筆者が研修を行っていた時分（10年以上前）は、まさに心エコーで「卵円孔開存（PFO）を見つけよう！」という機運が盛り上がっていたところで、下図のように細かい空気泡を静脈に打ち込んでは、右房から左房に漏れないかどうか目を凝らして見ていた（細かい空気泡はよく超音波を反射するので、静脈系の血液が流れている様子がエコーでよく見えるようになる）。こうしたとき、時に患者さんに息こらえや咳をしてもらったりすると（胸腔内圧を上げる）、たまに空気泡がパラパラと左房側に漏れていき、「結構な患者さんで卵円孔は開存しているのだなぁ」と感銘を受けたことを覚えている。実際に統計をとってみると、実に4人に1人くらいで卵円孔は開存しているとされている。そして、これが開いているだけならまだよいのだが、たまに静脈側で発生した血栓等を通してしまい（通常は肺に行くはずが左心系に迷い込む）、脳梗塞を起こしたりするのが長らく問題だと考えられてきた。下図のように実際に血栓（赤色部）が開存した卵円孔に挟まっていたというような症例報告も多数なされている。その後、とくに若年者の脳梗塞の50％以上にPFOが併存しているとする報告がなされ、とくに若年者でPFOを打倒しようという機運が盛り上がった。その黎明期には、PFO患者にアスピリンやワルファリンを使ってもまったく脳梗塞の予防にもつながらず、カテーテルでPFOを閉じるデバイス（両端に傘がついたようなデバイス）が導入された後も、いまひとつその成績はぱっとしなかった（CLOSURE I、PC Trial、RESPECT）。しかしその後もデバイスの開発が進められ、適切なプロフィールの患者を選択するための方策が練られた。今回NEJMに掲載されたのは、そうした流れの中で行われた試験である（CLOSE、RESPECT extended、REDUCEの3試験の結果が同時掲載）。この3つの試験ではカテーテルによるPFO閉鎖による脳梗塞予防効果が見事に証明された。最も大きなポイントとしては、きちんと18歳から60歳という若年者を対象としたということのほかに、右左シャントの「大きさ」を規定したことではなかったか。これまでは少しでも空気泡が左房側に漏れればそれで「PFOだ！」としてきたが、今回はたとえばCLOSE試験では、右房が空気泡で満たされてから3心拍以内に30以上の空気泡が左房に認められた場合のみ閉鎖の適応としている。そのことを反映してか、これまでの試験よりも試験全体の脳梗塞の発症率が高くなっている（コントロール群で5％前後）。注意すべき点としては術後に肺塞栓（RESPECT extended）や心房細動（REDUCE）の頻度が若干増えるところだろうか？ ただ、トータルで考えると今回の脳梗塞の「劇的」ともいえる予防効果（35～50％のイベント抑制効果）の前では閉鎖することのベネフィットのほうがほとんどのケースで高くなるものと考えられる。今後コストの問題等も合わせて検討されなくてはならないが、今回ようやく適切なPFO閉鎖というところに道筋がつけられたといえるのではないか？

　日本は、非弁膜症性心房細動などにいわゆるNOACsが多く使用されている国である。しかし、世界の抗凝固薬の標準治療は安価なワルファリンである。日本では2mg/日で開始すれば多くの場合、INR 2以下くらいにコントロールできる。　30年ワルファリンを使用している筆者には経験がないが、2mg/日でも過剰でINRが延長してしまう症例がいるらしい。まれに2mg/日ではINRが延長せず、漸増させて10mg/日程度が必要な症例は経験する。圧倒的多数の症例は2mg/日で問題なく、一部に過剰、過小の症例がいる原因にワルファリンの代謝が寄与するとされる。血漿蛋白に結合していないワルファリンが肝臓で活性型に転換する。その酵素はチトクロームP450のCYP2C9とされる。ビタミンK還元酵素複合体にも遺伝子型に応じた酵素活性の差異がある。　この2種の酵素の遺伝子型を事前に知っていれば、ワルファリンの初期投与量、維持量を個人ごとに予測できる、との仮説が過去に臨床的に検証された。2本のNEJM誌の論文の結果は相互に矛盾していた。　今回JAMA誌に発表された論文では対象を膝または腰の置換術にして症例を均質化した。その結果、予想どおり、遺伝子型を考慮に入れたワルファリン治療において重篤な出血が少なく、INR 4以上の過剰投与も避けられた。　疾病一般の予後が改善して、時代は「平均的症例の標準治療」、「One dose fit all」を目指すEBMの時代から、個別症例の最適治療を目指す「Precision Medicine」に転換しようとしている。主作用と副作用イベント発症率相関性のあるバイオマーカーとしてのPT-INRがあるワルファリンは、個別最適化に向いた薬剤である。抗凝固効果のポテンシャルは選択的抗トロンビン薬、抗Xa薬よりも大きく、薬剤の価格は安い。丁寧に使用すれば安全性も高い。安い薬を日本人医師の職人魂にて個別最適化して使用すれば、有効、安全、安価な医療を実現できる。　日本の圧倒的多数は2mg/日にて大きな問題はないと考えるが、遺伝子型により特殊な少数例を弁別できるので日本での応用性もあると考える。

　いわゆるNOACs、DOACsの臨床開発に当たって、選択的抗トロンビン薬では有効性、安全性は薬剤の用量依存性と予測していた。開発試験の結果が出るまで、Xa阻害薬では出血合併症には用量依存性が少ないとの期待があった。急性冠症候群を対象とした第II相試験の結果を見て、抗Xa薬でも用量依存性に重篤な出血合併症が増加することを知って失望した。　それでも抗Xa薬は競争相手のワルファリンの自由度を縛ることによって、見かけ上安全な薬剤として開発、上梓された。論理の緻密な英語では「PT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療より安全」と必ず述べるが、あいまいな日本語では「ワルファリン治療より安全」との誤解も広まった。目の前の自分の患者の予後を最重視する臨床医にはメーカー、メーカーの教育を受けた医師の「ワルファリン治療より安全」が、現場では「？」であることをすぐに実感する。　本論文は台湾の医療データベースの解析である。重篤な出血合併症の発症率は1％程度で第III相試験より著しく少ない。報告されていない出血もあると想定されるが、実臨床では添付文書に規定された用量よりも少量を使用していることが、出血イベントの実態が少ない原因と想定される。　「One dose fit all」と喧伝されたNOACsであるが、アミオダロン、フルコナゾールなどの併用性では出血合併症が多い。いわゆるNOACs、DOACsであっても薬剤との相互作用は重篤な出血イベントを倍増させるほどのインパクトがある。ワルファリンと異なり、個別最適化のためのバイオマーカーはない。INRの延長に相当する黄色信号なしに、いきなり出血の赤信号となるNOACs、DOACsを、実態を知りながら服用したいと思うヒトはきわめて少ないと私は思うが、いかがだろうか？

　胎児循環では心房中隔の一部としての卵円孔は開存している。出生とともに閉じるのが一般的である。剖検例を詳細に検討すると、20％程度の症例には機能的卵円孔開存を認めるとの報告もある。経食道心エコーでは心房の血流の詳細な検討が可能である。バブルを用いたコントラスト法により機能的卵円孔開存の診断精度も向上した。原因不明の脳梗塞の一部は、静脈血栓が開存した卵円孔を介して左房・左室と移動した血栓が原因と考えられた。とくに、出産時、潜水時などに比較的若いヒトに起こる脳塞栓には卵円孔開存を原因とするものが多いと想定された。　卵円孔が開存しても心負荷は増えない。将来の心不全を防ぐために卵円孔を閉鎖する必要はない。自分の患者が心房中隔欠損症の高齢出産のときには緊張する。1次予防は難しいとはわかっていても、入院時にできた静脈血栓が、腹圧増加時に欠損した心房中隔を介して重篤な脳卒中になるのが心配だからだ。卵円孔開存でも腹圧亢進時などには右・左シャントが起こりうる。1次予防は無理としても、卵円孔開存が明らかで、右・左シャントを介した脳梗塞を発症した後でも、われわれは診療に当たる必要がある。過去に抗血小板薬、抗凝固薬などの有効性が検証されたが明確な結論は得られなかった。卵円孔開存はまれではないが、原因不明の脳卒中を合併するリスクは少ないので、再発予防であってもランダム化比較試験を計画することは困難であった。今回はこの困難な領域において、複数のランダム化比較試験の結果が報告された。　Masらのフランスのグループは抗凝固療法よりも、抗血小板療法よりも、経カテーテル的卵円孔閉鎖と抗血小板薬の併用の予防効果が高いとした（Mas JL, et al. N Engl J Med. 2017;377:1011-1021.）。しかし、経カテーテル的卵円孔閉鎖時の合併症を考えると今後の標準治療に転換するほどのインパクトはない。難しいランダム化比較試験を完遂した努力は賞賛したい。Sondergaardらも同様のランダム化比較試験を行い、同様の結果をNEJM誌に発表した（Sondergaard L, et al. N Engl J Med. 2017;377:1033-1042.）。Saverらの結果も同様であった（Saver JL, et al. N Engl J Med. 2017;377:1022-1032.）。単独の試験の結果と比較して、複数の試験が同時に発表されれば、結果の信頼性は高い。しかし、SaverらはSt. Jude Medical社、SondergaardらはW.L. Gore & Associates社の助成研究である。自社のデバイスをうまく使える技術のある施設を選定したバイアスは否定できない。Masらの公的グラントによる研究も同様の成果を示しているので、技術の上手な術者であれば2次予防にはデバイスを考えてもよいのかもしれない。

　静脈血栓塞栓症を呈した患者に対する直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与は、ワルファリン投与に比べ、治療開始90日以内の大出血リスクや全死因死亡リスクを増大しないことが示された。カナダ・カルガリー大学のMin Jun氏らが、6万人弱を対象に行った大規模コホート試験で明らかにしたもので、BMJ誌2017年10月17日号で発表した。これまでに、無作為化試験でDOACのワルファリンに対する非劣性は示されていたものの、臨床試験の被験者は高度に選択的であるため、実際の臨床現場におけるルーチン投与の状況を反映したものなのか疑問の余地があった。90日以内の大量出血、総死亡リスクを比較　研究グループは、2009年1月1日～2016年3月31日にかけて、カナダと米国の6州のヘルスケアデータを用いて傾向スコアでマッチングした、住民ベースの後ろ向きコホート試験を行った。試験対象期間中に静脈血栓塞栓症の新規診断を受け、診断後30日以内にDOACまたはワルファリンの処方を受けた5万9,525例のデータを分析し、DOACの安全性についてワルファリンと比較検討した。　アウトカムは、大出血による入院または救急部門受診と、治療開始後90日以内の全死因死亡率などだった。傾向スコアマッチング法と共用異質性モデルにより、DOACとワルファリンの補正後ハザード比を推定した。CKDの有無、年齢、性別で分けても安全性は同等　5万9,525例について、追跡期間平均値85.2日の間に、1,967例（3.3％）が大出血を呈し、死亡は1,029例（1.7％）だった。　大出血リスクは、DOAC服用群とワルファリン服用群で同程度だった（プールハザード比：0.92、95％信頼区間[CI]：0.82～1.03）。また、死亡リスクも、両群間の差は認められなかった（同：0.99、0.84～1.16）。　なお、試験を実施した医療施設間に不均一性はなく、示された結果について、患者の慢性腎臓病（CKD）の有無、年齢、性別などによる違いは認められなかった。

　非弁膜症性心房細動で非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）を服用する患者において、アミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトインの併用は、NOAC単独と比較して、大出血リスクの増大と関連する。台湾・桃園長庚紀念医院のShang-Hung Chang氏らが、台湾の全民健康保険データベースを用いて非弁膜症性心房細動患者計9万1,330例について後ろ向きに分析した結果を報告した。NOACは、代謝経路を共有する薬物と併用して処方される頻度が高く、大出血リスクを高める可能性がある。今回の結果を踏まえて著者は、「NOACを処方する臨床医は、他剤との併用によるリスクの可能性を考慮しなければならない」とまとめている。JAMA誌2017年10月3日号掲載の報告。台湾の非弁膜症性心房細動患者9万1,330例について分析　研究グループは、台湾の全民健康保険データベースを用いて、2012年1月1日～2016年12月31日（最終フォローアップ）の間に、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンのNOAC処方を1種以上受けた非弁膜症性心房細動患者9万1,330例を対象に、後ろ向きコホート研究を行った。被験者は、NOAC単独または併用（アトルバスタチン、ジゴキシン、ベラパミル、ジルチアゼム、アミオダロン、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、posaconazole、シクロスポリン、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン、dronedarone、リファンピシン、フェニトイン）投与を受けていた。　主要アウトカムは大出血で、頭蓋内出血、消化管、泌尿器またはその他部位での出血と診断を受けて入院または緊急部門を受診した症例と定義した。　NOAC単独または他剤併用のperson-quarter（暦年の各四半期における各被験者の曝露時間）における大出血の補正後発生率の差を、Poisson回帰分析を用いた推算で評価。また、傾向スコアを用いて治療重み付けの逆数を算出し評価した。アミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトイン併用で有意に増大　対象の9万1,330例は、平均年齢74.7歳（SD 10.8）、男性55.8％、NOACの処方内訳は、ダビガトラン4万5,347例、リバーロキサバン5万4,006例、アピキサバン1万2,886例であった。　大出血を呈したのは、NOAC処方44万7,037 person-quarterにつき4,770件であった。全person-quarterにおいて、最も併用が多かったのはアトルバスタチン（27.6％）で、ジルチアゼム（22.7％）、ジゴキシン（22.5％）、アミオダロン（21.1％）と続いた。　NOACとアミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトインとの併用は、NOAC単独と比較し、大出血の補正後発生率比（1,000人年当たり）が有意に増大した。NOAC単独38.09 vs.アミオダロン併用52.04（差：13.94［99％信頼区間[CI]：9.76～18.13］）、NOAC単独102.77 vs.フルコナゾール併用241.92（138.46［80.96～195.97］）、NOAC単独65.66 vs.リファンピシン併用103.14（36.90［1.59～72.22］）、NOAC単独56.07 vs.フェニトイン併用108.52（52.31［32.18～72.44］）であった（すべての比較のp＜0.01）。　大出血の補正後発生率比は、NOAC単独と比較して、アトルバスタチン（差：－14.38［99％CI：－17.76～－10.99］）、ジゴキシン（－4.46［－8.45～－0.47］）、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン（－39.78［－50.59～－28.97］）の併用群では有意に低下した。　ベラパミル、ジルチアゼム、シクロスポリン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、posaconazole、dronedaroneの併用群では有意な差は認められなかった。

　最近、循環器領域の疾患では、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）や抗血小板薬を処方する傾向が顕著になっている。確かに脳卒中や心筋梗塞予防効果はあることはあるが、そのウラ側にある有害事象のことも考えてほしいというのが本研究のメッセージである。抗血栓薬処方の爆発的な増加には企業の激しい宣伝合戦も影響しているかもしれないが、ここで一歩立ち止まって考える必要がありそうだ。言うまでもないことではあるが、抗血栓薬は血栓を予防して梗塞性イベントを防ぐ一方で、大出血という重大な有害事象を発生することも、あらためて認識する必要がある。　すでに、JAMA誌（Gaist D, et al. JAMA. 2017;317:836-846.）では、抗血栓薬で明らかに硬膜下血腫リスクが増大しているというデータを示しているが、今回の本論文は血尿である。　カナダ・オンタリオ州における66歳以上の一般住民の追跡調査であるが、抗凝固薬や抗血小板薬などの抗血栓薬服用者の肉眼的血尿発現率は、123.95イベント/1,000人年であり、これは非服用者の80.17人年に比べて1.44倍高かったという。この調査での血尿は、入院と救急外来受診者に限定され、一般診療での血尿は含まれておらず、一般臨床での血尿を含めるとさらに多くなると思われる。　本研究はあくまでも一般住民での追跡調査成績であり、いくつかのlimitationはあるとしても、抗血栓薬の安易な処方傾向に一石を投じる報告である。　抗血栓薬服用者では、泌尿器科処置に伴う合併症や、入院、救急外来受診率などの頻度も、非服用者に比していずれも有意に高かった。これらは医療行為による医師の負担を増大させ、医療経済の点から言ってもマイナスの要因であろう。　抗血栓薬処方の裏では、消化管出血、血尿、硬膜下血腫などの副作用で、消化器科医師、泌尿器科医師、脳外科医師がその後始末に四苦八苦している事情も知っておくべきである。　近年では、脳卒中の急性期治療の進歩により、脳卒中死は著しく減少したが、消化管出血、硬膜下血腫などは死亡に直結する有害事象であることは、あらためて認識する必要がある。とくにDOACは効果のマーカーがないだけに、高齢者では慎重な処方が必要である。

　本研究は、抗Xa薬リバーロキサバンの冠動脈疾患患者に対する心血管イベントの2次予防効果を検証した二重盲検試験である。2万7,395例の安定した冠動脈疾患患者を対象とし、リバーロキサバン2.5mg 1日2回＋アスピリン100mgの併用群、リバーロキサバン5mg 1日2回単剤群、アスピリン100mg単剤群の3群に無作為割り付けした。主要評価項目は心血管死、脳卒中、心筋梗塞の複合エンドポイントで、平均23ヵ月の追跡期間である。　結果、主要評価項目の発生は、リバーロキサバン・アスピリン併用群のほうがアスピリン単剤群よりも少なかった（4.1％ vs.5.4％、ハザード比0.76、p＜0.001）。しかし、大出血の頻度はリバーロキサバン・アスピリン併用群のほうがアスピリン単剤群より多かった（3.1％ vs.1.9％、ハザード比1.70、p＜0.001）。ただし、脳出血や致死的な出血の頻度は変わらなかった。リバーロキサバン単剤群とアスピリン単剤群との比較では、主要評価項目は変わらなかったが、大出血はリバーロキサバン単剤群で多かったという。試験は主要評価項目において、リバーロキサバン・アスピリン併用群が一貫して優位であり、早期中止された。　抗Xa薬、抗トロンビン薬といった新規経口抗凝固薬は心房細動や深部静脈血栓症に対する抗凝固療法薬として広く使用されているが、冠動脈疾患に対する効果も検証されている。アピキサバンのAPPRAISE-2、リバーロキサバンのATLAS ACS-TIMI 51や最近報告されたダビガトランのRE-DUAL PCIなどの報告があり、後2者では肯定的な結果が得られている。本研究の特徴は安定した冠動脈疾患が対象で、心房細動の有無を問わないという点で、リバーロキサバン・アスピリン併用群のアスピリン群に対する有用性が明らかとなった。冠動脈疾患に対しても、抗Xa薬は有用と考えていいだろう。ただし、リバーロキサバン単剤群は5mg 1日2回、併用群のリバーロキサバンは2.5mg 1日2回という用法・用量で、これらはいずれも心房細動に対するそれとは異なる。　心房細動に対する用法・用量は、欧米では20mg 1日1回（減量時15mg 1日1回）、本邦では15mg 1日1回（減量時10mg 1日1回）であり、本研究では低用量を分服している。それでも、本研究のリバーロキサバン単剤群はアスピリン群よりも大出血の頻度が高かった。本研究はリバーロキサバン・アスピリン併用群でアスピリン群よりも、心血管死、脳卒中、心筋梗塞の頻度が少なかったが、サブグループ解析の結果では、その優位性は75歳以上の患者、体重60kg以下の患者では認めなかった。ワルファリンとは異なり、用量調節不要というのが新規経口抗凝固薬の利点であるが、用法・用量の設定が大事だということがわかる。　欧米人と日本人を比較すると、平均で約20kgの体重差がある。少なくとも本研究で用いられた用量は本邦で用いることはできないだろうし、本邦における検討が必要であろう。また、本研究では主要エンドポイントに致命的な出血や有症状の主要臓器の出血を加えたネットクリニカルベネフィットも併用群で頻度が少なかったと報告している。通常ネットクリニカルベネフィットの算出には症状によって重み付けし、たとえば脳出血は1.5倍や2倍として計算することがあるが、本研究では単純に頻度が比べられている。高齢者、低体重など出血が危惧される患者で本当にベネフィットがあるかどうか検証が必要である。

　高齢者の抗血栓薬服用では、血尿関連合併症による泌尿器科処置のリスクが約1.4倍に、入院や救急外来受診のリスクは2倍以上に増大することが示された。なかでも、抗凝固薬と抗血小板薬併用での血尿関連合併症リスクは、約10倍に上るという。カナダ・Sunnybrook Health Sciences CentreのChristopher J.D. Wallis氏らによる、同国オンタリオ州の高齢者250万例超を対象に行った住民ベースの後ろ向きコホート試験の結果で、JAMA誌2017年10月3日号で発表された。抗血栓薬は、最も頻度が高い処方薬の1つである。カナダ・オンタリオ州の66歳以上が対象の後ろ向きコホート試験　研究グループは2002～14年にかけて、カナダ・オンタリオ州居住の66歳以上を対象にコホート試験を行い、抗血栓薬服用者の血尿関連合併症の発生について検証した。　血尿関連合併症の発生は、救急外来受診、入院、または肉眼的血尿の検査・管理を目的とした泌尿器科処置の施行と定義した。血尿関連泌尿器科処置リスクは1.4倍、入院リスクは2.0倍に　被検者251万8,064例のうち、抗血栓薬の処方を1回以上受けたのは80万8,897例（平均年齢72.1歳、女性53％）だった。　中央値7.3年の追跡期間中、血尿関連合併症発生率は、抗血栓薬非服用者80.17件/1,000人年に対し、同服用者は123.95件/1,000人年だった（両群差：43.8、95％信頼区間[CI]：43.0～44.6、p＜0.001、発生率比[IRR]：1.44、95％信頼区間[CI]：1.42～1.46）。　それぞれの血尿関連合併症の発生率についてみると、血尿関連の泌尿器科処置は、服用者105.78件/1,000人年 vs.非服用者80.17件/1,000人年（両群差：33.5、95％CI：32.8～34.3、p＜0.001）で、IRRは1.37（95％CI：1.36～1.39）だった。入院は、11.12 vs.5.42回/1,000人年（両群差：5.7、95％CI：5.5～5.9、p＜0.001）でIRRは2.03（95％CI：2.00～2.06）、救急外来受診は7.05 vs.2.51回/1,000人年（両群差：4.5、95％CI：4.3～4.7、p＜0.001）でIRRは2.80（95％CI：2.74～2.86）だった。　抗血栓薬非服用者との比較で、抗凝固薬・抗血小板薬の併用服用者は、血尿関連合併症のIRRが10.48（95％CI：8.16～13.45）で、抗凝固薬のみ服用者は1.55（同：1.52～1.59）、抗血小板薬のみ服用者は1.31（同：1.29～1.33）だった。　また、抗血栓薬服用者は非服用者と比べて6ヵ月以内に膀胱がんと診断される可能性が高かった（0.70％ vs.0.38％、オッズ比：1.85、95％CI：1.79～1.92）。

　待機的大腿骨頸部・膝関節形成術を受ける高齢者の周術期ワルファリン療法について、遺伝子型ガイド下投与は臨床的ガイド下投与と比べて、複合リスク（大出血、INR 4以上、静脈血栓塞栓症、死亡）の発生を減少させたことが示された。米国・ワシントン大学のBrian F. Gage氏らによる無作為化試験の結果で、著者は「さらなる試験で、ワルファリンの個別化投与の費用対効果について確認する必要がある」とまとめている。高齢患者へのワルファリン使用は、他の薬物よりも、薬物関連の緊急部門受診で頻度が高い。遺伝子型ガイド下のワルファリン投与が、そうした有害事象を回避可能なのかは明らかになっていなかった。JAMA誌2017年9月26日号掲載の報告。遺伝子型ガイド下 vs.臨床的ガイド下の無作為化試験で有害事象発生を評価　研究グループは、遺伝子型ガイド下投与がワルファリン導入の安全性を改善するかを調べる、Genetic Informatics Trial of Warfarin to Prevent Deep Vein Thrombosis（GIFT試験）を米国の医療施設6ヵ所で行った。対象者は、待機的大腿骨・膝関節形成術を受けワルファリン投与を開始する65歳以上の患者。被験者の遺伝子多型（VKORC1-1639G>A、CYP2C9*2、CYP2C9*3、CYP4F2 V433M）を調べ、2×2要因配置法にて、1～11日目のワルファリン投与（目標INRは1.8または2.5）を遺伝子型ガイド下で行う群、または臨床的ガイド下で行う群に無作為に割り付けた。被験者と試験担当医は、ワルファリンの推奨用量は認識していたが、試験の割り付けと遺伝子型については盲検化された。　主要エンドポイントは、大出血、INR 4以上、静脈血栓塞栓症、死亡の複合。被験者は関節形成術から約1ヵ月後に、下肢部のduplex超音波検査を受けた。　試験登録は2011年4月に始まり、被験者は90日間のフォローアップを受けた。最終フォローアップは2016年10月であった。主要複合エンドポイント発生の絶対差3.9％、相対比率は0.73　1,650例（平均年齢は72.1歳［SD 5.4］、女性63.6％、白人91.0％）が無作為化を受け、831例が遺伝子型ガイド下群に、819例が臨床的ガイド下群に割り付けられた。ワルファリン投与を少なくとも1回受けて試験を完了したのは、1,597例（96.8％）であった（遺伝子型ガイド下群808例、臨床的ガイド下群789例）。　1つ以上のエンドポイント発生が認められたのは、遺伝子型ガイド下群87例（10.8％）に対し、臨床的ガイド下群は116例（14.7％）であった（絶対差：3.9％［95％信頼区間[CI]：0.7～7.2］、p＝0.02／相対比率[RR]：0.73［95％CI：0.56～0.95］）。　各エンドポイントの発生は、大出血が遺伝子型ガイド下群2例 vs.臨床的ガイド下群8例（RR：0.24、95％CI：0.05～1.15）、INR 4以上は56例 vs.77例（RR：0.71、95％CI：0.51～0.99）、静脈血栓塞栓症は33例 vs.38例（RR：0.85、95％CI：0.54～1.34）、死亡は報告がなかった。

　原因不明の潜因性脳梗塞を発症した成人患者において、卵円孔開存（PFO）閉鎖術群は薬物療法単独群より脳梗塞の再発が低率であったことが、980例を登録して行われた多施設共同無作為化非盲検試験「RESPECT試験」の、延長追跡期間中（中央値5.9年）の解析で示された。PFO閉鎖術の無作為化試験での主要解析は、平均2～4年の期間をベースに行われている。RESPECT試験も、追跡期間中央値2.1年時点で主要解析が行われ、PFO閉鎖術群で脳梗塞の再発率が低かったことが示されたが、有意なベネフィットは示されなかった（N Engl J Med. 2013;368:1092-1100.）。RESPECT研究グループは、長期的な影響を探索的に評価するため、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJeffrey L. Saver氏らが延長フォローアップデータの解析を行った。NEJM誌2017年9月14日号掲載の報告。追跡期間中央値5.9年のアウトカムを評価　RESPECT試験は米国とカナダの69施設で、2003年8月23日～2011年12月28日に潜因性脳梗塞を発症した18～60歳の患者980例（平均年齢45.9歳）を登録して行われた。被験者は、PFO閉鎖術を受ける群（499例）または薬物療法（アスピリン、ワルファリン、クロピドグレル、アスピリン＋ジピリダモール徐放薬）のみを受ける群（481例）に無作為に割り付けられ追跡を受けた。　主要有効性エンドポイントは、無作為化後の非致死的脳梗塞・致死的脳梗塞・早期死亡の複合で、エンドポイントイベントの判定は盲検下で行われた。　研究グループは、2016年5月31日時点で延長フォローアップのデータベースをロックし解析を行った。追跡期間中央値は5.9年（四分位範囲：4.2～8.0）。脱落率が薬物療法群で高く（33.3％ vs.20.8％）、安全性フォローアップの期間中央値は、2群間で有意な差があった（PFO閉鎖術群3,141患者年vs.薬物療法群2,669患者年、p＜0.001）。主要複合エンドポイントのハザード比0.55、原因不明の脳梗塞再発は0.38　有効性解析には、PFO閉鎖術群3,080患者年、薬物療法群2,608患者年が包含された。intention-to-treat集団において、脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群18例、薬物療法群28例で、発症率（100患者年当たり）は、それぞれ0.58、1.07であった（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.31～0.999、log-rank検定のp＝0.046）。また、原因不明の脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群10例、薬物療法群23例であった（HR：0.38、95％CI：0.18～0.79、p＝0.007）。　安全性の解析では、重篤有害事象の総発現率は、PFO閉鎖術群40.3％、薬物療法群36.0％であった（p＝0.17）が、個別にみると、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症と深部静脈血栓症を含む）の発現頻度が、PFO閉鎖術群が薬物療法群よりも高かった。肺塞栓症のHRは3.48（95％CI：0.98～12.34、p＝0.04）、深部静脈血栓症のHRは4.44（95％CI：0.52～38.05、p＝0.14）であった。

　卵円孔開存（PFO）との関連が考えられる原因不明の脳梗塞を呈し、関連する心房中隔瘤または心房間の大きな短絡が認められる患者に対して、PFO閉鎖術と抗血小板療法を組み合わせた治療は、抗血小板療法単独に比べ脳梗塞の再発を大幅に低減したことが示された。フランス・サン・タンヌ病院のJean-Louis Mas氏らが、663例を対象に行った非盲検無作為化試験の結果で、NEJM誌2017年9月14日号で発表した。これまでの試験で、PFO閉鎖術の脳梗塞再発予防に対する結論は得られていない。研究グループは、原因不明の脳梗塞患者および心エコーの特色が脳梗塞リスクを示す患者を対象に、抗血小板療法との比較において、PFO閉鎖術または抗凝固療法がベネフィットをもたらすかを調べる検討を行った。PFO閉鎖術+抗血小板療法、抗血小板療法単独、経口抗凝固療法を比較　Mas氏らは、PFOとの関連が考えられる脳卒中を発症したばかりで、関連する心房中隔瘤または心房間の大きな短絡が認められる16〜60歳の患者を、無作為に1対1対1に分け、PFO閉鎖術＋長期抗血小板療法、抗血小板療法単独、経口抗凝固療法をそれぞれ行った（無作為化グループ1）。　また、別の無作為化グループとして、抗凝固薬またはPFO閉鎖術のいずれかが禁忌の患者を無作為に分け、禁忌ではない方の治療を行う群と、抗血小板療法を行う群に割り付けた（無作為化グループ2、3）。　PFO閉鎖術＋抗血小板療法と抗血小板療法単独の比較については、無作為化グループ1と2を、経口抗凝固療法と抗血小板療法の比較については無作為化グループ1と3を、それぞれ統合して分析した。　主要評価項目は、致死的・非致死的脳梗塞の発症だった。PFO閉鎖術＋抗血小板療法で脳梗塞再発リスクは0.03倍に　被験者総数は663例で、平均追跡期間は5.3年（標準偏差：2.0）だった。　脳梗塞を発症したのは、抗血小板療法単独群（235例）では14例だったのに対し、PFO閉鎖術＋抗血小板療法群（238例）では再発例はなかった（ハザード比：0.03、95％信頼区間：0～0.26、p＜0.001）。　一方で、PFO閉鎖術＋抗血小板療法では、手技に関連する合併症が14例で発生した（5.9％）。また、心房細動発症率は、抗血小板療法単独群で0.9％だったのに対し、PFO閉鎖術＋抗血小板療法群では4.6％で有意に高率だった（p＝0.02）。重篤有害事象の発現率については、PFO閉鎖術と抗血小板療法群と抗血小板療法単独群の両群で同等だった（p＝0.56）。　なお、経口抗凝固療法と抗血小板療法の比較では、脳梗塞を発症したのは経口抗凝固療法群187例中3例、抗血小板療法群174例中7例で、統計的有意差については検出力不足のため分析しなかった。

　治療抵抗性高血圧の新たな治療デバイスとして開発された血管内圧受容器増幅デバイス「MobiusHD」（米国Vascular Dynamics社製）について、持続的な降圧効果と安全性が確認されたことを、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのWilko Spiering氏らが、ヒトでは初となる前向き非盲検臨床試験「CALM-FIM_EUR試験」の結果、発表した。MobiusHDは、頸動脈洞を再構築（reshape）する血管内インプラントで、頸動脈の圧反射活性が血圧を低下するという原理を応用して開発された。Lancet誌オンライン版2017年9月1日号掲載の報告。片側頸動脈内に留置し6ヵ月時点で安全性と有効性を評価　CALM-FIM_EURはproof-of-principle試験で、欧州の6施設（オランダ5、ドイツ1）にて治療抵抗性高血圧の成人患者（18～80歳）を集めて行われた。　患者の適格要件は、利尿薬を含む3剤以上の降圧薬併用治療にもかかわらず診察室血圧が≧160mmHg、平均24時間ABPが130/80mmHg以上であった。主な除外基準は、高血圧が睡眠時無呼吸症候群以外に起因している患者、頸動脈または大動脈弓のプラークまたは潰瘍の形成あり、頸動脈の内径が5.00mm未満または11.75mm超、BMIが40以上、慢性心房細動、2剤併用抗血小板療法の禁忌あり、長期に経口抗凝固薬を服用中、過去3ヵ月に心筋梗塞または不安定狭心症、前年に脳血管系の発作、推定糸球体濾過量45mL/分/1.73m2以下、イミダゾリン受容体薬やその他の中枢性に作用する降圧薬の服用者などであった。　MobiusHDデバイスを片側の頸動脈内に留置。主要エンドポイントは6ヵ月時点の重篤有害事象の発現率とした。副次エンドポイントは、診察室血圧および24時間ABPの変化などであった。留置後半年で、診察室血圧24/12mmHg、24時間ABPは21/12mmHg降圧　2013年12月～2016年2月に、患者30例が登録されデバイスを成功裏に留置した。被験者の平均年齢は52歳（SD 12）、15例（50％）が男性、降圧薬の平均服用数は4.4剤（SD 1.4）であった。　ベースラインの平均診察室血圧は184/109mmHg（SD 18/14）であったが、6ヵ月時点で24/12mmHg（SD 13～34/6～18）の降圧が認められた（収縮期p＝0.0003、拡張期p＝0.0001）。　また、ベースラインの24時間ABPは166/100mmHg（SD 17/14）であったが、6ヵ月時点で21/12mmHg（SD 14～29/7～16）の降圧が認められた（収縮期、拡張期ともp＜0.0001）。　6ヵ月間で重篤有害事象の発生は、患者4例（13％）において5件が報告された。低血圧症が2例、高血圧症の悪化が1例、間欠性跛行1例、創感染1例であった。

　ワルファリン服用者の急性重篤出血時や、重大な出血が予想される手術・処置の際に、出血傾向を迅速に抑制する日本初の保険適用製剤として、乾燥濃縮人プロトロンビン複合体（商品名：ケイセントラ静注用）が9月19日に発売された。発売に先立ち、15日に開催されたCSLベーリング株式会社による記者発表において、矢坂 正弘氏（国立病院機構九州医療センター脳血管センター 部長）が、本剤の開発経緯や臨床成績、位置付けについて講演した。その内容をお届けする。ケイセントラは厚生労働省への早期開発要望により開発　ワルファリンは直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）より適応が広く、腎機能が低下している高齢者など幅広い患者に使用できる。しかし、ワルファリン投与中は頭蓋内出血を発症しやすく、大出血時には休薬などの処置に加え、ビタミンKの投与、新鮮凍結血漿の投与が行われる。これらの投与に関して矢坂氏は、ビタミンKは緊急止血には間に合わず、新鮮凍結血漿は800mL～1Lの投与が必要だが心不全を防ぐためにゆっくり投与せざるを得ず、また輸血による感染症のリスクもあったことを指摘した。　今回発売されたケイセントラは乾燥濃縮人プロトロンビン複合体であり、1996年にドイツで承認されて以降、欧州各国で承認され、2017年1月時点で米国を含む42の国と地域で承認されている。日本では、2011年に厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会」の開発要望募集で日本脳卒中学会が早期開発要望書を提出し、厚生労働省がCSLベーリング社に開発を要請、今年3月に「ビタミンK拮抗薬投与中の患者における、急性重篤出血時、又は重大な出血が予想される緊急を要する手術・処置の施行時の出血傾向の抑制」を効能・効果として承認された。30分以内の速やかなPT-INRの是正効果においてケイセントラの非劣性が確認された　ケイセントラの臨床試験成績について、矢坂氏はまず、海外で実施された2つの第III相試験を紹介した。1つは、ビタミンK拮抗薬投与中に急性重篤出血を来した患者を対象に、全例にビタミンKを静脈内投与し、ケイセントラ投与もしくは血漿投与に無作為に割り付け、止血効果と速やかなPT-INRの是正効果を比較した無作為化非盲検非劣性多施設共同試験である。本試験で、投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下に低下した患者の割合は、ケイセントラ群が62.2％で血漿群の9.6％に対して非劣性が確認された。また、投与開始から24時間までの止血効果が有効であった患者の割合についても、ケイセントラ群が72.4％と血漿群の65.4％に対して非劣性が確認された。　もう1つは、ビタミンK拮抗薬投与中で緊急の外科手術または侵襲的処置を要する患者を対象とした無作為化非盲検非劣性多施設共同試験で、全例にビタミンKを投与し、ケイセントラ投与もしくは血漿投与に無作為に割り付けた。試験の結果、投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下に低下した患者の割合は、ケイセントラ群55.2％、血漿群9.9％、また投与開始から外科手術または侵襲的処置終了までの間に止血効果が有効であった患者の割合は、ケイセントラ群89.7%、血漿群75.3％と、どちらも血漿群に対しケイセントラの非劣性が確認された。　また、日本人を対象とした国内の第III相試験では、ビタミンK拮抗薬療法に起因する抗凝固状態で急性重篤出血を来した、あるいは外科手術または侵襲的処置を要する患者に対して、ビタミンKとケイセントラ投与により、PT-INR中央値はベースラインの3.13から、投与終了後30分で1.15に減少した。　最後に矢坂氏は、「ワルファリンは幅広い適応を持っているので今後も使われていく薬剤だが、注意すべきは出血性合併症」と述べ、ケイセントラの発売で「ワルファリン治療中の大出血時、緊急手術が必要な場合にワルファリン作用の緊急是正に使用できるようになり、非常に期待される」と締め括った。

　心房細動患者への経口抗凝固療法に関して、多角・多面的な教育介入により同療法を受ける患者の割合が有意に増加したことが、ルーマニア・キャロルダビラ医科大学のDragos Vinereanu氏らが5ヵ国（アルゼンチン、ブラジル、中国、インド、ルーマニア）を対象に行った国際クラスター無作為化試験「IMPACT-AF試験」の結果、示された。心房細動患者は脳卒中を発症するリスクが高いが、経口抗凝固療法で予防は可能であり、現行ガイドラインでも推奨されている。しかし、適応患者への同療法が十分に行われていない状況が報告されており、とくに中所得国において過少で、任意抽出集団を対象に調べた投与患者の割合は、東ヨーロッパ・南米・インドでは40％未満、中国では11％にとどまるという。研究グループはこれらの国々における教育介入のインパクトを評価した。Lancet誌オンライン版2017年8月25日号掲載の報告。医療提供者と患者に啓発、Webやeメール、SNSを活用　IMPACT-AF試験では、心房細動を有し経口抗凝固療法が適応（CHA2DS2-VAScスコア2以上、またはリウマチ性心臓弁膜症）の18歳以上の患者を包含したクラスターを、質的改善の教育介入を受ける群（介入群）または通常治療群（対照群）に、無作為に1対1の割合で割り付けた。無作為化は、eClinicalOS電子データ収集システムを用いて中央コーディングセンターで行われた。　介入は、医療提供者および患者の両者に対して行われ、定期的なモニタリングとフィードバックを伴った。患者・家族に対しては小冊子やウェブベースのビデオ教材を用いた啓発を行い、医療提供者には定期的なeメール送付で系統的レビューや関連論文、ウェブカンファレンスやオンラインセミナー、コーディングセンターとの質疑応答ができる掲示板の案内などを行った。介入は経口抗凝固療法の導入と継続を奨励することに焦点が置かれていた。　主要アウトカムは、ベースラインから教育介入1年時点までの、経口抗凝固療法を受けた患者の割合の変化であった。1年間で介入群12％増に対し対照群3％増、オッズ比は3.28　2014年6月11日～2016年11月13日の間に、5ヵ国の48クラスター（ブラジル8、その他各国10クラスター）、患者計2,281例（アルゼンチン343例、ブラジル360例、中国586例、インド493例、ルーマニア499例）が登録された。追跡期間は中央値12.0ヵ月（IQR：11.8～12.2）。　介入群において、経口抗凝固療法を受けた患者の割合は、ベースライン時68％（804/1,184例）から1年時点80％（943/1,184例）へ増大した（変化：12％）。一方、対照群は64％（703/1,092例）から67％（732/1,092例）への増大であった（同3％）。両群の変化の絶対差は9.1％（95％信頼区間[CI]：3.8～14.4）であり、オッズ比（OR）は3.28（95％CI：1.67～6.44、補正後p＝0.0002）であった。　抗凝固療法に関する主な副次アウトカムをみると、ベースラインと1年時点いずれにおいても同療法を受けていた患者の割合は介入群と対照群で有意差はなかったが（補正後OR：1.68、p＝0.10）、介入群においてわずかだがビタミンK拮抗薬の使用率が低下した変化がみられた（87％から78％、対照群は78％で推移）。また、同療法をベースラインでは受けていなかったが1年時点では受けていた患者の割合は、介入群48％、対照群18％であった（補正後OR：4.60、95％CI：2.20～9.63、p＜0.0001）。　副次臨床的アウトカムのうち、Kaplan-Meier法で推定した脳卒中の発生は、対照群と比べて介入群で減少したことが示された（HR：0.48、95％CI：0.23～0.99、log-rank検定p＝0.0434）。同値は補正後Coxモデルの評価でも変わらなかったが、CI値の上下限値幅が大きかった（HR：0.49、95％CI：0.21～1.13、p＝0.09）。なお、全死因死亡、複合アウトカム（脳卒中・全身性塞栓症・大出血）、大出血の発生は、両群で差はなかった。

　急性心筋梗塞に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行時の抗凝固療法について、bivalirudinとヘパリンの単独投与を比較検討した結果、追跡180日間の死亡・心筋梗塞再発・大出血に関して有意な差は認められなかった。スウェーデン・ルンド大学のDavid Erlinge氏らが、多施設共同無作為化レジストリベースの非盲検臨床試験の結果、報告した。現行プラクティスに従い、橈骨動脈アプローチ法を用いたPCIを受け、強力なP2Y12阻害薬を投与するが糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の投与予定のない急性心筋梗塞患者において、どの抗凝固療法戦略が有効かは明白になっていない。bivalirudinとヘパリンの比較に関する先行研究では相反する結果が示されており、またそれら試験では、ヘパリンは無作為化前に、bivalirudinはPCI後にと、異なるアプローチが用いられていた。P2Y12阻害薬の投与についても異なっていた。NEJM誌オンライン版2017年8月27日号掲載の報告。180日間の全死因死亡・心筋梗塞・大出血の複合発生率を比較　研究グループは、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）または非STEMI（NSTEMI）で、PCI施行、強力なP2Y12阻害薬（チカグレロル、プラスグレル、cangrelor）による治療を受けるが糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の投与予定はない患者を登録し検討した。　被験者を、PCI施行中に、bivalirudinまたはヘパリンを投与する群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、追跡180日間に発生した全死因死亡・心筋梗塞・大出血の複合であった。　試験登録は、スウェーデン国内のPCIセンター29施設中25施設で行われ、2014年6月～2016年9月に、計6,006例（STEMI：3,005例、NSTEMI：3,001例）が登録され、bivalirudin群3,004例、ヘパリン群3,002例に無作為に割り付けられた。　PCIは、大半（90.3％）で橈骨動脈アプローチ法が用いられた。P2Y12阻害薬（94.9％がチカグレロル）は、被験者の61.6％においてPCI施行の少なくとも1時間前に投与された。ヘパリン（≦5,000U）が手術室入室前に投与されたのは36.6％であった。　PCI中の平均最長ACTは、bivalirudin群386秒、ヘパリン群305秒であり、bivalirudin群の65.3％で長時間投与（平均57分）が行われた。レスキュー糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の発生は、bivalirudin群2.4％、ヘパリン群2.8％であった。bivalirudin群12.3％、ヘパリン群12.8％で有意差なし　180日時点の主要エンドポイント発生率は、bivalirudin群12.3％（369/3,004例）、ヘパリン群12.8％（383/3,002例）で、有意な差はなかった（ハザード比[HR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.83～1.10、p＝0.54）。この結果は、STEMI患者、NSTEMI患者別にみても、また主要なサブグループ別にみても変わらなかった。　個別エンドポイントのうち、心筋梗塞の発生はbivalirudin群2.0％、ヘパリン群2.4％であり（HR：0.84、95％CI：0.60～1.19、p＝0.33）、重大出血は両群とも8.6％であった（1.00、0.84～1.19、p＝0.98）。また、確認されたステント血栓症は0.4％、0.7％（0.54、0.27～1.10、p＝0.09）、死亡は2.9％、2.8％（1.05、0.78～1.41、p＝0.76）であった。

　心血管疾患の2次予防において、アスピリンにリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）を併用すると、アスピリン単剤に比べ転帰が改善するが、大出血が増加することが、カナダ・マックマスター大学のJohn W. Eikelboom氏らが行ったCOMPASS試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年8月27日号に掲載された。心血管疾患の長期的な予防治療として、アスピリンに替わるさまざまな抗血栓療法レジメンが検討されてきた。2次予防では、アスピリンはプラセボに比べ主要有害心血管イベントのリスクを19％、心血管死のリスクを9％低下させることがメタ解析で示されている。また、選択的直接第Xa因子阻害薬リバーロキサバンは、静脈血栓塞栓症の予防、治療や、心房細動における脳卒中や全身性塞栓症の予防に用いられている。33ヵ国2万7,395例を登録、3群をダブルダミーで比較　本研究は、心血管疾患の2次予防におけるリバーロキサバン＋アスピリン、リバーロキサバン単剤、アスピリン単剤の有用性を比較する二重盲検ダブルダミー無作為化試験である（Bayer社の助成による）。　対象は、安定期アテローム動脈硬化性血管疾患（冠動脈疾患、末梢動脈疾患あるいはこれら双方）患者であった。被験者は、リバーロキサバン（2.5mg、1日2回）＋アスピリン（100mg、1日1回）、リバーロキサバン（5mg、1日2回）＋プラセボ（1日1回）、アスピリン（100mg、1日1回）＋プラセボ（1日2回）のいずれかを投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、心血管死・脳卒中・心筋梗塞の複合であった。　2013年3月～2016年5月に、日本を含む33ヵ国602施設に2万7,395例が登録され、リバーロキサバン＋アスピリン群に9,152例、リバーロキサバン群に9,117例、アスピリン群には9,126例が割り付けられた。　ベースラインの全体の平均年齢は68.2歳、女性は22.0％であった。脂質低下薬は89.8％、ACE阻害薬またはARBは71.2％の患者が使用していた。平均収縮期血圧は136mmHg、平均拡張期血圧は78mmHgで、平均総コレステロール値は162mg/dLであり、90.6％が冠動脈疾患、27.3％が末梢動脈疾患の既往歴を有していた。　本試験は、平均フォローアップ期間23ヵ月時にリバーロキサバン＋アスピリン群の優越性が確認されたため中止となった。アスピリン単独よりも主要評価項目が24％低下、大出血は70％増加　主要評価項目の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が4.1％（379例）、リバーロキサバン群が4.9％（448例）、アスピリン群は5.4％（496例）であった。リバーロキサバン＋アスピリン群は、アスピリン群に比べ発生率が有意に低かった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.66～0.86、p＜0.001）。リバーロキサバン群とアスピリン群には有意差は認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.79～1.03、p＝0.12）。　一方、大出血の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が3.1％（288例）、リバーロキサバン群が2.8％（255例）、アスピリン群は1.9％（170例）であった。リバーロキサバン＋アスピリン群およびリバーロキサバン群は、アスピリン群に比し発生率が有意に高かった（HR：1.70、95％CI：1.40～2.05、p＜0.001、HR：1.51、95％CI：1.25～1.84、p＜0.001）。リバーロキサバン＋アスピリン群とアスピリン群の差は、主に入院を要する出血によるもので、脳出血および致死的出血の発生率には有意な差を認めなかった。　全死因死亡の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が3.4％（313例）、アスピリン群は4.1％（378例）であった（HR：0.82、95％CI：0.71～0.96、p＝0.01、有意差を示すp値の閾値は0.0025）。　net clinical benefit（心血管死、脳卒中、心筋梗塞、致死的出血、重要臓器の症候性出血の複合）の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が4.7％（431例）と、アスピリン群の5.9％（534例）よりも有意に良好であった（HR：0.80、95％CI：0.70～0.91、p＜0.001）。　著者は、「早期有効中止となった本試験は、治療効果が過大評価されている可能性があるが、データ安全性監視委員会は中止前に1年以上にわたり併用群でベネフィットの漸進的な増加を観察している」としている。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心房細動（AF）患者において、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）＋P2Y12阻害薬による2剤併用抗血栓療法は、ワルファリン＋P2Y12阻害薬＋アスピリンの3剤併用抗血栓療法と比較して、出血リスクは低く、血栓塞栓イベントリスクは有意差がないことが確認された。米国・ベイム臨床研究所のChristopher P. Cannon氏らが、日本を含む41ヵ国414施設で実施された国際共同無作為化非盲検比較試験「RE-DUAL PCI試験」の結果を報告した。ワルファリン＋2剤併用抗血小板薬を用いた3剤併用抗血栓療法は、PCI後のAF患者に対する標準治療であるが、出血リスクが高く新たな治療戦略が求められていた。NEJM誌オンライン版2017年8月27日号掲載の報告。ダビガトラン2用量の2剤併用と、ワルファリンを含む3剤併用の3群で比較　RE-DUAL PCI試験の対象は、ステント留置を伴うPCIを施行した非弁膜症性AF患者2,725例で、ダビガトラン110mg×1日2回＋P2Y12阻害薬群（110mg併用群）、ダビガトラン150mg×1日2回＋P2Y12阻害薬群（150mg併用群）、ワルファリン＋P2Y12阻害薬＋アスピリン群（3剤併用群）のいずれかに無作為に割り付け（米国以外の高齢者は110mg併用群と3剤併用群の2群に無作為化）、6ヵ月以上追跡した。P2Y12阻害薬はクロピドグレルまたはチカグレロルとし、アスピリン（1日100mg以下）はベアメタルステントの場合は1ヵ月後、薬剤溶出ステントの場合は3ヵ月後に中止した。　主要エンドポイントは、大出血または臨床的に問題となる出血イベント（ISTH出血基準）。主な副次エンドポイントは、有効性の複合エンドポイント（血栓塞栓イベント［心筋梗塞、脳卒中、全身性塞栓症］、死亡および予定外の再血行再建術）であった。副次エンドポイントについては、ダビガトラン両群を合わせた2剤併用群の、3剤併用群に対する非劣性について検証した。2剤併用のほうが出血リスクは低く、血栓塞栓イベントリスクに差はなし　平均追跡期間14ヵ月における、大出血または臨床的に問題となる出血イベントの発生率は、3剤併用群26.9％に対し、110mg併用群は15.4％であった（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.42～0.63、非劣性のp＜0.001、優越性のp＜0.001）。150mg併用群（高齢者は米国からの参加被験者のみ）は20.2％で、同群に対応する3剤併用群は25.7％であった（HR：0.72、95％CI：0.58～0.88、非劣性のp＜0.001）。　有効性の複合エンドポイントの発生率は、2剤併用群13.7％、3剤併用群13.4％であった（HR：1.04、95％CI：0.84～1.29、非劣性のp＝0.005）。重篤な有害事象の発現頻度について有意な群間差は確認されなかった。〔9月12日　記事の一部を修正いたしました〕