転移、治療抵抗性、再発のいずれかを有する子宮頸がんにおいて、ベバシズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法へのアテゾリズマブの上乗せは、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）ともに有意に延長することが、スペイン・バルデブロン腫瘍学研究所のAna Oaknin氏らが行った研究者主導の第III相無作為化非盲検試験「BEATcc試験」の結果で示された。転移のあるまたは再発の子宮頸がんに対しては、GOG240試験でベバシズマブ＋化学療法が標準的な1次治療として確立されており、今回のBEATcc試験（ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/JGOG1084/GOG-3030）ではこれに加えて免疫チェックポイント阻害薬の上乗せを評価した。結果を踏まえて著者は、アテゾリズマブの追加について「1次治療の新たな選択肢と見なすべきである」としている。Lancet誌オンライン版2023年12月1日号掲載の報告。日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で試験　BEATcc試験は、日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で行われた。対象は測定可能な病変を有し、転移（StageIVB）、治療抵抗性、再発のいずれかを認める子宮頸がんで、未治療、手術・放射線療法が非適応の18歳以上の患者であった。　被験者は1対1の割合で無作為に2群に分けられ、標準療法（シスプラチン50mg/m2またはカルボプラチンAUC5、パクリタキセル175mg/m2、ベバシズマブ15mg/kg、いずれも3週ごとに投与）、または標準療法にアテゾリズマブ1,200mg（3週ごとに投与）を上乗せするアテゾリズマブ併用療法を受けた。病勢進行、許容できない毒性、患者の離脱もしくは死亡まで治療を継続した。併用化学放射線療法歴の有無、組織学的分類（扁平上皮がん、腺扁平上皮がんを含む腺がん）、プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン）で層別化した。　主要評価項目は2つで、RECISTに基づく治験責任医師評価のPFSと、ITT集団におけるOSとした。PFS中央値、標準療法群10.4ヵ月、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月　2018年10月8日～2021年8月20日に、適格性の評価を受けた519例中410例が試験に登録された（アテゾリズマブ併用群206例、標準療法群204例）。ベースラインでの両群の特性は類似しており、年齢中央値はアテゾリズマブ併用群51.0歳（四分位範囲[IQR]：43.0～60.0）、標準療法群52.5歳（43.5～61.0）、ECOG PS0は67％と63％であった。また、410例のうち263例（64％）が手術の有無にかかわらず化学療法既往で、90例（22％）が試験登録時にStageIVBであった。日本人の参加は、アテゾリズマブ併用群30例（15％）、標準療法群26例（13％）。　主要解析のデータカットオフ時点（2023年7月17日）で、全集団の追跡期間中央値は32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：31.2～34.6）。同時点のPFS中央値は、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月（95％CI：12.3～16.6）、標準療法群10.4ヵ月（9.7～11.7）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。　また、中間解析（データカットオフ時点）でのOS中央値は、アテゾリズマブ併用群32.1ヵ月（95％CI：25.3～36.8）、標準療法群22.8ヵ月（20.3～28.0）だった（HR：0.68、95％CI：0.52～0.88、p＝0.0046）。　Grade3以上の有害事象の発現は、アテゾリズマブ併用群79％、標準療法群75％。アテゾリズマブ併用群で発現増大が認められた有害事象は、Grade1～2の下痢、関節痛、発熱、発疹だった。

　ペムブロリズマブ＋化学療法による導入療法で臨床的有用性が得られた切除不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者を対象に、その後の維持療法としてペムブロリズマブ＋オラパリブとペムブロリズマブ＋化学療法の有効性と安全性を比較した第II相KEYLYNK-009試験の結果を、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のHope S. Rugo氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。その結果、ペムブロリズマブ＋オラパリブ群はITT集団では無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を有意に改善しなかったが、BRCA変異陽性集団においては良好な傾向にあり、治療関連有害事象（TRAE）は少ないことが明らかになった。・対象：導入療法としてカルボプラチン（AUC2を3週ごとに1・8日目）＋ゲムシタビン（1,000mg/m2を3週ごとに1・8日目）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を4～6サイクル投与し、完全奏効（CR）/部分奏効（PR）/病勢安定（SD）が得られた切除不能な局所再発または転移を有するTNBC患者　271例・試験群：オラパリブ（300mg、1日2回）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと、導入療法を含めて35サイクルまで）【ペムブロ＋オラパリブ群：135例】・対照群：カルボプラチン（AUC2を3週ごとに1・8日目）＋ゲムシタビン（1,000mg/m2を3週ごとに1・8日目）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと、導入療法を含めて35サイクルまで）【ペムブロ＋化学療法群：136例】・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるRECIST v1.1を用いた盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、OS［副次評価項目］PD-L1 CPS≧10およびBRCA変異陽性集団におけるPFSおよびOS、安全性・層別化因子：導入療法の臨床的有用性（CR/PR/SD）、PD-L1発現状況（CPS≧1/CPS＜1）、腫瘍のBRCA変異　主な結果は以下のとおり。・導入療法を受けた460例のうち、271例がペムブロ＋オラパリブ群またはペムブロ＋化学療法群に1：1に無作為に割り付けられた。2022年12月15日のデータカットオフ時点での追跡期間中央値は17.2ヵ月であった。・ベースライン時のペムブロ＋オラパリブ群およびペムブロ＋化学療法群の年齢中央値はそれぞれ54歳/52歳、PD-L1 CPS≧10は48.1％/47.8％、BRCA変異陽性は21.5％/22.1％、CRまたはPRは70.4％/70.6％で、両群でバランスがとれていた。・ITT集団におけるPFS中央値は、ペムブロ＋オラパリブ群5.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～8.3）、ペムブロ＋化学療法群5.6ヵ月（4.3～6.9）で、ハザード比（HR）は0.98（0.72～1.33）であった（p＝0.4556）。12ヵ月PFS率はそれぞれ33.3％（24.5～42.3）、29.3％（21.2～37.8）であった。・ITT集団におけるOS中央値は、ペムブロ＋オラパリブ群25.1ヵ月（95％CI：18.3～NR）、ペムブロ＋化学療法群23.4月（15.8～NR）で、HRは0.95（0.64～1.40）であった。18ヵ月OS率はそれぞれ62.0％（51.9～70.6）、55.7％（45.5～64.7）であった。・BRCA陽性集団のPFS中央値は、ペムブロ＋オラパリブ群（12.4ヵ月［95％CI：8.3～NR］）のほうが、ペムブロ＋化学療法群（8.4ヵ月［5.4～NR］）より長かった（HR：0.70［0.33～1.48］）。しかし、PD-L1 CPS≧10集団ではそれぞれ5.7ヵ月（2.9～13.9）および5.7ヵ月（3.8～7.6）で同程度であった（HR：0.92［0.59～1.43］）。・BRCA陽性集団のOS中央値はペムブロ＋オラパリブ群はNR（95％CI：17.1～NR）、ペムブロ＋化学療法群は23.4ヵ月（17.3～NR）であった（HR：0.81［0.28～2.37］）。PD-L1 CPS≧10集団では両群ともNR（17.0～NR vs.15.5～NR）であった（HR：0.97［0.53～1.76］）。・治療患者268例において、TRAEはペムブロ＋オラパリブ群で114/135例（84.4％）、ペムブロ＋化学療法群で128/133例（96.2％）に発現した。Grade3以上のTRAEはそれぞれ44例（32.6％）、91例（68.4％）に発現し、治療中止に至ったTRAEは12例（8.9％）、26例（19.5％）であった。ペムブロ＋化学療法群において死亡が2例（1.5％）認められた。安全性プロファイルとは既知のものと一致していた。　これらの結果より、Rugo氏は「導入療法で臨床的有用性が得られた再発・転移TNBC患者が化学療法を中止してペムブロリズマブ＋オラパリブの維持療法を行った場合、ペムブロリズマブ＋化学療法を継続した場合と同等の有効性が得られ、安全性プロファイルはより良好である」とまとめた。

　手術不能な胃がん・食道胃接合部腺がんに対する薬物療法として、20年以上前から5-FUを代表とするフッ化ピリミジン系薬剤とシスプラチンやオキサリプラチンなどのプラチナ系薬剤の併用療法（FP療法）が標準的化学療法となっていた。その後、細胞増殖に関わるHER2遺伝子の有無による分類がなされ、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対するFP療法に抗HER2抗体であるトラスツズマブを加えたレジメンが標準治療として確立している。　一方、最近、免疫チェックポイント阻害薬の登場に伴って、手術不能な消化器がんに対する薬物療法が大きく様変わりしており、切除不能なHER2陰性胃がんに対しては、FP療法に免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブやペムブロリズマブを加えた3剤併用治療が標準治療レジメンとして確立しつつある。今回は、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対して、標準治療であるトラスツズマブ＋FP療法に抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用する有用性を検証する試験結果が、2023年10月16日のLancet誌オンライン版に掲載された。この報告は中間解析であるが、ペムブロリズマブ群の無増悪生存期間がプラセボ群に比べて有意に延長された結果が示されている。なお、本試験は継続中であり、厳密に言えば、今後の最終結果を待つ必要もあるが、切除不能胃がんに対する1次治療に免疫チェックポイント阻害薬を含むレジメンが一般的になるものと思われた。　最後に、本年の3月、zolbetuximabに関する論文に対するコメントでも指摘したのだが、臨床現場では、通常の胃がんと食道胃接合部腺がんの両者は浸潤様式や発育速度において異なる生物学的特性を有することが多いことが知られていることから、両疾患をひとまとめにするのではなく、適切な臨床研究デザインによる精緻なエビデンスが期待される。

　治療歴のあるHER2+転移乳がんに対して、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに、抗PD-L1抗体であるアベルマブを追加することで無増悪生存期間（PFS）が有意に改善することが示された。一方、化学療法＋トラスツズマブ＋アベルマブに、4-1BBアゴニストであるutomilumabを追加してもPFSの改善はみられなかった。米国・Dana-Farber Cancer InstituteのAdrienne G. Waks氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。　本試験は、HER2+転移乳がんに対して、化学療法＋トラスツズマブにアベルマブおよびutomilumabを併用した場合の有効性と安全性を検討した無作為化第II相試験である。・対象：トラスツズマブ/ペルツズマブ/T-DM1の治療歴がある進行HER2+乳がん（ビノレルビン/免疫チェックポイント阻害薬の治療歴がある患者は除外）100例・試験方法：ビノレルビン＋トラスツズマブ（NH）群、ビノレルビン＋トラスツズマブ＋アベルマブ（NHA）群、ビノレルビン＋トラスツズマブ＋アベルマブ＋utomilumab（NHAU）群に1：2：2で無作為に割り付け・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性/忍容性※当初、NHA群とNH群、NHAU群とNHA群で比較予定だったが、2021年utomilumabの開発が中止され、中間無益性解析でNHAU群のNHA群に対するPFSのハザード比（HR）が1.14（p＝0.32）であったことからNHAU群を終了した。　主な結果は以下のとおり。・NHA群（45例）は NH群（18例）に比べて PFS を有意に改善し（HR：0.56、90％信頼区間[CI]：0.31～0.91、片側log rank検定p＝0.025）、中央値はNH群2.0ヵ月、NHA群3.8ヵ月だった。・ORRは、NH群11.1％に対してNHA群20.0％、DOR中央値は、NH群が評価不能、NHA群が15.8ヵ月だった。・患者全体において、治療前の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が10％以上の患者では10％未満の患者よりPFSが良好な傾向を示した（HR：0.55、90％CI：0.29～1.04）。一方、PD-L1 CPSが1以上と1未満でPFSに差はみられなかった（HR：0.77、90％CI：0.43～1.36）。・Grade3/4の試験治療下における有害事象（TEAE）は、NH群61.1％、NHA群62.2％とほぼ同等だった。NHA群でGrade3の免疫関連有害事象が2例発現した（副腎機能不全、AST上昇）。予期しないTEAEは認められなかった。　Waks氏は「治療歴のあるHER2+転移乳がんに対する免疫チェックポイント阻害のさらなる研究が必要」と述べた。

　抗HER2ヒト化モノクローナル抗体のペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注IN（初回投与量）、同MA（維持投与量）」が11月22日に発売された。これを受けて11月30日、中外製薬は新製品発売説明会を開催。林 直輝氏（昭和大学医学部 乳腺外科）が登壇し、HER2陽性乳がん患者に対して実施された2つの臨床試験結果と現場での活用の可能性について講演した。　フェスゴはペルツズマブとトラスツズマブをそれぞれ固定用量で配合し、薬液の浸透吸収促進を目的としてボルヒアルロニダーゼアルファを配合した皮下注製剤。従来の静注製剤を続けて投与する場合、初回が約150分、2回目以降が60～150分かかるのに対し、フェスゴは初回が8分以上、2回目以降が5分以上に投与時間を短縮できる。　現在、国内ガイドラインでペルツズマブとトラスツズマブの併用療法が推奨されているのは、HER2陽性の乳がん（術前/術後療法と進行・再発乳がん1次治療）およびがん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんとなっている。従来の静注製剤と同等の血中濃度が保たれていることを確認　フェスゴと従来の静注製剤を比較した臨床試験としては、HER2陽性早期乳がん患者の術前・術後療法としてフェスゴと化学療法を併用した場合の薬物動態、有効性・安全性を検討した国際共同第III相FeDeriCa試験（日本も参加）、および患者選好度と皮下投与の満足度を評価した第II相PHranceSCa試験がある。　FeDeriCa試験における主要評価項目（サイクル7でのペルツズマブ血清中トラフ濃度［Ctrough］）は、静脈注射群に対するフェスゴ群の幾何平均値の比（GMR）が1.22（90％信頼区間[Cl]：1.14～1.31）と信頼区間の下限値が非劣性マージンの0.8を上回り、非劣性が示されている。また副次評価項目である全病理学的完全奏効率（tpCR率）は、フェスゴ群59.7％（95％CI：53.3～65.8）に対し静脈注射群59.5％（95％CI：53.2～65.6）と同等の結果が得られた。　主な有害事象の発現状況はおおむね同様で、注入に伴う反応が静脈注射群13.9％に対しフェスゴ群3.6％と少なく、注射部位反応は静脈注射群0.8％に対しフェスゴ群12.9％と多くみられた。投与中止に至った有害事象は、静脈注射群10.3％、フェスゴ群6.9％であった。クロスオーバー試験で患者満足度を比較・検証　PHranceSCa試験は、HER2陽性早期乳がん患者の術後療法としてフェスゴおよび静脈注射をクロスオーバーで3サイクルずつ投与し、その後どちらかの治療を選択するデザインで実施された。主要評価項目のフェスゴに対する患者選考度について、フェスゴを選好した患者は85.0％、静脈注射を選好したのは13.8％であった。林氏は、「5～8分以上の皮下投与と聞くとはじめは不安に感じる患者さんもいるかもしれないが、臨床試験に参加した患者さんの選好度の高さから、実際行ってみて多くの人が問題ないと感じたことがうかがえる」とした。また、看護師や薬剤師などの医療従事者に、利便性のほか時間や設備といった医療資源の利用状況について聞いた質問では、いずれもおよそ8割以上がフェスゴ群を選好した。　なお、投与準備時間のサイクルごとの中央値はフェスゴ群5分に対し静脈注射群15～20分、投与時間のサイクルごとの中央値はフェスゴ群7～8分に対し静脈注射群60～150分であった。　「働きながら、あるいは育児や介護をしながら治療を続ける乳がん患者さんが多い中で、投与時間を短縮できることは生活の質の向上に大きく寄与する可能性がある」と林氏。医療者側にとっても、外来化学療法室が非常に混雑していることを挙げ、初回投与は全体で約4時間～4時間半、2回目以降は約2時間～2時間半短縮できることは医療資源・人的資源の面でメリットが非常に大きいとしたうえで、「それぞれの患者さんの状態や希望に応じて、個別に最適な剤型を選択していくことが重要」とまとめた。　なお、医療者側の注意点としては、皮下注での投与中同じ体勢を保つ必要があるため、ベッドまたは投与者自身の膝に肘を固定するなど投与しやすい方法を事前に確認し、体勢を保持できるようにすることが必要だろうと話した。

　既治療のHER2陽性局所進行/転移乳がん患者に対する経口チロシンキナーゼ阻害薬tucatinibとトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）の併用が、T-DM1単独療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。米国・フレッド・ハッチンソンがん研究センターのSara A. Hurvitz氏が第III相HER2CLIMB-02試験の結果を、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で報告した。・対象：トラスツズマブとタキサンによる治療後に進行したHER2陽性局所進行/転移乳がん患者（ECOG PS≦1）。既治療で安定状態、あるいは即時の局所治療を必要としない活動性または未治療の脳転移を有する患者も対象とされた。・試験群：tucatinib（1日2回300mg、経口投与）＋T-DM1（3週間間隔で3.6mg/kg、静脈内投与）　228例・対照群：プラセボ＋T-DM1　235例・評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［主要副次評価項目］全生存期間（OS）、脳転移を有する患者におけるPFSおよびOS、RECIST v1.1に基づく確定奏効率（cORR）　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける年齢中央値はtucatinib群55（26～83）歳vs.プラセボ群53（27～82）歳、ホルモン受容体陽性は60.1％ vs.59.6％、脳転移を有する患者は43.4％ vs.44.7％（活動性の脳転移：21.9％ vs.24.3％）であった。進行がんに対する前治療歴は1ラインの患者が64.0％ vs.63.8％、ペルツズマブ治療歴のある患者が88.6％ vs.91.1％を占めた。・追跡期間中央値24.4ヵ月（データカットオフ：2023年6月29日）におけるPFS中央値は、tucatinib群9.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.4～10.9）vs.プラセボ群7.4ヵ月（95％CI：5.6～8.1）となりtucatinib群で有意に改善した（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95、p＝0.0163）。・脳転移を有する患者におけるPFS中央値は、tucatinib群7.8ヵ月（95％CI：6.7～10.0）vs.プラセボ群5.7ヵ月（95％CI：4.6～7.5）であった（HR：0.64、95％CI：0.46～0.89）。・cORRはtucatinib群42.0％（完全奏効[CR]：4.3％）vs.プラセボ群36.1％（CR：4.2％）であった。・両群で約8割の患者が1ライン以上の後治療を受けており、約5割がT-DXd、約4割が化学療法を受けていた。・OSの暫定結果は、必要なイベント数253件中134件（53％）が起きた段階のデータで、事前に規定された有意水準を満たさなかった。・Grade3以上の治療下での有害事象（TEAE）は、tucatinib群68.8％、プラセボ群41.2％で発現した。tucatinib群で多くみられたのはALT上昇、AST上昇（ともに16.5％）、疲労（6.1％）、下痢（4.8％）などであった。　Hurvitz氏は、「トラスツズマブとカペシタビンにtucatinibを追加することの有効性を示したHER2CLIMB試験に続いて、今回の結果はtucatinibをベースとしたレジメンが既治療のHER2陽性局所進行/転移乳がん患者において病勢進行を遅らせることを示した」としている。

　再発または転移のある上咽頭がん（RM-NPC）の1次治療において、プログラム細胞死1（PD-1）を標的とするヒト化IgG4Kモノクローナル抗体であるtoripalimabと標準化学療法の併用は、標準化学療法単独と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の延長をもたらし、安全性プロファイルも管理可能であることが、中国・中山大学がんセンターのHai-Qiang Mai氏らが実施した「JUPITER-02試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年11月28日号に掲載された。アジアの国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　JUPITER-02試験は、中国本土、台湾、シンガポールのNPCの発生頻度が高い地域で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年11月～2019年10月に35の施設で患者を登録した（Shanghai Junshi BiosciencesとCoherus Biosciencesの助成を受けた）。　全身化学療法による治療歴のないRM-NPC患者289例を、toripalimab＋標準化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）の投与を受ける群に146例（年齢中央値46歳［四分位範囲[IQR]：38～53］、男性85％）、プラセボ＋標準化学療法の投与を受ける群に143例（51歳［43～57］、81％）を無作為に割り付けた。　試験薬の投与は3週ごとに最大6サイクル行い、引き続きtoripalimabまたはプラセボによる維持療法を、病勢進行、許容できない毒性、2年間の治療の終了のいずれかに至るまで施行した。　主要評価項目は、盲検下独立中央判定によるPFSとした。PFSが13.2ヵ月延長、奏効率、奏効期間も改善　PFS中央値は、プラセボ群が8.2ヵ月であったのに対し、toripalimab群は21.4ヵ月と13.2ヵ月の延長をもたらし、有意な差を認めた（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.37～0.73、名目p＜0.001）。1年PFS率は、toripalimab群59.0％、プラセボ群32.9％、2年PFS率は、それぞれ44.8％、25.4％だった。　追跡期間中央値36.0ヵ月の時点で、OS中央値は、プラセボ群が33.7ヵ月であったのに対し、toripalimab群は未到達であったが有意に優れた（HR：0.63、95％CI：0.45～0.89、両側p＝0.008）。プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の高発現および低発現のサブグループの双方において、toripalimab群で一貫して良好なOSに関する有効性が観察された。　奏効率（78.8％ vs.67.1％、群間差：11.4％、95％CI：1.7～21.2、p＝0.02）および奏効期間中央値（18.0ヵ月vs.6.0ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.33～0.72、p＜0.001）は、いずれもtoripalimab群で有意に優れた。完全奏効の割合はtoripalimab群がプラセボ群のほぼ2倍だった（26.7％ vs.13.3％）。免疫関連有害事象はtoripalimab群で高頻度　全有害事象（100％ vs.100％）、Grade3以上の有害事象（89.7％ vs.90.2％）、致死的有害事象（3.4％ vs.2.8％）、重篤な有害事象（43.8％ vs.43.4％）の頻度は両群で同程度であった。一方、試験薬の投与中止の原因となった有害事象（11.6％ vs.4.9％）、免疫関連有害事象（54.1％ vs.21.7％）、Grade3以上の免疫関連有害事象（9.6％ vs.1.4％）の頻度は、いずれもtoripalimab群で高かった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、白血球減少（toripalimab群61.6％ vs.プラセボ群58.7％）、好中球減少（58.9％ vs.63.6％）、貧血（49.3％ vs.40.6％）、血小板減少（33.6％ vs.28.7％）であり、化学療法によって誘発された毒性が主であった。　著者は、「これらの知見は、この患者集団における新たな標準治療としてのtoripalimab＋ゲムシタビン＋シスプラチン療法を支持するものである」としている。また、「潜在性のエプスタイン・バールウイルス（EBV）感染はNPCの発症において重要で、本試験ではtoripalimab群でEBV DNAコピー数が検出不能な値まで減少した患者が有意に多く（p＝0.004）、リバウンドを経験した患者は有意に少なかった（p＝0.002）。さらに、EBV DNAコピー数のリバウンドは、病勢進行に中央値で1.9ヵ月先行していたことから、病勢進行の予測に活用できる可能性が示唆された」と指摘している。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術後補助療法として、標準的なアントラサイクリンおよびタキサンベースの化学療法にアテゾリズマブを追加した第III相ALEXANDRA/ IMpassion030試験の中間解析の結果、アテゾリズマブを上乗せしても無浸潤疾患生存期間（iDFS）を改善せず、Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は増加したことを、ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。・対象：中央病理学検査で手術可能と判断されて手術を受けたStageII/IIIの早期TNBC患者　2,199例・試験群：対照群の化学療法に加え、アテゾリズマブ840mgを2週ごと、10サイクル→アテゾリズマブ1,200mgを3週間ごと、計1年間（アテゾリズマブ群：1,101例）・対照群：パクリタキセル80mg/m2を週1回、12サイクル→アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと、4サイクル（化学療法群：1,098例）・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるiDFS［副次評価項目］PD-L1陽性およびリンパ節陽性のサブグループにおけるiDFS、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：手術の種類（乳房温存術/乳房切除術）、リンパ節転移（0/1～3/≧4）、PD-L1発現（IC 0/≧1％）　予定症例数は2,300例であったが、2022年11月14日に独立データ監視委員会（IDMC）の勧告に基づき、試験は一時中止された。2023年2月、IDMCが有効性と無益性の早期中間解析を行うため、計画されていたiDFSイベントの解析対象数が下方修正された。無益性の境界のハザード比（HR）は1に設定された。2023年3月15日のIDMC勧告で主要評価項目が無益性の境界を越えたため、試験は中止となった。今回発表されたデータは2023年2月17日のデータカットオフ日に基づくもの。　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2022年11月に2,199例が登録され、両群に1：1に無作為に割り付けられた。アテゾリズマブ群および化学療法群の年齢中央値は53歳/53歳、StageIIは84.9％/85.6％、リンパ節転移陽性は47.6％/47.8％、PD-L1陽性は71.3％/71.2％、乳房切除術施行は52.4％/52.4％で、両群でバランスがとれていた。・追跡期間中央値25ヵ月（範囲：0～53）の時点で、239/2,199例（10.9％）のiDFSイベントが観察された。アテゾリズマブ群では127/1,101例（11.5％）、化学療法群では112/1,098例（10.2％）に発生し、HRは1.12（95％信頼区間[CI]：0.87～1.45、p＝0.37）で、事前に規定された無益性の境界を越えた。・PD-L1陽性のサブグループ（1,567例）では、iDFSイベントはアテゾリズマブ群77/785例（9.8％）、化学療法群73/782例（9.3％）に発生し、HRは1.03（95％CI：0.75～1.42）であった。・OSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群61例（5.5％）、化学療法群49例（4.5％）で、HRは1.20（95％CI：0.82～1.75）であった。・Grade3以上のTRAEは、アテゾリズマブ群587例（53.7％）、化学療法群472例（43.5％）に発現し、死亡は2例（0.2％）および1例（＜0.1％）であった。何らかの薬剤の中止に至ったのは185例（16.9％）および60例（5.5％）であった。安全性プロファイルとは既知のものと一致していた。　これらの結果より、Ignatiadis氏は「ITT集団におけるiDFSのHRは、事前に規定された無益性の境界を越えるとともに有害事象も増え、早期TNBC患者に対する術後補助化学療法へのアテゾリズマブ追加は支持されないものとなった。試験データは2023年11月17日のカットオフまで更新され、結果を公表する予定である」とまとめた。

第154回：米国ではハロウィーンに外来化学療法室でも仮装するってホント？

リドカインが苦味にまつわる仕組みでがん細胞を死なす良薬口に苦しとはよく言ったもので、苦い薬リドカインに備わると思しき別の効能がその苦味にまつわる仕組みに端を発するらしいことが米国・ペンシルバニア大学のチームの研究で示されました1)。その別の効果とは抗がん作用です。20年ほども前の観察試験で局所麻酔が乳がん手術患者の再発や転移を減らしうることが示唆されています2)。リドカインは言わずもがな局所麻酔薬の1つであり、外来での外科処置でよく使われます。乳がん以外のがんへのリドカインの検討もいくつかあり、化学療法を助けたり転移を抑制したりするなどの効果を有するらしいことが示唆されています。リドカインは電位依存性ナトリウム（Nav）チャネルを阻害して感覚神経からの痛み信号を遮断します。リドカインが担いうる抗がん作用がそのNavチャネル阻害によるのかその他の仕組みによるのかはよくわかっていませんでした。リドカインは苦いだけに、25種類ある苦味受容体T2Rの1つT2R14を活性化します。T2R14を含むいくつかのT2R受容体の活性化は核内やミトコンドリアのCaイオン上昇を介して気道上皮細胞や頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）細胞を死なすことがわかっています。そこでペンシルバニア大学のチームはリドカインがT2R14への作用を介してHNSCC細胞、もっというとそれ以外のがん細胞を死なすのではないかと考えました。その予想はどうやら正しく、リドカインはHNSCC細胞のT2R14活性化によってCaイオンを動かしてHNSCC細胞を弱らせ、やがては死に至らしめました。ヒトパピローマウイルス（HPV）と関連するHNSCCではT2R14遺伝子の発現が盛んなことも示され、リドカインによるT2R14活性化が最も有益かもしれません。そこで研究チームはHPV関連HNSCCの標準治療に加えてリドカインも投与する試験を計画しています3)。試験はペンシルバニア大学医学部のがん治療部門Abramson Cancer Centerが担当します。ペンシルバニア大学のチームはHNSCCを題材に研究を進めていますが、乳がんへのリドカインの効果の検討はより年季が入っています。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）での昨年の発表に続いて今年4月に論文になった大規模無作為化試験の結果、乳がんの手術に際してリドカインを手術前に腫瘍に直接注射したところ非注射の対照群に比べて生存が改善しました4)。試験はリドカインがNavチャンネル阻害を介して転移促進経路を食い止めるとの想定で実施されました。実際のところ生存の改善に加えて転移の減少も認められており、仕組みがどうあれ乳がん細胞の転移手段に手出しすることでリドカインは転移を減らし、手術後の経過を改善する働きがあるらしいと試験の担当者は述べています5)。乳がんもHNSCCと同様にT2R14を発現します。よって同試験で認められたリドカイン注射の生存改善にはT2R14への作用も寄与しているかもしれません1)。参考1）Miller ZA, et al. Cell Rep. 2023 Nov 16. [Epub ahead of print]2）Exadaktylos AK, et al. Anesthesiology. 2006;105:660-664. 3）Lidocaine may be able to kill certain cancer cells by activating bitter taste receptors / Eurekalert4）Badwe RA, et al. J Clin Oncol. 2023 Apr 6. [Epub ahead of print]5）Lidocaine Presurgery May Improve Survival in Early Breast Cancer / Medscape

　2023年11月22日、中外製薬は、本年（2023年）9月に製造販売承認を取得したペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注 MA、同 IN」について、「HER2陽性の乳癌」および「がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能又は効果として、薬価収載され、販売を開始したと発表した。フェスゴ配合皮下注は調製不要の固定用量による投与が可能　フェスゴは、ペルツズマブおよびトラスツズマブとボルヒアルロニダーゼアルファの溶液が1バイアルに含まれた、調製不要の固定用量による投与が可能な配合皮下注製剤である。　フェスゴ配合皮下注の投与時間は、初回8分以上、2回目以降は5分以上かけて皮下投与する。一方、従来どおりペルツズマブとトラスツズマブを続けて静注する場合は、初回約150分、2回目以降は60〜150分を必要とする。　今回のフェスゴ配合皮下注の承認は、HER2陽性乳がんを対象に同剤の薬物動態、有効性および安全性を評価した日本を含む国際共同第III相臨床試験（FeDeriCa試験）、同じくHER2陽性乳がんを対象に、同剤の患者選好度および皮下投与の満足度を評価した海外第II相臨床試（PHranceSCa試験）などの成績に基づくものである。

　既治療の転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対してペムブロリズマブを化学療法と比較したKEYNOTE-119試験では、主要評価項目である全生存期間がペムブロリズマブは化学療法と同等であったが、ペムブロリズマブの治療効果はPD-L1発現レベルが高いほど大きかったことが報告されている。今回、本試験における健康関連QOLを解析した結果、臨床アウトカムと一致しており、PD-L1陽性スコア（CPS）10以上の患者の結果に左右されるようであると英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University of LondonのPeter Schmid氏らが報告した。European Journal of Cancer誌2023年12月号に掲載。　本試験は、対象患者をペムブロリズマブ群（3週ごと200mgを静脈内投与、最大35サイクル）と医師選択治療群に1対1で無作為に割り付けた。事前に規定された探索的評価項目は、健康関連QOL（EORTC QLQ-C30、QLQ-BR23）のベースラインからの変化と有用性（EQ-5D-3L）であった。悪化するまでの期間（time to deterioration：TTD）は、治療開始から最初に10点以上悪化するまでの期間とした。　主な結果は以下のとおり。・健康関連QOLはPD-L1 CPSが10以上の187例を解析した。・ベースラインから6週時点（主要解析時）までの変化は、QLQ-C30 GHS/QoL（最小二乗平均スコアの群間差：4.21、95％信頼区間：－1.38～9.80）、QLQ-C30の機能尺度（身体、役割、認知、社会）、QLQ-C30の症状尺度/項目（疲労、悪心/嘔吐、呼吸困難、食欲不振）、QLQ-BR23の症状尺度/項目（全身療法による副作用、脱毛による動揺）において、化学療法よりペムブロリズマブで良好だった。・TTD中央値は、QLQ-C30のQHS/QoL（4.3ヵ月vs.1.7ヵ月）、QLQ-C30の悪心/嘔吐（7.7ヵ月vs.4.8ヵ月）、QLQ-BR23の全身療法による副作用（6.1ヵ月vs.3.4ヵ月）において、化学療法よりペムブロリズマブのほうが長かった。・その他の健康関連QOLの評価項目は、治療による差がほとんど認められなかった。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

11月14日、日本感染症学会 、日本化学療法学会、日本産科婦人科学会、日本医師会、日本薬剤師会の5団体が医療従事者向けに「妊婦にとって禁忌とされている新型コロナウイルス感染症治療薬の処方並びに調剤に関する合同声明文」を発表した。要は新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の経口治療薬で催奇形性があるとされているモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、エンシトレルビル（同：ゾコーバ）について、再三の注意喚起が行われながら現在でも処方後に妊娠が判明した事例が報告されていることを受け、改めて注意喚起を促した声明文である。従来のこの手の声明文と異なり、今回の声明文はお堅い表現も用いずに極めて平易な文章で書かれている。しかも、「新型コロナウイルス感染症の治療を受けられる女性の患者さんへ　お薬を飲むまえに、もう一度確認を！」という日本感染症学会、日本化学療法学会、日本産科婦人科学会による患者向け文書も作成されている。その最後には以下のように記述されている。「新型コロナウイルス感染症に罹患され、そのお薬を内服したいというお気持ちもあると思いますが、あとでつらい思いをすることがないように、妊娠可能な世代の女性の患者さんにおかれましては、問診や調剤前、チェックリスト使用の時には妊娠の可能性はない、と申告されたとしても、内服前には、もう一度、最近数ヵ月間のことをよく思い出し、妊娠の可能性につき、思い当たる節がある場合には内服を控えるようにしてください。その場合には、お薬を保管しないで、ご自身で破棄するか、薬剤師に戻してください」最悪のケースとして異例とも言える患者自身による破棄まで言及している点からして、相当に危機感が強いのだろう。厚生労働省の新型コロナウイルス感染症対策本部と医薬局医薬安全対策課も同日付の都道府県、保健所設置市、特別区の衛生主管部（局）宛の事務連絡で、声明文の周知依頼を行っている。では、実際どれだけこうした事例があるのだろうか？エンシトレルビルについては緊急承認に基づく使用成績調査が課されており、10月15日までに妊婦への投与は疑い6例を含む32例が報告されている（この間の推定投与患者数84万1,646例）。一方、モルヌピラビルについては、MSD広報部門は「国内で妊婦に投与された事例があることは当社でも把握しているものの、例数は非開示」としている。ただし2023年1月4日に開催された薬事・食品衛生審議会（医薬品等安全対策部会安全対策調査会）において、国内で特例承認を受けた2021年12月24日から一般流通開始前の2022年9月15日までに数例あることが明らかにされている（この間の投与実績は61万9,621例）。ざっくり言えば、数万件に1件の割合で妊婦への処方事例が起きている計算になる。頻度としては少ないことになるだろうが、実際に胎児に影響が出れば、出生児にとっては生涯にわたって影響する可能性があるため、重大な問題だろう。とはいえ、これらの薬剤投与後に妊娠が発覚したケースは、製薬企業作成のチェックリストを使用せずに投与してしまった事例がごく一部にあるものの、声明文にあるように大半はこうしたチェックを経ても防げなかった事例である。ある意味、打つ手なしとも言えそうだが、まだやるべきことは残されていると個人的には思っている。というのも、モルヌピラビルに関してはアメリカで医療提供者向けに「Healthcare Provider Action」と題して「Assess whether an individual of childbearing potential is pregnant or not, if clinically indicated」と表記してある。直訳すれば「臨床上の兆候があれば、妊孕性のある女性での妊娠の有無を評価すること」となるが、事実上、必要に応じて妊娠検査を行うよう求めていると十分に解釈できるものだ。しかし、国内ではモルヌピラビル、エンシトレルビルとも添付文書やインタビューフォームにこうした記載はなく、投与前のチェックリストに「妊娠初期の妊婦では、妊娠検査で陰性を示す場合があります」と記載するに留まっている。アメリカと同様の記載がないことについて、MSD広報部門は「通常、添付文書の作成は規制当局と検討が行われますが、本剤の承認申請時の規制当局との添付文書の検討において、（国内の添付文書では）妊娠検査等の記載が必要であるという指示等は受けていないという背景がございます」と回答した。ただ、個人的にはアメリカでのモルヌピラビルの例にならった表現やより明確に事前に妊娠検査を行うよう記述することが望ましいのではないかと思う。それでも妊婦へ誤って処方してしまうケースはゼロにはならないだろうが、前述したように、たとえ1例でも重大なことである以上、やって損はないと思う。この点について当事者である行政、企業に尋ねてみたところ、次のような回答が返ってきた。「添付文書の記載を変更する予定は今のところありません。禁忌という形で注意喚起しておりますので、その中で医療現場が必要に応じて対応していただけていると思っております。また妊娠検査も妊娠週数4～5週間以降でやっと尿検査などでわかるようなものと認識しております」（厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課）「MSDでは妊婦さんへの投与について注意喚起するために、医療関係者向けの文書や投与前のチェックリストなどを作成し、適正使用の推進に努めているところでございます。また、今後の添付文書等の改訂についてですが、現時点では予定はありませんが、引き続き今後の状況を確認しながら、適正使用の推進に向けて必要な対応を行ってまいります」（MSD広報部門）「妊娠検査の必要性に関する添付文書への記載も含め、妊婦への投与を防ぐための取り組みについては、さまざまな検討は行っております。ただ、現時点で添付文書に妊娠検査の必要性を記載するということは決まっておりません」（塩野義製薬広報部）確かにチェックリストの記載を見れば、本来、妊娠検査を含む対応は医療現場でやっていてしかるべきと思える面はある。しかし、ここまで各方面が繰り返し注意喚起を行わなければならない現状となっている以上、とくに厚生労働省にはもう一歩踏み込んでもらっても良さそうな気がするのだが。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬のオシメルチニブと化学療法の併用療法は、オシメルチニブ単剤と比べて無増悪生存期間（PFS）を改善することが、国際共同第III相無作為化比較試験FLAURA2試験で報告されている（治験担当医師評価に基づくPFS中央値は併用群25.5ヵ月、単独群16.7ヵ月、ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.79）1）。本試験の日本人集団の結果について、小林 国彦氏（埼玉医科大学国際医療センター）が第64回日本肺癌学会学術集会で発表した。試験デザイン：対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）のStageIIIB、IIIC、IVの未治療NSCLC成人患者557例（日本人94例）試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例［日本人47例］）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例［日本人47例※］）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など※：1例は治療開始前に死亡　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・日本人集団の患者背景は、併用群でEGFR遺伝子L858R変異が多かったが（併用群51％、単独群34％）、それ以外は両群で同様であった。日本人集団はPS 0が多く（全体集団はいずれの群も37％であったのに対し、日本人集団はそれぞれ53％、43％）、腫瘍径が小さかった（平均値は全体集団がそれぞれ65mm、64mmであったのに対し、日本人集団はそれぞれ48mm、51mm）。・治験担当医師評価に基づくPFS中央値は、併用群が24.8ヵ月、単独群が16.4ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.28～0.86）。・OSはデータカットオフ時点で未成熟（成熟度：29％）であった。参考値ではあるが、データカットオフ時点のOS中央値は、併用群が31.9ヵ月、単独群が未到達であった（HR：0.70、95％CI：0.32～1.54）。・奏効率は、併用群が87％（CRは0例）、単独群が72％（CRは0例）で、奏効期間中央値は、それぞれ23.3ヵ月、13.8ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は併用群に多く発現したが（併用群47％、単独群13％）、治療関連死はいずれの群においても認められなかった。　また、全体集団におけるベースライン時の脳転移の有無別、EGFR遺伝子変異の種類別にみた治験担当医師評価に基づくPFSの結果も報告された。PFS中央値およびHR、95％CIは以下のとおり。・脳転移あり集団：併用群24.9ヵ月、単独群13.8ヵ月（HR：0.47、95％CI：0.33～0.66）。・脳転移なし集団：併用群27.6ヵ月、単独群21.0ヵ月（同：0.75、0.55～1.03）。・exon19欠失変異集団：併用群27.9ヵ月、単独群19.4ヵ月（同：0.60、0.44～0.83）。・L858R変異集団：併用群24.7ヵ月、単独群13.9ヵ月（同：0.63、0.44～0.90）。　本試験結果について、小林氏は「オシメルチニブ＋プラチナ製剤＋ペメトレキセドは、日本人においてもEGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対する1次治療の新たな選択肢となるだろう」とまとめた。

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、第III相FLAURA2試験の探索的解析において、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）と化学療法の併用療法はオシメルチニブ単剤療法と比較して、ベースライン時に脳転移を有していたEGFR遺伝子変異陽性の転移のある進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者（本臨床試験に参加した患者の40％）における中枢神経系（CNS）の無増悪生存期間（PFS）を42％改善したと発表した。本結果は、10月21日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。＜FLAURA2試験 探索的解析＞・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者222例・試験群（化学療法併用群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）118例・対照群（オシメルチニブ単剤療法群）：オシメルチニブ80mg/日 104例・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主な結果は以下のとおり。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法併用群は、オシメルチニブ単剤療法群と比較して、2年時点におけるCNSの病勢進行または死亡リスクが42％減少した（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.33～1.01）。・2年時点におけるCNSでの病勢進行または死亡が認められなかった患者の割合は、化学療法併用群では74％だったのに対し、オシメルチニブ単剤療法群では54％だった。・CNSでの完全奏効（CR）が認められた患者の割合は、化学療法併用群で59％、オシメルチニブ単剤療法群で43％だった。・化学療法併用群におけるオシメルチニブの安全性プロファイルは、おおむねコントロール可能だった。有害事象は化学療法併用群で発現率が高かったものの、既知のプロファイルと一貫していた。・オシメルチニブの投与中止に至った割合は、化学療法併用群では11％、オシメルチニブ単剤療法群では6％だった。　本試験の治験責任医師でGustave Roussy Institute of Oncologyの胸部腫瘍医David Planchard氏は、「オシメルチニブは血液脳関門を通過することができ、脳転移のない患者よりも予後不良となることが多い中枢神経系への転移を伴う肺がん患者の転帰を改善することが証明されている。FLAURA2試験では、オシメルチニブに化学療法を併用することで、中枢神経系への転移を伴う患者の半数以上でCRおよび脳内の腫瘍消失が認められた」と述べた。　また、AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「今回の結果から、ベースライン時に脳転移を有していた患者にFLAURA2レジメンを用いたところ意義のある結果が認められ、脳にがんが転移した患者に希望をもたらした」とコメントした。

　進行性胸膜中皮腫患者の治療において、標準治療的化学療法のプラチナ＋ペメトレキセドへのペムブロリズマブの上乗せは、忍容性は良好で、全生存（OS）を有意に改善した。カナダ・Cross Cancer InstituteのQuincy Chu氏らが、カナダ、イタリア、フランスの51病院で、440例を対象に行われた第III相の国際非盲検無作為化試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は「本レジメンは、未治療の進行性胸膜中皮腫に対する新たな治療選択肢である」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。未治療患者を無作為化、主要評価項目はOS　研究グループは、カナダ、イタリア、フランスの51病院で、未治療の進行性胸膜中皮腫で、ECOG-PSスコアが0～1の18歳以上の患者を登録し、化学療法＋ペムブロリズマブ治療がOSを改善するかについて検証した。　被験者は化学療法（シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5～6mg/mL/分］＋ペメトレキセド500mg/m2、3週ごと最長6サイクル）の静脈内投与に加えて、ペムブロリズマブ静脈内投与（200mgを3週ごと、最長2年）の併用または非併用投与する群に1対1の割合で無作為化された。　主要評価項目はOSで、無作為化された全患者を対象に評価した。安全性は、試験薬を1回以上投与された患者を対象に評価した。3年OS率、化学療法単独群17％、ペムブロリズマブ併用群25％　2017年1月31日～2020年9月4日に440例が登録され、化学療法単独群（218例）または化学療法＋ペムブロリズマブ群（222例）に無作為化された。被験者のうち333例（76％）が男性、347例（79％）が白人で、年齢中央値は71歳（四分位範囲[IQR]：66～75）だった。　最終解析（データベースロック2022年12月15日、追跡期間中央値16.2ヵ月［IQR：8.3～27.8］）時点で、OS中央値は化学療法単独群16.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.1～18.2）、化学療法＋ペムブロリズマブ群17.3ヵ月（14.4～21.3）であり、ペムブロリズマブ併用群で有意に延長した（死亡に関するハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.64～0.98、両側p＝0.0324）。　3年OS率は、化学療法単独群17％（95％CI：13～24）、化学療法＋ペムブロリズマブ群25％（20～33）だった。　試験治療に関連したGrade3/4の有害事象の発現は、化学療法単独群32/211例（15％）、化学療法＋ペムブロリズマブ群60/222例（27％）だった。入院を要した重篤な有害事象の発現は、化学療法単独群12/211例（6％）、化学療法＋ペムブロリズマブ群40/222例（18％）。1つ以上の治療薬に関連したGrade5の有害事象の発現は、化学療法単独群1例、化学療法＋ペムブロリズマブ群2例だった。

　妊婦にとって禁忌とされる新型コロナウイルス感染症の治療薬が処方・調剤され、その後に患者が妊娠していることが判明した事例が多数報告されていることから、11月14日付で、日本感染症学会、日本化学療法学会、日本産科婦人科学会、日本医師会、日本薬剤師会の5団体は、診療に携わる医療関係者および治療を受ける女性患者のそれぞれに向けて合同声明文を発表した。　現在承認されている経口コロナ治療薬は、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、エンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）、ニルマトレビル・リトナビル（商品名：パキロビッドパック）である。そのうち、モルヌピラビルとエンシトレルビルは、動物実験で催奇形性や胚・胎児致死などが認められているため、妊婦または妊娠している可能性のある女性への投与が禁忌となっている。　合同声明文によると、医師の問診や処方前のチェックリストにてこれらのコロナ治療薬が処方に問題ないと判断され、薬局薬剤師の聞き取りでも確認したにもかかわらず、コロナ治療薬の処方・調剤後に、患者が妊娠していることが判明した事例が多数報告されている。実際に服用した患者は大変に大きな不安を抱えて妊娠と向き合うことになっているという。　声明文では、コロナ治療薬を処方する医師並びに調剤する薬剤師に対して、患者が妊娠可能年齢の女性である場合、本人への問診の結果、妊娠の可能性がないと申告されても完全には排除できるものではないということに留意することを訴えた。そのうえで、患者に丁寧な説明を行うとともに、妊婦にとって禁忌とされている薬剤を妊娠可能な世代の女性の患者に処方・調剤するかどうかについて、くれぐれも慎重に判断するよう呼びかけた。　また、この合同声明文を受けて厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策本部が同日に発表した事務連絡では、以下の周知も呼びかけている。・製造販売業者が周知している薬服用時の事前のチェックリスト及び処方された女性患者と家族向けの資材を活用すること。・資材が活用され、かつ患者から服薬の同意が得られている事例においても、処方時点では患者が妊娠の可能性に気付いておらず、服薬後に妊娠が判明する事例が複数報告されていることから、妊娠している可能性（前回月経後に性交渉を行った場合は妊娠している可能性があること等）について、入念に説明、確認を行うこと。

レポーター紹介2023年のESMOはスペインのマドリードで開催されました。昨年・一昨年以上に参加人数が多かったようで、ポストコロナ時代の学会として大変盛況でした。さて、肺がん領域においてはPractice Changeにつながる可能性の高い重要な演題が多く発表されました。とくに、ここ2年間で劇的に進歩した肺がん周術期治療やEGFR・RETなどのdriver mutation陽性の進行例に対する新たな知見が複数報告されております。今回はその中から、7つの演題を取り上げ概括したいと思います。CheckMate77T試験切除可能なIIA～IIIB（N2）期の非小細胞肺がんを対象として、術前の化学療法を標準治療として、術前のニボルマブ＋化学療法および術後のニボルマブ療法の優越性を検証した無作為化比較第III相試験である。CheckMate816試験を基に現在保険承認されている術前のニボルマブ＋化学療法に術後1年間のニボルマブ療法を加えた、いわゆるサンドイッチレジメンである。主要評価項目は中央判定での無イベント生存期間（EFS）で、副次評価項目は中央判定での病理学的完全奏効（pCR）、中央判定での病理学的奏効（MPR）、全生存期間（OS）、安全性プロファイルが設定されていた。患者背景として、病期やPD-L1発現などはCheckMate816試験と同様であった。主要評価項目の結果としては、CheckMate816試験やほかのサンドイッチレジメンと同様にEFSを有意に延長し（ハザード比：0.58、95％信頼区間[CI]：0.42～0.81）、副次評価項目であるpCRやMPRも化学療法と比較して有意に良好であった（pCR：25.3％ vs.4.7％、MPR：35.4％ vs.12.1％）。EFSのサブ解析を見ても、おおむねどの集団においてもニボルマブ併用群で良好な結果であった。また、ほかのサンドイッチレジメンと同様にpCRやMPR別でのEFSの解析も行われ、こちらも今までと同様にpCRやMPRの有無でEFSに大きな差が認められた。安全性のデータも報告されたが、目新しい有害事象（AE）の報告はなく、過去の周術期ICIのレジメンと同様であった。本レジメンも将来的に保険承認されると予想されるが、ほかのペムブロリズマブやデュルバルマブなどのサンドイッチレジメンとの差別化が図れるようなデータは今回の報告からは見られなかった。ALINA試験本年のASCOで、EGFR遺伝子変異陽性肺がん完全切除例に対するオシメルチニブによる術後補助療法が、プラセボと比較してOSを有意に延長したことが大きな話題となったが、ESMOではALK遺伝子転座陽性非小細胞肺がんに対するアレクチニブの術後補助療法の有効性が報告された。UICC-7版でのIB～IIIA期のALK陽性非小細胞肺がんが対象で、標準治療であるプラチナ併用化学療法による補助療法に対するアレクチニブを2年間内服する術後補助療法の有効性を検証する無作為化比較第III 相試験である。主要評価項目は無病生存期間（DFS）で、副次評価項目はCNSのDFS、OS、安全性であった。主要評価項目はII～IIIA期で評価された後、ITT集団を対象として階層的に評価されるデザインであった。257例が登録されており、アジア人が約半数でIIIA期が約半数登録された試験であった。主要評価項目であるII～IIIA期DFSは、標準治療と比較してアレクチニブ群のハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.45）であり、ITT集団を対象とした解析でもハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.43）と、ともに主要評価項目を達成した。サブ解析でもほぼすべての集団でアレクチニブ群のDFSが良好であった。副次評価項目の1つであるCNSのDFSも、アレクチニブ群は標準治療と比較してハザード比は0.22（95％CI：0.08～0.58）と良好であった。再発後の治療はアレクチニブ群の約半数、標準治療群では約75％でALK-TKIが投与されており、今回の発表のデータカットオフ時点ではOSのイベントはわずか6例しか認められなかった。安全性は、Grade3以上は30％で治療関連の死亡は認められなかった。主なAEは、CPK上昇（約40％）、便秘（約40％）、AST上昇・ALT上昇（約40％前後）と、過去のALEX試験やJ-ALEX試験と同様のプロファイルであった。今回、DFSの良好な結果が報告されたが、オシメルチニブと同様にOSの延長にも寄与するかが今後期待される。ただ、ALK陽性肺がんの予後を考えると、数年後まで結果は出てこない可能性が高い。今回の結果からは、今後バイオマーカーの結果によって周術期治療戦略も進行期と同様に細分化されると考えられる。MARIPOSA試験EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がんに対する1次治療として確立しているオシメルチニブを標準治療とした、無作為化比較第III相試験である。試験治療群はEGFRとMETの二重特異性抗体であるamivantamabと第3世代EGFR-TKIであるlazertinibの2剤併用療法もしくはlazertinib単剤の3群の比較試験で、主要評価項目はamivantamab・lazertinib併用療法のオシメルチニブに対する中央判定によるPFSであった。 1,074例が登録され、amivantamab・lazertinib併用療法、オシメルチニブ療法、lazertinib療法に、それぞれ2：2：1に割り付けられた。EGFR変異の種別はExon19欠失が60％でL858R点変異が40％、約40％が脳転移を有していた。主要評価項目のPFSはamivantamab・lazertinib併用群で中央値23.7ヵ月、オシメルチニブ群で中央値16.6ヵ月、ハザード比0.70（95％CI：0.58～0.85）と、amivantamab・lazertinib併用群のオシメルチニブに対するPFS延長効果が証明され、主要評価項目を達成した。サブ解析では、おおむねどの集団においてもamivantamab・lazertinib併用群で良好な結果であったが、65歳以上の集団ではハザード比1.06であった。奏効率（ORR）は併用群およびオシメルチニブ群ともに約85％で、OSは今回の中間解析時点では2年時点で5％約の差（75％ vs.69％）で併用群が良好であった。有効性について有望な結果が得られたamivantamab・lazertinib併用群であったが、AEが強く発現する点に注意する必要がある。Grade3以上のAEは75％で、皮膚障害・粘膜障害についてもGrade3以上がamivantamab・lazertinib併用群で強く発現していた。さらに特筆すべきは静脈血栓症（VTE）で、オシメルチニブ群の9％と比較して併用群では37％と高く、発症時期は中央値で84日と比較的早期に発症することが特徴である。現在実施されているamivantamab・lazertinib併用の治験では、治療開始後4ヵ月間は予防的抗凝固療法が推奨されているとのことであった。今回、オシメルチニブに対するPFS延長を示したamivantamab・lazertinib併用療法であるが、AEが強く発現する点から、個人的には今後オシメルチニブに完全に置き換わるよりは、使い分けが重要となってくると予想する。MARIPOSA-2試験先述したMARIPOSA試験と同じセッションで発表された本試験は、オシメルチニブに対して病勢増悪を来したEGFR遺伝子変異陽性例を対象として、カルボプラチン＋ペメトレキセドによる化学療法を標準治療として、amivantamab＋lazertinib＋化学療法の4剤併用療法もしくはamivantamab＋化学療法の3剤併用療法の3群に割り付ける無作為化比較第III相試験で、657例が登録された。主要評価項目は中央判定による4剤併用療法と化学療法を比較するPFSと、3剤併用療法と化学療法を比較したPFSである。登録前のオシメルチニブは、70％が1次治療、30％が2次治療で投与されていた。主要評価項目のPFSの結果は、4剤併用療法群の中央値が8.3ヵ月、3剤併用療法群の中央値が6.3ヵ月、化学療法群の中央値が4.2ヵ月で、それぞれハザード比が0.44（95％CI：0.35～0.56）、0.48（95％CI：0.36～0.64）と、4剤併用療法、3剤併用療法ともに化学療法に対する有意なPFS延長効果を証明した。サブ解析においても、すべての集団でPFSは良好な結果であった。ORRは両群63％程度（化学療法は36％）で頭蓋内のPFSも両群とも良好であった（4剤併用：12.8ヵ月、3剤併用：12.5ヵ月、化学療法：8.3ヵ月）。AEは先述したMARIPOSA試験同様に注意すべき点である。とくにlazertinibを加えた4剤併用療法では、Grade3以上のAEは92％、治療関連死亡は5％に認めた。3剤併用療法はGrade3以上のAEが72％であった。なかでも好中球減少や血小板減少などの血球減少は多く見られ、吐き気や倦怠感、食欲不振といった自覚症状として出てくるAEも4剤併用療法や3剤併用療法で多く認められた。血球減少が多く見られたことから、4剤併用療法のレジメンが見直され、lazertinibはカルボプラチン終了後に開始となるレジメンにmodifyされた。この修正後のレジメンの有効性・安全性データは今後評価予定となっている。今回、オシメルチニブ後の治療として有望な結果が得られたが、効果と安全性のバランスを考えると3剤併用療法がより使いやすい印象はある。先述したMARIPOSA試験と併せて、EGFR遺伝子変異陽性の最適な治療シークエンスが今後検討されることであろう。LIBRETTO-431試験本試験は肺腺がんの1～2％に認められるRET融合遺伝子陽性の非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、RET阻害薬であるセルペルカチニブを試験治療として、カルボプラチン＋ペメトレキセド（＋ペムブロリズマブ：investigator choice）療法を標準治療とした無作為化比較第III相試験である。標準治療群に割り付けられても病勢増悪後にセルペルカチニブにクロスオーバーが可能な試験である。主要評価項目は中央判定によるPFSであった。PFSはITT集団とITT-pembrolizumab（ITT-P）集団という2つの対象で評価された。261例が2：1に割り付けられた。約20％に脳転移を認め、40％強がPD-L1発現を認めた。主要評価項目であるPFSはITT-P集団でハザード比0.465（95％CI：0.309～0.699）、ITT集団で0.482（95％CI：0.331～0.700）と、規定された2つの集団でセルペルカチニブのPFSの有意な延長効果が証明された。サブ解析ではPD-L1陰性例よりも陽性例で良好な結果であった。セルペルカチニブのORRは83.7％（標準治療群：65.1％）、頭蓋内のORRも82.4％（標準治療群：58.3％）と、ともに良好な結果であった。CNS転移の累積発生率で見ても、12ヵ月時点で標準治療群が約20％であるのに対して、セルペルカチニブ群は5.5％とCNS転移をしっかりと抑えていることが示された。AEについては、セルペルカチニブの承認の元になった第I/II相試験であるLIBRETTO-001試験と同様のプロファイルであった。Grade3以上のAEは約70％に認められ、頻度の高いAEはAST上昇（Grade3以上13％）、ALT上昇（Grade3以上22％）、高血圧（Grade3以20％）、下痢（Grade3以上：1％）であった。約80％の症例でセルペルカチニブの用量変更が必要であったことも特筆すべきことである。今回の第III試験の報告で、RET融合遺伝子陽性例の1次治療としてセルペルカチニブは確立したものとなったと考える。本試験の結果は発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にpublishされたことも報告された。TROPION-Lung01試験既治療の進行・再発非小細胞肺がんを対象として、ドセタキセル療法を標準治療としたdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の優越性を検証する無作為化比較第III相試験である。Dato-DXdはTROP2を標的とした抗体薬物複合体である。EGFRやALKなどのdriver mutationを有する症例について、標的治療およびプラチナ併用化学療法（＋ICI）の治療を終えた症例であれば組み込むことは可能であった。主要評価項目は中央判定によるPFSとOSであった。604例が1：1に割り付けられ、非扁平上皮がんが約80％、EGFR遺伝子変異陽性例は約15％登録されていた。主要評価項目のPFSはDato-DXd群で中央値が4.4ヵ月、ドセタキセル群で中央値が3.7ヵ月、ハザード比は0.75（95％CI：0.62～0.91）とDato-DXdの有意なPFS延長効果が示された。ORRはDato-DXd群は26.4％、ドセタキセル群では12.8％と、こちらもDato-DXd群で良好であった。PFSのサブ解析で特筆すべきは組織型での差であった。非扁平上皮がんではDato-DXd群のハザード比が0.63であったのに対して、扁平上皮がんでは1.38と組織型でDato-DXd療法の有効性が異なることが示唆された。今回の中間解析時点でのOSはDato-DXd vs.ドセタキセルで0.90（95％CI：0.72～1.13）であり、今後のフォローアップデータが待たれるところである。治療期間の中央値はDato-DXdが4.2ヵ月、ドセタキセルは2.8ヵ月であった。Dato-DXdのAEについて、Grade3以上のAEは25％、減量を要した症例の割合は20％と、どちらもドセタキセルと比較して低い傾向にあった。頻度の多いAEは口内炎（47％）、吐き気（34％）、脱毛（32％）であった。またDato-DXdに特徴的なAEとしてドライアイや流涙などの眼関連のAEが19％に発生した。また、ILDは8％で、7例（2％）にILDによる治療関連死亡が発生したことも注意すべきAEとして取り上げたい。これらの結果から、既治療の非扁平上皮がんに対してDato-DXdが重要な治療選択肢になりうると結論付けられた。ACHILLES/TORG1834試験最後に、本邦からの重要な第III相試験の報告を紹介する。TORGを中心に全国の臨床試験グループが参加して行われたインターグループスタディであるACHILLES試験の結果が、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏より報告された。本試験は、EGFR遺伝子変異の中でExon19欠失もしくはL858R点変異を除く、いわゆるuncommon変異を有する未治療例を対象として、標準治療をプラチナ＋ペメトレキセド、試験治療をアファチニブとして、PFSを主要評価項目に設定した無作為化比較試験である。109例が登録され、標準治療群とアファチニブ群に1：2に割り付けられた。変異の種類としてはG719Xが約40％と最も多く、L861Qが約18％であった。複数のuncommon変異を同時に有するcompound変異は約30％であった。ベースの脳転移は約30％に認めた。主要評価項目のPFSはアファチニブ群の中央値が10.6ヵ月、標準治療群では5.7ヵ月で、ハザード比は0.422（95％CI：0.256～0.694）であり、アファチニブの有意なPFS延長効果が示された。ORRはアファチニブで61.4％、標準治療で47.1％とアファチニブで良好であった。安全性は過去のLUX-Lung試験と同様のプロファイルであった。uncommon変異に対する初めての第III相試験であり、OSの結果が待たれるところであるが、同対象への標準治療としてアファチニブの地位はほかのEGFR-TKIよりリードしたものと考える。終わりに今回のESMOでは、取り上げた演題以外にもMini Oralやポスター発表で非常に興味深い発表が多かったです。今回のレポートが、多くの先生の臨床にお役に立てれば幸いです。

レポーター紹介本年、スペインのマドリードで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）が、現地時間10月20日～24日にハイブリッド開催で行われた。日本の先生からの演題も多数報告されていたが、今回は消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬#LBA74Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer：The Phase III KEYNOTE-585 study本試験は、T3以上の深達度もしくはリンパ節転移陽性と診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、術前・術後に化学療法＋プラセボを3コースずつ行った後にプラセボを3週ごと11コース行う標準治療群と、術前・術後に化学療法＋ペムブロリズマブ併用を3コースずつ行った後にペムブロリズマブを3週ごと11コース行う試験治療群を比較するランダム化二重盲検第III相試験である。国立がん研究センター東病院の設楽 紘平先生により結果が報告された。化学療法は、カペシタビン＋シスプラチンまたは5-FU＋シスプラチンを用いたメインコホートとFLOT療法を用いるFLOTコホートがあり、主要評価項目は全体の病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存期間（EFS）、メインコホートの全生存期間（OS）、FLOTコホートの安全性であった。全体で1,254例が登録され、メインコホートのペムブロリズマブ群402例とプラセボ群402例、FLOTコホートのペムブロリズマブ群100例とプラセボ群103例が登録された。メインコホートではアジアから約50％が登録され、PD-L1のCPS1以上は約75％、MSI-Hが約10％、StageIIIが約75％およびカペシタビン＋シスプラチンが約75％であった。メインコホートのpCR率は、ペムブロリズマブ群の12.9％に対しプラセボ群では2.0％と、有意にペムブロリズマブ群で良好であった（p＜0.0001）。pCR率のサブグループ解析では、PD-L1のCPS1未満でペムブロリズマブ群のpCR改善率が悪い傾向があり（4.2％の上乗せ）、MSI-H群ではペムブロリズマブ群のpCR率が有意に高かった（37.1％の上乗せ）。EFS中央値はペムブロリズマブ群で44.4ヵ月、プラセボ群で25.3ヵ月であり、事前に設定された統計設定を達成できなかった（HR：0.81、p＝0.0198）。OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.90）。メインコホート＋FLOTコホートにおける解析では、EFS中央値がペムブロリズマブ群で45.8ヵ月、プラセボ群で25.7ヵ月（HR：0.81）、OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.93）。重篤な毒性は全体では両群に有意差はなく、Grade3～4の免疫関連有害事象とインフュージョン・リアクションはペムブロリズマブ群で多い傾向があった。#LBA73Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, phase III MATTERHORN study本試験は、StageII、IIIおよびIVAの診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、FLOT＋プラセボ療法4コース後に手術を行い、術後FLOT＋プラセボ4コース施行後プラセボを4週ごと10サイクル追加する標準治療群に対し、術前および術後のFLOT療法に対するデュルバルマブを上乗せし、終了後デュルバルマブを4週ごと行う試験治療群の優越性を検証したランダム化二重盲検第III相試験である。主要評価項目はEFS、副次評価項目は中央判定のpCR率、OSであり、今回は副次評価項目であるpCR率が報告された。日本を含む20ヵ国から948例が登録され、474例がFLOT＋デュルバルマブ群に、474例がFLOT＋プラセボ群に登録された。デュルバルマブ群では91％で手術が行われ、87％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行、プラセボ群では91％で手術が行われ、85％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行された。患者背景は両群で偏りがなく、胃がんが約70％で食道胃接合部がんは約30％、T1～2/T3/T4が約10％/約65％/約25％、臨床的リンパ節転移陽性が約70％、病理はdiffuse typeが約20％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は≦1％が約90％であった。副次評価項目である中央判定pCR率はデュルバルマブ群で19％、プラセボ群で7％と12％の上乗せとなり、統計学的有意差を認めた（オッズ比[OR]：3.08、95％信頼区間[CI]：2.03～4.67、p＜0.00001）。pCRとnear pCRを合わせた改善率はデュルバルマブ群で27％、プラセボ群で14％と、13％の上乗せがあり、統計学的に有意な改善を認めた（OR：2.19、95％CI：1.58～3.04、p＜0.00001）。サブグループ解析では全体にデュルバルマブ群で良好であったが、PD-L1発現1％未満の群ではpCR率の差が少ない傾向にあった。手術の完遂率・R0切除率・術式・リンパ節郭清の割合は両群で差がなかった。安全性に関しては両群とも新規の有害事象（AE）は認められなかった。周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験がASCO2022で、中国で行われた周術期capeOX/SOXにtoripalimabの上乗せを検証する試験がASCO2023で報告され、tumor regression grade rate（TRG rate）という病理学的効果を見る指標が改善する可能性が示唆されている。今回、2つの周術期の大規模第III相試験が報告され、術前治療における免疫チェックポイント阻害薬の併用はpCR率を改善することが報告された。しかし、KEYNOTE-585試験では、ほかの主要評価項目であるEFSは統計学的に改善せず、OSもほぼ同等であった。今まで大規模第III相試験で、免疫チェックポイント阻害薬の追加でEFSやOSを改善した報告はなく、胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬が予後を改善するかはまだ明らかではない。MATTERHORN試験の今後の解析や他研究を含め、PD-L1やMSIを含む、さらなるバイオマーカー研究が待たれる。HER2陽性進行胃がん1次治療へのペムブロリズマブ#1511OPembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 studyKEYNOTE-811試験はHER2陽性の切除不能進行胃がんを対象に、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに対するペムブロリズマブの上乗せを検証する、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験である。2021年9月に副次評価項目の1つである奏効率（ORR）に関する報告がNature誌に掲載され、標準治療群の51.9％に対してペムブロリズマブの併用で74.4％と、22.5％の上乗せと統計学的有意差を認めていた。今回、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）とOSについて第3回中間解析（追跡期間中央値：38.5ヵ月）の報告がなされた。698例が、ペムブロリズマブ群350例、ブラセボ群348例に割り付けられた。第2回中間解析における全体集団においてペムブロリズマブ群はプラセボ群に対してPFS（10.0ヵ月vs.8.1ヵ月）に有意な改善を認めた（HR：0.73、p＝0.0002）。PD-L1が≦1の症例においては、さらなる改善傾向を認めた（10.9ヵ月vs.7.3ヵ月、HR：0.71）。第3回中間解析の結果が示され、全体集団におけるOSは20.0ヵ月vs.16.8ヵ月（HR：0.84）であったが、統計学的なp値は示されなかった。PD-L1≦1の症例においては、PFSと同様にOSも改善傾向を認めた（20.0ヵ月vs.15.7ヵ月、HR：0.81）。まだイベントが少なく、OSは追加解析中である。ORRは73％ vs.60％でありペムブロリズマブ群で13％の上乗せを認めた。今回の検討で、OSは全体集団で統計学的有意な改善を示さなかった。しかし、ORRの改善や、PFSは全体集団で有意な改善を認め、OSもPD-L1≦1症例では良好な結果が報告された。しかし、Lancet誌で論文化された結果を見ると、第2回中間解析でOSの延長は統計学的有意差を示せなかった。またディスカッションで述べられていたが、PD-L1がCPS1未満では、逆にペムブロリズマブ群でOSが不良であったことが示されている。以上よりEUではPD-L1 CPS1以上においてのみペムブロリズマブ併用が承認され、米国FDAも同様の基準に承認が変更されている。本邦ではまだ保険適用外であるが、治療効果が高いレジメンであり、承認されればHER2陽性胃がんの1次治療が大きく変化する。今後、本邦での承認の可否や承認された場合の適応条件を含め注目される。MSI-H胃がん1次治療のイピリブマブ＋ニボルマブ#1513MOA Phase II study of Nivolumab plus low dose Ipilimumab as 1st line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor：First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7)本研究は本邦で行われた、MSI-High切除不能進行再発胃がんに対する1次治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi/Nivo）の有効性と安全性を探索した単群第II相試験である。主要評価項目はORR、副次評価項目は病勢コントロール率（DCR）、PFS、OS、奏効期間（DOR）、安全性であり、今回、主要評価項目であるORRの結果が愛知県がんセンター薬物療法部の室 圭先生より報告された。スクリーニング試験であるWJOG13320GPS試験が並行して行われており、2020年11月～2022年8月の期間に国内75施設から進行胃がん935例がスクリーニングされた。そのうちMSI-Highと診断された症例のうち29例が本試験に登録された。3例が完全奏効、15例が部分奏効を達成し、ORRは62.1％（95％CI：42.3～79.3）で事前の統計学的設定に達し、主要評価項目を達成した。DCRは79.3％、追跡期間中央値9.0ヵ月時点のPFS中央値は13.8ヵ月（95％CI：13.7～未達）、DORとOSは未到達、12ヵ月PFS率は73％、OS率は80％であった。Grade3のAEが11例、Grade4が1例発現したが、治療関連死は認めず、既存の研究と異なるAEは認めなかった。21例で治療が中止され、治療中止の最も多い理由はAE（13例）であった。進行胃がんの中でおよそ5％といわれるMSI-Highを対象にしており、スクリーニング研究を含め、本邦の多くの先生が協力して完遂されたことにまずは拍手を送りたい試験である。既報のCheckMate 649試験でもMSI-High群では免疫チェックポイント阻害薬の併用効果がきわめて高いことが知られており、MSI-Highは胃がん1次治療前の治療選択に重要なバイオマーカーであると考えられる。また、Ipi/Nivoは食道がんにおけるCheckMate 648試験でも長期生存につながる症例が他治療より多い可能性が示唆されており、胃がんにおいてもそのような対象があるかもしれない。もちろんIpi/Nivoは胃がんにおいて本邦では保険適用外であるが、本研究の長期フォローアップの結果やバイオマーカーの解析結果が期待される。RAS/BRAF野生型＋左側原発大腸がんのm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ#555MOModified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab treatment and predictive clinical factors for RAS/BRAF wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer (mCRC)：The DEEPER trial (JACCRO CC-13)本試験は本邦で行われた大規模なランダム化第II相試験である。主要評価項目であるDpR（最大腫瘍縮小率）はASCO2021で有意な改善が報告されている。今回、聖マリアンナ医科大学腫瘍内科講座の砂川 優先生よりRAS/BRAF野生型かつ左側のサブグループ解析結果が報告された。RAS/BRAF野生型、左側の大腸がんにおいてDpRとPFSはいずれもm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ群においてm-FOLFOXIRI＋ベバシズマブ群より良好であった（DpR中央値： 59.2％ vs.47.5％、p＝0.0017、PFS：14.5ヵ月vs.11.9ヵ月、HR：0.71、p＝0.032）。またPFSにおけるサブグループ解析では男性、R0/1切除ができなかった症例、および肝限局以外の症例においてセツキシマブ群で良好な傾向があった。とくに肝限局転移例ではPFSは両群で有意差を認めなかった（14.5ヵ月vs.15.5ヵ月、HR：0.86、p＝0.62）ものの、それ以外ではセツキシマブ群でPFSの改善を認めた（15.1ヵ月vs.11.4ヵ月、HR：0.63、p＝0.015）。今回のサブグループ解析は、本邦の実臨床における実際と合致した対象で、期待できる効果が示された。深い奏効が期待できるため、個人的には詳細なゲノム検査が困難な、若いRAS/BRAF野生型大腸がん症例に期待したい治療である。次回のガイドラインの記載が注目される。KRAS G12C変異大腸がんへのソトラシブ＋パニツムマブ＃LBA10 Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC)：CodeBreak 300 phase III study肺がんなどを中心に、新たに注目されているバイオマーカーであるKRAS G12Cに対する治療開発が進んでいる。大腸がんでは約3％の症例でKRAS G12C変異を認めるといわれており、ソトラシブ＋パニツムマブは先行する第I相試験でORRが30％と期待できる結果を示していた。今回、1レジメン以上の治療を受けたKRAS G12C変異陽性切除不能進行再発大腸がんに対して、ソトラシブ＋パニツムマブと標準治療（トリフルリジン・チピラシルもしくはレゴラフェニブ）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はORRとOSで、160例がソトラシブ960mg/日＋パニツムマブ（53例）と、ソトラシブ240mg/日＋パニツムマブ（53例）、そして標準治療（54例）に1対1対1で割り付けられた。約90％が2レジメン以上、オキサリプラチン、フッ化ピリミジン、イリノテカン、血管新生阻害薬による治療を受けていた。主要評価項目であるPFSはソトラシブ960mg群、ソトラシブ240mg群、標準治療群でそれぞれ5.6ヵ月（HR：0.49、p＝0.006）vs.3.9ヵ月（HR：0.58、p＝0.03）vs.2.2ヵ月であり、ソトラシブ群で有意に改善を認めた。ORRはそれぞれ26％ vs.6％ vs.0％であり、ベースラインよりも腫瘍が縮小した症例の割合は81％ vs.57％ vs.20％であった。OSはイベント発生数がまだ約40％と未達で、8.1ヵ月vs.7.7ヵ月vs.7.8ヵ月であった。主なGrade3以上の毒性はソトラシブ群でざ瘡様皮疹（960mg群11％ vs.240mg群4％）、皮疹（6％ vs.2％）、下痢（4％ vs.6％）、低マグネシウム血症（6％ vs.8％）であり、標準治療群では好中球減少（24％）、貧血（6％）、嘔気（2％）であった。研究者らは、KRAS G12C変異を有する大腸がんに対してソトラシブ960mg/日＋パニツムマブが新しい標準治療になる可能性があると結論付け、本結果はNEJM誌にも掲載された。PFSやORRは期待できる結果を示しているが、肺がんではソトラシブ単剤で28.1～37.1％のORRが報告されており、大腸がんではパニツムマブ併用ながら、やや劣る奏効である。またOSはそれほど差がなく、標準治療群でソトラシブをクロスオーバーして使用しているのかなど、後治療の影響があるのかも含めた長期フォローの結果が待たれる。いずれにせよ、希少な対象の薬剤であり、本邦でも早期にKRAS G12C変異陽性大腸がん患者に届けられるようになることが期待される。転移膵がん1次療法、ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル#1616ONab-paclitaxel plus gemcitabine versus modified FOLFIRINOX or S-IROX in metastatic or recurrent pancreatic cancer （JCOG1611, GENERATE）：A multicentred, randomized, open-label, three-arm, phase II/III trial切除不能進行膵がんにおける1次化学療法の標準治療は（modified）FOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋nab-パクリタキセル（GnP）療法であるが、直接比較した大規模第III相試験はいまだなかった。今回、本邦でmFOLFIRINOX療法とGnP療法およびS-IROX療法（S-1、イリノテカン、オキサリプラチン）を比較する第II/III相試験であるGENERATE試験（JCOG1611）が行われ、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博先生より結果が報告された。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORRおよび安全性であった。PS0～1の症例を対象に、2019年4月～2023年3月に国内45施設から527例が登録され、GnP群（176例）、mFOLFIRINOX群（175例）、S-IROX群（176例）に1対1対1で割り付けられた。主要評価項目のOSはGnP群17.1ヵ月、mFOLFIRINOX群14.0ヵ月（HR：1.31、95％CI：0.97～1.77）、S-IROX群13.6ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.00～1.82）であった。中間解析にて最終解析における優越性達成予測確率はmFOLFIRINOX群0.73％、S-IROX群0.48％とGnP群を上回る可能性がほとんどないため、本試験は中止となった。PFSはGnP群6.7ヵ月、mFOLFIRINOX群5.8ヵ月（HR：1.15、95％CI：0.91～1.45）、S-IROX群6.7ヵ月（HR：1.07、95％CI：0.84～1.35）、ORRはGnP群35.4％、mFOLFIRINOX群32.4％、S-IROX群42.4％であった。Grade3以上のAEで多かったものは好中球減少症で、GnP群60％、mFOLFIRINOX群52％、S-IROX群39％で認められた。食欲不振（5％ vs.23％ vs.28％）、下痢（1％ vs.9％ vs.23％）は、GnP群よりもmFOLFIRINOX群、S-IROX群で多く認められた。本研究は膵がんの実臨床に対する非常に重要な試験であり、今回の結果を鑑みると本邦における切除不能膵がんに対する1次治療の標準治療はGnP療法であると考えられる。本邦の現状では1次治療でGnP療法を行い、2次治療でナノリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナートを行うことが推奨されているが、2023年のASCOでナノリポソームイリノテカンを使ったNALIRIFOX療法のGnP療法に対する優越性が報告されている。本邦ではNALIRIFOX療法は保険適用外であるが、今後本邦での承認を含めた状況が注目される。