1 疾患概要■ 概念・定義主に間葉系起源の異常細胞が皮膚、中枢神経など全身諸臓器に各種の過誤腫性病変を起こす遺伝性疾患である。従来、顔面の血管線維腫、痙攣発作、知能障害が3主徴とされているが、しばしば他に多くの病変を伴い、また患者間で症状に軽重の差が大きい。疾患責任遺伝子としてTSC1とTSC2が同定されている。■ 疫学わが国の患者は約15,000人と推測されている。最近軽症例の報告が比較的多い。■ 病因・発症機序常染色体性優性の遺伝性疾患で、浸透率は不完全、突然変異率が高く、孤発例が60％を占める。軽微な症例は見逃されている可能性もある。本症の80％にTSC1（9q34）遺伝子とTSC2（16p13.3）遺伝子のいずれかの変異が検出される。TSC1遺伝子変異は生成蛋白のtruncationを起こすような割合が高く、また家族発症例に多い。TSC2遺伝子変異は孤発例に、また小さな変異が多い。一般に臨床症状と遺伝子異常との関連性は明らかではない。両遺伝子産物はおのおのhamartin、tuberinと呼ばれ、前者は腫瘍抑制遺伝子産物の一種で、低分子量G蛋白Rhoを活性化し、アクチン結合蛋白であるERMファミリー蛋白と細胞膜裏打ち接着部で結合する。後者はRap1あるいはRab5のGAP（GTPase-activating protein）の触媒部位と相同性を有し、細胞増殖抑制、神経の分化など多様で重要な機能を有する。Hamartinとtuberinは複合体を形成してRheb（Ras homolog enriched in brain）のGAPとして作用Rheb-GTPを不活性化し、PI3 kinase/S6KI signaling pathwayを介してmTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制、細胞増殖や細胞形態を制御している。Hamartinとtuberinはいずれかの変異により、m-TOR抑制機能が失われることで、本症の過誤腫性病変を惹起すると推定されている。近年、このm-TOR阻害薬（エベロリムスなど）が本症病変の治療に使われている。■ 臨床症状皮膚、中枢神経、その他の諸臓器にわたって各種病変がさまざまの頻度で経年齢的に出現する（表1）。画像を拡大する1）皮膚症状学童期前後に出現する顔面の血管線維腫が主徴で80％以上の患者にみられ頻度も高い。葉状白斑の頻度も比較的高く、乳幼児期から出現する木の葉状の不完全脱色素斑で乳幼児期に診断価値の高い症候の1つである。他に結合織母斑の粒起革様皮（Shagreen patch）、爪囲の血管線維腫であるKoenen腫瘍、白毛、懸垂状線維腫などがある。2）中枢神経症状幼小児早期より痙攣発作を起こし、精神発達遅滞、知能障害を来すことが多く、かつての3主徴の2徴候である。2012年の“Consensus Conference”で（1）脳の構造に関与する腫瘍や皮質結節病変、（2）てんかん（痙攣発作）、（3）TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）の3症状に分類、整理された。（1）高頻度に大脳皮質や側脳室に硬化巣やグリア結節を生じ、石灰化像をみる。数％の患者に上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が発生する。SEGAは小児期から思春期にかけて急速に増大することが多く、脳圧亢進症状などを来す。眼底の過誤腫や色素異常をみることもあり、通常は無症状であるが、時に視力障害を生ずる。（2）TSC患者に高頻度にみられ、生後5、6ヵ月頃に気付かれ、しばしば初発症状である。多彩な発作で、治療抵抗性のことも多い。点頭てんかんが過半数を占め、その多くが精神発達遅滞、知能障害を来す。（3）TSCに合併する攻撃的行動、自閉症・自閉的傾向、学習障害、他の神経精神症状などを総括した症状を示す。3）その他の症状学童期から中年期に後腹膜の血管筋脂肪腫で気付かれることもある。無症候性のことも多いが、時に増大して出血、壊死を来す。時に腎嚢腫、腎がんが出現する。周産期、新生児期に約半数の患者に心臓横紋筋腫を生ずるが、多くは無症候性で自然消退すると言われる。まれに、腫瘍により収縮障害、不整脈を来して突然死の原因となる。成人に肺リンパ管平滑筋腫症（lymphangiomyomatosis：LAM）や多巣性小結節性肺胞過形成（MMPH）を生ずることもある。前者は気胸を繰り返し、呼吸困難が徐々に進行、肺全体が蜂の巣状画像所見を呈し、予後不良といわれる。経過に個人差が大きい。後者（MMPH）は結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。■ 予後と経過各種病変がさまざまな頻度で経年的に出現する（表１）。それら病変がさまざまに予後に影響するが、中でも痙攣発作の有無・程度が患者の日常生活、社会生活に大きく影響する。従来、生命的予後が比較的短いといわれたが、軽症例の増加や各種治療法・ケアの進展によって生命的、また生活上の予後が改善方向に向かいつつあるという。死因は年代により異なり、10歳までは心臓横紋筋腫・同肉腫などの心血管系異常、10歳以上では腎病変が多い。SEGAなどの脳腫瘍は10代に特徴的な死因であり、40歳以上の女性では肺のLAMが増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）遺伝子診断が確実であり、可能であるが、未知の遺伝子が存在する可能性、検査感度の問題、遺伝子変異と症状との関連性が低く、変異のホットスポットもない点などから一般的には通常使われない。遺伝子検査を受けるときは、そのメリット、デメリットをよく理解したうえで慎重に判断する必要がある。実際の診断では、ほとんどが臨床所見と画像検査などの臨床検査による。多彩な病変が年齢の経過とともに出現するので、症状・病変を確認して診断している。2018年に日本皮膚科学会が、「結節性硬化症の新規診断基準」を発表した（表2）。画像を拡大する■ 診断のポイント従来からいわれる顔面の血管線維腫、知能障害、痙攣発作の3主徴をはじめとする諸症状をみれば、比較的容易に診断できる。乳児期に数個以上の葉状白斑や痙攣発作を認めた場合は本症を疑って精査する。■ 検査成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので、定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。顔面の結節病変、血管線維腫は、通常病理組織検査などはしないが、多発性丘疹状毛包上皮腫やBirt-Hogg-Dube syndromeなどの鑑別に、また、隆起革様皮でも病理組織学的検査で他疾患、病変と鑑別することがある。痙攣発作を起こしている患者あるいは結節性硬化症の疑われる乳幼児では、脳波検査が必要である。大脳皮質や側脳室の硬化巣やグリア結節はMRI検査をする。CTでもよいが精度が落ちるという。眼底の過誤腫や色素異常は眼底検査で確認できる。乳幼児では心エコーなどで心臓腫瘍（横紋筋腫）検査を、思春期以降はCTなどで腎血管筋脂肪腫を検出する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 基本治療方針多臓器に亘って各種病変が生ずるので複数の専門診療科の連携が重要である。成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。本症の治療は対症療法が基本であるが、各種治療の改良、あるいは新規治療法の開発が進んでいる。近年本症の皮膚病変や脳腫瘍、LAMに対し、m‐TOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）の有効性が報告され、治療薬として使われている。■ 治療（表3）画像を拡大する1）皮膚病変顔面の血管線維腫にはレーザー焼灼、削皮術、冷凍凝固術、電気凝固術、大きい腫瘤は切除して形成・再建する。最近、m-TOR阻害薬（シロリムス）の外用ゲル製剤を顔面の血管線維腫に外用できるようになっている。シャグリンパッチ、爪囲線維腫などは大きい、機能面で問題があるなどの場合は切除する。白斑は通常治療の対象にはならない。2）中枢神経病変脳の構造に関与する腫瘍、結節の中では上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が主要な治療対象病変である。一定の大きさがあって症状のない場合、あるいは増大傾向をみる場合は、外科的に切除、あるいはm-TOR阻害薬（エベロリムス）により治療する。急速進行例は外科的切除、頭蓋内圧軽減のためにシャント術も行う。本症の重要な症状である痙攣発作の治療が重要である。点頭てんかんにはビガバトリン（同：サブリル）､副腎皮質（ACTH）などが用いられる。ケトン食治療も試みられる。痙攣発作のフォーカス部位が同定できる難治例に、外科的治療が試みられることもある。点頭てんかん以外のてんかん発作には、発作型に応じた抗てんかん薬を選択し、治療する。なお、m-TOR阻害薬（エベロリムス）は、痙攣発作に対して一定の効果があるとされる。わが国での臨床使用は今後の課題である。精神発達遅滞や時に起こる自閉症に対しては、発達訓練や療育などの支援プログラムに基づいて適切にケア、指導する。定期的な受診、症状の評価などをきちんとすることも重要である。また､行動の突然の変化などに際しては、結節性硬化症の他病変の出現、増悪などがないかをチェックする。3）その他の症状（1）後腹膜の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）腫瘍径が4cm以上、かつ増大傾向がある場合は出血や破裂の可能性もあり、腫瘍の塞栓療法、腫瘍切除、腎部分切除などを考慮する。希少疾病用医薬品としてm-TOR阻害薬（エベロリムス）が本病変に認可されている。無症候性の病変や増大傾向がなければ検査しつつ経過を観察する。（2）周産期、新生児期の心臓横紋筋腫収縮障害、伝導障害など心障害が重篤であれば腫瘍を摘出手術する。それ以外では心エコーや心電図で検査をしつつ経過を観察する。（3）呼吸器症状LAMで肺機能異常、あるいは機能低下が継続する場合は、m-TOR阻害薬（エベロリムス）が推奨されている。肺機能の安定化、悪化抑制が目標で､治癒が期待できるわけではない。一部の患者には、抗エストロゲン（LH-RHアゴニスト）による偽閉経療法、プロゲステロン療法、卵巣摘出術など有効ともいわれる。慢性閉塞性障害への治療、気管支拡張を促す治療、気胸の治療など状態に応じて対応する。時に肺移植が検討されることもある。MMPHは、結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。4 今後の展望当面の期待は治療法の進歩と改良である。本症病変にm-TOR阻害薬（エベロリムス）が有効であることが示され､皮膚病変、SEGAとAMLなどに使用できる。本症治療の選択肢の1つとしてある程度確立されている。しかしながら効果は限定的で、治癒せしめるにはいまだ遠い感がある。病態研究の進歩とともに、新たな分子標的薬剤が模索され､より効果の高い創薬、薬剤の出現を期待したい。もとより従来の診断治療法の改善・改良の努力もされており、今後も発展するはずである。患者のケアや社会生活上の支援体制の強化が、今後さらに望まれるところである。5 主たる診療科小児科（神経）、皮膚科、形成外科、腎泌尿器科、呼吸器科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本結節性硬化症学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）結節性硬化症のひろば（主に患者と患者家族向けの診療情報）患者会情報TSつばさ会（患者とその家族および支援者の会）1）金田眞理ほか． 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン-改訂版.日皮会誌. 2018;128：1-16.2）大塚藤男ほか. 治療指針、結節性硬化症.　厚生科学研究特定疾患対策研究事業（神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作成に関する研究）．平成13年度研究報告書.2002:79.3）Krueger DA, et al. Pediatric Neurol. 2013;48:255-265.4）Northrup H, et al. Pediatric Neurol. 2013;49:243-254.公開履歴初回2013年2月28日更新2019年2月5日（謝辞）本稿の制作につき、日本皮膚科学会からのご支援、ご協力に深甚なる謝意を表します（編集部）。

　再発寛解型多発性硬化症（MS）患者において、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブによる初回治療は、グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβ（IFNβ）による初回治療と比較し、二次性進行型MSへの移行リスクが低い。英国・ケンブリッジ大学のJ. William L. Brown氏らが、疾患修飾薬（DMT）の使用と二次性進行型MSへの移行リスクとの関連性を検証した前向きコホート研究の結果を報告した。未治療の再発寛解型MS患者の80％は20年以内に二次性進行型MSに移行するが、DMTと二次性進行型MSへの移行との関連性について妥当性が確認された定義を用いた研究はほとんどなかった。著者は今回の結果について、「DMTを選択する際に役立つ可能性がある」とまとめている。JAMA誌2019年1月15日号掲載の報告。再発寛解型MS患者約1,500例について解析　研究グループは、21ヵ国の神経センター68施設において、1988～2012年にDMTを開始（または臨床モニタリング）し最低4年以上前向きに追跡した再発寛解型MS患者を対象とするコホート研究を実施した。DMT（IFNβ、グラチラマー酢酸塩、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブ）の使用・種類・時期について調査するとともに、客観的に定義された二次性進行型MSへの移行（EDSSスコア5.5以下は1ポイント増加、5.5を超える場合は0.5ポイント増加）を主要評価項目として解析した。　傾向スコアマッチング後に1,555例（女性1,123例、ベースラインの平均年齢［±SD］35±10歳）の患者が組み込まれた。最終追跡調査日は2017年2月14日であった。フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブで移行リスクがより低い　グラチラマー酢酸塩またはIFNβで初回治療を行った患者は、マッチングした未治療患者と比較して、二次性進行型MSへの移行リスクが低下した（ハザード比[HR]：0.71［95％信頼区間[CI]：0.61～0.81］、p＜0.001、5年絶対リスク：12 vs.27％、追跡期間中央値：7.6年［四分位範囲：5.8～9.6］）。　フィンゴリモド（HR：0.37［0.22～0.62］、p＜0.001、7 vs.32％、4.5年［4.3～5.1］）、ナタリズマブ（HR：0.61［0.43～0.86］、p＝0.005、19 vs.38％、4.9年［4.4～5.8］）、アレムツズマブ（HR：0.52［0.32～0.85］、p＝0.009、10 vs.25％、7.4年［6.0～8.6］）でも同様の結果であった。フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブによる初回治療は、グラチラマー酢酸塩、IFNβと比較して、移行リスク低下との関連が認められた（HR：0.66［0.44～0.99］、p＝0.046、7 vs.12％、5.8年［4.7～8.0］）。　グラチラマー酢酸塩またはIFNβは、発症後5年以内に開始された場合、それ以降に開始された場合と比較して、移行リスクが低下した（HR：0.77［0.61～0.98］、p＝0.03、3 vs.6％、13.4年［11～18.1］）。グラチラマー酢酸塩またはIFNβからフィンゴリモド、アレムツズマブまたはナタリズマブへの変更が5年以内の場合も、それ以降と比較して同様の結果であった（HR：0.76［0.66～0.88］、p＜0.001、8 vs.14％、5.3年［4.6～6.1］）。

　ベンゾジアゼピンの使用率、不適正使用の特徴および年齢による変化について、米国・ミシガン大学のDonovan T. Maust氏らが、調査を行った。Psychiatric Services誌オンライン版2018年12月7日号の報告。　2015、16年のNSDUH（National Survey on Drug Use and Health）のデータより、18歳以上の成人8万6,186例およびベンゾジアゼピン使用が報告された1万290例を対象に、横断的分析を行った。過去1年間のベンゾジアゼピン使用と不適正使用（医師が指示しなかった方法）、物質使用障害、精神疾患、人口統計学的特徴を測定した。不適正使用は、若年（18～49歳）と高齢（50歳以上）において比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・前年にベンゾジアゼピン使用を報告した患者は3,060万人（12.6％）であり、そのうち処方された患者が2,530万人（10.4％）、不適正使用患者が530万人（2.2％）であった。・濫用は、全体的な使用の17.2％を占めていた。・ベンゾジアゼピンを処方された患者は、50～64歳で最も多かった（12.9％）。・濫用は、18～25歳で最も多く（5.2％）、65歳以上で最も少なかった（0.6％）。・処方されたオピオイドまたは覚せい剤の濫用や依存は、ベンゾジアゼピンの濫用と強い関連が認められた。・ベンゾジアゼピン濫用の最も一般的なタイプは、処方箋なしであった。また、最も一般的な入手先は、友人や親戚であった。・50歳以上では、それ以下と比較し、処方された以上のベンゾジアゼピンを使用する傾向があり、睡眠補助のために使用されていた。　著者らは「米国におけるベンゾジアゼピン使用は、以前に報告されていたよりも高く、濫用が全体の使用の約20％を占めていた。50～64歳のベンゾジアゼピン使用は、65歳以上を上回っていた。覚せい剤またはオピオイドを処方した患者では、ベンゾジアゼピン濫用を監視する必要がある。睡眠や不安に対する行動的介入へのアクセスが改善されることで、濫用を減少させることができる」としている。■関連記事ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法はベンゾジアゼピン依存に対するラメルテオンの影響ベンゾジアゼピン使用と認知症リスク

レポーター紹介2018年のサン・アントニオ乳癌シンポジウム（SABCS）は、12月4～8日の5日間で開催された。天候は連日曇りで肌寒く、後半は雨で、会場周辺の風も強かった。最近はどのがん種においても免疫チェックポイント阻害剤の話題が花盛りであるが、乳がん領域でも報告が目立ってきた。それに伴ってTIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte）やPD-L1の免疫染色の報告も多くなったように思う。また、原発巣と転移巣の遺伝子変化の違いが徐々に明らかにされ、CTCs (Circulating Tumor Cells)とcfDNA(cell free DNA)を同時に測定してその違いをみるような報告もあり、遺伝子検索が当たり前のように、われわれの臨床に取り込まれつつある。また、私たちの臨床に有用な発表も多くあり、かなり充実した内容であったと思う。アナストロゾール５年終了後さらに５年の追加投与の有効性を検証する本邦の臨床試験（AERAS、N-SAS BC 05）なんと言っても最初に取り上げたい報告である。日本発の大規模無作為化比較試験である。広島市民病院の大谷 彰一郎先生が素晴らしいパフォーマンスで発表され、会場が笑いで包まれていた。もちろんその内容も充実したものであった。試験名はAERAS（Arimidex Extended adjuvant RAndomized Study）であり、その意味はギリシャ語で“風”である。アナストロゾール（ANA）を約5年使用した方が対象だが、タモキシフェン（TAM）からANAに切り替えて2年以上使用した方も許容している。主要評価項目はDFSで1,697例が2群に割り付けされた。ステージはT1が約50％、N0が約78％であった。TAM→ANAは約9％と少数であった。中央観察期間4.9年でDFSはコントロール群（84.4％）と比較しANA群（91.9％）で良好であった（HR＝0.548、p＝0.0004）。DDFS（HR＝0.514、p＝0.0077）も同様であった。OSには差はなかったが（HR＝1.389、p＝0.665）、症例数、患者背景、観察期間が影響しているものと思われる、会場でも質問があったが、第2がん（対側乳がんを除く）の発生がANA群で1.5％（コントロール群4.3％）と低かった理由は不明である。一般的に考えられることは、他がんの発生リスクに影響するような遺伝的、環境的因子までは層別化できないので、症例数が多いといえども若干の偏りが起こりうることは否定できず、ANAの効果とは通常は考えられないだろう。有害事象も少ないが、これはANAを5年完遂した方が対象であるためであろうと推測される。私自身はとくに臨床が変わることはなく、TAM延長と同様に高リスクに対してANAを含めたAI剤の延長を提案している。EBCTCGメタアナリシス − 内分泌療法５年終了後のアロマターゼ阻害剤追加効果EBCTCGメタアナリシスで、11の比較試験で2万2,192例の女性が対象となっている。これは３つに分類され、簡単にまとめると、a）TAM5年のみ：7,500例→全再発、遠隔転移、乳がん特異的死亡率に有意差ありb）TAMからAIへのスイッチで5～10年：12,600例→全再発のみに有意差ありc）AI5年のみ：4,800例→全再発のみに有意差ありであった。当然のことながら、リンパ節転移が多いほど絶対差が大きくなっていた。AIの延長により骨折率が有意に上昇していたが、再発以外の死亡率には差がなかった。今回の解析にはAERASのデータは残念ながら含まれていなかったが、今後さらに複数の結果が統合され再解析されるだろう。AERAS試験の解説で述べたように、やはり高リスク群でAI延長の価値があるものと考えられる。乳管内新生物の再発予防のための低用量タモキシフェンこれは私にとって驚くべき臨床試験であった。タモキシフェン（TAM）に対して副作用の強い患者は決して少なくなく、アドヒアランスの低下につながっていた。そのため、どうしても副作用をマネジメントしきれない患者に対しては、実臨床上本来20mg/日のところを10mg/日に下げて使用することもあった。もちろん治療効果の低下につながる可能性も否定できないことを伝えての話である。しかし、TAMは一定の血中濃度を保たないとまったく効果がなくなるというおそらく不適切な知識をどこかで得て、10mgの使用をやめた経緯がある。あらためて『乳癌のホルモン療法4 抗エストロゲン剤（SERM）』（医学図書出版、野村 雍夫著）をひもとくと、かなり古くから10mg/日以下の低用量TAMが有効で、有害事象も少ない可能性が指摘されていた。またKi67の低下は1mg、5mg、20mgでまったく異ならなかった（Decensi A, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:779-790. ）。そして高リスクDCISの再発は10mgでも十分に抑制していた（Guerreri Gonzaga et al.Int J Cancer.2016;139:2127-2134.）。研究デザインはADH、LCIS、ER＋のDCISでイタリア14施設から500例を集積しTAM 5mgとプラセボを無作為化割り付けし、3年の治療と少なくともさらに2年の経過観察を行った。中央観察期間は5.1年であった。その結果、乳房の全イベント、対側乳がんの発生ともに十分な抑制効果が得られていた。重篤な有害事象はほとんど差がなく、むしろプラセボ群のほうが多かったくらいである。ホットフラッシュはTAMでやや頻度が高かった。膣乾燥、筋骨格系の痛み、関節痛は有意差を認めなかった。またアドヒアランスもまったく差がなかった。本研究によりDCIS等で局所再発および対側乳がん発症抑制のための術後内分泌療法を提案しやすくなった。また、これは本研究の内容とは話がずれてしまうが、20mgで副作用が強く生活に大きな支障を来している乳がん患者にとっても10mgというオプションを提案することができる。治療は1か0ではない。1ほどでなくても0より十分高い効果が得られるのであれば、それを使用する価値が私はあると考えている。オキシブチニンによるホットフラッシュ抑制効果をみる二重盲検プラセボ対象無作為化試験（ACCRU SC-1603）オキシブチニンは尿失禁・尿意切迫感・頻尿治療剤として古くから使われている抗コリン薬であり、汗を減少させるため多汗症に有効とされている。難治性のホットフラッシュに対しても後方視的、前方視的研究で有効性が示されていた。ただし、15mg/日では毒性も無視できないものであった。本試験はTAMまたはAIを内服していて、ホットフラッシュが1週間に28回以上で30日以上持続している女性を対象に、オキシブチニン2.5mg、5mg、プラセボの3群に分けて比較している。過去の試験とともに比較するとホットフラッシュの改善度は、クロニジン、フルオキセチン、シタロプラム、ハラヴェン、ベンラファキシン、プレガバリンよりも大きかった、オキシブチニンの用量による差を正式にはみていないが、5mgの方がホットフラッシュ改善度、QOL尺度の改善度ともに大きく、毒性も許容範囲であった。本研究でよくわからないのは、過去のどの研究を比較対象にしたのか記載がないことと、詳細な有害事象の記録がないことであった。いずれにしてもオキシブチニンは本邦でも安価で低用量から使えるので、尿失禁の病名が今後増えるかもしれない。HR陽性浸潤がんに対しては、まずTAMは20mgの標準量で開始し、ホットフラッシュが強ければオキシブチニンで対応してみる。他の副作用とともにコントロールが難しくアドヒアランスが保てない状況では、低用量TAMの提案も考慮する。一方DCISであれば、最初から低用量TAM3年予定で開始するのも許容されるだろう。EBCTCGメタアナリシス−領域リンパ節照射EBCTCGメタアナリシスで、14試験、1万3,500例の女性が対象となっている。領域照射は腋窩、内胸、鎖骨上が含まれる。実際の照射は領域だけでなく、乳房や胸壁への照射もほとんどが同時に行われていたと思われる。今回の解析では古い試験（1961～78年）と最近の試験（1989～2003年）に分けて解析されたが、その理由は照射の技術が大きく異なり心臓への影響が異なると予想されるからである。最近の試験では10年の乳がん特異的死亡率はN0～3個では差がなくN4個以上で有意差（7.9%の絶対差）が認められた。ただし、Forest plotでは照射の効果は転移個数によらず一定していることから、N1～3個では症例を選択して照射を考慮するのがよいだろう。すなわち悪性度の高いタイプでは、胸壁を含めた照射の候補となろう。術前化学療法を施行している場合は、悪性度の高い浸潤がんで効果が弱く、胸壁やリンパ節に残存している症例に対して有効であろう。センチネルリンパ節生検陽性に対し、腋窩郭清群と照射群を比較した試験－AMAROS試験の10年の結果5年の結果はASCO2013 乳がん会員聴講レポートにて既に報告しているので、研究の詳細はそちらを参照して欲しい。腋窩照射の範囲はlevel I+II+III+鎖骨上内側であり、全摘症例も約20%含まれている。今回10年という長期成績であるが、結論は変わらず腋窩再発は両群ともきわめてわずかであった（郭清群0.43%［5yrs］→0.93%［10yrs］ vs.照射群1.19%→1.82%）。もちろんDFS、DDFS、OSとも差はなかった。リンパ浮腫は5年で24.5% vs.11.9%であり、照射群での出現率が半分以下である。リンパ浮腫治療を要する割合も18.2% vs.6.6%であり、照射群での程度の軽さをうかがわせる。肩の機能は両群で差はなかった。このことから全摘症例でセンチネルリンパ節生検陽性でも、もはや郭清は不要で、腋窩照射の適応となろう。考慮すべき問題はZ0011と合わせて、照射範囲をどこまで行うかである。むやみやたらと鎖骨上まで照射するのも考えものである。１つの目安として腋窩リンパ節転移４個以上を予測するKatzのノモグラムが参考になる。Validationもしっかり行われている。（Katz A,et al.J Clin Oncol. 2008;26:2093-2098.）。計算式は原発巣浸潤径 (cm) x 2.6 +(センチネルリンパ節転移陽性数 x 9.2)+11 リンパ管侵襲＋のとき+11 i小葉がんのとき+11 iリンパ節節外浸潤＋のとき+16 iリンパ節転移相の最大径> 2mmのとき-8.6 センチネルリンパ節１個以上のとき-58であり、合計0で4個以上の確率50%である。これくらいの確率があれば、胸壁と鎖骨上まで照射する価値が十分あるかもしれない（ここは意見の違いがあるだろう）。悪性度の高いサブタイプも考慮に入れるべきである。術前化学療法が行われた場合には、リンパ節転移残存、原発巣浸潤がん残存、悪性度の高いサブタイプ、となろうか。細胞診や針生検で腋窩転移があらかじめわかっている症例はどうするか。この場合は陽性リンパ節＋αのlower axillary dissectionを行い、病理結果からKatzのノモグラムと合わせて照射の範囲を決定してはどうか。これらはあくまで1つの提案であり、各施設でよく議論して決めていくべきである。トリプルネガティブ乳がんに対する標準化学療法へのカペシタビンの上乗せ効果スペインからの報告である。標準化学療法を終えた後にカペシタビンを8サイクル行うか経過観察するかの第III相無作為化比較試験であり、主要評価項目はDFSである。スペインおよび中南米の8ヵ国から876例が無作為化され、N0が約55%であった。結果として5年DFSは79.6% vs.76.8%であり、有意差は認められなかった。サブセット解析ではBasalでは差がないものの、Non-basalで82.6% vs.72.9%(HR＝0.53、p=0.02)と有意にカペシタビン群で良好であった。OSもNon-basalで89.5% vs.79.6%（p=0.007）と有意であった。サブセット解析のためあくまで参考データではあり、今後の研究が待たれる。CREATE-Xでは術前化学療法でnon-PCRに対してカペシタビンが追加され、その効果が証明された（Masuda N, et al.N Engl J Med.2017;376:2147-2159.）。サブセット解析ではTNBCで差が大きかった。こちらについてもBasal vs.Non-basalで比較してみると面白そうである。いずれにしてもTNBCではなるべく術前化学療法で効果判定をして、カペシタビンの使用を考えるのが賢明であろう。トリプルネガティブ乳がんに対して術後補助化学療法の遅れが与えるインパクト2004～2014年にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と診断され、術後補助化学療法を行った687例を対象に、手術から最初の化学療法開始までの期間を130日以内（189例、27.5%）、31~60日（329例、47.9%）、61~90日（115例、16.7%）、91日以上（54例、7.9%）の４グループに分類して予後をみた。年齢中央値は48歳、ステージはIIが60％、化学療法はAnthracycline-Taxaneが54.6%、Anthracycline41.5%であった。OS、DFSともに、30日以内が最も良好であった。多変量解析でも独立した因子であった。10年OSは30日以内とそれ以上で10%以上の絶対差があった。化学療法の遅れと予後に関する研究を一部紹介する。Zhan QH, et al. Oncotarget.2017;9:2739-2751.システマティックレビューとメタアナリシスであり、最終的に12研究（15の解析グループ）が選択され、12グループではOS、5グループではDFSが検討された。4週間遅れるごとに、OS、DFSともに予後不良と関連していた。総合解析では、2週から18週までの間で、1週間遅れるごとにOSが低下していく傾向がみられた。2つの研究ではサブタイプについても検討され、TNBCにおいて61日以上の遅れは、30日までと比較しOSが不良であった。HER2タイプで有意差が出なかったのは、トラスツズマブの使用にばらつきがあるかもしれないと考察している。Gallagher CM, et al. Breast Cancer Res Treat.2016;157:145-156.米国国務省健康保険請求データベースから抽出された2,749例のHER2陽性乳がん患者において、診断から術後トラスツズマブ使用までの間隔が6ヵ月を超える例（552例）では、6ヵ月以下（2,197例）と比較して、再発、OS、RFSとも不良であった。Riba LA, et al. Ann Surg Oncol. 2018;25:1904-1911.米国国立がんデータベースから抽出された16万6,681例の乳がん女性患者を対象に、術後90日以上の化学療法の遅れに関連した外科的因子を解析している。4.3％が90日を超えていて、関連する因子は術後の予期しない再入院、より小さな切除量、自家組織再建を伴う全摘、断端陽性であった。また90日以上の遅れは5年のOSの低下と関連していた。予後不良因子としては、より高齢、より高い併存疾患指数、より大きい腫瘍径、より多いリンパ節転移、HR－/HER2＋、TNBCであった。これらの研究は当然のことながら、すべてnon-RCTである。しかし、いずれもほぼ一貫した結果となっており、より高悪性度の腫瘍、とくにTNBCやトラスツズマブ使用を前提としたHER2陽性（HR陰性）では、できるだけ早期に化学療法が行えるよう配慮していくことが求められる。化学療法の遅れは、手術からだけではなく、初診から、さらには異常発見時からの期間も関係している可能性がある。乳がんに限らず、これらすべての流れが円滑に行えるようなシステムの構築が、病院、地域、国単位で必要であろう。6ヵ月と12ヵ月のトラスツズマブ投与を比較するPHARE試験の最終結果非劣性試験で、マージンは1.15と設定されていて、3,384例の患者が無作為化割り付けされた。3.5年の観察期間での結果は以前に論文化されており、非劣性は証明されなかった。Pivot X, et al. Lancet Oncol. 2013;14:741-748.今回は7.5年の経過観察で最終解析であり、HR＝1.08、95％CI 0.93～1.25、p＝0.39であった。生存率曲線はほぼぴったりとくっついているものの、やはり非劣性は証明されなかったということである。演者が語っていたのは他試験との非劣性マージンの設定の違いである。PERSEPHONE試験ではマージンを1.25に設定していたために、非劣性を証明できた。結果はほぼ同様なのに、この違いで非劣性を証明できなかったことを結論で述べていた。確かにその通りである。結局は私たち臨床家がどの程度の非劣性マージンを許容するかにかかっている。心毒性は長期投与のほうが増えることは確実である。多くの試験結果が揃ってきたので、これらの結果に基づいて臨床的にどのように対応するべきか私たちはよく話し合う必要がある。私自身のスタンスは以前から変わっておらず、ASCO 2017乳がん会員聴講レポートのShort-HER試験のところで述べた。予後良好群ではタキサンとHERの同時併用3ヵ月で終了するが、より予後の悪い群では従来通り12ヵ月使用する。現時点で6ヵ月のオプションは提示していない。トラスツズマブを受けるHER2陽性乳がん患者の心毒性予防としてのアンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル）とβブロッカー（カルベジロール）の無作為化地域密着型試験小規模の研究からACE阻害薬とβブロッカーの心毒性予防効果が示唆されていた。本研究は無作為化二重盲検プラセボ対照多施設地域密着型試験であり、主要評価項目は52週のトラスツズマブ使用中から終了後1年以内の心毒性率である。アントラサイクリンを含むレジメンではプラセボよりもリシノプリルとカルベジロール使用群で心毒性のない生存率が良好であった。それに対してアントラサイクリンを含まないレジメンでは差がなかった。リシノプリルとカルベジロールでは有意な差はなかったが、絶対差としてカルベジロールのほうが良好な傾向であった。心毒性以外の有害事象として、疲労、めまい、頭痛、咳、低血圧ともにカルベジロールのほうが低頻度であった。本結果からカルベジロールとリシノプリルはトラスツズマブによる心毒性を抑制できることがわかり、十分に使用する価値がある。トラスツズマブを含む術前化学療法にて浸潤がんが残存した乳がんに対する術後補助療法としてのトラスツズマブとT-DM1の比較－KATHERINE試験からの初回報告本試験は、HER2陽性乳がんでHER2標的薬を含む術前化学療法により、浸潤がんが残存した場合に、T-DM1またはトラスツズマブを無作為化割り付けし、いずれも14サイクル行った場合の生存率をみたもので、発表後すぐに論文化された（Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 5.）。主要評価項目はIDFSで、1,486例が無作為化割り付けされた。HR陽性が72%で、術前化学療法後のリンパ節転移陽性が46%であった。また術前に使われたHER2標的剤トラスツズマブ単独が80%であったが、残りはペルツズマブ等が併用されていた。中央観察期間は41ヵ月で、3年IDFSはT-DM1群が有意に良好であった（77.0% vs.88.3%、HR=0.50、p

　催眠鎮静薬の長期使用は、非常によく行われているが、ガイドラインでは推奨されていない。新規睡眠薬使用患者における長期使用への移行率は、十分に研究されているわけではなく、現時点では、有益だと考えられる推奨薬は不明である。イスラエル・テルアビブ大学のYochai Schonmann氏らは、新規睡眠薬使用患者における長期使用リスクを定量化し、睡眠薬の選択とその後の使用パターンとの関連性を検討した。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2018年8月8日号の報告。　イスラエル最大のヘルスケアプロバイダーのデータベースを用い、検討を行った。2000~05年に催眠鎮静薬を新たに使用した患者23万6,597例を対象に、10年間フォローアップを行った。2年目、5年目、10年目の処方箋が記録された。初回の睡眠薬選択（ベンゾジアゼピン/Z薬［非ベンゾジアゼピン系］）と長期使用との関連は、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・新規睡眠薬使用患者の平均年齢は、63.7歳（SD±16.4歳）であった。・女性の割合は、58.6％であった。・ベンゾジアゼピンは、15万4,929例（65.5％）に使用されていた。・ベンゾジアゼピン使用患者は、Z薬使用患者と比較し、より高齢であり、社会経済的状態もより低かった（p＜0.001）。・10年目において、新規ベンゾジアゼピン使用患者の66.8％（10万3,912例）が30DDD（defined daily dose：規定1日用量）以下、20.4％（3万1,724例）が長期使用（180DDD/年以上）、0.5％（828例）が過量投与（720DDD/年以上）であった。・Z薬の使用は、長期使用リスクの増加と関連していた（p＜0.0001）。　2年目：17.3％ vs.12.4％、RR＝1.40（1.37～1.43）　5年目：21.9％ vs.13.9％、RR＝1.58（1.55～1.61）　10年目：25. 1％ vs.17.7％、RR＝1.42（1.39～1.45）・Z薬使用患者における日常的投与および過量投与についても、同様の結果が観察された（p＜0.001）。　著者らは「新規催眠鎮静薬使用患者のうち約20％が長期使用となっていた。また、過量投与は、0.5％に認められた。そして、Z薬の使用は、長期使用リスク増加と関連が認められた」としている。■関連記事ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は高齢者へのZ薬と転倒・骨折リスクに関するメタ解析ベンゾジアゼピン依存に対するラメルテオンの影響

　2018年8月27日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、脊髄性筋萎縮症治療薬ヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ髄注12mg）が発売から1年を超えたのを期し、「新薬の登場により、SMA治療が変わる」をテーマとする、第2回目のメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、主に成人の脊髄性筋萎縮症（以下「SMA」と略す）患者について、日常の様子や治療効果などの説明が行われた。軽症でも30歳までに患者の約半数が歩行機能を喪失　講演では、斎藤 利雄氏（刀根山病院 神経内科・小児神経内科 神経内科医長/臨床研究部神経筋研究室長）を講師に迎え、「脊髄性筋萎縮症と神経内科 ヌシネルセン投与でどう変わる？」をテーマにレクチャーが行われた。　SMAは、進行性の運動ニューロン病として、体幹・四肢の近位部優位の筋力が低下する疾患で、指定難病の指定を受けている。斎藤氏の所属する刀根山病院では、生後6ヵ月までに発症する重症のI型が8例、生後1歳6ヵ月までに発症する中間型のII型が32例、生後1歳6ヵ月以降に発症する軽症型のIII型が8例と全48例のSMA患児・患者が治療を受けている。　今回解説されたIII型の病型は、運動機能発達のマイルストーンの最高到達点が「支えなしでの歩行」であり、平均余命は健康な人と同様であるなど、ほかのI・II型と比較すると予後はよいとされている。ただし、運動機能について、IIIa型（生後18ヵ月～3歳までに発症）では10歳までに、IIIb型（12歳未満発症）では30歳までに、その約半数が歩行機能を喪失するとされている1)。SMAの軽症型はけっして軽症ではない　講演では9歳、12歳、32歳、49歳の症例を挙げ、実際、いずれの症例でも歩行障害があり、成人例では中学生のころから健康な人と同じ運動ができなくなり、徐々に運動機能が低下する経過が説明されたほか、顕著な運動障害として「寝返りができない」「コップを持ち上げて飲めない」「座るときへたり込むように座る」など、障害が患者QOLに与える影響を報告した。SMAのIII型は軽症とされているが、健康な人ならば簡単にできる動作でも、困難を伴い、日常生活に苦慮している状況を説明した。さらに、この運動機能の低下が、「患者の就労などに大きなハードルとなっている」と齋藤氏は指摘する。とくに本症では、精神遅滞などがないため、就業への意欲があっても道が閉ざされる患者の失望や運動機能のさらなる悪化へ不安を覚える患者の声なども報告された。　つぎに32歳・男性へのヌシネルセン投与例について自験例を説明。運動機能の回復は認められなかったが、易疲労感の減少などはあったと紹介した。　最後に齋藤氏は、「ヌシネルセンの登場によりSMA患児・患者の予後が変わるかもしれないが、そのためには新生児期からの早期診断・早期介入が必要である。また、小児科と神経内科の連携、麻酔科など他科との連携も必要で医療的ケアの充実も求められる。解決すべき問題としては、本剤の髄腔内投与の方法や長期投与による諸臓器への影響、薬価など課題も多いが、患者の生活をどう変えるか長い目でみていきたい」と期待を語り、講演を終えた。■文献1)Wadman RI,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:365-367.■参考SMA特設サイト（バイオジェン・ジャパン株式会社提供）SMA患者登録システムSMART（SMARTコンソーシアム）■関連記事SMA患児の運動機能が大きく変わった

　不眠症は、統合失調症に共通する特徴である。いくつかの研究において、統合失調症患者の睡眠に対する特定の薬剤の影響について報告されているが、実臨床における不眠症治療に関して十分に根拠のある推奨はない。ポルトガル・コインブラ大学のPedro Oliveira氏らは、統合失調症患者の不眠症に対する有効な治療法の経験的エビデンスを特定し、その安全性および有効性の評価を行った。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2018年7月30日号の報告。　統合失調症患者における不眠症の治療効果を調査するため、臨床試験のシステマティックレビューを実施した。データは、MEDLINE、PubMed、Embase、PsycINFO、Cochrane Libraryより検索を行った。個々の研究において、選択バイアス、実行バイアス、検出バイアス、症例減少バイアス、報告バイアスに関するバイアスリスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・包括基準を満たした研究は4件であった。・その内訳は、メラトニン治療2件、パリペリドン治療1件、エスゾピクロン治療1件であった。・すべてのポジティブな結果は、以下のとおりであった。●メラトニンは、睡眠効率および総睡眠持続時間を増加させた●パリペリドンは、入眠潜時を短縮させ、総睡眠時間および睡眠効率を増加させた●エスゾピクロンは、不眠症の重症度を低下させた　著者らは「統合失調症患者の不眠症に対し、メラトニン、パリペリドン、エスゾピクロンによる治療は有効な選択肢であると考えられる」としている。■関連記事統合失調症への睡眠薬使用に関するメタ解析：藤田保健衛生大統合失調症患者の睡眠状態を検証抗精神病薬誘発性傾眠、薬剤間の違いは

　2018年7月31日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、脊髄性筋萎縮症治療薬ヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ髄注12mg）が発売から1年を超えたのを期し、「新薬の登場により、SMA治療が変わる」をテーマに都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、脊髄性筋萎縮症（以下「SMA」と略す）の概要、治療の効果などが説明された。「呼吸が弱い」「いつもグニャとしている」新生児がいたら　講演では、弓削 康太郎氏（久留米大学医学部 小児科学教室 助教）を講師に迎え、「SMAが変わる」をテーマに、疾患概要とヌシネルセンナトリウム処方後の効果について説明が行われた。　SMAは、進行性する運動ニューロン病として、体幹・四肢の近位部優位の筋肉が低下する難病。常染色体劣性遺伝形式で原因遺伝子はSMN1遺伝子と同定されている。SMAは発症年齢と重症度で4つに分類され、I型は重症型（生後6ヵ月までに発症）、II型は中間型（生後1歳6ヵ月までに発症）、III型は軽症型（生後1歳6ヵ月以降に発症）、IV型は成人型（20歳以降で発症）となっている。患児・患者発生は10万人当たり1～2人、年間発生は約50～60人と推定され、SMN1遺伝子の保因者は100人に1人と推定されている。現在、治療では、対症療法を主体に行われている。　主な症状としては、新生児であれば体が柔らかく、手・足・首がだらりと垂れたり、筋肉の萎縮、背骨が曲がったりする。幼児から成人まででは、歩行困難や体幹の筋肉の萎縮などが起こる。顕著な症状としては、呼吸が弱く、咳ができない、痰が出せないなどの呼吸症状がみられ、急変しやすく最悪の場合には呼吸不全となる。成人型では、側湾に障害が起こる場合もあり、骨成長が脆弱な点も特徴的であるという。そして、早期診断の重要性を強調するとともに、一般的な外来診察では気付きにくく、医師以外に患児の祖父母や保健師などからの「寝返りしない」「手指の細かい震え」などの報告や意見が診断の助けとなるというポイントを示した。SMAの治療ができるステージへの期待　つぎにヌシネルセンナトリウムの効果について、主に自院の患児症例について報告が行われた。それによると今まで押せなかったリモコンボタンが押せるようになった例、頸がしっかりとした例、痰排出が容易になった例、咀嚼の改善などの運動機能の改善例が報告された。また、呼吸機能の大きな改善はないものの、睡眠時の中途覚醒が少なくなり、患児のADLだけでなくQOLの改善も報告された。　今後のヌシネルセンナトリウムの課題について、薬価が高価であること、重症側弯症へのアプローチ、長期成績・安全性の確立、進行例へのエビデンス不足などがあるという。　最後に同氏は「SMAはヌシネルセンナトリウムの登場で治療可能な疾患となりつつある。今後は、積極的な診断、治療、評価が必要であり、患者・家族の生き方にも変化を起こすと考えられる（たとえば次子の妊娠希望や出生前診断など）。今後は、遺伝子スクリーニングや発症前治療の是非などの課題を解決しつつ、早期診断、早期治療に努めていきたい」と展望を語り、講演を終えた。ヌシネルセンナトリウムの概要　製品名：スピンラザ髄注12mg　一般名：ヌシネルセンナトリウム　効能・効果：脊髄性筋萎縮症　用法・用量：通常、1回につき決められた用量を投与する。乳児型では初回投与後、2週、4週および9週に投与し、以降4ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1～3分かけて髄腔内投与すること。乳児型以外では初回投与後、4週および12週に投与し、以降6ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1～3分かけて髄腔内投与すること。　副作用：発熱、頻脈、貧血母斑、蜂巣円、処置後腫脹、眼振、血管炎など　製造販売承認日：2017年7月3日　薬価：932万424円（4ヵ月毎、年3回投与における年間薬剤費は2,796万1,272円）　製造販売元：バイオジェン・ジャパン株式会社　※なお、本年1月より全国の大学・主要病院で新生児スクリーニング研究を開始。■参考SMA特設サイト（バイオジェン・ジャパン株式会社提供）SMA患者登録システムSMART（SMARTコンソーシアム）

　一般的に、ベンゾジアゼピン（BZ）系睡眠薬の減量が困難な患者では、長期間BZ系睡眠薬が処方される。ラメルテオンは、BZ受容体を介する睡眠薬とは異なる作用機序を有しており、生理的な睡眠を促す睡眠薬である。宮崎大学の長友 慶子氏らは、不眠症患者におけるラメルテオンとBZ依存について調査を行った。Asian journal of psychiatry誌オンライン版2018年6月7日号の報告。　不眠症患者42例（平均罹病期間：11.3±9.6年）を、ラメルテオン群22例（就寝前にラメルテオン8mg/日をBZに併用）と対照群20例（BZのみを継続投与）に割り付けた。データ分析には、二元配置反復測定分散分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・BZ依存および離脱症状に関するアンケートで、ラメルテオン群には、0週目と比較し、16週以上でスコアの有意な改善が認められた。・ラメルテオン群における0週目と比較した16週目の有意な改善は、ピッツバーグ睡眠質問票の抜粋版および機能の全体的評価（GAF）で観察された。・ウィルコクソンの順位和検定では、16週目以降のラメルテオン群において、BZ系睡眠薬の併用数が有意に減少していた。対照群では、このような変化は認められなかった。　著者らは「長期不眠症患者に対するラメルテオン併用療法は、BZ系睡眠薬の併用数を減少させることが可能である」としている。■関連記事2つの新規不眠症治療薬、効果の違いはメラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか睡眠薬使用は自動車事故を増加させているのか

　2018年5月24日から3日間、都内で第61回日本糖尿病学会年次学術集会「糖尿病におけるサイエンスとアートの探究」が開催された。5月25日のシンポジウム「神経障害の病態と治療―痛みを科学する」の概要を紹介する。半数の糖尿病患者は、外来でしびれや痛みを話さない　糖尿病性神経障害は、早期から発症する重大な合併症であり、なかでも糖尿病性多発神経障害（DPN）は、QOLを著しく低下させ、進行すると生命予後の短縮につながる疾患である。DPNは、罹病期間や血糖コントロールと関連し、5～10年単位で緩徐に進行するが、国際的に統一された診断基準はいまだ確立されていない。わが国では、「糖尿病性神経障害を考える会」の簡易診断基準とDPNの臨床病期分類（I～V期）などが用いられ、日常診療でのスクリーニングが行われている。また、ハンマーの金属部分や竹串の鋭端と鈍端を足に当てて、簡易的に神経（温痛覚）障害の初期症状をチェックする検査ができるという。　厚生労働省の「平成19年国民健康・栄養調査」によると、糖尿病と診断された患者の中で、「神経障害（手足がしびれる、感覚がにぶくなるなど）がある」と答えた人は、11.8％だった。しかし、実際の外来では半分ほどの患者しか神経症状を訴えていない。糖尿病性神経障害は、糖尿病が発覚する前から発症しているケースもあるため、なるべく早期に発見し、適切な治療と良好なコントロールを行う必要がある。医療者が、しびれや痛みを感じている患者の訴えを積極的に拾い上げることが望まれる。HbA1cの下降幅が大きいほど、治療後の神経障害が大きい　出口 尚寿氏（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科糖尿病･内分泌内科学）は、「有痛性糖尿病性神経障害の臨床像」をテーマに発表を行った。　痛みを伴う糖尿病性神経障害は、感覚神経（温痛覚）と自律神経により構成される小径神経の障害（small fiber neuropathy：SFN）であり、DPNのような典型的病型のほか、主にメタボリックシンドロームに起因する耐糖能障害や、急性有痛性神経障害など、多様な病態・病型を含み、脂質異常症や高血圧症など、さまざまな因子の関与が示唆される。また、長期間HbA1cが高値だった患者の治療において、期間あたりのHbA1c下降幅が大きいほど、治療後に生じる神経障害の程度と障害の分布が大きい傾向にあるという。　神経障害による痛みの治療は、「神経障害性疼痛薬物治療ガイドライン」に準じて行うが、病型に応じた疼痛へのアプローチが求められる。第1選択薬（プレガバリン、デュロキセチンなど）を少量で開始し、効果と副作用をみながら漸増するが、急性で激しい疼痛がある病型では、速やかな増量や第2選択薬（トラマドールなど）の追加などが必要となる。出口氏は、「糖尿病患者にとって、疼痛は大きなストレスとなる。初期用量で効かないからと、薬を増量せずに中止するのではなく、副作用がクリアできれば、まず常用量をしっかり使うべき。患者さんの声を聞き、根気強く痛みと向き合いケアすることが大切だ」と強調した。痛みの緩和＋運動習慣でQOLの低下を食い止める　住谷 昌彦氏（東京大学医学部附属病院 緩和ケア診療部/麻酔科・痛みセンター）は、「糖尿病関連疼痛の治療学」をテーマに発表を行った。　糖尿病性神経障害は、無髄神経線維（C線維）から有髄神経線維へと障害が進展していくが、簡易診断基準では有髄神経障害の症状しかスクリーニングできない可能性がある。しかし、C線維の障害だけでも疼痛は発症しうる。また、神経障害の初期には神経線維が保たれていても、痛みや知覚過敏などの徴候を示すことがあり、知覚鈍麻だけが糖尿病性神経障害の特徴ではない。神経障害に伴う症状は、寛解と増悪を繰り返して進行することが知られているが、病期が進むまで無症候な例もあるという。神経障害の重症度と疼痛の重症度が必ずしも相関しないため、とくに初期のしびれや違和感の把握が重要で、肥満があると、痛みやしびれが強く出る傾向にある。　神経障害性疼痛を持つ患者は、足の痛みなどが原因で、転倒に対する恐怖が付きまとうが、家にこもりがちになることに対して住谷氏は警鐘を鳴らした。運動量の減少が招く筋肉量の低下は、ロコモティブシンドロームの入り口となる危険性がある。同氏は、「痛みの治療だけではQOLは改善されない。QOLの改善には、適切な薬物治療を行って痛みをコントロールしたうえで、運動・食事療法も並行する必要がある。痛みを緩和して、運動習慣を定着させることが、QOL低下の悪循環を止めるために重要である」と語った。■参考厚生労働省「平成19年国民健康・栄養調査報告 第4部 生活習慣調査の結果」■関連記事神経障害性疼痛の実態をさぐる

　2018年3月、痛みに関連する7学会のメンバーが結集し作り上げた「慢性疼痛治療ガイドライン」（監修：厚生労働行政推進調査事業費補助金慢性の痛み政策研究事業「慢性の痛み診療・教育の基盤となるシステム構築に関する研究」研究班、編集：慢性疼痛治療ガイドライン作成ワーキンググループ*）が発刊された。*ペインコンソーシアム（日本運動器疼痛学会、日本口腔顔面痛学会、日本疼痛学会、日本ペインクリニック学会、日本ペインリハビリテーション学会、日本慢性疼痛学会、日本腰痛学会）より選出された委員により構成慢性疼痛に対する施策はエアポケットとなっていた　これまで、種々の疾患（がん、生活習慣病、感染症、精神疾患、難病など）への対策が日本政府により行われてきたが、慢性疼痛に対する施策は、エアポケットのように抜け落ちていた。しかし、最近、慢性疼痛に対する施策も国の事業として進められるようになり、前述の研究班とワーキンググループにより、All Japanの慢性疼痛治療ガイドラインが策定された。慢性疼痛治療ガイドラインは、全6章、51CQから成る　慢性疼痛治療ガイドラインは、全6章（総論、薬物療法、インターベンショナル治療、心理的アプローチ、リハビリテーション、集学的治療）から成り、全51個のクリニカルクエスチョン（CQ）が設定されている。慢性疼痛治療ガイドラインのエビデンスレベルは4段階で評価　慢性疼痛治療ガイドラインのCQに対するAnswerの部分には、推奨度およびエビデンスレベルが記されている。推奨度は、「1：する（しない）ことを強く推奨する」「2：する（しない）ことを弱く推奨する（提案する）」の2通りで提示されている。エビデンスレベルは、「A（強）：効果の推定値に強く確信がある」「B（中）:効果の推定値に中程度の確信がある」「C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である」「D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない」と規定された。慢性疼痛とは　慢性疼痛は、国際疼痛学会（IASP）で「治療に要すると期待される時間の枠を超えて持続する痛み、あるいは進行性の非がん性疼痛に基づく痛み」とされている。　慢性疼痛には「侵害受容性」「神経障害性」「心理社会的」などの要因があるが、これらは密接に関連している場合が多く、痛み以外に多彩な症状・徴候を伴っていることも多い。そのため、慢性疼痛治療ガイドラインでは、慢性疼痛の診断において最も重要なことは、正確な病態把握とされた。また、慢性疼痛の治療は、痛みの軽減が目標の1つであるが第一目標ではなく、作用をできるだけ少なくしながら痛みの管理を行い、QOLやADLを向上させることが重要であると記載されている。慢性疼痛治療ガイドラインには薬物療法の推奨度を詳細に記載　慢性疼痛治療ガイドラインでは、薬物療法の項に最も多くの紙面が割かれている。なお、本ガイドラインでは、「医療者は各項の推奨度のレベルのみを一読するのではなく、CQの本文、要約、解説を十分に読み込んだ上での試行・処方などを検討するようにお願いしたい」「一部、現在（平成30年3月現在）の保険診療上適応のない薬物や手技もあるが、薬物療法においては、添付文書などを熟読の上、治療に当たることが望ましい」と記載されている。　主な薬剤の推奨度、エビデンス総体の総括は以下のとおり。●非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）運動器疼痛：1A（使用することを強く推奨する）神経障害性疼痛：2D（使用しないことを弱く推奨する）頭痛・口腔顔面痛：2B（使用することを弱く推奨する）線維筋痛症：2C（使用しないことを弱く推奨する）●アセトアミノフェン運動器疼痛：1A（使用することを強く推奨する）神経障害性疼痛：2D（使用しないことを弱く推奨する）頭痛・口腔顔面痛：1A（使用することを強く推奨する）線維筋痛症：2C（使用することを弱く推奨する）●プレガバリン運動器疼痛：2C（使用することを弱く推奨する）神経障害性疼痛：1A（使用することを強く推奨する）頭痛・口腔顔面痛：2C（使用することを弱く推奨する）線維筋痛症：1A（使用することを強く推奨する）●デュロキセチン運動器疼痛：1A（使用することを強く推奨する）神経障害性疼痛：1A（使用することを強く推奨する）頭痛・口腔顔面痛：2C（使用することを弱く推奨する）線維筋痛症：1A（使用することを強く推奨する）●抗不安薬（ベンゾジアゼピン系薬物）運動器疼痛：2C（使用することを弱く推奨する）（エチゾラム）神経障害性疼痛：2C（使用することを弱く推奨する）（クロナゼパム）頭痛・口腔顔面痛：2B（使用することを弱く推奨する）　　　　　　　　　　 （緊張型頭痛：エチゾラム、アルプラゾラム）　　　　　　　　　　 （口腔顔面痛：ジアゼパム、クロナゼパム）線維筋痛症：2C（使用することを弱く推奨する）●トラマドール運動器疼痛：1B（使用することを強く推奨する）神経障害性疼痛：1B（使用することを強く推奨する）頭痛・口腔顔面痛：推奨度なし線維筋痛症：2C（使用することを弱く推奨する）慢性疼痛治療ガイドラインには心理療法・集学的療法の推奨度も記載　心理療法として取り上げられた心理教育、行動療法、認知行動療法、マインドフルネス、アクセプタンス＆コミットメント・セラピー（ACT）は、慢性疼痛治療ガイドラインではいずれも推奨度１（行うことを強く推奨する）とされている。また、最近話題の集学的治療や集団認知行動療法（集団教育行動指導）も慢性疼痛治療ガイドラインでは推奨度1（施行することを強く推奨する）とされ、その重要性が示されている。

　2018年3月29日、バイオジェン・ジャパン株式会社とエーザイ株式会社は、多発性硬化症に関するメディアセミナーを都内で共同開催した。セミナーでは、女性に多い本症について、疾患概要だけでなく、女性視点から闘病への悩みなども取り上げられた。多発性硬化症は全国で約2万人が苦しむ難病　セミナーでは、清水 優子氏（東京女子医科大学病院 神経内科 准教授）を講師に迎え、「多発性硬化症の治療選択－女性患者のアンメットニーズとライフステージ」をテーマに講演が行われた。　多発性硬化症は、中枢神経系の自己免疫性脱髄疾患であり、ミエリン（髄鞘）が障害されることで、視力障害や運動麻痺、排尿障害、感覚障害など、さまざまな症状を引き起こす。多発性硬化症の症状出現の仕方・時間は、患者の個人差も大きく、診断に苦慮する難病である。なお、多発性硬化症の診断では、一般的な問診・検査に加え、MRI検査により、ほぼ確定診断が行われる。主な診療は、神経内科が担当するが、眼科、整形外科、一般内科で気付かれる例も多いという。　多発性硬化症の発症年齢は20～30代にあり、患者は女性に多い。発症原因は不明で、わが国では患者数が年々増加しており2015年度で1万9,389例の患者が登録されている（特定疾患医療受給者証交付件数）。また、多発性硬化症の特徴として、治療が奏効しても再燃と寛解を繰り返し、徐々に症状の重症度が上がっていき（発症初期から進行性の経過をとる一次性進行型はまれ）、進行型の予測も難しいという。多発性硬化症の症状を疑ったらMRI検査へ　多発性硬化症の治療では、初発から再発寛解までの時間が、治療のゴールデンタイムと言われる。この時間に確定診断が行われ、きちんとした治療が行われるかどうかで予後が変わるという。しかしながら、初発の症状では、多発性硬化症と診断される例が少なく、確定診断まで平均3.7年かかるという報告もある（バイオジェン・ジャパンと全国多発性硬化症友の会との合同アンケート調査より）。「初発症状である温度変化による症状の悪化（ウートフ現象）、手足の突っ張り感、脱力、過労やストレス、風邪などの易感染、出産後3ヵ月間などの主訴から診断初期で、いかに本症を思い浮かべ、MRIなどの検査に送ることができるかが、治療を左右する」と清水氏は指摘する。　急性期、慢性期、再発防止の3期に分けて多発性硬化症の治療薬は使われる。急性期ではステロイド・パルス療法、血液浄化療法が、慢性期では対症療法、リハビリテーションが、再発防止ではインターフェロンβ1a/b、グラチラマー、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、ナタリズマブが、個々の患者病態に合わせて選択されている。しかし、完全寛解まで至る治療薬は現在ない。多発性硬化症患者の妊娠・出産の悩みに応える　続いて多発性硬化症の女性患者の出産、妊娠について解説を行った。多発性硬化症の発症時期は、こうしたイベントと重なることが多く、女性患者にとっては切実な問題だという。実際、妊娠、出産に関しては、病態が管理できているのであれば、いずれも問題はないという。ただ、妊娠中は免疫寛容が母体に働くために多発性硬化症の症状は安定または軽くなるものの、「出産後早期は、再発リスクがあり、注意が必要だ」と同氏は述べる。また、生まれてくる胎児への影響はなく、授乳も多発性硬化症の再発リスクにもならないが、「不妊治療については、悪化させる報告もあるので、妊娠を希望する場合、病態の安定化が重要だ」と同氏は指摘する。多発性硬化症の症状に周囲の理解が大事　女性患者の就労に関しては、脱力、しびれ感、目のかすみなどの症状が、外観から理解されにくく、誤解を受けやすいことから悩みを抱えている現状が紹介された。先に紹介したアンケート調査を引用し、「疾患により仕事内容の変更・異動、転職・退職を経験したことがあるか？」（n=210）との問いに複数回答ながら「退職」（34.3％）、仕事内容の変更（21.9％）、「就職をあきらめた」（19.5％）の順で回答が寄せられ、就労の難しさをうかがわせた。体が思うように動かない、多発性硬化症の症状の説明が周囲に難しいなどの理由により仕事に就きたいが就労できない状況が、さらに経済状態を悪化させ不安感を増大させるなどして、女性患者を負のスパイラルに陥らせていることを指摘した。　最後に清水氏は「女性にとって多発性硬化症の罹患年齢は、働き盛り、妊娠・出産の世代に重なる。そのため医療者をはじめとする一般社会の理解がないと、これらの問題解決は難しい。多発性硬化症の社会認識と理解・啓発、就労関係の整備が実現され、患者の社会貢献ができることを望む」と期待を述べ、レクチャーを終えた。

　スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体のS1P1およびS1P5サブタイプ選択的調節薬であるsiponimodは、二次性進行型多発性硬化症（SPMS）患者において、身体的障害の進行リスクを低下させ、安全性プロファイルは他のS1P受容体調節薬と同様であることが認められた。スイス・バーゼル大学のLudwig Kappos氏らが、siponimodの無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験（EXPAND試験）の結果を報告した。SPMSは、再発とは無関係に障害が徐々に進行し続けることが特徴で、これまで身体的障害の進行を遅延させる効果を示した治療はなかった。著者は、「siponimodはSPMSの治療に役立ちそうである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年3月22日号掲載の報告。SPMS患者約1,650例で身体的障害の進行を評価　EXPAND試験は、31ヵ国の292施設で、総合障害度評価尺度（EDSS）が3.0～6.5点のSPMS患者（18～60歳）を対象に行われた。被験者を、siponimod群（1日1回2mgを経口投与）またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、最長3年、あるいは事前に定義した身体的障害の進行（confirmed disability progression：CDP）イベントが生じるまで投与した。　2013年2月5日～2015年6月2日に、1,651例が無作為化を受けた（siponimod群1,105例、プラセボ群546例）。　主要評価項目は、3ヵ月以上継続するCDPが認められるまでの期間。有効性は最大解析集団（無作為化と試験薬の投与を受けた全患者）で、安全性は安全性解析対象集団で評価し、Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。3ヵ月以上継続する身体的障害の進行リスク、siponimod群21％低下　1,651例の患者背景は、多発性硬化症の罹病期間が平均（±SD）16.8±8.3年、SPMSへ移行してからの期間が平均3.8±3.5年で、1,055例（64％）は過去2年間に再発がなく、918例（56％）が歩行介助を必要とした。　解析集団には、siponimod群の同意が得られなかった1例と試験薬の投与を受けなかった5例を除く計1,645例（siponimod群1,099例、プラセボ群546例）が包含され、siponimod群903例（82％）、プラセボ群424例（78％）が試験を完遂した。　siponimod群1,096例中288例（26％）、プラセボ群545例中173例（32％）で、3ヵ月以上継続するCDPが確認された（ハザード比：0.79、95％CI：0.65～0.95、相対リスク低下21％、p=0.013）。有害事象の発現率はsiponimod群89％（975/1099例）、プラセボ群82％（445/546例）で、重篤な有害事象はそれぞれ197例（18％）および83例（15％）が報告された。リンパ球減少症、肝トランスアミナーゼ上昇、投与開始時の徐脈/徐脈性不整脈、黄斑浮腫、高血圧、帯状疱疹、痙攣に関しては、プラセボ群よりsiponimod群で多く認められた。心臓への影響は初期の漸増投与により軽減した。感染症や悪性腫瘍の頻度、および死亡率は両群に違いはなかった。

　多発性硬化症（MS）患者の約85％が再発寛解型であり、その約25％が10年以内に、約75％以上が30年後には二次性進行型MS（secondary progressive multiple sclerosis、以下SPMS）に移行する1,2）。また、早期からの軸索障害を反映してか、比較的障害度の低い早期（EDSSスコア3程度）から障害の慢性的な進行は始まっているとされる3）。SPMSにおいては、古典的かつ優れた治療薬であるインターフェロンβ（IFNβ）製剤について、再発の重畳やガドリニウム造影病巣を伴ったりする場合でのみ有効性が期待されているが、身体機能障害の進行抑制に対して確実に有効といえる薬剤が乏しいのが現状である4）。　当該試験で使用されたSiponimod（BAF312）は、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体の特定サブタイプの選択的アゴニストであり、BAF312はリンパ球上のS1Pのサブ受容体であるS1P1に結合することで、リンパ球がMS患者の中枢神経系に移行することを阻止する5,6）。これにより、BAF312の抗炎症作用が生じると考えられている。また、同クラスの既存薬であるFingolimodと比較し、S1P1およびS1P5への選択的親和性を有し、とくにS1P3の活性化に起因する徐脈や血管収縮といった副作用が少ないとされる。また、半減期が短いことも、副作用の軽減に寄与する可能性がある7）。　当該試験は、31ヵ国、292施設、合計1,651人のSPMS患者を対象としたこれまでにない大規模臨床試験であり、登録患者のEDSSの中央値が6点と、比較的症状の重い（歩行時補助具使用レベル相当）患者を対象としている。　結果として、「再発の有無を問わず」、SPMSにおける身体機能障害の進行リスク低下効果（3-month CDPおよび6-month CDPを指標）が示された。さらには、年間の再発、脳萎縮、およびT2強調像による高信号病変容積の増加を有意に抑制した。また、Fingolimodで問題となっている徐脈などの心臓への初回投与効果については、漸増投与法を導入することで緩和された。　これらの結果は、これまでにSPMSにおける身体機能障害進行抑止の明確なエビデンスを有する薬剤に乏しかった中で、Siponimodが非常に有望な治療薬となりうる可能性を示した。■参考文献1）Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013. 2017.2）Tremlett H, et al. Mult Scler. 2008;14:314-324.3）Kremenchutzky M, et al. Brain 2006;129:584-594.4）Kappos L, et al. Neurology. 2004;63:1779-1787.5）Brinkmann V, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:883-897.6）Chun J, et al. Clin Neuropharmacol. 2010;33:91-101.7）Gergely P, et al. Br J Pharmacol. 2012;167:1035-1047.

　さまざまな抗てんかん薬の母乳中への移行、それによる乳児に対する影響についての情報は限られている。これらの問題が明らかとなっていないため、抗てんかん薬服用中の患者には母乳による育児を推奨することができない。スイス・ローザンヌ大学のM. Crettenand氏らは、授乳中の抗てんかん薬に関する利用可能なデータを包括的にレビューし、これらの情報を添付文書（SmPC）に記載されている内容と比較し、母乳育児中の女性にこれらの薬剤を使用するための推奨を提供するため、検討を行った。Der Nervenarzt誌オンライン版2018年2月27日号の報告。　23種類の抗てんかん薬の母乳育児データに関するシステマティックレビューを行った。授乳適合性スコアを作成し、検証を行った。システマティックレビューに基づく推定スコアは、添付文書に記載された推奨に基づく推定スコアとの比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・授乳中における15種類の抗てんかん薬の投与および安全性に関するデータを含む75報を特定した。・レビューおよび添付文書に基づくスコア値の比較では、一致率が非常に低かった（重み付けκ係数：0.08）。・授乳中の抗てんかん薬として、適していると考えられる薬剤は以下5種類。　フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム・母乳育児中に、乳児の副作用を慎重に観察することができれば、推奨可能である薬剤は以下10種類。　フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、オクスカルバゼピン、ビガバトリン、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリギン、ゾニサミド・母乳育児によるリスクを適切に評価するためのデータが不十分なため、原則として推奨されないが、ケースバイケースで注意深く評価する必要がある薬剤は以下8種類。　mesuximide、クロバザム、ルフィナミド、felbamate、ラコサミド、スルチアム、ペランパネル、retigabine　著者らは「実際には、母乳育児を希望する抗てんかん薬治療を受けている母親ごとにリスクとベネフィットを分析し、患者と話し合う際には、個別のリスク要因を適切に考慮する必要がある」としている。■関連記事授乳中の気分安定薬は中止すべきか「妊娠、抗てんかん薬」検索結果は患者に役立つか？授乳中の抗精神病薬使用、適切な安全性評価が必要

第42回：水痘/帯状疱疹、50歳以上にワクチン接種勧めますか？監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 今回のテーマは水痘/帯状疱疹です。日本では2014（平成26）年10月から水痘ワクチンが定期接種化（生後12～36ヵ月）されています。先日も6歳の子が水痘で受診されましたが、接種していなくて未発症の姉は予防接種すべきか、担がん患者の祖母は接種したほうがよいか、非常に迷いました（50歳以上の接種で帯状疱疹を予防するエビデンスあり）。身近な問題ながら、わからないことが多いのが、水痘/帯状疱疹です。 以下、Am Fam Physician.11月15日号1)より帯状疱疹は、水痘ウイルスの再活性化（reactivation）で発症する。米国では年間100万人発症し、その人が生涯発症するリスクは30%程度とされている。家庭医の診療ベースでは、人口1,500人当たりで年間2～3例が発症し、体液性免疫が低下している人に関しては、そのリスクが20～100倍まで跳ね上がる。発疹の2～3日前に、全身倦怠感、頭痛、発熱、腹部の皮膚の違和感があるが、前駆症状だけで診断するのはかなり困難である。発疹は片側性に、1つのデルマトームに限局することが多く、水疱は7～10日で痂皮化する。72時間以内の抗ウイルス薬投与が勧められるが、新しい病変が発生する場合や、眼病変、神経症状が出る場合はその限りではない。アシクロビルにするか、バラシクロビル（商品名：バルトレックス）にするか迷うところである。アシクロビルは安価だが生体利用率が低く、投与回数も多い（3回と5回）。また、6ヵ月後の皮膚病変については差がないが、神経痛の改善はバラシクロビルのほうが早いと言われている2)。帯状疱疹後神経痛は5人に1人の割合で発症し、治療法はリドカイン、カプサイシン、ガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬がある。50歳以上の人に水痘ワクチンを接種することは、帯状疱疹の減少につながる可能性がある（ちなみに抗体価を測って接種の可否を決める必要はない。年齢要件があれば、既往や抗体価の有無に関わらず適応がある）。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Saguil A, et al. Am Fam Physician. 2017;96:656-663. 2） Beutner KR, et al .Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:1546-1553.

　てんかんの小児および青年における罹病率は、3.2～5.5/1,000である。また、てんかん患者の約1/3は、ADHD症状を合併している。てんかんとADHDとの関連は、よくわかっていないが、不注意、多動、行動障害などのADHD症状は、しばしば抗てんかん薬の有害作用であると考えられる。イタリア・University of L'AquilaのAlberto Verrotti氏らは、行動に対する抗てんかん薬の影響に関するデータを検索した。Clinical drug investigation誌オンライン版2017年10月25日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・ADHD症状の誘発が最も報告されている薬剤は、フェノバルビタールであった。次いで、トピラマート、バルプロ酸であった。・フェニトインは、中程度の影響が認められるようだが、レベチラセタムは、対照的なデータが存在した。・ラコサミドは、行動に対し有益な影響をもたらし、カルバマゼピンおよびラモトリギンは、注意および行動に対し良好な影響を発揮する。・ガバペンチンおよびビガバトリンは、認知機能に対し有害作用を有する。・オクスカルバゼピン、ルフィナミド、eslicarbazepineは、ADHD症状の悪化や誘発が認められないようであるが、ペランパネルは、敵対的/攻撃的行動を高率でもたらす（これは高用量で増加する可能性がある）。・エトスクシミド、ゾニサミド、tiagabine、プレガバリン、スチリペントール、retigabineの行動への影響に関するデータは、まだ限られている。・ADHD症状は、てんかん患者のQOLに著しい影響を及ぼすため、この神経精神医学的な障害に対する臨床的管理は優先事項として取り扱うべきである。・データはまだ少数で、限られているものの、メチルフェニデートは、ADHD症状とてんかんを合併している小児や青年において、多くの場合、発作リスクを有意に増加させることなく有効である。■関連記事てんかん重積状態に対する抗てんかん薬処方の変化ADHD発症しやすい家庭の傾向ADHD児への併用療法や抗精神病治療の傾向

1 疾患概要■ 概念・定義中枢神経系が自己免疫機序により障害されることは、よく知られている。中でも最も頻度の高い多発性硬化症は、中枢神経髄鞘抗原を標的とした代表的な自己免疫疾患と考えられている。一方、外界に対して固く閉ざされている中枢神経系が、アレルギー機転により障害されるとは従来考えられていなかった。しかし、1997年にアトピー性皮膚炎と高IgE血症を持つ成人で、四肢の異常感覚（じんじん感）を主徴とする頸髄炎症例がアトピー性脊髄炎（atopic myelitis：AM）として報告され1）、アトピー性疾患と脊髄炎との関連性が初めて指摘された。2000年に第1回全国臨床疫学調査2）、2006年には第2回3）が行われ、国内に本疾患が広く存在することが明らかとなった。その後、海外からも症例が報告されている。2012年には磯部ら4）が感度・特異度の高い診断基準を公表し（表）、わが国では2015年7月1日より「難病の患者に対する医療等に関する法律」に基づき「指定難病」に選定されている。画像を拡大する■ 疫学平均発症年齢は34～36歳で、男女比1：0.65～0.76と男性にやや多い。先行するアトピー性疾患は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息の順で多く、アトピー性疾患の増悪後に発症する傾向にあった。発症様式は急性、亜急性、慢性のものが約3割ずつみられ、症状の経過は、単相性のものも3～4割でみられるものの、多くは、動揺性、緩徐に進行し、長い経過をとる。■ 病因図1のようにAMの病理組織学的検討では、脊髄病巣は、その他のアトピー性疾患と同様に好酸球性炎症であり、アレルギー性の機序が主体であると考えられる。さまざまな程度の好酸球浸潤を伴う、小静脈、毛細血管周囲、脊髄実質の炎症性病巣を呈する（図1A）5）。髄鞘の脱落、軸索の破壊があり、一部にspheroidを認める（図1B）5）。好酸球浸潤が目立たない症例においても、eosinophil cationic protein（ECP）の沈着を認める（図1C）6）。浸潤細胞の免疫染色では、病変部では主にCD8陽性T細胞が浸潤していたが（図1D）6）、血管周囲ではCD4陽性T細胞やB細胞の浸潤もみられる。さらに、脊髄後角を中心にミクログリアならびにアストログリアの活性化が認められ（図1E、F）7）、アストログリアではエンドセリンB受容体（endothelin receptor type B：EDNRB）の発現亢進を確認している（図1G、H）7）。図1　アトピー性脊髄炎の病理組織所見画像を拡大する■ 臨床症状初発症状は、約7割が四肢遠位部の異常感覚（じんじん感）、約2割が筋力低下である。経過中に8割以上でアロディニアや神経障害性疼痛を認める。そのほか、8割で腱反射の亢進、2～3割で病的反射を生じ、排尿障害も約2割に生じる。何らかの筋力低下を来した症例は6割であったが、その約半数は軽度の筋力低下にとどまった。最重症時のKurtzkeのExpanded Disability Status Scale（EDSS）スコアは平均3.4点であった。■ 予後第2回の全国臨床疫学調査では、最重症時のEDSSスコアが高いといずれかの免疫治療が行われ、治療を行わなかった群と同等まで臨床症状は改善し、平均6.6年間の経過観察では、症例全体で平均EDSS 2.3点の障害が残存していた。全体的には大きな障害を残しにくいものの、異常感覚が長く持続し、患者のQOLを低下させることが特徴といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査所見末梢血所見としては、高IgE血症が8～9割にあり、ヤケヒョウヒダニやコナヒョウヒダニに対する抗原特異的IgEを85％以上の症例で有し、約6割で末梢血好酸球数が増加していた。前述のAMの病理組織において発現が亢進していたEDNRBのリガンドであるエンドセリン1（endothelin 1：ET1）は、AM患者の血清で健常者と比較し有意に上昇していた7）。髄液一般検査では、軽度（50個/μL以下）の細胞増加を約1/4の症例で認め、髄液における好酸球の出現は10％未満とされる。蛋白は軽度（100mg/dL以下）の増加を約2～3割の症例で認める程度で、大きな異常所見はみられないことが多い。髄液特殊検査では、IL-9とCCL11（eotaxin-1）は有意に増加していた。末梢神経伝導検査において、九州大学病院症例では約4割で潜在的な末梢神経病変が合併し、第2回の全国調査では、検査実施症例の25％で下肢感覚神経を主体に異常を認めていた3）。また、体性感覚誘発電位を用いた検討では、上肢で33.3％、下肢では18.5％で末梢神経障害の合併を認めている8）。図2のように脊髄のMRI所見では、60％で病変を認め、その3/4が頸髄で、とくに後索寄りに多い（図2A）。また、Gd増強効果も半数以上でみられる。この病巣は、ほぼ同じ大きさで長く続くことが特徴である（図2B）。画像を拡大する■ 診断・鑑別診断脊髄炎であること、既知の基礎疾患がないこと、アレルギー素因があることを、それぞれを証明することが必要である。先に磯部ら6）による診断基準を表で示した。この基準を脊髄初発多発性硬化症との鑑別に適用した場合、感度93.3％、特異度93.3％、陽性的中率は82.4％、陰性的中率は97.7％であった。鑑別として、寄生虫性脊髄炎、多発性硬化症、膠原病、HTLV1関連脊髄症、サルコイドーシス、視神経脊髄炎、頸椎症性脊髄症、脊髄腫瘍、脊髄血管奇形を除外することが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）第2回の全国臨床疫学調査の結果では、全体の約60％でステロイド治療が行われ、約80％で有効性を認めている。血漿交換療法が選択されたのは全体の約25％で、約80％で有効であった。AMの治療においてほとんどの症例はパルス療法を含む、ステロイド治療により効果がみられるが、ステロイド治療が無効の場合には、血漿交換が有効な治療の選択肢となりうる。再発、再燃の予防については、アトピー性疾患が先行して発症、再燃することが多いことから、基礎となるアトピー性疾患の沈静化の持続が重要と推測される。4 今後の展望当教室ではAMの病態解明を目的とし、アトピー性疾患モデルマウスにおける神経学的徴候の評価と中枢神経の病理学的な解析を行い、その成果は2016年に北米神経科学学会の学会誌“The Journal of Neuroscience”に掲載された7）。モデル動物により明らかとなった知見として、（1）アトピー性疾患モデルマウスでは足底触刺激に対しアロディニアを認める、（2）脊髄後角ではミクログリア、アストログリア、神経細胞が活性化している、（3）ミクログリアとアストログリアではEDNRBの発現が亢進し、EDNRB拮抗薬の前投与により脊髄グリア炎症を抑制すると、神経細胞の活性化が抑えられ、アロディニアが有意に減少したというもので、AMに伴う神経障害性疼痛に脊髄グリア炎症ならびにET1/EDNRB経路が大きく関わっていることを見出している。5 主たる診療科神経内科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　アトピー性脊髄炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報アトピー性脊髄炎患者会 StepS（AM患者と家族向けの情報）1)Kira J, et al. J Neurol Sci. 1997;148:199-203.2)Osoegawa M, et al. J Neurol Sci. 2003;209:5-11.3)Isobe N, et al. Neurology. 2009;73:790-797.4)Isobe N, et al. J Neurol Sci. 2012;316:30-35.5)Kikuchi H, et al. J Neurol Sci. 2001;183:73-78.6)Osoegawa M, et al. Acta Neuropathol. 2003;105:289-295.7)Yamasaki R, et al. J Neurosci. 2016;36:11929-11945.8)Kanamori Y, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:29-35.公開履歴初回2017年11月14日

　Supportive care。日本では支持療法と訳されることが多い。しかし、本来のSupportive careは、心身の異常、症状の把握、がん治療に伴う副作用の予防、診断治療、それらのシステムの確立といった広い意味であり、支持療法より、むしろ支持医療が日本語における適切な表現である。2017年10月に行われた「第2回日本がんサポーティブケア学会学術集会」のプレスカンファレンスにおいて、日本がんサポーティブケア学会（JASCC）理事長 田村和夫氏はそう述べた。『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』発刊　JASCC神経障害部門部会長である東札幌病院 血液腫瘍科 平山泰生氏が『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』発刊について紹介した。　がん薬物療法の進化によるがんの治療成績向上と共に、抗がん剤による副作用も対処可能なものが増えてきている。しかし、本邦における4,000例以上のがん患者の追跡調査では、化学療法終了後1ヵ月以内の神経障害の発生頻度は7割、６ヵ月以降でも３割であった。神経障害はいまだに患者を苦しめているのが現状である。　この神経障害に対する有効な薬物は明らかではない。JASCCが行った調査では、がん専門医の神経障害に対する処方は、抗けいれん薬（97％）、ビタミンB12（78％）、漢方薬（61％）、その他抗うつ薬、消炎鎮痛薬、麻薬など、さまざまな薬剤を用いており、薬剤の有効性かわからない中、医療現場の混乱を示唆する結果となった。　一方、米国では2004年にASCOによる「化学療法による末梢神経障害の予防と治療ガイドライン」が発行されている。しかし、ビタミンB12、消炎鎮痛薬などの記載がないなど日本の状況とは合致していない。そのため、本邦の現状を反映した臨床指針が望まれていた。　Mindsの作成法に準じて作られた『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』では、この分野のエビデンスが少ないため、ガイドラインとは銘打たず"手引き"としている。同書には薬物の有効性に関するクリニカルクエスチョンも掲載されており、ビタミンB12、漢方、消炎鎮痛薬、麻薬など、日本でしか使われていないような薬剤についても記載がある。「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」出版を目指す　JASCC皮膚障害部門部会長である国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科の山崎直也氏が「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」の出版について紹介した。　がん治療の外来への移行、抗がん剤開始時期の早期化、生存期間の延び、長期間にわたり社会と触れ合いながら治療を受けるがん患者が増えている。一方で、分子標的薬をはじめ、皮膚有害事象を発現する薬剤も増えている。このような社会で生きるがん患者にとって、アピアランスケアは非常に重要な問題である。　皮膚障害の治療に対するエビデンスは少なく、世界中が医療者の経験値で対応しているのが現状である。そのような中、昨年（2016年）がん患者の外見支援に関するガイドラインの構築に向けた研究班により「がん患者に対するアピアランスケアの手引き」が作成された。さらに、目で見てすぐわかる多職種の医療者に伝わるようなものをという考えから、JASCC皮膚障害部門を中心に「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」を作成している。　その中では、最近の分子標的薬の皮膚障害を中心に取り上げているが、治療進歩の速さを鑑み、免疫チェックポイント阻害薬についても収載。総論、発現薬剤といった基本的事項に加え、重要な重症度評価およびそれに対する診断・治療のポイントを、症状ごとに症例写真付きで具体的に説明している。年内には発売できる見込みだという。

　2017年10月6日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、メディアセミナー「日本初のアンチセンス核酸医薬品であるスピンラザ髄注12mg 最新技術の登場で変わる医療現場と治療方法」を開催した。　セミナーの前半では竹島 泰弘氏（兵庫医科大学 小児科学講座 主任教授）が「アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたスプライシング制御による遺伝性神経筋疾患治療」と題した講演を行い、後半では、バイオジェン・ジャパン社の飛田 公理氏（メディカル本部 希少疾患領域［SMA］部長）が「スピンラザ髄注12mg」の概要を解説した。　常染色体劣性遺伝性神経筋疾患である脊髄性筋萎縮症（SMA）は、5番染色体長腕内のSMN1遺伝子の欠乏・変異からSMNタンパク質の不足が起こり、脊髄前角運動ニューロンの変性によって進行性の筋萎縮や筋力低下を来す疾患であり、乳児の遺伝性疾患による主要な死因となっている。　SMNタンパク質を作る遺伝子としては、SMN1遺伝子のほかにSMN1遺伝子の重複遺伝子であるSMN2遺伝子が挙げられるが、SMN2遺伝子から作られるSMNタンパク質は約9割が非機能性であり、通常SMN2遺伝子から作られる機能性SMNタンパク質の割合は全体の約1割にすぎない。　SMAには根本的な治療法はなく、これまで対症療法として栄養、呼吸器、筋骨格系合併症に対する包括的ケアや緩和ケアが行われてきたが、今夏、新たな選択肢としてヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ）が登場した。　スピンラザはSMN2遺伝子のmRNA前駆体に結合することで、機能性SMNタンパク質の産生を増加させる日本初のアンチセンス核酸医薬品であり、乳児型SMAを対象としたENDEAR試験および乳児型以外のSMAを対象としたCHERISH試験の中間解析において、臨床的に有意な有効性と忍容可能な安全性が認められている。　今後の課題として、脊髄性筋萎縮症という疾患自体は多くの医師に知られているが、一般小児科や産婦人科では見逃されている可能性もあるという。竹島氏は「乳幼児健診等では脊髄性筋萎縮症の可能性を念頭に置き、診察していただきたい」と要望を述べて会を締めくくった。■参考医療関係者向け情報サイト：スピンラザ髄注12mg患者向け情報サイト：TOGETHER IN SMA