2021年も残すところあと数週間。昨年の年明け早々に始まった新型コロナウイルス感染症との闘いは、2年近くになる。医療現場のみならず、社会全体を激変させたコロナだが、その最前線で治療に当たってきた医師は、最大の患者数を出した第5波を乗り越え、今ようやく息をつける状態となった。この休息が束の間なのか、しばらくの猶予となるのかは不明だが、諸外国の状況やオミクロン株の出現などを鑑みると、それほど悠長に構えていられないのが現在地点かもしれない。　第6波は来るのか。これまでのコロナ政策で今後も闘い続けられるのか―。地域のコロナ拠点病院で重症患者治療に奔走した感染症内科医・岡 秀昭氏（埼玉医科大学総合医療センター）に話を伺った。　前編「五輪の裏で医療現場は疲弊し、ギリギリまで追い詰められていた」はこちら。＊＊＊＊＊＊＊――当面続くと見られるコロナ診療。これまでの経緯を踏まえると、重症者に特化した病院とプライマリとの分担および連携が肝要では？　そこが最も重要なポイントだと思う。結局、物事を回転させていくには、ヒト・モノ・カネのバランスが必要で、それらがすべて噛み合うことで回転し、物事が前に進んでいく。しかし、報道や国や政治が声高に強調するのは、モノとカネの支援。だから、「ベッドの占有率が〇％だ」とか、「日本は病床数が世界最大規模なのに、現場がなぜ回らないのか」というズレた議論、医療者はけしからんという論調になる。今、圧倒的に足りないのはモノでもカネでもなく、「ヒト」なのだということをきちんと理解してほしい。例えるなら、航空機のボーイングが何台もあって、飛ばせと言っても、小型機のパイロットしかいなければ飛ばせないのと同じ理屈だ。われわれ医療者に引き寄せて考えてみてほしい。医師免許を持っている人が全員、人工呼吸器を使えて、特殊な感染症が診られるのか。つまり、「ヒト」の考え方がまったく欠落している。今回、コロナで盛んにECMOが取り上げられたが、所有していたところで、それを扱える医療従事者がほとんどいないという現実がまったく知られていない。見当外れの世論を助長させた一端には、モノ・カネ偏重の政策とメディアの報じ方があったのではないかと考える。　コロナ医療を「ヒト」の視点で考える際、軽症と重症に分ける必要がある。軽症は、感染対策が可能な病院や医師ならば誰でも診られると言っていい。問題は、風評被害への懸念、未知の感染症への恐れなど、どちらかというと精神的側面が大きい。そもそも現時点で重症リスクがない患者には有効な薬剤がないので、軽症であれば、周りにうつらないように自然軽快を観察していくことになる。一方、重症者治療となると対応が大きく変わる。厳重な感染対策のもとで細やかな循環呼吸管理をしていかなければいけない。しばしば人工呼吸器やECMOの操作も必要となり、これは集中治療の領域だ。　日本の医療界は、歴史的に集中治療医と感染症医のような臓器横断的に診る医師が圧倒的に少ない。病床数が多かろうと、医師免許を持った人がそれなりにいたとしても、病床の大部分が療養型だったり、精神科病床だったりする。そのような中、カネを出してハード面を整えたとしても、十分に扱える人員がいないのが現状。重症者を診る医師が絶対的に足りないのは、そうした背景がある。　今後、第6波以降に重症者が増えたとしたら、再び医療逼迫が起きるのは必至。現在、感染者数は抑制できているが、今後は患者数が増えてきた場合に、重症者をどれだけ抑えられるかにかかっていると思う。軽症～中等症Iであれば、付け焼刃でも医師免許を持っている人たちへの促成教育は有効だと考える。実際、私は埼玉県に提案し、県のトレーナー制度でコロナ治療に協力してくれる医療機関、医師に対する指導をすでに始めている。しかし、重症を診る人材の育成は即席では難しく、短期的な視点では限界があり、重症者を診る人員が足りないという現実はそう簡単に変わらない。　今回のコロナ・パンデミックに関して新たな人材育成の猶予はないので、やはりポイントは「重症者を増やさない」ことに尽きる。国の対策としては、悪いほうにシナリオを考え、本当に機能する重症者病床は、これ以上増やせないことを理解してほしい。増やすことを仮定した対策ではなく、現状のベッド数で医療が回る対策が必要だ。　私の聞くところであるが、重症者を診るのが大学病院や一部の大病院に限られている上に、呼吸器内科、救急科、集中治療、感染症、総合内科のような一部の診療科の医師がほぼ診ている状態。自院に関しては、感染症と救急の医師に、少数の派遣医師で回しているのが実情。もともと人数の少ない診療科の医師だけで回さざるを得ず、皆が疲弊し切っている。　なぜ、救急や集中治療、感染症、総合診療の医師が育ってこなかったか。理由の1つは、専門としていまだに認められていないということ。麻酔科の経緯に照らして考えるとわかるだろう。外科医が1人で手術をする際、現在ならば麻酔科医が麻酔をかける。しかし、術後感染症が起きたとしたら、外科医が診ることになる。術後、抗がん剤治療を開始する場合、米国ではオンコロジストが担当するが、日本では外科医が抗がん剤治療も行う。さらには、緩和治療をも外科医が一手に引き受けなければならないのが実状。こんな多忙な外科医に、感染管理ができるのだからコロナを一緒にやってくれとはとてもじゃないが言えない。それどころか、本来やるべき手術などがいっさい回らなくなるだろう。それでもやるなら、通常医療を捨てざるを得ないという本末転倒に陥ることになる。その先には病院の収益の問題につながる。　将来的な対策として長期的視点で必要なことは、集中治療医、感染症科医を育て、それなりの病院では現在の麻酔科医のように必須にすること。これは外科医の負担軽減だけでなく、患者にとってもメリットが大きい。集中治療しかり、感染管理しかり、麻酔しかり、専門医が担当することは、医療の質の担保にもつながる。もはや、日本の根性論、精神的頑張りに負うような医療体制は通用しない。今回のコロナを巡る医療逼迫の背景にも、こうした日本独特の医療体制に一端がある。つまり、臓器別の縦割り診療科は認められているので志す人は多く、臓器に関係ない感染症科や麻酔科や集中治療といった横割りの診療科には人が来ない。今後のパンデミックに備えるには、こうした診療科の医師が足りていないということをまずは認め、本腰を入れて養成に入るべき。　感染症科医を例にすると、コロナのような何十年に1度という事態に直面した時には必要性が感じられるが、平時には割に合わないのではないか、というのが一般的な考え方で、経営にもそういう考え方の人が多いのは確かだ。しかしそれは間違っている。感染症指定医療機関でなくても、結核、HIVはもちろん、輸入感染症の患者が来る可能性は十分にあるし、多くの結核患者は咳や微熱で一般病院を受診し、診断を受ける。今回のコロナ禍で、「空気感染を予防できる設備がないのでコロナは診られない」という病院がいくつもあったが、それはおかしいとはっきり言いたい。　病院というのは、そもそもコロナにかかわらずインフルエンザでも結核でも水疱瘡でも日常的に診ている。感染症が未知の種類だから診られないというのはおかしい話で、どんな新興感染症が突然現れたとしても、周りの人が守られるような安全対策が取られているのが「病院」であるべき。何十年に1度のパンデミックに備えて設備投資するのは見合わないなどと言うのは本末転倒で、海外往来が当たり前のこの現代、もうすでにどこの病院にもそのような患者は来ていることを自覚し、備えるのが正しい在り方だろう。さらに、急性期病院は、例えば200床につき1人以上の感染症医を置き、診療報酬上でも加算化する。集中治療医に関しても、そういう形で、必要不可欠にしていくことで専門性が認められていくべきだと思う。他科から診察依頼やコンサルテーション があった場合にも、対価として診療報酬が支払われるべきだろう。そうでなければ、こうした専門医が定着するのは難しい。　私の懸念は、今回のコロナ禍の経験で、厚労省がますます病床数を増やそうという方向に加速していくことだ。必要なのは、増やすことではなく有効に回せるベッドをいかに残すか。診る医師も設備もないのに、病床数をやみくもに増やしても、「日本は世界に誇るベッド数を準備しているのになぜ回らない」と批判的な世論を生むだけだ。――メディアでは“幽霊病床問題”として大きくクローズアップされた。　その通り。まるで病院や医療従事者が対応していないかのような論調だが、そもそも人員が足らないのだから患者を受け入れられないのは当たり前。でも一般市民にはそれはわからない。厚労省は、ベッドの多さ、患者の多さを基準に病院を評価しがちだが、たくさん受け入れたことが偉いという評価基準それ自体が間違っている。その先、医療の実態はどうなのかというところまできちんと確認するべきだ。　当院は40床のコロナ病床を準備したが、人員に照らしたキャパシティを考慮すると38床の受け入れが限界だった。なぜなら、受け入れた患者さんはもちろん、働くスタッフの医療安全上の問題なども考えなければいけなかったからだ。例えば、50床あるのに患者2人しか受け入れないというのは明らかに悪質だが、7～8割の病床を埋めて頑張っているところを責めるのはおかしい。　ECMOの稼働率がメディアに取り上げられたこともあったが、それを扱える人的リソースの問題で「使わない」という選択をすること批判が集まった。しかしわれわれは、人工呼吸器よりも圧倒的に人的負担がかかるECMOにリソースを割くことよりも、その分、人工呼吸器の患者をより多く受け入れて、より多くの患者を救命しようという方針だった。　コロナはある意味、災害医療とも言える。そこにはトリアージの考え方があった。ECMOへのこだわりを持っていると、本来は受け入れられる人を受け入れられなくなり、助けられた人を助けられないということが起こり得た。――最後に、コロナ第6波あるいはもっと長い闘いを想定するとき、医療者はどう備えるべき？　これからの戦略を立てる以前に、まずはこれまでの総括・検証が必要だ。少なくとも、五輪開催時期を巡っては、少しでも後ろ倒しにしてワクチン接種率を上げてからにすべきという医療者側の切実な訴えは、政府に聞いてもらえなかった。メディアでは、五輪までにコロナが収束するなどという“有識者”の発言もあったが、とんだデタラメだった。したがって、政策の検証だけでなく、どの専門家の発言が信頼に足るのかというメディアの発信の仕方についても検証が必要だろう。　次に、次のピークに向けた戦略として私が言えるのは、重症者病床がこれ以上増えないという仮定のもとで動くべきだということ。大事なのは「増やす」ではなく「増えない」前提のプランを準備し、明確にしておくこと。実際、第6波において重症者が増えるのか否かは不明だ。しかし、デルタ株に対して重症化を防ぐワクチンの効果は確実なので、ワクチン接種は引き続き進めていくべき。そして、抗体カクテルや今後登場するであろう治療薬をワクチン代わりにはしないこと。ただし、プライマリで重症化リスクのある患者に対し、抗体カクテルや治療薬が確実に使える体制を整えることはとても重要。これは、プライマリの先生方に望むことにもつながるが、軽症や中等症の治療を第5波まではわれわれがやってきた。今後は、プライマリの先生方と協力し、役割分担しつつ、重症者病床は現状から増えないという想定で、ワクチンや抗体カクテル、薬で治療を進めていくべきと考える。　もう1つ、医療にひずみが出ている問題がある。コロナ医療を巡っては、医療と報酬が見合っていない。中には、コロナ重症者を診るスタッフの給与よりも、ワクチン接種のアルバイト報酬のほうが高いといったケースも見られた。これは明らかにおかしい。病院に寝泊まりして、重症コロナ患者を懸命に診て疲弊しきっているスタッフの月給が、ワクチン接種に従事する人の日給と同程度なんてあんまりだと思う。　医療には、その負担や技術・能力に見合った適正価格がある。このような状況では、将来的にも感染症や集中治療を目指す医師はいないだろうと危惧する。将来的なことだけではなく、目下の第6波に備えるためのモチベーションにもつながる。医療の水準に対する正当な評価。これをなくしてコロナ医療は前に進まない。

　2021年も残すところあと数週間。昨年の年明け早々に始まった新型コロナウイルス感染症との闘いは、2年近くになる。医療現場のみならず、社会全体を激変させたコロナだが、その最前線で治療に当たってきた医師は、最大の患者数を出した第5波を乗り越え、今ようやく息をつける状態となった。この休息が束の間なのか、しばらくの猶予となるのかは不明だが、諸外国の状況やオミクロン株の出現などを鑑みると、それほど悠長に構えていられないのが現在地点かもしれない。　第6波は来るのか。これまでのコロナ政策で今後も闘い続けられるのか―。地域のコロナ拠点病院で重症患者治療に奔走した感染症内科医・岡 秀昭氏（埼玉医科大学総合医療センター）に話を伺った。＊＊＊＊＊＊＊　今現在（11月8日）、コロナが始まって以来、一番落ち着いている。ここひと月近く、コロナの入院患者はいない。夏休みも取れなかった部下たちが、ようやく交代で休みを取ることができた。――最大のピークとなった第5波はどのような推移を辿り、減少傾向はいつごろから？　まず、8月の上旬から逼迫感が出てきて、8月いっぱいはしんどかったと記憶している。それが9月に入り、患者が急激に減ってきた。8月と9月とでは状況がまったく違った。私自身、9月中旬には第5波の振り返りをする余裕も出てきて、9月後半にはずいぶん落ち着いていた。　過去の記録を見ると、9月7日時点で、入院数よりも退院数のほうが上回っている。9月13、20、27日と1週間ごとに、いくつかあったコロナ病棟を、患者の退院で空床化し、いったん閉鎖状態にしたのがこの時期だった。　振り返ると、五輪開幕の直前辺りから五輪期間中が最も大変だった。時期的にも、メディアでは五輪ばかりが話題になって、コロナの状況が取り上げられなくなっていた。　われわれの現場では、7月ごろからかなり危機感が募っていた。しかし一部の人が、重症者数は多くないので、医療体制は問題ないとメディアで公言し、五輪開催の機運が高まった。われわれもできる限りメディアの取材に応え、「重症者のピークは遅れてやってくるので、むしろこれから増える。楽観視しないでほしい」と切実な状況を訴えていたにもかかわらず、それは聞き届けられなかった。　私の主張はただ1つ、「五輪の延期」だった。今になってみてわかることだが、ワクチン接種が進んで落ち着いて来る時期、せめて10月以降になれば有観客でも開催できるはずだっただろうと思う。これは“後出しじゃんけん”ではなく、SNSでもたびたび発信していた。　しかし、菅 義偉前首相は、五輪開催を強行した。それが原因で感染者が増えたのかどうか、本当のところはわからない。しかし、五輪の裏で多くのコロナ患者が重症化し、医療が逼迫した結果、本来失わずに済んだ命が失われたことが紛れもない事実であることを伝えたい。　感染者数が減少にシフトしたかなりの要因は、言うまでもなくワクチンの普及によるものだろう。もうこれ以上の患者数になれば終わりだ……というギリギリまで追い詰められたところで、急速にブレーキが掛かった感覚だった。言い換えれば、われわれが治療に当たったそのころの重症患者のほとんどがワクチン未接種者、死亡も（免疫がつきにくい重篤な基礎疾患を有するなどの一部例外を除いて）、いずれも未接種者だった。五輪を強行開催した菅前首相に関して評価する点を挙げるなら、ワクチンを五輪に何とか間に合わせようと、かなりテコ入れしたことだろう。明らかにワクチン接種の急加速が入った。仮に五輪開催がなかったとしたら、あれほど接種が進まなかったかもしれない。そうなれば、第5波は高齢者を中心に重症者が増え、さらに大きなピークになっていた可能性がある。事実、第5波ピーク時の患者はワクチン未接種の40～50歳代が多かった。ワクチンが広がっていなかったら、さらに高齢者層が大きく上乗せされただろう。そうなれば死亡も格段に増えた可能性がある。　もう1つ、日本人の感染予防に対する意識の高さは、大いに評価されるべきだと思う。海外メディアが報じる現地の状況を見ると、マスクを着けていない人がいかに多いかがわかる。日本人の同調圧力とまでは言わないが、相互監視的に「ほかの人が着けてるから自分も着けなくては」という意識からか、外では皆がきちんとマスクを着用している。　この、ワクチン完遂率の高さと予防意識が、かなり第5波のブレーキには貢献したと考える。――第5波の渦中では、五輪開催と緊急事態宣言の発令などの相反する行動に多くの国民が矛盾と戸惑いを感じた。　さかのぼるが、第4波（2021年3月1日～6月20日）は、緊急事態宣言がスムーズかつ早く、大型連休前に発令された。あの発令については、医療者の中では高く評価されている。中には、「タイミングとして早過ぎるのでは」という指摘もあったようだが、先手を打って出せたのが第4波の宣言だった。ちょうど、より感染力の強いアルファ株に置き換わるタイミングだったにもかかわらず、少なくとも関東地域では比較的“ボヤ”程度で済んだ。ところが、第5波は違った。五輪という目標があり、そこに政治家たちが惑わされた。「そうたやすく宣言は出せない」という政府の思惑があったと思う。しかも、現場からの訴えを聞かず、「重症者は増えていない」というストーリーまで語ったのは間違いだった。あの時点で、すでに静観している場合ではなかった。　さらに、感染力が強いデルタ株の出現があり、より重症化しやすい特性もあった。そして、長らく続いた自粛ムードへの疲れと抑制効果の低下。国民はすでに相当な疲れと緩みを覚えていたし、そういう状況下にもかかわらず五輪は開催されるという。それなら、もう大丈夫なんじゃないかという形で、世論を割ることになってしまった。つまり、五輪開催と感染対策が矛盾し合うことになり、国民にうまく伝わらなかったのが、あの時期の日本だったと思う。――ワクチンに関して、ブレークスルー感染については現場で影響が？　自院では重症や中等症IIの治療がもっぱらで、在宅療養の軽症者は送られて来ない。つまり、ブレークスルー感染が起きていたとしても、現在の状況から推測できるのは、軽症で済んでいる、つまり重症化には至っていないということだ。したがって、ワクチンの90％の予防効果というのは、完全に100％防ぎ切るということではないにせよ、かなり予防できていて、ブレークスルー感染も想定の範囲内だということ。それでも重症化して送られてくるのは、重症化リスクを有するのにワクチン未接種の人とみて、第5波ではほぼ間違いなかった。　ワクチンが接種者のためだけと考えると、重症化しにくい年齢層にはその意義がなかなか見出しにくいかもしれない。ただ、これだけ効果があることがわかってきているコロナワクチンなので、自分も接種者となることで、社会の集団免疫を作る一員になるということ、それに協力することになる。今後、子どもへのワクチンも議論になってくるだろう。子ども個人の健康を守るという側面もあるが、もし第6波で重症者が多く出て来たら、子どもまで接種していかないと抑制できないのではないかと考える。それは子ども自身の現在だけでなく、成人した後の未来も守ることになり、ひいてはその周りの家族をも守ることになる。――米国ではすでに5～12歳まで接種対象が引き下げられている。　日本での導入には議論が必要になると思うが、ポイントとしては、子どもが感染したとしても重症化リスクは小さいということと、人種として多系統炎症症候群（MIS-C）を起こすアジア人が相対的に少ないという点がある。そして大人から子どもへの感染は多いが、その逆は少ないというのもある。その点で、周りを守るというワクチンの意義が、子供に関してはそこまで大きくないのではないかという指摘もある。治験では一定の効果が示されているが、副反応もあり、そこまでして子供に接種させるべきなのかというと、微妙だという意見もある。ワクチン供給量とのバランスという観点も考える必要があるだろう。もしくは、追加接種も含め途上国とのバランスという問題もあり、そこが崩れると輸入感染症になるという危惧が出てくる。　コロナに関しては、ある1つの国が“ひとり勝ち”というわけにいかない。今後、世界的に経済活動が再び活発化してきた時、海外との人流増加は避けられない。ビジネス相手国となるワクチン接種が遅れている一部のアフリカや南米、アジア諸国との行き来が増えれば、確実に入って来る。そうした点でも、世界のバランスをとってワクチン接種を進めていく必要がある。　抗体価は接種から半年で低下するのはすでに知られているが、デルタ株でも重症化を減らす効果は依然続いており、そこまで追加接種を慌てなくてもよいのではないかとは思う。一方で、ワクチンを2回打っていても免疫不全者、とくに抗がん剤治療中の患者や臓器移植患者には抗体が2回では十分につかず、ワクチンの予防効果が下がることがわかっている。今、追加接種が優先的に必要なのはそうした患者、もしくはその周りにいる医療従事者や家族だろう。更なる展望としては、抗体カクテル、モノクローナル抗体治療薬、経口薬も出てくるだろうが、高額な薬価の問題がある。抗体カクテルの重症化リスクがある患者への早期治療投与が有用ということはデータに示されているが、それも7割の重症阻止効果ということで、単純比較だがワクチンのほうが効果が高いことがわかる。また、曝露後予防には9割近い効果があるとされているが、推定薬価は30万前後と高額だ。これらの治療薬の効果が証明されているのは、重症化リスクがある患者に対してであり、リスクのない患者にはコストパフォーマンスも含め効果は不透明である。ワクチンが数千円ということを考えると、未接種者でも、万一感染したら皆が抗体カクテルや経口薬の治療が受けられ、効果もあるという理屈は間違っているという認識が必要だ。抗体カクテルは受動免疫で、一時的に外部から抗体を入れるという仕組み。つまり、入れた抗体がなくなれば無効になる。一方、ワクチンの免疫は接種によって能動的に免疫をつけるという仕組みなので、減弱するものの、長く効果が続く。しかもコストパフォーマンスも良い。抗体カクテルや治療薬が、ワクチンに置き換わるものでは決してないことも理解してほしい。　一部からは、「コロナを5類感染症に」という声が上がっているが、医療費が現在の全額公費負担から3割負担になるのだというところまで理解して言っているのかと問いたい。例えば、レムデシビルは1本6万円。入院初日はそれを2倍量使うので、2本で12万円。さらにその後4日間使うので、薬剤費だけで40万円近く掛かる。レムデシビルが必要な人は酸素やステロイド剤、場合によってはICUに入り、人工呼吸器が必要なケースもある。状況によっては、高価な生物学的製剤や抗菌薬も使う。相当額になる治療費を、現在は公費で全額負担しているのに、5類となった場合にはどうなるのか。高額療養費が適用されるかもしれないが、それでもかなりの額を患者自身が負担することになる。自己負担が大きく増えるということは、全員が望む治療を受けられるかどうかという観点からもかなり危惧する。それだけ最近の治療薬は高コスト。今後続いていくコロナ治療薬も、内服であってもそれなりに高額な薬価となるだろう。　また、コロナ治療薬に関しては、現在のところすべてが特例承認で迅速化が優先されているが、今までもガチフロキサシンやテリスロマイシンなどの抗菌薬などでIII相試験まで治験が進んで効果が確認されたにもかかわらず、いざ承認されて多くの患者に投与したら、低血糖や意識消失などの思わぬ副作用が確認されて使われなくなった例が複数ある。さらにもう1つの懸念は、感染症治療薬は、多用すればいずれは耐性化するのが常であるという問題がある。選択肢が増えてくるのはいいが、その裏にはたくさんの課題があることも忘れてはならない。　コロナに関して、ワクチンの副作用は気にする人が多いのに、治療薬だとなぜウェルカムなのかは疑問だ。治療薬にも副作用があって、新薬が怖いという点はワクチンと同じだ。治療薬を投与するのは、つまりコロナに罹患したということなので、後遺症の問題もある。やはり、感染するより未然に防げたほうがよいのは自明だ。したがって、治療薬が出てきたらワクチンは不要ということには決してならないということは強調したい。＜後編に続く＞

【第48回】もはや「新型コロナ辞典」新型コロナ系の本はたくさん刊行されています。しかし、おそらくこの書評を執筆している2021年11月1日時点で最高傑作と私が考えているのは、神戸市立医療センター中央市民病院のこのマニュアルです。フルカラーでむちゃくちゃ見やすいんですが、この本には、新型コロナのすべてが載っています。「この世のすべてをそこに置いてきた」と言ったのは、ゴールド・D・ロジャーという稀代の大海賊ですが、コロナのすべてを置いてきちゃったパネェ本が、コレです。『神戸市立医療センター中央市民病院 新型コロナウイルス感染症対策マニュアル』木原 康樹/監修.　メディカ出版.　2021年10月発売当時ニュースにもなっていたのでご存じの人も多いと思いますが、神戸市立医療センター中央市民病院では、院内クラスターが出たことがあります。逆境に耐えて前に進むしかありませんでした。冒頭にある「第1種・2種感染症指定病院として自信満々であった自分たちの感染症対策が今回の新型コロナウイルス感染症には役に立たなかったことを潔く認める」という言葉、重みと覚悟を感じます。軽症から重症まで、院内が一致団結して多職種で新型コロナの対応に当たりました。一般的な新型コロナに対する感染対策だけでなく、入院時スクリーニングの是非、外来のチェックリスト、産科フローチャート、重症化した場合の酸素療法や人工呼吸器のマニュアル、多職種カンファレンス、家族への説明、面会の基準、精神科リエゾン、退院支援。何もかもが余すことなく記載されています。逆に何が書いていないのか、見つかりません。何より、新型コロナに立ち向かう1人ひとりのプロたちの矜持がビンビン伝わってくる内容で、世界に誇ることができる日本のマニュアルに仕上がっています。第6波、第7波がやってくるのかどうかわかりません。新たな新興感染症だっていつやってくるかわかりません。それに備えて、これは病院に1冊は置いてもらいたい「新型コロナ辞典」です。『神戸市立医療センター中央市民病院 新型コロナウイルス感染症対策マニュアル』木原 康樹 /監修.出版社名メディカ出版定価本体3,600円+税サイズB5判刊行年2021年

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、アスピリンによる治療は28日死亡率、侵襲的人工呼吸管理への移行または死亡のリスクを低下させなかったが、28日以内の生存退院率はわずかに改善した。無作為化非盲検対照プラットフォーム試験「RECOVERY試験」の結果で、英国・オックスフォード大学のPeter W. Horby氏らRECOVERY試験共同研究グループが報告した。これまで、その抗血栓性に基づきCOVID-19に対する治療薬としてアスピリンが提案されていたが、著者らは、「今回の結果は、COVID-19入院患者において、標準的な血栓予防や治療的抗凝固療法としてアスピリンを追加することを支持するものではない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年11月17日号掲載の報告。通常治療単独とアスピリン併用の有効性を28日死亡率などで比較　RECOVERY試験は、COVID-19入院患者においてさまざまな治療法の有効性を評価する医師主導の試験で、英国177施設、インドネシア2施設、ネパール2施設で実施された。　研究グループは、適格基準を満たし同意が得られたCOVID-19入院患者を、通常の標準治療＋アスピリン（150mg、1日1回）群または通常治療群に、Webシステムを用いて1対1の割合（非層別）で無作為に割り付けた。　主要評価項目は28日死亡率で、intention-to-treat解析で評価した。28日死亡率に有意差なし、入院期間と28日以内の生存退院率はわずかに改善　2020年11月1日～2021年3月21日にRECOVERY試験に登録された2万2,560例中、1万4,892例（66％）が適格基準を満たし、7,351例がアスピリン群に、7,541例が通常治療群に割り付けられた。　全体で無作為化から28日以内に、アスピリン群で1,222例（17％）、通常治療群で1,299例（17％）が死亡した（率比：0.96［95％信頼区間[CI]：0.89～1.04］、p＝0.35）。事前に規定したすべてのサブグループで、一貫した結果が得られた。　アスピリン群では通常治療群より入院期間がわずかに短く（中央値8日［IQR：5～＞28］vs.9日［5～＞28］）、28日以内の生存退院率が高かった（75％ vs.74％、率比：1.06［95％CI：1.02～1.10］、p＝0.0062）。　ベースラインで侵襲的人工呼吸管理を受けていなかった患者において、侵襲的人工呼吸管理または死亡に至った割合に有意差はなかった（21％ vs.22％、リスク比：0.96［95％CI：0.90～1.03］、p＝0.23）。　アスピリンは、血栓イベントの減少（4.6％ vs.5.3％、絶対群間差：－0.6％、SE：0.4％）、および大出血イベントの増加（1.6％ vs.1.0％、絶対群間差：0.6％、SE：0.2％）と関連していた。　結果について著者は、本無作為化試験は非盲検試験で、入院患者のみを対象としており、放射線学的または生理学的アウトカムに関する情報が不明であることなどを研究の限界として挙げている。なお、現在、入院していないCOVID-19患者におけるアスピリンの安全性と有効性に関する臨床試験が進行中である。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチン接種は、COVID-19による入院ならびにCOVID-19入院患者の死亡/人工呼吸器装着への進行を有意に低下させる可能性が認められた。米国疾病予防管理センターのMark W. Tenforde氏らが、米国の21施設で実施した症例コントロール研究の結果を報告した。COVID-19ワクチン接種の有益性を包括的に理解するためには、ワクチン接種にもかかわらずCOVID-19を発症した人の疾患重症度が、ワクチン未接種者よりも低いかどうかを判断する疾患軽減について検討する必要があった。著者は、「今回の結果は、ワクチン未接種の場合と比較すればワクチン接種後のブレークスルー感染のリスクが低いことと一致している」とまとめている。JAMA誌オンライン版2021年11月4日号掲載の報告。死亡/人工呼吸器装着のデータがある入院患者4,513例について解析　研究グループは、2021年7月14日までに登録され、2021年3月11日～8月15日の期間に入院し、死亡と人工呼吸器装着の28日転帰に関するデータを入手できた成人4,513例について解析した。最終追跡調査日は2021年8月8日。　主要評価項目は、（1）COVID-19による入院（症例：COVID-19の診断で入院した患者、対照：他の診断で入院した患者）、（2）COVID-19で入院した患者の疾患進行（症例：死亡または人工呼吸器を装着した患者、対照：それらへの進行なしの患者）で、これらとワクチン接種との関連について多重ロジスティック回帰を用いて検討した。　解析対象4,513例の患者背景は、年齢中央値59歳（IQR：45～69）、女性が2,202例（48.8％）、非ヒスパニック系黒人23.0％、ヒスパニック系15.9％、また免疫抑制状態の患者20.1％などであった。COVID-19入院患者、疾患重症化はワクチン接種者で有意に低下　4,513例中、COVID-19入院患者が1,983例、他の診断による入院患者が2,530例であった。COVID-19入院患者1,983例のうち、84.2％（1,669例）がワクチン未接種者であった。　COVID-19による入院は、ワクチン接種より未接種と有意に関連しており（症例15.8％ vs.対照54.8％、補正後オッズ比[aOR]：0.15、95％信頼区間[CI]：0.13～0.18）、SARS-CoV-2がアルファ株（8.7％ vs.51.7％、0.10、0.06～0.16）、デルタ株（21.9％ vs. 61.8％、0.14、0.10～0.21）でも同様に認められた。　また、この関連性は、免疫正常者（11.2％ vs.53.5％、aOR：0.10、95％CI：0.09～0.13）のほうが、免疫抑制患者（40.1％ vs.58.8％、0.49、0.35～0.69）より強く（p＜0.001）、BNT162b2ワクチン（Pfizer/BioNTech製）接種後120日以降（5.8％ vs.11.5％、0.36、0.27～0.49）のほうが、mRNA-1273ワクチン（Moderna製）接種後120日以降（1.9％ vs.8.3％、0.15、0.09～0.23）より弱かった（p＜0.001）。　COVID-19入院患者のうち2021年3月14日～7月14日に登録された1,197例において、28日までの死亡または人工呼吸器装着は、ワクチン接種よりワクチン未接種に有意に関連していた（12.0％ vs.24.7％、aOR：0.33、95％CI：0.19～0.58）。

　がん患者は、新型コロナ感染時の重症化リスクが高いとされるが、その要因は化学療法や免疫療法によるもので、こうした治療を受けていない患者では、死亡・重症化リスクは非がん患者と同等だったという。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのMariana Chavez-MacGregor氏らによる研究結果が、JAMA Oncology誌オンライン版2021年10月28日号に掲載された。　研究者らは、非識別化された電子カルテデータを使い、2020年1月1日～12月31日までにCOVID-19と診断された50万人以上の成人を分析した。最終的に507例のCOVID-19患者を（1）非がん患者群、（2）最近治療を受けていないがん患者（非治療群）、（3）COVID-19診断前3ヵ月以内に放射線療法または全身療法のがん治療を受けたがん患者（治療群）に割り付けた。　主要評価項目はCOVID-19診断後の死亡、人工呼吸装着、ICU入室、診断後30日以内の入院とした。有害事象の未調整の発生率と調整後のオッズ比（OR）を群別に示した。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19患者50万7,307例（平均［SD］年齢48.4［18.4］歳、女性28万1,165例［55.4％］）が確認され、うち49万3,020例（97.2％）は非がん患者だった。・がん患者1万4,287例（2.8％）のうち、9,991例（69.9％）は非治療群、4,296例（30.1％）は治療群だった。・調整前の解析では、治療の有無にかかわらず、がん患者は非がん患者に比べ有害な転帰をとる可能性が高かった（死亡率：非がん患者群：1.6％、非治療群：5.0％、治療群：7.8％）が、調整後、非治療群は非がん患者群と同等以上の転帰となった（死亡率OR：0.93［95％CI：0.84～1.02］、人工呼吸器装着：0.61［95％CI：0.54～0.68］）。・一方、治療群は、死亡（1.74、95％CI：1.54～1.96）、ICU入室（1.69、95％CI：1.54～1.87）、入院（1.19、95％CI：1.11～1.27）のリスクが有意に高かった。・転移のない固形がん患者と比較して、転移のある固形がんと造血器腫瘍患者は転帰が悪かった（死亡率：2.36［95％CI：1.96～2.84］、人工呼吸器装着：0.87［95％CI：0.70～1.08］）。・直近の化学療法および免疫療法も転帰の悪化と関連していた（化学療法を受けた患者の死亡率：1.84［95％CI：1.51～2.26］）。　著者らは、直近のがん治療が有害な転帰のリスクと関連していることが明らかになり、この知見はリスクの層別化と効率的な医療資源の利用に役立つとしてる。

　ブレークスルー感染で重症化する患者の特性は何か。米国で行われた研究結果がThe Lancet Infectious Diseases誌オンライン版9月7日号に掲載された。　イエール医科大学のPrerak V. Juthani氏らはイエール大学のヘルスケアシステムのデータを使い、SARS-CoV-2感染が確認された入院患者を対象としたシステマティックレビューを行った。2021年3月23日～7月1日にSARS-CoV-2で入院した患者（入院時にPCR検査で陽性）を対象とした。接種したワクチンはmRNA-1273（モデルナ製）、BNT162b2（ファイザー製）、Ad.26.COV2.S（Janssen製）で、ワクチンの完全接種は症状発現または検査陽性より少なくとも14日前にワクチン接種を完了（モデルナ製、ファイザー製は2回、Janssen製は1回）していること、とした。　主な結果は以下のとおり。・イエール大学の関連病院に入院した969例の陽性患者のうち 172 例（18%）が入院時に少なくとも 1 回ワクチンを接種していた。このうち103例は部分接種（モデルナ製またはファイザー製1回）、15例は完全接種ながら接種から14日が経過しておらず、54例が完全接種でブレークスルー感染と認定された。・ブレークスルー感染の54例の重症度を評価したところ、25例（46％）が無症状、4例（7％）が軽度、11例（20％）が中等度、14例（26％）が重症または重篤だった。・重症・重篤患者の年齢中央値は80.5（IQR：76.5～85.0）歳で、14例中4例が集中治療を必要とし、1例が人工呼吸を必要とし、3例が死亡した。・重症・重篤患者14例の既往症は、過体重（BMI25kg/m2以上、n＝9）、心血管疾患（n＝12）、肺疾患（n＝7）、悪性腫瘍（n＝4）、2型糖尿病（n＝7）、免疫抑制剤の使用（n＝4）などであった。14例中13例がファイザー製を接種していた。　著者らは、以下のようにまとめている。・入院患者の5分の1が少なくとも1回のワクチン接種を受けていたが、その多くは完全接種ではなく、ワクチンの高い感染予防や重症化予防効果が確認された。・ブレークスルー感染例の4分の1が重症化したことは、ワクチンの有効性を減じる変異株の出現や高齢、過体重、免疫抑制剤の使用などの合併症を持つ患者ではワクチンに対する免疫反応が効かないなど、さまざまな因子を反映していると考えられる。・ファイザー製接種者はモデルナ製やJanssen製に比べ、ブレークスルー感染後の重症化例が多かった（2021年5月17日までにコネチカット州で配布されたワクチンはファイザー製135万8,175、モデルナ製104万4,420、Janssen製26万7,000）。・今後の研究では、ブレークスルー感染者のワクチン応答が不十分である因子を特定し、緩和することが必要である。

　国立感染症研究所は、9月27日に同研究所のホームページにおいて、「新型コロナウイルス感染症における積極的疫学調査の結果について（最終報告）」を公開した。　この報告は、感染症法（第15条第1項）に基づいた積極的疫学調査で集約された、各自治体・医療機関から寄せられた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の退院患者の情報に関する最終報告である。　なお、「本情報は統一的に収集されたものではなく、各医療機関の退院サマリーの様式によるため解釈には注意が必要」と解析の読み方に注意を喚起している。調査は一定の情報が得られたことにより5月25日をもって停止している。【集計データ概要】・COVID-19患者数：770例・入院開始日：2020年1月25日～2021年5月6日・入院期間の中央値：12.0日・性別：男性440例（57％）/女性330例（43％）・年齢：中央値51.0歳（四分位範囲30.0-68.5歳）・基礎疾患の有無：有した症例は270例（35％）【発症時の症状】　多い順に発熱404例（52％）、呼吸器症状224例（29％）、倦怠感108例（14％）、頭痛63例（8％）、消化器症状45例（6％）、鼻汁31例（4％）、味覚異常26例（3％）、嗅覚異常24例（3％）、関節痛24例（3％）、筋肉痛11例（1％）の順だった。　入院時の症状は、発熱288例（37％）、呼吸器症状199例（26％）、倦怠感83例（11％）、消化器症状58例（8％）、味覚異常45例（6％）、頭痛46例（6％）、嗅覚異常43例（6％）、鼻汁28例（4％）、関節痛19例（2％）、筋肉痛6例（＜1％）、意識障害1例（＜1％）の順だった。　そのほか入院中、29例（4％）において合併症の記載があり、その内訳（重複を含む）は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）14例（2％）、急性腎障害7例（＜1％）、人工呼吸器関連肺炎4例（＜1％）、播種性血管内凝固症候群（DIC）3例（＜1％）、多臓器不全2例（＜1％）、誤嚥性肺炎2例（＜1％）、カテーテル関連血流感染2例（＜1％）、細菌性肺炎1例（＜1％）であり、このうち19例が死亡した。【画像所見】（※サイト本文では所見画像もリンクされている）　所見画像は、2名の放射線科医師によって、2020年9月時点で集められた396例の読影が行われた。　入院時（入院日の前後3日を含む期間）に胸部単純X線写真が撮像された168症例のうち、異常所見の認められた79症例（47％）について主な所見を示す。　網状粒状影、心拡大、浸潤影は60歳以上に多く認められた。異常所見は両側（81％）、末梢肺野（75％）、下肺野優位（92％）に分布した。一方、入院時にCT画像が撮像された269例のうち、異常所見の認められた182例（68％）について、異常所見が5肺葉に及んだものが67例（37％）、陰影のサイズは3cmから肺葉の50％未満を占める場合が94例（52％）と最も多かった。また、異常陰影は、両側肺野145例（80％）、末梢性178例（98％）に認められ、とくに右下葉152例（84％）、左下葉149例（82％）と下葉優位であるものの、上葉にも分布していた。陰影所見として、すりガラス陰影182例（100％）、気管支透亮像（air bronchogram）98例（54％）、気管支拡張90例（49％）、胸膜下線状影80例（44％）が多く認められた。また、入院時に胸部単純X線写真およびCT画像ともに撮像されていた161例において、CT画像で異常陰影を認めた症例で、胸部単純X線写真で異常陰影を認めた症例の割合は、両側陰影58/90（64％）、右肺野陰影69/98（70％）、左肺野陰影61/98（62％）であった。CT画像で異常陰影が末梢にあった症例のうち、胸部単純X線写真でも末梢に異常陰影を認めた症例は56/102（55％）であった。また、CT画像で異常所見が確認されなかった症例のうち、胸部単純X線写真で異常所見ありと診断された症例はごくわずかであった。死亡例11例に限ると、両側陰影10/11（91％）、右肺野陰影10/11（91％）、左肺野陰影11/11（100％）、末梢肺野陰影8/11（73％）であった。また、入院時に胸部単純X線写真を撮像し、その後死亡した15例のうち10例（67％）に心拡大が認められた。　これらの結果から、入院時の胸部単純X線写真で認められた両側・末梢優位の異常陰影はCT所見とおおむね同様であった。退院時死亡した重症例に限定すると、胸部単純X線写真で認められた異常陰影は、CT所見とより一致する傾向が認められ、さらに死亡例の多くが胸部単純X線写真で心拡大を呈していた。【治療など】　全770例のうち、対症療法ではなくCOVID-19への直接的な効果を期待して231例（30％）で抗ウイルス薬投与などの治療介入が行われていた。うち、新型コロナウイルス感染症診療の手引き（第5版）に記載され、日本国内で承認されている医薬品としてレムデシビルは24例、ステロイドは20例が投与されていた。酸素投与は107例（14％）に実施され、その投与方法は、マスク55例、カニューラ12例、リザーバーマスク13例、非侵襲的陽圧換気（NPPV）2例、人工呼吸器22例、体外式膜型人工肺（ECMO）3例であった。

　人工呼吸器を要する重症患者において、プロバイオティクスであるLactobacillus rhamnosus GGの投与はプラセボと比較して、集中治療室（ICU）における人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発生に関して有意な改善効果はなく、有害事象の頻度は高いことが、カナダ・トロント大学のJennie Johnstone氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年9月21日号で報告された。3ヵ国の44のICUの無作為化プラセボ対照比較試験　本研究は、ICUにおけるVAPや新たな感染症、その他の臨床的に重要なアウトカムの予防におけるL. rhamnosus GG投与の有効性の評価を目的とする無作為化プラセボ対照比較試験であり、2013年10月～2019年3月の期間にカナダと米国、サウジアラビアの44のICUで患者登録が行われた（カナダ健康研究所［CIHR］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ICUの治療チームによって72時間以上の機械的換気を要すると予測された患者であった。被験者は、ICUで1日2回、L. rhamnosus GG（1×1010コロニー形成単位）を投与する群またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、二重盲検下の中央判定によるVAPの発生とされた。VAPは、2日以上の機械的換気の後に、胸部X線上で新たな進行性または持続性の浸潤所見がみられ、次の3項目のうち2つ以上を満たした場合とされた。（1）発熱（中核体温＞38℃）または低体温（体温＜36℃）、（2）白血球数＜3.0×106/Lまたは＞10×106/L、（3）膿性痰。感染症、死亡、ICU入室日数などにも差はない　2,650例（平均年齢［SD］59.8［16.5］歳、女性40.1％）が登録され、プロバイオティクス群に1,318例、プラセボ群に1,332例が割り付けられた。平均APACHE IIスコア（ICU入室の指標0～71点、点数が高いほど重症度および死亡リスクが高い）は22.0（SD 7.8）点で、61.2％が強心薬または昇圧薬を投与され、8.1％は腎代替療法を受けていた。82.5％が、無作為化の日に抗菌薬を処方または投与されていた。試験薬の投与期間中央値は9日（IQR：5～15）だった。　VAPの発生率は、プロバイオティクス群が21.9％（289/1,318例）、プラセボ群は21.3％（284/1,332例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.87～1.22、p＝0.73、絶対群間差：0.6％、95％CI：－2.5～3.7）。　約20項目の副次アウトカム（ICU関連感染症、下痢、死亡、ICU入室日数など）のうち、統計学的に有意な差がみられたものはなかった。　また、有害事象（無菌部位の培養でのL. rhamnosus単離、非無菌部位の培養での単独または優勢な微生物）は、プロバイオティクス群が15例（1.1％）、プラセボ群は1例（0.1％）で発現した（オッズ比：14.02、95％CI：1.79～109.58、p＜0.001）。　著者は、「今回の結果は、機械的換気を要する重篤な病態の患者における、VAPの予防を目的とするL. rhamnosus GGの使用を支持しない。これらの知見は、日常診療や施策に影響を及ぼすもので、重篤な病態へのプロバイオティクスの処方には慎重さが求められることが示唆される」としている。

糖尿病の主徴である高血糖は炎症や感染に対抗する免疫の低下と関連し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行の早くからその重症化要因の一つと認識されていました。その逆に、COVID-19は糖尿病と無縁だった人の高血糖と関連することも最近になって知られるようになっています。米国でCOVID-19が流行りはじめたころの数ヵ月間（2020年3月1日～5月15日）にCOVID-19と診断されてニューヨーク州の病院に入院したおよそ4千人（3,854人）を調べたところ、実におよそ半数（49.7％）に高血糖が生じていました1,2)。高血糖だと予後はより不良で、正常血糖の患者に比べて重度呼吸器不全・急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は9倍、人工呼吸器使用は15倍、死亡は3倍多いことと関連しました。高血糖はCOVID-19以外の重度肺機能不全でも認められ、インフルエンザや細菌性肺炎などのCOVID-19以外の病態によるARDS患者とCOVID-19と関連するARDS患者の高血糖の割合は似たようなものでした。しかし高血糖の仕組みには違いがあり、前者ではインスリンを作るβ細胞の死や機能不全がどうやら主因であるのに対し、COVID-19と関連するARDS患者の高血糖は主にインスリン抵抗性によって生じていました。インスリン抵抗性はインスリンが出回っているにもかかわらずそれに反応できなくなることで生じます。COVID-19患者のインスリン抵抗性の原因を探るべく糖調節ホルモンを調べたところ血液中のアディポネクチンがひどく減っていました。アディポネクチンは脂肪細胞で作られるホルモンであり、インスリンへの反応を高めて糖尿病を生じにくくする役割を担います。SARS-CoV-2はヒトやマウスの脂肪細胞に感染可能であり、じかに脂肪細胞に手を下してアディポネクチン生成を妨害しているのかもしれません。SARS-CoV-2が脂肪細胞に影響を及ぼしうることはハムスターへの感染実験で示されています。SARS-CoV-2をハムスターに感染させたところウイルスに対抗する遺伝子が脂肪組織で強く発現し、アディポネクチンの発現が減じました。糖の扱いや糖尿病とCOVID-19を結びつける仕組みのさらなる把握にSARS-CoV-2感染ハムスターは今後重宝されるでしょう。今回の研究は治療の可能性も示唆しています。たとえばピオグリタゾンなどのアディポネクチン生成を増やすチアゾリジンジオン糖尿病薬は高血糖を伴うCOVID-19の治療に役立つかもしれません2)。メトホルミンなどの他のインスリン感受性亢進薬で糖代謝を底上げしてインスリン投与を回避することも期待できそうです1)。安全性や効果を調べる今後の試験でそれら薬剤のCOVID-19治療での価値が定まるでしょう。参考1）Reiterer M, et al.Cell Metab. 2021 Sep 16:S1550-4131,00428-9.2）COVID-19 may trigger hyperglycemia and worsen disease by harming fat cells / Eurekalert

　急性低酸素性呼吸不全（AHRF）患者において、従来の低容量人工換気（low-tidal-volume mechanical ventilation）と比較して、体外式二酸化炭素除去装置（ECCO2R）を用いた超低容量人工換気は、90日死亡率を改善しないことが、英国・クイーンズ大学ベルファストのJames J. McNamee氏らによる多施設共同無作為化非盲検実用的臨床試験「REST試験」で示された。機械的人工換気を必要とするAHRFにおいて、従来の低容量換気よりも1回換気量をさらに減少することで、転帰が改善する可能性が考えられていた。JAMA誌2021年9月21日号掲載の報告。1回換気量≦3mL/kgと6mL/kgを比較　研究グループらは、2016年5月～2019年12月の期間に、英国の集中治療部門51施設において、中等度～重度のAHRFで人工換気を受けている患者412例を登録し（予定症例数は1,120例）、少なくとも48時間のECCO2Rを用いて1回換気量を段階的に減少し超低容量（≦3mL/kg予測体重）とする群（ECCO2R群）（202例）、または従来の低容量換気（6mL/kg予測体重）を行う標準治療群（210例）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は無作為化後90日の全死因死亡。事前に規定された副次評価項目は28日時点の人工呼吸器離脱期間および有害事象等であった。　本試験は、予定された中間解析に基づき、独立データモニタリング/倫理委員会が無益性および実現性を理由に試験の中止を勧告したことから、2020年2月11日に試験が中止された（追跡調査は2020年3月11日に終了）。90日死亡率は41.5％ vs.39.5％　無作為化された412例（平均年齢59歳、女性143例［35％］）のうち、405例（98％）が試験を完遂した。　90日死亡率は、ECCO2R群41.5％、標準治療群39.5％であった（リスク比：1.05［95％信頼区間[CI]：0.83～1.33］、群間差：2.0％［95％CI：－7.6％～11.5％］、p＝0.68）。人工呼吸器離脱期間は、ECCO2R群のほうが標準治療群より有意に短かった（平均7.1日［95％CI：5.9～8.3］vs.9.2日［7.9～10.4］、平均群間差：－2.1［95％CI：－3.8～－0.3］、p＝0.02）。　重篤な有害事象は、ECCO2R群で62例（31％）、標準治療群で18例（9％）報告され、頭蓋内出血が9例（4.5％）vs.0例（0％）、その他の部位の出血が6例（3.0％）vs.1例（0.5％）などであった。また、ECCO2Rに関連した重篤な有害事象は、21例に22件認められた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ではエビデンスの乏しかった2020年初頭からサイトカインストームによる影響がいわれていたことや、COVID-19の重症例のCT所見では気管支拡張を伴うびまん性すりガラス陰影、いわゆるDAD（diffuse alveolar damage）パターンを呈していたことから実臨床ではステロイドによる加療を行っていた。2020年7月に英国から報告された大規模多施設ランダム化オープンラベル試験である『RECOVERY試験』のpreliminary reportが報告されてからCOVID-19の治療として適切にステロイド治療が使用されることとなった。『RECOVERY試験』では、デキサメタゾン6mgを10日間投与した群が標準治療群と比較して試験登録後28日での死亡率を有意に減少（21.6％ vs.24.6％）させた（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704. ）。とくに人工呼吸管理を要した症例でデキサメタゾン投与群の死亡率が29.0％と、対照群の死亡率40.7％と比較して高い効果を認めた。ただし試験登録時に酸素を必要としなかった群では予後改善効果が認められず、実際の現場では酸素投与が必要な「中等症II」以上のCOVID-19に対して、デキサメタゾン6mgあるいは同力価のステロイド加療を行っている。　また日本感染症学会に「COVID-19肺炎初期～中期にシクレソニド吸入を使用し改善した3例」のケースシリーズが報告されたことから、吸入ステロイドであるシクレソニド（商品名：オルベスコ®）がCOVID-19の肺障害に有効である可能性が期待され、COVID-19に対する吸入ステロイドが話題となった。シクレソニドはin vitroで抗ウイルス薬であるロピナビルと同等以上のウイルス増殖防止効果を示していたことからその効果は期待されていたが、前述のケースシリーズを受けて厚生労働科学研究として本邦で行われたCOVID-19に対するシクレソニド吸入の有効性および安全性を検討した多施設共同第II相試験である『RACCO試験』でその効果は否定的という結果だった（国立国際医療研究センター 吸入ステロイド薬シクレソニドのCOVID-19を対象とした特定臨床研究結果速報について. 2020年12月23日）。本試験は90例の肺炎のない軽症COVID-19症例に対して、シクレソニド吸入群41例と対症療法群48例に割り付け肺炎の増悪率を評価した研究であるが、シクレソニド吸入群の肺炎増悪率が39％であり、対症療法群の19％と比較しリスク差0.20、リスク比2.08と有意差をもってシクレソニド吸入群の肺炎増悪率が高かったと結論付けられた。以降、無症状や軽症のCOVID-19に対するシクレソニド吸入は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第5.3版』においても推奨されていない。　その他の吸入ステロイド薬としては、本論評でも取り上げるブデソニド吸入薬（商品名：パルミコート®）のCOVID-19に対する有効性が示唆されている。英国のオックスフォードシャーで行われた多施設共同オープンラベル第II相試験『STOIC試験』では、酸素が不要で入院を必要としない軽症COVID-19症例を対象にブデソニド吸入の効果が検証された（Ramakrishnan S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:763-772. ）。本研究ではper-protocol集団およびITT集団におけるCOVID-19による救急受診や入院、自己申告での症状の回復までの日数、解熱薬が必要な日数などが評価された。結果、ブデソニド吸入群が通常治療群と比較して有意差をもってCOVID-19関連受診を低下（per-protocol集団：1％ vs.14％、ITT集団：3％ vs.15％）、症状の回復までの日数の短縮（7日vs.8日）、解熱剤が必要な日数の割合の減少（27％ vs.50％）を認める結果であった。　本論評で取り上げた英国のオックスフォード大学Yu氏らの論文『PRINCIPLE試験』では、65歳以上あるいは併存症のある50歳以上のCOVID-19疑いの非入院症例4,700例を対象に行われた。結果は吸入ステロイドであるブデソニド吸入の14日間の投与で回復までの期間を通常治療群と比較して2.94日短縮した、とのことであった。本研究は英国のプライマリケア施設で実施され、ブデソニド吸入群への割り付けは2020年11月27日～2021日3月31日に行われた。　4,700例の被検者は通常治療群1,988例、通常治療＋ブデソニド吸入群1,073例、通常治療＋その他の治療群1,639例にランダムに割り付けられた。ブデソニド吸入は800μgを1日2回吸入し、最大14日間投与するという治療で、喘息でいう高用量の吸入ステロイド用量で行われた。症状回復までの期間推定値は被検者の自己申告が採用されたが、通常治療群14.7日に対してブデソニド吸入群11.8日と2.94日の短縮効果（ハザード比1.21）を認めている。同時に評価された入院や死亡については通常治療群8.8％、ブデソニド吸入群6.8％と2ポイントの低下を認めたが、優越性閾値を満たさない結果であった。　今までの吸入ステロイドの研究では主に明らかな肺炎のない症例や外来で管理できる症例に限った報告がほとんどであり、前述の『STOIC試験』においても酸素化の保たれている症例が対照となっている。本研究ではCOVID-19の重症化リスクである高齢者や併存症を有する症例が対照となっており、高リスク群に対する効果が示されたことは大変期待できる結果であった考えることができる。ただしCOPDに対する吸入ステロイドは新型コロナウイルスが気道上皮に感染する際に必要となるACE2受容体の発現を減少させ、COVID-19の感染予防に効果を示す（Finney L, et al. J Allergy Clin Immunol. 2021;147:510-519. ）ことがいわれており、本研究でもブデソニド吸入群に現喫煙者や過去喫煙者が46％含まれていることや、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）症例が9％含まれていることは差し引いて考える必要がある。そして吸入薬であり「タービュヘイラー」というデバイスを用いてブデソニドを投与する必要がある特性上、呼吸促拍している症例や人工呼吸管理がなされている症例に対してはこの治療が困難であることは言うまでもない。　また心配事として、重症度の高いCOPD症例に対する吸入ステロイドは肺炎のリスクが高まるという報告がある（Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103.、Crim C, et al. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:27-34. ）ことである。この論評で取り上げたYu氏らの論文では重篤な有害事象としてブデソニド吸入群で肋骨骨折とアルコールによる膵炎によるものの2例が有害事象として報告されており治療薬とはまったく関係ないものとされ、肺炎リスクの上昇は取り上げられていない。ただもともと吸入ステロイド薬であるブデソニドは、気管支喘息や閉塞性換気障害の程度の強いCOPDや増悪を繰り返すCOPDに使用されうる薬剤であり、ステロイドの煩雑な使用は吸入剤とはいえ呼吸器内科医としては一抹の不安は拭うことができない。　心配事の2つ目として吸入薬の適切な使用やアドヒアランスの面が挙げられる。この『PRINCIPLE試験』で用いられているブデソニド吸入は800μgを1日2回吸入、最大14日間であるが、症状の乏しいCOVID-19症例に、しかも普段吸入薬を使用していない症例に対しての治療であるので実臨床で治療薬が適切に使用できるかは考えるところがある。COVID-19症例や発熱症例に対して対面で時間をかけて吸入指導を行うことは非現実的なので、紙面やデジタルデバイスでの吸入指導を理解できる症例に治療選択肢は限られることになるであろう。　最後に本研究が評価されて吸入ステロイドであるブデソニドがコロナの治療薬として承認されたとしても、その適正使用に関しては慎重に行うべきであると考える。日本感染症学会に前述のシクレソニド吸入のケースシリーズが報告された際も、一部メディアで大々的に紹介され、一時的に本邦でもCOVID-19の症例や発熱症例に幅広く処方された期間がある。その期間に薬局からシクレソニドがなくなり、以前から喘息の治療で使用していた患者に処方ができないケースが散見されたことは、多くの呼吸器内科医が実臨床で困惑されたはずである。COVID-19の治療選択肢として検討されることは重要であるが、本来吸入ステロイドを処方すべき気管支喘息や増悪を繰り返すCOPD症例に薬剤が行き渡らないことは絶対に避けなければいけない。

　8月31日、厚生労働省は「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第5.3版」を公開した。　今回の改訂では、主に以下の5点が追記・修正された。【2 臨床像の「5.小児例の特徴」の重症度、家族内感染率などについて一部追記】　最新（2021年8月時点）の陽性患児の特徴などが追加された。【4 重症度分類とマネジメントの「5.妊産婦の管理」の項を追加】　追加項目では、自宅療養中の妊婦の訪問時の確認事項、妊婦への指導事項のほか、妊婦搬送の判断の注意点、産科的管理以外のバイタルの留意事項、COVID-19患者の妊婦から産まれた新生児への検査が追加された。【同「自宅療養者に対して行う診療プロトコール」「経口ステロイド薬投与における留意点」などについて追記】　自宅療養・宿泊療養を行っている患者で酸素投与の適応となる場合の経口ステロイド薬投与における留意点」として、ステロイド投与を行う際の病状評価および治療適応の判断では、原則として自宅に赴いた往診医や宿泊施設内における担当医師などによる対面診療のもと、処方することを推奨（処方例：デキサメタゾン 6mg 分1 10日間または症状軽快まで）している。また、緊急時対応のために事前処方や内服の目安（例：咳嗽などの呼吸器症状があり、SpO2 93％以下）などが記されている。その際、電話、オンラインなどで医師が指示したり、フォローアップすることが望ましいと詳しい項目が記載されている。【5 薬物療法の各種薬剤の項目（レムデシビル、バリシチニブなど）に一部追記】　レムデシビルの保険適用（2021年8月4日）や「腎機能障害のある患者への投与」が追加され、重度の腎機能障害がある患者には投与は推奨されないが、治療の有益性が上回ると判断される場合のみに投与とされた。また、「バリシチニブ」について、入院患者1,525人を対象とした二重盲検試験（COV-BARRIER）の結果、主要評価項目の人工呼吸管理/死亡に至った割合に差は認められなかったが、治療開始28日以内の死亡はバリシチニブ群で有意に低かった試験結果が追加された。【6の院内感染対策の「表6-1」「1.個人防護具」「5.患者寝具類の洗濯」「8.職員の健康管理」などについて一部追記】　「表6-1 感染防止策」の確定例の感染防止策を実施する期間が大きく改訂され、発症者と人工呼吸器など要した患者に場合分けされ記載された。　「1.個人防護具」では、エアロゾルが発生しやすい状況として、歯科口腔処置、非侵襲的換気、ネーザルハイフロー、生理食塩水を用いた喀痰誘発、下気道検体採取、吸引を伴う上部消化管内視鏡などが追加された。　「5.患者寝具類の洗濯」では、患者が使用したリネン類の洗濯について、具体的かつ詳細な洗濯法が追加された。　「8.職員の健康管理」では、参考として「医療従事者が濃厚接触者となった場合の外出自粛の考え方」が新たに追加された。　なお、本手引きは5月以降、毎月追加改訂がなされているので、下記のリンクなどより確認をいただきたい。

　米国・カリフォルニア州における新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染者についての分析で、ワクチン未接種者はワクチン接種完了者と比較して感染率が4.9倍高く、入院率は29.2倍高かった。同地域ではデルタ株への感染が広がり、感染者の約9割と最も優勢となっていた。米国疾病予防管理センター（CDC）のMorbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）8月24日号での報告。デルタ株感染が広がる中での死亡率はワクチン未接種者0.6％、接種完了者0.2％　本解析では、ワクチン接種完了者を2回投与のワクチン（Pfizer-BioNTech社、Moderna社）の場合2回目投与後14日以上、1回投与のワクチン（Janssen社）の場合初回投与後14日以上経過した人と定義。ワクチン接種未完了者は2回投与のワクチンで初回投与後14日以上経過あるいは2回目投与後14日未満、1回投与のワクチンで初回投与後14日未満の人と定義された。　COVID-19に関連する入院は、SARS-CoV-2感染が確認された日から14日以内に発生した入院と定義。COVID-19に関連する死亡は、SARS-CoV-2感染が確認された日から60日以内に発生する死亡、またはCOVID-19が死亡原因として報告されている死亡と定義された。　デルタ株の感染が広がる中、ワクチン接種完了者の感染・入院・死亡率などを解析した主な結果は以下の通り。・2021年5月1日から7月25日までの間の、16歳以上の住民における4万3,127件のSARS-CoV-2感染者のうち、1万895人（25.3％）がワクチン接種完了者、1,431人（3.3％）がワクチン接種未完了者、3万801人（71.4％）はワクチン未接種者だった。・7月25日時点でのワクチン接種完了者のうち、55.2％がPfizer-BioNTech社、28.0％がModerna社、16.8％がJanssen社のワクチンを接種していた。・入院、ICU入室、人工呼吸器を使用した患者の割合は、未接種者（7.6％、1.5％、0.5％）および未完了者（6.2％、1.0％、0.3％）と比較して完了者（3.2％、0.5％、0.2％）で低かった（p＜0.001）。・入院およびICU入室患者における年齢中央値は、未接種者（49歳[35.0～62.0]、56歳[41.0～66.0]）と比較して、未完了者（59歳[46.0～72.0]、65歳[57.0～80.0]）および完了者（64歳[53.0～76.0]、64歳[54.0～76.0]）で高かった（p＜0.001）。・デルタ株の感染が広がる中で死亡率は、未接種者（0.6％、176人）および未完了者（0.5％、7人）と比較して、完了者（0.2％、24人）で低かった（p＜0.001）・死亡例について、完了者24人のうち6人が、HIV感染、がん、肝移植などの免疫不全状態にあった。死亡例の年齢中央値は未接種者（63歳[51.5～79.5]）と比較して、未完了者（74歳[58.0～80.0]）および完了者（78歳[63.5～87.5]）で高かった（p=0.01）。・本解析では、期間中7日ごとに年齢調整感染率と入院率を算出した。5月1日時点で、ワクチン未接種者の年齢調整感染率（人口10万人当たり35.2）は完了者（4.2）の8.4倍、年齢調整入院率（4.6）は完了者（0.46）の10.0倍であった。・7月25日時点で、ワクチン未接種者の年齢調整感染率（315.1）は完了者（63.8）の4.9倍、年齢調整入院率（29.4）は完了者（1.0）の29.2倍であった。・5月1日から7月25日までの間のデルタ株感染者の割合は、完了者で8.6％から91.2％へ、未完了者で0％から88.1％へ、未接種者では8.2％から87.1％へ増加した。・5月時点では、完了者と未完了者と比較して未接種者でCt値中央値が低い傾向がみられた。しかし7月には、ワクチン接種状況による差異は認められなかった。

　ギリアド・サイエンシズ株式会社は8月12日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬「ベクルリー点滴静注用100mg」（一般名：レムデシビル）が、同日付で薬価収載されたと発表した。薬価は1瓶（100mg）当たり63,342円。　ベクルリーは、2020年5月1日に米国食品医薬品局（FDA）よりCOVID-19治療薬としての緊急時使用許可を受け、日本では同年5月7日に特例承認された。投与の対象となるのは、ECMO装着患者、人工呼吸器装着患者、ICU入室中の患者であって除外基準や基礎疾患の有無を踏まえ、医師の判断により投与することが適当と考えられる患者、および「ECMO装着、人工呼吸器装着、ICU入室」以外の入院患者うち、酸素飽和度94％（室内気）以下または酸素吸入が必要で、除外基準や基礎疾患の有無を踏まえ、医師の判断により投与することが適当と考えられる患者、となっている。本剤は、COVID-19のパンデミック下で迅速かつ公平に配分されることを目的に、厚生労働省との供給および販売契約を締結しているが、本年10月にも一般流通を開始する予定。　なお一般流通が始まるまでの期間は、引き続き国が購入した同製品を、現状のG-MIS（新型コロナウイルス感染症医療機関等情報支援システム）への入力を通じた方法により配分する。＜製品概要＞販売名：ベクルリー点滴静注用100mg一般名： レムデシビル効能・効果：SARS-CoV-2による感染症効能又は効果に関連する注意：臨床試験等における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による肺炎を有する患者を対象に投与を行うこと。用法・用量：通常、成人及び体重40kg以上の小児にはレムデシビルとして、投与初日に200mgを、投与2日目以降は100mgを1日1回点滴静注する。通常、体重3.5kg以上40kg未満の小児にはレムデシビルとして、投与初日に5mg/kgを、投与2日目以降は2.5mg/kgを1日1回点滴静注する。なお、総投与期間は10日までとする。製造販売承認日：2020年5月7日薬価基準収載日：2021年8月12日薬価：63,342円／瓶

　日本感染症学会（理事長：舘田一博氏［東邦大学医学部教授］）は、8月6日に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬について指針として「COVID-19に対する薬物治療の考え方第8版」をまとめ、同会のホームページで公開した。　今回の改訂では、前回7版からの知見の追加のほか、先日承認された中和抗体薬の項目が追加された。また、デルタ株の猛威に対し「一般市民の皆様へ ～かからないために、かかった時のために～」を日本環境感染学会と連名で公開した。中和抗体薬を新たに追加　第8版では「中和抗体薬」として下記を追加した（一部を抜粋して示す）。【機序】中和抗体薬は単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られたSARS-CoV-2スパイク蛋白の受容体結合ドメインに対する抗体。【海外での臨床報告】中和抗体薬は、発症から時間の経っていない軽症例ではウイルス量の減少や重症化を抑制する効果が示され、また投与時にすでに自己の抗体を有する患者では効果が期待できないことが示されている。重症化リスク因子を1つ以上持つCOVID-19外来患者4,057人を対象としたランダム化比較試験では、カシリビマブ/イムデビマブの単回投与により、プラセボと比較して、COVID-19による入院または全死亡がそれぞれ71.3％、70.4％有意に減少した。また、症状が消失するまでの期間（中央値）は、両投与群ともプラセボ群に比べて4日短かった。【投与方法（用法・用量）】通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組換え）およびイムデビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注。【投与時の注意点】1）SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと。2）高流量酸素または人工呼吸器管理を要する患者において症状が悪化したとの報告がある。3）本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、SARS-CoV-2の最新の流行株の情報を踏まえ、本剤投与の適切性を検討すること。4）SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。5）重症化リスク因子については、その代表的な例として、承認審査での評価資料となった海外第III相試験（COV-2067試験）の組み入れ基準、新型コロナウイルス感染症に係る国内の主要な診療ガイドラインである「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き」または特例承認の際に根拠とした米国の緊急使用許可（EUA）において例示されている重症化リスク因子が想定される。外来で聞かれたら答えたい4項目　一般向けとして公開された「私たちからのメッセージ」では、・COVID-19 に関して知っておきたいこと・かからないためにわたしたちは何をすべきなのか・かかってしまった人に・皆さんへのお願いの4項目を示し、解説としてデルタ株の特性、現況の感染状況、医療体制への悪影響、ワクチンの重要性、感染しないために個人ができる対策を記している。また、最後に「皆さんへのお願い」では、ワクチン接種と感染対策の励行、正しい情報の共有、他人への気遣い、ワクチン未接種者への理解を訴えている。

　I型脊髄性筋萎縮症（SMA）の乳児において、リスジプラムは歴史的対照と比較して、運動マイルストーンの達成割合が高く、運動機能が改善した乳児の割合も優れることが、米国・ハーバード大学医学大学院のBasil T. Darras氏らが行った「FIREFISH試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年7月29日号に掲載された。I型SMAは進行性の神経筋疾患で、生後6ヵ月までに発症し、特徴として、支えなしで座位を保持できない、運動神経細胞生存（SMN）蛋白の不足が認められる。リスジプラムは経口投与が可能な低分子薬で、SMN2のメッセンジャーRNA前駆体スプライシングを修飾し、血中の機能性SMN蛋白の増加をもたらすとされる。2部構成の非盲検試験の第2部の結果　本研究は、I型SMA乳児におけるリスジプラムの安全性と有効性の評価を目的とする2部構成の非盲検臨床試験で、第1部は用量設定試験（既報）であり、第2部では第1部で決定された用量の臨床効果と安全性が歴史的対照と比較された（スイスF. Hoffmann-La Rocheの助成による）。この試験には10ヵ国14施設が参加し、今回は第2部の結果が報告された。　対象は、生後28日～3ヵ月に症状が発現し、登録時に生後1～7ヵ月のI型SMAの患児であった。リスジプラムは、生後5ヵ月以上の乳児には0.2mg/kg/日が投与され、5ヵ月未満の乳児は初回用量0.04または0.08mg/kg/日で投与が開始され、1～3ヵ月で0.2mg/kg/日となるように調節された。嚥下が可能な乳児には経口投与が行われ、不可能な乳児には栄養チューブを用いてボーラス投与された。　主要エンドポイントは、投与開始から12ヵ月後に、支えなしで座位を5秒以上保持できることとした。主な副次エンドポイントは、フィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査スコア（CHOP-INTEND：0～64点、点数が高いほど運動機能が良好）が40点以上、CHOP-INTENDスコアのベースラインから4点以上の増加、Hammersmith乳児神経学的検査のセクション2（HINE-2、0～26点、点数が高いほど運動機能が良好）で評価した運動マイルストーン（蹴る、頭部の制御、転がる、座る、這う、立つ、歩く）の改善、恒久的人工呼吸管理のない生存とした。副次エンドポイントは、I型SMA乳児40例の自然経過データの90％信頼区間（CI）の上限値との比較を行った。主要および主な副次エンドポイントがすべて改善　主解析の臨床的カットオフ日（全患児が、12ヵ月の投与期間を終了、試験中止、死亡のいずれかに達する）は2019年11月14日であり、41例が登録された。登録時の年齢中央値は5.3ヵ月（範囲：2.2～6.9）で、54％が女児であった。ベースラインのCHOP-INTENDスコア中央値は22.0点（範囲：8.0～37.0）、HINE-2スコア中央値は1.0点（範囲：0.0～5.0）であった。39例（95％）が嚥下可能だった。　投与開始から12ヵ月後の時点で、支えなしで座位を5秒以上保持できた患児は12例（29％、95％CI：16～46、自然歴データ［5％］との比較でp＜0.001）であり、これは本疾患では達成されていないマイルストーン（画期的出来事）であった。　12ヵ月後に、主な副次エンドポイントを達成した乳児の割合を、歴史的対照のCI上限値と比較したところ、CHOP-INTENDスコア40点以上は、56％（23/41例）および17％、CHOP-INTENDスコアのベースラインから4点以上の増加は90％（37/41例）および17％、HINE-2による運動マイルストーンの奏効は78％（32/41例）および12％、恒久的人工呼吸管理のない生存は85％（35/41例）および42％であった（いずれの比較とも、p＜0.001）。　48件の重篤な有害事象が報告された。最も頻度の高い重篤な有害事象は、肺炎（13例［32％］）、細気管支炎（2例［5％］）、筋緊張低下（2例［5％］）、呼吸不全（2例［5％］）であった。　著者は、「I型SMA乳児におけるリスジプラムの長期的な安全性と有効性を明らかにするには、より長期で大規模な試験が求められる」としている。

初の軽症～中等症COVID-19の抗体カクテル療法「ロナプリーブ注射液セット300/1332」今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「カシリビマブ（遺伝子組み換え）/イムデビマブ（遺伝子組み換え）（商品名：ロナプリーブ注射液セット300/1332、製造販売元：中外製薬）」を紹介します。本剤は、2種類の中和抗体を組み合わせて投与する抗体カクテル療法であり、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害し、ウイルスの増殖を抑制すると考えられています。※本剤の販売名は、販売当初は「ロナプリーブ点滴静注セット300/1332」でしたが、2021年11月添付文書改訂による用法の変更に伴い、「ロナプリーブ注射液セット300/1332」と変更されました。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2021年7月19日に特例承認され、7月22日に発売されました。また、SARS-CoV-2による感染症の発症抑制の適応が2021年11月5日に追加されました。なお、本剤の適用は、臨床試験における経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者が対象となります。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組み換え）およびイムデビマブ（遺伝子組み換え）としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注します。また、2021年11月の適応追加と同時に、単回皮下注射の用法が追加されました。臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていないため、SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与する必要があります。＜安全性＞重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症（頻度不明）、infusion reaction（0.2％）が現れることがあります。上記が認められた場合には、投与速度の減速、投与中断または投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察します。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬です。1回の点滴で2種類の中和抗体を投与し、ウイルスの増殖を抑えます。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに近くにいる医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞わが国ではこれまで、COVID-19治療薬としてレムデシビル（商品名：ベクルリー）、デキサメタゾン（同：デカドロン）、バリシチニブ（同：オルミエント）の3剤が承認されています。いずれも別の疾患で承認されていた薬剤が転用されたものであり、対象は重症患者に限られています。本剤は、国内で初めて軽症から中等症患者を対象とするCOVID-19治療薬です。2021年11月に「SARS-CoV-2による感染症の発症抑制」の適応が追加され、初の予防的治療薬となりました。患者との濃厚接触者や無症状陽性者に対して、静脈内投与および皮下投与で予防的に投与されます。ただし、COVID-19の予防の基本はワクチン接種であり、本剤はワクチンに置き換わるものではありません。COVID-19の原因となるSARS-CoV-2は、その表面に存在するスパイクタンパク質（Sタンパク質）が宿主細胞表面の酵素に結合することで宿主細胞に侵入し、感染に至ります。本剤は、このSタンパク質と宿主細胞表面の酵素との結合を阻害し、宿主細胞への侵入を阻害することでウイルスの増殖を抑制します。変異を繰り返すウイルスに対しては、抗体が1種類だけでは期待する効果が得られにくいことから、2種の抗体が組み合わされました（抗体カクテル療法）。本剤は、アルファ株（B.1.1.7系統）、ベータ株（B.1.351系統）、ガンマ株（P.1系統）、デルタ株（B.1.617.2系統）などのSタンパク質の主要変異にも中和活性を保持していることが示唆されています。投与対象者は「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者（軽症～中等症I）」とされています。厚生労働省の事務連絡により、当初は入院治療を要する患者に限られましたが、2021年8月より、対象が宿泊療養中の患者にも拡大されました。なお、臨床試験において、高流量酸素や人工呼吸器管理を要する患者では症状が悪化したという報告があり、重症患者は対象ではありません。《COVID-19の重症化リスク因子》65歳以上の高齢者悪性腫瘍慢性閉塞性肺疾患（COPD）慢性腎臓病2型糖尿病高血圧脂質異常症肥満（BMI30以上）喫煙固形臓器移植後の免疫不全妊娠後期引用：新型コロナウイルス感染症 診療の手引き第5.1版より海外の第III相試験では、重症化リスク因子を有し、酸素飽和度93％（室内気）以上の患者が対象とされました。主要評価項目である入院または死亡に至った割合は、本剤群（736例）では1.0％、プラセボ群（748例）では3.2％であり、リスクが70.4％減少しました。症状消失までの期間短縮も示されています。なお、別の臨床試験では感染予防効果を示す報告もありますが、今回の適用は感染した患者への投与に限られています。薬剤調整時は、希釈前に約20分間室温に放置します。11.1mLバイアルには、2回投与分（1回5mL）の溶液が含まれ、1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、25℃以下の室温で最大16時間、または2～8℃で最大48時間保存可能で、最大保存期間を超えた場合は廃棄することとされています。新しいCOVID-19治療薬の登場により感染患者の重症化を防ぐことができ、ひいては医療機関の負担が軽減されることが期待されます。※2021年8月と11月、厚生労働省の情報などを基に、一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　ロナプリーブ注射液セット300／ロナプリーブ注射液セット1332

レポーター紹介これまでは高齢がん患者を対象とした臨床試験が乏しいといわれてきたが、徐々に高齢者を対象とした第III相試験のデータが発表されつつある。ASCO2021では、高齢者進展型小細胞肺がんに対するカルボプラチン＋エトポシド併用療法（CE療法）とカルボプラチン＋イリノテカン併用療法（CI療法）のランダム化比較第II/III相試験（JCOG1201/TORG1528：＃8571）、高齢者化学療法未施行IIIB/IV期扁平上皮肺がんに対するnab-パクリタキセル・カルボプラチン併用療法とドセタキセル単剤療法のランダム化第III相試験（＃9031）、76歳以上の切除不能膵がんに対する非手術療法の前向き観察研究（＃4123）など、高齢者を対象とした臨床研究の結果が複数、発表されている。これら治療開発に関する第III相試験の情報はさまざまな場所で得られると思われるため詳述はせず、ここでは老年腫瘍学に特徴的な研究を紹介する。高齢者の多様性を示すかのように、今回の発表内容も多様であった。高齢がん患者に対する高齢者総合的機能評価および介入に関するランダム化比較試験（THE 5C STUDY）高齢者総合的機能評価（Comprehensive Geriatric Assessment：CGA）は、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である。NCCNガイドライン1）をはじめ、高齢がん患者に対してCGAを実施することが推奨されている。これまで、がん領域では高齢者の機能の「評価」だけが注目されることが多かったが、最近では、「脆弱性に対するサポート」まで含めた診療の有用性を評価すべきという風潮になっている。昨年のASCOでは、「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が4つ発表され、その有用性が検証されつつある。今回、世界的にも注目されていた第5のランダム化比較試験、THE 5C STUDY2）がシンポジウムで発表された。画像を拡大する主な適格規準は、70歳以上、がん薬物治療が予定されている患者（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、PS：0～2など。標準診療群は「通常の診療」、試験診療群は「高齢者総合的機能評価および介入（CGAに加え、通常の腫瘍治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるフォローアップ）を行う診療」である。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（項目29および30）で評価した健康関連の生活の質（HR-QOL）であり、key secondary endpointは手段的日常生活動作（Instrumental Activities of Daily Living：IADL）。primary endpointについてはパターン混合モデルを使用した（0、3、6ヵ月目）。カナダの8つの病院から351例の参加者が登録され、治療開始翌日以降に介入が行われた（患者の要望に合わせた研究であるため）。HR-QOLスコアの変化は両群で差がなく（p＝0.90）、またIADLも両群間で差はなかった（p＝0.54）。筆者はlimitationとして、CGAを実施したタイミングが悪かったことを挙げている。本研究では、患者の利便性を考えて、「治療開始時」または「治療開始後」にCGAを実施していたが、一般的には、治療方針を決定する前にCGAを実施すれば、患者の脆弱性を考慮して適切な治療を選択できると考えられている。しかし、今回は治療開始時または治療開始後にCGAを実施された患者が多かったため、CGAの意義が乏しかった可能性があるという理屈である。その他、COVID-19により、十分な介入ができなかったこと、またHR-QOLが影響を受けた可能性があること、そもそも「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するためのアウトカムとしてEORTC QLQ-C30のGlobal health statusが適切でなかった可能性などをlimitationに挙げている。昨年のASCOで発表された研究では「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性が示されたが、残念ながら、本試験ではその有用性は検証できなかった。しかし、研究デザインに問題があること、またひと言で「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」といっても、その内容はさまざまであることなどから、本試験がnegative studyであるからといって、その有用性が否定されたわけではないだろう。個人的には、筆者がlimitationで挙げているとおり、治療開始「前」にCGAを実施できていれば、より適切な治療が選択され、その結果、介入もより効果的になって、本試験の結果も変わっていたのではないかと想像してしまう。高齢者総合的機能評価と局所進行頭頸部扁平上皮がんの治療方針単施設の後ろ向き研究ではあるが、THE 5C STUDYのlimitationと関係するため、ここで紹介する。要は、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することで、適切な治療を選択できる可能性があるという発表である3）。局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA-HNSCC）を伴う高齢者を対象として、2016～18年の間に通常の診療を受けた集団（通常診療コホート）と、2018～20年の間にCGAを実施された集団（CGAコホート）を比較し、実際に受けた治療（標準治療、毒性を弱めた治療、緩和目的の治療、ベストサポーティブケア）、治療完遂割合、奏効割合などを評価した。通常診療コホート96例、CGAコホート81例の計197例の患者が対象となった。CGAコホートでは、通常診療コホートと比較して、標準治療を受ける患者が多かったが（36％ vs.21％、p＝0.048）、治療完遂割合（84％ vs.86％、p＝0.805）や奏効割合（73.9％ vs.66.7％、p＝0.082）に有意な差は認めなかった。これまでは、CGAを実施することで過剰な治療を防ぐことができるという、いわば脆弱な患者を守る方向で議論されることが多いと感じていた。しかし、本研究では、CGAを実施することで標準的な治療を受けることができた患者が増え、またベストサポーティブケアを受ける患者が少なくなるということが示されたことで、CGAにより、過小な治療を受けていた患者が適切な治療を受けられることが示唆されたといえる。つまり、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することは大事という話。Choosing Unwisely（賢くない選択）：高齢者における骨髄異形成症候群の確定診断Choosing Ｗiselyとは科学的な裏付けのない診療を受けないように賢い選択をしましょうという国際的なキャンペーンだが、本研究ではChoosing Unwiselyとして、高齢者に対して骨髄異形成症候群（MDS）の正確な診断をすること、を挙げている4）。MDSに正確な診断（Complete Diagnostic Evaluation：CDE）をするためには、骨髄生検、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション、染色体分析が必要だが、この意義があるか否かを2011～14年のメディケアデータベースを用いて検討した。対象は、2011～14年の間に66歳以上でメディケアを受けている患者のうち、MDSの診断を受けており、1種類以上の骨髄細胞減少を有し、MDS診断前後16週間に輸血を受けていない集団（1万6,779例）。CDEが臨床的に正当化されない患者の要因の組み合わせを特定するために、機械学習の手法であるCART（Classification and Regression Tree）分析を行い、CDEの有無による生存率の比較を行うためにCox比例ハザード回帰分析を行った。結果、1種類の血球減少（例：貧血のみ）を有する集団のうち、66～79歳の57.7％（1,156例）、80歳以上の46.0％（860例）がCDEを受けていた。また、血球減少がない患者3,890例のうち、866例がCDEを受けていた。背景因子を調整後の解析では、CDEを受けたことによる生存率の向上は認められなかった（p＝0.24）。筆者は、高齢者のMDSに対して不要なCDEを減らすことを提案している。COVID-19患者の全米データベースの「がんコホート」高齢者に限定した研究ではないが、知っておくべきデータだと思うので簡単に紹介する。米国国立衛生研究所（NIH）が運営している全米COVIDコホート共同研究（National COVID Cohort Collaborative：N3C）のデータベースのうち、がん患者のみのコホートが公表された5,6）。N3Cコホートから合計37万2,883例の成人がん患者が同定され、5万4,642例（14.7％）がCOVID-19陽性。入院中のCOVID-19陽性患者の平均在院日数は6日（SD 23.1日）で、COVID-19の初回入院中に死亡した患者は7.0％、侵襲的人工呼吸が必要な患者は4.5％、体外式膜型人工肺（ECMO）が必要な患者は0.1％であった。生存割合は、10日目で86.4％、30日目で63.6％であった。65歳以上の高齢者（HR：6.1、95％CI：4.3～8.7）、併存症スコア2以上（HR：1.15、95％CI：1.1～1.2）などが全死因死亡のリスク増加と関連していた。18～29歳を基準とした場合、30～49歳のHRは1.09（0.67～1.76）、50～64歳では1.13（0.72～1.77）に対して、65歳以上ではHR：6.1と異常に高いことから、これまで以上に、高齢がん患者ではCOVID-19に注意を払う必要があると感じた。もちろん、併存症スコアが上昇するにつれ死亡割合が上昇していることから、暦年齢は併存症スコアに関連している可能性があり、暦年齢だけの問題ではない可能性はある。参考1）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology2）Comprehensive geriatric assessment and management for Canadian elders with Cancer: The 5C study.3）Impact of comprehensive geriatric assesment (CGA) in the treatment decision and outcome of older patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA-HNSCC).4）Choosing unwisely: Low-value care in older adults with a diagnosis of myelodysplastic syndrome.5）Outcomes of COVID-19 in cancer patients: Report from the National COVID Cohort Collaborative (N3C).6）Sharafeldin N, et al. J Ｃlin Ｏncol. 2021:Ｊun 4. [Epub ahead of print]

　中外製薬は6月25日、同社創製の関節リウマチ治療薬トシリズマブ（商品名：アクテムラ）について、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬として米国食品医薬品局（FDA）が緊急使用を許可したと発表した。コルチコステロイドの全身投与を受けており、酸素補給、非侵襲的もしくは侵襲的な人工呼吸、またはECMOが必要な入院中の成人および2歳以上小児がその対象となる。　今回の緊急使用許可は、4つのランダム化比較試験におけるCOVID-19入院患者、計5,500例超の成績に基づいており、酸素補給または呼吸補助を必要とするコルチコステロイド投与中の患者の転帰を改善する可能性があることが示唆された。　これらの試験のいずれにおいても、トシリズマブに対する新たな安全性シグナルは認められなかった。主な副作用（発現率3％以上）は、便秘、不安、下痢、不眠、高血圧、悪心。　トシリズマブは、炎症性サイトカインの一種であるIL-6の作用を阻害する働きを持つ、中外製薬創製の国産初の抗体医薬品。国内では2005年6月に販売を開始し、点滴静注用製剤では関節リウマチなど6つの適応症、皮下注製剤では3つの適応症で承認を取得している。　中外製薬では、日本国内においても新型コロナ治療薬の適応について、年内の承認申請を目指し準備を進めている。