬剤としての抗アレルギー点眼薬との併用治療の考え方などは現状では不明である」としている。製品概要製品名：アレジオン眼瞼クリーム 0.5％一般名：エピナスチン塩酸塩性状：白色～淡黄白色のクリーム剤効能･効果：アレルギー性結膜炎用法･用量：通常、適量を1日1回上下眼瞼に塗布する貯法：室温保存包装：2gチューブ入×10本薬価：1,686.7円/g保険給付上の注意：なし発売日：2024年5月22日

整形外科の先生方は日常診療の中で、便秘のある患者さんに遭遇することが多いのではないでしょうか。整形外科の患者さんに便秘のある方が多い理由は、高齢の患者さんが多いからというだけでなく、一部の整形外科の疾患や治療が便秘を誘発するからです。整形外科医が全般的に便秘の治療を行うケースは少ないかと思いますが、中には積極的な介入が必要な場合もあります。そこで今回は、整形外科でよく見られる便秘について、その原因と介入方法をご紹介します。整形外科に多い便秘の原因とは？整形外科で遭遇する便秘の原因の多くは、脊椎脊髄疾患による膀胱直腸障害あるいは慢性疼痛治療に使用する鎮痛薬によるものです1）。これらが原因で生じる便秘は、いずれも自然治癒しないため何らかの治療介入が必要となります。では、これらの便秘に対して整形外科医はどのように介入していくべきでしょうか。どのような脊椎脊髄疾患で便秘が起こる？膀胱直腸障害をきたす脊椎脊髄疾患として、高齢の患者さんでは、腰部脊柱管狭窄症、腰椎椎間板ヘルニアなどの脊椎の変性疾患が多い印象で、若い患者さんでは、数は少ないですが脊髄損傷などが挙げられます。これらの疾患は、病態の進行に伴い便秘をきたすことがあります。言い換えれば、便秘は疾患の進行をとらえる一助となります。しかし、患者さんの中には、そのことを知らずに、便秘が生じても医師に伝えないことがあります。そのため、脊椎脊髄疾患のある患者さんには、疾患の進行によって便秘をきたす可能性があることを予めお伝えしておくことが必要です。膀胱直腸障害に対する治療としては、脊椎責任病巣への手術治療が第一選択となります。しかし、手術をしても膀胱直腸障害が改善するとは限らず、後遺症として便秘が残存し継続的な治療が必要となる可能性もあります1）。便秘が生じやすい慢性疼痛治療薬とは？慢性疼痛治療薬によって便秘が生じることもあります。具体的には、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬などの精神神経用薬とオピオイド鎮痛薬です1）。中でも、オピオイド鎮痛薬は便秘の発現頻度が高く、オピオイド鎮痛薬で治療中の患者さんの40～80%に認められるという報告もあります2-5）。オピオイド鎮痛薬には、嘔気や嘔吐などの副作用もありますが、便秘はこれらとは異なり、耐性ができないとされています1）。また、海外のデータでは、オピオイド鎮痛薬による便秘（オピオイド誘発性便秘症：OIC）が患者さんの生活の質（QOL）低下や疼痛管理の妨げになる可能性が示唆されています6）。これらのことから、OICに対しては継続的な治療が必要と言えるでしょう。OICには整形外科医の介入が重要どのような患者さんでOICが発現しやすいかと言えば、私の経験上、特に腰痛のある方、慢性疼痛治療中の方、元々便秘のある方で、リスクが高い印象です。そのため、これらの患者さんにオピオイド鎮痛薬を処方する際は、便秘が発現または悪化するリスクをお伝えしておくことが必要です。そして、オピオイド鎮痛薬投与中は便秘が起きていないか、悪化していないか確認します。OICを認めた場合には、浸透圧性下剤や刺激性下剤などの一般的な緩下薬の他、OICの原因に対する治療薬の末梢性μオピオイド受容体拮抗薬であるスインプロイクなどが治療の選択肢となります。最後に整形外科の疾患や治療による便秘を見逃さないためには、患者さんへの声かけが重要です。先生方は、普段から治療薬に伴う副作用の注意喚起として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を処方する際、上部消化管障害に注意するよう患者さんにお伝えしていると思います。それに加えてこれからは、オピオイド鎮痛薬を処方する際に下部消化管の副作用に注意するよう患者さんにお伝えしていくことも重要なのではないでしょうか。1）奥田貴俊ほか. 整形外科領域の便秘. In: 中島淳編. すべての臨床医が知っておきたい便秘の診かた:羊土社;2022.p.233-238．2）Droney J, et al. Support Care Cancer. 2008;16:453-459.3）Abramowitz L, et al. J Med Econ. 2013;16:1423-1433.4）Kalso E, et al. Pain. 2004;112:372-380.5）Caldwell JR, et al. J Pain Symptom Manage. 2002;23:278-291.6）Varrassi G, et al. Pain Ther. 2021;10:1139-1153.スインプロイクの電子添文はこちら2024年4月作成SYP-LM-0006(V01)

　5月22日に薬価収載された「CLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がん」を適応症とする抗Claudin18.2抗体薬ゾルベツキシマブ（商品名：ビロイ）。本薬はCLDN18.2陽性（免疫染色にて75％以上のがん細胞において発現が2＋以上）の治癒切除不能な進行・再発の胃がんの治療成績の向上が期待される。その一方で、臨床試験の段階で催吐性が高いことも報告されていた。　この背景を踏まえ、今回、制吐薬適正使用ガイドライン改訂ワーキンググループの青儀 健二郎氏（同 委員長）らは、ゾルベツキシマブの導入に際し、日常診療において適切な制吐療法を遅滞なく行うことができるよう、『HER2陰性CLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対するゾルベツキシマブ併用一次化学療法における制吐療法』に関する速報1）を日本癌治療学会のホームページに公開した。　この速報では、臨床試験結果の概要、ゾルベツキシマブ併用化学療法の催吐リスク、悪心・嘔吐の発現時期などについて詳細に触れられているが、本稿では制吐薬適正使用ガイドライン改訂ワーキンググループからの提言に焦点を当ててお伝えする。制吐薬の投与タイミング、適切な治療薬は？　適正使用ガイドライン改訂ワーキンググループは、ゾルベツキシマブが日常診療に導入されるに際して、患者のQOLの維持や治療継続のために、以下の点に注意して適切な制吐療法を行うよう提言している。―――――――――――――――――――・ゾルベツキシマブの催吐性は標的に対するon-targetの有害事象である。・ゾルベツキシマブを併用する化学療法（フッ化ピリミジン系抗がん剤＋オキサリプラチン）レジメンの催吐性については、高度催吐性リスクに分類するのが妥当であると考えられる。・悪心・嘔吐は、ゾルベツキシマブ投与開始1時間以内に発現することが多いため、一次予防・早期対応が必要である。とくに初回はゾルベツキシマブの投与量が多いため注意が必要である。2回目以降の悪心・嘔吐の発現頻度は低下するが、初回だけでなく点滴速度を含めた適切な制吐療法を継続して行うことが重要である。・併用されるフッ化ピリミジン系抗がん剤＋オキサリプラチンは中等度催吐性リスクであることから、一次予防を目的とした制吐療法として5-HT3受容体拮抗薬＋NK1受容体拮抗薬＋ステロイドの3剤併用は必須である。治験では「3剤併用療法＋others」において最も良好な傾向が認められたが、「others」として何を用いるかについては一定しておらず、抗ヒスタミン薬やオランザピンなどが使われていた。・ただし、これまでの制吐療法の臨床試験では抗ヒスタミン薬の制吐作用は明らかではなく、治験に参加した医師の考察ではあるが、抗ヒスタミン薬による眠気が制吐効果をもたらした可能性もある。・ゾルベツキシマブによる悪心・嘔吐は投与後早期から発現することが多いため、通常行われている化学療法当日の夕方もしくは眠前のオランザピン投与では、ゾルベツキシマブによる急性期の悪心・嘔吐への対応策とならないことに注意が必要であり、オランザピンの前日眠前や当日朝の投与の追加も考えられる。また、ドパミンD2受容体拮抗薬もレスキュー薬も適宜使用する。・悪心・嘔吐発現時の対処法として制吐薬はどの組み合わせでも約半数で悪心・嘔吐がみられたため、制吐薬以外の対応方法も求められる。ゾルベツキシマブの投与速度と催吐性の関連性があり、点滴速度によって催吐性が異なる（中断や速度低下により軽減する）ことが経験されているため、点滴速度の調整を適切に行う必要がある。初回投与時には点滴速度を遅くして開始し、悪心・嘔吐に注意しながら徐々に速度を上げて、悪心・嘔吐発現時には中断、速度を下げるなど柔軟に対応し、個々の患者での適正な投与速度を見つけることが重要である。このように速度調節を行うために長時間の点滴時間を要する可能性を考慮して、とくに初回投与時には入院での治療を提案してもよいと思われる。・遅発期の悪心・嘔吐については結果が公表されていないが、治験に参加した医師によると、遅発期にも悪心・嘔吐がみられたため、高度催吐性リスクに対する制吐療法として推奨されている遅発期での制吐目的のためのオランザピン併用が望ましい。・治験において、ゾルベツキシマブ/プラセボの減量は認められていなかったため、悪心・嘔吐対策としてのゾルベツキシマブの減量は慎重に検討すべきである。・ゾルベツキシマブを含む化学療法の治療選択に際して、患者に十分な情報を提供し、担当医に加え、看護師、薬剤師などが多角的に継続的に関わり、自宅での悪心・嘔吐への対応などについて理解を得られるよう、安心して治療を受けられるようにすることが求められる。・ゾルベツキシマブを含む化学療法についての情報は治験など限定されているので、日常診療に導入される際には、効果や有害事象に関する患者のアウトカムについての情報を収集し、適切に対応することが求められる。―――――――――――――――――――　なお、制吐薬適正使用ガイドラインは2023年に第3版へと改訂されたが、ゾルベツキシマブの制吐療法について、将来的に診療ガイドラインへの反映を予定しているという。　このほか、ゾルベツキシマブの臨床的な有用性や意義については、日本胃癌学会の速報2）を参照されたい。

　非弁膜症性心房細動に対する抗凝固療法は広く普及した。心房細動の動悸に対してレートコントロールが必要となる。レートコントロールにはβ遮断薬かカルシウム拮抗薬を使っているケースが多いと思う。カルシウム拮抗薬としては、作用時間の短いベラパミルよりもジルチアゼムを使うことが多いと思う。レートコントロールで用いる薬と抗凝固薬の薬物相互作用などは十分に詳細に検討されてこなかった。薬物代謝的には、レートコントロール薬の代謝により代謝酵素が使用される結果、抗凝固薬の血中濃度が増加するリスクは想定された。本研究は後ろ向き観察研究コホートを用いて、レートコントロールに用いる薬剤による出血イベントリスクへのインパクトについての仮説産生を目指した。　日本の国民皆保険制度の中にも国保、社保など不均一性がある。米国は一般に医療保険がないイメージがあるが、実際は、米国の医療保険制度はそれなりに充実している。オバマケアが嫌われたのは、連邦政府による過度の介入が米国人に忌避されたためである。米国の勤労者には会社からの手厚い医療保険がある場合が多い。筆者が米国で暮らしていた間に、勤務先が用意した健康保険の自己負担率が、現在の日本より少なかった。また、米国暮らしが長く、それなりに社会保険税（social security tax）を支払っていた筆者のところには、最近、勤労していない高齢者を対象としたメディケアの案内が来た。本研究はメディケアのデータベースを用いた後ろ向き観察研究である。政府の管理する健康保険データなので、日本でも同様の解析は原理的に可能だと思う。データベースに基づいた最適医療を最小限のコストにて供給しようとのインセンティブがあれば、データベース解析と解析結果に基づいた医療のシステム的改善は必須と思う。　20万4,155 例のうち、5万3,275例がジルチアゼム、15万880例がメトプロロールによるレートコントロールを受けていた。いずれも特許切れした安価な薬剤であり、公的保険医療に適した薬剤である。抗凝固薬としては薬効を標準化できるいわゆるDOACのうち、米国にて実際に使用可能なリバーロキサバンとアピキサバンを用いた。日本で広く使用されるエドキサバンは、米国では腎機能正常性に使用できないとの制限があるため研究対象とされていない。　メトプロロール群に比較してジルチアゼム群における重篤な出血による入院・死亡リスクは、1.21 （95%信頼区間：1.13～1.29）倍大きく、差は観察早期から見られた。重篤な出血による入院、死亡は同じ方向性であった。ジルチアゼムの容量依存性もあり、各種sensitivity analysisの結果も同様で、メトプロロールよりジルチアゼム群で出血が多いのは本当らしい。　後ろ向きコホートにて、レートコントロールの薬剤がDOACによる出血リスクに影響を与えるとの仮説はできた。ランダム化比較試験により仮説検証を目指すか、ジルチアゼム群のメトプロロール群への移行をメディケアとして促すか、科学に基づいた政策決定の今後を見守りたい。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の過剰使用を減らすための薬局を中心とした大規模な多面的介入は、全体的なPPI使用を減少することが示された。PPIによる胃の保護が適切とされる患者においても使用が減少したが、臨床的な有益性または有害性のいずれについても最小のエビデンスしか認められなかったという。米国・ミシガン大学のJacob E. Kurlanderらが、米国退役軍人のための最大規模の統合医療システム「US Veterans Affairs Healthcare System」（医療施設1,255、外来拠点1,074）のデータを用いた差分の差分（difference-in-difference）分析の結果を報告した。これまでPPIの過剰使用を減らすための介入が及ぼす影響を、包括的に評価した研究はほとんどなかった。BMJ誌2024年4月11日号掲載の報告。薬局を中心とした介入前後の4.5年間のPPI処方を、介入群と対照群で比較　研究グループは、US Veterans Affairs Healthcare Systemを構成する18の地域医療システム（Veterans Integrated Service Networks：VISN）のうち、1つのVISNでPPI過剰使用に対する新たな取り組み（VISN 17）を実施し、他の17のVISNを対照とし評価した。VISNにはそれぞれ独自の外来薬局システムが整備されており、Veterans Affairsクリニックでの処方薬は、ほぼVeterans Affairs薬局で調剤されるという。　VISN 17は、次の5つから構成された。（1）PPIのリフィル処方箋の使用制限（慢性使用の適切な適応が処方箋に明記されていない場合）、（2）6ヵ月以内に使用されなかった処方箋の無効化、（3）H2受容体拮抗薬の処方促進、（4）臨床医と患者への教育（臨床医には、PPIを2週間で漸減し、その後H2受容体拮抗薬を1～2ヵ月間必要に応じて使用することを推奨、患者には情報レターの送付等）、（5）薬剤師による高用量PPIの処方を把握する報告ツールの作成。　VISN 17は2013年8月～2014年7月に実施し、実施前後4.5年間の動向を捉えるため研究対象期間は2009年2月～2019年1月とした。研究期間を、連続した6ヵ月間隔で区切り、各期間において過去2年間にプライマリケアを2回以上受診した患者を解析対象とした。　主要アウトカムは、6ヵ月当たりのPPIが処方された患者の割合であった。介入により全体的なPPI処方が減少、必要な患者でのPPI処方も減少　1間隔当たりの解析対象患者数は、VISN 17実施施設で19万2,607～25万349例、対照施設で377万5,953～436万868例の範囲であった。　取り組み実施前は、PPIが処方された患者の割合は、VISN 17群で平均25.8％、対照群で平均25.4％であった。　差分の差分分析の結果、取り組みの実施によりVISN 17群では対照群と比較し、PPIが処方された患者の割合が7.3％低下した（95％信頼区間[CI]：－7.6～－7.0）。　副次アウトカムについては、上部消化管出血のリスクが高い患者におけるPPI処方日数が11.3％短縮（95％CI：－12.0～－10.5）し、PPIまたはH2受容体拮抗薬が処方された患者の割合が5.72％低下（－6.08～－5.36）した。しかし、上部消化管疾患の診断、上部内視鏡検査のためのプライマリケア受診、PPIによる胃の保護が適切な高齢者の酸関連消化器疾患による入院の増加は確認されず、PPI関連の臨床症状も臨床的に有意な変化はみられなかった。

　慢性不眠症患者は、従来の治療法では必ずしも満足のいく有効性および安全性を得られているとはいえない。したがって、代替治療法への切り替えを考慮する必要があるものの、これらの有効性を評価したプロスペクティブ研究は不十分である。久留米大学の小曽根 基裕氏らは、慢性不眠症患者に対するレンボレキサントへの切り替えにより患者の満足度が向上するかを評価した。Advances in Therapy誌2024年4月号の報告。　対象は、現在の治療に満足していない日本人慢性不眠症患者90例。4つのコホート研究から、プロスペクティブ非ランダム化オープンラベル介入的多施設共同研究を実施した。コホート研究には、非ベンゾジアゼピン系鎮痛催眠薬（ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン）単剤療法、デュアルオレキシン受容体拮抗薬（スボレキサント）単剤療法、スボレキサントとベンゾジアゼピン受容体作動薬の併用療法、スボレキサントとメラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）からレンボレキサントへの切り替えの4つを含めた。主要エンドポイントは、2週間（漸増期終了）時点でのレンボレキサント切り替え成功率とした。切り替え成功の定義は、漸増期にレンボレキサントを服薬し、その後の維持期（2～14週目）においてレンボレキサントの継続使用意向を示した患者の割合とした。患者の満足度と安全性（治療中に発現した有害事象［TEAE］の発生率）の評価は、14週目（漸増期および維持期終了時）に実施した。　主な結果は以下のとおり。・2週間のレンボレキサント切り替えに成功した患者の割合は、95.6％（95％信頼区間：89.0～98.8％）であった。・レンボレキサントの継続に成功した患者の割合は、漸増期（2週目）97.8％、維持期（14週目）で82.2％であった。・全体的なTEAEの発生率は47.8％であり、重篤なTEAEは認められなかった。・Patient Global Impression-Insomnia versionの3つの尺度による患者の満足度評価では、すべてのコホートにおいて、肯定的な反応を示す患者が否定的な反応よりも多かった。・維持期では、レンボレキサントに切り替え後、2週目、6週目、14週目において不眠重症度指数の改善が認められた。　著者らは「現在の治療に満足していない不眠症患者に対するレンボレキサント切り替えは、有効な選択肢となる可能性が示唆された」としている。

咳が1年以上続く…、疑うべき疾患は？講師獨協医科大学医学部 小児科学 助教　高柳 文貴 氏獨協医科大学医学部 小児科学 教授　吉原 重美 氏【今回の症例】8歳女児。6歳の時に肺炎で入院歴があり、その後から長引く咳嗽、労作性の呼吸苦を呈している。気管支喘息を疑い、吸入ステロイド薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬による加療を1年以上継続しているが、症状の改善を認めなかった。胸部レントゲン検査ではわずかに過膨張所見があり、胸部CTではモザイクパターンの浸潤影を認めていた。

　ピロリ菌除菌後の胃がん発症とプロトンポンプ阻害薬（PPI）との関連が報告されている。近年、PPIに替わってカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）が用いられているが、P-CABでもピロリ菌除菌者の胃がん発症リスクの上昇が認められたことが、新井 絢也氏（東京大学医学部附属病院 消化器内科）らによって、Clinical Gastroenterology and Hepatology誌オンライン版2024年2月12日号で報告された。　本研究では、約1,100万例の患者情報を有する大規模レセプトデータを用いて、ピロリ菌除菌後患者5万4,055例を抽出し、P-CABによる胃がん発症リスクを検討した。P-CABによる胃がん発症リスクの上昇の有無は、胃がん発症リスクと関連がないとされるヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）を内服する患者を対照群（H2RA群）とし、傾向スコアマッチングを行うことで評価した。また、感度分析として、P-CABを内服する患者（P-CAB群）とPPIを内服する患者（PPI群）を比較した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間3.65年時点において、5万4,055例のうち568例（1.05％）が胃がんを発症した。・P-CAB群の3～5年時の胃がん累積発症率は、3年時1.64％、4年時2.02％、5年時2.36％で、H2RA群はそれぞれ0.71％、1.04％、1.22％であった。・P-CAB群は、H2RA群と比較して胃がん発症リスクが有意に上昇した（ハザード比[HR]：1.92、95％信頼区間[CI]：1.13～3.25、p＝0.016）。・P-CAB内服期間3年以上（HR：2.36）、P-CAB高用量（HR：3.01）ではさらにリスクが上昇し、用量・期間依存性も示された。・感度分析において、P-CAB群とPPI群を比較すると、胃がん発症リスクは同等であった（HR：0.88）。　著者らは、本研究結果について「P-CABはPPIと同様にピロリ菌除菌後の胃がん発症リスクを上昇させる可能性が考えられた。今後は、ピロリ菌除菌後患者に対する処方・内服期間の適正化や内視鏡サーベイランスの徹底が必要になる可能性がある」とまとめた。

　非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるフィネレノンによる腎転帰および心血管転帰改善効果の多くは、アルブミン尿抑制作用が媒介した結果であることを示唆するデータが報告された。米インディアナ大学のRajiv Agarwal氏らの研究によるもので、詳細は「Annals of Internal Medicine」に12月5日掲載された。　フィネレノンは、慢性腎臓病（CKD）患者や2型糖尿病患者のアルブミン尿抑制という他覚所見の改善とともに、心腎イベント発生リスクを低下させ、転帰を改善し得ることが報告されている。ただし、心腎イベント抑制効果に対して、アルブミン尿抑制作用がどの程度関与しているのかは明らかにされていない。Agarwal氏らは、同薬の第3相臨床試験として実施された2件の研究のプールされたデータを用いた媒介分析を行い、この点を検討した。　解析対象研究には、48カ国のCKDまたは2型糖尿病患者1万2,512人が組み込まれ、フィネレノン群とプラセボ群に1対1で割り付けられていた。ベースラインにおいて、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）は中央値514mg/gCrだった。介入から4カ月間でのUACRの対数変換値（log UACR）の低下幅によってアルブミン尿抑制作用を評価し、介入後4年間での心腎イベントリスクに対する影響を定量化した。関連性を解析した心腎イベントは、複合腎関連イベント（血清クレアチニンの倍化、腎不全、腎関連死）、および複合心血管イベント（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院、心血管死）とした。　介入後にUACRが30％以上低下した患者は、フィネレノン群3,338人（53.2％）、プラセボ群1,684人（27.0％）だった。UACRを連続変数とする媒介分析の結果、複合腎関連イベント抑制効果の84％、複合心血管イベント抑制効果の37％は、UACRの低下が媒介したと計算された。また、UACR低下幅30％以上/未満で二分して施行した媒介分析では、同順に64％、26％がUACR低下によって媒介されたと計算された。なお、UACRの30％の低下は、末期腎不全リスクを有意に抑制するための一つの目安となることが報告されている。　以上より論文の結論は、「CKDまたは2型糖尿病の患者に対するフィネレノンを用いた早期介入による腎転帰改善効果の多くは、アルブミン尿抑制作用によって媒介されており、心血管転機改善効果に対するアルブミン尿抑制作用の媒介効果は中程度と言える」と総括されている。なお、「この結果を、アルブミン尿抑制作用を有する他の薬剤に外挿することはできない」との留意事項が付け加えられている。　また著者らは、「われわれの研究結果は、CKD患者や2型糖尿病患者に対する治療開始後にUACRをモニタリングすることの重要性を強調している。UACRの変化は早期介入効果のサロゲートマーカーであって、腎臓および心血管に対する将来的なメリットを評価し、長期予後の予測に利用できる可能性がある」とも述べている。　なお、本研究にはフィネレノンの製造元であるバイエル社が資金を提供した。

　日本高血圧学会（理事長：野出 孝一氏［佐賀大学医学部内科学講座 主任教授］）は、今般の能登半島地震の発生を受け、避難所での災害関連死を予防する観点から「被災地における高血圧疾患予防」をテーマに、緊急メディアセミナーを開催した。　セミナーでは、10項目の「寒冷被災地における血圧管理と高血圧合併症予防の要点」を示し、震災の避難所で医療者も一般の人も確認できる高血圧予防指標の紹介と震災地での初動活動について報告が行われた。なお、10項目の要点は、同学会のホームページで公開され、ダウンロードして使用することができる。140mmHg超の血圧ではまわりの医療者へ相談を　苅尾 七臣氏（自治医科大学内科学講座循環器内科学部門 教授）は、今回の10項目の要点の制作についてその背景を語った。　過去の大規模災害を振り返ると災害被災周辺地域では、災害高血圧が発生し、心血管疾患、脳卒中、大動脈解離などの循環器疾患が増加、命を落とす方も多かった。また、今回の能登半島地震のように冬季でしかも寒冷地域のようなところでは、血圧コントロールも難しく、さらなる循環器疾患の増加も懸念されている（とくに心血管死亡は血圧が10/20mmHg上昇するごとに2倍ずつ増えるとされ、90/140mmHgがリスクの目安となる）。　こうした事態から高血圧の特徴と循環器リスク低減のために要点が制作された。ただ、災害時の血圧管理に関する十分なエビデンスはなく、過去の災害から得られた知見などをもとにレトロスペクティブなエビデンスに基づき本要点は作成されているので、この点を注意していただき、診療での目安として現地で役立ていただきたいと期待を寄せた。【寒冷被災地における血圧管理と高血圧合併症予防の要点】（抜粋）※できているものにチェックし、1つでも多くのチェックが付くようにする。〔A　生活環境の整備〕1.寒さ対策：保温性の高い衣服を着用し、体を冷やさない。理想の室温は18℃以上2.睡眠：できるだけ横になる、6時間以上の睡眠を心掛ける〔B　生活習慣の維持〕3.生活リズム：できる限り起床・就寝時刻を決め、生活のリズムを作る4.運動：身体を動かす。1日に20分以上の歩行でも大丈夫5.食事：なるべく塩分の摂り過ぎに注意し、野菜、果物、乳製品などカリウムの多い食事を心がける（医師からカリウム制限を受けている腎臓病の方は指示通りに）6.体重の維持：体重計があれば測って、増減を確認7.感染症予防：できる限りマスク着用、手洗いが大切8.血栓の予防：こまめに水分を摂り、1時間に1回は足を動かす〔C　治療の継続〕9.薬の継続：普段飲んでいる薬は、いつも通り飲み続ける10.血圧管理：血圧を測定し140mmHg以上なら医師、看護師、保健師に相談（とくに160mmHg以上は、できるだけ早い時期に医師に相談）　また、苅尾氏はさらに詳しく災害高血圧について説明。「災害地域に生じる高血圧（≥90/140mmHg）」と定義し、被災直後から発生、生活環境と生活習慣が回復・安定するまで持続し、とくに循環器疾患のリスクが高い早朝高血圧は寒冷の影響を受けやすいと詳しく解説した。　特徴として以下の項目がある。・災害後の血圧上昇は一過性で1ヵ月以降低下するが、高齢者、慢性腎臓病、肥満者などの患者では遷延すること・災害時の血圧140mmHg未満を目標とし、血圧レベルは2週間毎に再評価すること（なお、災害時は白衣効果が増大することから避難所などに自動血圧計の設置が望ましい）・患者の服薬状況が不明な場合、安全性と効果の高い長時間作用型カルシウム拮抗薬が適切であること　そのほか、過去の震災などの知見から脳血管疾患の発症について、外部仮設トイレ、早朝（とくに午前5時～午前11時）、70歳以上の高齢者はリスクが高くなることを指摘し、これからの数ヵ月、循環器疾患リスクを可能な限り減らしてもらいたいと述べ、説明を終えた。　勝谷 友宏氏（勝谷医院 院長）は、同学会の実地医家部会ネットワークを活用した被災地支援について、血圧計と減塩食について、メーカーなどと協議を行い、現地に手配する準備を行っていることを報告した。　宮川 政昭氏（宮川内科小児科医院 院長）は、日本医師会と連携した被災地支援について説明した。医師会は対策本部を七尾市に置き、日本医師会災害医療チーム（JMAT）の支援を行っている。今回の震災は、過去の震災と違い、現場への派遣に困難を来たし、支援に遅れが生じている。そのため、今までは災害医療派遣チーム（DMAT）からJMATに引き継がれることが多かったが、現在は両チームが並列して活動している。JMATの派遣も約900名となり、今後も能登北部への支援に現地の医師と連携して診療支援を行っていくと展望を語った。

止まらない咳、でもどの検査にも異常がない!?講師獨協医科大学医学部 小児科学 助教　高柳 文貴 氏獨協医科大学医学部 小児科学 教授　吉原 重美 氏【今回の症例】14歳女子。長引く咳嗽を主訴に受診した。咳嗽は昼間に多く、夜間の睡眠中は咳嗽を認めない。胸部、副鼻腔レントゲン検査は異常なし。血液検査ではWBC、CRP、IgEの上昇は認めない。FeNO測定は10ppb。スパイログラム（呼吸機能検査）で肺活量、一秒率の低下は認めなかった。今までに、吸入ステロイド薬（ICS）の定期吸入、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬の定期内服などを行ったが効果はなし。同居の祖母との折り合いが悪いとの訴えあり。

　アルドステロンは腎尿細管の鉱質コルチコイド受容体（MR）に作用して水・Na代謝を調節するが、その過剰は水・Na貯留を引き起こし、体液量増大を介して昇圧する。したがって、スピロノラクトンをはじめ、MR拮抗薬は降圧薬として用いられてきた。その一方で、降圧作用とは独立して、酸化ストレスの増加やMAPキナーゼの活性化を介して心臓や腎臓障害性に作用することが知られている。したがってMR拮抗薬は降圧薬であると同時に、臓器保護作用を期待して使用される。　アルドステロン合成酵素阻害薬も降圧薬（ジャーナル四天王「コントロール不良高血圧、アルドステロン合成阻害薬lorundrostatが有望／JAMA」2023年9月27日配信）として注目されているが、このたびはCKDに対して尿アルブミンを強力に減少させ、SGLT2阻害薬との併用でも相加的に効果を現すことから、CKD治療薬としての期待を伺わせる報告がなされた。この2種類の薬剤の差別化は可能であろうか。これまでのMR拮抗薬の研究ではMRのリガンドは鉱質コルチコイドのみならず、糖質コルチコイドもリガンドであるが、体内でコルチゾールを速やかに非活性のコルチゾンに代謝する11β-水酸化ステロイド脱水酵素が十分に作用している状態では糖質コルチコイドによる作用はごく限られる。しかし、漢方薬に含まれるグリチルリチンはこの酵素の阻害作用があるため、糖質コルチコイドのMRを介した作用が起こりうる。また、低分子量G蛋白のRac1は、肥満、高血糖、食塩過剰でMR受容体を活性化する。　これらを考慮すると、MR拮抗薬のほうに分があるように見える。しかし、アルドステロンはMRを介した作用だけでなく、それを介さない非ゲノム作用の可能性も報告されており、そうであればアルドステロンの生成を抑えるほうに分がありそうである。この両薬剤の臨床効果の比較を待つことになろうか。

　2017年以降の不眠症分野の進歩に伴い、欧州不眠症ガイドラインの更新が必要となった。ドイツ・フライブルク大学のDieter Riemann氏らは、改訂されたガイドラインのポイントについて、最新情報を報告した。Journal of Sleep Research誌2023年12月号の報告。　主なポイントは以下のとおり。・不眠症とその併存疾患の診断手順に関する推奨事項は、臨床面接（睡眠状態、病歴）、睡眠アンケートおよび睡眠日誌（身体検査、必要に応じ追加検査）【推奨度A】。・アクチグラフ検査は、不眠症の日常的な評価には推奨されないが【推奨度C】、鑑別診断には役立つ可能性がある【推奨度A】。・睡眠ポリグラフ検査は、他の睡眠障害（周期性四肢運動障害、睡眠関連呼吸障害など）が疑われる場合、治療抵抗性不眠症【推奨度A】およびその他の適応【推奨度B】を評価するために使用する必要がある。・不眠症に対する認知行動療法は、年齢を問わず成人（併存疾患を有する患者も含む）の慢性不眠症の第1選択治療として、対面またはデジタルにて実施されることが推奨される【推奨度A】。・不眠症に対する認知行動療法で十分な効果が得られない場合、薬理学的介入を検討する【推奨度A】。・不眠症の短期（4週間以内）治療には、ベンゾジアゼピン系睡眠薬【推奨度A】、ベンゾジアゼピン受容体作動薬【推奨度A】、daridorexant【推奨度A】、低用量の鎮静性抗うつ薬【推奨度B】が使用可能である。利点と欠点を考慮して、場合により、これら薬剤による長期治療を行うこともある【推奨度B】。・いくつかのケースでは、オレキシン受容体拮抗薬を3ヵ月以上使用することができる【推奨度A】。・徐放性メラトニン製剤は、55歳以上の患者に対し最大3ヵ月間使用可能である【推奨度B】。・抗ヒスタミン薬、抗精神病薬、即放性メラトニン製剤、ラメルテオン、フィトセラピーは、不眠症治療に推奨されない【推奨度A】。・光線療法や運動介入は、不眠症に対する認知行動療法の補助療法として役立つ可能性がある【推奨度B】。

　デンマーク国立血清研究所のNiklas Worm Andersson氏らが、サイアザイド系利尿薬による低ナトリウム血症（以下、低Na血症）の累積発生率について、その他薬効クラスの降圧薬と比較・推定を行った。その結果、治療開始から最初の数ヵ月間において、サイアザイド系利尿薬では添付文書等で示されている1）よりも低Na血症のリスクが高かったことが明らかになった。Annals of Internal Medicine誌オンライン版2023年12月19日号掲載の報告。1.頻度不明/まれ/非常にまれ（10,000分の1～100分の1未満と定義）と記載されている。　本研究は2014年1月1日～2018年10月31日にデンマークで実施された人口登録ベースの観察研究を用いて、2つのtarget trial emulation2）を行った。主要評価項目は治療開始から2年以内の血中Na値130mmol/L未満の累積発生率。2.標的試験の模倣。観察研究データを用いて、仮想的なランダム化臨床試験を模倣すること。　対象者は直近で降圧薬が処方されておらず、低Na血症の既往歴のない40歳以上。1つ目のtarget trial emulationでは、bendroflumethiazide（BFZ、国内未承認）とカルシウム拮抗薬（CCB）の新規使用について比較し、2つ目のtarget trial emulationでは、ヒドロクロロチアジド・RA系阻害剤の配合剤とRA系阻害薬の新規使用について比較した。　主な結果は以下のとおり。・1つ目のtarget trial emulationではBFZ3万7,786例、CCB4万4,963例の新規処方患者を比較し、2つ目では配合剤1万1,943例とRA系阻害薬8万5,784例の新規処方患者を比較した。・2年間における低Na血症の累積発生率は、BFZで3.83％、配合剤で3.51％だった。リスク差は、BFZvs.CCBで1.35％（95％信頼区間：1.04～1.66）、配合剤vs.RA系阻害薬では1.38％（同：1.01～1.75）だった。・リスク差は、高齢、併存疾患の負荷が高いほど大きくなり、各ハザード比は、治療開始最初の30日間では3.56（同：2.76～4.60）および4.25（同：3.23～5.59）で、治療開始1年後のHRは1.26（同：1.09～1.46）および1.29（同：1.05～1.58）だった。　ただし、本研究の制限として、研究者らは「処方箋の記載と実際に使用された薬剤が同等という仮定に基づく交絡が残存する可能性が高い」としている。

　近年、認知症の有病率は高まっており、患者および介護者のQOLを向上させるためには、認知症の病態生理学および治療法をより深く理解することが、ますます重要となる。神経変性疾患であるアルツハイマー病は、高齢者における健忘性認知症の最も一般的な病態である。アルツハイマー病の病態生理学は、アミロイドベータ（Aβ）プラークの凝集とタウ蛋白の過剰なリン酸化に起因すると考えられる。以前の治療法は、非特異的な方法で脳灌流を増加させることを目的としていた。その後、脳内の神経伝達物質の不均衡を是正することに焦点が当てられてきた。そして、新規治療では、凝集したAβプラークに作用し疾患進行を抑制するように変わってきている。しかし、アルツハイマー病に使用されるすべての薬剤が、米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得しているわけではない。インド理科大学院Ashvin Varadharajan氏らは、研究者および現役の臨床医のために、アルツハイマー病の治療においてFDAが承認している薬剤を分類し、要約を行った。Journal of Neurosciences in Rural Practice誌2023年10～12月号の報告。　主な結果は以下のとおり。・認知症の症状を緩和するための薬剤は、認知症の行動・心理症状（BPSD）と認知機能低下の緩和を目的とした薬剤に分類可能である。・BPSDに対する薬剤には、認知症に伴うアジテーションの治療に対する1日1回投与の抗精神病薬ブレクスピプラゾール、睡眠障害の治療に用いられるオレキシン受容体拮抗薬スボレキサントが含まれる。・認知機能低下に対する薬剤には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンなどのグルタミン酸阻害薬が含まれる。・ドネペジルは、最も一般的に使用されている薬剤であり、安価で忍容性が良好で、1日1回経口投与および週1回の経皮吸収投与が可能である。アセチルコリンレベルを増加させ、希突起膠細胞の分化を促進し、Aβ毒性保護効果を示す。しかし、心臓伝導系の副作用が報告されているため、定期的なモニタリングが必要とされる。・リバスチグミンは、1日2回経口投与または1日1回経皮吸収投与が可能である。ドネペジルよりも心臓に対する副作用リスクは低いが、貼付部位の局所反応が問題となる。・ガランタミンは、短期間で認知症症状を改善することに加え、BPSDの発現を遅延させると報告されている。また、複数の代謝経路を有するため、薬物相互作用を最小限に抑えることが可能である。ただし、心臓伝導系の副作用については、注意深くモニタリングする必要がある。・グルタミン酸調整物質であるメマンチンは、認知機能および神経保護の改善に加え、抗パーキンソン病薬や抗うつ薬としても作用することが期待される。即時放出製剤または徐放性経口剤での1日1回投与が可能である。・aducanumab、レカネマブなどの疾患修飾薬は、Aβの負担を軽減する。脳内のAβプラークの原線維構造と結合することで効果を発現する。これらの薬剤は、とくにApoE4遺伝子を有する患者においてアミロイド関連の画像異常を引き起こすリスクがある。aducanumabは4週間に1回、レカネマブは2週間1回の投与である。　著者らは「アルツハイマー病に対する薬剤選択では、薬剤入手の可能性、患者コンプライアンス、コスト、特定の併存疾患、特定の患者におけるリスクとベネフィットのバランスを考慮したうえで、決定する必要がある」とし「治療に対する総合的なアプローチとして、非薬物療法の使用も検討すべきである」としている。

　過剰なアルドステロンは慢性腎臓病（CKD）の進行を加速するとされる。米国・ワシントン大学のKatherine R. Tuttle氏らASi in CKD groupは、基礎治療としてレニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与を受けているCKD患者において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンとの併用でアルドステロン合成酵素阻害薬BI 690517を使用すると、用量依存性にアルブミン尿を減少させ、予期せぬ安全性シグナルを発現せずにCKD治療に相加的な効果をもたらす可能性があることを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年12月15日号で報告された。2回の無作為化を行う29ヵ国の第II相試験　本研究は、日本を含む29ヵ国で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2022年2月～12月に、run-in期を終了した参加者の無作為割り付けを行った（Boehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、CKDの診断を受け、2型糖尿病の有無は問わず、推算糸球体濾過量（eGFR）が30～＜90mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が200～5,000mg/g、血清カリウム値が4.8mmol/L以下で、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の投与を受けている患者であった。　714例をrun-in期に登録し、エンパグリフロジン（10mg）群に356例、プラセボ群に358例を無作為に割り付け、8週間の経口投与を行った。引き続き、このうち586例（エンパグリフロジン群298例、プラセボ群288例）を、それぞれ3つの用量（3mg、10mg、20mg）のBI 690517またはプラセボを追加で経口投与（1日1回、14週間）する4つの群に無作為に割り付けた（全8群）。アルドステロン値も大きく低下　ベースライン（2回目の無作為化時）の全体の平均年齢は63.8（SD 11.3）歳、女性196例（33％）、非白人244例（42％）であり、平均eGFR値は51.9（SD 17.7）mL/分/1.73m2、UACR中央値は426mg/g（四分位範囲[IQR]：205～889）であった。　朝の起床時第一尿で測定した、UACRのベースラインから14週時の治療終了までの変化率（主要エンドポイント）は、プラセボ群が－3％（95％信頼区間[CI]：－19～17）であったのに対し、BI 690517単剤の3mg群は－22％（－36～－7）、同10mg群は－39％（－50～－26）、同20mg群は－37％（－49～－22）であった。　また、エンパグリフロジンにBI 690517を追加した場合のUACRの変化率も、BI 690517単剤と同程度の低下を示した（プラセボ群：－11％［95％CI：－23～4］、3mg群：－19％［－31～－5］、10mg群：－46％［－54～－36］、20mg群：－40％［－49～－30］）。　血漿アルドステロン値（曲線下面積）は、14週時までにBI 690517の用量依存性に低下し、最大用量（20mg）では、プラセボ群と比較して単剤群で－62％（95％CI：－76～－41）、エンパグリフロジン併用群で－66％（－75～－53）となった。高カリウム血症の多くは介入を要さず　BI 690517の安全性プロファイルは、エンパグリフロジン併用の有無にかかわらず許容できるものであった。投与期間中に4例が死亡したが、試験薬関連と判定されたものはなかった。また、重度の薬物性肝障害やケトアシドーシスは認めなかった。　高カリウム血症は、エンパグリフロジンの有無にかかわらず、プラセボ群では6％（9/147例）に発生したのに対し、BI 690517 3mg群で10％（14/146例）、同10mg群で15％（22/144例）、同20mg群では18％（26/146例）に認めた。また、高カリウム血症の多くは介入を要さず（86％［72/84例］）、致死性のものはなかった。　とくに注目すべき有害事象としての副腎機能低下症は、BI 690517群で436例中7例（2％）、プラセボ群では147例中1例（1％）にみられた。　著者は、「アルドステロン合成酵素阻害薬とSGLT2阻害薬の併用により、臨床的に意義のあるアルブミン尿の改善が得られた。このアプローチは、今後、CKDの大規模な臨床試験で検討すべき有望な併用療法となる可能性がある」としている。

　xanomeline-trospium（KarXT）は統合失調症の陽性症状および陰性症状の改善に有効であり、概して忍容性は良好であった。米国・Karuna TherapeuticsのInder Kaul氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「EMERGENT-2試験」の結果を報告した。著者は、「今回の結果は、KarXTがD2ドパミン受容体遮断のメカニズムを有する現在のすべての抗精神病薬とは異なる、ムスカリン受容体の活性化に基づく有効かつ忍容性の高い、新たなクラスの抗精神病薬となる可能性を裏付けるものであった」とまとめている。KarXTは、現在承認されているすべての抗精神病薬とは異なり、D2ドパミン受容体を遮断しないムスカリンM1およびM4受容体選択的アゴニストであり、末梢性ムスカリン受容体に関連する有害事象を改善する目的で、xanomelineと末梢性ムスカリン性受容体拮抗薬であるtrospium chlorideを組み合わせたものである。統合失調症患者には新しいメカニズムを有する新たな治療法が緊急に必要とされていた。Lancet誌オンライン版2023年12月14日号掲載の報告。KarXTの有効性および安全性をプラセボと比較検証　研究グループは米国の22施設において、精神病が最近悪化して入院を必要としており、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）スコア80以上、臨床全般印象度の重症度（CGI-S）スコア4以上の18～65歳の統合失調症患者を、KarXTまたはプラセボを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　KarXT群では、最初の2日間はxanomeline 50mgとtrospium 20mgを、3～7日目にはxanomeline 100mgとtrospium 20mgを1日2回投与し、8日目からは用量変更可としてxanomeline 125mgおよびtrospium 30mgを1日2回に増量、あるいは忍容性に応じてxanomeline 100mgとtrospium 20mgに戻すことも可能とした。　主要エンドポイントは、5週時のPANSS合計スコアのベースラインからの変化量とし、修正ITT集団（無作為化された患者のうち、少なくとも1回試験薬を服用し、ベースライン以外でPANSS評価を少なくとも1回受けた患者）を有効性解析対象集団とした。5週間でKarXTは陽性症状と陰性症状を有意に軽減　2020年12月16日～2022年4月13日に407例がスクリーニングを受け、適格基準を満たした252例がKarXT群（126例）またはプラセボ群（126例）に無作為化された。ベースラインのPANSS合計スコアは、それぞれ98.3、97.9であった。　PANSS合計スコアのベースラインから5週時の変化量の平均値は、KarXT群－21.2ポイント（SE 1.7）、プラセボ群－11.6ポイント（1.6）であった（最小二乗平均群間差：－9.6、95％信頼区間[CI]：－13.9～－5.2、p＜0.0001、Cohen’s d効果量＝0.61）。　副次エンドポイントもすべて、プラセボ群よりKarXT群で有意に良好であった（p＜0.05）。　主な有害事象（KarXT群vs.プラセボ群）は、便秘（27例［21％］vs.13例［10％］）、消化不良（24例［19％］vs.10例［8％］）、頭痛（17例［14％］vs.15例［12％］）、悪心（24例［19％］vs.7例［6％］）、嘔吐（18例［14％］vs.1例［1％］）、高血圧（12例［10％］vs.1例［1％］）、浮動性めまい（11例［9％］vs.4例［3％］）、胃食道逆流症（8例［6％］vs.0［0％］）、下痢（7例［6％］vs.4例［3％］）であった。　治療中に発現した有害事象は、錐体外路症状（KarXT群0［0％］vs.プラセボ群0［0％］）、アカシジア（1例［1％］vs.1例［1％］）、体重増加（0［0％］vs.1例［1％］）、傾眠（6例［5％］vs.5例［4％］）であり、投与中止に至った有害事象（9例［7％］vs.7例［6％］）と同様に、KarXT群とプラセボ群で同程度であった。　なお、同一のEMERGENT-3試験、52週間の非盲検試験であるEMERGENT-4およびEMERGENT-5試験を含む追加の試験により、統合失調症患者におけるKarXTの有効性および安全性に関する追加情報が提供される予定だという。