StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、術前化学療法に術前・術後アテゾリズマブを上乗せした場合の有効性と安全性を評価した第III相NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze試験の結果、術前アテゾリズマブ＋化学療法→術後アテゾリズマブは、術前プラセボ＋化学療法→術後プラセボと比較して、主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）を有意に改善しなかったことを、米国・ピッツバーグ大学のCharles Geyer氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。＜NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze試験＞・試験デザイン：第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験・対象：StageII/III、ER/PR/HER2陰性のTNBC患者・試験群：アテゾリズマブ1,200mg（3週ごと）＋パクリタキセル80mg/m2（毎週）＋カルボプラチンAUC5（3週ごと）を12週間→アテゾリズマブ1,200mg（3週ごと）＋AC/EC療法（2または3週ごと）を8～12週間→手術→アテゾリズマブ1,200mg（3週ごと）を1年間（アテゾリズマブ群：777例）・対照群：上記のアテゾリズマブの代わりにプラセボを投与（プラセボ群：773例）・評価項目：［主要評価項目］EFS［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：地域、腫瘍サイズ、AC/EC療法のスケジュール、リンパ節転移の有無・統計解析：主要評価項目であるEFSについて、アテゾリズマブとプラセボのハザード比（HR）0.7を検出するようにデザインされ、両側α値5％で80％の検出力を有していた。　主な結果は以下のとおり。・2017年12月～2021年5月に1,550例が1：1に無作為化された。患者プロファイルは両群でバランスがとれており、年齢中央値が49.0（22～79）歳、白人が89.9％、女性が99.9％（男性は1例）、リンパ節転移陽性が41.2％、原発腫瘍3cm超が41.3％、PD-L1陰性が63.8％、TILs ≧30％が37.6％であった。・追跡期間中央値46.9ヵ月時点の4年EFS率は、アテゾリズマブ群85.2％（95％信頼区間[CI]：82.4～87.7）、プラセボ群81.9％（95％CI：78.9～84.6）で有意差は認められなかった（HR：0.8［95％CI：0.62～1.03］、p＝0.08）。・サブグループ解析では、リンパ節転移陽性の患者ではアテゾリズマブ群のほうがEFSが良好であった（p＝0.039）。・pCR率は、アテゾリズマブ群63.3％（95％CI：59.9～66.7）、プラセボ群57.0％（95％CI：53.5～60.5％）で、アテゾリズマブ群で良好であった（補正後のp＝0.0091）。・4年EFS率は、アテゾリズマブ群のpCR例が93％（95％CI：90.3～95）、non-pCR例が70.5％（95％CI：64.3～75.9）で、プラセボ群はそれぞれ91％（95％CI：87.8～93.4）、68.9％（95％CI：63.2～74）であった。・4年OS率は、アテゾリズマブ群90.2％（95％CI：87.7～92.3）、プラセボ群89.5％（95％CI：86.9～91.5）であった（HR：0.86［95％CI：0.62～1.19］）。・試験治療下における有害事象（TEAE）はアテゾリズマブ群100％、プラセボ群99.7％に発現した。Grade3/4のTEAEは75.3％および73.4％、死亡に至ったTEAEは0.3％および0.4％であった。安全性に関する新たな懸念は認められなかった。　これらの結果より、Geyer氏は「主要評価項目の有効性基準は満たさなかったが、この結果は、術前/術後療法を受けるTNBC患者のサブセットを同定するためのバイオマーカーのトランスレーショナル研究を支持するものである」とまとめた。

　導入療法後に病勢進行のないホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陽性（HER2+）転移乳がん患者における1次治療として、抗HER2療法と内分泌療法へのパルボシクリブの追加は無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に改善した。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のOtto Metzger氏が、第III相無作為化非盲検PATINA試験の結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。・対象：HR+/HER2+転移乳がん患者（6～8サイクルの導入化学療法＋トラスツズマブ±ペルツズマブ後に病勢進行なし）・試験群：パルボシクリブ125mgを1日1回経口投与（3週間）＋トラスツズマブ±ペルツズマブ＋内分泌療法（パルボシクリブ追加群、261例）・対照群：トラスツズマブ±ペルツズマブ＋内分泌療法（抗HER2療法＋内分泌療法群、257例）・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師評価によるPFS［重要な副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：ペルツズマブ投与の有無、術後（術前）補助療法としての抗HER2療法の有無、導入療法への反応（CR/PR vs.SD）、内分泌療法の種類（フルベストラントvs.アロマターゼ阻害薬［AI］）　主な結果は以下のとおり。・患者登録は2017年6月～2021年7月に行われた。・ベースラインの患者特性は、年齢中央値がパルボシクリブ追加群53.5歳vs.抗HER2療法＋内分泌療法群53.0歳、導入療法のサイクル数中央値がともに6、ペルツズマブ投与ありが96.9％ vs.97.7％、術後（術前）補助療法としての抗HER2療法ありが72.8％ vs.70.8％、導入療法への反応はCR/PRが68.6％ vs.68.5％、内分泌療法の種類はAIが90.8％ vs.91.1％であった。・治験責任医師評価によるPFS中央値は（データカットオフ：2024年10月15日）、パルボシクリブ追加群44.3ヵ月vs.抗HER2療法＋内分泌療法群29.1ヵ月で、パルボシクリブ追加群における有意な改善がみられた（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.58～0.94、片側p＝0.0074）。・PFSのサブグループ解析では、ペルツズマブ投与や術後（術前）補助療法としての抗HER2療法歴の有無、導入療法への反応や内分泌療法の種類によらず、パルボシクリブ追加群で良好であった。・奏効率（ORR）はパルボシクリブ追加群29.9％ vs.抗HER2療法＋内分泌療法群22.2％（p＝0.046）、臨床的有用率（CBR）は89.3％ vs.81.3％（p＝0.01）でいずれもパルボシクリブ追加群で良好であった。・OS中央値（中間解析）はパルボシクリブ追加群NE vs.抗HER2療法＋内分泌療法群77ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.6～1.24）、3年OS率は87.0％ vs.84.7％、5年OS率は74.3％ vs.69.8％であった。・パルボシクリブ追加群で最も多くみられた有害事象はGrade3の好中球減少症（63.2％）で、Grade2および3の疲労、口内炎、下痢も多くみられた。Grade4の有害事象発現率はパルボシクリブ追加群12.3％ vs.抗HER2療法＋内分泌療法群8.9％で有意差はなく（p＝0.21）、治療関連の死亡は両群ともに報告されていない。　Metzger氏は同療法について、HR+/HER2+転移乳がん患者に対する新たな標準治療となる可能性があると結んでいる。

　アストラゼネカは、2024年12月13日に「イミフィンジ・リムパーザ適応拡大メディアセミナー ～進行・再発子宮体がん治療における免疫チェックポイント阻害剤・PARP阻害剤の新たな可能性～」と題したメディアセミナーを開催した。　進行・再発子宮体がんにおける新たな治療選択肢として、イミフィンジ（一般名：デュルバルマブ）は「進行・再発の子宮体癌」、リムパーザ（一般名：オラパリブ）は「ミスマッチ修復機能正常（pMMR）の進行・再発の子宮体癌におけるデュルバルマブ（遺伝子組換え）を含む化学療法後の維持療法」をそれぞれ効能または効果として、本年11月22日に厚生労働省より承認を取得している。　セミナーでは、東京慈恵会医科大学産婦人科学講座 主任教授の岡本 愛光氏、同じく講師/診療医長の西川 忠曉氏が、進行・再発子宮体がん治療における現状と課題、デュルバルマブとオラパリブの臨床成績のポイントについて語った。進行・再発子宮体がん治療における現状と課題　岡本氏からは、子宮体がん治療における現状と課題が述べられた。子宮体がんの発生は40代後半から増加し50〜60代をピークとし、日本では年間約1万7,800例が診断され約2,800例が死亡している。組織型の分類では約8割が類内膜がんであり、早期の場合は比較的予後は良好であるが進行期は予後不良、5年生存率についてはStageIVで21.0％と推定されている。子宮体がんとミスマッチ修復　子宮体がんの分類は、分子遺伝学分類が行われるようになってきている。WHO分類（第5版）では、類内膜がんをPOLE-ultramutated、MMR-deficient、p53-mutant、非特異的分子プロファイル（NSMP）に区分する、分子遺伝学的分類が採用されている。　ミスマッチ修復（MMR）については、状態により免疫療法の反応性が異なるといわれており、海外のガイドラインでは、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を検討している子宮体がん患者に対してMMR欠損の検査を推奨している。　MMR機能はDNA複製の際に生じる相補的ではない塩基対合（ミスマッチ）を修復するものであり、MMR機能が低下した状態をMMR deficient（dMMR）、機能が保たれた状態をMMR proficient（pMMR）と表現している。dMMR細胞では腫瘍変異負荷（TMB）が高くICIが奏効しやすいといわれているが、pMMR細胞ではICIの効果は限定的であるとの報告がある。DUO-E試験における臨床成績　子宮体がん治療の第1選択は手術療法であるが、再発リスクが中・高リスク群では術後補助療法が行われる。ICIは、進行・再発例であり化学療法で増悪した症例に使用されるため1次治療で用いることはできなかったが、デュルバルマブとオラパリブの適応拡大により1次治療としての選択肢が増えたことになる。　西川氏は、新たに診断された進行または再発子宮体がん患者を対象とし、デュルバルマブおよびオラパリブの有用性を検討したDUO-E試験について解説した1）。本試験は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法群（カルボプラチン＋パクリタキセル：TC群）、化学療法（TC）とデュルバルマブ併用療法の後、デュルバルマブとオラパリブによる維持療法を行うDUO-E Triplet群、デュルバルマブによる維持療法を行うDUO-E Doublet群の3群で比較検討された。　患者背景について、アジア人が約3割であった。西川氏は、組織型では多くの試験で除外されることが多いがん肉腫が約5％程度含まれており、再発例は約半分、ICIが奏効しやすいとされるdMMRは約2割であった、とコメントした。　主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、TC群9.6ヵ月に対し、DUO-E Triplet群15.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.43～0.69、p＜0.0001）、DUO-E Doublet群10.2ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.57～0.89、p＝0.003）と優越性が検証された。　サブグループ解析ではMMR状態別のPFSについて検討が行われ、pMMR集団では、DUO-E Triplet群はTC群と比較してHRが0.57（95％CI：0.44～0.73）、DUO-E Doublet群はTC群と比較してHRが0.77（0.60～0.97）であり、DUO-E Doublet群と比較したDUO-E Triplet群のHRは0.76（0.59～0.99）であった。　dMMR集団では、DUO-E Triplet群はTC群と比較してHRが0.41（95％CI：0.21～0.75）、DUO-E Doublet群はTC群と比較してHRが0.42（0.22～0.80）であり、DUO-E Doublet群と比較したDUO-E Triplet群のHRは0.97（0.49～1.98）であった。本解析に対し西川氏は、「ICIが効きやすいdMMR集団ではオラパリブを併用しなくても有効性が認められた」とコメントした。　また、安全性に関して、Grade3以上の有害事象の発現率は、全試験期間ではDUO-E Triplet群67.2％、DUO-E Doublet群54.9％、TC群56.4％であり、維持療法期ではDUO-E Triplet群41.1％、DUO-E Doublet群16.4％、TC群16.6％であった。同氏は「新たな有害事象はなかったが、これまでと同様にICIによる免疫関連有害事象（irAE）やオラパリブの骨髄抑制による好中球減少症などに注意が必要だ」と付け加えた。本結果の意義と今後の展望　最後に西川氏は、「これまでの薬物療法では予後が悪かった進行・再発の子宮体がんにおいて、患者の免疫原性が活発なタイミングである1次治療にICIが使えることに意義がある。今回の適応拡大は、進行・再発の子宮体がんの1次治療における初めてのICIやPARP阻害薬を用いた複合免疫療法によるパラダイムシフトの始まりであり、それに伴い2次治療戦略の再検討も必要ではないか。分子遺伝学分類に基づく治療戦略をどのように組み立て、患者へ最大限のメリットを届けるか、という課題に向き合っていきたい」と締めくくった。

　2024年6月にオシメルチニブの添付文書が改訂され、EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、オシメルチニブと化学療法の併用療法が使用可能となった。本改訂は、オシメルチニブと化学療法の併用療法とオシメルチニブ単剤を比較する国際共同第III相無作為化比較試験「FLAURA2試験」1）の結果に基づくものである。欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）において、アジア人集団の治療成績が、国立台湾大学病院のJames Chih-Hsin Yang氏により報告された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）でStageIIIB、IIIC、IVの未治療の非扁平上皮NSCLC成人患者557例（アジア人333例）試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2を3週ごと）（併用群、279例［アジア人169例］）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例［アジア人164例］）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1による治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）など　アジア人集団における主な結果は以下のとおり。・併用群、単独群の年齢中央値はいずれの群も61歳で、女性の割合はそれぞれ62％、57％であった。EGFR遺伝子変異の内訳は、exon19欠失変異がそれぞれ53％、61％で、L858R変異がそれぞれ46％、38％であった。中枢神経系（CNS）転移はそれぞれ47％、42％に認められた。・治験担当医師評価に基づくPFS中央値（データカットオフ：2023年4月3日）は、併用群25.5ヵ月（全体集団：25.5ヵ月）、単独群19.4ヵ月（同：16.7ヵ月）であった（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.51～0.94）。・盲検下独立中央判定によるPFS中央値（データカットオフ：2023年4月3日）は、併用群33.2ヵ月（全体集団：29.4ヵ月）、単独群24.7ヵ月（同：19.9ヵ月）であった（HR：0.72、95％CI：0.52～1.01）。・OS中央値（データカットオフ：2024年1月8日）は、併用群40.5ヵ月（全体集団：未到達）、単独群38.3ヵ月（同：36.7ヵ月）であった（HR：0.80、95％CI：0.57～1.12）。・治験担当医師評価に基づくORRは併用群84％（全体集団：83％）、単独群76％（同：75％）であった。・DOR中央値は併用群24.0ヵ月（全体集団24.0ヵ月）、単独群18.0ヵ月（同：15.3ヵ月）であった。・Grade3以上の有害事象は併用群67％、単独群24％に発現した（いずれの群でもGrade4/5の間質性肺疾患/肺臓炎は発現なし）。・オシメルチニブの中止に至った有害事象は、併用群10％、単独群7％に発現した。・アジア人集団において、併用群で最も多くみられた有害事象は貧血であった（アジア人集団：50％、全体集団：12％）・併用群の間質性肺疾患/肺臓炎の発現率は、アジア人集団（4％）と全体集団（3％）で同様であった。　本結果について、Yang氏は「オシメルチニブと化学療法の併用療法は、アジア人においてもEGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対する1次治療の選択肢の1つとなることが支持される」とまとめた。

　切除不能肝細胞がんにおいて、Intermediate Stage（中間期）における標準療法は塞栓療法（主にTACE療法）である。しかし、一部でTACE療法が適さない患者が存在し、その場合は全身療法が推奨となる。一方、既報のIMbrave150試験において、当時の標準化学療法のソラフェニブに対し、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが有意に予後を改善したことが報告されている。こうした背景から、切除不能な肝細胞がん患者におけるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法のTACE療法に対する代替可能性を検討するREPLACEMENT試験が計画された。欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）において公立松任石川中央病院の山下 竜也氏が全生存期間（OS）を含む本試験の最終解析結果を発表した。・試験デザイン：多施設単群第II相試験・対象：切除不能肝細胞がん（Intermediate Stage、腫瘍個数＋最大腫瘍径［cm］＞7［移植不適］、TACE治療歴なし、Child-Pugh A）・試験群：アテゾリズマブ1,200mg＋ベバシズマブ15mg/kg、3週ごと点滴静注・評価項目：［主要評価項目］mRECISTに基づく無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］RECIST v1.1に基づくPFS、奏効率（ORR）、奏効期間（DFS）、OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・2020年12月～2021年9月、74例が登録された。年齢中央値は74歳（SD 41～89）。65例（88％）が男性、CP-A5が49例（66.2％）、腫瘍個数＋最大腫瘍径（cm）＞11が25例（33.8％）だった。2024年3月31日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は33.6ヵ月であった。・主要評価項目であるmRECISTに基づくPFSは9.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.1～10.2）であった。6ヵ月PFS率は66.8％（95％CI：54.7～76.4）であり、主要評価項目を達成した。・OS中央値は33.8ヵ月（95％CI：22.6～未到達）であった。・ORRは40.5％（95％CI：29.3～52.6）であった。・74例中65例（87.8%）がPFSイベントを経験し、61例（82.4%）が次治療を受けた。・Gradeを問わない治療関連有害事象は93.2％に発現した。Grade3/4の事象は33.8％に発生した。Grade3以上で多かったものは高血圧（18.9％）と蛋白尿（10.8％）であった。　山下氏らは「アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法は、Intermediate Stageの切除不能肝細胞がんでTACE不適例に対して臨床的に有意義な有効性を示した。安全性および忍容性は、既知のプロファイルと一致していた。本研究の結果により、同レジメンはTACE不適患者の代替治療となる可能性があると考えられる」とまとめた。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前および術後補助療法としてペムブロリズマブの追加を検討したKEYNOTE-522試験では、ペムブロリズマブ追加により病理学的完全奏効率（pCR）、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間（OS）が有意に改善したことが報告されている。今回、本試験の探索的バイオマーカー解析で、T細胞浸潤18遺伝子発現プロファイル（TcellinfGEP）、腫瘍遺伝子変異量（TMB）、TcellinfGEP以外のコンセンサスシグネチャーなどのバイオマーカーとpCRおよびEFSとの関連を調べた結果について、米国・Baylor-Sammons Cancer CenterのJoyce O’Shaughnessy氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で報告した。　バイオマーカーはベースラインでの腫瘍検体で評価した。TMB、BRCA、相同組換え修復欠損（HRD）は全エクソームシーケンシング（WES）、それ以外のバイオマーカーはRNAシーケンシングで調べた。主要評価項目は、TcellinfGEP、TMB、TcellinfGEP以外のコンセンサスシグネチャーとpCRおよびEFSとの関連、副次評価項目は、TNBC分子サブタイプ、HRD状況、HER2遺伝子発現/シグネチャー、PTEN欠損シグネチャーとpCRおよびEFSとの関連とした。データカットオフは2021年3月23日であった。　主な結果は以下のとおり。・WESデータはペムブロリズマブ＋化学療法群641例、プラセボ＋化学療法群305例、RNAシーケンシングデータはペムブロリズマブ＋化学療法群618例、プラセボ＋化学療法群286例で得られた。・TcellinfGEPは、両群ともpCRおよびEFSと正の関連を示した。・TMBは、ペムブロリズマブ＋化学療法群ではpCRおよびEFSと正の関連を示した。プラセボ＋化学療法群ではpCRと正の関連を示したが、EFSとは示さなかった。・TcellinfGEPの第1三分位未満と第1三分位以上のサブグループ解析において、EFSはどちらもペムブロリズマブ＋化学療法群が優位であった。・TMBの175変異/エクソーム未満と175変異/エクソーム以上のサブグループ解析において、EFSはどちらもペムブロリズマブ＋化学療法群が優位であった。・TcellinfGEP以外のコンセンサスシグネチャーのうち、解糖系と細胞増殖は両群ともpCRと正の関連を示したが、EFSとは示さなかった。・PTEN欠損シグネチャーとHRD状況は、両群でpCRと正の関連を示した。・TNBC分子サブタイプ（BLIA、BLIS、LAR、MES）別のサブグループ解析では、どの分子タイプもEFSはペムブロリズマブ＋化学療法群で優位であった。・HRD状況のサブグループ解析では、陰性と陽性のどちらのサブグループにおいてもペムブロリズマブ＋化学療法群でpCR、EFSとも優位であった。　O’Shaughnessy氏は、「これらの結果から、TcellinfGEPなどのいくつかのバイオマーカーはpCRやEFSの予後予測因子であるが、ペムブロリズマブの効果予測因子ではないことが示唆された。TcellinfGEP、TMB、分子サブタイプ、HRD、TcellinfGEP以外のコンセンサスシグネチャーを含む、さまざまなバイオマーカーで定義されたサブグループで、ペムブロリズマブ＋化学療法は化学療法単独に対する効果の優位性が示された」とまとめた。

　再発/難治（R/R）濾胞性リンパ腫（FL）では、抗CD-20抗体併用療法であるレナリドミド（len）とリツキシマブ（R）が用いられる。　そのような中、R/R FLにおける抗CD-19抗体tafasitamabのlen＋Rへの上乗せ効果を評価する第III相inMIND試験が行われている。同試験の初回解析結果を、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のLaurie H. Sehn氏が第66回米国血液学会（ASH2024）で発表した。・試験デザイン：第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験・対象：グレード1～3Aの成人R/R FL（または辺縁帯リンパ腫）、抗CD-20抗体療法を含む1ライン以上の前治療歴あり・試験群：tafasitamab（12mg/kg）12サイクル（1～3サイクルは毎週、4～12サイクルは2週ごと）＋len（20mg）12サイクル（Day1～21連日）＋R（375mg/m2）5サイクル（1サイクルは毎週、2～5サイクルは4週ごと）（TAFA群、273例）・対照群：プラセボ＋len＋R（PBO群、275例）・評価項目：【主要評価項目】治験医師評価の無増悪生存率（PFS）【副次評価項目】PET-CR率、全生存率（OS）、独立評価委員会（IRC）評価のPFS、全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、後治療までの期間（TTNT）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は64歳（75歳以上19.7％）、FLIPI（中等度・高リスク濾胞性リンパ腫国際予後指標）3～5が52.4%、GELF（Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires）高腫瘍量規準該当が82.8%、POD24（初回化学療法後24ヵ月以内の再発・増悪）は31.6％と比較的高リスクな集団であった。・追跡期間中央値14.1ヵ月時点のPFS中央値はTAFA群22.4ヵ月、PBO群13.9ヵ月（ハザード比[HR]：0.43、95%信頼区間[CI]：0.32～0.58、p＜0.0001）と有意にTAFA群で良好であった。・PFSはすべてのサブグループにおいてTAFA群が優れていた。・PET-CR率はTAFA群49.4%、PBO群39.8%（オッズ比[OR]：1.5、95％CI：1.04〜2.13、名目上p＝0.0286）と有意にTAFA群で良好であった。・ORRはTAFA群83.5%、PBO群72.4%（OR：2.0、95％CI：1.30〜3.02、名目上p＝0.0014）と有意にTAFA群で良好であった。・頻度の高いGrade3/4の試験治療下における有害事象（TEAE）は好中球減少（TAFA群39.8％、PBO群37.5％）、肺炎（それぞれ8.4％、5.1％）などであった。・TEAEによる投与中止は、TAFA群の11％、PBO群の7％にみられた。　inMINDはR/R FLに対して初となる、抗CD19と抗CD20という2つの抗体を併用した試験としても評価される。レナリドミド・リツキシマブ併用へのtafasitamabの上乗せは、R/R FLに対する新しい標準治療としての将来性を示した、とSehn氏は結んだ。

　全身療法による前治療歴のない、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復機構欠損（dMMR）を示す転移を有する大腸がん患者の治療において、化学療法と比較してニボルマブ＋イピリムマブ療法は、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、Grade3以上の治療関連有害事象が少ないことが、フランス・ソルボンヌ大学のThierry Andre氏らCheckMate 8HW Investigatorsが実施した「CheckMate 8HW試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年11月28日号に掲載された。国際的な無作為化第III相試験の中間解析　CheckMate 8HW試験は、日本を含む23ヵ国121施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2019年8月～2023年4月に患者の無作為化を行った（Bristol Myers SquibbとOno Pharmaceuticalの助成を受けた）。　年齢18歳以上、切除不能または転移を有する大腸がんで、各施設の検査でMSI-HまたはdMMRを示し、さまざまな治療ライン数の患者を対象とした。これらの患者を、ニボルマブ＋イピリムマブ療法、ニボルマブ単独療法、化学療法を受ける群に2対2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は以下の2つとし、中央判定でMSI-HまたはdMMRが確定された患者を対象とした。（1）1次治療としてニボルマブ＋イピリムマブ療法または化学療法を受けた群におけるPFS、（2）転移病変に対する全身療法の有無を問わずに、ニボルマブ＋イピリムマブ療法またはニボルマブ単独療法を受けた群におけるPFS。　今回の事前に規定された中間解析では、（1）の解析結果が報告された。境界内平均生存期間が10.6ヵ月延長　転移病変に対する全身療法を受けていない303例を、ニボルマブ＋イピリムマブ群に202例（年齢中央値62歳、女性53％）、化学療法群に101例（同65歳、55％）割り付けた。255例（ニボルマブ＋イピリムマブ群171例［85％］、化学療法群84例［83％］）が、中央判定でMSI-HまたはdMMRの腫瘍を有していた。　追跡期間中央値31.5ヵ月（範囲：6.1～48.4）の時点で、中央判定でMSI-HまたはdMMRが確定された患者におけるPFS中央値は、化学療法群が5.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.4～7.8）であったのに対し、ニボルマブ＋イピリムマブ群は未到達（38.4～評価不能）と有意に優れた（p＜0.001［両側層別log-rank検定を用いて算出したPFSの群間差］）。　また、Kaplan-Meier曲線による12ヵ月無増悪生存率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が79％（95％CI：72～84）、化学療法群は21％（11～32）であり、24ヵ月無増悪生存率はそれぞれ72％（64～79）および14％（6～25）であった。　24ヵ月時の境界内平均生存期間（RMST）は、化学療法群よりニボルマブ＋イピリムマブ群で10.6ヵ月（95％CI：8.4～12.9）延長し、これはPFSの主解析の結果と一致した。新たな安全性に関する懸念はみられない　ニボルマブ＋イピリムマブ群では、そう痒（22％）、下痢（21％）、甲状腺機能低下症（16％）、無力症（14％）、化学療法群では下痢（51％）、悪心（47％）、無力症（35％）、食欲減退（23％）の頻度が高かった。　Grade3または4の治療関連有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群で23％、化学療法群で48％に発現した。試験薬の投与中止に至った全Gradeの治療関連有害事象は、それぞれ16％および32％に認めた。また、新たな安全性に関する懸念はみられなかった。　著者は、「本試験で得られたPFSの結果は、非無作為化CheckMate 142試験における1次治療としてのニボルマブ＋イピリムマブ療法のデータと一致しており、MSI-HまたはdMMRを示す転移を有する大腸がん患者の治療において、この免疫チェックポイント阻害薬2剤併用療法の使用を支持するものである」としている。

　シスプラチンは頭頸部がん患者にとって頼りになる化学療法であるが、ほぼ3分の1の患者はその副作用に耐えられず、治療を中止してしまう。こうした患者に対する最善のセカンドライン治療薬に関して、新たな臨床試験で驚くべき結果が示された。それは、頭頸部がんの治療において、モノクローナル抗体のセツキシマブ（商品名アービタックス）が、より新しい薬である免疫チェックポイント阻害薬のデュルバルマブ（商品名イミフィンジ）よりも有効性が高いというものだ。米カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）クリニカル・トランスレーショナルリサーチ分野のLoren Mell氏らが実施したこの臨床試験の結果は、「The Lancet Oncology」に11月14日掲載された。　Mell氏らの説明によると、頭頸部がんは比較的発生頻度の高いがんで、患者数は世界の全てのがんの中で7番目に多いという。頭頸部がんのリスク因子は、喫煙や飲酒、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染などで、口や鼻、副鼻腔、唾液腺、喉、声帯の組織に発生する可能性がある。長年にわたって頭頸部がんの最も良い治療薬はシスプラチンであると考えられてきた。しかし、30％程度の患者では、副作用の厳しさから化学療法が中止に至る。　セツキシマブはこれまで長い間、シスプラチン不耐の患者に使用できる優れたセカンドライン治療薬と見なされてきたが、近年、別の治療選択肢としてデュルバルマブが浮上してきた。多くのがん専門医は、セツキシマブよりもデュルバルマブの方が安全性も有効性も高いのではないかと考えている。そのような考えを検証するため、Mell氏らは今回、北米の89の大学病院や地域医療センターで第2/3相多施設共同ランダム化非盲検並行群間比較試験を行った。対象とされた、186人のシスプラチン不耐の進行頭頸部扁平上皮がん患者（年齢中央値72歳、男性84％）は、放射線治療開始の2週間前と、放射線治療開始から2週目以降は4週間ごとにデュルバルマブ1,500mgを投与する群（7サイクル）、または放射線治療開始の1週間前にセツキシマブ400mg/m2、放射線治療開始から1週間目以降は毎週250mg/m2を投与する群（8サイクル）に2対1の割合で割り付けられた。　その結果、2年無増悪生存率は、デュルバルマブ投与群（123人）での50.6％に対してセツキシマブ投与群（63人）では63.7％だった。有害事象の発生については、両群で同様であった。セツキシマブ投与群とデュルバルマブ投与群のアウトカムの差があまりにも大きかったため、Mell氏らは試験を早期に中止し、全ての患者でセツキシマブの投与に切り替えたという。　Mell氏は「デュルバルマブに対しては、数多くの理由から楽観視する見方があったが、標準を下回る可能性もあるという結果になった」とUCSDのニュースリリースの中で話している。その上で、「標準的なシスプラチンの併用ができない患者にとって、放射線治療にセツキシマブを併用する治療が極めて良い選択肢となることが、われわれの試験で改めて示された」と述べている。　ただ、一部のわずかな患者にとってはデュルバルマブがより良い選択肢になる可能性はある。Mell氏らによると、デュルバルマブとセツキシマブの作用の仕方にはかなり大きな違いがあり、セツキシマブはがん細胞表面のタンパク質と結合し、がん細胞の増殖を抑制するのに対し、デュルバルマブはがん細胞表面の別のタンパク質をブロックし、がん細胞が免疫系による攻撃を受けやすい状態にするという。このことを踏まえてMell氏は、「腫瘍の免疫反応性が極めて高い患者に対しては、デュルバルマブによる治療の方が有効な可能性があるとのエビデンスは残っている」とUCSDのニュースリリースの中で述べている。

金井 雅史 氏（診療科長・センター教授）朴 将源 氏（センター診療講師）生駒 龍興 氏（病院助教）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴臨床腫瘍科は2024年7月に新設された診療科で、がん薬物療法とがんゲノム医療を担当しています。2023年の外来化学療法の実績は約2万1,000件で、症例数も多いため、短期間でがん薬物療法の経験値を上げることができます。2024年11月には抗がん剤の早期開発 (Phase I) を実施する新薬開発科が立ち上がり、今後は新薬開発科とも連携してがん薬物療法を実践していきます。地域のがん診療における医局の役割枚方市を含む7市から構成される北河内医療圏（総人口約120万人）のがん診療の基幹病院として、近隣施設からも紹介患者を受け入れています。北河内医療圏は病院間の連携がスムーズで、外来化学療法中の患者さんの体調不良時には近隣施設で対応してもらうことも多いです。今後医局をどのように発展させていきたいか、医師の育成方針私自身も若いときから医療機器や医薬品開発に関わり、現在も継続しています。とくに決まったレールは敷いていないので、海外留学を含めやりたいことがあればできる限りのサポートをします。大学病院で基礎の研究室との垣根も低く、いろんなことにチャレンジできると思います。同医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力当科では、消化管がん・乳がん・膵がん・頭頸部がん・婦人科がん・希少がんの診療を行っています。各診療科と連携しつつ、幅広いがん種をカバーしていることが特徴です。また、irAE（免疫関連有害事象）やOnco-cardiology（腫瘍循環器）の院内体制整備など、臓器横断的な活動を任されています。多施設共同研究にも精力的に参加しており、産学連携下の大規模ながんの遺伝子解析プロジェクトであるSCRUM-Japan MONSTAR-SCREENへの登録数は全国でもトップレベルです。臨床研究への参加を通じて、がん研究を行う仲間を全国に作ることができます。さらに、小さな研究のシーズに関しても、KMUコンソーシアムという学内連携の枠組みで基礎・臨床研究を両輪で進めることができます。ふとしたアイデアを形にできる環境です。医学生/初期研修医へのメッセージがん薬物療法への関わりを中心に、皆様の可能性を広げていけるようにサポートしたいと思います。人数が少ないからこそ、個々が尊重されるような診療科を目指していきたいと思います。詳細についてご興味のある方は、ぜひご連絡ください。これまでの経歴初期研修を修了後、腫瘍内科に強い興味を持ち、神戸市立医療センター中央市民病院の内科専門医プログラムに参加しました。2023年に内科専門医の資格を取得し、現在はがん薬物療法専門医の取得を目指して、臨床の現場で研鑽を積んでいます。また、基礎研究には学生時代から興味があり、関西医科大学大学院に進学し、がんの分子メカニズムの解明ができるよう研究に取り組んでいます。臨床と研究の両面で、がん患者の治療の向上を目指して日々努力しています。現在学んでいること低酸素誘導因子とがんに関連する基礎研究を中心に、主にマウスモデルを用いた実験を行っています。研究では、発がんや転移のメカニズムとの関連性に着目し、仮説の検証を進めています。実験結果が仮説通りにいかないことも多く、その原因を特定するのは難しいですが、それが逆に研究を深める手助けとなり、日々興味深く実験に取り組んでいます。関西医科大学附属病院　臨床腫瘍科（がんセンター）住所〒573-1191　大阪府枚方市新町2-3-1問い合わせ先朴 将源（bokush@hirakata.kmu.ac.jp）医局ホームページ関西医科大学附属病院　臨床腫瘍科（がんセンター）＊個別ホームページ作成中所属スタッフが取得している専門医資格総合内科専門医がん薬物療法専門医消化器病専門医乳腺専門医臨床薬理専門医研修プログラムの特徴（1）本院（大阪府枚方市）に加えて、連携施設として関西医科大学総合医療センター、関西医科大学香里病院を含めた54病院、合計55の病院により構成される内科専門研修プログラムです。詳細はこちら（2）「阪神5大学サステナブルがん人材養成プラン」に参加しており、大学院（地域がん医療課題克服型腫瘍学コース）では学位取得・専門医取得の指導を行います。詳細はこちら

　70歳以上の手術可能な乳がん患者における、即時手術または局所再発まで手術を延期した場合の長期的リスクを調査したメタ解析によって、即時手術は5年以内の局所再発率を大幅に低下させ、長期的な遠隔再発率と乳がん死亡率も低下させたことを、英国・オックスフォード大学のRobert K. Hills氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　これまでの研究により、年齢が上がるほど、とくに80歳以上になると手術の実施率が下がることが報告されている。そのため、手術可能な早期乳がんであっても、高齢患者に対しては内分泌療法のみを実施して手術は局所再発時まで行わないことがあるが、手術を延期することの長期的リスクは不明である。そこで研究グループは、即時手術と手術延期の転帰を比較するために、1980年代に開始された3つの無作為化試験を用いて個々の患者データのメタ解析を実施した。対象は、70歳以上の手術可能な乳がんの女性1,082例（全例がタモキシフェンを少なくとも5年間投与）であった。これらの試験では、放射線療法や化学療法は予定されていなかった。　主要アウトカムは、局所再発までの期間、遠隔再発までの期間、乳がん死亡率であった。局所再発は、手術後の局所再発、または手術を行わない場合は腫瘍径の25％以上の増大と定義した。リンパ節転移の状態により層別化した年齢調整intent-to-treat log-rank解析を用いて初発再発の発生率比（RR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。●無作為化時の年齢中央値は76（73～80）歳、腫瘍径が20mm超だったのは63％（666/1,082例）であった。生存中の平均追跡期間は7.3年であった。●即時手術を受けた518例のうち、45.7％が乳房切除術を受け、47.3％が乳房温存術を受けた。●5年時点の局所再発率は、リンパ節転移の有無にかかわらず即時手術群で大幅に低く、この有益性はフォローアップ初期から認められた。　・リンパ節転移なし（656例）　即時手術群14.4％、手術延期群45.4％（RR：0.25、95％信頼区間[CI]：0.19～0.34、p＜0.00001）　・リンパ節転移あり（262例）　即時手術群6.8％、手術延期群48.1％（RR：0.18、95％CI：0.11～0.29、p＜0.00001）●15年時点では、即時手術群のほうが遠隔再発率（RR：0.72、95％CI：0.57～0.90、p＝0.003）、乳がん死亡率（RR：0.68、95％CI：0.54～0.86、p＝0.002）が低かった。これらの有益性はフォローアップ初期は顕著ではなかった。●全死因死亡率は、即時手術群のほうが低い傾向にあったが、有意差は認められなかった（RR：0.83、95％CI：0.72～0.97、p＝0.016）。

　高リスクHR+/HER2-転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用が国際的ガイドラインで推奨されているが、化学療法単独との比較を前向きに実施した試験は報告されていない。今回、ドイツ・German Breast Groupが実施したPADMA試験で、パルボシクリブ＋内分泌療法の併用が化学療法単独に比べて、治療成功期間（TTF）と無増悪生存期間（PFS）の統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示したことを、Sibylle Loibl氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　PADMA試験は、化学療法の適応のある高リスク転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬＋内分泌療法を化学療法単独（±維持療法としての内分泌療法）と比較した、初の前向き多施設無作為化非盲検第IV相試験である。・対象：化学療法の適応のある未治療のHR+/HER2-転移乳がん・試験群：パルボシクリブ＋内分泌療法（アロマターゼ阻害薬/フルベストラント±GnRHアゴニスト）・対照群：医師選択の化学療法（パクリタキセル/カペシタビン/エピルビシン/ビノレルビン）±維持療法として内分泌療法（タモキシフェン/アロマターゼ阻害薬/フルベストラント±GnRHアゴニスト）・評価項目：［主要評価項目］TTF（無作為化から病勢進行/治療毒性/患者希望/死亡による治療中止までの期間と定義）［副次評価項目］PFS、全生存期間（OS）、安全性、忍容性、コンプライアンスなど　主な結果は以下のとおり。・2018年4月～2023年12月にドイツの28施設で130例が登録され、うち120例（パルボシクリブ＋内分泌療法群 61例、化学療法群59例）が治療を開始し解析に組み入れられた。年齢中央値は62歳（範囲：31～85歳）であった。化学療法群における医師選択の化学療法はカペシタビンが69.0％、パクリタキセルが29.3％、ビノレルビンが1.7％で、22.4％が維持療法としての内分泌療法を受けた。・TTF中央値は、追跡期間中央値36.8（範囲：0～74.4）ヵ月において、パルボシクリブ＋内分泌療法群が17.2ヵ月と、化学療法群の6.1ヵ月より有意に長く（ハザード比[HR]：0.46、95％信頼区間[CI]： 0.31～0.69、p＜0.001）、どのサブグループにおいても一貫していた。・PFS中央値も、パルボシクリブ＋内分泌療法群が18.7ヵ月と、化学療法群の7.8ヵ月より有意に長かった（HR：0.45、95％CI：0.29～0.70、p＜0.001）。・OS中央値は、パルボシクリブ＋内分泌療法群が46.1ヵ月、化学療法群が36.8ヵ月と、パルボシクリブ＋内分泌療法群で数値的に改善傾向がみられた。・血液毒性の発現割合はパルボシクリブ＋内分泌療法群で有意に高く（全Grade：96.8％ vs.56.8％、 Grade3/4：54.8％ vs.6.9％）、非血液毒性は両群で同程度であった。・治療関連死亡はパルボシクリブ＋内分泌療法群で1例（敗血症性ショック）みられた。　Loibl氏は、「この結果は、HR+/HER2-転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬＋内分泌療法を標準治療と提唱する既存の国際的ガイドラインを支持する」と述べた。

　ジョンソン・エンド・ジョンソン（法人名：ヤンセンファーマ）は、「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で2024年9月に本邦での製造販売承認を取得したアミバンタマブ（商品名：ライブリバント）を、同年11月20日に発売した。これを受け、11月29日にライブリバント発売記者発表会が開催され、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長・呼吸器内科長）が講演を行った。EGFRエクソン20挿入変異の特徴　アミバンタマブの対象となる「EGFRエクソン20挿入変異」はEGFR遺伝子変異の中で3番目に多いことが知られており1）、LC-SCRUM-Asiaの報告では、登録者のおよそ1.7％（189/11,397例）に検出されていた2）。また、同報告においては、エクソン19欠失変異やL858R変異と比較して、男性や喫煙者にも検出される割合がやや高かった。　EGFR遺伝子の変異は、リガンド非依存的なATP結合と細胞増殖シグナル伝達を引き起こすが、エクソン20挿入変異があると、ATP結合部位が狭くなり、ATPと競合拮抗するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の結合が妨げられることが報告されている3,4）。従来のTKIへの感受性は乏しく、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域とされている。そこに新たに登場したのが、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体のアミバンタマブである。2024年版ガイドラインにおけるアミバンタマブの位置付け　アミバンタマブは、未治療のEGFRエクソン20挿入変異陽性のNSCLC患者を対象とした国際共同非盲検無作為化比較第III相試験「PAPILLON試験」の結果に基づいて承認された。本試験では、アミバンタマブと化学療法の併用群が、化学療法群と比較し、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間の改善を示したことが報告されている5）。　これを受けて、2024年10月に公開された『肺癌診療ガイドライン2024年版』6）では、EGFRエクソン20挿入変異の一次治療に関するCQが新設され、アミバンタマブと化学療法の併用療法の推奨が明記された。【肺癌診療ガイドライン2024年版　CQ50】CQ50.　エクソン20の挿入変異に対して、一次治療で標的療法が勧められるか？a. エクソン20の挿入変異にはカルボプラチン＋ペメトレキセド＋アミバンタマブ併用療法を行うよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）b. エクソン20の挿入変異にはEGFR-TKI単剤療法を行わないよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）【製品概要】商品名：ライブリバント点滴静注350mg一般名：アミバンタマブ（遺伝子組換え）製造販売承認日：2024年9月24日薬価基準収載日：2024年11月20日発売日：2024年11月20日薬価：350mg 7mL 1瓶 160,014円製造販売元（輸入）：ヤンセンファーマ株式会社■参考文献・参考サイト1）Arcila ME, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:220-229.2）Okahisa M, et al. Lung Cancer. 2024;191:107798.3）Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013;5:216ra177.4）Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018;24:638-646.5）Zhou C, et al. N Engl J Med. 2023;389:2039-2051.6）日本肺癌学会 編. 肺癌診療ガイドライン―悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む―2024年版【Web版】

　高リスクのHR+/HER2-早期乳がん患者の術前療法として、HER3-DXd単独、HER3-DXdとレトロゾール併用、化学療法を比較した第II相SOLTI VALENTINE試験の結果、HER3-DXdによる治療はレトロゾールの有無にかかわらず化学療法と同程度の病理学的完全奏効（pCR）を示し、Grade3以上の有害事象の発現は少なかったことを、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　高リスクのHR+/HER2-早期乳がんでは、化学療法と内分泌療法の両方が有効であるにもかかわらず、再発リスクが長期にわたって持続するため、転帰を改善するための新たな戦略が必要とされている。HER3-DXdは、HER3を標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、複数の乳がんサブタイプに活性を示す可能性がある。そこで研究グループは、術前療法としてのHER3-DXd（±レトロゾール）の有効性と安全性を評価することを目的として研究を実施した。　なお、2022年の欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022）で発表されたSOLTI TOT-HER3試験において、HR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与が、pCRの予測スコアとして開発されたCelTILスコアの有意な増加および臨床的奏効と関連していたことが報告されている。＜SOLTI VALENTINE試験＞・試験デザイン：並行群間非盲検無作為化非比較試験・対象：手術可能なStageII/IIIで高リスク（Ki67≧20％および/または高ゲノムリスク［遺伝子シグネチャーで定義］）のHR+/HER2-早期乳がん患者・試験群1（HER3-DXd群）：HER3-DXd 5.6mg/kgを21日ごとに6サイクル・試験群2（HER3-DXd＋LET群）：HER3-DXd（同上）とレトロゾール2.5mgを1日1回（±LH-RHアゴニスト）・比較群（化学療法群）：ECまたはAC療法（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を14日または21日ごと）を4サイクル→パクリタキセル80mg/m2の毎週投与を12週間・評価項目：［主要評価項目］手術時のpCR（ypT0/is ypN0）率［副次評価項目］全奏効率（ORR）、CelTILスコアの変化、Ki-67値の変化、PAM50サブタイプの変化、再発リスクスコア（ROR）、安全性、無浸潤疾患生存期間・データカットオフ：2024年4月22日　主な結果は以下のとおり。・2022年11月～2023年9月に122例の患者が2：2：1にHER3-DXd群（50例）、HER3-DXd＋LET群（48群）、化学療法群（24群）に無作為に割り付けられた。・全体の年齢中央値は51（29～82）歳、女性が99.2％、閉経前が52.9％であった。cT3/4はHER3-DXd群が42.0％、HER3-DXd＋LET群が39.6％、化学療法群が29.2％、リンパ節転移陽性が76.0/77.1/75.0％、StageIIIが36.0/39.6/29.2％、Ki67中央値が35/37/35、HER3-highが80.6/83.8/88.2％、PAM50によるLuminal Bが54.0/60.4/47.8％であった。・主要評価項目である手術時のpCR率は、HER3-DXd群4.0％（95％信頼区間[CI]：0.5～13.7）、HER3-DXd＋LET群2.1％（0.1～11.1）、化学療法群4.2％（0.1～21.1）であった。・ORRはHER3-DXd群70.0％（95％CI：55.4～82.1）、HER3-DXd＋LET群81.3％（67.4～91.1）、化学療法群70.8％（48.9～87.4）であった。・Ki67中央値の低下は、HER3-DXd＋LET群で最も顕著であった。・PAM50によるLuminal BからLuminal A/Normal-likeサブタイプへの変化は3群ともに2サイクル目の1日目に観察され、手術時にはさらに増強した。・CelTILスコアの有意な増加はHER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群では認められたが、化学療法群では有意ではなかった。・ROR-high/mediumからROR-lowへの変化は3群ともに認められた。・治療有害事象（TEAEs）はHER3-DXd群96.0％、HER3-DXd＋LET群97.9％、化学療法群95.8％に発現し、うちGrade3以上は14.0/14.6/45.8％であった。減量や治療中断・中止に至るTEAEsはHER3-DXd群で少なかった。間質性肺疾患や治療に関連する死亡は報告されなかった。・HER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群で多く報告されたTEAEsは、悪心、脱毛、疲労、下痢などであった。　これらの結果より、Oliveira氏は「SOLTI VALENTINE試験は、HER3-DXdの早期乳がんにおける有効性および高リスクのHR+/HER2-乳がんにおける可能性を支持するものである」とまとめた。

　スタチンによる、さまざまな悪性腫瘍に対する潜在的な抗がん作用が注目されている。頭頸部がんにおいては、診断前後のスタチンの使用が化学療法の有効性を高め、がん幹細胞の活性を抑制し、放射線療法に伴う心血管および脳血管の合併症を減少させる可能性があることが示唆されている。　進行上咽頭がん（nasopharyngeal cancer）患者における同時化学放射線療法（CCRT）中のスタチン使用が、全生存率およびがん特異的生存率に与える影響を評価する研究が報告された。台湾・台中慈済病院のJung-Min Yu氏らによって行われた本研究は、Journal of the National Comprehensive Cancer Network誌2024年11月号に掲載された。　台湾の全国健康保険研究データベースを用い、2012～18年にCCRTを受けた進行上咽頭がん患者を抽出した。対象は、転移のないIII～IVA期、PS 0～1、標準CCRT（プラチナベース化学療法と強度変調放射線療法併用）を受けた成人の上咽頭がん患者だった。スタチン使用は、根治的CCRT期間中にスタチンの累積定義1日投与量を最低28回以上受けていることと定義した。スタチン使用者と非使用者の生存率を比較するため、傾向スコアマッチングで年齢、性別、併存疾患などの交絡因子を調整した。さらに、異なる種類のスタチン、累積用量、およびスタチン使用の1日当たりの強度の影響も調査した。　主な結果は以下のとおり。・1,251例が対象となり、1,049例が非スタチン群、202例がスタチン群であった。ベースライン特性では、スタチン群は非スタチン群と比較して年齢中央値が高く、女性が多く、高所得者・都市部の住民・併存症を持つ割合が高かった。マッチングを行った結果、スタチン群と非スタチン群各174例、計348例が解析対象となった。追跡期間中央値は6.43年であった。・全死因死亡率は、非スタチン群では50.57％であったのに対し、スタチン群では33.33％、調整ハザード比（aHR）は0.48（95％信頼区間[CI]：0.34～0.68）であった。同様に上咽頭がん特異的死亡率は、非スタチン群では40.80％、スタチン群では22.99％、aHRは0.43（95％CI：0.29～0.65）であった。・全死因死亡率において、親水性スタチンのロスバスタチンは非スタチン使用と比較してaHR：0.21（95％CI：0.19～0.50）、親油性スタチンのアトルバスタチンはaHR：0.39（95％CI：0.23～0.66）と、とくに良好な結果を示した。全死因死亡、上咽頭がん特異的死亡ともにスタチンの累積定義1日投与量が増加するごとにリスクが減少し、用量反応関係があることが示された。　研究者らは「スタチンは抗炎症作用や免疫調節作用も有することが報告されており、CCRT中の腫瘍微小環境に影響し、治療効果を高めた可能性がある。また、スタチン使用が放射線感受性を高め、腫瘍細胞のアポトーシスを促進する可能性も示唆されている。とくに心血管疾患のリスクが高い患者においては、スタチンの使用が二重の利益をもたらす可能性がある。スタチンの種類、投与量、投与期間など、最適な使用方法に関するさらなる研究が必要だ」とした。

　inavolisibは新規PI3K阻害剤である。2023年の「San Antonio Breast Cancer Symposium」で全生存期間（OS）の改善が期待されるデータが公表されてから、その詳細が待たれていた。inavolisibはPI3Kαを特異的に阻害する薬剤で、既存のPI3K阻害剤よりも有害事象が軽減することが期待されていた。　inavolisibの有効性を初めて証明した試験がINAVO120試験であり、2024年10月21日にNEJM誌に発表された。INAVO120試験では、ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+HER2-）進行乳がん（転移乳がんもしくは局所進行乳がん）のうち、組織、もしくはctDNAでPIK3CAの変異が検出された患者を対象として、フルベストラント＋パルボシクリブにinavolisibまたはプラセボを上乗せするデザインとなっていた。この試験は進行乳がんの1次治療の試験ではあるが、適格基準に特徴がある。すなわち、術後ホルモン療法中の再発、もしくは術後ホルモン療法完了後12ヵ月以内の再発の患者を対象としており、いわゆるホルモン感受性の低い患者へのエスカレーションとなっている。　inavolisib群に161例、プラセボ群に164例が割り付けられ、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）の中央値は15.0ヵ月vs.7.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.43、95％信頼区間[CI]：0.32～059、p＜0.001）と統計学的有意にinavolisib群で良好であった。重要な副次評価項目のOSはHR：0.64（95％CI：0.43～0.97、p＝0.03）であり、inavolisib群で良好な傾向を認めるものの事前に規定された有意水準は満たさなかった。inavolisib群に特徴的な有害事象として高血糖、粘膜障害、下痢が挙げられ、Grade3以上の頻度は低いものの他のPI3K阻害剤と同様注意が必要と考えられた。　ホルモン感受性の低いHR+HER2-乳がん患者に対するホルモン療法の有効性を高めるのにどのような併用薬が有効かということは、非常に重要なクリニカルクエスチョンの1つである。他にも同様の試験としてAKT阻害剤であるカピバセルチブを併用するCAPItello-292試験も国際共同治験として実施されている（NCT04862663）。一方で、併用薬剤が増加しPFSが改善することで、有害事象の管理は困難になり、また患者の生活への影響は無視できなくなる。比較的有害事象が軽い場合もある抗体医薬複合体（ADCs）も多数開発されている。必ずしもホルモン療法と他の薬剤の併用が化学療法を始めとした他の機序の薬剤と比較して毒性が低いとはいえず、ADCsの時代にはHR+HER2-乳がんの治療ストラテジー全体を再考する必要があるのかもしれない。

消費者向け（Direct-to-Consumer：DTC）遺伝子検査について目にしたことがある医療者も少なくないだろうと思う。私もこれまでネット上で目にはしていたが、眉唾モノとの印象が強く、完全無視を決め込んでいた。しかし、ある取材でこれを受けなければならなくなった。編集者が「早い・安い」で申し込んだ検査キットが届いたのは、今から約1ヵ月前。検査キットと言っても唾液採取のための容器とその補助装備、さらにID・パスワードが書かれた紙が入っていただけだ。まず、そのID・パスワードで検査会社のウェブサイトにアクセスし、個人情報や生活習慣、飲酒・喫煙歴、両親の出身地、自分と親の既往歴などについての簡単なアンケートに回答する。そのうえで同封されていた容器に自分の唾液を充填し、ポストに投函。翌日には検体が無事届いたとのメールが入り、それから1週間で自分のメールアドレスに検査結果終了の案内メールが届いた。体質分析の結果早速アクセスしてみた。200項目超の体質の項目を見る。大まかな項目は以下のとおり。基礎代謝量…高　　肥満リスク…低　　筋肉の発達能力…高短距離疾走能力…低　　有酸素運動適合性…低　　運動による減量効果…高アルコール代謝…普通　　酒豪遺伝子（意味不明だが）…普通　　二日酔い…低アルコール消費量…多　　アルコール依存症リスク…中　　ワインの好み…赤肌の光沢…低　　肌のしわ…多　　AGA発症リスク…低まあ、基礎代謝に関しては高いのかどうかわからないが、かつて幼少期の娘からは「お父さんと一緒に寝ていると、お布団の中がコタツを最強にした感じで、冬でも汗をかく」と言われたことがある。体質では「登山家遺伝子」なる項目もあり、そこは“高所登山家タイプ”となっていた。体質の食習慣に関する評価項目では、なぜか芽キャベツと甘いものは好まないとの評価だった（私は仕事場近くの焼き鳥・焼きとん屋に行き、野菜串焼きに芽キャベツがあると喜んで注文し、ムシャムシャ食べてしまうのだが…）。飲酒については、実生活と明確に異なるのは、私の好みのワインは「白」という点だ。肌については自覚がある。男性型脱毛症（AGA）の発症は確かに今のところその兆しはない。しかし、ここまで来ると、大きなお世話と言いたくもなる。いずれにせよ当たらずとも遠からずというか、当たっていると言えるものもあれば、明らかに違うと言えるものもある。ただ、自分の体のことはわかっているようで、わかっていない部分もあるので何とも言えない。性格分析の結果そして性格についても分析があり、同じ項目について事前アンケートの結果と検査結果が並列で記載がある。こちらもアンケート結果と検査結果がほぼ同一のものもあれば違うものもある。どちらかといえばほぼ同一のものがほとんどである。そして「総合性格タイプ」は、持ち前のタフな精神力で、自分の好奇心に従って未知の世界へどんどん飛び込んでいける“サバイバルYouTuber”タイプとの評価である。まあ、当たっていると言えなくもないが、同時にYouTuberと一緒にされるのもなんだかなという感じである。165疾患のリスク、その結果は…さてこの検査の本丸、というか受ける人の多くが気にするであろうと考えられるのが疾患リスクである。私の受けた検査では、「予防」なる大項目があり、さらに一般疾患と各種がんの合計165疾患についてリスクが表示されている。このリスク表示、疾患ごとにオッズ比のような数値と大、中、小の3段階の定性的表現で発症リスクが示してあった。がんの項目を見ていくと、ほとんど問題はなさそうである。が、後半にスクロールしている手が止まった。多発性骨髄腫の発症リスクが「大」とある。思わず「はあ？」と声が漏れてしまった。一瞬動揺してしまうと同時に、検査結果を見る当事者をそういう心理状況に置く結果通知をラーメン店の券売機にある「小」「並」「大」にも似たざっくりした表現で示された腹立たしさも入り混じった何とも言えない不快感である。さて当然のことながら多発性骨髄腫を知らぬわけはない。化学療法が奏功しやすい血液がんの中でも難治で知られるがんである。少なくとも数年前の5年相対生存率は50％未満だ。ちなみにこれ以外でも一般疾患では、痛風、狭心症、そしてなぜか慢性C型肝炎もリスク大と判定された（というか、C型肝炎に未感染であることはたまたま最近行ったある検査で判明している）。だが、やはり多発性骨髄腫のリスク大のインパクトが一番大きい。発症するとかなりの痛みを伴うことや激烈な化学療法が必要になること、そして治癒もコントロールも難しいことがわかっているからだ。もっともDTC遺伝子検査は、正確に言えば遺伝子そのものを調べているわけではなく、「一塩基多型（SNP、スニップ）」と疾患に関する相関を調べた研究を基にリスク判定しているため、各種固形がんや遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）のような発症や増悪に関与する遺伝子変異の検査に比べれば、当たるも八卦当たらぬも八卦の域であることは私自身も百も承知である。ただ、実はちょっとだけ安堵感もあった。血液内科専門医の皆さんならご存じのように、昨今、この疾患では新薬開発が活発で治療選択肢も増えているからだ。治療法によっては5年相対生存率も60％近くまで伸びている。そんなこんなで日本血液学会の「造血器腫瘍診療ガイドライン2023」に記載された多発性骨髄腫のパートを改めて通読してみた。私にとってこれはこれで改めて知識の整理ができる利点もあった。ただ、ガイドラインで示されている治療の実際は、やはり文字で読んでいるだけでもきつそうである。とはいえ、今後本当に多発性骨髄腫を発症したとしても「あの時、ああいう結果が出てたしな」という感じで受け止められると考えれば、この検査が自分にとって無意味だったとまでは言えない。神社でおみくじを引いて、「凶」と出た直後にケガをしたら、「おみくじは凶だったし」と自分を納得させようとすることとどこか似ている。一部の専門家がDTC遺伝子検査の持つ不確実性を踏まえ、「占い」と評してしまうのはそうしたところにも起因しているのかもしれない。ただし、私のように割り切れる人はどれだけいるだろうか？ 気弱な人、生真面目な人ならばそうは簡単に割り切れない危険性は十分にある。そのように考えると、まったく科学的根拠がないわけではないとはいえ、ただ唾液を投函してこのような結果が示されるという今の在り方は、もう少し改善することも必要なのではないかとも考え始めている。

　悪性度が高く、治療も困難なトリプルネガティブ乳がんの女性に新たな希望をもたらす可能性のある、DNAワクチンに関する第1相臨床試験の結果が報告された。ワクチンを接種した18人の患者のうち16人が、接種から3年後もがんを再発していないことが確認されたという。米ワシントン大学医学部外科分野教授のWilliam Gillanders氏らによるこの研究の詳細は、「Genome Medicine」に11月14日掲載された。　トリプルネガティブ乳がんは、他のタイプの乳がんの典型的な原因である、ホルモン受容体（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体）とHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）がいずれも陰性であるため、これらの受容体を標的にした治療法が効かない。そのため、手術、化学療法、放射線療法などで対処するより他ないのが現状である。全米乳がん財団によると、米国で発生する乳がんの約10〜15％はトリプルネガティブ乳がんであるという。　今回の試験は、補助化学療法後もがんが残存している非転移性トリプルネガティブ乳がん患者18人を対象に実施された。このような患者は、がんを外科的に切除した後も再発リスクが高いという。研究グループは、患者のがん細胞と健康な組織を比較・分析し、それぞれの患者のがんに特有の遺伝子変異を特定した。このような遺伝子変異により、がん細胞では変異したタンパク質（ネオアンチゲン）が生成される。ネオアンチゲンは、免疫系によって異物として認識されるため、健康な組織に影響を与えることなく、変化したタンパク質のみを認識して攻撃するように免疫系を訓練できる可能性がある。　研究グループは、自分たちで設計したソフトウェアを用いて、患者のがん細胞内で生成され、強力な免疫反応を引き起こす可能性が最も高いと目されるネオアンチゲンを選び出し、その情報（設計図）をDNAワクチンの中に組み込んだ。対象者のそれぞれのワクチンには、平均11個（最小4個から最大20個）のネオアンチゲンの情報が含まれていた。対象者は、1回4mgのDNAワクチンを計3回（1日目、29±7日目、57±7日目）接種した。　その結果、ワクチン接種後に生じた有害事象は比較的少なく、認容性は良好であることが示された。また、Enzyme-Linked ImmunoSpot（ELISpot）アッセイおよびフローサイトメトリーによる測定の結果、18人中14人でネオアンチゲン特異的T細胞応答が誘導されたことが確認された。中央値36カ月間の追跡期間における対象者の無再発生存率は87.5％（95％信頼区間72.7〜100％）であった。　Gillanders氏は、「この試験の結果は予想以上に良かった」と話す。研究グループが、標準治療のみで治療されたトリプルネガティブ乳がん患者の過去のデータを分析したところ、治療から3年後も無再発で生存していた患者の割合は約半数と推測されたという。同氏は、「われわれは、このネオアンチゲンワクチンの可能性に興奮している。この種のワクチン技術をより多くの患者に提供し、悪性度の高いがんに罹患した患者の治療成績の向上に貢献できることを期待している」と話している。　ただし、研究グループは、今後はより大規模な臨床試験でこのワクチンの有効性を証明する必要があると述べている。Gillanders氏は、「この種の分析に限界があることは承知している。しかし、われわれはこのワクチン戦略を追求し続けており、標準治療とワクチン接種による併用療法と標準治療のみの場合の有効性を直接比較するランダム化比較試験を現在も行っている最中だ。現時点では、併用療法に割り当てられた患者で確認されている結果に勇気付けられている」と述べている。

　早期乳がん治療についてはEarly Breast Cancer Trialists' Collaborative Group（EBCTCG）が多くのメタ解析を出版しており、日常臨床に活用されている。今回EBCTCGから早期乳がんの遠隔転移再発に関するプール解析が実施され、Lancet誌2024年10月12日号に掲載された。　本研究では、1990年から2009年までに151の臨床試験に登録された早期乳がん患者15万5,746例のデータが用いられた。遠隔再発については各試験の定義が用いられ、10年遠隔再発リスクについて検討された。年代を1990年から1999年と、2000年から2009年の各10年に分けて検討され、リンパ節転移陰性では、エストロゲン受容体（ER）陽性で10.1％ vs.7.3％、ER陰性で18.3％ vs.11.9％、リンパ節転移が1～3個では、それぞれ19.9％ vs.14.7％、31.9％ vs.22.1％、リンパ節転移が4～9個では、それぞれ39.6％ vs.28.5％、47.8％ vs.36.5％であった。治療について補正後、2000年代は1990年代と比較して、遠隔再発率がER陽性例で25％、ER陰性例で19％減少し、ER陽性例では5年を超えても同様の改善が認められた。　この結果は、約20年の間に遠隔再発リスクが著しく低下したことを示す。原因としては、1）低リスク（すなわちリンパ節転移陰性）の患者が多く臨床試験に登録されたこと、2）治療が大幅に進化していること、が挙げられる。私自身はこの年代に乳がんの治療を主体的に行ったことはないが、1990年代と2000年代では大きく治療が異なっている。この間に、ホルモン療法としては閉経後アロマターゼ阻害薬が標準治療となり、化学療法はCMFが主であった時代からアンスラサイクリン、さらにタキサンが標準治療として用いられるようになった。さらに、HER2陽性乳がんではトラスツズマブの有効性が証明され、標準治療となった。事実、図2では2000～04年と2005～09年を分けて解析しているが、ERステータスを問わず新しい年代のほうが再発リスクが低下している。　一方、臨床試験の世界ではこれ以降、高リスクの患者に対する治療のエスカレーションと、低リスクの患者に対するデエスカレーションがトレンドとなった。リスクを評価してその患者に最適な治療を届けるという日常診療の基本が、臨床試験で検証されるようになったと言ってもよい。10年後に、2010年代の再発リスクに関する研究が発表されるのが非常に楽しみである。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療を受けるがん患者は、ICI以外（化学療法または分子標的薬）による治療を受けているがん患者と比較して、乾癬のリスクが高いことが、台湾・国防医学院のSheng-Yin To氏らによる全国規模のコホート研究で示された。ICIによる免疫療法は画期的ながん治療として認知されているが、自己免疫疾患の発症などの免疫関連有害事象に関する懸念も存在する。著者は、「今回の結果は、最適ながん治療を確実に行えるように、臨床医と患者は免疫療法に伴う乾癬のリスク上昇を認識しておくべきことの重要性を強調するものである」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年11月6日号掲載の報告。　研究グループは、Taiwan National Health InsuranceのデータベースとTaiwan Cancer Registryのデータを用いた。ICIの有無による乾癬リスクはtarget trial emulationのデザインを用いて評価した。　対象は、2019年1月1日～2021年6月30日にStageIII/IVのがんで抗がん治療を受けた患者とし、ICIによる治療を受けた患者（ICI群）と化学療法または分子標的薬による治療を受けた患者（非ICI群）に分類した。2023年5月～2024年7月にデータ解析を行った。　主要アウトカムは、追跡期間中の乾癬の発症とした。逆確率重み付け法（IPTW）を用いて潜在的な交絡因子の影響を軽減し、Cox比例ハザードモデルおよびFine-Grayモデルにより乾癬リスクのハザード比（HR）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、抗がん治療を受けた13万5,230例（平均年齢62.94歳［標準偏差：13.01］、女性45.1％）。・ICI群は3,188例、非ICI群は13万2,042例であった。・ICI群では、乾癬の発症率が1,000人年当たり5.76件であり、非ICI群の同1.44件と比べて高かった。・交絡因子の補正後においても、ICI群は乾癬の発症リスクが高かった（IPTW補正後HR：3.31、IPTW補正後部分分布HR：2.43）。・試験開始からの解析と治療中の解析のいずれにおいても、以上の結果は一貫していた。また、すべての追跡期間とすべての感度解析においても結果は一貫して強固なものであった。