日本循環器学会は2020年3月13日、「2020年改訂版　弁膜症治療のガイドライン」を学会ホームページで公開した。診断や薬物治療も含めて弁膜症における診療全体に言及するとの意味から、これまでの「弁膜疾患の非薬物治療に関するガイドライン」（2012年に一部改訂版が発行）から名称が変更され、全面改訂が行われている。弁膜症治療のガイドラインは欧米人との体格差を考慮した基準を提示　改訂された弁膜症治療のガイドラインでは、僧帽弁閉鎖不全症（MR）については、新たに心房性機能性MRの概念が導入されたほか、重症一次性MRの手術適応の判断において、日本独自の参考値が示された。無症候の場合の左室機能低下のマーカーとしてのLVEFやLVESDは、これまで欧米患者のデータに基づくものが使用されてきた経緯がある。今回、小柄な日本人に当てはめる場合の参考値として、BSA≦1.7m2の症例では LVESD index≧24mm/m2が提示された。　大動脈弁閉鎖不全症（AR）についても、慢性重症ARの手術適応の判断において、日本人観察研究のデータなどから体格差を考慮した左室サイズの基準を提案している。LVESDの基準は、ESC/ACC/AHAでともに＞50mmとされているが、今回の弁膜症治療のガイドラインでは＞45mmとしている。LVEDDについては、ESCでは＞70mm、ACC/AHAでは＞65mmとされており、本ガイドラインでは＞65mmが採用された。弁膜症治療のガイドラインはTAVI vs.SAVRで患者背景や解剖学的安全性を重視　大動脈弁狭窄症（AS）について、改訂された弁膜症治療のガイドラインでは重症度評価のためのフローチャートを掲載。真の重症ASを見逃すことのないよう、また中等度ASへの不必要な介入を防ぐことを目的に、SViやLVEFから診断を進められるよう構成されている。　　重症ASの手術適応では、欧米のガイドラインが有症候性のみをTAVIの適応としているのに対し、今回の弁膜症治療のガイドラインでは無症候性でも適応となりうる（例：LVEF＜50%、very severe ASなど）とした点が大きな特徴となっている。　TAVI vs.SAVRの推奨については、欧米では年齢やSTSスコアの基準が設けられているのに対し、本ガイドラインではそれらは示されなかった。年齢に加え、手術リスクや弁の耐久性、フレイルなどのさまざまな要素を加味し、患者の希望も尊重したうえで、最終的には弁膜症チームで決定することが重要であることを強調している。　ただし、弁膜症治療のガイドラインとして優先的に考慮する大まかな目安としては、80歳以上TAVI、75歳未満SAVRとされている。また、選択の目安としてTAVI、SAVRそれぞれを考慮する具体的な因子が一覧表化されている。弁膜症治療のガイドラインは5つのCQを設定し、システマティックレビューを実施　改訂された弁膜症治療のガイドラインでは、従来のガイドラインに採用されているが実際にどの程度のエビデンスがあるのか疑問が残る項目や、いまだ議論が残る項目を、クリニカルクエスチョン（CQ）として5つ取り上げ、システマティックレビューの結果に基づき、推奨の強さとエビデンス総体の強さが示されている。5つのCQは、以下の通り：CQ 1　無症候性重症一次性MRで左室収縮末期径（LVESD）＜40mmかつ左室駆出率（LVEF）＞60％、心房細動も肺高血圧もない症例の早期手術は推奨すべきか？CQ 2　 LVEFの保たれた（≧50％）無症候性重症ARに、LVESD index＞25mm/m2で大動脈弁手術を推奨すべきか？CQ 3　 LVEFの保たれた無症候性超重症ASに早期手術は必要か？CQ 4　左心系弁手術の際、軽症のTRであっても弁輪拡大が高度（＞40mmもしくは＞21mm/m2）な場合は三尖弁形成を加えるべきか？CQ 5　生体弁置換術後の心房細動例に直接経口抗凝固薬（DOAC）は使用可能か？

　ワルファリンはあまりにも有名な抗凝固薬であり、直接経口抗凝固薬（DOAC）もワルファリンとの非劣性試験を行っており、血栓塞栓症の予防薬としてのベンチマークとなっています。多くの薬剤師がその説明に慣れているのではないかと思いますが、スタンダードとされるその効果はどの程度で、なぜPT-INRを2.0～3.0くらいで管理する必要があるのか根拠を示しながら服薬指導できているでしょうか。今回は、意外に正確に即答するのが難しいワルファリンに関するエビデンスを紹介します。ワルファリンは脳卒中リスクを対照群に比べて60％、抗血小板薬に比べて40％低下ワルファリンの血栓塞栓症予防効果は、数多くの試験で示唆されています。非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防効果についてまとめたメタ解析がありますので、押さえておくとよいでしょう1）。この解析には29試験、合計2万8,044例の被験者が含まれており、その平均年齢は71歳で、平均フォローアップ期間は1.5年です。6試験、2,900例の解析によるワルファリン服用群の脳卒中の相対リスクは、抗血栓薬を服用していない対照群と比べて64％低下（95％信頼区間[CI]：49％～74％）、死亡率は26％低下しています。一方、8試験、4,876例の解析による抗血小板薬服用群の脳卒中の相対リスクは、対照群と比べて22％低下（95％CI：6％～35％）しています。また、12試験、1万2,963例の解析によるワルファリン群の脳卒中の相対リスクは、抗血小板薬群と比べて39％低下（95％CI：22％～52％）しています。対照群と比べて約60％、抗血小板薬群と比べて約40％の脳卒中リスク低減というのはとても大きな効果で、DOACが出るまでスタンダードとされていた理由もうなずけます。ただし、試験の前提としてワルファリンの用量が調整されていたことは留意しておくべきで、現実においても当然同様に必要です。上記解析では、抗血小板薬はワルファリンより小さいとはいえ、一定の脳卒中予防効果を示しています。しかし、日本人の非弁膜症性心房細動患者において、アスピリン150～200mg/日投与群と抗血小板薬や抗凝固薬を服用しないプラセボ群を比較した試験（JAST）では、アスピリンは脳卒中予防に対して有効でなかったうえに、中間解析で重篤な出血が増加して試験中止になっているため、推奨されているわけではありません2）。不整脈により生じる脳卒中予防でワルファリンがよく用いられるのにそういった背景があることを知っていると、説明で役に立つかもしれません。PT-INR 2.0～3.0管理群は1.5～1.9管理群よりも有意に深部静脈血栓塞栓症再発が少ないワルファリンの薬効評価では、血液の凝固速度を表すPT-INRの数値をみます。日本血栓止血学会によれば、ワルファリンによる一般的な抗凝固療法では2.0～3.0に管理するとあります。通常の標準値は1.0前後で、それより数値が大きいほど血が止まりにくくなるため、内出血や鼻血、歯茎からの出血などが生じやすくなります。なぜ2.0～3.0がよいのかについては、静脈血栓塞栓症予防におけるINRコントロールの最適値を検討した研究があります3）。ワルファリン治療を3ヵ月以上行っている静脈血栓塞栓症患者738例を、INR 1.5～1.9の低強度管理群とINR 2.0～3.0の通常強度管理群に1：1に割り付け、有効性と安全性を比較しています。主要アウトカムは静脈血栓塞栓症再発および出血です。その結果、深部静脈血栓塞栓症の再発は、INR 1.5～1.9管理群では16回（1.9/100人・年）、INR 2.0～3.0管理群では6回（0.7/100人・年）と有意差があり、ハザード比は2.8（95％CI：1.1～7.0）でした。一方で、重大な出血、全出血発生頻度はともに両群間に有意差はありませんでした。管理が不十分だと塞栓症リスクが3倍近く上昇することは知っておくとよいでしょう。さらに、PT-INRの目標値1.5～2.0と2.0～3.0で比較した別の研究においても、一貫性のある結果が得られており、目標値の妥当性がよくわかります。逆に3.0を超えても予防効果が用量依存的に上がるわけではなく、出血性リスクが高くなるのであくまでも基準値を目指すのがよいということになります4）。抗凝固療法などの予防薬は患者さん自身に治療効果が見えづらくてアドヒアランスが低下しがちです。どの程度の出血傾向があれば注意すべきなのかという目安を伝えることはもちろん重要ですが、治療しない場合と比べてどの程度の効果が期待できて、どのくらいの目標値で管理するとそれがリスクを避けながら最大化されるのかをしっかりと説明できるとよいと思います。そのようなときに、これらの知見をお役立ていただければ幸いです。1）Hart RG, et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867. 2）Sato H, et al. Stroke. 2006;37:447-451. 3）Kearon C, et al. N Engl J Med. 2003;349:631-639. 4）Crowther MA, et al. N Engl J Med. 2003;349:1133-1138.

　日本循環器学会は2020年3月13日、「2020年JCSガイドライン フォーカスアップデート版 冠動脈疾患患者における抗血栓療法」を学会ホームページに公開した。本ガイドラインは、2019年に発表された「急性冠症候群ガイドライン（2018 年改訂版）」と「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン（2018年改訂版）」の2つのガイドラインの抗血栓療法に関して、発表後に多くの重要なエビデンスや新たな概念が発表されたことから、この内容にのみ焦点を当て作成された。ガイドラインには周術期の抗血栓療法に関する項目が新設　今回の冠動脈疾患患者における抗血栓療法にフォーカスしたガイドラインでは、諸外国と異なっていると言われるわが国の虚血と出血のリスクバランスを考慮し、国内の臨床試験や大規模臨床研究を数多く引用し作成された。今回のアップデートにおける特徴は以下のとおり。1）2019年4月に欧米誌に同時掲載された学術研究コンソーシアムによる高出血リスク患者についてのコンセンサスドキュメント（Academic Research Consortium for High Bleeding Risk：ARC-HBR）を治療戦略のガイドとして採用2）ARC-HBRの評価基準を基に、低体重、フレイル、心不全、透析などのリスク因子を加味した「日本版HBR評価基準」を作成3）急性冠症候群（ACS）と安定冠動脈疾患を併せて冠動脈疾患全般における抗血栓療法とし、また実臨床に即して時系列に沿って項立て4）ガイドラインの必須項目に限定した簡易なフローチャートを作成5）「周術期の抗血栓療法」に関する項目が新設　出血リスクの評価方法については、2018年改訂版のガイドラインでは、ACS、安定冠動脈疾患ともにPRECISE-DAPTスコアが採用されたが、最近、提唱された高出血リスク（HBR）の概念が、出血リスクが高いと言われる東アジアでより実践的と考えられることから、本ガイドラインではHBRの概念が基本戦略として採用された。　今回の冠動脈疾患患者における抗血栓療法にフォーカスしたガイドラインでは他にも、Loadingのタイミングや薬剤選択が明記され、また、HBRをガイドにした抗血栓薬の投薬期間を定められた（短期DAPT後はP2Y12阻害薬単剤を推奨）。さらに、心房細動後のde-escalationについてはエビデンスに基づくものになっている。

　PCIに用いる金属製の薬物溶出性ステントの比較試験の結果がNEJM誌に掲載された。Onyx ONE試験の結果で、すでにケアネットのジャーナル四天王でも紹介されている（高出血リスクへのPCIステント、ポリマーベースvs.ポリマーフリー／NEJM）。その概要は、耐久性ポリマーを使用したステントと、ポリマーフリーのステントを比較して、安全性および有効性の複合アウトカムにおいて非劣性であったという内容である。　第1世代の薬物溶出性ステントのCypherで遅発性・超遅発性ステント血栓症が問題となった。その原因として、薬剤の放出をコントロールするためのポリマーが、過敏性反応から炎症惹起性があることが原因とされた。ポリマー性悪説が掲げられ、生体吸収性ポリマーや生分解性ポリマーなどの、消えてなくなるポリマーのステントが開発された。さらにポリマーを用いることなく薬剤放出をコントロールする、ポリマーフリーのステントが開発されるに至った。一方で、ポリマーの生体適合性が向上し、抗血栓性を内在するポリマーなど、ポリマー性善説も登場してきた。このように、薬物溶出性ステントを巡るポリマー論争は長い歴史がある。耐久性ポリマーvs.生分解性ポリマーの比較試験もいくつも施行された。そして、耐久性ポリマーvs.ポリマーフリーの比較試験が今回の論文である。いずれの試験も非劣性試験のデザインが大半で、わずかの差異を声高に誇る研究もあるが、結果を総括すれば「ほぼ同等」である。つまり新世代の金属製の薬物溶出性ステントはポリマーの有無にかかわらず成熟が進み完成形に近づいていることを示している。　小生はNEJM誌に掲載された本論文のタイトルに注目してみた。「Polymer-based or Polymer-free Stents in Patients at High Bleeding Risk」である。直訳すれば、「高出血リスク患者への、ポリマーベースまたはポリマーフリーのステント」となる。本研究で比較された2種類のステントの名称を正確に表記すれば、耐久性ポリマー・ゾタロリムス溶出性ステント（Resolute Onyx）と、ポリマーフリー・バイオリムスA9（umirolimus）コーティッドステント（BioFreedom DCS）である。しかし、このような具体的な名称はタイトルには一切ない。これは、NEJM誌のプライドを感じさせる。NEJM誌に掲載されるべき内容は個々のステント商品の比較という世俗的なレベルではなく、ステントのポリマー論争そのものに決着をつける普遍的真理である、という編集部の考えが示されている。　医療ではなく司法の領域では、最高裁判所は日本における最終の法解釈機関である。最高裁判所の判断は、通常「判例」として扱われ法律に近い意義を持つという。この雰囲気に近い矜持を感じるのである。もちろん、NEJM誌の掲載内容を常に真理として、無批判に容認することを勧めるものではない。あらゆる論文には批判的に疑って読むことも重要である。一方で、この個々の2つのステントの比較試験という内容がNEJM誌に掲載されたのは、「ほぼ同等」という結論が真実に近いレベルに達していることを示唆している、だからこそNEJM誌に採択されたという一面も感じたので、あえて私見を紹介した。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、重症大動脈弁狭窄症に対する治療として標準治療となったが、術後の抗血栓療法についての十分なエビデンスが存在しない。今までTAVR後の抗血栓療法としては3～6ヵ月のアスピリンとクロピドグレルによる2剤併用抗血小板療法（DAPT）が標準とされてきたが、この抗血小板療法についての大規模研究は少なく、とくにランダマイズトライアルは皆無である。TAVR後に抗血小板療法が良いのか抗凝固療法が良いのかが疑問であったため、低用量アスピリンに加えてリバーロキサバン10mgとクロピドグレル投与を無作為で比較するGALILEO試験が行われ、結果はすでに発表された。　この試験ではリバーロキサバンを用いた抗凝固療法は有効性の複合エンドポイントで抗血小板療法群に劣り、出血のエンドポイントである安全性エンドポイントでも劣る傾向にあった。したがって、TAVR後の抗血栓療法は抗血小板療法が標準ということが守られた形になっている。一方、TAVRでも外科的手術の生体弁でも、術後早期からの弁尖肥厚と可動性低下が4D-CTを使用することによってレポートされていて、これが血栓の付着によるものと考えられ、生体弁の耐久性を低下させる原因となっているとされていた。　そこで、GALILEO試験の主なサブスタディとして、このGALILEO 4-D試験がデザインされた。4-D CTとは3-Dに加え時間の要素を加えた実際の弁尖の厚みと可動性を評価できるもので、それぞれ5段階に半定量化されて評価された。GALILEO試験1,644例の患者のうち、このサブスタディには231例がエンロールされた。115例がリバーロキサバン群、116例が抗血小板療法群に割り当てられ、実際に4-D CTで評価できたのはそれぞれ97例と101例であった。結果は術後90日の時点で評価され、プライマリーエンドポイントである少なくとも1つの弁尖の可動性低下がグレード3以上であった割合は、リバーロキサバン群2.1％に対し抗血小板療法群10.9％と有意にリバーロキサバン群が良好であり、弁尖肥厚についても12.4％対32.4％とリバーロキサバン群が良好であった。これらの所見はエコーでも評価されたが、エコーでは検出されなかった。　このスタディの結果から言えることは、生体弁の耐久性を向上させるためには抗凝固療法が良い可能性があるが、抗凝固療法による短期臨床イベントの上昇のデメリットが今のところ上回っているということである。このスタディの問題点は抗凝固に低用量のDOACがアスピリンと組み合わされて使用されていることだろう。アスピリンと抗凝固の併用は心房細動でも最もイベントの多い組み合わせであり、出血リスクの高い患者の多いTAVRに適さなかったと考えられる。DOAC単剤であればどうだったのかが検証されることが望ましい。

　脳卒中リスク低減のため、心房細動（AF）には直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されているが、長期間に渡って透析治療を受けている患者は出血リスクが高く、臨床的メリットは不明である。米国・マウントサイナイ・ベスイスラエル病院の工野 俊樹氏らは、長期透析中のAF患者に対するDOACの有効性および安全性についてネットワークメタ解析の手法を用いて調査を行った。Journal of American College of Cardiology誌オンライン版2020年1月28日号に掲載。DOACが長期透析中のAF患者の血栓塞栓症のリスク低下と関連しない　本調査では、2019年6月10日までにMEDLINEおよびEMBASEに登録された文献データを検索。その結果、AFのある長期透析患者に関する16件の観察研究（7万1,877例）が特定され、うち2件がDOACについて調査を行っていた。有効性のアウトカムは、虚血性脳卒中/全身性血栓塞栓症（SE）および全死因死亡、安全性のアウトカムには大出血だった。ただし、ダビガトランとリバロキサバンのアウトカムは、主要な出血イベントに限定されていた。　長期透析中AF患者へのDOACの有用性について調査した主な結果は以下の通り。・アピキサバンとワルファリンは、抗凝固薬なしと比べ脳卒中/SEの有意な減少と関連していなかった（アピキサバン5mg；ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.30〜1.17、アピキサバン2.5mg；HR：1.00、95％CI：0.52～1.93、ワルファリン；HR：0.91、95％CI：0.72～1.16）。・アピキサバン5 mgは、死亡リスクが有意に低かった（vs.ワルファリン；HR：0.65、95％CI：0.45～0.93、vs.アピキサバン2.5 mg；HR：0.62、95％CI：0.42～0.90、vs.抗凝固薬なし；HR：0.61、95％CI：0.41～0.90）。・ワルファリンは、アピキサバン5mg/2.5mgおよび抗凝固薬なし、よりも大出血のリスクが有意に高かった（vs.アピキサバン5mg；HR：1.41、95％CI：1.07～1.88、vs.アピキサバン2.5mg；HR：1.40、95％CI：1.07～1.8、vs.抗凝固薬なし；HR：1.31、95％CI：1.15～1.50）。・ダビガトランおよびリバロキサバンは、アピキサバンおよび抗凝固薬なしよりも重大な出血リスクが有意に高かった。　今回のネットワークメタ解析では、DOACが長期透析中のAF患者の血栓塞栓症のリスク低下と関連しないことを示しており、ワルファリン、ダビガトラン、およびリバロキサバンは、アピキサバンおよび抗凝固薬なしと比べ有意に高い出血リスクと関連していた。著者らは、「透析中のAF患者の抗凝固薬に関してはアピキサバンの有効性と安全性を調べたランダム化試験が必要であり、ワルファリンとの比較だけではなく抗凝固薬なしとの比較も必要である」と述べている。

　ビタミンDまたはオメガ3脂肪酸が健常人の心血管イベントやがんの発症を抑制するか否かを検討した大規模無作為化試験VITALの結果はすでに報告されているが、残念ながらビタミンDおよびオメガ3脂肪酸の両者ともに心血管イベントもがんも抑制しなかった1,2）。本試験はこのVITALに組み込まれた糖尿病患者を対象としたsupplementary trial VITAL-DKDであり、主要評価項目は治療開始5年後のeGFRの低下である。　この試験の背景には動物実験でビタミンDの投与が（1）レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を抑制する、（2）腎臓での炎症および線維化を抑制する、（3）ポドサイトのアポトーシスを抑制する、（4）アルブミン尿および糸球体硬化の程度を軽減すること、ならびにオメガ3脂肪酸が抗炎症作用および抗血栓作用を有することがある。また多くの観察研究において血中25(OH)D3濃度低値、少ない魚摂取量、血中オメガ3脂肪酸濃度低値がアルブミン尿の程度およびeGFRの低下と相関することが報告されている。つまり動物実験と観察研究の結果からは、ビタミンDまたはオメガ3脂肪酸の投与による糖尿病性腎臓病の進展抑制の可能性が示唆されたことになる。　2×2要因デザインを用いてビタミンD3（2,000 IU/日）またはオメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸：1g/日）が投与された。主要評価項目である5年後のeGFRの低下はビタミンD3投与群、オメガ3脂肪酸投与群および両者の投与群とプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。また副次評価項目である臨床的腎アウトカム（eGFRの40％以上の低下、腎不全、死亡からなる複合アウトカム）ならびに尿アルブミンについてもプラセボ群との間に有意差を認めなかった。　ビタミンDならびにオメガ3脂肪酸をサプリメントとして服用している糖尿病患者は少なくないと思われる。本試験の結果から考えると、糖尿病患者がこれらのサプリメントを摂取しても糖尿病性腎臓病進展の予防効果は期待できないだろう。やはりサプリメントに頼らず、エビデンスに基づいた治療と健康的な食生活とを目指すのが賢明だろう。

1 疾患概要■ 概念・定義慢性肺血栓塞栓症とは、器質化した血栓により肺動脈が閉塞し、肺血流分布および肺循環動態の異常が6ヵ月以上にわたって固定している病態である。また、慢性肺血栓塞栓症において、平均肺動脈圧が25mmHg以上の肺高血圧を合併している例を、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromoboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）という。■ 疫学正確な疫学情報はない。わが国において、急性例および慢性例を含めた肺血栓塞栓症の発生頻度は、欧米に比べ少ないと考えられている。剖検輯報にみる病理解剖を基礎とした検討でも、その発生率は米国の約1/10と報告されている。米国では、急性肺血栓塞栓症の年間発生数が50～60万人と推定され、急性期の生存症例の約0.1～0.5％がCTEPHへ移行するものと考えられてきた。しかしその後、急性例の3.8％が慢性化したとも報告され、急性肺塞栓症例では、常にCTEPHへの移行を念頭におくことが重要である。わが国における指定難病CTEPHの患者数は3,790名（2018年度）である。■ 病因肺血管閉塞の程度が肺高血圧症成立機序になる。しかし、画像所見での肺血管の閉塞率と肺血管抵抗の相関は良いとは言えない。この理由として、血栓反復、肺動脈内での血栓の進展が関与していることも考えられており、さらに、（1）肺動脈性肺高血圧症でみられるような亜区域枝レベルの弾性動脈での血栓性閉塞、（2）血栓を認めない部位の増加した血流に伴う筋性動脈の血管病変、（3）血栓によって閉塞した部位より遠位における気管支動脈系との吻合を伴う筋性動脈の血管病変など、small vessel disease の関与も示唆されている。また、わが国では女性に多く、深部静脈血栓症の頻度が低いHLA-B*5201やHLA-DPB1*0202と関連する病型がみられことが報告されている。これらのHLAは、急性例とは相関せず、欧米では極めて頻度の少ないタイプのため、欧米例と異なった発症機序を持つ症例の存在が示唆されている。■ 症状1）労作時の息切れ2）急性例にみられる臨床症状（突然の呼吸困難、胸痛、失神など）が、以前に少なくとも1回以上認められている3）下肢深部静脈血栓症を疑わせる臨床症状（下肢の腫脹および疼痛）が以前に少なくとも1回以上認められている。4）肺野にて肺血管性雑音が聴取される5）胸部聴診上、肺高血圧症を示唆する聴診所見の異常（II音肺動脈成分の亢進など）が挙げられる■ 分類CTEPHの肺動脈病変の多くは深部静脈からの繰り返し飛んでくる血栓が、肺葉動脈から肺区域枝、亜区域枝動脈を閉塞し、その場所で血栓塞栓の器質化が起る。この病変は主肺動脈から連続して肺区域枝レベルまで内膜肥厚が起っている場合（中枢型）と、主に区域枝から内膜肥厚が始まっている場合（末梢型）がある。血栓塞栓の部位によらず薬物療法は必要であるが、侵襲的治療介入戦略が異なるため、部位により次のように大別している。1）中枢型：肺動脈本幹から肺葉、区域動脈に病変を認める（肺動脈内膜摘除術：PEAの適用を考慮）2）末梢型：区域動脈より末梢の小動脈の病変が主体である（バルーン肺動脈形成術：BPAの適用を考慮）■ 予後平均肺動脈圧が30mmHgを超える症例では、肺高血圧は時間経過とともに悪化する場合も多く、一般には予後不良である。CTEPHは肺動脈内膜摘除術（PEA）によりQOLや予後の改善が得られる。また、最近ではカテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が比較的広く施行されており、手術に匹敵する肺血管抵抗改善が報告されている。また、手術適用のない症例に対して、肺血管拡張薬を使用するようになった最近のCTEPH症例の5年生存率は、87％と改善がみられている。一方、肺血管抵抗が1,000～1,100dyn.s.cm-5を超える例の予後は不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断診断は（肺動脈内の血栓・塞栓の存在診断）＋（肺高血圧症の存在診断）である（図1､2）。1）右心カテーテル検査で肺高血圧症の存在診断（1）肺動脈圧の上昇（安静時の平均肺動脈圧が25mmHg以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）が正常（15mmHg以下）2）肺換気・血流シンチグラム所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が、血栓溶解療法または抗凝固療法施行後も6ヵ月以上不変あるいは不変と推測できる。3）肺動脈造影所見、胸部造影CT所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断慢性化した血栓による変化が証明される。図1　CTEPH症例の画像所見画像を拡大するCTEPH症例の胸部X-Pおよび胸部造影CT（自験例）胸部X-Pで肺動脈陰影の拡大を認める胸部造影CTで肺動脈主幹部に造影欠損（慢性血栓塞栓症の疑い）を認める図2　CTEPH症例のシンチグラフィ所見画像を拡大する慢性血栓塞栓性肺高血圧症 症例の肺血流シンチおよび肺換気シンチ（自験例）換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が認められる■ 鑑別診断肺高血圧症を来す病態を除外診断する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対し有効であることがエビデンスとして確立されている治療法としては、肺動脈血栓内膜摘除術（PEA）がある。わが国では手術適応とされなかった末梢側血栓が主体のCTEPHに対し、カテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty:BPA）の有効性が報告されている。さらに、手術適用のない末梢型あるいは術後残存あるいは再発性肺高血圧症を有する本症に対して、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト（商品名：アデムパス）が用いられる。CTEPHの治療方針としては、まず確定診断と重症度評価を行うことである（図3）。ついで病状の進展防止を期待して、血栓再発予防と二次血栓形成予防のための抗凝固療法を開始する。抗凝固療法が禁忌である場合や抗凝固療法中の再発などに対して、下大静脈フィルターを留置する場合もある。低酸素血症対策、右心不全対策も必要ならば実施する。重要な点は、本症の治療に習熟した専門施設へ紹介し、PEAまたはBPAの適応を検討することである。図3　CTEPHの診断と治療の流れ画像を拡大する4 今後の展望PEAの適用やBPAの適用に関してさらなる症例集積が必要である。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト以外の肺血管拡張薬が承認される可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Mindsガイドラインライブラリ　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）診療ガイドライン（日本肺高血圧・肺循環学会）（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月03日

　脳卒中リスクを有する心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬（VKA）治療開始後1ヵ月のPT-INR連続測定値を使用したAIによる新予後予測モデルが、至適範囲内時間（TTR）による予測と比較して高い精度を有する可能性が示唆された。東海大学の後藤 信哉氏らが、GARFIELD-AFレジストリのデータにより検討した。Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　GARFIELD-AFレジストリは、脳卒中リスクのある心房細動患者における抗血栓療法のアウトカムを検討する、最大規模の国際的な多施設共同前向き観察研究。今回、研究者らは同レジストリのデータにおける、登録後30日以内のPT-INRの連続測定値を用いて、31日目から1年までの臨床転帰を予測するための新たなAIモデルを開発した。従来の多くの臨床リスク層別化モデルは、連続測定ではなく単一時点での測定に基づいているが、AIは多次元データセットから1次元の結果を予測することができる。このモデルは、長・短期記憶と1次元の畳み込み層を含む多層ニューラルネットワークで構築されている。　本解析では、VKAで治療され、処方が確認されてから最初の30日間に少なくとも3回PT-INRの測定が行われた、AFと新たに診断された患者が対象。アウトカムとして、31～365日の間に発生した大出血、脳卒中/全身性塞栓症（SE）、全死因死亡が用いられた。　主な結果は以下の通り。・ニューラルネットワークは、治療開始後0〜30日以内のPT-INR測定値によりトレーニングされ、解析コホート（3,185例）で31〜365日にわたって臨床アウトカムが得られた。・AIモデルの精度は、検証コホートで評価された（1,523例）。・大出血、脳卒中/SE、および全死因を予測するためのAIモデルのC統計量は、それぞれ0.75、0.70、および0.61であった。TTRでは、有意な差がみられなかった。

はじめに　本邦でBMSが使えるようになったのは平成6年、ステント血栓症予防には抗凝固療法（ワルファリン）より抗血小板剤：DAPT（アスピリン＋チクロピジン）が優れるとわかったのはさらに数年後だった。その後アスピリンの相方が第2世代のADP受容体P2Y12拮抗薬：クロピドグレルに代わり、最近ではDAPT期間短縮の議論が尽くされているが、DAPT後の単剤抗血小板薬（SAPT）の主役はずっとアスピリンだった。そして時代は令和、そのアスピリンの牙城が崩れようとしている。　心房細動と異なり、ステント留置後の抗血栓療法には虚血リスク（ステント血栓症）と出血リスクの交差時期がある。薬剤溶出性ステント（DES）の進化・強化、2次予防の浸透などによる虚血リスク減少と、患者の高齢化に代表される出血リスク増加を背景に、想定される交差時期は前倒しになってきている。最新の欧米ガイドラインでは、安定型冠動脈疾患に対するDES留置後の標準DAPT期間を6ヵ月とし、出血リスクに応じて1～3ヵ月のshort DAPTをオプションとして認めている。同様に急性冠症候群（ACS）では標準：12ヵ月、オプション：6ヵ月である。もちろん日本循環器学会もこれに追従している。　しかし2018年ごろから、アスピリンに代わるSAPTとしてP2Y12拮抗薬monotherapyの可能性を模索する試験が続々と報告されている。・STOPDAPT-21）：日本、3,045例、1 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 38％）、心血管＋出血イベント・出血イベントともにshort DAPTに優越性・SMART-CHOICE2）：韓国、2,993例、3 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 58％）、MACCEは非劣性、出血イベントはshort DAPTに優越性・GLOBAL-LEADERS3）：EUを中心に18ヵ国、1万5,968例、1 Mo（→クロピドグレル、ACSはチカグレロル）vs.12 Mo DAPT→アスピリン、2年間、all comer（ACS 47％）、総死亡＋Q-MI・出血イベントともに非劣性チカグレロルのmonotherapy　チエノピリジン系（チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル）とは一線を画するCTPT系P2Y12拮抗薬であるチカグレロルは、代謝活性化を経ず直接抗血小板作用を発揮するため、作用の強さは血中濃度に依存し個体差がない。またADP受容体との結合が可逆的なため薬剤中断後の効果消失が速い。DAPTの一員としてPEGASUS-TIMI 54・THEMIS試験などで重症安定型冠動脈疾患への適応拡大が模索されているが、現行ガイドラインではACSに限定されている。　今回のTWILIGHT試験はPCI後3ヵ月間のshort DAPT（アスピリン＋チカグレロル）とstandard DAPTの比較試験で、SAPTとしてチカグレロルを残した。前掲試験と異なる特徴は、・虚血・大出血イベントを合併した症例を除外し、3ヵ月後にランダム化したランドマーク解析であること・all comerではなく、虚血や出血リスクが高いと考えられる症例・病変＊に限定したこと・3分の2がACSだがST上昇型心筋梗塞は含まれていないなどである。＊：年齢65歳以上、女性、トロポニン陽性ACS、陳旧性心筋梗塞・末梢動脈疾患、血行再建の既往、薬物療法を要する糖尿病、G3a以上の慢性腎臓病、多枝冠動脈病変、血栓性病変へのPCI、30mmを超えるステント長、2本以上のステントを留置した分岐部病変、左冠動脈主幹部≧50％または左前下行枝近位部≧70％、アテレクトミーを要した石灰化病変　結果、ランダム化から1年間の死亡＋虚血イベントは同等（short DAPT：3.9％ vs.standard DAPT：3.9％）で、BARC基準2/3/5出血（4.0％ vs.7.1％）・より重症なBARC基準3/5 出血（1.0％ vs.2.0％）はほぼダブルスコアだった。　筆者らは「PCI治療を受けたハイリスク患者は、3ヵ月間のDAPT（アスピリン＋チカグレロル）を実施した後、DAPT継続よりもチカグレロル単剤に切り替えたほうが総死亡・心筋梗塞・脳梗塞を増やすことなく出血リスクを減らすことができる」と結論付けた。日本への応用、そしてその先は？　しかしどこか他人事である。　第1に、ACSに対するクロピドグレルvs.チカグレロルのDAPT対決（PLATO試験4））に参加できず別に施行したブリッジ試験（PHILO試験5））が不発に終わった日本では、チカグレロルの適応が大幅に制限されている。したがって、われわれが日常臨床で本試験を実感することはできない。　第2に出血イベントの多さに驚く。3ヵ月のDAPT期間内に発生した死亡＋虚血イベントが1.2％だったのに対し、BARC 3b以上の大出血は1.5％だった。出血リスクの高い対照群や人種差のためかもしれないが、本来なら虚血イベントが上回るはずのPCI後早期に出血イベントのほうが多かったのでは本末転倒である。ランダム化後の出血イベント（上記）も加えると、さらに日本の臨床試験とかけ離れてくる。PHILO試験が出血性イベントで失敗したことを考えれば、プラスグレルのように日本人特有の用量設定が必要なのでは、と感じる。　とはいえ、脳出血や消化管出血のリスクが付きまとうアスピリンに代わるP2Y12拮抗薬monotherapyは魅力的なオプションではある。PCI後の抗血小板療法は血栓症予防と出血性合併症とのトレードオフで論ずるべき問題であり、症例や使用薬剤によって虚血リスクと出血リスクの交差時期（至適short DAPT期間）は変わるに違いない。さらに、どのP2Y12拮抗薬がmonotherapyとして最適なのか？ 2次予防としても有効なのか？ アスピリンのように「生涯」継続するのか？ 医療経済的に釣り合うのか？ 最初からmonotherapyではダメなのか？ …検討すべき問題は山積するが、新しい時代に本試験が投じた一石は小さくない。

脳卒中治療ガイドライン2015　脳梗塞は適切な内科治療が行われなければ、最初の1年で10人に1人が再発する。一方、TIAも発症後90日以内の脳卒中発生率は15～20％である。脳梗塞、TIAの再発予防においては、抗血栓療法と内科的リスク（血圧、脂質、血糖）の管理が重要である。日本における『脳卒中治療ガイドライン2015』においても、脳梗塞患者の慢性期治療における脂質異常のコントロールが推奨されており、高用量のスタチン系薬剤は脳梗塞の再発予防に有用であると記されている（グレードB：行うように勧められる）。また、低用量のスタチン系薬剤で治療中の患者においてはEPA製剤の併用が脳卒中の再発予防に有効であることも併記されている（グレードB）。LDL-Cを70mg/dL未満に管理することの有用性と問題点　脳梗塞、TIA発症後の患者におけるLDL-Cの管理をどの程度にすべきかについての臨床研究が、NEJM誌オンライン版（2019年11月18日号）に掲載された。　3ヵ月以内に脳梗塞ないしは15日以内にTIAを発症した成人患者を対象として、フランスの61施設、韓国の16施設が参加した無作為化並行群間試験で2,860例が登録されている。LDL-Cを90～110mg/dLに管理する高目標群と70mg/dL未満に管理する低目標群の2群に分け、主要エンドポイントを複合心血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈ないしは頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな徴候、心血管死）として治療の有用性を検討した結果が示されている。追跡期間の中央値は3.5年（フランス5.3年、韓国2.0年）で、期間中に高目標群では平均LDL-C値が136mg/dLから96mg/dLとなり、低目標群では135mg/dLから65mg/dLとなった。追跡期間においてLDL-C値が目標域に維持されていた割合は高目標群で32.2％、低目標群で52.8％であった。　主要エンドポイントの発症率は高目標群で10.9％（2.98/100人・年）、低目標群で8.5％（2.27/100人・年）であり、厳格に脂質管理を行う群でのリスクの低下が示された（補正後ハザード比HR：0.78、95％信頼区間：0.61～0.98）。　サブグループ解析では、フランスの施設では低目標群で優位なリスク減少が認められ（HR：0.73、95％信頼区間：0.57～0.95）、韓国の施設ではHR 1.11と群間における差がなかった。また、既往に脳梗塞があった群では低目標群で有意にリスクが減少した（HR：0.67、95％信頼区間：0.52～0.87）が、TIA群ではリスクの減少は認められなかった（HR：2.06、95％信頼区間：1.03～4.12）。さらに、頻度は少なく、有意差はないものの、頭蓋内出血は低目標群で多く（1.3％ vs.0.9％、HR：1.38、95％信頼区間：0.68～2.82）、観察期間中の糖尿病の発症率も低目標群で高かった（7.2％ vs.5.7％、HR：1.27、95％信頼区間：0.95～1.70）。厳格なLDL-C管理は有用なのか　脳梗塞患者の再発予防に、厳格なLDL-C管理はどの程度有用なのであろうか。観察期間の長短がフランスと韓国での脂質管理の有用性に差異をもたらしたのであろうか、人種差は関連がないのであろうか。また、脂質の管理が示す再発予防の効果に関して、脳梗塞の患者とTIAの患者で異なっているのは、基礎となる病態が脳梗塞とTIAとで違ったものだからなのだろうか。LDL-Cを厳格に管理することと頭蓋内出血や新規の糖尿病の発症は統計学的に有意ではないが、臨床の現場では、どのように対応すべきなのであろうか。　主要エンドポイントが385例に達するまで継続する予定のevent-driven試験であったが、運営資金の不足により277例で早期中止となってしまったようである。日本人の脳梗塞患者、TIA患者における再発予防のためのLDL-C値はいかにあるべきか、その指針となる新たな臨床試験が必要なのかもしれない。

第30回　肺がん患者の血栓症の実態を探る大規模前向き試験「Rising-VTE」がん患者では静脈血栓塞栓症（VTE）リスクが高い。がん患者の生命予後の改善に伴い、VTE発症も増加している。しかし、いまだに日本人がん患者におけるVTEの大規模研究はない。そのような中、肺がん患者を対象にした、日本初の大規模前向き観察試験「Rising-VTE」試験が進行中である。試験責任者である島根大学の津端 由佳里氏に試験の背景と狙いを聞いた。「この患者さんが出血で亡くなったら…」データがない日本人がん患者のVTEこの試験を行おうと考えられたきっかけは何ですか。国立がん研究センターでの研修時、両側下肢のVTEの患者さんを診たことがきっかけです。当時、指導医と相談して、その患者さんにワルファリン療法を開始しました。ところが、カンファレンスで「もしこの患者さんが出血で亡くなったらどうするの？」と、当時の上司に指摘されました。がん患者のVTEのデータは海外の研究しかなかったのです。その後、島根大学に戻ると、肺がん患者さんの生命予後の延びに伴ってVTEの患者さんも多くなっていると実感しました。「こういう治療をするなら、津端先生自身が日本人のデータを出さなければいけない」。研修当時の上司の言葉が、ずっと心に残っていました。がん患者さんにVTEが多いのはなぜですか。また、VTEの合併はどの程度ですか。がん患者さんのVTEリスクが高いのは、がん細胞が凝固促進因子を積極的に作り出して凝固傾向を招いているからです。KhoranaのVTEリスクスコア*を用いた海外の報告では、入院がん患者の20％にVTEが存在するとあります。*Khorana VTEリスクスコア：がんの部位、血小板数、ヘモグロビン値、赤血球造血刺激因子製剤の使用、白血球数、BMIをリスク因子とし、合計点からVTE発症を予測するスコアDOACの登場で臨床試験実現この試験ではDOAC（direct oral anticoagulant：直接作用型経口抗凝固薬）をお使いですが、試験の実現に至った経緯との関係はありますか。まず、ワルファリンでの臨床試験を考えましたが、抗がん剤とワルファリンは相性が良くありません。ワルファリンの代謝はCYPに影響されるため、抗がん剤との併用が問題になることが多くあります。さらに、ワルファリンの効果はビタミンなど食事の内容に影響されます。化学療法を受けている患者さんは摂食に障害が出ることも多く、ワルファリンがコントロールしにくいのです。また、がん患者さんは出血リスクも高いため、出血傾向の問題になりえます。このようなことから、ワルファリンで研究するのは難しいと思っていました。そのような中、DOACが下肢VTEに承認されました。DOACであれば、出血リスクも少なく、食事の影響も受けにくいので、がん患者さんのVTE試験ができると思いました。そこで、医師主導で臨床試験をやりたいのでご支援いただけないかと、第一三共株式会社に相談しました。ちょうど同社にも、がん患者さんのデータに対するニーズがあり、ご了承いただき、医師主導臨床試験が実現しました。試験の概要について教えてください。Rising-VTEは多施設前向き観察試験です。国内の35施設から根治的な治療を行わない肺がん患者さんを登録し、診断時にVTE合併の有無を確認します。VTE合併のある患者さんには、エドキサバン（商品名：リクシアナ）の投与を行い、VTEの再発状況と治療の安全性を観察します。VTE合併のない患者さんには通常の治療を行い、2年間観察し、症候性および無症候性のVTEの発症を観察します。“医師の知りたい”に応える試験この試験で注目すべきことは何ですか？日本では、がん患者の血栓塞栓症の大規模な研究はまったくありませんでした。前向きの観察研究として、そして4期の肺がんを対象としたものとしては、初めてかつ最大規模であると考えています。医師主導臨床試験ですので、医師が知りたいと思うことをClinical Questionとして取り上げています。メーカーが考えたプロモーションのための試験ではなく、医師が知りたいと思ったことを提案し、それに関して企業からサポートを受けた試験ですので、日常診療に即した結果を大いに期待していただけると思います。「医師が知りたいと思うこと」とは、どのようなことですか。VTEの診療は、基本的にはASCO（米国臨床腫瘍学会）のガイドラインに準じて行います。この試験により、欧米人との発症の差や日本人としてのリスクをみることができます。また、がんの臨床経過とVTE発症の関係がみられると思います。がん細胞が血栓塞栓因子を出しているため、がんが良くなると血栓塞栓も良くなり、がんが悪くなると血栓塞栓も悪くなります。がんの臨床経過とVTE発症の関係をみることで、VTE治療の開始時期、中断と再開のタイミングなども検討できます。そして、4期の肺がんに特化することで、臨床に有益な細かな情報が得られます。肺がんでは、分子標的治療薬、免疫CP阻害薬、細胞障害性抗がん剤という3種の薬剤を使います。また、遺伝子変異検査を行っています。どの薬剤でどれくらい血栓塞栓が出るか、どの遺伝子変異でどれくらい血栓塞栓が出るか、そのほか、組織型などの患者背景によるリスクが明らかになってくると思います。試験のスケジュールはどのようなものですか。2016年6月から登録を開始し、2018年8月に登録は完了しました。登録症例数は1,000例を目標としましたが、最終的には1,021例の登録を頂きました。経過観察期間である2020年8月まで、VTEがどれだけ発症したか、最初にVTEがあった人の結果はどうだったかを調査します。最終結果は2021年になる予定です。最後に読者の方にメッセージをお願いします。がんとVTEは昔から非常に注目されていましたが、腫瘍を治療する医師と循環器内科医師の連携の機運も高まる中、最近はさらに注目を浴びています。当試験のベースラインのデータでも、肺がん診断時に6.4％の患者さんがVTEを合併し、そのうち80％の方が無症候性でした。目の前の患者さんにもVTE合併の可能性があることを念頭に置いて、積極的なVTEスクリーニングを心掛けていただければと思います。Rising-VTE試験世界肺癌学会（WCLC2019）での発表はこちら

　肺塞栓症で経過観察中の患者では、臨床的検査前確率（C-PTP）が低く、Dダイマー値＜1,000ng/mLの場合、肺塞栓症リスクは低いことが、カナダ・マクマスター大学のClive Kearon氏らが行った前向き試験「PEGeD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年11月28日号に掲載された。いくつかの後ろ向き解析により、肺塞栓症は、C-PTPが低い患者ではDダイマー値＜1,000ng/mL、C-PTPが中等度の患者ではDダイマー値＜500ng/mLで除外されることが示唆されている。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証　研究グループは、C-PTPが低くDダイマー値＜1,000ng/mLであるか、C-PTPが中等度でDダイマー値＜500ng/mLの患者は、それ以上の検査を行わなくても肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証した（カナダ国立保健研究所［CIHR］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、肺塞栓症の症状がみられるか、その徴候が示唆される外来および入院患者であった。被験者は、Wellsスコア（0～12.5点、点数が高いほど肺塞栓症の可能性が高い）に基づき、低C-PTP（0～4.0点）、中等度C-PTP（4.5～6.0点）、高C-PTP（6.5点以上）に分けられた。　低C-PTP/Dダイマー値＜1,000ng/mLまたは中等度C-PTP/Dダイマー値＜500ng/mL以外のすべての患者は、胸部画像検査（通常、CT肺血管造影）を施行された。肺塞栓症と診断されなかった患者は、抗凝固療法を受けなかった。静脈血栓塞栓症を検出するために、全患者を3ヵ月間追跡調査した。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外される戦略で胸部画像検査を減少　2015年12月～2018年5月の期間に、肺塞栓症で経過観察中の患者2,017例（平均年齢52±18歳、女性66.2％）が登録され、評価が行われた。低C-PTPが86.9％、中等度C-PTPが10.8％、高C-PTPは2.3％であった。診断の初回検査で7.4％（149例）に肺塞栓症が認められた。　低C-PTPの1,752例中1,285例、中等度C-PTPの218例中40例で、Dダイマー値が陰性（それぞれ＜1,000ng/mL、＜500ng/mL）であった。このDダイマー値陰性の1,325例（67.3％）には抗凝固療法を行わなかったが、追跡期間中に静脈血栓塞栓症が認められた患者はいなかった（95％信頼区間[CI]：0.00～0.29％）。　初回検査で肺塞栓症と診断されず、抗凝固療法を受けなかった1,863例のうち、1例（0.05％、95％CI：0.01～0.30、低C-PTP/Dダイマー値陽性［1,200ng/mL］）で静脈血栓塞栓症がみられた。　低C-PTP/Dダイマー値陰性（＜1,000ng/mL）で抗凝固療法を受けなかった1,285例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症は認められなかった。このうち315例は、低C-PTPでDダイマー値が500～999ng/mLであった（95％CI：0.00～1.20％）。また、中等度C-PTP/Dダイマー値陰性（＜500ng/mL）で、抗凝固薬を受けなかった40例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症はみられなかった（95％CI：0.00～8.76％）。　追跡期間中に、大出血エピソードが7件、小出血エピソードが23件認められた。34例が死亡したが、中央判定で肺塞栓症による死亡とされた患者はいなかった。　この研究のPEGeD診断戦略では、患者の34.3％が胸部画像検査を受けた。これに対し、低C-PTPでDダイマー値が＜500ng/mLの場合は、肺塞栓症は除外されるとする戦略であれば、胸部画像検査を受ける患者の割合は51.9％となった（差：－17.6ポイント、95％CI：－19.2～－15.9）。　著者は、「PEGeDアルゴリズムは、肺塞栓症が疑われる患者における胸部画像検査の件数を実質的に減少させることが示された」としている。