ワルファリンは、ビタミンK依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する抗凝固薬である。ワルファリン服用者にはビタミンKの摂取制限を指導する。ビタミンKは「ビタミン」であるため、摂取制限により「ビタミン」不足の症状が起こる場合がある。ビタミンKを必要とする生体反応として骨代謝は重要である。ワルファリンはビタミンK依存性の凝固蛋白の機能的完成を阻害して、血液凝固を阻害する。骨の石灰化に必須のオステオカルシンの活性化にもビタミンKが必要である。ビタミンK摂取制限、ワルファリンの服用により、出血以外に骨粗鬆症も懸念される。もともと高齢で骨が弱い症例が、ワルファリン治療の対象となる。臨床的仮説として「ワルファリンの服用者では非服用者よりも骨粗鬆症性骨折が増える」とするのは妥当である。　本研究は香港の無名化臨床データベースを用いた。ワルファリンとダビガトランの服用はランダム化されていない。リスク因子などをそろえるpropensity matchを行っているが、臨床医がワルファリンまたはダビガトランを選択した個別の理由があると考えると、リスク因子がそろってワルファリン群とダビガトラン群がランダムに割り付けられていないことが本研究の限界である。2年程度の観察にて、骨粗鬆症性骨折はダビガトラン群の1.0％、ワルファリン群の1.5％に起こった。ランダム化比較試験が示した年間3％以上の重篤な出血の半分以下ではあるが、ワルファリン使用例では骨折にも注意が必要である。　50年の経験を有するワルファリンの欠点を、臨床医は十分に理解している。心房細動症例に起こる心原性脳塞栓症は予防したい。しかし、抗凝固薬には欠点がある。ワルファリンの欠点のうち、一部はNOACsにより改善できた。しかし、重篤な出血を起こすNOACsは安心して長期服用できる薬ではない。ブームに乗ってNOACsの使用推奨をするよりも、NOACsの出血の問題を克服できる次世代の薬剤開発に、時間とエネルギーを割くべきである。　本研究では香港の無名化（annotated）臨床データを用いている。電子カルテから個人を特定できる情報をすべて抜き取って院内のサーバーに蓄積する。そのannotatedな臨床データを日本中から集めて解析すれば、日本のデータを使って多くのclinical questionに関する回答を不完全ながら得ることができる。これはアカデミアの研究というよりも、コンピューターによる自動化で可能な事務仕事といえるレベルでできる。オープンソースにして誰もが解析可能とすれば、日本の臨床研究の質を楽に、一気に引き上げることができる。法整備ができれば、電子カルテ業界は競ってpopulation scienceのデータ化を容易にできるシステムを作ると思う。多くの人が自分でデータベースを操作してみれば、臨床医も「エビデンス」の限界を直感できるであろう。技術的には十分可能と思うので、あとは国民のコンセンサスの問題である。

第20回 米国の電子カルテ事情日本でも電子カルテが一般的になっていますが、米国では電子カルテのことをElectrical Medical Record (EMR)と言います。今回は、米国におけるEMR事情について書いてみたいと思います。米国のEMRの特徴の1つとして、どこからでもアクセスできるというのが挙げられます。「今日は疲れたから、残りのカルテは家で書きます」といった感じで、インターネットで世界中のどこからでも電子カルテにアクセスできます。実際、私も帰国時に日本から米国の患者に処方したり、カルテをフォローしたりすることがあります。日本でも電子カルテが登場して久しいですが、インターネットを介して患者のカルテにアクセスするのはまだ一般的でないかもしれません。Medscapeのリポートによると、2016年の段階で91%の医師が電子カルテを使用しており、これは2012年の74%から比べても大幅な増加です。その中でも、41%と圧倒的なシェアを誇るのがEPICというシステムです。ほかのEMRと比べても、EPICはuser friendlyで使いやすく、日常臨床を強力にサポートしてくれます。私のいるカリフォルニア大学アーバイン校では、現在はEPICと異なるシステムを使っていますが、評判が悪いため、来年EPICに移行します。乱立していたEMRの会社も徐々に淘汰され、数社に絞られてきているようです。また、同じEMRシステムを使うと、異なる病院間でも情報が共有できるといったサービスもあります。以前いたオハイオ州のシンシナティーという町にはEPIC everywhereというシステムがあり、EPICを使っているシンシナティー市内すべての病院の情報が共有されていました。ほかの病院の情報に簡単にアクセスできると、無駄な検査を減らすことができます。EMRは、入院時に必要なオーダーを入れないとオーダーを完了できないシステムになっています。例えば、深部静脈血栓症（DVT）予防は、入院時に必須のオーダーセットに入っているため、オーダーせずに患者を入院させようとすると、ブロックサインが現れ、入院させることが難しくなっています。このようなシステムは日本の電子カルテにもあると思います。また、代表的なEMRのシステムには、ガイドラインに準じたクリニカルパスが組み込まれています。　主なものとしては、敗血症ショックセット、糖尿病ケトアシドーシス（DKA）セット、急性冠動脈症候群（ACS）セットなどが挙げられます。例えばACSで入院すると、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル、スタチン、β遮断薬をクリック1つで選択するだけですから、確かに処方し忘れなどは減ります。オーダーセットは非常に楽ですし、DKAなどは勝手に治療が進んでいき、うまくいけば入院時のワンオーダーで、ほぼ退院まで辿り着けるかもしれません。しかしながら、一方で医者が状況に応じて考えなければいけないことが減り、時には危険なことも起こります。患者の状態は、1人ずつ異なりますから、tailor madeな治療が必要になります。実際、DKAで入院した患者がDKAオーダーセットによる多量の生理食塩水で心不全を起こすというようなことは、何度も見てきました。このほか、EMRで問題となっているのは、いわゆる“copy and paste”です。デフォルトのカルテでは、正常の身体所見が自動的に表示されます。注意を怠ると、重度の弁膜症患者にもかかわらず「雑音がない」とか、心房細動なのに脈拍が“regular”などといった不適切な記載となります。実際に、このようなことはしょっちゅう見受けられます。他人のカルテをコピーすることも日常茶飯事なので、4日前に投与が終わったはずの抗生剤が、カルテの記載でいつまでも続いているということもあります。Medscapeの調査でも66%の医者が“copy and paste”を日常的に（時々から常に）使用しているとのことでした。外来でのEMRは、Review of System、服薬の情報、予防接種（インフルエンザ、肺炎球菌）、スクリーニング（大腸ファイバーなど）などをすべて入力しなければ、カルテを終了（診察を終了）できなくなっています。こうした項目を入力しないと医療点数（診療費）に関わってくるからです。その結果、EMRに追われてしまい、患者を見ないでひたすらコンピューターの画面を見て診療しているような状況に陥りがちです。こうなると、自分がEMRを操作しているのか、EMRに操作されているのかわからなくなります。いろいろな問題がありますが、EMRは日々進歩している印象があります。使い勝手は良いのですが、最終的には医者自身が頭を使わければ患者に不利益が被ることもあるため、注意が必要です。

百六十六の段　いわゆるコッツン外傷について脳外科でも総合診療科でも、よく出くわすのが軽い頭部外傷、いわゆるコッツン外傷です。「足を滑らせて転倒し、後頭部を打ってしまった。意識ははっきりしているが、心配なので診てほしい」といった訴えで、患者さんが来院されます。これに対して、ついついやってしまいがちな対応が、頭部CTを撮影してとくに異常がないので「心配要りません」と安直に帰してしまうことです（昔の私がそうでした）。数時間後に、急性硬膜下血腫や遅発性外傷性脳内血腫を来して大変なことになってしまった、ということをこれまで10回ほど経験しました。割合からすれば、100例に1例か200例に1例くらいのものだとは思いますが、実際の診療では用心するに越したことはありません。このような地雷を正確に検知するのは不可能なので、リスク評価をして対処するべきだと私は思います。後に状態が悪化するリスクとして、私は以下の項目をチェックするようにしています。60歳以上の高齢者アルコールを飲んでいるワルファリンやアスピリンなど、出血を来しやすい薬剤を服用している受傷時に一過性の意識障害があった嘔吐があった痙攣発作があった嗅覚障害がある軽い外傷とはいえない（階段から転落した、など）独居であるこのようなリスクがあった場合にどうするのがベストかは、その医療機関の設備などで変わってくると思います。必ずしも入院可能であったり、CTが利用できたりするとは限りませんから。しかし、どんな場合でも大切なことは、リスクをチェックする今は良くても後に悪化する可能性を患者さんによく説明する上記をカルテに記録して残しておくということです。リスクのチェックは大変そうに見えますが、慣れれば体感的には1分もかかりません。後に悪化する可能性については、具体的な症状（ロレツが回らない、呼んでも起きない、歩きにくくなる、など）を説明し、実際にそのようなことが起こった場合はどうすればよいか、たとえば夜中でも電話してもらうとか救急車を呼ぶとか、もあわせて説明しておくとよいでしょう。私自身は、注意すべき具体的症状と当院の夜間休日を含めた電話番号を書いた紙をあらかじめ準備しておき、「頭部外傷時の注意書き」として患者さんにお渡ししています。きちんとリスクをチェックし、後々のことも説明しておくと、患者さんのほうも「なんて親切なお医者さん！」と思ってくれるのか、あまりトラブルになるようなこともありません。次回は、私が経験したこれまでの大失敗の数々を紹介いたします。最後に1句コッツンに　リスクを評価　ぬかりなく

心房細動に対するカテーテルアブレーションはわが国でも広く行われているが、まれに脳梗塞などの合併症を起こすことがある（1％以下だが、主治医としては絶対に避けたい合併症の1つ）。そうした塞栓系のリスクを減らすためにはアブレーション前後の抗凝固薬管理が重要となるわけだが、、、、＜これまでの大前提＞これまでの研究から、ワルファリンを中止してヘパリンブリッジを行うよりも、ワルファリンをずっとそのまま中止せずに継続したほうが合併症のリスクを減らせることがわかっている（ただ、ヘパリンブリッジも現場ではまだ広く行われている）。＜この試験の仮説＞このRE-CIRCUIT試験では、継続的に周術期に投与する抗凝固薬をワルファリンからダビガトラン（NOACと呼ばれる新規抗凝固薬の1つ）にしたら、もっと結果が良くなるのではないか？ ということを検証している。そのため104の施設（日本の施設も12施設含まれている）から704人のAFアブレーション患者を登録し、術前投薬をワルファリンかダビガトランでランダム化した（ブラインドはしていない）。手技の4～8週前から抗凝固を開始し、両薬剤とも手技の日の朝まで服用することが決められていた。この結果、アブレーション後に大量出血を起こした患者はダビガトランで5人 （1.6%）、 ワルファリンでは22 人（6.9%）であった。統計的に補正しハザード比を計算すると、80％近くのリスク減ということになる（ハザード比：0.22、95％信頼区間：0.08～0.59）。さて、この稿のテーマは、なぜワルファリンはNOACに負け続けるのか、ということである。当初（2008年～13年くらいまで）心房細動や深部静脈血栓のRCTでワルファリンとNOACはまったくの互角であった。さらに、人工弁など抗凝固が「決定的に必要」な症例ではNOAC（ダビガトラン）のほうで成績が悪く、この分野での適応はまだNOACでは通っていない。しかし、冠動脈疾患を合併した心房細動の症例を対象とした試験（PIONNEER AF-PCI試験：昨秋発表）や今回のRE-CIRCUIT試験などでワルファリンはNOACに負け続けている（大出血などsafety endpointにおいて）。これは自分が思うに、ワルファリンはPIONNEER AF-PCI やRE-CIRCUITなど「抗凝固の適応そのものを問う」ような分野では、強く力を発揮し過ぎるのではないか？ 臨床試験では●NOACは安全性に重点をおいた用量設定を行っている（しかも変動しない）●これに対し、ワルファリンは INR 2～3 をターゲットにTTR（percent time in　therapeutic INR range）70％以上を要求されるこれが人工弁のようなスーパーハイリスク患者群であれば適切な威力を（塞栓などefficacy endpointに）発揮するものの、PIONEER の冠動脈疾患（抗血小板薬をすでに使用）＋心房細動 や 今回 RE-CIRCUITの塞栓リスクはあるものの1％以下であるというアブレーション症例では強く効き過ぎるのではないかと考えられる（リアルな臨床の場であれば、INRを1.5に落としたりする症例が出るのであろうが、臨床試験ではそれが許されない）。このようにちょっとsafety endpointで考えるといつもワルファリンにかわいそうな結果になってしまうのだが、これもリアルといえばリアルなので（ガイドラインどおり厳密にやるとすればこういう結果になる）、NOACはコストの問題さえクリアできれば、引き続きこうした抗凝固に迷うような分野で力を発揮していくのではないだろうか。

　心房細動（AF）は、一般的な心臓不整脈であり、血栓塞栓性事象を含む心血管罹患率および死亡率の増加と関連している。東京医科歯科大学の川端 美穂子氏らは、抗凝固療法中に前処置経食道心エコー（TEE）を受けている日本人非弁膜症性心房細動（NVAF）患者における左心耳（LAA）血栓の有病率を評価し、ワルファリンと直接経口抗凝固薬（DOAC）の有効性の比較を行った。Circulation journal誌オンライン版2017年2月7日号の報告。　抗凝固療法を3週間以上行ったのち、前処置TEEを受けたNVAF患者559例（男性：445例、年齢：62±11歳）をレトロスペクティブに検討した。　主な結果は以下のとおり。・非発作性のAFは、275例（49％）で認められた。・LAA血栓は、15例（2.7％）で認められた。・LAA血栓の有病率は、DOAC群（2.6％）とワルファリン群（2.8％）で同様であった（p＝0.86）。・CHA2DS2-VAScスコア0、脳卒中歴のない発作性AF、一過性虚血発作では、LAA血栓を有する患者はいなかった。・単変量解析では、LAA血栓と関連していた項目は、非発作性AF、心構造疾患、抗血小板療法、左心房の大きさ、高BNP、LAA流量の減少、CHA2DS2-VAScスコアの高さであった。・多変量解析では、BNP173pg/mL以上のみがLAA血栓の独立した予測因子であった。　著者らは「経口抗凝固療法を継続しているにもかかわらず、LAA血栓は、日本人NVAF患者の2.7％に認められた。血栓の発生率は、DOAC群、ワルファリン群で同様であった」としている。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の抗凝固療法では、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）がワルファリンに比べ骨粗鬆症による骨折のリスクが低いことが、中国・香港大学のWallis C Y Lau氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年3月21日号に掲載された。ワルファリンは、骨折リスクの増大が確認されているが、代替薬がないとの理由で数十年もの間、当然のように使用されている。一方、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）ダビガトランは、最近の動物実験で骨体積の増加、骨梁間隔の狭小化、骨代謝回転速度の低下をもたらすことが示され、骨粗鬆症性骨折のリスクを低減する可能性が示唆されている。リスクを後ろ向きに評価するコホート試験　本研究は、香港病院管理局が運営するClinical Data Analysis and Reporting System（CDARS）を用いて2つの抗凝固薬の骨粗鬆症性骨折リスクをレトロスペクティブに評価する地域住民ベースのコホート試験である。　CDARSの登録データから、2010年1月1日～2014年12月31日に新規にNVAFと診断された患者5万1,946例を同定した。このうち、傾向スコアを用いて1対2の割合で背景因子をマッチさせた初回投与例8,152例（ダビガトラン群：3,268例、ワルファリン群：4,884例）が解析の対象となった。　ポアソン回帰を用いて、2群の骨粗鬆症による大腿骨近位部骨折および椎体骨折のリスクを比較した。罹患率比（IRR）および絶対リスク差（ARD）と、その95％信頼区間（CI）を算出した。転倒、骨折の既往例でリスク半減　ベースラインの全体の平均年齢は74（SD 11）歳、50％（4,052例）が女性であった。平均フォローアップ期間は501（SD 524）日だった。この間に、104例（1.3％）が骨粗鬆症性骨折を発症した（ダビガトラン群：32例[1.0％]、ワルファリン群：72例[1.5％]）。初回投与から骨折発症までの期間中央値は、ダビガトラン群が222日（IQR：57～450）、ワルファリン群は267日（81～638）だった。　ポアソン回帰分析において、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ骨粗鬆症性骨折のリスクが有意に低いことが示された。すなわち、100人年当たりの発症割合はそれぞれ0.7、1.1であり、100人年当たりの補正ARDは－0.68（95％CI：－0.38～－0.86）、補正IRRは0.38（0.22～0.66）であった（p＜0.001）。また、投与期間が1年未満（1.1 vs.1.4/100人年、p＝0.006）、1年以上（0.4 vs.0.9/100人年、p＝0.002）の双方とも、ダビガトラン群のリスクが有意に低かった。　転倒、骨折、これら双方の既往歴がある患者では、ダビガトラン群のリスクが統計学的に有意に低かった（1.6 vs.3.6/100人年、ARD/100人年：－3.15、95％CI：－2.40～－3.45、IRR：0.12、95％CI：0.04～0.33、p＜0.001）が、これらの既往歴がない患者では両群間に有意差は認めなかった（0.6 vs.0.7/100人年、ARD/100人年：－0.04、95％CI：0.67～－0.39、IRR：0.95、95％CI：0.45～1.96、p＞0.99）（交互作用検定：p＜0.001）。　事後解析では、ダビガトラン群は無治療の患者との比較でも、骨粗鬆症性骨折リスクが有意に良好であった（ARD/100人年：－0.62、95％CI：－0.25～－0.87、IRR：0.52、95％CI：0.33～0.81）。　著者は、「これら2つの薬剤と骨折リスクの関連の理解を深めるには、無作為化試験を含め、さらなる検討を要する」と指摘している。

　経カテーテル大動脈生体弁置換術（TAVR）や外科的大動脈生体弁置換術（SAVR）施行後の無症候性弁尖血栓症の発生率は約12％で、SAVRでは約4％に対し、TAVRでは約13％と高率であることが明らかになった。無症候性弁尖血栓症の予防や治療には、抗凝固薬が有効であること、さらに同血栓症は一過性脳虚血発作（TIA）の発症リスクを増大することも確認された。米国・シダーズ・サイナイ心臓研究所のTarun Chakravarty氏らが、TAVRとSAVRを受けた患者登録をした2つのレジストリから890例について行った観察研究で明らかにしたもので、Lancet誌オンライン版2017年3月19日号で発表した。CT画像の弁の動きなどから弁尖血栓症を特定　検討は、2014年12月22日～2017年1月18日にTAVRまたはSAVRを受けた患者を登録した「RESOLVE」レジストリと、2014年6月2日～2016年9月28日に同患者登録をした「SAVORY」を基に行われた。　被験者は、TAVRまたはSAVR施行後に、異なる間隔で専用四次元ボリュームレンダード画像プロトコルによるCT画像を撮影した。CT画像から、弁の動きが悪くなっており、その該当部に異常を示す濃い部分が認められた場合に、無症候性弁尖血栓症と判断した。分析は、CT画像、心エコー画像、神経学的イベントのすべてについて、盲検下で行われた。TIA発症率、弁尖血栓症あると4.18/100人年と約7倍に　被験者のうちCT画像検査を行ったのは931例（RESOLVEレジストリ657例[71％]、SAVORYレジストリ274例[29％]）で、そのうち分析可能なものは890例（それぞれ626例[70％]、264例[30％]）だった。　890例のうち弁尖血栓症が認められたのは106例（12％）で、施術別にみるとSAVR群は138例中5例（4％）だったのに対し、TAVR群は752例中101例（13％）と、TAVR群で有意に高率だった（p＝0.001）。　無症候性弁尖血栓症の発生率は、2剤併用抗血小板薬の服用者では15％（208例中31例）だったのに対し、抗凝固薬の服用者では4％（224例中8例）と有意に低率だった（p＜0.0001）。新規経口抗凝固薬（NOAC）服用者の同発生率は3％（107例中3例）で、ワルファリン服用者の4％（117例中5例）と同等だった（p＝0.72）。　無症候性弁尖血栓症は、抗凝固薬（ワルファリンやNOAC）の投与により36例中36例（100％）で消失したのに対し、抗凝固薬を投与しなかった例では22例中20例（91％）で消失しなかった（p＜0.0001）。　また、無症候性弁尖血栓症が認められなかった人の一過性脳虚血発作（TIA）の発症率は0.60/100人年だったのに対し、認められた人の同発症率は4.18/100人年と有意に高率だった（p＝0.0005）。脳卒中またはTIAの発症率も、それぞれ2.36/100人年と7.85/100人年と、無症候性弁尖血栓症がある人で高率だった（p＝0.001）。

　心房細動（AF）へのカテーテルアブレーション周術期の抗凝固療法において、ダビガトランの継続投与はワルファリンに比べ大出血イベントの発生が少ないことが、米国・ジョンズ・ホプキンス医学研究所のHugh Calkins氏らが行ったRE-CIRCUIT試験で示された。脳卒中や全身性塞栓症は発現しなかったという。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月19日号に掲載された。ダビガトランなどの非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、ワルファリンよりも安全性が優れる可能性が示唆されているが、これを検証したデータはこれまでなかった。635例で大出血を評価する無作為化試験　本研究は、日本を含む11ヵ国104施設が参加する非盲検無作為化対照比較試験であり、2015年4月～2016年7月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　カテーテルアブレーションが予定されている発作性および持続性の非弁膜症性AF患者が、2つの抗凝固薬に無作為に割り付けられた。このうち実際にアブレーションを受けた635例（ダビガトラン群：317例、ワルファリン群：318例）が解析の対象となった。　ダビガトランは150mgを1日2回投与し、ワルファリンは国際標準化比（INR）2.0～3.0を目標値とした。アブレーションは4～8週間の継続的抗凝固療法後に施行され、アブレーション中および施行後8週間の継続的抗凝固療法が行われた。　主要評価項目は、アブレーション中および施行後8週間までの大出血の発生とし、副次評価項目には血栓塞栓症などの出血イベントが含まれた。大出血イベント：1.6 vs.6.9％　ベースラインの平均年齢は、ダビガトラン群が59.1歳、ワルファリン群は59.3歳、男性がそれぞれ72.6％、77.0％を占めた。発作性AFが67.2％、68.9％であり、平均活性化全血凝固時間は330秒、342秒、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.0、2.2であった。　アブレーション中および施行後8週間までの大出血イベントの発生率は、ダビガトラン群が1.6％（5例）と、ワルファリン群の6.9％（22例）に比べ有意に低かった（リスクの絶対差：－5.3％、95％信頼区間[CI]：－8.4～－2.2、p＜0.001）。ダビガトラン群の相対的なリスク低下率は77.2％であった。Cox比例ハザード解析では、ハザード比（HR）は0.22（95％CI：0.08～0.59）だった。　ダビガトラン群は、大出血イベントのうち心膜タンポナーデ（1 vs.6件）および鼠径部血腫（0 vs.8件）が少なく、アブレーション中～施行後1週間の大出血（4 vs.17件）が少なかった。また、ダビガトラン群の大出血のうち、処置を要したのは心膜タンポナーデの4例（心膜ドレナージ）のみで、特異的中和薬イダルシズマブを要する患者はいなかった。　ダビガトラン群では脳卒中、全身性塞栓症、一過性脳虚血発作（TIA）は認めず、ワルファリン群ではTIAが1例にみられた。小出血イベントの頻度は両群でほぼ同等であった（ダビガトラン群：18.6％、ワルファリン群：17.0％）。また、大出血と血栓塞栓イベント（脳卒中、全身性塞栓症、TIA）の複合エンドポイントの発生率は、ダビガトラン群が低かった（1.6 vs.7.2％）。　重篤な有害事象は、ダビガトラン群の18.6％、ワルファリン群の22.2％にみられたが、致死的イベントは発現しなかった。重度有害事象はダビガトラン群で少なく（3.3 vs.6.2％）、投与中止の原因となった有害事象の頻度は両群とも低かった（5.6 vs.2.4％）。　著者は、「ダビガトランの大出血イベントの抑制作用は、より特異的な作用機序に関連する可能性があり、凝固因子産生の抑制作用よりも、直接的なトロンビン阻害作用によると考えられる」とし、「これらのアウトカムは、ダビガトランの有用性が示されたRE-LY試験の結果と一致する」と指摘している。

　急性冠症候群（ACS）患者に対する低用量経口抗凝固薬リバーロキサバンとP2Y12阻害薬との併用、すなわちデュアル・パスウェイ抗血栓療法は、従来のアスピリンとP2Y12阻害薬との併用（抗血小板薬2剤併用療法：DAPT）と比較し、臨床的に重大な出血リスクに差はないことが示された。米国・デューク大学医学部のE Magnus Ohman氏らが、P2Y12阻害薬との併用薬はアスピリンより低用量リバーロキサバンが安全かを検証したGEMINI-ACS-1試験の結果を報告した。ACS後のDAPTに第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンを追加すると、死亡と虚血イベントは減少するが、出血が増加する恐れがあることが示唆されている。しかし、アスピリンの代わりに低用量リバーロキサバンをP2Y12阻害薬と併用する抗血栓療法の安全性は、ACS患者でこれまで評価されていなかった。Lancet誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。CABGに関連しない臨床的に重大な出血を評価　GEMINI-ACS-1試験は、多施設共同無作為化二重盲検比較第II相試験として、21ヵ国371施設で実施された。対象は、不安定狭心症、心電図上の虚血変化または血管造影で確認されたアテローム性責任病変のいずれかを伴う心臓バイオマーカー陽性の、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）またはST上昇型心筋梗塞（STEMI）の18歳以上の患者であった。　ACS発症による入院後10日以内に、置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、使用予定のP2Y12阻害薬で層別化し、アスピリン（100mg/日）群またはリバーロキサバン（2.5mg、2回/日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、二重盲検下で180日以上治療を行った。P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはチカグレロル）の選択については、無作為化はせず、研究者の好みや各国の利用状況（試験期間中、日本では未承認）に基づいて選択された。　主要評価項目は、390日目までの冠動脈バイパス術（CABG）に関連しない臨床的に重大な出血（TIMI出血基準の大出血、小出血、治療を要する出血）で、intention-to-treat解析で評価した。低用量リバーロキサバン群とアスピリン群で同等　2015年4月22日～2016年10月14日に、ACS患者3,037例が無作為化された（アスピリン群1,518例、リバーロキサバン群1,519例）。1,704例（56％）はチカグレロル、1,333例（44％）はクロピドグレルが用いられた。　治療期間中央値は291日（IQR：239～354）であった。TIMI出血基準のCABGに関連しない臨床的に重大な出血は、全体で154例（5％）、リバーロキサバン群とアスピリン群の頻度は80/1,519例（5％） vs.74/1,518例（5％）で、同程度であった（HR：1.09、95％信頼区間[CI]：0.80～1.50、p＝0.5840）。　著者は研究の限界として、患者は無作為化前に安定したDAPTを受ける必要があったりACS発症から無作為化までに約5日の遅れが生じたこと、対象患者の多くが白人であったことなどを挙げながら、「この新しい抗血栓療法の有効性と安全性を検証するため、さらに大規模で十分な検出力のある治験が必要である」とまとめている。

　6～12ヵ月間の抗凝固薬投与を完了した静脈血栓塞栓症（VTE）患者において、リバーロキサバンの治療用量（20mg）または予防用量（10mg）はいずれも、アスピリンと比較し、出血リスクを増加させることなく再発リスクを有意に低下させることが認められた。31ヵ国244施設で実施された無作為化二重盲検第III相試験「EINSTEIN CHOICE」の結果を、カナダ・マックマスター大学のJeffrey I Weitz氏らが報告した。抗凝固療法の長期継続はVTEの再発予防に有効であるが、出血リスクの増加が懸念されることから、6～12ヵ月以上の抗凝固療法には抵抗感も強い。長期治療時の出血リスクを減少するため、低用量の抗凝固薬あるいはアスピリンの使用が試みられているが、どれが効果的かはこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。リバーロキサバン2用量とアスピリンの有効性および安全性を比較　研究グループは、2014年3月～2016年3月に、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬（DOAC）による6～12ヵ月の治療を完了した18歳以上のVTE患者3,396例を、リバーロキサバン20mg、10mgまたはアスピリン100mgの各投与群（いずれも1日1回）に1対1対1の割合で無作為に割り付け、12ヵ月間投与した。　有効性の主要評価項目は、致死的または非致死的な症候性再発性VTE、安全性の主要評価項目は大出血（2g/dL以上のヘモグロビン低下、2単位以上の赤血球輸血または致死的）とした。解析にはCox比例ハザードモデルを使用し、診断（深部静脈血栓症/肺塞栓症）で層別化も行った。リバーロキサバンで症候性再発性VTEの相対リスクが約70％減少　3,365例がintention-to-treat解析に組み込まれた（治療期間中央値351日）。　致死的/非致死的症候性再発性VTEの発生は、リバーロキサバン20mg群が1,107例中17例（1.5％）、リバーロキサバン10mg群が1,127例中13例（1.2％）、一方、アスピリン群では1,131例中50例（4.4％）であった（リバーロキサバン20mg群 vs.アスピリン群のハザード比[HR]：0.34、95％信頼区間[CI]：0.20～0.59／リバーロキサバン10mg群 vs.アスピリン群のHR：0.26、95％CI：0.14～0.47、いずれもp＜0.001）。　大出血の発生率は、リバーロキサバン20mg群0.5％、リバーロキサバン10mg群0.4％、アスピリン群0.3％、重大ではないが臨床的に問題となる出血はそれぞれ2.7％、2.0％および1.8％であった。有害事象の発生率は3群すべてにおいて同程度であった。　本研究では、治療用量での抗凝固薬長期投与を必要とする患者は除外されていた。また、試験期間が最大12ヵ月と短かった。著者は「より長期にわたる継続投与の有益性を検証するさらなる試験が必要である」とまとめている。

　日本におけるリバーロキサバン（商品名：イグザレルト、バイエル薬品株式会社）の特定使用成績調査であるXAPASSの解析結果が、3月17～19日に金沢市で開催された第81回日本循環器学会学術集会にて発表された。本調査では脳卒中または全身性塞栓症の発症抑制を目的にリバーロキサバンを投与された非弁膜症性心房細動患者、1万例超が2012年4月から約2年間で登録された。　今回の発表では、脳卒中のリスクが高いとされる高齢者、腎機能低下例、脳梗塞既往例を含む9,896例における平均観察期間552日の主要結果が報告された。また、第III層臨床試験であるJ-ROCKET AF試験（639例）との比較や、75歳以上の高齢者、腎機能低下例（クレアチニンクリアランス30～49mL/分）、脳梗塞・一過性虚血発作（TIA）既往例といった高リスク層についての安全性と有効性も評価された。　患者背景としては、75歳以上の高齢者が48.7％（4,817例）であり、J-ROCKET AF試験の39.4％（252例）よりやや多かった。また、J-ROCKET AF試験では除外されていたクレアチニンクリアランスが30mL/分未満の患者も273例（2.8％）登録された。参加者の平均CHADS2スコアは2.2±1.3であり、J-ROCKET AF試験の3.3±0.9より低値で、J-ROCKET AF試験では登録されなかったCHADS2スコア0または1の患者が全体の約30％超含まれた。TIAの既往歴は35.2％（3,482例）でJ-ROCKET AF試験の63.8％（408例）を下回っており、登録前の抗血栓療法については、J-ROCKET AF試験では90％以上がワルファリンからの切り替えであったのに対し、今回は35.2％であった。　安全性イベントの発生率は、重大な出血事象が1.09％/年で、そのうち頭蓋内出血が0.49％/年であった。患者背景は異なるため単純比較はできないが、いずれもJ-ROCKET AF試験を下回る結果であった。75歳以上の高齢者では重大な出血事象1.46％/年、頭蓋内出血0.63％/年、腎機能低下例（クレアチニンクリアランス30～49mL/分）においては、重大な出血事象2.00％/年、頭蓋内出血0.81％/年であり、同様の傾向がみられた。　有効性イベントの発生率は、脳卒中・全身性塞栓症・心筋梗塞の複合が1.47％/年（225例）であり、J-ROCKET AF試験の同結果1.49％/年と一貫した結果となった。一方で、虚血性脳卒中（脳梗塞）は0.97％/年であり、J-ROCKET AF試験より今回の対象患者のCHADS2スコアが低かったにもかかわらず、J-ROCKET AF試験の同結果0.80％/年をやや上回る結果となった。TIA既往群における虚血性脳卒中の発生率2.01％/年（64/2,231例）は、J-ROCKET AF試験の同結果1.10％/年（6/407例）のおよそ倍の値であり、これが全体の虚血性脳卒中発生増加に寄与した可能性が考えられている。　また、今回のXAPASSにおいては、J-ROCKET AF試験では除外されていた脳梗塞急性期の患者が含まれていたことや、添付文書上の減量基準に合致しないにもかかわらず、クレアチニンクリアランスが50mL/分以上の患者の36％において低用量の10mgが使用されていたこと、実臨床における服薬アドヒアランスの低下などが結果に反映された可能性があることを発表者の小川 聡氏（国際医療福祉大学三田病院）は説明した。　腎機能別の投与量の分布をみると、クレアチニンクリアランス35mL/分未満の患者に対して高用量の15mgが投与されていたり、クレアチニンクリアランスが100mL/分以上であっても低用量が使用されている例があることが明らかになった。また、いずれの用量も幅広い腎機能の患者に対して使用されている実態が確認され、高用量と低用量の使用患者数が逆転する腎機能の境目が60mL/分付近になっており、添付文書上の基準である50mL/分とは異なっていた。今回の調査、クレアチニンクリアランス50mL/分以上の患者に低用量を処方する理由として、「出血リスクが高い」ことが最多で挙がっており、処方医らが安全性を重視していることがうかがえた。　用量および腎機能別にアウトカムを比較すると、クレアチニンクリアランス50mL/分以上の患者で低用量の10mgを投与されていた群では、同腎機能で高用量の15mgを投与されていた群と比べ、安全性イベントの重大な出血事象の発生率は同様であったものの、有効性イベントである脳卒中・全身性塞栓症・心筋梗塞の複合や虚血性脳卒中の発生率はより高い傾向がみられた。この傾向に関して、小川氏は患者背景が異なるため、直接比較することは難しく、より詳細な結果については今後サブ解析で明らかにしていきたいと述べた。

　日本人の非弁膜症性心房細動（AF）患者の心原性脳塞栓症リスク評価において、脳卒中の既往、高齢、高血圧、持続性心房細動、低BMIの5つの因子による層別化が、従来のCHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアによる層別化よりリスク予測能が高いことが報告された。本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の支援による、層別化指標の確立を目的とした共同研究であり、第81回日本循環器学会学術集会（3月17～19日、金沢市）のLate Breaking Cohort Studiesセッションで弘前大学の奥村 謙氏が発表した。　非弁膜症性AF患者における心原性脳塞栓症リスクの層別化は　従来、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアが用いられており、わが国のガイドラインでも推奨されている。一方、伏見AFレジストリでは、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアの危険因子がすべてリスクとはならないということや、体重50kg以下がリスクとなることが示されている。したがって、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアを日本人にそのまま当てはめることは、必ずしも適切ではないということが示唆される。　本研究では、5つの大規模心房細動レジストリ（J-RHYTHM Registry、伏見AFレジストリ、心研データベース、慶應KiCS-AFレジストリ、北陸plus心房細動登録研究）のデータを統合した。非弁膜症性AF患者1万2,127例について、登録時の観察項目・リスク項目を単変量解析後、ステップワイズ法、Cox比例ハザード法を用いて多変量解析し、心原性脳塞栓症における独立した危険因子を検討した。また、各因子についてハザード比に基づいてスコアを付与し、その合計によるリスク評価が実際にCHADS2スコアより優れているかを検討した。　患者の平均年齢は70.1±11歳、平均CHADS2スコアは1.7±1.3であり、74％の患者に抗凝固療法が施行されていた。脳梗塞発症は2万267人年で226例（1.1％）に認められた。　各因子の脳梗塞発症について単変量解析を行ったところ、うっ血性心不全、高血圧、高齢、脳卒中の既往、持続性AF、高クレアチニン、低BMI、低ヘモグロビン、低ALTで有意であった。さらに多変量解析で、脳卒中の既往（ハザード比2.79、95%CI 2.05～3.80、p＜0.001）、年齢（75～84歳：1.65、1.23～2.22、p＝0.001、85歳以上：2.26、1.44～3.55、p＜0.001）、高血圧（1.74、1.20～2.52、p＝0.003）、持続性AF（1.65、1.23～2.23、p＝0.001）、BMI 18.5未満（1.53、1.02～2.30、p＝0.04）が脳梗塞の独立した危険因子ということがわかった。　各因子のスコアはハザード比に基づいて、脳卒中の既往を10点、75～84歳を5点、85歳以上を8点、高血圧を6点、持続性心房細動を5点、BMI 18.5未満を4点とした。スコアの合計を0～4点、5～12点、13～16点、17～33点で層別化し、カプランマイヤーによる脳梗塞累積発症率をみたところ、0～4点の群を対照として有意にリスクが上昇することが示され、C-statisticは0.669であった。抗凝固療法なしの群ではこの結果がより明らかで、C-statisticが0.691と、CHADS2スコアでの0.631、CHA2DS2-VAScスコアでの0.581より高く、リスク評価法として予測能が高まったと言える。　今回の結果から、日本人の非弁膜症性AF患者の心原性脳塞栓症リスク評価として、今回の5つの因子による評価法が従来のリスク評価法より有用と考えられる。しかし、今回のC-statisticの値はリスク評価法としてはまだそれほど高いわけではなく、客観的指標（BNPレベル、心エコーの値など）を追加することでさらに予測能が高まるのではないかと奥村氏らは推察している。

　抗血栓療法は心房細動患者の脳卒中を予防するが、地域診療では十分に活用されていないことも多いという。米国・デューク大学医療センターのYing Xian氏らPROSPER試験の研究グループは、急性虚血性脳卒中を発症した心房細動患者約9万5,000例を調査し、脳卒中発症前に適切な経口抗凝固療法を受けていたのは16％に過ぎず、30％は抗血栓療法をまったく受けていない実態を明らかにした。JAMA誌2017年3月14日号掲載の報告。抗血栓療法の有無別の脳卒中重症度を後ろ向きに評価　PROSPER試験は、心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者において、脳卒中の発症前にガイドラインが推奨する抗血栓療法を受けていない患者と、各種抗血栓療法を受けた患者の脳卒中の重症度および院内アウトカムの評価を行うレトロスペクティブな観察研究である（米国患者中心アウトカム研究所[PCORI]の助成による）。　対象は、2012年10月～2015年3月に、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）によるGet With the Guidelines–Stroke（GWTG-Stroke）プログラムに参加した心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者9万4,474例（平均年齢：79.9[SD 11.0]歳、女性：57.0％）であった。　主要評価項目は、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど重症度が重く、≧16点は中等度～重度を表す）による脳卒中の重症度および院内死亡率とした。高リスク例でさえ84％が適切な治療を受けていない　7万9,008例（83.6％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法を受けておらず、脳卒中発症時に治療量（国際標準化比[INR]≧2）のワルファリンが投与されていたのは7,176例（7.6％）、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与を受けていたのは8,290例（8.8％）に過ぎなかった。　また、脳卒中発症時に1万2,751例（13.5％）が治療量に満たない（INR＜2）ワルファリンの投与を受け、3万7,674例（39.9％）は抗血小板薬のみが投与されており、2万8,583例（30.3％）は抗血栓療法をまったく受けていなかった。　高リスク（脳卒中発症前のCHA2DS2-VASc≧2）の患者9万1,155例（96.5％）のうち、7万6,071例（83.5％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法（治療量ワルファリンまたはNOAC）を受けていなかった。　中等度～重度脳卒中の未補正の発症率は、治療量ワルファリン（INR≧2）群が15.8％（95％信頼区間[CI]：14.8～16.7％）、NOAC群は17.5％（16.6～18.4％）であり、非投与群の27.1％（26.6～27.7％）、抗血小板薬単独群の24.8％（24.3～25.3％）、非治療量ワルファリン（INR＜2）群の25.8％（25.0～26.6％）に比べて低かった（p＜0.001）。　院内死亡の未補正発症率も、治療量ワルファリン群が6.4％（95％CI：5.8～7.0％）、NOAC群は6.3％（5.7～6.8％）と、非投与群の9.3％（8.9～9.6％）、抗血小板薬単独群の8.1％（7.8～8.3％）、非治療量ワルファリン群の8.8％（8.3～9.3％）に比し低かった（p＜0.001）。　交絡因子で補正すると、非投与群に比べ、治療量ワルファリン群、NOAC群、抗血小板薬単独群は中等度～重度脳卒中のオッズが有意に低く（補正オッズ比：0.56[95％CI：0.51～0.60]、0.65[0.61～0.71]、0.88[0.84～0.92］）、院内死亡率も有意に良好であった（同：0.75[0.67～0.85]、0.79[0.72～0.88]、0.83[0.78～0.88]）。　著者は、「脳卒中発症前に何らかの経口抗凝固薬の投与を受けていたのは30％で、ワルファリン投与患者の64％は治療量に満たない用量（INR＜2）であり、脳卒中発症前の血栓塞栓症リスクが高い患者でさえ、84％がガイドラインで推奨された抗凝固療法を受けていなかった」とまとめている。

　スイス・ベルン大学のFrancesco Costa氏らは、簡易な5項目（年齢、クレアチニンクリアランス、ヘモグロビン、白血球数、特発性出血の既往）を用いる新しい出血リスクスコア「PRECISE-DAPTスコア」を開発し、検証の結果、このスコアが抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）中の院外での出血を予測する標準化ツールとなりうることを報告した。著者は、「包括的に臨床評価を行う状況において、このツールはDAPT期間を臨床的に決める支援をすることができるだろう」とまとめている。アスピリン＋P2Y12阻害薬によるDAPTは、PCI後の虚血イベントを予防する一方で、出血リスクを高める。ガイドラインでは、治療期間を選択する前に出血リスクの高さを評価することを推奨しているが、そのための標準化ツールはこれまでなかった。Lancet誌2017年3月11日号掲載の報告。約1万5,000例のデータで新たな出血リスクスコアを開発し、検証　研究グループは、それぞれ独立したイベント評価が行われている多施設無作為化試験8件から、PCI後にDAPT（主にアスピリン+クロピドグレル、経口抗凝固薬の適応なし）を受けた患者合計1万4,963例の個人レベルのデータを用い、プール解析を行った。解析にはCox比例ハザードモデルを使用し、院外出血（TIMI出血基準の大出血/小出血）の予測因子を試験で層別化して特定し、数値的出血リスクスコアを開発した。　新しいスコアの予測性能は、予測因子を導き出した抽出コホートで評価し、PLATelet inhibition and patient Outcomes（PLATO）試験（8,595例）およびBernPCI registry（6,172例）におけるPCI施行患者群（検証コホート）で評価した。また、異なるDAPT期間に無作為化された患者（10,081例）において、新しいスコアの四分位数でベースラインの出血リスクを4つに分類し（高、中、低、最低リスク）、長期治療（12～24ヵ月）または短期治療（3～6ヵ月）の出血/虚血への影響を評価した。5項目から成るPRECISE-DAPTスコア、院外出血の予測性能あり　開発したPRECISE-DAPTスコア（年齢、クレアチニンクリアランス、ヘモグロビン、白血球数、特発性出血の既往）は、院外でのTIMI大/小出血に関する予測性能を示すC統計値が、抽出コホートで0.73（95％信頼区間[CI]：0.61～0.85）、検証コホートのPLATO試験で0.70（95％CI：0.65～0.74）、BernPCI registryで0.66（95％CI：0.61～0.71）であった。　長期DAPTは、高リスク患者（スコア≧25）では出血を有意に増加させたが、低リスク患者では増加させなかった（相互作用のp＝0.007）。一方、虚血イベントの予防に関して有意な有用性が認められたのは、低リスク患者群のみであった。　著者は、今回のモデルにはフレイル（高齢者の虚弱）など新しい出血予測因子が欠けている可能性を挙げ、スコアの予測性能を改善するためさらなる研究が必要だと述べている。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）例に対する第Xa因子（FXa）阻害剤の投与は、血液凝固マーカーだけでなく、血管炎症マーカーであるペントラキシン3（PTX3）も改善させることが、横浜栄共済病院の加藤 大雅氏らによる研究で明らかになった。これらのマーカーの変化が将来の心血管イベントリスクの低下と関連するかどうかを評価するためには、さらに大規模な前向き研究が必要である。Heart and vessels誌オンライン版2017年3月10日号の報告。　FXa阻害剤は、凝固カスケードだけでなく、炎症誘導性応答においても重要な役割を果たす。しかし、FXa阻害剤の抗炎症作用に関する臨床試験はほとんど行われていない。　そのため著者らは、日本人のNVAF患者におけるFXa阻害剤の抗炎症作用および抗アテローム硬化作用を評価する目的で調査を行った。　対象は、2013年3月～2015年3月までにFXa阻害剤を用いて治療を行ったNVAF患者83例のうち、ワルファリンまたはダビガトランによる治療を行っていない患者55例（リバーロキサバン投与23例、アピキサバン投与32例）。ベースラインおよびFXa阻害剤による治療を6ヵ月間行った後のさまざまな炎症マーカーおよび凝固マーカーを測定した。主な結果は以下のとおり。・治療6ヵ月後、PTX3、フィブリン/フィブリノゲン分解産物（FDP）、D-ダイマーの血清濃度は有意に減少し、血中トロンボモジュリン（TM）濃度は有意に増加した。・各マーカーの変化は、リバーロキサバンとアピキサバンの両剤で同様の傾向を示した。・以上の結果から、FXa阻害剤は、NVAF例に対する抗凝固作用だけでなく、抗炎症作用も有することが示唆された。