高リスクの抜管後患者に対する高流量鼻カニューレ酸素療法は、再挿管および呼吸不全の予防に関して非侵襲的人工呼吸器療法（NIV）に非劣性であることが、スペイン・Hospital Virgen de la SaludのGonzalo Hernandez氏らが行った3施設604例対象の多施設共同無作為化試験の結果、示された。両療法とも再挿管の必要性を減じるが、高流量鼻カニューレ酸素療法のほうが、快適性、利便性、低コスト、付加的な生理学的機構の面で優っていた。今回の結果を踏まえて著者は、「高リスクの抜管後患者には、高流量鼻カニューレ酸素療法のほうが有益のようだ」とまとめている。JAMA誌オンライン版2016年10月5日号掲載の報告。抜管後72時間以内の再挿管および呼吸不全を評価　試験は、スペインの3ヵ所のICUで2012年9月～2014年10月にかけて行われた。クリティカルな疾患を有し、計画的な抜管の準備ができており、以下のうち1つ以上の高リスク因子を有する患者を対象とした。すなわち、65歳以上、抜管日のAPACHE（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）スコアが12超、BMIが30超、分泌物の管理不十分、ウィーニング困難または遷延、1つ以上の併存疾患あり、人工呼吸器装着の主要指標としての心不全、中等症～重症のCOPD、気道開存に問題、長期人口呼吸器（PMV）であった。　患者は抜管後24時間以内に、高流量鼻カニューレ酸素療法またはNIVを受ける群に、無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抜管後72時間以内の再挿管および呼吸不全の発生で、非劣性マージンは10％と定義された。副次アウトカムは、呼吸器感染症、敗血症、多臓器不全、ICU入室の長期化、死亡、有害事象および再挿管までの時間などであった。高流量酸素のNIVに対する非劣性を確認　604例（平均年齢65±16歳、男性64％）が無作為に、NIV群（314例）、高流量酸素群（209例）に割り付けられた。　結果、再挿管を必要としなかった患者は、高流量酸素群66例（22.8％）、NIV群60例（19.1％）であった（絶対差：－3.7％、95％信頼区間[CI]：－9.1～∞）。また、抜管後呼吸不全を呈した患者は、それぞれ78例（26.9％）、125例（39.8％）であった（リスク差：12.9％、95％CI：6.6～∞）。　再挿管までの時間中央値について、両群間で有意差は認められなかった。高流量酸素群26.5時間（IQR：14～39）、NIV群21.5時間（10～47）であった（絶対差：－5時間、95％CI：－34～24）。　無作為化後のICU入室期間中央値は、3日間（IQR：2～7） vs.4日間（2～9）で、高流量酸素群が短かった（p＝0.48）。　割り付け療法の中断を要した有害事象の発生は、高流量酸素群では観察されなかったが、NIVでは42.9％観察された（p＜0.001）。

■今回のテーマのポイント1.精神科疾患で1番訴訟が多いのは統合失調症、次いでうつ病であり、ともに約1/3を占めている2.統合失調症に関する訴訟では、巡回・看視義務が主として争われている3.統合失調に関する訴訟は、器質的疾患に関する訴訟と比し、原告勝訴率が低いことが特徴である■事件のサマリ原告患者Ｘの遺族被告Y病院争点不当拘束、診療の不措置、注意義務違反などによる死亡の損害賠償責任結果原告敗訴事件の概要36歳女性（X）。平成7年5月頃より、幻聴、独語、空笑などが出現したため、Y病院に入院し、以後も、情動不安定で興奮状態になることがあり、平成13年までの間に計6回入院して治療を受けていました。平成15年10月14日、被告病院を受診した際、急に暴れだして錯乱状態に陥ったことから、医療保護入院となり、保護室において身体拘束を実施されて治療を受けることとなりました。Xは点滴加療を受けていたものの、状態は不安定で、興奮も見られたことから、Xに対する身体拘束は継続されていました。身体拘束中、Xに対しては、看護師による約30分おきの巡回が行われていました。同月26日午前1時30分ころに行われた巡回時には、特に異常は認められなかったのですが、午前1時52分ころに看護師が巡回した際、Xは心肺停止の状態で発見されました。直ちに蘇生措置がとられ、救急病院への転送がなされましたが、結局、1度も心拍が再開することなく、午前2時55分に死亡が確認されました。これに対しXの遺族は、不必要な身体拘束をしたこと、肺動脈血栓塞栓症に対する予防措置をとるべきであったこと、および、巡回観察義務違反などを理由にY病院に対し、8,425万円の損害賠償請求をしました。事件の判決「約30分おきに臨床的観察等を実施すべき義務の違反」について原告らは、被告病院の担当医師又は担当看護師において、Xに対し、約30分おきに臨床的観察等をすべき義務があったのに、これを怠り、25日午後8時ころのA医師による回診以降、臨床的観察を実施しなかった旨主張する。しかし、上記認定事実によれば、本件において、上記回診以降も約30分おきに臨床的観察は実施され、26日の午前0時30分ころ、午前1時ころ及び午前1時30分ころの観察では異常は発見されず、午前1時52分ころの観察で異常が発見されたと認められるから、約30分おきの臨床的観察が法的に義務づけられるとしても、被告病院の担当の医師又は看護師においてその義務に違反したとはいえない。なお、Xは呼吸停止状態で発見されたこと、別紙知見によれば、呼吸停止後に人工呼吸を開始した時間が2分後だと約90パーセントの救命率があるが、3分後だと75パーセント、5分後だと25パーセント、8分後にはほとんどゼロとなるとされていることを踏まえると、本件において30分おきの観察によってXの異常を救命可能な段階で発見できたと認めるに足りる証拠はないというべきであり、そうすると、30分おきの観察とXの救命との間に相当因果関係を認めることはできない。（＊判決文中、下線は筆者による加筆）（東京地判平成18年8月31日）ポイント解説■精神科疾患の訴訟の現状今回は精神科疾患です。精神科疾患で最も訴訟が多いのは、統合失調症、次いでうつ病となっており、2疾患ともに約1/3を占めています。また、その後は境界性人格障害、アルコール依存症などと続いています（表1）。画像を拡大する精神科疾患に関する訴訟の特徴として、患者が疾患により希死念慮や自殺企図を抱き、その結果、入院・外来治療中に自殺したといったケースが多く見られること、そして、平均年齢が若いことから請求額および認容額が高額となることが挙げられます。その一方で、被害妄想や好訴妄想といった疾患自身の症状から訴訟に到ることがあるため、代理人を介さない本人訴訟の割合が高く、その結果、原告勝訴率が低くなっています（表2）。画像を拡大する■統合失調症に関する訴訟統合失調症に関する訴訟において最も多く争点となるのは、巡回・看視義務であり、次いで、薬剤の説明義務、救命措置、救急搬送と続いています（表3）。統合失調症に関する訴訟では、その多くで入院患者が自殺ないし突然死したことを受けて生じているため、これらの争点が多くなっているのです。画像を拡大するしかし、巡回監視義務違反が争われた11事例中、義務違反が認められた事例は3件ありますが、平成14年以降は、1度も巡回看視義務違反は認められていません。それは、そもそも本判決において示されているように、いくら定期的に巡回看視を行ったとしても、それによって自殺や突然死を回避することができないためです。巡回看視義務が争われる類型の1つに「転倒、転落」がありますが、転倒、転落に関する判決においても、「過失があると認められるためには、過失として主張される行為を怠らねば結果を回避することができた可能性（結果回避可能性）が認められることが必要であるところ、転倒はその性質上突発的に発生するものであり、転倒のおそれのある者に常時付き添う以外にこれを防ぐことはできないことからすると、被控訴人の動静を把握できないという上記職員らの行為がなければ本件事故を回避できたものと認めることはできない。（中略）…よって、職員らに、被控訴人の動静の把握を怠ったことを内容とする過失があったということはできない」（福岡高判平成24年12月18日）と本判決と同様の論理構成によって棄却する判断がなされています。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）東京地判平成18年8月31日福岡高判平成24年12月18日：この判例については、最高裁のサイトでまだ公開されておりません。

　急性呼吸不全の患者の予後は不良であり、もし生存しても身体機能の低下が待っている。こうした患者の身体機能を維持するためには、患者ごとに異なるアプローチが必要なことも多い。これまでにも、ICU入院患者に対する身体リハが入院期間を短縮したり、身体機能を改善させたりといった効果が報告されてはいるが、異論もあるところである。標準化された多面的なリハビリテーションによる早期介入が、ICUに入室した急性呼吸不全の患者の転帰を改善させるかもしれないと考えた著者らは、急性呼吸不全患者に対して、標準化された多面的なリハビリテーション（Standardized rehabilitation therapy；SRT）で早期介入を行った場合と、通常のICUケアを行った場合とを比較検討した。　試験デザインは、単施設（Wake Forest Baptist Medical Center, NC）、ランダム化比較試験である。ICUで機械的人工換気を要する急性呼吸不全の患者300例（平均58歳、うち女性が55％）をSRT群（n＝150）と通常ケアを受ける群（n＝150）とにランダムに割り付けた。試験期間は2009年10月から2014年5月までで、6ヵ月の観察期間が設定されている。　SRT群の患者には、退院までの毎日、他動的関節可動域訓練、理学療法、漸増抵抗訓練を行った。通常ケア群の患者には、平日のみ、とくに臨床チームから依頼があった場合のみ理学療法を行った。SRT群では、中央値で8.0日（IQR；5.0～14.0）の他動的関節可動域訓練、5.0日（IQR；3.0～8.0）の理学療法、3.0日（IQR；1.0～5.0）の漸増抵抗訓練が行われた。通常ケア群に対する理学療法施行日数の中央値は、1.0日（IQR；0.0～8.0）であった。　ICU在室中、退院後2、4、6ヵ月後の各ポイントで、評価者盲検で各種のテストが行われた。主要評価項目は、入院期間（hospital length of stay；LOS）に設定された。副次的評価項目は人工呼吸器装着期間、ICU入室日数、簡易身体能力バッテリー（Short Physical Performance Battery；SPPB）スコア、健康関連QOL（36-item Short-Form Health Survey；SF-36）、日常生活の困難さを評価する指標となるFunctional Performance Inventory（FPI）スコア、認知機能を評価するMini-Mental State Examination（MMSE）、握力、ハンドヘルド・ダイナモメーターで測定した筋力であった。　結果であるが、SRT群のLOSは10日（IQR；6～17）、通常ケア群のLOSも10日（IQR；7～16）であり、両群間で有意差を認めなかった（median difference 0 [95％CI：−1.5～3]、p＝0.41）。人工呼吸器装着期間やICU入室期間にも差がなかった。6ヵ月後の握力にも差はなく（difference 2.0kg [95％CI：−1.3～5.4]、p＝0.23）、ハンドヘルド・ダイナモメーターで測定した筋力も有意な差を認めなかった（difference 0.4lb [95％CI：−2.9～3.7]、p＝0.82）。SF-36でみたphysical health（difference 3.4 [95％CI：−0.02～7.0]、p＝0.05)、mental health（difference 2.4 [95％CI：−1.2～6.0]、p＝0.19）、さらにMMSEでみた認知機能についても有意差を認めなかった（difference 0.6 [95％CI：−0.2～1.4]、p＝0.17）。一方、SPPBスコア（difference 1.1 [95％CI：0.04～2.1]、p＝0.04）、SF-36の身体機能スケール（difference 12.2 [95％CI：3.8～20.7]、p＝0.001）、FPIスコア（difference 0.2 [95％CI：0.04～0.4]、p＝0.02）のいずれも、6ヵ月後のフォローアップ時点で比べるとSRT群のほうが有意に良好な結果であった。　以上から著者らは、急性呼吸不全で入院した患者に対しては、標準化した多面的リハビリテーションによる早期介入を行っても入院期間の短縮にはつながらないと結論している。　通常ケア群では、入院期間のわずか12％の日数しか身体リハビリを行っておらず、漸増抵抗訓練に至ってはまったく行っていない。しかも、SRT群と違って平日しかリハビリの介入がなされていない。にもかかわらず、SRTを行っても入院期間を短縮できなかったのはなぜなのか？　6ヵ月後のフォローで、副次的評価項目のSPPBスコア、SF-36（physical）、FPIスコアのいずれも良好だったことから、critical care領域での効果を探る際に、その長期効果を主要評価項目に設定した臨床試験を計画する価値は、今後ありそうである。　また、著者らも指摘していることだが、フォローアップ期間の脱落者が24％もいることは問題である。試験開始に当たり、脱落率を10％と予想してサンプル数を設定しているのだから、結果の解釈には当然バイアスを与えてしまう。脱落の理由は論文上で明確に記載すべきである。単施設で行われた研究である点も、本研究の限界といえる。著者らは“no clinical difference”としているが、SRT群では基礎肺疾患を有する患者がやや多い点も気になるところである（SRT群34.0％、通常ケア群30.7％）。著者らが示したSupplement dataによると、 長期フォローができなかった、基礎肺疾患のある患者の割合はSRT群で36.4％、通常ケア群で17.4％と、SRT群で多いようにみえる。基礎肺疾患のある患者がSRT群に多かったことがnegative studyとなった一因かもしれないし、またそうした患者の長期フォローができなかったことで、結果的にSRT群の長期フォローアップ後の結果を良好にみえるのかもしれない。また、ICU入院中の鎮静プロトコルがまちまちであった。人工呼吸器装着中の鎮静は必要だが、早期リハビリテーションの介入効果に影響を与える可能性がある。最近、通販などで話題になっているEMSのような手法が有効かどうかについても、今後検討されるかもしれない。

　薬物中毒の罹患率や死亡率は、30年間減少している。これは、より安全な薬が開発され、過量投与に対するより良いアウトカムが得られたことによる。オーストラリア・Calvary Mater NewcastleのIngrid Berling氏らは、26年間にわたり抗精神病薬の処方変更と過量投与の変化との関連を検討した。British journal of clinical pharmacology誌2016年7月号の報告。　1987～2012年のtertiary referral toxicology unitが発表したすべての抗精神病薬中毒を検討した。人口統計、薬物摂取情報、臨床効果、合併症、治療に関するデータをプロスペクティブに収集した。オーストラリアにおける抗精神病薬の使用率は、1990～2011年のオーストラリア政府出版物から収集し、郵便番号で過量投与入院とリンクさせた。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬の過量投与は3,180件（第1世代抗精神病薬1,235件、第2世代［非定型］抗精神病薬1,695件、リチウム250件）であった。・26年間で、抗精神病薬の過量投与は1.8倍に増加した。第1世代抗精神病薬はピーク時より5分の1に減少し（80件/年～16件/年）、第2世代抗精神病薬は2倍に増加した（160件/年）。そのうち、オランザピンとクエチアピンが78％を占めていた。・すべての抗精神病薬過量投与において、ICU滞在時間中央値18.6時間、ICU入院15.7％、人工呼吸10.4％、院内死亡0.13％であり、第1世代、第2世代抗精神病薬ともに同様であった。・同期間の抗精神病薬処方は2.3倍に増加していた。第1世代抗精神病薬が減少する一方、第2世代抗精神病薬は急激に上昇した（主にオランザピン、クエチアピン、リスペリドンで79％）。　結果を踏まえ、著者らは「26年にわたる抗精神病薬処方の増加は、過量投与の増加と関連付けられる。抗精神病薬の種類は変更されているが、過量投与は増加しており、罹患率や死亡率は同じままである」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬の併用療法、有害事象を解析 抗精神病薬多剤併用による代謝関連への影響は 統合失調症入院高齢患者、アジアでの多剤併用率は50％以上

　集中治療室（ICU）に入室し長期間の人工呼吸器装着が必要となったクリティカルな患者の家族に対して、緩和ケア専門医による面談などの介入は、ICUスタッフによるルーチンの面談などと比べて、不安やうつを軽減せず、むしろ外傷後ストレス障害（PTSD）症状を増す可能性があることが、米国・ノースカロライナ大学のShannon S. Carson氏らが行った多施設共同無作為化試験の結果、示された。JAMA誌2016年7月5日号掲載の報告。ルーチンのICUスタッフによる介入と比較　研究グループは、クリティカルな患者家族への緩和ケア専門医による情報提供やエモーショナルサポートが、家族の不安やうつ症状を改善するかを検討した。2010年10月～2014年11月に、米国内4つのICUで、7日間以上の人工呼吸器装着が必要となった成人（21歳以上）患者を適格とし、介入群と対照群の2群に無作為化。代理意思決定を担う患者家族を試験に登録し、割り付けを知らせず主要アウトカムについて評価を行った。　介入群（患者130人、患者家族184人）には、緩和ケア専門医による2回以上の構造化家族面談と小冊子を提供、対照群（126人、181人）には、小冊子提供とICUチームによるルーチンの家族面談が行われた。　主要アウトカムは、3ヵ月のフォローアップインタビューで評価した患者家族のHospital Anxiety and Depression Scale（HADS）症状スコア（範囲0［最も良好］～42［最も不良］）で、臨床的に意義のある最小スコア差は1.5と定義した。副次アウトカムは、Impact of Events Scale-Revised（IES-R）スコア（範囲0［最も良好］～88［最も不良］）で評価した家族のPTSD症状、また、患者の意向についての話し合い、入院期間、90日生存率などであった。不安・うつを軽減せず、むしろPTSD症状を有意に増大　患者家族（両群計365人、平均年齢51歳、女性が71％）のうち、試験を完了（3ヵ月のフォローアップインタビュー）したのは312人（介入群163人、対照群149人）であった。　3ヵ月時点で、患者家族の不安およびうつ症状について両群間で有意差は認められなかった（介入群 vs.対照群の補正後平均HADSスコア；12.2 vs.11.4、群間差：0.8、95％信頼区間[CI]：－0.9～2.6、p＝0.34）。　一方、PTSD症状スコアは、対照群が有意に高かった（補正後平均IES-Rスコア；25.9 vs.21.3、群間差：4.60、95％CI：0.01～9.10、p＝0.0495）。　患者意向の話し合いについて有意差はみられなかった（75％ vs.83％、オッズ比[OR]：0.63、95％CI：0.34～1.16、p＝0.14）。また、入院期間中央値（19日 vs.23日、両群差：－4日、95％CI：－6～3日、p＝0.51）、90日生存率（HR：0.95、95％CI：0.65～1.38、p＝0.96）も、有意な差はなかった。　著者は、「結果は、長期のクリティカルケアが必要となったすべての患者家族に対して、緩和ケア専門医によるケアのゴールについての話し合いをルーチンまたは必須なものとして行うことを支持しないものであった」とまとめている。

　急性呼吸不全で人工呼吸器を要するICU入室患者に対し、早期からリハビリ療法を行っても、ICU通常治療を行った場合に比べ、入院期間の短縮にはつながらなかった。米国・ケンタッキー大学のPeter E. Morris氏らが、300例を対象に行った無作為化比較試験の結果、明らかにした。JAMA誌2016年6月28日号掲載の報告。人工呼吸器使用日数やICU入院日数、SPPBスコアなども比較　研究グループは2009年10月～2014年5月にかけて、単施設（ノースカロライナ州にあるウェイクフォレスト・バプティスト医療センター）にて、急性呼吸不全で人工呼吸器を要する患者300例を対象に無作為化比較試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方には標準化したリハビリ療法（SRT）を毎日実施。もう一方の対照群には通常のICUにおける治療を行い、臨床チームから要請があった場合にのみ平日に理学療法を行った。SRT群には、受動的関節可動域訓練（実施日数中央値：8.0日）、理学療法（同：5.0日）、筋力増強訓練（同：3.0日）を行った。対照群の理学療法実施日数中央値は、1.0日だった。　主要評価項目は、入院期間だった。副次的評価項目は、人工呼吸器使用日数やICU入室日数、身体能力を評価するSPPB（Short Physical Performance Battery、簡易身体能力バッテリー）スコア、健康関連QOLの尺度であるSF-36（36-item Short-Form Health Surveys）スコア、日常生活難易度を評価するFPI（Functional Performance Inventory）スコア、認知機能を評価するMMSE（Mini-Mental State Examination）スコア、握力・ハンドヘルド・ダイナモメーター測定力だった。 　両群ともICU退室時および退院時、2、4、6ヵ月時に、評価者盲検テストを受けた。6ヵ月後のSPPB・SF-36身体機能スコアではSRT群が高値　被験者の平均年齢は58歳、うち女性は55％だった。入院日数の中央値は、対照群が10日（四分位範囲：7～16）に対し、SRT群も10日（同：6～17）と同等だった（p＝0.41）。人工呼吸器使用日数やICU入院日数についても、両群で有意差はなかった。　6ヵ月後の握力（p＝0.23）やハンドヘルド・ダイナモメーター測定力（p＝0.82）、SF-36身体スコア（p＝0.05）、SF-36メンタルヘルススコア（p＝0.19）、MMSEスコア（p＝0.17）のいずれについても、両群で同等だった。　一方で、6ヵ月後のSPPBスコアは、SRT群が対照群より有意に高かった（群間差：1.1、p＝0.04）。SF-36身体機能スコア（群間差：12.2、p＝0.001）、FPIスコア（群間較差：0.2、p=0.02）についても、SRT群が対照群より有意に高かった。

　急性呼吸促迫症候群（ARDS）の発症に、アスピリンの早期投与は効果があるのか、米国・メイヨークリニック大学のDaryl J. Kor氏らが、第II相の多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行い検討した。救急部門（ED）に出現した高リスク患者390例を対象に検証した結果、7日時点のARDS発症に有意差は認められなかったという。ARDS治療は支持療法が主である。一方で、早期介入の発症予防効果は明らかになっていなかった。研究グループは、アスピリンを用いた早期介入の有効性と安全性を検証したが、試験の結果を踏まえて、「より大規模な第III相試験の実施を支持するデータが得られなかった」と結論している。JAMA誌オンライン版2016年5月15日号掲載の報告より。24時間以内にアスピリン投与開始、7日間の発症を主要評価　試験は、米国16の大学病院で行われた。2012年1月2日～2014年11月17日に救急部門（ED）に出現したARDSリスク（肺傷害予測スコア[LIPS]≧4）を有する7,673例についてスクリーニングを行い、そのうち400例を、ED出現後24時間以内にアスピリンを投与する群（初日投与325mg、その後7日、退院または死亡まで81mg/日）とプラセボ群に無作為に割り付けた。最終修正解析（intention-to-treat）は、10例を除く390例を対象に評価が行われた。　主要アウトカムは、試験開始7日までのARDSの発症。副次アウトカムは、人工呼吸器離脱期間（日）、入院およびICU入室期間、28日生存率、1年生存率、ARDSに関連した血清バイオマーカー値の変化などであった。主要アウトカムの統計的有意性について、最終α値が0.0737（すべてのα＝0.10）を要するとした。主要・副次評価とも有意差認められず、これ以上の臨床試験無用と結論　最終修正解析対象の390例（各群195例）は、年齢中央値57歳、女性187例（48％）であった。ED出現から入院までの時間中央値は7.3時間（IQR：5.1～10.2）、ベースラインのLIPSスコアはアスピリン群6.0（IQR：5.0～7.5）、プラセボ群5.5（同：4.5～7.0）で両群間に有意差はなかった。　入院期間中央値は6日（IQR：3～10）であった。　解析の結果、7日時点のARDS発症について、アスピリン（10.3％）はプラセボ（8.7％）と比較し有意に抑制はしなかった（オッズ比[OR]：1.24：92.6％信頼区間[CI]：0.67～2.31、p＝0.53）。　副次アウトカムについても、両群間の有意差はみられなかった。28日時点評価の人工呼吸器離脱期間平均値（SD）は24.9日（7.4） vs.25.2日（7.0）（平均差：－0.26、90％CI：－1.46～0.94、p＝0.72）、ICU入室期間平均値（SD）は5.2日（7.0） vs.5.4日（7.0）（同：－0.16、－1.75～1.43、p＝0.87）、入院期間平均値（SD）は8.8日（10.3） vs.9.0日（9.9）（同：－0.27、－1.96～1.42、p＝0.79）であった。　また、28日生存率は90％ vs.90％（ハザード比：1.03、90％CI：0.60～1.79、p＝0.92）、1年生存率は73％ vs.75％（同：1.06、0.75～1.50、p＝0.79）であった。　出血関連有害事象の発現頻度は両群で、同程度であった（5.6％ vs.2.6％、OR：2.27、90％CI：0.92～5.61、p＝0.13）。

　集中治療室（ICU）の重症患者に対するケアの質を改善するため、毎日のチェックリスト・目標設定・臨床医の指示による多面的な介入を行っても、院内死亡率は減少しない。ブラジル・HCor病院のAlexandre B. Cavalcanti氏らが、観察研究とクラスター無作為化比較試験から成るCHECKLIST-ICU研究の結果、報告した。ICUでのチェックリスト等の導入による多面的質改善介入の有効性に関する研究は、これまですべて高所得国で実施されたものであり、無作為化試験によるエビデンスはなく、ブラジルのような低～中所得国での有効性は不明であった。JAMA誌2016年4月12日号掲載の報告。ICU 118施設でクラスター無作為化比較試験を実施　CHECKLIST-ICU研究は、ブラジル118施設のICUで実施された。第1期として、2013年8月～14年3月に、職場風土・ケアの手順・臨床転帰に関するベースラインデータを評価する観察研究が行われた後、第2期として2014年4月～11月にクラスター無作為化試験が行われた。各期には、ICU当たり48時間以上入院した連続60例が登録された。　参加したICUは多面的質改善介入群（介入群）と通常ケア群（対照群）に無作為に割り付けられた。介入群では、11のケア（人工呼吸器関連肺炎や尿路感染症予防など）に関してフォローアップについての医師による指示を伴う毎日のチェックリストや目標設定等を含む介入を行った。　主要評価項目は、院内60日死亡率、副次評価項目はケア順守、安全環境、臨床イベントなどであった。院内死亡率は、多面的質改善介入と通常ケアとで有意差なし　第1期で6,877例（平均59.7歳、女性46.8％）、第2期で6,761例（59.6歳、女性45.8％）が登録された。　第2期（介入群3,327例［59施設］、対照群3,434例［59施設］）において、60日死亡率は介入群32.9％、対照群34.8％であり、両群に有意差はなかった（オッズ比：1.02、95％信頼区間[CI]：0.82～1.26、p＝0.88）。　事前に定めた副次的評価項目20項目のうち、6項目（低1回換気量、過鎮静回避、中心静脈カテーテルの使用、尿道カテーテルの使用、チームワークの認識、患者安全性の認識）は介入群で有意に改善した（多重比較の補正なし）。一方、残りの14項目（ICU死亡率、中心静脈ライン関連血流感染、人工呼吸器関連肺炎、尿路感染、平均人工呼吸器離脱期間、平均ICU在室期間、平均在院期間、ベッド挙上30度以上、静脈血栓塞栓症予防など）は両群間に有意差はなかった。　今回の研究結果について著者は、介入期間が限られ、対象を48時間以上ICU滞在患者に限定するなど研究には限界があり、今回の結果は安全風土レベルが異なる状況では当てはまらない可能性があると指摘している。

　薬物過量投与による罹患率や死亡率は、この30年間減少している。これは、より安全性の高い薬剤が開発されたことで、過量投与のアウトカムが改善したことが背景にある。オーストラリア・Calvary Mater NewcastleのIngrid Berling氏らは、26年間における抗精神病薬の処方変更と過量投与の変化との関連を検討した。British journal of clinical pharmacology誌オンライン版2016年3月6日号の報告。　1987～2012年のすべての抗精神病薬中毒に関する発表を検討した。人口統計、摂取情報、臨床効果、合併症、治療のデータをプロスペクティブに収集した。オーストラリアにおける抗精神病薬の使用率は、1990～2011年の政府からの出版物から抽出し、ポストコードから過量投与情報とリンクした。　主な結果は以下のとおり。・過量投与は抗精神病薬3,180件、第1世代抗精神病薬1,235件、第2世代抗精神病薬1,695件、リチウム250件であった。・26年間で抗精神病薬の過量投与は1.8倍に増加し、第1世代抗精神病薬はピーク時の5分の1に減少したが（80件/年～/16件/年）、第2世代抗精神病薬は倍増しており（160件/年）、そのうちオランザピンとクエチアピンが78％を構成していた。・すべての抗精神病薬過量投与は、ICU平均在室時間18.6時間、ICU入院15.7％、人工呼吸10.4％、院内死亡0.13％であった。これは、第2世代抗精神病薬と比較し、第1世代抗精神病薬でも同様であった。・同期間において、抗精神病薬の処方は2.3倍増加していた。第1世代抗精神病薬の処方が減少している一方で、第2世代抗精神病薬は急激に上昇していた。主にオランザピン、クエチアピン、リスペリドン（79％）が上昇していた。　結果を踏まえ、著者らは「26年間にわたり、抗精神病薬処方の増加は抗精神病薬の過量投与の増加と関連していた。抗精神病薬の種類は変化しているが、罹患率や死亡率に変化はなく、抗精神病薬の過量投与による入院の割合は増加していた」とまとめている。関連医療ニュース 抗精神病薬のアジア実態調査：高用量投与は36％ 統合失調症、維持期では用量調節すべきか：慶應義塾大 抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市立大

　人工呼吸を要する重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）で代謝性アルカローシスが疑われる患者に対し、アセタゾラミドを用いても、侵襲的人工呼吸器管理期間の短縮効果は得られないことが示された。フランス・ジョルジュ・ポンピドゥー欧州病院のChristophe Faisy氏らが、382例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、報告した。人工呼吸器離脱時間やPaCO2経日変化についても、プラセボ群との有意差は認められなかったという。アセタゾラミドは数十年にわたり、COPDで代謝性アルカローシスを呈した患者に対し呼吸興奮薬として使用されている。しかし、これまでその効果を検証する大規模なプラセボ対照試験は行われていなかった。JAMA誌2016年2月2日号掲載の報告。アセタゾラミドをICU入院48時間以内に開始　研究グループは2011年10月～14年7月にかけて、フランスの医療機関の集中治療室（ICU）に入室し、24時間超の人工呼吸器管理を要したCOPD患者382例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、代謝性アルカローシスが疑われた際に、一方にはアセタゾラミド（500～1,000mg、1日2回）を、もう一方にはプラセボをそれぞれICU入室後48時間以内に開始し、同入室期間中最大28日間投与を続けた。　主要評価項目は、気管内挿管または気管切開による侵襲的人工呼吸器管理時間だった。副次評価項目は、動脈血ガスや呼吸パラメータの経日変化、離脱時間、有害事象、抜管後に非侵襲的人工呼吸器を使用、離脱の成功、ICU入室期間およびICU死亡率などだった。離脱期間も両群で同等　試験を完了した380例の被験者（平均年齢69歳、男性71.6％、気管内挿管379例・99.7％）についてITT解析を行った。　人工呼吸器管理期間の中央値は、アセタゾラミド群（187例）が136.5時間で、プラセボ群（193例）が163時間だったものの両群間に有意差はなかった（群間差：－16.0、95％信頼区間[CI]：－36.5～4.0、p＝0.17）。　同様に、人工呼吸器離脱時間の群間差（－0.9時間、－4.3～1.3、p＝0.36）、分時換気量の経日変化の群間差（－0.0L/分、－0.2～0.2L/分、p＝0.72）、PaCO2経日変化の群間差（－0.3mmHg、－0.8～0.2mmHg、p＝0.25）についても、有意な差は認められなかった。　一方、血清重炭酸塩の経日変化の群間差は－0.8mEq/L（95％CI：－1.2～－0.5mEq/L、p＜0.001）、代謝性アルカローシスが認められた日数の群間差は－1（同：－2～－1、p＜0.001）と、アセタゾラミド群で有意に減少した。　その他の副次評価項目については、群間の有意差はみられなかった。　著者は今回の結果について、「試験が統計的有意差を立証するには検出力不足であった可能性は否定できない」としたうえで、「管理期間の両群差（16時間）は臨床的に意味のある値だ」と結論している。

1 疾患概要■ 概念・定義緩徐進行性の筋力低下・筋萎縮や球麻痺を示す成人発症の遺伝性運動ニューロン疾患である。単一遺伝子疾患であり、発症者には後述する原因遺伝子の異常を必ず認める。本疾患の病態にはテストステロンが深く関与しており、男性のみに発症する。国際名称はSpinal and Bulbar Muscular Atrophy（SBMA）であるが、報告者の名前からKennedy diseaseとも呼ばれる1）。わが国ではKennedy-Alter-Sung症候群と呼ばれることも多いが、本症は単一疾患であるため、症候群という表現は適切ではないとの意見もある。■ 疫学有病率は10万人あたり2人程度で、わが国の患者数は2,000～3,000人程度と推定されている。人種や地域による有病率の差は明らかではない。■ 病因X染色体上にあるアンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長が原因である。正常では36以下の繰り返し数が、SBMA患者では38以上に延長している。このCAG繰り返し数が多いほど、早く発症する傾向が認められる。CAG繰り返しの異常延長の結果、構造異常を有する変異ARが生じる。この変異ARは男性ホルモン（テストステロン）依存性に下位運動ニューロンなどの核内に集積し、最終的には神経細胞死に至る。同様の遺伝子変異はハンチントン病や脊髄小脳変性症などの疾患でも認められ、CAGはグルタミンに翻訳されることから、これらの疾患はポリグルタミン病と総称される。SBMAでは他のポリグルタミン病とは異なり、世代を経るに従って発症が早くなる表現促進現象は軽度である。■ 症状1)神経症状初発症状として手指の振戦を自覚することが多く、しばしば筋力低下に先行する。四肢の筋力低下は30～60代で自覚され、下肢から始まることが多い。同じ時期に有痛性筋痙攣を認めることも多い。脳神経症状として代表的なものは、嚥下障害や構音障害などの球麻痺である。むせなどの嚥下障害の自覚がなくても、嚥下造影などで評価すると潜在的な嚥下障害を認めることが多い。喉頭痙攣による短時間の呼吸困難を自覚することもある。その他の脳神経症状として、顔面筋や舌の筋力低下・線維束性収縮を認める。線維束性収縮は安静時には軽度であるが、筋収縮時に著明となり、contraction fasciculationと呼ばれる。顔面や舌のほか、四肢近位部でも認められる。眼球運動障害は認めない。感覚系では下肢遠位部で振動覚の低下を認めることがある。腱反射は低下、消失し、Babinski徴候は一般に陰性である。小脳機能には異常を認めない。高次機能は保たれることが多いが、一部障害を認めるとした報告もある。2)随伴症状代表的な随伴症状として、女性化乳房を半数以上に認める。また、肝機能障害、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症などをしばしば合併する。女性様皮膚変化、睾丸萎縮などを認めることもある。■ 分類とくに分類はされていない。同じ運動ニューロン疾患である筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）は、球麻痺型など発症部位で分類することもあるが、SBMAでは一般的に行われていない。■ 予後四肢の筋力低下は緩徐に進行し、筋力低下の発症からおよそ15～20年の経過で、歩行に杖を必要としたり、車いすでの移動になったりすることが多い2）。進行に伴い球麻痺も高度となり、誤嚥性肺炎などの呼吸器感染が死因の大半を占める。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）厚生労働省の神経変性疾患に関する調査研究班が作成した診断基準を表に示す。家族歴がない症例の場合、特徴的な症状から臨床的な診断は可能だが、特定疾患の申請には遺伝子検査が必要となる。血液検査では、血清CKが異常高値を示す。また、血清クレアチニンは異常低値となることが多い。随伴症状に伴い、血液検査でもALT（GOT）やAST（GPT）、グルコース、HbA1c、総コレステロールの上昇などがしばしば認められる。髄液検査は正常である。筋電図では高振幅電位、interferenceの減少など神経原性変化を認める。感覚神経伝導検査において、活動電位の低下や誘発不能がみられることが多い3）。SBMA患者の約10％においてBrugada型心電図異常を認める報告がある4）。特に、失神の既往歴や突然死の家族歴がある症例では、検出率を上げるため右側胸部誘導を一肋間上げて、心電図を測定することが推奨される。病理学的には、下位運動ニューロンである脊髄の前角細胞および脳幹の神経核の神経細胞が変性・脱落するとともに5）、残存する神経細胞には核内封入体を認める6）。CAG繰り返しの異常延長によって生じる変異ARが、この核内封入体の主要構成成分である。筋生検では、小角化線維や群集萎縮といった神経原性変化が主体であるが、中心核の存在など筋原性変化も認める。鑑別診断として、ALSや脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy: SMA）の軽症型であるKugelberg-Welander病、多発性筋炎などがあげられる。とくに、進行性筋萎縮症（progressive muscular atrophy: PMA）と呼ばれる成人発症の下位運動ニューロン障害型の運動ニューロン疾患は、ALSよりも進行がやや遅いことがあり、SBMAとの鑑別が重要である。本症の臨床診断は、遺伝歴が明確で、本疾患に特徴的な身体所見を呈していれば比較的容易であるが、これらが不明瞭で鑑別診断が困難な症例では、遺伝子検査が有用である。現在、遺伝子検査は保険適用となっている。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）かつては男性ホルモンの補充療法や蛋白同化ステロイド投与、TRH療法などが試みられたこともあるが、これらの治療の有効性は確認されていない。現在のところ有効な治療法はなく、耐糖能異常や高脂血症などの合併症に対する対症療法が中心である。また、四肢の筋力低下に対する対症療法として、筋力維持のためのリハビリテーションを行うことも多い。球麻痺に対し、嚥下リハビリを行うこともある。これらのリハビリの具体的内容に関するエビデンスは確立されていない。重度の嚥下障害がある場合、胃瘻を造設するなどして経管栄養を導入する。呼吸障害が進行した症例では、NIPPVや気管切開を行ったうえでの人工呼吸管理が必要となるが、患者本人や家族に対するインフォームド・コンセントが重要となる。SBMAのモデルマウスを用いた研究によって、変異ARが下位運動ニューロンの核内に集積する病態が、男性ホルモン（テストステロン）依存性であることが解明された。テストステロンの分泌を抑制する目的でオスのSBMAモデルマウスに対して去勢術を施行したところ、核内に集積する変異ARの量は著しく減少し、運動障害などの神経症状が劇的に改善した。この治療効果は、黄体形成ホルモン刺激ホルモン（LHRH）アゴニストであるリュープロレリン酢酸塩(商品名：リュープリンほか)の投与による薬剤的去勢でも再現された7）。リュープロレリン酢酸塩は前立腺がんなどの治療薬として、すでに保険適用となっている薬剤であるため、SBMA患者で薬剤の有効性と安全性を検討するフェーズII試験が行われ、さらにフェーズIII試験に相当する医師主導治験（JASMITT）が実施された。その結果、リュープロレリン酢酸塩がSBMAの病態を反映するバイオマーカーとして重要な陰嚢皮膚における変異ARの核内集積を抑制するとともに、血清CKも低下させることが判明した8）。また、有意差は認めなかったものの嚥下機能の改善を示唆する結果が得られたため、追加の治験も実施され、今後の承認申請を目指している。リュープロレリン酢酸塩とは作用機序は異なるものの、男性ホルモン抑制作用をもつ5α還元酵素阻害薬であるデュタステリド(同：アボルブ)の臨床応用を目指した第II相試験が、アメリカで実施された。この試験でも嚥下機能などで改善傾向が示されるなど、前述したリュープロレリン酢酸塩の治験に近似した結果が得られたが、これも承認には至っていない9）。4 今後の展望最近では、SBMA患者からもiPS細胞が樹立され10）、治療薬のスクリーニングやSBMAの病態解明に寄与することが期待されている。また、マイクロRNAや片頭痛の治療に用いられるナラトリプタンもSBMAモデルマウスの表現型を改善することが報告されており、今後の臨床応用が期待されているが、具体的な臨床試験の計画には至っていない。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究情報難病情報センター 球脊髄性筋萎縮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報SBMAの会（患者とその家族向けのまとまった情報）1）Kennedy WR, et al. Neurology.1968;18:671-680.2）Atsuta N, et al. Brain.2006;129:1446-1455.3）Suzuki K, et al. Brain.2008;131:229-239.4）Araki A, et al. Neurology.2014;82:1813-1821.5）Sobue G, et al. Brain.1989;112:209-232.6）Adachi H, et al. Brain.2005;128:659-670.7）Katsuno M, et al. Nat Med.2003;9:768-773.8）Katsuno M, et al. Lancet Neurol.2010;9:875-884.9）Fernandez-Rhodes LE, et al. Lancet Neurol.2011;10:140-147.10）Nihei Y, et al. J Biol Chem.2013;288:8043-8052.公開履歴初回2013年04月25日更新2015年11月17日

　これまで、外傷性脳損傷後の頭蓋内圧亢進に対する低体温療法は有効と考えられてきたが、英国・ウェスタン総合病院のPeter J.D. Andrews氏らが、400例弱を対象に行った無作為化比較対照試験の結果によると、低体温療法は機能的アウトカムをむしろ悪化させる可能性があることが報告された（NEJM誌オンライン版2015年10月7日号掲載の報告）。6ヵ月後の転帰を拡張Glasgow Outcome Scale （GOS-E）スコアで評価　研究グループは2009年11月～14年10月にかけて、18ヵ国47ヵ所のセンターにおいて、外傷性脳損傷の成人患者で、人工呼吸と鎮静管理などの第1段階治療を行っても20mmHg超の頭蓋内圧亢進が認められた患者を対象とし、無作為に標準的治療（対照群）と低体温療法（32～35℃）＋標準的治療に割り付けた。対照群では、頭蓋内圧コントロールを目的に、必要に応じて高張液による浸透圧療法などの第2段階治療を行った。低体温療法群では、低体温療法で頭蓋内圧コントロールが不能な場合にのみ、第2段階治療を行った。また、両群ともに第2段階治療によっても頭蓋内圧コントロールが不能な場合には、第3段階治療（バルビツレート療法、減圧開頭術）を実施した。　主要アウトカムは、6ヵ月後の拡張グラスゴー転帰尺度（Glasgow Outcome Scale：GOS-E、スコア範囲：1～8点で点数が低いほど機能的アウトカムが悪化）とした。GOS-Eスコア良好の割合は対照群37％、低体温療法群26％　この研究は、研究期間中に安全性の観点から一次中断されたが、研究グループは387例を組み入れた。その結果、第3段階治療を要した人の割合は、対照群が54％に対し、低体温療法群が44％だった。GOS-Eスコアの調整オッズ比は1.53（95％信頼区間：1.02～2.03、p＝0.04）と、対照群に比べ低体温療法群のアウトカムの悪化が示された。GOS-Eスコアが、5～8とアウトカム良好の割合も、対照群37％に対し、低体温療法群は26％と有意に低率だった（p＝0.03）。すなわち、外傷性脳損傷後の頭蓋内圧亢進（20mmHg以上）の患者では、頭蓋内圧を下げるための低体温療法＋標準治療は、標準治療単独よりも良好な転帰をもたらさないと結論された。低体温治療プロトコルの見直しが必要　本邦でも、低体温療法（32～35℃）は頭蓋内圧をコントロールする治療法として有効と考えられ、外傷性脳損傷に対して実施されているが、機能的アウトカムを改善させるほど有益であるかどうかは必ずしも明確ではなかった（日本脳神経外科学会．重症頭部外傷治療・管理ガイドライン．第3版．医学書院；2013、を参照のこと）。本研究によって、低体温療法（32～35℃）の導入は機能的アウトカムをむしろ悪化させることが明らかとなり、外傷性脳損傷後の頭蓋内圧亢進に対する低体温治療プロトコルについては、積極的平温療法（35～37℃）への移行を含めて再検討が必要である。

　外傷性脳損傷で頭蓋内圧亢進の認められる成人患者に対する低体温療法は、臨床転帰を悪化させる可能性があることが報告された。英国・ウェスタン総合病院のPeter J.D. Andrews氏らが、400例弱を対象に行った無作為化比較対照試験の結果、明らかにした。これまで、外傷性脳損傷における低体温療法は、頭蓋内圧亢進を低下することは知られていたが、機能的アウトカムへの有益性は不明であった。NEJM誌オンライン版2015年10月7日号掲載の報告。6ヵ月後のGOS-Eスコアを比較　研究グループは2009年11月～14年10月にかけて、18ヵ国47ヵ所の医療機関を通じ、外傷性脳損傷の成人患者で、人工呼吸などの第1段階治療を行っても20mmHg超の頭蓋内圧亢進が認められた患者387例を対象とした。無作為に2群に割り付け、一方には低体温療法（32～35℃）と標準的治療を、もう一方の対照には標準的治療のみを行った。　対照群には、頭蓋内圧コントロールを目的に、必要に応じて高張液注射療法などの第2段階治療を行った。低体温療法群にも、低体温療法で頭蓋内圧コントロールが不能な場合に第2段階治療を行った。また、両群ともに第2段階治療によっても頭蓋内圧コントロールが不能の場合は、第3段階治療（バルビツレート療法、減圧開頭術）を実施した。　主要アウトカムは、6ヵ月後の拡張グラスゴー転帰尺度（Glasgow Outcome Scale：GOS-E、スコア範囲：1～8で低いほど機能的アウトカム悪化を示す）だった。GOS-Eスコア良好の割合は対照群37％、低体温療法群26％　その結果、第3段階治療を要した人の割合は、対照群が54％に対し、低体温療法群が44％だった。　GOS-Eスコアのオッズ比は1.53（95％信頼区間：1.02～2.03、p＝0.04）と、対照群に比べ低体温療法群のアウトカムのほうが悪いことが示された。　GOS-Eスコアが、5～8とアウトカムが良好だった人の割合も、対照群37％に対し、低体温療法群は26％と有意に低率だった（p＝0.03）。

　心肺バイパスを要する待機的心臓手術において、遠隔虚血プレコンディショニング（RIPC）を行っても、臨床転帰は改善しないことが示された。ドイツ・フランクフルト大学病院のPatrick Meybohm氏らが、約1,400例を対象に行った多施設共同前向き無作為化二重盲検試験の結果、報告した。心臓手術患者へのRIPCにより、虚血・再灌流傷害バイオマーカーの低下が報告されていたが、臨床転帰については不明なままだった。NEJM誌2015年10月8日号（オンライン版2015年10月5日号）掲載の報告。プロポフォール静注による全身麻酔下でRIPC　研究グループは、プロポフォール静注による全身麻酔下で、心肺バイパスを要する待機的心臓手術を受ける成人患者1,403例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群には上肢にRIPCを、もう一方には偽処置を行い、それぞれのアウトカムを比較した。　主要評価項目は、退院時までの死亡、心筋梗塞、脳卒中、急性腎不全の複合エンドポイントだった。副次評価項目は、主要評価項目それぞれ、および90日後までの主要評価項目の発生などだった。主要・副次評価項目のいずれも両群で有意差なし　被験者のうち、分析の対象となったのはRIPC群692例、偽処置群693例の合わせて1,385例だった。　主要評価項目の発生率は、RIPC群14.3％（99例）、偽処置群14.6％（101例）と同程度だった（p＝0.89）。　また、主要評価項目の各項目の発生率も、死亡がそれぞれ1.3％と0.6％（p＝0.21）、心筋梗塞が6.8％と9.1％（p＝0.12）、脳卒中が2.0％と2.2％（p＝0.79）、急性腎不全が6.1％と5.1％（p＝0.45）と、いずれも有意差はなかった。　さらに、トロポニン放出量、人工呼吸器の使用期間、ICU入室または入院期間、心房細動の新規発生率、術後せん妄の発生率についても、両群で有意な差は認められなかった。　なお、RIPC関連の有害事象の発生は報告されていない。

　腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療は、薬剤耐性菌の増加と蔓延によって選択できる薬剤が限られ、困難な状況に直面している。セファロスポリン系の注射薬であるセフトロザンとタゾバクタムの合剤である、セフトロザン/タゾバクタムは、βラクタマーゼを産生するグラム陰性桿菌に効果を有するとされ、これまで腹腔内感染症や院内肺炎で評価が行われてきた。今回、複雑性尿路感染症例を対象とした第III相試験が行われ、その効果と副作用が検証され、Lancet誌に発表された。用いられたランダム化比較試験　成人に1.5 gを8時間ごとに投与を行った、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、欧州・北米・南米など25ヵ国で実施された。膿尿があり、複雑性下部尿路感染症ないし腎盂腎炎と診断された入院例を、ランダムにセフトロザン/タゾバクタム投与群と高用量レボフロキサシン投与群（750mg /日）に割り付けた。投与期間は7日間とし、微生物学的に菌が証明されなくなり、かつ、治療開始5～9日後に臨床的に治癒と判断できた状態をエンドポイントとした（Microbiological modified Intention-to-treat：MITT）。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度を比較した。レボフロキサシンに対して優れた成績　参加した1,083例のうち、800例（73.9％）で治療開始前の尿培養などの条件が満たされ、MITT解析を行った。うち656例（82.0％）が腎盂腎炎であり、2群間で年齢やBMI、腎機能、尿道カテーテル留置率、糖尿病・菌血症合併率に差はなかった。また776例は単一菌の感染であり、E. coliがほとんどを占め（629例）、K. pneumoniae（58例）、P. mirabilis（24例）、P. aeruginosa（23例）がこれに次いだ。なお、開始前（ベースライン）の感受性検査では、731例中、レボフロキサシン耐性は195例、セフトロザン/タゾバクタム耐性は20例に認めた。　結果として、セフトロザン/タゾバクタム群の治癒率は76.9％（398例中306例）、レボフロキサシン群のそれは68.4％（402例中275例）であり、さらに尿中の菌消失効果もセフトロザン/タゾバクタム群が優れていることが判明した。菌種別にみても、ESBL産生大腸菌の菌消失率はセフトロザン/タゾバクタムで75％、レボフロキサシンで50％であった。合併症と副作用に及ぼす影響　セフトロザン/タゾバクタム群では34.7％、レボフロキサシン群では34.4％で何らかの副作用が報告された。ほとんどは頭痛や消化器症状など軽症であり、重い合併症（腎盂腎炎や菌血症への進行、C. difficile感染症など）はそれぞれ2.8％、3.4％であった。副作用の内容を比べると、下痢や不眠はレボフロキサシン群で、嘔気や肝機能異常はセフトロザン/タゾバクタム群で多かった。今後のセフトロザン/タゾバクタムの位置付け　セフトロザン/タゾバクタムは抗緑膿菌作用を含む幅広いスペクトラムを有し、耐性菌の関与が大きくなっている主要な感染症（複雑性尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連肺炎）で結果が得られつつある。今回の検討は、尿路感染症に最も多く用いられているフルオロキノロンを対照に置き、その臨床的・微生物効果を比較し、セフトロザン/タゾバクタム群の優位性と忍容性を示したものである。　しかしながら、ベースラインでの耐性菌の頻度からみれば、レボフロキサシン群の効果が劣るのは説明可能であるし、尿路の基礎疾患（尿路の狭窄・閉塞）による治療効果への影響についても本報告はあまり言及していない。そもそも緑膿菌も、さらにESBL産生菌も視野に入れた抗菌薬を当初から開始することの是非は、今回の検討では顧みられていない。また、腸管内の嫌気性菌抑制効果も想定され、これが常在菌叢の著しいかく乱と、カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌のような耐性度の高いグラム陰性桿菌の選択に結び付くことは十分ありうる。実際に、治療開始後のC. difficile感染症はセフトロザン/タゾバクタム群でみられている。　セフトロザン/タゾバクタムをいずれの病態で使用する場合でも、その臨床応用前に、適応について十分な議論がなされることを期待する。販売し、いったん市場に委ねてしまうと、適応は不明確になってしまう。本剤のような抗菌薬は、適応の明確化のみならず、使用期間の制限が必要かもしれない。

解説事例では、大腸内視鏡時に使用した全身麻酔導入薬のプロポフォールが、静脈麻酔手技料とともにA事由（医学的に適応と認められないもの）で査定となった。医師からは、「腸管内視鏡時のプロポフォール使用は、学会などでは鎮静と鎮痛が適度に得られて、内視鏡実施時の安全に寄与するとの報告が複数あるのに、なぜ査定となったのか」と問い合せがあった。プロポフォールの添付文書によると「全身麻酔の導入及び維持」と「集中治療における人工呼吸中の鎮静」の適応を持つ静脈投与麻酔薬とあった。医師から見せていただいた文献には、プロポフォールは体内からの消失が速やかなため、投与終了後の覚醒が早いなどの特長があり、世界では消化器内視鏡実施時の鎮静薬としても広く使われていることが記載されていた。しかし、添付文書にはこの適応が記載されていない。よって、内視鏡時の鎮静・鎮痛には適用がないとしてA査定となったものであろう。学会などでは一般的であって、良い成績を収めていても、添付文書に適応がない場合は査定対象となるのである。

アナフィラキシーの診断 詳細は別項に譲る。皮膚症状がない、あるいは軽い場合が最大20%ある。 治療（表1）発症初期には、進行の速さや最終的な重症度の予測が困難である。数分で死に至ることもあるので、過小評価は禁物。 ※筆者の私見適応からは、呼吸症状に吸入を先に行う場合があると読めるが、筆者は呼吸症状が軽症でもアナフィラキシーであればアドレナリン筋注が第1選択と考える。また、適応に「心停止」が含まれているが、心停止にはアドレナリン筋注は効果がないとの報告9)から、心停止の場合は静注と考える。表1を拡大する【姿勢】ベッド上安静とし、嘔吐を催さない範囲で頭位を下げ、下肢を挙上して血液還流を促進し、患者の保温に努める。アナフィラキシーショックは、distributive shockなので、下肢の挙上は効果あるはず1)。しかし、下肢拳上を有効とするエビデンスは今のところない。有害ではないので、薬剤投与の前に行ってもよい。【アドレナリン筋肉注射】気管支拡張、粘膜浮腫改善、昇圧作用などの効果があるが、cAMPを増やして肥満細胞から化学物質が出てくるのを抑える作用（脱顆粒抑制作用）が最も大事である。α1、β1、β2作用をもつアドレナリンが速効性かつ理論的第1選択薬である2)。緊急度・重症度に応じて筋注、静注を行う。血流の大きい臀部か大腿外側が薦められる3)。最高血中濃度は、皮下注で34±14分、筋注で8±2分と報告されており、皮下注では遅い4)。16～35%で2回目の投与が必要となる。1mLツベルクリンシリンジを使うと針が短く皮下注になる。1）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～30分間隔 [厚生労働省平成20年（2008）5)]2）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～15分間隔 [UpToDate6)]3）アドレナリン1回0.01mg/kg筋注 [日本アレルギー学会20141)]4）アドレナリン1回0.2～0.5mgを皮下注あるいは筋注 [日本化学療法学会20047)]5）アドレナリン（1mg）を生理食塩水で10倍希釈（0.1mg/mL）、1回0.25mg、5～15分間隔で静注 [日本化学療法学会20047)]6）アドレナリン持続静脈投与5～15µg/分 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]わが国では、まだガイドラインによってはアドレナリン投与が第1選択薬になっていないものもあり（図1、図2）、今後の改訂が望まれる。 ※必ずしもアドレナリンが第1選択になっていない。 図1を拡大する ※皮膚症状＋腹部症状のみでは、アドレナリンが第1選択になっていない。図2を拡大する【酸素】気道開通を評価する。酸素投与を行い、必要な場合は気管挿管を施行し人工呼吸を行う。酸素はリザーバー付マスクで10L/分で開始する。アナフィラキシーショックでは原因物質の使用中止を忘れない。【輸液】hypovolemic shockに対して、生理食塩水か、リンゲル液を開始する。1～2Lの急速輸液が必要である。維持輸液（ソリタ-T3®）は血管に残らないので適さない。【抗ヒスタミン薬、H1ブロッカー】経静脈、筋注で投与するが即効性は望めない。H1受容体に対しヒスタミンと競合的に拮抗する。皮膚の蕁麻疹には効果が大きいが、気管支喘息や消化器症状には効果は少ない。第1世代H1ブロッカーのジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）クロルフェニラミンマレイン酸塩（ポララミン®）5mgを静注し、必要に応じて6時間おきに繰り返す。1）マレイン酸クロルフェニラミン（ポララミン®）2.5～5mg静注 [日本化学療法学会20047)]2）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg緩徐静注 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]　保険適用外3）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg静注 [UpToDate6)]4）経口では第2世代のセチリジン（ジルテック®）10mgが第1世代より鎮静作用が小さく推奨されている [UpToDate6)] 経口の場合、効果発現まで40～60分【H2ブロッカー】心収縮力増強や抗不整脈作用がある。蕁麻疹に対するH1ブロッカーに相乗効果が期待できるがエビデンスはなし。本邦のガイドラインには記載がない。保険適用外に注意。1）シメチジン（タガメット®）300mg経口、静注、筋注 [AHA心肺蘇生ガイドライン9)] シメチジンの急速静注は低血圧を引き起こす [UpToDate6)]2）ラニチジン（ザンタック®）50mgを5％と糖液20mLに溶解して5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【βアドレナリン作動薬吸入】気管支攣縮が主症状なら、喘息に用いる吸入薬を使ってもよい。改善が乏しい時は繰り返しての吸入ではなくアドレナリン筋注を優先する。気管支拡張薬は声門浮腫や血圧低下には効果なし。1）サルブタモール吸入0.3mL [日本アレルギー学会20141)、UpToDate6)]【ステロイド】速効性はないとされてきたが、ステロイドのnon-genomic effectには即時作用がある可能性がある。重症例ではアドレナリン投与後に、速やかに投与することが勧められる。ステロイドにはケミカルメディエーター合成・遊離抑制などの作用により症状遷延化と遅発性反応を抑制することができると考えられてきた。残念ながら最近の研究では、遅発性反応抑制効果は認められていない10)。しかしながら、遅発性反応抑制効果が完全に否定されているわけではない。投与量の漸減は不要で1～2日で止めていい。ただし、ステロイド自体が、アナフィラキシーの誘因になることもある（表2）。とくに急速静注はアスピリン喘息の激烈な発作を生じやすい。アスピリン喘息のリスクファクターは、成人発症の気管支喘息、女性（男性：女性＝2：3～4）、副鼻腔炎や鼻茸の合併、入院や受診を繰り返す重症喘息、臭覚低下。1）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ソル・メドロール®）1～2mg/kg/日 [UpToDate6)]2）ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム（ソル・コーテフ®）100～200mg、1日4回、点滴静注 [日本化学療法学会20047)]3）ベタメタゾン（リンデロン®）2～4mg、1日1～4回、点滴静注11) 表2を拡大する【グルカゴン】βブロッカーの過量投与や、低血糖緊急時に使われてきた。グルカゴンは交感神経を介さずにcAMPを増やしてアナフィラキシーに対抗する力を持つ。βブロッカーを内服している患者では、アドレナリンの効果が期待できないことがある。まずアドレナリンを使用して、無効の時にグルカゴン1～2mgを併用で静注する12)。β受容体を介さない作用を期待する。グルカゴン単独投与では、低血圧が進行することがあるので注意。アドレナリンと輸液投与を併用する。急速静注で嘔吐するので体位を側臥位にして気道を保つ。保険適用なし。1）グルカゴン1～5mg、5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【強力ミノファーゲンC】蕁麻疹単独には保険適用があるがアナフィラキシーには効果なし。観察 いったん症状が改善した後で、1～8時間後に、再燃する遅発性反応患者が4.5～23％存在する。24時間経過するまで観察することが望ましい。治療は急いでも退室は急ぐべきではない13)。 気管挿管 上記の治療の間に、嗄声、舌浮腫、後咽頭腫脹が出現してくる患者では、よく準備して待機的に挿管する。呼吸機能が悪化した場合は、覚醒下あるいは軽い鎮静下で挿管する。気道異物窒息とは違い準備する時間は取れる。 筋弛緩剤の使用は危険である。気管挿管が失敗したときに患者は無呼吸となり、喉頭浮腫と顔面浮腫のためバッグバルブマスク換気さえ不能になる。 気管挿管のタイミングが遅れると、患者は低酸素血症の結果、興奮状態となり酸素マスク投与に非協力的となる。 無声、強度の喉頭浮腫、著明な口唇浮腫、顔面と頸部の腫脹が生じると気管挿管の難易度は高い。喉頭展開し、喉頭を突っつくと出血と浮腫が増強する。輪状甲状靭帯穿刺と輪状甲状靭帯切開を含む、高度な気道確保戦略が必要となる9)。さらに、頸部腫脹で輪状軟骨の解剖学的位置がわからなくなり、喉頭も皮膚から深くなり、充血で出血しやすくなるので輪状甲状靭帯切開も簡単ではない。 絶望的な状況では、筆者は次の気道テクニックのいずれかで切り抜ける。米国麻酔学会の困難気道管理ガイドライン2013でも、ほぼ同様に書かれている（図3）14)。 1）ラリンゲアルマスク2）まず14G針による輪状甲状靭帯穿刺、それから輪状甲状靭帯切開3）ビデオ喉頭鏡による気管挿管 図3を拡大する心肺蘇生アナフィラキシーの心停止に対する合理的な処置についてのデータはない。推奨策は非致死的な症例の経験に基づいたものである。気管挿管、輪状甲状靭帯切開あるいは上記気道テクニックで気道閉塞を改善する。アナフィラキシーによる心停止の一番の原因は窒息だからだ。急速輸液を開始する。一般的には2～4Lのリンゲル液を投与すべきである。大量アドレナリン静注をためらうことなく、すべての心停止に用いる。たとえば1～3mg投与の3分後に3～5mg、その後4～10mg/分。ただしエビデンスはない。バソプレシン投与で蘇生成功例がある。心肺バイパス術で救命成功例が報告されている9)。妊婦対応妊婦へのデキサメタゾン（デカドロン®）投与は胎盤移行性が高いので控える。口蓋裂の報告がある15)。結語アナフィラキシーを早期に認識する。治療はアドレナリンを筋注することが第一歩。急速輸液と酸素投与を開始する。嗄声があれば、呼吸不全になる前に準備して気管挿管を考える。 1） 日本アレルギー学会監修．Anaphylaxis対策特別委員会編．アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会；2014． 2） Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1144-1150. 3） Hughes G ,et al. BMJ.1999; 319: 1-2. 4） Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 391-397. 5） 厚生労働省．重篤副作用疾患別対応マニュアルアナフィラキシー．平成20年3月.厚生労働省（参照2015.2.9） 6） F Estelle R Simons, MD, FRCPC, et al. Anaphylaxis: Rapid recognition and treatment. In:Uptodate. Bruce S Bochner, MD(Ed). UpToDate, Waltham, MA.(Accessed on February 9, 2015) 7） 日本化学療法学会臨床試験委員会皮内反応検討特別部会．抗菌薬投与に関連するアナフィラキシー対策のガイドライン（2004年版）．日本化学療法学会（参照2015.2.9） 8） 日本小児アレルギー学会食物アレルギー委員会．第9章治療．In：食物アレルギー診療ガイドライン2012．日本小児アレルギー学会（参照2015.2.9） 9） アメリカ心臓協会．第12章 第2節 アナフィラキシーに関連した心停止．In：心肺蘇生と救急心血管治療のためのガイドライン2010（American Heart Association Guidelines for CPR & ECC）. AHA; 2010. S849-S851. 10） Choo KJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD007596. 11） 陶山恭博ほか. レジデントノート. 2011; 13: 1536-1542. 12） Thomas M, et al. Emerg Med J. 2005; 22: 272-273. 13） Rohacek M, et al. Allergy 2014; 69: 791-797. 14） 駒沢伸康ほか．日臨麻会誌．2013; 33: 846-871. 15） Park-Wyllie L, et al. Teratology. 2000; 62: 385-392.

　重症市中感染性肺炎で高度炎症反応を示す患者に対し、メチルプレドニゾロンを5日投与することで、治療失敗リスクは18ポイントほど低下することが明らかにされた。スペインのバルセロナ・ホスピタル・クリニックのAntoni Torres氏らが多施設共同プラセボ対照二重盲検無作為化試験の結果、報告した。重症市中肺炎患者では、治療失敗と高度炎症反応とが関係しており、予後が不良となることが知られていた。こうした患者について、コルチコステロイドは炎症サイトカイン放出を調整するが、その治療の有益性については議論の的となっていた。JAMA誌2015年2月17日号掲載の報告より。入院36時間以内からメチルプレドニゾロンを5日投与　研究グループは、2004年6月～2012年2月にかけて、スペイン3ヵ所の教育病院で、重症市中感染性肺炎で高度炎症反応を示す患者を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはメチルプレドニゾロン（0.5mg/kg/12時間、61例）を、もう一方にはプラセボ（59例）を、入院36時間以内から5日間、それぞれ静脈内ボーラス投与した。　高度炎症反応については、入院時CRP値が150mg/L超と定義した。　主要評価項目は、（1）臨床的増悪によるショックの発症、（2）ベースライン時には不要だった侵襲的人工呼吸器の必要性の発生、（3）治療72時間以内の死亡、で定義した「初期治療失敗」。または、（1）X線検査で増悪を確認、（2）持続的な重度呼吸不全、（3）ショックの発症、（4）ベースライン時には不要だった侵襲的人工呼吸器の必要性の発生、（5）治療開始後72～120時間内の死亡、で定義した「後期治療失敗」のいずれかだった。治療失敗に関するメチルプレドニゾロン群のオッズ比は0.34　結果、治療失敗はプラセボ群18例（31％）に対し、メチルプレドニゾロン群は8例（13％）と、有意に低率だった（群間差：18％、95％信頼区間：3～32％、p＝0.02）。　メチルプレドニゾロン群のプラセボ群に対する、治療失敗リスクに関するオッズ比は、0.34（同：0.14～0.87、p＝0.02）だった。　一方で、院内死亡率はプラセボ群9例（15％）、メチルプレドニゾロン群6例（10％）で、有意差はみられなかった（p＝0.37）。また、高血糖症が、メチルプレドニゾロン群11例（18％）で、プラセボ群7例（12％）で確認されたが有意差はみられなかった（p＝0.34）。

　一般集団においては肥満が死亡率の増加と関連しているが、危篤状態の患者では、BMIが高いほど死亡率が低いという逆説的相関がみられる。これは「肥満パラドックス」と呼ばれているが、どのようなサブグループが最も影響されるのかは不明である。東京大学臨床疫学・経済学分野の笹渕 裕介氏らは、ICU入室患者について人口呼吸器の装着有無で比較することにより、肥満が低死亡率と関連するかどうかを検討した。その結果、人工呼吸器あり群ではBMIが高いと死亡率が低かったが、人工呼吸器なし群では逆J字型の関連が認められた。また両群とも低体重患者の死亡率が高かった。Respiratory care誌オンライン版2015年2月17日号に掲載。　著者らは、全国のデータベースから、2010年7月～2012年3月に退院もしくは死亡したICU入室患者33万4,238例を評価した。主要転帰は院内死亡率とした。　主な結果は以下のとおり。・評価患者のうち23.3％が、ICU入室後2日以内に人工呼吸器管理を開始していた。・人工呼吸器あり群は、人工呼吸器なし群より、敗血症、肺炎、昏睡が多くみられた。・人工呼吸器あり群は、人工呼吸器なし群より、ICU入室後2日以内により多くの治療が施行された。・制限付き3次スプライン関数によると、人工呼吸器あり群ではBMIが高いと死亡率が低かったが、人工呼吸器なし群ではBMIが増加するほど死亡率が増加した。

　連日のクロルヘキシジン（商品名：ヒビテンほか）清拭は、重症患者の医療関連感染（health care-associated infection）を予防しないことが、米国・ヴァンダービルト大学のMichael J Noto氏らの検討で確認された。入院中の院内感染（医療関連感染）は、入院期間の延長や死亡率の上昇、医療費の増大をもたらす。入院患者の皮膚は病原菌の貯蔵庫であり、医療関連感染の機序には皮膚微生物叢の浸潤が関連すると考えられている。クロルヘキシジンは広域スペクトルの局所抗菌薬であり、清拭に使用すると皮膚の細菌量が減少し、感染が抑制される可能性が示唆されている。AMA誌2015年1月27日号掲載の報告。予防効果をクラスター無作為化クロスオーバー試験で評価　研究グループは、連日クロルヘキシジン清拭による、重症患者における医療関連感染の予防効果を検証するために、実臨床に即したクラスター無作為化クロスオーバー試験を行った。対象は、2012年7月～2013年7月までに、テネシー州ナッシュビル市にある3次医療機関の5つの専門機能別ICU（心血管ICU、メディカルICUなど）に入室した9,340例の患者であった。　5つのICUは、毎日1回、使い捨ての2％クロルヘキシジン含浸タオルを用いて清拭する群（2施設）または抗菌薬を含まないタオルで清拭する群（対照、3施設）に無作為に割り付けられた。これを10週行ったのち、2週の休止期間（この間は抗菌薬非含浸使い捨てタオルで清拭）を置き、含浸タオルと非含浸タオルをクロスオーバーしてさらに10週の清拭治療を実施した。　主要評価項目は、中心静脈ライン関連血流感染（CLABSI）、カテーテル関連尿路感染（CAUTI）、人工呼吸器関連肺炎（VAP）、クロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）感染の複合エンドポイントとした。副次評価項目には、多剤耐性菌、血液培養、医療関連血流感染の陽性率などが含まれた。医療費の損失や耐性菌の増加を招く可能性も　クロルヘキシジン群に4,488例（年齢中央値：56.0歳、男性：57.6％）、対照群には4,852例（57.0歳、57.8％）が割り付けられた。医療関連感染は、クロルヘキシジン清拭期に55例（CLABSI：4例、CAUTI：21例、VAP：17例、C.ディフィシル感染：13例）、抗菌薬非含浸清拭期には60例（4例、32例、8例、16例、）に認められた。　主要評価項目の発生率は、クロルヘキシジン清拭期が1,000人日当たり2.86、抗菌薬非含浸清拭期は同2.90であり、両群間に有意な差は認められなかった（発生率の差：－0.04、95％信頼区間[CI]：－1.10～1.01、p＝0.95）。ベースラインの変量で補正後も、主要評価項目に関して両群間に有意差はみられなかった。　また、院内血流感染、血液培養、多剤耐性菌などの副次評価項目の発生率にも、クロルヘキシジン清拭による変化は認めなかった。さらに、事前に規定されたサブグループ解析では、各ICU別の主要評価項目の発生率にも有意な差はなかった。　著者は、「連日クロルヘキシジン清拭は、CLABSI、CAUTI、VAP、C.ディフィシルによる医療関連感染を予防せず、重症患者に対する連日クロルヘキシジン清拭は支持されない」とまとめ、「クロルヘキシジン清拭はいくつかの専門ガイドラインに組み込まれているが、医療費の損失やクロルヘキシジン耐性菌の増加を招いている可能性がある」と指摘している。