レポーター紹介2025年1月23～25日に米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム（ASCO-GI 2025）が米国・サンフランシスコで開催された。東北大学・腫瘍内科の笠原 佑記氏（上部消化器がん担当）と大内 康太氏（下部消化器がん担当）が重要演題をピックアップし、結果を解説する。食道がんPhase II study of neoadjuvant chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel for resectable esophageal squamous cell carcinoma.（abstract#418）切除可能な局所進行食道扁平上皮がんに対する、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル（FLOT療法）による術前化学療法の安全性と有効性を評価した、日本発の第II相多施設共同試験の結果が報告された。病理学的奏効率（pRR）は43.4％（95％信頼区間[CI]：29.8～57.7、p＝0.00002）であり、主要評価項目を達成した。また、R0切除率は83.0％、病理学的完全奏効率（pCR）は13.2％と良好な結果が得られた。とくに注目すべき点として、DCF（ドセタキセル＋シスプラチン＋5-FU）療法で課題とされる発熱性好中球減少症の発生率が1.9％と相対的に低かったことが挙げられる。これにより、FLOT療法は効果と安全性のバランスに優れた新たな治療選択肢となりうる可能性が示された。胃がんNivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 5-year (y) follow-up results from CheckMate 649.（abstract#398）ニボルマブ＋化学療法の有効性と安全性について、CheckMate 649試験の5年フォローアップデータが報告された。PD-L1 CPS≧5の患者群における全生存期間（OS）中央値は、ニボルマブ＋化学療法群で14.4ヵ月（95％CI：13.1～16.2）、化学療法単独群で11.1ヵ月（95％CI：10.1～12.1）であり、ハザード比（HR）は0.71（95％CI：0.61～0.82）であった。60ヵ月時点の生存割合は、ニボルマブ＋化学療法群で16％、化学療法単独群で6％であった。昨年のASCO-GI 2024で報告された48ヵ月時点での生存割合（それぞれ17％、8％）と比較すると、ニボルマブ併用により生存率の改善と長期奏効がもたらされていることが示唆される。本試験の結果は、CheckMate 649試験が胃がんの1次治療の標準を大きく変えた重要な試験であることをあらためて認識させるものであった。Final analysis of the randomized phase 2 part of the ASPEN-06 study: A phase 2/3 study of evorpacept (ALX148), a CD47 myeloid checkpoint inhibitor, in patients with HER2-overexpressing gastric/gastroesophageal cancer (GC).（abstract#332）HER2陽性胃・食道胃接合部がんの2次・3次治療における、抗CD47抗体evorpacept併用療法の有効性と安全性を評価した第II相無作為化比較試験（ASPEN-06）の結果が報告された。evorpaceptは、CD47に対する高い親和性を持ちつつ、不活性化されたFc領域を有することで、従来のCD47阻害による課題の1つであった赤血球減少を回避しながら、抗体依存性細胞貪食（ADCP）を増強することが可能な薬剤である。本試験では、トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセル（TRP群）と、これにevorpaceptを併用した群（Evo-TRP群）に患者を無作為に割り付けた。奏効率（ORR）は、Evo-TRP群で40.3％、TRP群で26.6％であり、主要評価項目であるヒストリカルコントロール（ラムシルマブ＋パクリタキセル療法、想定奏効率30％）との比較では統計学的有意差を示すことはできなかった（p＝0.095）。しかしながら、治療前の生検にてHER2陽性が確認された患者に限定すると、Evo-TRP群の奏効率は54.8％と高く、evorpaceptが抗HER2療法の効果を高める可能性が示唆された。evorpaceptは、その作用機序からトラスツズマブ以外の抗体薬との併用においても抗腫瘍効果の増強が期待できる薬剤であり、今後のさらなる臨床応用の発展が期待される。大腸がんASCO-GI 2025では、切除不能大腸がんにおけるTargeted TherapyとImmunotherapyの双方においてPractice changingな発表が行われた。本稿では3つの注目演題を中心に報告する。BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer.（abstract#16）1つ目の注目演題は、BRAF V600E変異を有する未治療の切除不能大腸がん患者を対象に実施されたBREAKWATER試験である。 BRAF V600E変異陽性大腸がんに対しては、BEACON試験（Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.）の結果から、現在は2次治療あるいは3次治療でエンコラフェニブ＋セツキシマブ（EC）の2剤併用療法もしくはエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋ビニメチニブの3剤併用療法が標準治療として用いられている。2剤併用療法と3剤併用療法の使い分けについては、BEETS試験（abstract#164）の結果から2剤併用療法の有用性が示されたが、3ヵ所以上の遠隔転移など予後不良因子を有する群においては3剤併用療法が有用である可能性が示唆された。今回報告されたBREAKWATER試験は、 BRAF V600E変異陽性の切除不能大腸がんに対する1次治療として、EC±化学療法と標準治療を比較した非盲検多施設共同第III相試験である。本試験は当初、EC群、EC＋mFOLFOX6併用療法群もしくは標準治療群の3群に割り付けを行う試験デザインで開始されたが、その後EC＋mFOLFOX6併用療法群もしくは標準治療群の2群に1対1で割り付ける試験デザインに変更された。2022年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、Safety Lead-inパートにおける忍容性とPK（薬物動態）の解析結果に加え、少数例での予備的なデータではあるが有望な抗腫瘍効果が示され、注目を集めていた。ASCO-GI 2025では、主要評価項目の1つであるEC＋mFOLFOX6併用療法群および標準治療群における盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率の主解析結果、OSの中間解析結果および安全性に関する報告が行われた。EC＋mFOLFOX6併用療法群に236例が、標準治療群に243例が無作為に割り付けられ、原発巣占居部位を含む患者背景に有意な偏りは認めなかった。データカットオフ時点での確定奏効率は、EC＋mFOLFOX6併用療法群が標準治療群に比べて有意に高い結果であった（60.9％vs. 40.0％、オッズ比：2.443［95％CI：1.403～4.253］、p＝0.0008）。中間解析時点でのOSの中央値は、EC＋mFOLFOX6併用療法群で未到達（95％CI：19.8～NE）、標準治療群で14.6ヵ月（95％CI：13.4～NE）であり、immatureではあるがHR：0.47（95％CI：0.318～0.691）という驚くべき数値をもってEC＋mFOLFOX6併用療法群で有意に延長していた（p＝0.0000454）。Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）発現割合は、EC＋mFOLFOX6併用療法群で69.7％、標準治療群で53.9％であり、安全性のプロファイルはこれまで報告されているものと一致していた。以上の結果を受け、FDA（米国食品医薬品局）は2024年12月に BRAF V600E変異陽性の切除不能大腸がんの1次治療としてエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋mFOLFOX6併用療法を迅速承認しており、本邦においても承認が待たれる。また、今後は BRAF阻害薬がfrontlineで投与される可能性が高いことから、 BRAF阻害薬を含む治療に耐性となった BRAF V600E変異陽性切除不能大腸がんに対する2次治療以降の治療戦略の開発にも注目していきたい。First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW.（abstract#LBA 143）2つ目の注目演題は、CheckMate-8HW試験である。MSI-HまたはdMMRの切除不能大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）として、現行のガイドライン（『大腸癌治療ガイドライン医師用 2024年版』大腸癌研究会編）では、第III相試験（KEYNOTE-177試験）の結果から1次治療においてはペムブロリズマブ単剤療法が、第II相試験（KEYNOTE-164試験、CheckMate 142試験）の結果からICI未投与の既治療例においてはペムブロリズマブ単剤療法、ニボルマブ（Nivo）単剤療法もしくはイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi＋Nivo）併用療法がそれぞれ強く推奨されている。しかし、Nivo単剤療法とIpi＋Nivo併用療法とを直接比較した試験はこれまでに行われていなかった。CheckMate-8HW試験は、ICI未投与のMSI-H/dMMR切除不能大腸がんを対象として、Ipi＋Nivo併用療法の有効性と安全性をNivo単剤療法または医師選択化学療法と比較検討した多施設共同非盲検第III相試験である。昨年開催されたASCO-GI 2024では、本試験の主要評価項目の1つである1次治療におけるIpi＋Nivo併用群と医師選択化学療法群とを比較したBICRの評価による無増悪生存期間（PFS）の解析結果が報告され、HR：0.21（95％CI：0.13～0.35）と大きなインパクトを伴ってIpi＋Nivo併用群で有意にPFSが延長していた。ASCO-GI 2025では、もう1つの主要評価項目である、全治療ラインにおけるIpi＋Nivo併用群とNivo単剤群とを比較したBICRの評価によるPFSの解析結果、および安全性に関する報告が行われた。Ipi＋Nivo併用群に354例が、Nivo単剤群に353例が無作為に割り付けられ、PD-L1発現状態や遺伝子異常を含む患者背景に有意な偏りは認めなかった。データカットオフ時点でのPFSの中央値は、Ipi＋Nivo併用群で未到達（53.8～NE）、Nivo単剤群で39.3ヵ月（22.1～NE）であり、Ipi＋Nivo併用群で有意に延長していた（HR：0.62、95％CI：0.48～0.81、p＝0.0003）。BICRに基づく確定奏効率は、Ipi＋Nivo併用群で71％（95％CI：65～76）、Nivo単剤群で58％（95％CI：52～64）であり、有意にIpi＋Nivo併用群で高かった（p＝0.0011）。Grade3/4のTRAE発現割合は、Ipi＋Nivo併用群で22％、Nivo単剤群で14％であり、安全性のプロファイルはこれまで報告されているものと一致していた。CheckMate-8HW試験の結果から、主要評価項目であるPFSの比較において、ASCO-GI 2024では標準化学療法に対する優越性が、今回のASCO-GI 2025ではNivo単剤療法に対する優越性が検証されたことから、Ipi＋Nivo併用療法はMSI-H/dMMRの切除不能大腸がんに対する標準治療として確立されていくものと予想される。今後の課題としては、2剤併用療法を用いることで想定される免疫関連有害事象のリスクマネジメントが挙げられ、また本試験ではニボルマブの最長投与期間が2年に設定されていたため、長期病勢制御が得られた場合の適切な治療期間についてはさらなる検討が必要と考えられる。Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). （abstract#17）3つ目の注目演題は、DEEPER試験である。本試験はRAS野生型切除不能大腸がんの1次治療において、3剤併用化学療法（mFOLFOXIRI）のパートナーとして、抗EGFR抗体薬（セツキシマブ）と抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）のいずれがより適しているかを比較検討した無作為化第II相試験である（Shiozawa M, et al. Nat Commun. 2024;15:10217.）。主要評価項目は最大腫瘍縮小率（DpR）に設定され、2021年の米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）では、セツキシマブ（CET）併用群ではベバシズマブ（BEV）併用群に比べて有意にDpRが高いことが報告された。ASCO-GI 2025では、副次評価項目である生存期間（PFSおよびOS）に関する最終解析の結果が報告された。本試験ではCET併用群に179例、BEV併用群に180例が無作為に割り付けられ、それぞれ159例、162例がper protocol setとして解析対象となった。データカットオフ時点での左側症例におけるPFSの中央値はCET併用群で13.9ヵ月（95％CI：12.2～17.5）、BEV併用群で12.1ヵ月（95％CI：10.9～14.1）であり、両群間で有意な差は認めなかった（HR：0.81［95％CI：0.63～1.05］、p＝0.11）。左側症例におけるOSの中央値はCET併用群で45.3ヵ月（95％CI：37.6～53.1）、BEV併用群で41.9ヵ月（95％CI：34.1～48.7）であり、両群間で有意な差は認めなかった（HR：0.85［95％CI：0.64～1.12］、p＝0.25）。一方で、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例（178例）に対象を限定して行われた探索的な解析では、PFSの中央値はCET併用群で14.8ヵ月（95％CI：12.6～19.4）、BEV併用群で11.9ヵ月（95％CI：10.8～14.6）であり、CET併用群で有意にPFSが延長していた（HR：0.71［95％CI：0.52～0.97］、p＝0.029）。OSの中央値はCET併用群で50.2ヵ月（95％CI：39.9～56.0）、BEV併用群で40.2ヵ月（95％CI：33.5～48.8）であり、CET併用群では50ヵ月を超えるOS中央値が示されたものの、統計学的有意差は認めなかった（HR：0.74［95％CI：0.53～1.05］、p＝0.091）。さらに、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例から肝限局転移症例を除外して行われた探索的な解析（125例）では、OSの中央値はCET併用群で50.2ヵ月（95％CI：39.6～60.1）、BEV併用群で38.6ヵ月（95％CI：30.5～45.2）であり、CET併用群で有意にOSが延長していた（HR：0.60［95％CI：0.40～0.90］、p＝0.014）。これらの結果から、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例、なかでも非肝限局転移症例においてはmFOLFOXIRI＋セツキシマブ併用療法が有望な治療オプションとなる可能性が示されたが、皮疹や下痢などの有害事象発現のリスクや、あくまで探索的な解析結果である点には十分留意してdecision makingに反映する必要がある。なお、未治療のRAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例を対象とした非盲検多施設共同第III相試験（TRIPLETE試験、Rossini D, et al. J Clin Oncol. 2022;40:2878-2888.）では、抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）に併用する化学療法として3剤併用療法（mFOLFOXIRI）の2剤併用療法（mFOLFOX）に対する優越性が検討されたが、積極的に3剤併用療法を選択するエビデンスは示されなかった。したがって、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例に対する1次治療において、抗EGFR抗体薬に2剤併用療法を選択するのか、3剤併用療法を選択するのかという点についても引き続き議論が必要であるが、DEEPER試験で示された転移臓器との関連がキーポイントとなるかもしれない。今回紹介した注目演題で検討された試験治療は、いずれも有望な抗腫瘍効果を示した一方で、従来の標準治療に比べて相応の有害事象発現リスクの上昇を伴うものである。今後のトランスレーショナルリサーチ（TR）研究によって、真にベネフィットが期待される患者集団の絞り込みや、耐性克服につながる治療戦略が開発されることを期待したい。

　PD-L1低発現の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法の有用性は臨床試験ですでに検証されている。しかし、実臨床では臨床試験への登録が不適格となる患者も多く存在する。そこで、研究グループはPD-L1低発現の切除不能NSCLC患者を臨床試験への登録の適否で分類し、ICI＋化学療法の有用性を検討した。その結果、臨床試験への登録が不適格の集団は、適格の集団よりも全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が短かったものの、ICI＋化学療法が化学療法単独よりも有用であることが示唆された。ただし、PS2以上、扁平上皮がんではICI＋化学療法によるOSの改善はみられなかった。本研究結果は、畑 妙氏（京都府立医科大学大学院 呼吸器内科学）らにより、Lung Cancer誌2025年2月号で報告された。　本研究は、多施設共同後ろ向きコホート研究として、日本の19施設において実施された。対象患者は、PD-L1低発現（TPS 1～49％）のStageIIIB、IIIC、IV（TNM分類第8版）のNSCLC患者のうち、ICI＋化学療法または化学療法単独による治療を行った728例とした。対象患者を第III相試験への登録基準への適否で分類し（適格集団/不適格集団）、OSやPFSなどを検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者728例のうち、適格集団は333例、不適格集団は395例であった。・対象患者の年齢中央値は70歳（範囲：36～89）、男性が79％、現/元喫煙者が89％、組織型は腺がんが58％、扁平上皮がんが32％であった。・OSは適格集団、不適格集団のいずれにおいてもICI＋化学療法群が化学療法群と比べて有意に長かった。しかし、不適格集団のPS2以上、扁平上皮がんに限定した解析では、有意差はみられなかった。OS中央値は以下のとおり。＜適格集団＞　ICI＋化学療法群25.1ヵ月、化学療法群18.5ヵ月（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.54～0.97、p＝0.03）＜不適格集団＞　ICI＋化学療法群18.2ヵ月、化学療法群14.9ヵ月（HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.018）＜PS2以上の不適格集団＞　ICI＋化学療法群12.2ヵ月、化学療法群9.2ヵ月（p＝0.21）＜扁平上皮がんの不適格集団＞　ICI＋化学療法群12.9ヵ月、化学療法群13.1ヵ月（p＝0.27）・PFSは適格集団、不適格集団のいずれにおいてもICI＋化学療法群が化学療法群と比べて有意に長かった。不適格集団のうち扁平上皮がんに限定した解析では、ICI＋化学療法群が有意に長かったが、PS2以上に限定した解析では有意差はみられなかった。PFS中央値は以下のとおり。＜適格集団＞　ICI＋化学療法群9.3ヵ月、化学療法群6.1ヵ月（p＜0.0001）＜不適格集団＞　ICI＋化学療法群7.0ヵ月、化学療法群5.1ヵ月（p＜0.0001）＜PS2以上の不適格集団＞　ICI＋化学療法群5.7ヵ月、化学療法群4.0ヵ月（p＝0.17）＜扁平上皮がんの不適格集団＞　ICI＋化学療法群6.1ヵ月、化学療法群5.0ヵ月（p＝0.008）　本研究結果について、著者らは「PS2以上、扁平上皮がんを除き、臨床試験への登録が不適格の集団においてもICI＋化学療法の有用性が示唆された」とまとめた。

　2023年にがんと心血管疾患のそれぞれに対する疾病対策計画が公表され、その基本計画の一環として、循環器内科医とがん治療医の連携が推奨された。しかし、当時の連携状態については明らかにされていなかったため、新潟県内の状況を把握するため、新潟県立がんセンター新潟病院の大倉 裕二氏らは「免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎（ICIAM）についての全県アンケート調査」を実施。その結果、ICIAMではアントラサイクリン関連心筋症（ARCM）と比較し、循環器内科医とがん治療医の双方の経験や組織的な対策が少なく、部門間連携の脆弱性が高いことが明らかとなった。Circulation Report誌オンライン版2025年2月4日号掲載の報告。　本研究は新潟大学循環器内科と新潟腫瘍循環器協議会（OCAN2020）が、ICIAMとARCMに関する質問票を県内すべての循環器内科医とその病院の指導的ながん治療医に配布し行われた。　主な結果は以下のとおり。・アンケートには、病院29施設の循環器内科医124人と指導的立場にあるがん治療医41人が回答した。・ICIAMの臨床経験があると報告した循環器内科医は31.8％、指導的立場にあるがん治療医は24.4％で、ARCMの経験（循環器内科医の80.0％［p＜0.001］、指導的立場にあるがん治療医の58.5％［p＝0.009］）よりも有意に低かった。・21年以上の勤務歴のあるベテランの循環器内科医は20年以下の循環器内科医と比較してICIAMの経験が少なかった（18.6％vs.38.5％、p＝0.018）。・免疫療法を実施している20施設のうち、12施設（60％）では循環器内科医と指導的立場にあるがん治療医の間で「相談なし」と回答し、5施設（25％）では「ICIAM 発症後に相談した」と回答の一致を認めた。一方、ARCM発症前または発症後の部門間相談について、「相談なし」と回答したのは回答したのは4施設（20％）のみで、12施設（60％）で「ARCM発症後に相談した」と回答の一致を認めた。　本結果を踏まえ、大倉氏らはICIAM診療における5つのギャップを次のように示しており、（1）循環器内科医とがん治療医の経験のギャップ（2）循環器内科医とがん治療医の知識のギャップ（3）循環器内科医の若手とベテランの世代間ギャップ（4）循環器内科とがん診療科の部門間ギャップ（5）連携体制の病院間のギャップ　「病院では循環器内科医とがん治療医の連携を促進させる必要がある」としている。

　免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病（ICI-T1DM）の発現割合、危険因子、生存率への影響について、奈良県立医科大学の紙谷 史夏氏らが後ろ向き大規模コホートで調査した結果、ICI-T1DMは0.48％に発現し、他の免疫関連有害事象（irAE）と同様、ICI-T1DM発現が高い生存率に関連していることが示唆された。Journal of Diabetes Investigation誌2025年2月号に掲載。　本研究は、わが国の診療報酬請求データベースの1つであるDeSCデータベースを用いた後ろ向き大規模コホート研究で、2014～22年にICIを投与された2万1,121例が登録された。ICI-T1DM発現の危険因子とその特徴をロジスティック回帰分析で評価し、ICI初回投与の翌日以降の新たなirAEの発現をアウトカムとした。 　主な結果は以下のとおり。・ICI投与開始後、2万1,121例中102例（0.48％）にICI-T1DMが認められた。・PD-（L）1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用は、PD-1阻害薬単独と比較してICI-T1DMのリスクが高かった（オッズ比[OR]：2.36、95％信頼区間[CI]：1.21～4.58、p＝0.01）。・過去に糖尿病（OR：1.59、95％CI：1.03～2.46、p＝0.04）または甲状腺機能低下症（OR：2.48、95％CI：1.39～4.43、p＜0.01）と診断された患者はICI-T1DMリスクが高かった。・Kaplan-Meier解析では、ICI-T1DM患者はそうでない患者よりも生存率が高かった（log-lank検定p＜0.01）。・多変量Cox回帰分析では、ICI-T1DM発現は低い死亡率と関連していた（ハザード比：0.60、95％CI：0.37～0.99、p＝0.04）。

第107回　RA合併肺がんに対するICI治療を考える自己免疫疾患を合併するがん患者の治療においては、がん治療と自己免疫疾患の管理が複雑に絡み合う。とくに、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）などのがん免疫療法では、不明点が多い。そのような中、大阪南医療センターの工藤 慶太氏らがリウマチ（RA）合併肺がんのICI治療に関するリアルワールド試験を行った。自己免疫疾患合併がん、治療のジレンマ自己免疫疾患合併がんはがん治療医を悩ませる。がん治療による自己免疫疾患悪化、自己免疫抑制治療によるICIの有効性低下、自己免疫疾患の免疫亢進による免疫関連有害事象（irAE）発現といったClinical Questionに答えはない。画像を拡大する自己免疫疾患のなかでも頻度の高いRA患者は、一般集団に比べて発がんリスクが高い。とくに悪性リンパ腫、肺がんで多いと報告されており1）、肺がん患者のRA合併率は5.9％との報告もある2）。「自己免疫疾患イコールICI適用外」ではないICIは固形がんの生存予後に大きく関わり、今や治療に欠かせない。そのため、がん治療医はICIを使いたいと考える。しかし、自己免疫疾患合併がんにおけるICI治療に関しては前向きなデータがない。米国リウマチ学会（ACR）、日本リウマチ学会いずれのガイドラインにもICIの記載はない。がん免疫療法の使用を妨げるべきではなく、ベースラインの免疫抑制レジメンは可能な限り低用量にして維持する必要があるとする欧州リウマチ学会（eular）ステートメント、Annals of Oncology誌で発表された自己免疫疾患合併がんにおけるICI使用指針（レビュー）が数少ない指標だ。そういう状態の中、工藤氏は、さまざまなレトロ研究を分析し、自己免疫疾患イコールICI適用外というわけではない、という判断に至る。画像を拡大する工藤氏が所属する国立病院機構 大阪南医療センターは、年間約2,500名のRA診療が行われており、腫瘍内科医として以前からRA合併がん患者を診療する機会が多かったという。そのような中、あるIV期のリウマチ合併肺がん患者に関し、リウマチ主治医から「RAはコントロールするから、がんを何とかして欲しい」と依頼される。南大阪の5病院で後ろ向き試験を行う工藤氏は、まったくデータがない中、自施設でデータをまとめ出した。それが、南大阪の5病院でRA合併進行肺がんに対するICIの安全性と有効性を検証する後ろ向き試験に繋がった。この試験はリアルワールド研究なので、リウマチの治療内容も、ICIの治療内容も多種多様である。この試験の最も大きな特徴は、RAの疾患活動性が把握できている点である。実際に解析対象に含まれた疾患活用性のあるRAは81%にのぼる。「既報では疾患活動性のあるRAの割合は20〜30%、活動性RA合併例をこれだけ反映しているデータは貴重」と工藤氏は言う。画像を拡大する研究の結果、リウマチが急性に増悪（フレア）しても、きちんとコントロールすれば、ICI治療が継続できるICI投与後にRAのフレアを認めた症例は22例中9例（41％）。フレアはICI投与後早期に起こっている。ただ、フレアした9例中7例はICIを継続できている（ICI中止1例、一時中止1例）。工藤氏は「フレアしても、RAをきちんとコントロールすれば、ICI治療は継続できた」と結論する。画像を拡大するICIの治療効果については、少数例のレトロスペクティブ研究であるが、一般的なICIの効果と比較して劣るというようなデータではないという。治療継続期間は1年を超えており、「多くの症例で治療継続できていると示されたことには大きな意味がある」と工藤氏は指摘する。irAEについては、22例中9例(41％）に発現した。irAE発現4割程度という数値は、海外データと同等であり、免疫活動性のある日本の患者であってもirAEは必ずしも高くならないという結果だ。つまり、ICI投与によってリウマチの増悪やirAEが増えても、管理できれば、ICIの治療効果は非自己疾患非合併例と変わらないことになる。画像を拡大するがん治療医は必ずしもリウマチ治療の経験が深いとは言えない。また、リウマチ専門医も多くの方はがん治療についての知識・理解が十分とは言えない。たとえば、リウマチの場合、安定していれば3ヵ月に1回程度の外来で済むが、ICIを使う場合は短期フォローが必要である。「免疫の専門医とがん治療の専門医で治療方針についてすり合わせていくことが重要」と工藤氏は言う。 RA合併がんにおけるRA治療の方針工藤氏らは自施設の治療の方針も提案している。この方針はがん治療開前と開始後について、IC I＋化学療法とICI単独に分けて作成されている。（詳細は下図）原則として、がん治療開始前・開始後ともはリウマチのステロイドはできるだけ低用量にして継続し、DMARDsを中止する。がん治療開始後にRA症状が悪化したら、ICI治療に拮抗するとされるアバタセプトと、がん発生リスクのあるJAK阻害薬を除いたDMARDsを再開。さらにコントロール不良の場合は、がん免疫に悪影響をおよぼさないとされるIL-6阻害薬を第一選択として用いる。画像を拡大する画像を拡大する自己免疫疾患合併がん患者にもICIの恩恵を十分に与えるICIは固形がんの生存予後に大きく関わり、今や治療に欠かせない薬剤である。RA合併肺がんの治療に十分なエビデンスがあるとは言えないが、「エビデンスだけを考えてしまうと、本来治療できる患者も治療を受けられない危惧がある」と工藤氏は言う。自己免疫疾患治療医と連携して、自己免疫疾患合併がん患者にもICIの恩恵を十分受けられるよう努めるべきであろう。参考1）LK Mercer, et al.Rheumatology (Oxford).2012;52:91-98.2）Khan SA, et al. JAMA Oncol.2016;2:1507-1508.

第106回　「2024年のOncology注目トピックス」（肺がん編）近年の肺がん薬物治療は、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に加え、抗体薬物複合体や二重特異性T細胞誘導抗体（BiTE抗体）をはじめとした二重特異性抗体などの新規薬剤の開発、さらにこれらを駆使した薬物治療の進歩は目覚ましく、より多くの肺がん患者が治癒/長期生存を目指せる時代となってきた。2024年は多くのpractice changingな臨床試験が学会/論文発表され、本邦における「肺癌診療ガイドライン2024年版」でも数多くの新規治療が推奨されている。本稿では、これらの中でも現在/将来の実臨床に直結し得る報告について整理し概説する。［目次］1.TNM分類の改訂2.早期NSCLC（EGFR/ALK陰性の場合）2-1.II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のペムブロリズマブ（KEYNOTE-671試験）2-2.II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のニボルマブ療法（CheckMate 77T試験）2-3.2025年以降の切除可能NSCLC（EGFR/ALK陰性例）に対する周術期治療の展望2-4.IB～IIIA期完全切除後ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対する術後アレクチニブ単剤療法（ALINA試験）3.切除不能III期NSCLC3-1.切除不能III期EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するCRT後のオシメルチニブ（LAURA試験）4.進行期EGFR遺伝子変異陽性NSCLC4-1.未治療進行期EGFR遺伝子変異NSCLCに対するアミバンタマブ＋lazertinib併用療法（MARIPOSA試験）4-2.オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋化学療法±lazertinib（MARIPOSA-2試験）5.進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLC5-1.未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対するロルラチニブ単剤療法（CROWN試験）6.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLC6-1.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するレポトレクチニブ単剤療法（TRIDENT-1試験）6-2.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するtaletrectinib単剤療法（TRUST-I試験）7.小細胞肺がん（SCLC）7-1.限局期SCLC（LS-SCLC）に対する同時CRT後のデュルバルマブ（ADRIATIC試験）1.TNM分類の改訂肺がんのTNM分類は、国際対がん連合（UICC）/米国がん合同委員会（AJCC）によって7年おきに改訂されており、第8版は2017年から施行されていた。2023年の世界肺癌学会（WCLC）で第9版のTNM分類が発表され、2024年にJournal of Thoracic Oncology誌に報告されている（Rami-Porta R, et al. J Thorac Oncol. 2024;19:1007-1027. ）。本邦においても2024年12月末に「肺癌取扱い規約　第9版」が発刊となっており、2025年1月より発効されている。T/N/M各因子の主な変更点は以下のとおり。T因子変更なしN因子N2（同側縦隔かつ/または気管分岐下リンパ節への転移）がN2aとN2bに細分化N2a：単一のリンパ節stationへの転移、N2b：複数のリンパ節stationへの転移M因子M1c（胸腔外の1臓器または多臓器への多発遠隔転移）がM1c1とM1c2に細分化M1c1：胸腔外の1臓器への多発転移、M1c2：胸腔外の多臓器への多発転移これらの分類変更に伴い、病期分類も改訂（図1）がなされている。これにより、第8版と第9版でステージングが異なる可能性がある（図2）ため、注意されたい。図1　肺がんTNM分類の第9版のステージングの概要画像を拡大する（筆者作成）図2　肺がんTNM分類の第8版と第9版の相違点画像を拡大する（筆者作成）周術期治療のさまざまな治療開発が進む中で、第9版では、より切除可能性を意識した分類であると言える。ただし、欧州がん研究治療機構肺がんグループ（EORTC-LCG）によるIII期非小細胞肺がん（NSCLC）の切除可能性に関するサーベイ（図3）では、回答者によって切除可能性の考えが異なるサブセットもあり（例：multi-station N2（N2b）のIII期症例）、個々の症例ごとに多職種チーム（Multidisciplinary team）で協議することが求められる。図3　III期NSCLCにおけるTNMサブセットと切除可能性評価に関するサーベイ概要画像を拡大する（Houda I, et al. Lung Cancer. 2024;199:108061. より筆者作成）2.早期NSCLC（EGFR/ALK陰性の場合）2-1. II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のペムブロリズマブ（KEYNOTE-671試験）II～IIIB期（第8版）の切除可能なNSCLC患者に対して、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブの術前化学療法への上乗せと術後の単独追加投与（最大1年間）による有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるKEYNOTE-671試験の中間解析（追跡期間中央値25.2ヵ月）において、無イベント生存期間（EFS）の有意な延長（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.001、中央値：未到達vs.17.0ヵ月）が認められたことが2023年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表され、New England Journal of Medicine誌に同時報告された（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503. ）。この試験の主要評価項目はEFSと全生存期間（OS）のco-primaryとなっており、片側α=0.025をEFS、OS、病理学的著効（mPR）、病理学的完全奏効（pCR）に分割し、厳密に制御されたデザインである（EFS：α=0.01、OS：α=0.0148、mPR：α=0.0001、pCR：α=0.0001）。2024年にはLancet誌にフォローアップ期間を延長（追跡期間中央値36.6ヵ月）したアップデート報告がなされ（Spicer JD, et al. Lancet. 2024;404:1240-1252. ）、ペムブロリズマブ群におけるOSの有意な延長が示された（HR：0.72、95％CI：0.56～0.93、中央値：未到達vs.52.4ヵ月、p＝0.00517）。なお、サブグループ解析では、PD-L1発現が高い患者やステージがより進行した患者でEFSのリスク軽減が認められている。また、治療関連有害事象は両群間で差は認められなかった（重篤な有害事象の頻度：17.7％ vs.14.3％）。また、2024年12月のESMO Immuno-Oncology Congress（ESMO-IO）で報告された4年フォローアップデータ（追跡期間中央値：41.1ヵ月）においても、OS延長の傾向は維持されている（HR：0.73、95％CI：0.58～0.92）。KEYNOTE-671試験の結果から、2023年10月に米国食品医薬品局（FDA）の承認が得られ、本邦では2024年8月に国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得している。「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、臨床病期II～IIIB期（第9版、N3を除く）に対して、術前にプラチナ製剤併用療法とペムブロリズマブを併用し、術後にペムブロリズマブの追加を行う治療が弱く推奨されている（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）。2-2. II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のニボルマブ療法（CheckMate 77T試験）II～IIIB期（第8版）の切除可能なNSCLC患者に対して、抗PD-1抗体であるニボルマブの術前化学療法への上乗せと術後の単独追加投与（最大1年間）による有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるCheckMate 77T試験の中間解析（追跡期間中央値25.4ヵ月）において、EFSの有意な延長（HR：0.58、97.36％CI：0.42～0.81、p＜0.001、中央値：未到達vs.18.4ヵ月）が認められたことが2023年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）で発表され、New England Journal of Medicine誌に2024年に報告された（Cascone T, et al. N Engl J Med. 2024;390:1756-1769. ）。副次評価項目であるpCR/mPR割合もニボルマブ群で向上が認められた（ニボルマブ群 vs.化学療法群：pCR 25.3％ vs.4.7％［オッズ比：6.64、95％CI：3.40～12.97］、mPR 35.4％ vs.12.1％［オッズ比：4.01、95％CI：2.48～6.49］）。前述のKEYNOTE-671試験と同様に、PD-L1発現が高い患者やステージがより進行した患者でEFSのリスク軽減が認められた。これらの試験結果から、2024年10月にFDAの承認が得られている（本邦では2025年1月時点で未承認）。2024年のESMOでは、追跡期間中央値33.3ヵ月のアップデート報告が発表（ESMO2024、LBA50）され、引き続きEFSのベネフィットが示されている（HR：0.59、95％CI：0.45～0.79、中央値：40.1ヵ月 vs.17.0ヵ月）。また、2024年のWCLCでは、ニボルマブの術後投与の必要性を検討するために術前投与（CheckMate 816試験）と、術前・術後投与（CheckMate 77T試験）を両試験の患者背景を傾向スコアによる重み付け解析で調整することにより比較した研究が報告された（WCLC 2024、PL02.08）。CheckMate 77T群の患者では1回以上の術後ニボルマブを投与された患者のみが対象となっており、術後ニボルマブ投与が何らかの理由で困難であった患者は潜在的に除外されている点（CheckMate 77T群で有利な患者選択になっている可能性）には注意が必要であるが、周術期ニボルマブは術前のみのニボルマブに対して手術時点からのEFSを改善し（重み付けありのHR：0.61、95％CI：0.39～0.97）、とくにPD-L1陰性例や、non-pCR例で術後ニボルマブ投与の意義がある可能性が示唆されている。2-3. 2025年以降の切除可能NSCLC（EGFR/ALK陰性例）に対する周術期治療の展望2025年1月現在、NSCLCに対するICIを用いた周術期治療として、本邦ではCheckMate 816レジメン（術前ニボルマブ）、KEYNOTE-671レジメン（周術期ペムブロリズマブ）、IMpower010レジメン（術後アテゾリズマブ）が選択可能である（図4）。術前治療を行うレジメンにおいても、CheckMate 816レジメンとKEYNOTE-671レジメンでは術後治療の有無のみだけでなく、プラチナ製剤の種類や術前治療のサイクル数など細かな違いがあり（表1）、国内の各施設において、内科・外科双方で周術期の治療戦略方針を議論しておく必要があるだろう。また、EGFR遺伝子変異陽性例やALK融合遺伝子陽性例でもICIを用いた周術期治療が有効かどうか、PD-L1発現や術後のpCR/mPRステータス別の治療戦略など争点は未だ多く残っており、さらなるエビデンスの蓄積が求められる。さらに、IIIA-N2期のNSCLCを切除可能として周術期治療を行うか、切除不能として化学放射線療法（CRT）を行うかの判断は非常に難しい。2013～14年の国内のIIIA-N2期のNSCLCに対する治療実態調査（Horinouchi H, et al. Lung Cancer. 2024;199:108027. ）では、周術期化学療法が行われたのは約25％であり、約59％はCRTが選択された。CRTが選択された患者で切除不能とされた主要な理由は、転移リンパ節数が多いことであり（71％）、周術期ICI戦略の登場によってこの勢力図が今後どのように変化していくか注視したい。図4　主要な周術期治療戦略の概略図画像を拡大する（筆者作成）表1　主要な術前ICIの臨床試験の患者背景の違い画像を拡大する（筆者作成）2-4. IB～IIIA期完全切除後ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対する術後アレクチニブ単剤療法（ALINA試験）完全切除後のALK融合遺伝子を有するIB～IIIA期（第7版）NSCLCに対して、術後補助療法としてアレクチニブ（1,200mg/日を2年間内服）とプラチナ併用療法を比較したALINA試験の結果が2023年のESMOで発表され、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276. ）。試験の注意点として、アレクチニブの用量が国内の進行期の承認用量（600mg/日）よりも多いことが挙げられる。主要評価項目である無病生存期間（DFS）は、II～IIIA期、IB～IIIA期の順に階層的に検証され、それぞれ有意な延長が示された（II～IIIA期のHR：0.24、95％CI：0.13～0.45、p＜0.0001、IB～IIIA期のHR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.0001）。また、脳転移再発を含む中枢神経系イベントのDFSの延長も示されている（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。ALINA試験の結果から、2024年4月にFDA承認が得られ、本邦では2024年8月に国内適応追加承認を取得している。また、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、ALK融合遺伝子陽性の術後病理病期II～IIIB期（第9版）完全切除例に対して、従来の術後補助療法（プラチナ併用療法）の代わりとしてアレクチニブによる治療を行うよう弱く推奨されている（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）。今後は術後の時点でALK（およびEGFR）のステータスを確認することが求められる。3.切除不能III期NSCLC3-1. 切除不能III期EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するCRT後のオシメルチニブ（LAURA試験）切除不能なEGFR遺伝子変異陽性III期NSCLCでCRT終了後に病勢進行のない患者に対するオシメルチニブ地固め療法の有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるLAURA試験の主解析およびOSに関する第1回中間解析の結果が2024年のASCOで発表され、同年New England Journal of Medicine誌に報告された（Lu S, et al. N Engl J Med. 2024;391:585-597. ）。試験デザインでは、オシメルチニブを永続内服する必要があった点に留意が必要である。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）はオシメルチニブ群で有意に延長し（HR：0.16、95％CI：0.10～0.24、p＜0.001、中央値：39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）、オシメルチニブ群で脳転移や肺転移などの遠隔転移再発が少ないことが示された（脳転移：8％ vs.29％、肺転移：6％ vs.29％）。OSは未成熟（成熟度20％）であり、プラセボ群では約8割が再発後にオシメルチニブの投与を受けており、今後のOSでも有意な延長が確認されるかどうかは長期フォローアップデータが待たれる。有害事象面では、放射線肺臓炎はオシメルチニブ群で数値的に多い（48％ vs.38％）ものの、ほとんどがGrade2以下であった。なお、本試験には日本人が30例登録されており、日本人サブセットデータが2024年の日本肺癌学会で報告され、日本人サブセットにおいてもLAURA試験の全体集団の結果と一致したことが報告されている。また、日本人では肺障害が懸念されるものの、Grade3以上の放射線肺臓炎の頻度はわずか（4％、30例中1例のみ）であった。LAURA試験の結果から、2024年9月にFDA承認されており、本邦では2025年1月時点で未承認であるが、2024年7月に国内承認申請済みであり、そう遠くない未来には本邦でも使用可能な戦略になることが期待される。4.進行期EGFR遺伝子変異陽性NSCLC4-1. 未治療進行期EGFR遺伝子変異NSCLCに対するアミバンタマブ＋lazertinib併用療法（MARIPOSA試験）未治療のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異あるいはL858R変異）陽性NSCLCに対する、アミバンタマブ（EGFRとMETの二重特異性抗体）とlazertinibの併用療法の有効性・安全性をオシメルチニブ単剤（およびlazertinib単剤）と比較した国際無作為化第III相試験であるMARIPOSA試験の第1回中間解析結果が2023年のESMOで発表され、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024;391:1486-1498. ）。アミバンタマブ＋lazertinib群でオシメルチニブ群と比較して有意なPFSの延長が示された（HR：0.70、95％CI：0.58～0.85、p＜0.001、中央値：23.7ヵ月vs.16.6ヵ月）。2024年のASCOでは高リスクの患者背景（肝転移、脳転移、TP53変異陽性など）を持つサブグループでもアミバンタマブ＋lazertinibのPFSベネフィットがあることが示され、論文化されている（Felip E, et al. Ann Oncol. 2024;35:805-816. ）。OSについては未だ未成熟ではあるものの、同年のWCLCでアップデート報告（追跡期間中央値：31.1ヵ月）（WCLC 2024、OA02.03）が発表され、アミバンタマブ＋lazertinib群のOS中央値は未到達、HRは0.77（95％CI：0.61～0.96、p＝0.019）とアミバンタマブ＋lazertinib群でこれまで絶対的な標準治療であったオシメルチニブ単剤療法を上回る可能性が示唆されている。2025年1月には、OSが統計学的有意かつ臨床的に意義のある延長を示したとのプレスリリースが出ており、2025年内の報告が期待される。もっとも、アミバンタマブを用いることで皮膚毒性や浮腫、インフュージョンリアクションや静脈血栓症など配慮すべき有害事象は増えるため、リスクベネフィットを踏まえた治療選択や、適切な毒性管理が求められる。この試験結果から、2024年8月にFDA承認が得られており、本邦では2024年4月に承認申請中である。4-2. オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋化学療法±lazertinib（MARIPOSA-2試験）アミバンタマブを用いた治療戦略は既治療例でも検討されており、オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異あるいはL858R変異）陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋プラチナ併用療法±lazertinibの有効性・安全性を化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）と比較した無作為化オープンラベル第III相試験であるMARIPOSA-2試験の第1回中間解析結果が2023年のESMOで発表され、2024年にAnnals of Oncology誌に報告されている（Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35:77-90. ）。主要評価項目であるPFSは、アミバンタマブ＋化学療法およびアミバンタマブ＋化学療法＋lazertinibにより、化学療法のみと比較して有意に延長したことが示された（HRはそれぞれ0.48、0.44、共にp＜0.001、中央値はそれぞれ6.3、8.3、4.2ヵ月）。2024年のESMOでは第2回中間解析結果が発表され、追跡期間中央値18.1ヵ月時点におけるOS中央値は、統計学的な有意差は認めなかったものの、アミバンタマブ＋化学療法群で化学療法群よりも延長する傾向にあった（HR：0.73、95％CI：0.54～0.99、p＝0.039、中央値：17.7ヵ月vs.15.3ヵ月）。この試験結果から、2024年9月にFDAの承認（アミバンタマブ＋化学療法のみ）が得られており、本邦では2024年5月に承認申請中である。5.進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLC5-1. 未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対するロルラチニブ単剤療法（CROWN試験）PS0～1の未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCを対象として、ロルラチニブ単剤療法とクリゾチニブ単剤療法を比較した国際共同非盲検ランダム化第III相試験であるCROWN試験において、ロルラチニブによって主要評価項目であるPFSの有意な延長が2020年に示されていた（HR：0.28、95％CI：0.19～0.41、p＜0.001、中央値：未到達vs.9.3ヵ月）（Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2020;383:2018-2029. ）。2024年に報告された同試験の長期フォローアップ報告（観察期間中央値60.2ヵ月）でも、PFS中央値は未到達であった（Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024;42:3400-3409. ）。5年時点での中枢神経イベントフリー割合はロルラチニブでクリゾチニブよりも著明に高く（92％ vs.21％）、高い頭蓋内制御効果が確認された。一方、ロルラチニブによる認知機能障害や気分障害などの中枢神経関連有害事象（全Gradeで約40％）に対しては慎重なマネジメントが求められる。この試験結果から、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、2023年から推奨度が変更となり、PS0～1のALK融合遺伝子陽性、進行NSCLCの1次治療として、ロルラチニブ単剤療法を行うよう強く推奨されている（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）。（※アレクチニブは推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：A、ブリグチニブは推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）6.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLC6-1. 進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するレポトレクチニブ単剤療法（TRIDENT-1試験）ROS1融合遺伝子陽性のNSCLCを含む進行固形がん患者を対象に、ROS1-TKIであるレポトレクチニブの有効性と安全性を評価した第I/II相試験であるTRIDENT-1試験の結果は、2023年のWCLCで初回報告され（WCLC 2023、OA03.06）、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Drilon A, et al. N Engl J Med. 2024;390:118-131. ）。ROS1-TKI未治療例が71例、既治療例が56例登録され、レポトレクチニブ単剤治療（1日1回160mgを14日間内服後、1回160mgを1日2回内服）により、主要評価項目であるORRは未治療例で79％、既治療例で38％、PFS中央値は未治療例で35.7ヵ月、既治療例で9.0ヵ月であったと報告された。また、この薬剤は分子量が小さいことから、ATP結合部位へ正確かつ強力に結合することができ、クリゾチニブなど従来のROS1-TKIの耐性変異として問題となるG2032R変異を有する患者においても59％に奏効が認められた。ただし、主な治療関連有害事象として、めまい（58％）など中枢神経系の有害事象には注意が必要である（治療関連有害事象による中止は3％）。この試験の結果から、2024年6月にFDA承認が得られ、本邦では2024年9月に国内製造販売承認を取得している。また、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、ROS1融合遺伝子陽性、進行NSCLCの1次治療として、レポトレクチニブを含むROS1-TKI単剤療法を行うよう強く推奨されている（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）（※ROS1-TKIの薬剤の推奨度は同列）。6-2. 進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するtaletrectinib単剤療法（TRUST-I試験）2024年のASCOでは、新規ROS1チロシンキナーゼ阻害薬であるtaletrectinib単剤療法の有効性、安全性を検証した単群第II相のTRUST-I試験の結果が報告（ASCO 2024、#8520）され、Journal of Clinical Oncology誌に同時掲載されている（Li W, et al. J Clin Oncol. 2024;42:2660-2670. ）。ROS1-TKI未治療症例において奏効割合91％、頭蓋内奏効割合88％、PFS中央値23.5ヵ月と良好な成績を示した。クリゾチニブ既治療症例においても、奏効割合52％、頭蓋内奏効割合73％と良好な結果であった。主な有害事象はAST上昇（76％）や下痢（70％）であり、高い中枢神経移行性を持つ一方で、前述のレポトレクチニブと異なり中枢神経系の有害事象が比較的少ないことが特徴である。taletrectinibが神経栄養因子受容体（TRK）よりもROS1に対して酵素的選択性を示すことが起因していると考えられる。なお、TRUST-I試験は中国国内の単群試験であったが、国際共同単群第II相試験であるTRUST-II試験でも同様の結果が再現されたことが2024年のWCLCで報告されている（WCLC 2024、MA06.03）。これらの試験結果から、taletrectinibはFDAの優先審査対象となり現在審査中である。表2　主なROS1-TKIの治療成績、有害事象のまとめ画像を拡大する（筆者作成）7.小細胞肺がん（SCLC）7-1. 限局期SCLC（LS-SCLC）に対する同時CRT後のデュルバルマブ（ADRIATIC試験）I～III期の切除不能LS-SCLCに対する同時CRT後に病勢進行のない患者に対するデュルバルマブ地固め療法（最大2年間）の有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるADRIATIC試験の第1回中間解析の結果が2024年のASCOで発表され、同年New England Journal of Medicine誌に報告された（Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2024;391:1313-1327. ）（デュルバルマブ群の他、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群も存在するが、現時点で盲検化されている）。デュルバルマブ群はプラセボ群より有意にOS、PFS（co-primary endpoints）を延長した（OSのHR：0.73、98.321％CI：0.54～0.98、p＝0.01、中央値：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月、PFSのHR：0.76、97.195％CI：0.59～0.98、p＝0.02、中央値：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月）。肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群で38.2％、プラセボ群で30.2％（Grade3/4はそれぞれ3.1％、2.6％）に発現し、免疫関連有害事象は全Gradeでそれぞれ32.1％と10.2％であった（Grade3/4はそれぞれ5.3％、1.4％）。本試験では同時CRT時の放射線照射の回数は1日1回と1日2回のいずれも許容されていた。本試験では1日1回照射を受けた患者の方が多く（約7割）、国によっては放射線照射を外来で行うことが主流であることが一因と考えられる。2024年のESMOで照射回数によるサブグループ解析結果が報告されており（ESMO 2024、LBA81）、いずれの照射回数においてもデュルバルマブ群でOS、PFSを改善することが確認されているが、1日2回照射の方がデュルバルマブ群、プラセボ群双方においてOS、PFSの絶対値が長いことも示されている。また、本試験には日本人が50例登録されており、日本人サブセットデータが2024年の日本肺癌学会で報告され、同時CRT後のデュルバルマブ地固め療法は日本人集団においても臨床的に意義のあるOSの改善が示されている。ADRIATIC試験の結果から、2024年12月にFDAで承認された。本邦では2025年1月時点で未承認であるが、LAURA試験レジメンと同時に国内承認申請済みであり、今後の承認が期待される。おわりに2024年に学会/論文発表された臨床試験のうち、国内ガイドラインで推奨された治療、および今後推奨が予想される治療を中心に解説した。2024年は切除可能な早期から進行期までさまざまな病期の肺がんにおける新知見が報告された印象的な1年であったと言える。本稿では詳しく取り上げなかったが、その他にも2024年に国内で新規承認されたレジメンは多く、表3にまとめた。2025年以降も肺がんの治療の進歩がさらに加速していくことを期待したい。表3　2024年に国内承認された、あるいは2025年内に承認が予想されるレジメン画像を拡大する（筆者作成）【2024年の学会レポート・速報】

　早期または局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術前補助療法において、化学療法単独と比較して化学療法に抗PD-1抗体camrelizumabを追加すると、病理学的完全奏効（pCR）の割合を有意に改善し、術前補助療法期に新たな安全性シグナルは発現しなかったことが、中国・復旦大学上海がんセンターのLi Chen氏らが実施した「CamRelief試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年12月13日号に掲載された。中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　CamRelief試験は、早期または局所進行TNBCの術前補助療法におけるcamrelizumab追加の有益性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年11月～2023年5月に中国の40病院で患者を登録した（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　年齢18～75歳、StageIIまたはIIIの浸潤性TNBCの女性（性別は自己申告）で、乳がんに対する全身治療を受けておらず、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS、0～5点、点数が高いほど機能障害が重度）のスコアが0または1点の患者を対象とした。　これらの患者を、術前補助療法（24週間）として、化学療法（2週ごと）との併用でcamrelizumab（200mg、2週ごと）またはプラセボの静脈内投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。化学療法は、最初の16週間はnab-パクリタキセル（100mg/m2）とカルボプラチン（曲線下面積［AUC］1.5）を28日間（1サイクル）の1、8、15日目に投与し、次の8週間はエピルビシン（90mg/m2）とシクロホスファミド（500mg/m2）を2週ごとに投与した。その後、手術を行い、術後補助療法として、camrelizumab群はcamrelizumab 200mgを2週ごとに最長1年間投与＋標準治療、プラセボ群は標準治療のみを受けた。　主要評価項目はpCRで、両乳房とリンパ節に浸潤性腫瘍がない状態（ypT0/Tis ypN0）と定義した。副次評価項目のデータは不十分　441例（年齢中央値48歳［範囲：22～75］、StageIII 158例［35.8％］、リンパ節転移あり331例［70.5％］）を、camrelizumab群（222例）またはプラセボ群（219例）に無作為に割り付けた。camrelizumab群の198例（89.2％）とプラセボ群の200例（91.3％）が手術を受けた。無作為化後の追跡期間中央値は14.4ヵ月（範囲：0.0～31.8）だった。　pCRを達成した患者は、プラセボ群で98例（44.7％）であったのに対し、camrelizumab群では126例（56.8％）と有意に達成患者割合が高かった（達成率の群間差：12.2％、95％信頼区間[CI]：3.3～21.2、片側p＝0.004）。　データカットオフ（2023年9月30日）の時点で、副次評価項目である無イベント生存、無病生存、遠隔無病生存のデータは不十分であったが、18ヵ月無イベント生存率はcamrelizumab群86.6％、プラセボ群83.6％（ハザード比：0.80、95％CI：0.46～1.42）、12ヵ月無病生存率はそれぞれ91.9％および87.8％（0.58、0.27～1.24）、12ヵ月遠隔無病生存率は91.9％および88.4％（0.62、0.29～1.33）だった。　また、手術前の画像上の奏効は、camrelizumab群が194例（87.4％）、プラセボ群は181例（82.6％）で達成された（群間差：4.7％、95％CI：－1.8～11.1）。術後補助療法期にも新たな安全性シグナルは認めない　術前補助療法期に、Grade3以上の有害事象はcamrelizumab群198例（89.2％）、プラセボ群182例（83.1％）に発現した。両群とも血液毒性が主で、白血球数の減少がそれぞれ73.4％および67.6％、好中球数の減少が80.2％および77.2％、貧血が30.2％および21.9％に認めた。また、重篤な有害事象は、それぞれ77例（34.7％）および50例（22.8％）に発現し、camrelizumab群で致死的有害事象を2例（0.9％）に認めた。　camrelizumab群では、205例（92.3％）に免疫関連有害事象を認め、21例（9.5％）がGrade3以上であった。最も頻度が高かったのはreactive capillary endothelial proliferation（195例［87.8％］）で、このうちGrade3以上は5例（2.3％）だった。　また、術後補助療法期のcamrelizumabの継続投与では、Grade3以上の有害事象、重篤な有害事象、免疫関連有害事象に関して、新たな安全性シグナルは認めなかった。　著者は、「これらの結果を先行研究と統合すると、とくに高リスクの患者における強力化学療法レジメンと併用した場合のcamrelizumabの有益性が示され、早期または局所進行TNBCの新たな治療選択肢となる可能性を支持する知見と考えられる」としている。

1）【胃がん】HER2陽性胃がん1次治療、化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として、化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブ（PEMB）の上乗せ効果を検証するプラセボ使用無作為化第III相試験であり、奏効率（ORR）および無増悪生存期間（PFS）の結果より、欧米においてはすでに臨床導入されている。ESMO2024で全生存期間（OS）の最終解析結果が報告され（#1400O）、同時に論文発表もされた（Janjigian YY, et al. N Engl J Med. 2024;391:1360-1362.）。OSはPEMB群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と有意に延長し（ハザード比[HR]：0.80、p＝0.0040）、PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、ORRも72.6％ vs.60.1％とPEMB群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1 CPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9ヵ月vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつORRが73.2％ vs.58.4％（奏効期間中央値：11.3ヵ月vs.9.5ヵ月）とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）、PFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）、ORRが69.2％ vs.69.2％と、PEMBの上乗せ効果が弱まる傾向があった。一方、論文ではCPSのカットオフを10としたサブグループ解析も報告されており、CPS10以上ではOSが19.9ヵ月vs.17.1ヵ月（HR：0.83）、PFSが9.8ヵ月vs.7.8ヵ月（HR：0.74）に対し、CPS10未満ではOSが20.1ヵ月vs.16.5ヵ月（HR：0.83）、PFSが9.8ヵ月vs.7.8ヵ月（HR：0.75）であった。現在、欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してPEMBの併用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。2）【大腸がん】切除不能な大腸がん肝転移に対する化学療法後の肝移植の可能性TransMet試験（NCT02597348）では、原発巣切除後、肝外病変がなく、化学療法を3ヵ月以上かつ3ライン以下投与して効果があった切除不能大腸がん肝転移の患者において、化学療法に続いて肝移植を行った場合と化学療法のみを行った場合が比較された（ASCO2024、#3500）。観察期間中央値は59ヵ月で、主要評価項目であるOSはITT解析でHR：0.37（95％信頼区間[CI]：0.21～0.65）、5年OS率は肝移植群57％、化学療法のみ群13％。per protocol解析でOSのHR：0.16（95％CI：0.07～0.33）、5年OS率は肝移植群73％、化学療法のみ群9％となっていた。切除不能な大腸がん肝転移は化学療法が標準治療だが、TransMet試験により、肝移植をすることで長期予後を得られる可能性が示唆された。日本においても先進医療が現在進行中であり、本邦からのエビデンス創出にも期待したい。3）【大腸がん】MSI-H/dMMRの再発転移大腸がん患者へのニボルマブ＋イピリムマブCheckMate 8HW試験（NCT04008030）は、MSI-HまたはdMMRの再発または手術不能な進行大腸がん患者を対象に、ニボルマブ（Nivo）とイピリムマブ（Ipi）の併用投与とNivoの単剤投与、医師選択化学療法（mFOLFOX6またはFOLFILI±ベバシズマブまたはセツキシマブ）を比較した無作為化オープンラベル第III相試験である。医師選択化学療法群で増悪した患者は、Nivo＋Ipi併用投与群へのクロスオーバーが認められていた。主要評価項目は、1次治療におけるNivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群のPFSの比較、およびすべての治療ラインにおけるNivo＋Ipi併用投与群とNivo単剤投与群のPFSの比較である。ASCO-GI 2024（#LBA768）では、1次治療としてのNivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群のPFSが発表された。観察期間中央値24.3ヵ月でPFS中央値は、Nivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群で未達（95％CI：38.4～NE）vs.5.9ヵ月（95％CI：4.4～7.8）、HR：0.21（97.91％CI：0.13～0.35、p＜0.0001）と有意にNivo＋Ipi併用投与群で延長した。1年PFS率は、79％ vs.21％、2年PFS率は72％ vs.14％と大きな差がついた（Andre T, et al. N Engl J Med. 2024;391:2014-2026.）。近々、Nivo＋Ipi併用投与群vs.Nivo単剤投与群における比較の結果報告も予定されており、同対象に対するIO-IO combinationとIO単剤療法による治療成績の違いも楽しみだ。4）【直腸がん】dMMR局所進行直腸がん患者に対するdostarlimabdMMR局所進行直腸腺がん患者に対するdostarlimabは、すでに6ヵ月のdostarlimab投与が完了した最初の14例すべてで臨床的な完全奏効（cCR）が得られ、ORRは100％だったことが報告されている（Cercek A, et al. N Engl J Med. 2022;386:2363-2376.）。ASCO2024においては、投与を完了した42例の結果が追加報告された（#LBA3512）。本試験は、dMMRの臨床病期II期/III期局所進行直腸腺がん患者を対象にdostarlimab 500mgを3週おきに6ヵ月投与し、その後に画像学的な評価および内視鏡評価を行い、cCRが得られた場合は4ヵ月ごとに観察、cCRが得られなかった場合は化学放射線療法や手術を受けるというデザインで実施された。主要評価項目はORR、病理学的完全奏効（pCR）率または12ヵ月後のcCR率であり、試験に参加した48例のうち、T3～T4の患者が8割、リンパ節転移陽性も8割強を占めたが、観察期間中央値17.9ヵ月で、dostarlimabの6ヵ月投与が完了した42例すべてでcCRが得られ、cCR率は100％であった。本邦においてもdMMR局所進行結腸がん患者に対するdostarlimabの臨床試験（AZUR-2試験）が開始されており、日本人に関する治療効果にも期待したい。本邦においてもdMMR局所進行結腸がん患者に対するdostarlimabの臨床試験（AZUR-2）が開始されており、日本人に関する治療効果にも期待したい。また、dMMR局所進行直腸がん患者に対しニボルマブによる術前治療を検討する医師主導治験であるVOLTAGE-2が症例登録中である（https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCT2031220484）。対象患者を認めた際にはぜひ、治験実施施設へご紹介ください。5）【結腸がん】NICHE-2追加報告,局所進行dMMR結腸がんに対する術前Nivo＋Ipi療法MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、先のdostarlimabをはじめ、術前免疫療法が非常に奏効することが複数報告されている。一方、転移のあるdMMR結腸がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はPEMBであり、免疫チェックポイント阻害薬未投与例には2次治療以降でNivo＋Ipiも選択可能である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのNivo＋Ipi療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にNivo＋Ipi療法を行い、2コース目にNivo単剤療法を行った後、手術が実施された。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率である。すでに高い病理学的奏効率と安全性は報告されていたが、ESMO2024で3年無病生存（DFS）率とctDNAのデータが報告された（#LBA24）。115例が登録され、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％と局所進行例が登録されていた。pCR率は68％、3年DFS率は100％と非常に良好な治療効果が示唆された。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術後のctDNAを用いたMRDの探索では、全例がctDNA陰性であった（Chalabi M, et al. N Engl J Med. 2024;390:1949-1958.）。本試験により、局所進行dMMR結腸がんに対するNivo＋Ipiは非常に魅力的な治療選択肢であることが示唆された。本治療は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で良好な治療効果を認めている。ESMO2024では、同様の局所進行dMMR結腸がんに対してPEMBの有効性を探索したIMHOTEP試験や、Nivo＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H/dMMR結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性は有望な治療法だが、至適投与期間や単剤/併用療法などについては、今後の検討が待たれる。6）【大腸がん】CodeBreaK 300最終解析KRAS G12C変異陽性の進行大腸がん患者に対する新規分子標的薬combinationCodeBreaK 300試験は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンを含む1ライン以上の治療歴があるKRAS G12C変異陽性の進行大腸がん患者を対象に、High-doseソトラシブ（960mg）とパニツムマブを投与する群、Low-doseソトラシブ（240mg）とパニツムマブを投与する群、医師選択治療群（トリフルリジン・チピラシルとレゴラフェニブから選択）が比較された。主要評価項目は盲検下独立中央判定によるRECISTv1.1に基づくPFSであり、ASCO2024における最終解析でKRAS G12C阻害薬ソトラシブと抗EGFR抗体パニツムマブの併用は、標準的な化学療法よりもOSを延長する傾向があることが報告された（#LBA3510）。High-doseソトラシブ群の医師選択治療群に対するOSのHRは0.70（95％CI：0.41～1.18、p＝0.20）、Low-doseソトラシブ群の医師選択治療群に対するOSは0.83（95％CI：0.49～1.39、p＝0.50）と、医師選択治療群では後治療として3割の患者がKRAS G12C阻害薬へクロスオーバーしていたにもかかわらず、高用量群で30％のリダクションを認めた。ORRもHigh-doseソトラシブ群で30％（奏効期間10.1ヵ月）、Low-doseソトラシブ群が8％、それに対して医師選択治療群は2％であり、高用量では腫瘍縮小効果が期待された。本邦においても比較的早い時期に臨床実装されることが見込まれており、新たな治療選択肢として期待される。7）【膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）】NETTER-2試験（NCT03972488）は、高分化型（G2およびG3）の膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）患者において、1次治療として、従来の標準治療である高用量オクトレオチド長時間作用型（LAR）と「ルテチウムオキソドトレオチド：ルタテラ（177Lu）＋低用量オクトレオチドLAR」併用療法とを比較した非盲検無作為化第III相試験である。主要評価項目はPFS、副次評価項目はORR、病勢コントロール率、奏効期間、有害事象（AE）など。対象患者はソマトスタチン受容体陽性（SSTR+）かつG2およびG3のGEP-NETと診断された患者であった。両群でバランスは取れており、原発部位は膵臓（55％）、小腸（30％）、直腸（5％）、胃（4％）、その他（7％）であった。PFS中央値はルタテラ群と対照群でそれぞれ22.8ヵ月vs.8.5ヵ月、HR：0.28（95％CI：0.18～0.42、p＜0.0001）とルタテラ群で有意に延長を認め、客観的奏効率は43％ vs.9.3％（p＜0.0001）とルタテラ群で良好な腫瘍縮小効果を認めた。ルタテラ群と対照群との比較において最もよく見られた（20％以上）全GradeのAEは、悪心（27.2％ vs.17.8％）、下痢（25.9％ vs.34.2％）、腹痛（17.7％ vs.27.4％）であり、Grade3以上のAE（5％以上）はリンパ球数の減少（5.4％ vs.0％）であった。進行期GEP-NET（G2/G3）患者における新たな第1選択薬として期待される結果であり、今後、OSおよび長期安全性を含む副次評価項目が報告予定である。

　アストラゼネカは、2024年12月13日に「イミフィンジ・リムパーザ適応拡大メディアセミナー ～進行・再発子宮体がん治療における免疫チェックポイント阻害剤・PARP阻害剤の新たな可能性～」と題したメディアセミナーを開催した。　進行・再発子宮体がんにおける新たな治療選択肢として、イミフィンジ（一般名：デュルバルマブ）は「進行・再発の子宮体癌」、リムパーザ（一般名：オラパリブ）は「ミスマッチ修復機能正常（pMMR）の進行・再発の子宮体癌におけるデュルバルマブ（遺伝子組換え）を含む化学療法後の維持療法」をそれぞれ効能または効果として、本年11月22日に厚生労働省より承認を取得している。　セミナーでは、東京慈恵会医科大学産婦人科学講座 主任教授の岡本 愛光氏、同じく講師/診療医長の西川 忠曉氏が、進行・再発子宮体がん治療における現状と課題、デュルバルマブとオラパリブの臨床成績のポイントについて語った。進行・再発子宮体がん治療における現状と課題　岡本氏からは、子宮体がん治療における現状と課題が述べられた。子宮体がんの発生は40代後半から増加し50〜60代をピークとし、日本では年間約1万7,800例が診断され約2,800例が死亡している。組織型の分類では約8割が類内膜がんであり、早期の場合は比較的予後は良好であるが進行期は予後不良、5年生存率についてはStageIVで21.0％と推定されている。子宮体がんとミスマッチ修復　子宮体がんの分類は、分子遺伝学分類が行われるようになってきている。WHO分類（第5版）では、類内膜がんをPOLE-ultramutated、MMR-deficient、p53-mutant、非特異的分子プロファイル（NSMP）に区分する、分子遺伝学的分類が採用されている。　ミスマッチ修復（MMR）については、状態により免疫療法の反応性が異なるといわれており、海外のガイドラインでは、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を検討している子宮体がん患者に対してMMR欠損の検査を推奨している。　MMR機能はDNA複製の際に生じる相補的ではない塩基対合（ミスマッチ）を修復するものであり、MMR機能が低下した状態をMMR deficient（dMMR）、機能が保たれた状態をMMR proficient（pMMR）と表現している。dMMR細胞では腫瘍変異負荷（TMB）が高くICIが奏効しやすいといわれているが、pMMR細胞ではICIの効果は限定的であるとの報告がある。DUO-E試験における臨床成績　子宮体がん治療の第1選択は手術療法であるが、再発リスクが中・高リスク群では術後補助療法が行われる。ICIは、進行・再発例であり化学療法で増悪した症例に使用されるため1次治療で用いることはできなかったが、デュルバルマブとオラパリブの適応拡大により1次治療としての選択肢が増えたことになる。　西川氏は、新たに診断された進行または再発子宮体がん患者を対象とし、デュルバルマブおよびオラパリブの有用性を検討したDUO-E試験について解説した1）。本試験は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法群（カルボプラチン＋パクリタキセル：TC群）、化学療法（TC）とデュルバルマブ併用療法の後、デュルバルマブとオラパリブによる維持療法を行うDUO-E Triplet群、デュルバルマブによる維持療法を行うDUO-E Doublet群の3群で比較検討された。　患者背景について、アジア人が約3割であった。西川氏は、組織型では多くの試験で除外されることが多いがん肉腫が約5％程度含まれており、再発例は約半分、ICIが奏効しやすいとされるdMMRは約2割であった、とコメントした。　主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、TC群9.6ヵ月に対し、DUO-E Triplet群15.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.43～0.69、p＜0.0001）、DUO-E Doublet群10.2ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.57～0.89、p＝0.003）と優越性が検証された。　サブグループ解析ではMMR状態別のPFSについて検討が行われ、pMMR集団では、DUO-E Triplet群はTC群と比較してHRが0.57（95％CI：0.44～0.73）、DUO-E Doublet群はTC群と比較してHRが0.77（0.60～0.97）であり、DUO-E Doublet群と比較したDUO-E Triplet群のHRは0.76（0.59～0.99）であった。　dMMR集団では、DUO-E Triplet群はTC群と比較してHRが0.41（95％CI：0.21～0.75）、DUO-E Doublet群はTC群と比較してHRが0.42（0.22～0.80）であり、DUO-E Doublet群と比較したDUO-E Triplet群のHRは0.97（0.49～1.98）であった。本解析に対し西川氏は、「ICIが効きやすいdMMR集団ではオラパリブを併用しなくても有効性が認められた」とコメントした。　また、安全性に関して、Grade3以上の有害事象の発現率は、全試験期間ではDUO-E Triplet群67.2％、DUO-E Doublet群54.9％、TC群56.4％であり、維持療法期ではDUO-E Triplet群41.1％、DUO-E Doublet群16.4％、TC群16.6％であった。同氏は「新たな有害事象はなかったが、これまでと同様にICIによる免疫関連有害事象（irAE）やオラパリブの骨髄抑制による好中球減少症などに注意が必要だ」と付け加えた。本結果の意義と今後の展望　最後に西川氏は、「これまでの薬物療法では予後が悪かった進行・再発の子宮体がんにおいて、患者の免疫原性が活発なタイミングである1次治療にICIが使えることに意義がある。今回の適応拡大は、進行・再発の子宮体がんの1次治療における初めてのICIやPARP阻害薬を用いた複合免疫療法によるパラダイムシフトの始まりであり、それに伴い2次治療戦略の再検討も必要ではないか。分子遺伝学分類に基づく治療戦略をどのように組み立て、患者へ最大限のメリットを届けるか、という課題に向き合っていきたい」と締めくくった。

　全身療法による前治療歴のない、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復機構欠損（dMMR）を示す転移を有する大腸がん患者の治療において、化学療法と比較してニボルマブ＋イピリムマブ療法は、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、Grade3以上の治療関連有害事象が少ないことが、フランス・ソルボンヌ大学のThierry Andre氏らCheckMate 8HW Investigatorsが実施した「CheckMate 8HW試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年11月28日号に掲載された。国際的な無作為化第III相試験の中間解析　CheckMate 8HW試験は、日本を含む23ヵ国121施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2019年8月～2023年4月に患者の無作為化を行った（Bristol Myers SquibbとOno Pharmaceuticalの助成を受けた）。　年齢18歳以上、切除不能または転移を有する大腸がんで、各施設の検査でMSI-HまたはdMMRを示し、さまざまな治療ライン数の患者を対象とした。これらの患者を、ニボルマブ＋イピリムマブ療法、ニボルマブ単独療法、化学療法を受ける群に2対2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は以下の2つとし、中央判定でMSI-HまたはdMMRが確定された患者を対象とした。（1）1次治療としてニボルマブ＋イピリムマブ療法または化学療法を受けた群におけるPFS、（2）転移病変に対する全身療法の有無を問わずに、ニボルマブ＋イピリムマブ療法またはニボルマブ単独療法を受けた群におけるPFS。　今回の事前に規定された中間解析では、（1）の解析結果が報告された。境界内平均生存期間が10.6ヵ月延長　転移病変に対する全身療法を受けていない303例を、ニボルマブ＋イピリムマブ群に202例（年齢中央値62歳、女性53％）、化学療法群に101例（同65歳、55％）割り付けた。255例（ニボルマブ＋イピリムマブ群171例［85％］、化学療法群84例［83％］）が、中央判定でMSI-HまたはdMMRの腫瘍を有していた。　追跡期間中央値31.5ヵ月（範囲：6.1～48.4）の時点で、中央判定でMSI-HまたはdMMRが確定された患者におけるPFS中央値は、化学療法群が5.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.4～7.8）であったのに対し、ニボルマブ＋イピリムマブ群は未到達（38.4～評価不能）と有意に優れた（p＜0.001［両側層別log-rank検定を用いて算出したPFSの群間差］）。　また、Kaplan-Meier曲線による12ヵ月無増悪生存率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が79％（95％CI：72～84）、化学療法群は21％（11～32）であり、24ヵ月無増悪生存率はそれぞれ72％（64～79）および14％（6～25）であった。　24ヵ月時の境界内平均生存期間（RMST）は、化学療法群よりニボルマブ＋イピリムマブ群で10.6ヵ月（95％CI：8.4～12.9）延長し、これはPFSの主解析の結果と一致した。新たな安全性に関する懸念はみられない　ニボルマブ＋イピリムマブ群では、そう痒（22％）、下痢（21％）、甲状腺機能低下症（16％）、無力症（14％）、化学療法群では下痢（51％）、悪心（47％）、無力症（35％）、食欲減退（23％）の頻度が高かった。　Grade3または4の治療関連有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群で23％、化学療法群で48％に発現した。試験薬の投与中止に至った全Gradeの治療関連有害事象は、それぞれ16％および32％に認めた。また、新たな安全性に関する懸念はみられなかった。　著者は、「本試験で得られたPFSの結果は、非無作為化CheckMate 142試験における1次治療としてのニボルマブ＋イピリムマブ療法のデータと一致しており、MSI-HまたはdMMRを示す転移を有する大腸がん患者の治療において、この免疫チェックポイント阻害薬2剤併用療法の使用を支持するものである」としている。

　シスプラチンは頭頸部がん患者にとって頼りになる化学療法であるが、ほぼ3分の1の患者はその副作用に耐えられず、治療を中止してしまう。こうした患者に対する最善のセカンドライン治療薬に関して、新たな臨床試験で驚くべき結果が示された。それは、頭頸部がんの治療において、モノクローナル抗体のセツキシマブ（商品名アービタックス）が、より新しい薬である免疫チェックポイント阻害薬のデュルバルマブ（商品名イミフィンジ）よりも有効性が高いというものだ。米カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）クリニカル・トランスレーショナルリサーチ分野のLoren Mell氏らが実施したこの臨床試験の結果は、「The Lancet Oncology」に11月14日掲載された。　Mell氏らの説明によると、頭頸部がんは比較的発生頻度の高いがんで、患者数は世界の全てのがんの中で7番目に多いという。頭頸部がんのリスク因子は、喫煙や飲酒、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染などで、口や鼻、副鼻腔、唾液腺、喉、声帯の組織に発生する可能性がある。長年にわたって頭頸部がんの最も良い治療薬はシスプラチンであると考えられてきた。しかし、30％程度の患者では、副作用の厳しさから化学療法が中止に至る。　セツキシマブはこれまで長い間、シスプラチン不耐の患者に使用できる優れたセカンドライン治療薬と見なされてきたが、近年、別の治療選択肢としてデュルバルマブが浮上してきた。多くのがん専門医は、セツキシマブよりもデュルバルマブの方が安全性も有効性も高いのではないかと考えている。そのような考えを検証するため、Mell氏らは今回、北米の89の大学病院や地域医療センターで第2/3相多施設共同ランダム化非盲検並行群間比較試験を行った。対象とされた、186人のシスプラチン不耐の進行頭頸部扁平上皮がん患者（年齢中央値72歳、男性84％）は、放射線治療開始の2週間前と、放射線治療開始から2週目以降は4週間ごとにデュルバルマブ1,500mgを投与する群（7サイクル）、または放射線治療開始の1週間前にセツキシマブ400mg/m2、放射線治療開始から1週間目以降は毎週250mg/m2を投与する群（8サイクル）に2対1の割合で割り付けられた。　その結果、2年無増悪生存率は、デュルバルマブ投与群（123人）での50.6％に対してセツキシマブ投与群（63人）では63.7％だった。有害事象の発生については、両群で同様であった。セツキシマブ投与群とデュルバルマブ投与群のアウトカムの差があまりにも大きかったため、Mell氏らは試験を早期に中止し、全ての患者でセツキシマブの投与に切り替えたという。　Mell氏は「デュルバルマブに対しては、数多くの理由から楽観視する見方があったが、標準を下回る可能性もあるという結果になった」とUCSDのニュースリリースの中で話している。その上で、「標準的なシスプラチンの併用ができない患者にとって、放射線治療にセツキシマブを併用する治療が極めて良い選択肢となることが、われわれの試験で改めて示された」と述べている。　ただ、一部のわずかな患者にとってはデュルバルマブがより良い選択肢になる可能性はある。Mell氏らによると、デュルバルマブとセツキシマブの作用の仕方にはかなり大きな違いがあり、セツキシマブはがん細胞表面のタンパク質と結合し、がん細胞の増殖を抑制するのに対し、デュルバルマブはがん細胞表面の別のタンパク質をブロックし、がん細胞が免疫系による攻撃を受けやすい状態にするという。このことを踏まえてMell氏は、「腫瘍の免疫反応性が極めて高い患者に対しては、デュルバルマブによる治療の方が有効な可能性があるとのエビデンスは残っている」とUCSDのニュースリリースの中で述べている。

　inavolisibは新規PI3K阻害剤である。2023年の「San Antonio Breast Cancer Symposium」で全生存期間（OS）の改善が期待されるデータが公表されてから、その詳細が待たれていた。inavolisibはPI3Kαを特異的に阻害する薬剤で、既存のPI3K阻害剤よりも有害事象が軽減することが期待されていた。　inavolisibの有効性を初めて証明した試験がINAVO120試験であり、2024年10月21日にNEJM誌に発表された。INAVO120試験では、ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+HER2-）進行乳がん（転移乳がんもしくは局所進行乳がん）のうち、組織、もしくはctDNAでPIK3CAの変異が検出された患者を対象として、フルベストラント＋パルボシクリブにinavolisibまたはプラセボを上乗せするデザインとなっていた。この試験は進行乳がんの1次治療の試験ではあるが、適格基準に特徴がある。すなわち、術後ホルモン療法中の再発、もしくは術後ホルモン療法完了後12ヵ月以内の再発の患者を対象としており、いわゆるホルモン感受性の低い患者へのエスカレーションとなっている。　inavolisib群に161例、プラセボ群に164例が割り付けられ、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）の中央値は15.0ヵ月vs.7.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.43、95％信頼区間[CI]：0.32～059、p＜0.001）と統計学的有意にinavolisib群で良好であった。重要な副次評価項目のOSはHR：0.64（95％CI：0.43～0.97、p＝0.03）であり、inavolisib群で良好な傾向を認めるものの事前に規定された有意水準は満たさなかった。inavolisib群に特徴的な有害事象として高血糖、粘膜障害、下痢が挙げられ、Grade3以上の頻度は低いものの他のPI3K阻害剤と同様注意が必要と考えられた。　ホルモン感受性の低いHR+HER2-乳がん患者に対するホルモン療法の有効性を高めるのにどのような併用薬が有効かということは、非常に重要なクリニカルクエスチョンの1つである。他にも同様の試験としてAKT阻害剤であるカピバセルチブを併用するCAPItello-292試験も国際共同治験として実施されている（NCT04862663）。一方で、併用薬剤が増加しPFSが改善することで、有害事象の管理は困難になり、また患者の生活への影響は無視できなくなる。比較的有害事象が軽い場合もある抗体医薬複合体（ADCs）も多数開発されている。必ずしもホルモン療法と他の薬剤の併用が化学療法を始めとした他の機序の薬剤と比較して毒性が低いとはいえず、ADCsの時代にはHR+HER2-乳がんの治療ストラテジー全体を再考する必要があるのかもしれない。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療を受けるがん患者は、ICI以外（化学療法または分子標的薬）による治療を受けているがん患者と比較して、乾癬のリスクが高いことが、台湾・国防医学院のSheng-Yin To氏らによる全国規模のコホート研究で示された。ICIによる免疫療法は画期的ながん治療として認知されているが、自己免疫疾患の発症などの免疫関連有害事象に関する懸念も存在する。著者は、「今回の結果は、最適ながん治療を確実に行えるように、臨床医と患者は免疫療法に伴う乾癬のリスク上昇を認識しておくべきことの重要性を強調するものである」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年11月6日号掲載の報告。　研究グループは、Taiwan National Health InsuranceのデータベースとTaiwan Cancer Registryのデータを用いた。ICIの有無による乾癬リスクはtarget trial emulationのデザインを用いて評価した。　対象は、2019年1月1日～2021年6月30日にStageIII/IVのがんで抗がん治療を受けた患者とし、ICIによる治療を受けた患者（ICI群）と化学療法または分子標的薬による治療を受けた患者（非ICI群）に分類した。2023年5月～2024年7月にデータ解析を行った。　主要アウトカムは、追跡期間中の乾癬の発症とした。逆確率重み付け法（IPTW）を用いて潜在的な交絡因子の影響を軽減し、Cox比例ハザードモデルおよびFine-Grayモデルにより乾癬リスクのハザード比（HR）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、抗がん治療を受けた13万5,230例（平均年齢62.94歳［標準偏差：13.01］、女性45.1％）。・ICI群は3,188例、非ICI群は13万2,042例であった。・ICI群では、乾癬の発症率が1,000人年当たり5.76件であり、非ICI群の同1.44件と比べて高かった。・交絡因子の補正後においても、ICI群は乾癬の発症リスクが高かった（IPTW補正後HR：3.31、IPTW補正後部分分布HR：2.43）。・試験開始からの解析と治療中の解析のいずれにおいても、以上の結果は一貫していた。また、すべての追跡期間とすべての感度解析においても結果は一貫して強固なものであった。

　四肢の高リスク限局性軟部肉腫患者の治療において、術前放射線療法＋手術と比較して、これに術前および術後のペムブロリズマブ（抗PD-1モノクローナル抗体）を追加する方法は、無病生存期間（DFS）を有意に改善することから、これらの患者の新たな治療選択肢となる可能性があることが、米国・ピッツバーグ大学のYvonne M. Mowery氏らが実施したSU2C-SARC032試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年11月23日号で報告された。4ヵ国の無作為化試験　SU2C-SARC032は、4ヵ国（オーストラリア、カナダ、イタリア、米国）の20施設で実施した非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2023年11月に参加者の無作為化を行った（Stand Up to Cancerなどの助成を受けた）。　年齢12歳以上、四肢・肢帯のGrade2または3のStageIII未分化多形肉腫、または脱分化型もしくは多形型の脂肪肉腫の患者を対象とした。　被験者を、術前放射線療法後に手術を受ける群（対照群）、または術前ペムブロリズマブ＋放射線療法（ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに静脈内投与、放射線療法前・中・後の3サイクル）後に手術を受け、さらに術後にペムブロリズマブ療法（14サイクル以内）を受ける群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、担当医判定によるDFS（無作為化から再発または再発なしの死亡までの期間）とした。Grade3の患者でDFSが良好な傾向　127例を登録し、対照群に63例（平均年齢61［SD 12］歳、女性38％）、ペムブロリズマブ群に64例（60［12］歳、36％）を割り付けた。Grade2が対照群32％、ペムブロリズマブ群34％、Grade3がそれぞれ68％および66％で、未分化多形肉腫がそれぞれ76％および83％であり、腫瘍部位は下肢が60％および64％だった。　追跡期間中央値43ヵ月の時点で、修正ITT（mITT）集団における無病生存のイベントは56件（対照群32件、ペムブロリズマブ群24件）認めた。DFSは、対照群に比べペムブロリズマブ群で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.61、90％信頼区間[CI]：0.39～0.96、p＝0.035）。　また、2年無病生存率は、対照群の52％（90％CI：42～64）に対しペムブロリズマブ群は67％（58～78）と良好であった。　Grade2のmITT集団では、DFSに両群間で意義のある差はなかった（HR：0.84、95％CI：0.26～2.76、p＝0.78）が、Grade3ではペムブロリズマブ群で良好な傾向がみられた（0.57、0.31～1.03、p＝0.064）。Grade3以上の有害事象が多かった　mITT集団における全生存期間は、対照群に比べペムブロリズマブ群で良好であったが統計学的に有意な差はなく（HR：0.67、95％CI：0.33～1.39、p＝0.28）、2年全生存率は対照群85％、ペムブロリズマブ群88％であった。　Grade3以上の有害事象は、対照群（31％）に比べペムブロリズマブ群（56％）で多かった。Grade5の有害事象は発現しなかった。22例（各群11例）に28件（対照群13件、ペムブロリズマブ群15件）のGrade3以上の手術関連合併症を認めた。　著者は、「ペムブロリズマブの追加投与が全生存期間に影響を及ぼすかを判断するには、より長期間の追跡調査が必要だが、毒性プロファイルはドキソルビシンベースの化学療法と比較してペムブロリズマブがより良好であることから、術前放射線療法と手術による治療を受ける高リスクで切除可能な四肢の未分化多形肉腫または脂肪肉腫の患者において、ペムブロリズマブは魅力的な選択肢となるだろう」としている。

糖尿病（2）糖尿病診断の指針：薬剤性1型糖尿病Q128近年、1型糖尿病の有害事象の報告も注目されている抗がん剤の種類は何か？

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

連載終了にあたりある日、医療・医学情報サイトCareNet.comの編集者から腫瘍循環器学に関する連載をしませんかという企画をいただきました。そしてその内容はインターネット情報サイトを活用して、腫瘍循環器専門医のみならず一般の循環器医や腫瘍医の先生、メディカルスタッフの皆さんに腫瘍循環器学をわかりやすく理解していただくため、というものでした。この頃は、大阪府立成人病センター循環器内科において腫瘍循環器外来が開始して以来10年が経過した時点であり、日本腫瘍循環器学会が発足したばかりの時期でもありました。タイムリーな企画だなと考え、腫瘍循環器医として第一線で活躍されておられる大倉 裕二先生、草場 仁志先生、志賀 太郎先生をお誘いして本連載を開始することにいたしました。当初は2年間の予定でしたので、最初の1年は総論（第1回～第11回）、その後は症例中心に連載を行うことにいたしました（第12回～第28回）。途中CareNet.com読者の皆さまにアンケートを行う試みも行いました1,2）。症例報告については、当初の4名に加え多くのエキスパートの先生にご参加いただき、実際に先生方がご経験された症例などを元に原稿を作成していただきました。その結果、3年半、合計30回の連載企画になりました。今回は、最終回としてこれまでの3年間を振り返りながら腫瘍循環器学の現在と将来についてまとめさせていただきます。古くて新しいアントラサイクリン系抗がん剤まず取り上げたのは、最も古くから存在する抗がん剤の一つであるアントラサイクリン系抗がん剤でした。1970年代に報告されたアントラサイクリン心筋症こそが、腫瘍循環器領域で最初に報告された心血管合併症（心血管毒性）であり、大倉先生に第2回『見つかる時代から見つける時代へ』で執筆いただきました。それは「アントラサイクリン心不全は3回予防できる」と名言を残した素晴らしい内容でした。循環器医なら全員が知っているはずのアントラサイクリン心筋症ですが、その病態や管理については意外と知られておりません。第15回　化学療法中に心室期外収縮頻発！対応は？第17回　造血幹細胞移植後に心不全を発症した症例第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？さらにアントラサイクリン系抗がん剤と同様に、以前から投与されている殺細胞性抗がん剤について、以下の回で取り上げられました。第22回　フッ化ピリミジン系薬剤投与による胸痛発作症例第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第26回　増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法この古くて新しい抗がん剤については、第17回で取り上げましたように、がん治療が終了した後もがんサバイバーにおける晩期合併症としても大変注目されています。そして、乳がん領域で最も予後が不良であったトリプルネガティブ症例に対する最も新しい治療の一つとしてその有効性が明らかとなっています3）。腫瘍循環器学の始まりは分子標的薬から腫瘍循環器学は2000年になり登場した分子標的薬とそれに伴い出現する心血管毒性が報告されてから急激な発展を遂げています。第3回『HER2阻害薬の心毒性、そのリスク因子や管理は？』で取り上げたHER2阻害薬は、米国・MDアンダーソンがんセンターにおいて世界最初に開設されたOnco-Cardiology Unitのきっかけになったがん治療薬です。当時は副作用が少なく有効性の高い夢のような薬として登場いたしましたが、アントラサイクリンとの併用により高頻度で心毒性が出現（HERA試験）4）したことで、腫瘍循環器領域に注目が集まりました。HER2阻害薬は第3回で解説があるように、その可逆性には二面性があり腫瘍循環器的にも注意が必要な薬剤です。そして、現在最も多く投与されている分子標的薬である血管新生阻害薬について、以下の回で触れています。第4回　VEGFR-TKIの心毒性、注意すべきは治療開始○ヵ月第14回　深掘りしてみよう！ベバシズマブ併用化学療法このほか、第12回、第19回 と本連載でも多く取り上げられています。血管新生阻害薬は高血圧、心不全、血栓症など多くの心血管毒性に注意が必要な薬剤であり、Onco-Hypertension領域におけるがん治療関連高血圧の原因薬剤としても注目されています5）。古くて新しいがん関連血栓症がんと血栓症は、1800年代にトルーソー（Trousseau）らにより「がんと血栓症」が報告されて以来、トルーソー症候群という概念で古くから存在しています。そして現在は血管新生阻害薬などのがん治療薬の進歩に伴い、がん治療に伴う血栓症の頻度が急速に増加してきたことで、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という新しい概念が生まれてきました（図1）6）。（図1）画像を拡大する本企画では第8回　がんと血栓症、好発するがん種とリスク因子は？第20回　静脈血栓塞栓症治療中の肺動脈塞栓を伴う右室内腫瘤の治療方針第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？第23回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（前編）第24回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（後編）第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法で、症例クイズとして数多く取り上げています。また、本疾患概念などについては、第9回『不安に感じる心毒性とは？ー読者アンケートの結果から』や第26回『増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー』でも触れられています。そのほかのがん治療古くて新しいがん治療には、放射線療法そしてホルモン療法が挙げられます。第7回『進化する放射線治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは』、そして第11回『免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？』に放射線関連心機能障害（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）が取り上げられました。さらに、ホルモン療法は第16回　がん患者に出現した呼吸困難、見落としがちな疾患は？第27回　アンドロゲン遮断療法後に狭心症を発症した症例にて症例提示がなされています。一方、最も新しいがん治療である免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場はがん診療にパラダイムシフトを起こしています。ICIに関連した連載は、第5回　免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？第11回　免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？第18回　免疫チェックポイント阻害薬の開始後6日目に出現した全身倦怠感第29回　irAE心筋炎の原因の一つに新たな知見が!!と計4回に登場します。また、第6回『新治療が心臓にやさしいとは限らない～Onco-Cardiologyの一路平安～』には、副作用に関するコメントとして、心毒性と腫瘍循環器医が知っておかねばならない副作用情報の読み方がまとめられており、ぜひとも再読してみてください。今後の腫瘍循環器学ニッチな学際領域であった腫瘍循環器学はいまや世界的に多くの研究がなされるようになり、各学会でステートメントやガイドラインが作成されています。本邦では、本連載が始まった後Onco-Cardiologyガイドラインが作成され、現在もトランスレーショナルリサーチや臨床研究がなされており、多くのエビデンスが明らかとなってきています。このような背景の元で、2025年10月に大阪千里ライフサイエンスセンターにおいて第8回日本腫瘍循環器学会学術集会（大会長　向井 幹夫）が開催されます。テーマを「不易流行＊ がんと循環器：古くて新しい関係」としており、本連載をお読みになられた方にはぜひ学術集会にご参加いただき、一緒に討論いたしましょう。＊精選版 日本国語大辞典 第二版より：蕉風俳諧の理念の一つ。新しみを求めてたえず変化する流行性にこそ永遠に変わることのない不易の本質があり、不易と流行とは根元において一つであるとし、それは風雅の誠に根ざすものだとする。芭蕉自身が説いた例は見られないが向井 去来、服部 土芳らの門人たちの俳論において展開された。今回、連載の編集にご協力いただきました3名の先生、そして連載をお願いした腫瘍循環器医の先生方に御礼申し上げます。そして、本連載を読んでいただきました読者の皆さまと共に更なるご発展を祈念いたします。最後にCareNet.com連載について最初から担当いただき、適切なアドバイスをいただきましたケアネット社ならびに担当された土井様に深謝いたします。監修向井 幹夫（大阪がん循環器病予防センター 副所長）編集大倉 裕二（新潟県立がんセンター腫瘍循環器科 部長）草場 仁志（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）志賀 太郎（がん研究会有明病院腫瘍循環器・循環器内科 部長）向井 幹夫著者大倉 裕二、加藤 浩、北原 康行、草場 仁志、塩山 渉、志賀 太郎、鈴木 崇仁、竹村 弘司、田尻 和子、田中 善宏、田辺 裕子、津端 由佳里、深田 光敬、藤野 晋、向井 幹夫、森山 祥平、吉野 真樹（50音順、敬称略）1）向井幹夫ほか. がん診療医が不安に感じる心毒性ーCareNet.comのアンケート調査よりー. 第5回日本腫瘍循環器学会学術集会.2）志賀太郎ほか. JOCS創設7年目の今、腫瘍医、循環器医、それぞれの意識は〜インターネットを用いた「余命期間と侵襲的循環器治療」に対するアンケート調査結果〜. 第7回日本腫瘍循環器学会学術集会.3）Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386:556-567.4）Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005;353:1659-1672.5）Minegishi S et al. Hypertension 2023;80:e123-e124.6）Mukai M et al. J Cardiol. 2018;72:89-93.講師紹介

　PIK3CA変異陽性、ホルモン受容体陽性、HER2陰性の局所進行または転移を有する乳がん患者の治療において、パルボシクリブ＋フルベストラントにプラセボを加えた場合と比較して、パルボシクリブ＋フルベストラントにPI3Kα阻害薬inavolisibを追加すると、無増悪生存期間（PFS）が有意に延長した一方で、一部の毒性作用の発生率が高いことが、英国・Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer ResearchのNicholas C. Turner氏らが実施した「INAVO120試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年10月31日号に掲載された。国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　INAVO120試験は、進行乳がんにおけるinavolisib追加の有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年1月～2023年9月に28ヵ国で患者を登録した（F. Hoffmann-La Rocheの助成を受けた）。　対象は、PIK3CA変異陽性、ホルモン受容体陽性、HER2陰性の局所進行または転移を有する乳がんの女性（閉経の前/中/後かは問わない）または男性で、術後補助内分泌療法中または終了後12ヵ月以内に再発した患者であった。　被験者を、1次治療としてinavolisib（9mg、1日1回、経口投与）とパルボシクリブ＋フルベストラントを併用投与する群（inavolisib群）、またはプラセボとパルボシクリブ＋フルベストラントを併用投与する群（プラセボ群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、担当医の評価によるPFS（無作為化から病勢進行または全死因死亡までの期間）であった。全生存率は有意差がない　325例を登録し、inavolisib群に161例、プラセボ群に164例を割り付けた。全体の年齢中央値は54.0歳（範囲：27～79）、319例（98.2％）が女性、195例（60.0％）が閉経後女性であり、167例（51.4％）が3つ以上の臓器に転移を、260例（80.0％）が内臓（肺、肝、脳、胸膜、腹膜）転移を有し、269例（82.8％）が過去に術前または術後補助化学療法を受けていた。追跡期間中央値は、inavolisib群21.3ヵ月、プラセボ群21.5ヵ月だった。　PFS中央値は、プラセボ群が7.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～9.3）であったのに対し、inavolisib群は15.0ヵ月（11.3～20.5）と有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.43、95％CI：0.32～0.59、p＜0.001）。また、感度分析として盲検下独立中央判定による無増悪生存期間の評価を行ったところ、結果は担当医判定と一致していた（0.50、0.36～0.68、p＜0.001）。　一方、6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月時の全生存率は、inavolisib群がそれぞれ97.3％、85.9％、73.7％、プラセボ群は89.9％、74.9％、67.5％であり、両群間に有意差を認めなかった。死亡のHR（inavolisib群vs.プラセボ群）は0.64（95％CI：0.43～0.97、p＝0.03）であり、事前に規定された有意差の境界値（p＜0.0098）を満たさなかった。　客観的奏効率はinavolisib群が58.4％、プラセボ群は25.0％（群間差：33.4％ポイント、95％CI：23.3～43.5）、奏効期間中央値はそれぞれ18.4ヵ月および9.6ヵ月（HR：0.57、95％CI：0.33～0.99）であった。重篤な有害事象inavolisib群24.1％、試験薬投与中止6.8％　Grade3/4の有害事象は、inavolisib群が80.2％、プラセボ群は78.4％で発現した。このうちinavolisib群で多かったGrade3/4の有害事象として、高血糖（5.6％ vs.0％）、口内炎/粘膜炎症（5.6％ vs.0％）、下痢（3.7％ vs.0％）を認め、Grade3/4の皮疹は両群とも観察されなかった。　重篤な有害事象はinavolisib群24.1％、プラセボ群10.5％、Grade5（致死性）の有害事象はそれぞれ3.7％および1.2％で発現し、有害事象による試験薬の投与中止は6.8％（inavolisib 6.2％、パルボシクリブ4.9％、フルベストラント3.1％）および0.6％（有害事象によるパルボシクリブ、フルベストラントの投与中止はない）で発現した。　著者は、「本研究では、これらの患者集団において、総投与量を用いたPI3Kα阻害薬（inavolisib）＋CDK4/6阻害薬（パルボシクリブ）＋内分泌療法（フルベストラント）の併用療法は、PFSを大幅に改善した。一部の有害事象の発現率が高いものの安全性プロファイルは良好であったことから、この治療法は新たな治療選択肢となる可能性がある」としている。

　第62回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で企画されたシンポジウム「明日からの乳癌診療に使える！最新の薬剤の使いどころ」において、がん研究会有明病院の尾崎 由記範氏が、乳がん薬物療法の最新トピックスとして、KEYNOTE-522レジメンの使いどころ、HER2ゼロ/低発現/超低発現の課題、新たなPI3K阻害薬inavolisibを取り上げ、講演した。高リスク早期TN乳がんへのKEYNOTE-522レジメンの使いどころ　切除可能トリプルネガティブ（TN）乳がんの標準治療としては、術前に化学療法を行い術後にカペシタビンやオラパリブを投与する治療があるが、KEYNOTE-522試験の結果から術前・術後にペムブロリズマブを使えるようになった。　KEYNOTE-522試験は、主にStageII/IIIのTN乳がんに対して、カルボプラチン＋パクリタキセル → AC/ECの術前・術後にペムブロリズマブを併用し、予後改善を検討した第III相試験である。本試験で、病理学的完全奏効（pCR）割合、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間の改善が認められ、現在、ペムブロリズマブ併用レジメンが標準治療となっている。また、サブグループ解析において、StageやPD-L1の発現、pCR/non-pCRにかかわらず一貫した有効性が示され、StageII/IIIに広く使用できる。一方、免疫チェックポイント阻害薬は免疫関連有害事象（irAE）のリスクがある。術前治療においてGrade3以上のirAEが13％に認められており、5年EFSの9％のベネフィットとのバランスが議論になっているという。　今回、尾崎氏はKEYNOTE-522レジメンの日常診療におけるクリニカルクエスチョン（CQ）のうち4つを取り上げ、自施設（がん研究会有明病院）の方針や考えを紹介した。CQ：T2N0M0 cStageIIAのような比較的リスクの低い症例に対しても使用すべきか？T2N0症例における5年EFSは10％の差があり、TN乳がんは再発すると予後が約2年であることから、使用するようにしている。CQ：ホルモン受容体が弱陽性（ER 1～9％）の症例に使用すべきか？KEYNOTE-522試験にはER 1～9％は含まれていないが、ER 1～9％はTN乳がんとして治療すべきという考えがあり、最近の論文ではThe Lancet Regional Health-Europe誌にもそのように記載されている。ESMO2024でER 1～9％に対するリアルワールドデータが報告され、pCR割合は75％とTN乳がんと同程度だった。がん研究会有明病院ではER 1～9％もTN乳がんと診断して使用している（必ずしも保険が適用されるとは限らないため、各施設での判断が必要）。CQ：アントラサイクリンパートでG-CSF製剤の予防投与をするか？KEYNOTE-522試験での発熱性好中球減少症の発現割合は18％と報告されている。がん研究会有明病院の青山 陽亮氏の発表では22.9％と報告されており（JSMO2024）、多くはアントラサイクリンパートで発現しているため、G-CSF製剤の1次予防投与を推奨している。CQ：術後の最適な治療法は？pCR/non-pCRにかかわらずペムブロリズマブの使用が標準治療になっているが、non-pCRの場合のカペシタビン、生殖細胞系列BRCA病的バリアントを有する場合のオラパリブも世界的に標準治療と位置付けられている。pCRの場合にペムブロリズマブを省略可能かどうかが世界中で議論されており、それを検討するためのOptimICE-pCR試験が2,000例規模で進行中である。また、non-pCRではより有効な治療選択肢が必要とされており、その1つとしてdatopotamab deruxtecan＋デュルバルマブが検討されている（TROPION-Breast03試験）。また、周術期ペムブロリズマブ投与後の再発症例は非常に予後不良であることから、再発症例に対してペムブロリズマブ＋パクリタキセル±ベバシズマブで比較する医師主導治験（WJOG16522B、PRELUDE試験）を開始予定である（治験調整事務局：尾崎氏）。HER2ゼロ/低発現/超低発現の区別は喫緊の課題　次に尾崎氏は、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の適応に関連するHER2ゼロ/低発現/超低発現について取り上げた。　HR+HER2低発現/超低発現乳がんを対象としたDESTINY-Breast06試験において、T-DXdの有効性が示された。HER2超低発現の定義は、IHC0で10％以下の細胞に不完全な染色がある場合とされており、HER2-乳がんのうち20～25％とされている。この超低発現乳がんでも低発現乳がんと一貫した有効性が報告された。ESMO2024では、各施設でIHC0と判断された乳がんのうち、中央では24％がHER2低発現、40％が超低発現と判定されたとの報告があり、約6割がT-DXdのベネフィットが得られる可能性がある。T-DXdは今年8月、FDAからHER2低発現/超低発現の転移再発乳がん治療を対象として「画期的治療薬」として指定されており、日本でもすでに効能・効果追加の一部変更承認申請がなされていることから、尾崎氏は「HR+HER2ゼロとHER2低発現、超低発現の区別が喫緊の課題」と述べた。新規PI3K阻害薬inavolisibがFDA承認、日本における課題　尾崎氏は最後に、昨年末のサンアントニオ乳がんシンポジウム2023で初めて第III相INAVO120試験の主要評価項目である無増悪生存期間が発表され、そのわずか10ヵ月後の今年10月10日にFDAで承認されたPI3K阻害薬のinavolisibについて紹介した。　INAVO120試験は、術後内分泌療法中に再発もしくは終了後12ヵ月以内に再発し、PIK3CA変異があるHR+HER2-乳がんを対象とした試験で、inavolisib＋パルボシクリブ＋フルベストラントの3剤併用の有効性が示された。　現在、尾崎氏が考えるHR+HER2-乳がんに対する薬物療法は、アロマターゼ阻害薬＋CDK4/6阻害薬を投与後、PIK3CA/AKT/PTEN変異の有無によって2次治療を選択、その後、ホルモン療法耐性、ホルモン感受性なし、visceral crisisの場合は抗体薬物複合体や化学療法、という流れである。inavolisibは再発診断時からPIK3CA変異を検出する必要があるため、尾崎氏は「米国では、再発1次治療としてinavolisib＋パルボシクリブ＋フルベストラントの併用がすでに承認され標準治療となるため、将来もしinavolisibが日本でも開発され承認されれば、日本でも同様に再発時点で遺伝子検査にてPIK3CA変異を確認する必要がある」と課題を提示した。

　2024年9月24日、全身療法歴のある手術不能または再発のホルモン受容体陰性/HER2陰性（トリプルネガティブ）乳がん（TNBC）の治療薬として、TROP-2を標的とする抗体薬物複合体（ADC）サシツズマブ ゴビテカン（商品名：トロデルビ）が本邦で承認された。10月29日にギリアド・サイエンシズ主催のメディアセミナーが開催され、岩田 広治氏（名古屋市立大学大学院医学研究科臨床研究戦略部）が「トリプルネガティブ乳がんに新薬の登場」と題した講演を行った。ESMOガイドラインでは転移TNBCの2次治療として位置付け　欧米では同患者に対するサシツズマブ ゴビテカンは約3年前に承認・使用されており、2021年のESMO Clinical Practice Guideline1）ではPD-L1陽性患者に対する免疫療法、gBRCA陽性患者に対するPARP阻害薬、PD-L1およびgBRCA陰性患者に対する化学療法などの次治療として位置付けられている。　乳がん領域で承認されたADCとしてはトラスツズマブ エムタンシン（商品名：カドサイラ）、トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）に続き3剤目となるが標的となる抗体が異なり、TNBCに対しては初めて承認されたADCとなる。岩田氏は、「新しい作用機序の薬剤が使えるようになることは朗報。われわれはこの新しい武器を有効に使っていかなければならない」と話した。ASCENT試験とASCENT-J02試験のポイント　国際第III相ASCENT試験（日本不参加）では、2レジメン以上の化学療法歴のある（術前化学療法後12ヵ月以内に再発した場合は1レジメンで参加可能）転移TNBC患者（529例）を対象として、サシツズマブ ゴビテカンと主治医選択による化学療法の有効性が比較された。PD-L1陽性で免疫チェックポイント阻害薬治療歴のある患者が26～29％、gBRCA陽性でPARP阻害薬治療歴のある患者が7～8％含まれており、再発診断から登録までの中央値は約15ヵ月であった。　最終解析の結果、無増悪生存期間（PFS）中央値はサシツズマブ ゴビテカン群4.8ヵ月vs.化学療法群1.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.413、95％信頼区間[CI]：0.33～0.517）、全生存期間（OS）中央値は11.8ヵ月vs.6.9ヵ月（HR：0.514、95％CI：0.422～0.625）となり、サシツズマブ ゴビテカン群における改善が示されている2）。奏効率（ORR）は35％ vs.5％であり、岩田氏はこの結果について「2レジメン以上の治療歴のある患者さんに対し、大きな治療効果といえる」と話した。　日本で実施された第II相ASCENT-J02試験においても、サシツズマブ ゴビテカン投与患者（36例）におけるPFS中央値は5.6ヵ月、OS中央値はNR、ORRは25％で、ASCENT試験で報告された有効性との一貫性が示されている。注意を払うべき有害事象と今後の展望　岩田氏は、有害事象の中でとくに注意すべきものとして好中球減少症、下痢や悪心などの消化器症状、脱毛を挙げた。Grade3以上の好中球減少症はASCENT試験で34％、ASCENT-J02試験で58％、下痢はそれぞれ10％、8.3％に認められた。欧米では好中球減少症への対策として60～70％で予防的G-CSF投与が行われているといい、岩田氏は好中球減少症のマネジメントが課題となると指摘した。　現在、転移・再発TNBCの1次治療におけるサシツズマブ ゴビテカンの有効性を評価する臨床試験がすでに進行中であるほか、同様の機序の薬剤の開発も進んでいる。岩田氏は今後はそれらの薬剤との組み合わせや使い分けが重要になってくるとして、講演を締めくくった。