1 疾患概要■ 定義ポンペ病（糖原病II型）は、グリコーゲンを分解するライソゾーム酵素である酸性アルファグルコシダーゼ活性の欠損または低下によるライソゾーム病である。疾患遺伝子はGAA、遺伝形式は常染色体潜性である。ポンペ病は、「乳児型」と「遅発型」に分類され、乳児型では乳児期早期にフロッピーインファント、肥大型心筋症、呼吸不全を発症し、遅発型では幼児期以降に肢帯筋優位の筋力低下や呼吸筋の筋力低下を発症する。■ 疫学ポンペ病の発生頻度は、およそ4万人に1人と推測され、約25％が乳児型であるとされる。■ 病因GAA遺伝子の両アレル性病的バリアントにより酸性アルファグルコシダーゼが欠損または低下し、組織のライソゾーム内に分解されないグリコーゲンが蓄積し、主に心筋や骨格筋が罹患する。オートファジーの機能不全も病態に関与することが明らかにされている。■ 症状乳児型では乳児期早期にフロッピーインファント、筋力低下、肥大型心筋症、呼吸不全を発症し、進行する。肝腫大、巨舌も出現する。遅発型では発症時期は小児期から成人期までさまざまであり、肢帯筋優位の筋力低下や呼吸筋筋力低下を発症し、緩徐に進行し、歩行障害や呼吸不全を来す。鼻声、翼状肩甲、傍脊柱筋萎縮を認めることが多い。ポンペ病の症状は、多器官に及んでいることが明らかになってきており、Wolff-Parkinson-White（WPW）症候群などの不整脈、脳血管障害、聴力障害、胃腸症状などを来すこともある。■ 分類酸性アルファグルコシダーゼ活性の完全欠損による乳児型と活性低下（部分欠損）による遅発型に分類される。遅発型には小児型、若年型、成人型が含まれる。■ 予後乳児型ポンペ病では、生後2ヵ月～数ヵ月に、哺乳力低下、全身の筋力低下、運動発達の遅れ、体重増加不良、心不全症状などを発症し、自然経過では、多くは1歳頃までに死亡する。酵素補充療法により生命予後が改善され、人工呼吸管理を必要とするリスクが減少している。遅発型ポンペ病の自然経過では、1歳以降に、歩行障害、運動時易疲労が出現し、運動機能障害、呼吸不全が進行し、車椅子や人工呼吸管理が必要となる。酵素補充療法により呼吸機能の悪化が抑制され、運動機能が改善されている。2 診断■ 検査所見1）乳児型ポンペ病血液検査血清CK高値（5,000IU/L程度）AST、ALT高値、BNP高値胸部X線&nbsp心拡大心電図 P波振幅増大、PR間隔短縮、QRS高電位心臓超音波検査心筋肥厚、左室駆出率低下生検筋病理所見&nbsp：生検筋病理所見ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、多数の空胞PAS染色→空胞内PAS染色陽性物質の蓄積（グリコーゲン蓄積を示す）酸ホスファターゼ染色陽性2）遅発型ポンペ病血液検査血清CK高値骨格筋CT小児型では大腿部筋の高吸収域、成人型では低吸収または筋萎縮筋電図 筋原性変化、しばしばミオトニー放電が出現呼吸機能検査肺活量と努力肺活量の低下生検筋病理所見特徴的な所見は顕著ではない。■ 確定診断酸性アルファグルコシダーゼ活性低下またはGAA遺伝子に両アレル性の病的バリアントを認めた場合に診断確定とする。酸性アルファグルコシダーゼ活性は濾紙血、リンパ球、生検筋組織などを用いて測定される。酸性アルファグルコシダーゼ活性が低下するがポンペ病を発症しない偽欠損となるバリアントc.1726G>A（p.Gly576Ser）が存在するため診断の際に注意を要する。■ 鑑別疾患乳児型ポンペ病の鑑別すべき疾患には脊髄性筋萎縮症、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、ミトコンドリア病などがある。遅発型ポンペ病では、肢帯型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、多発性筋炎などが挙げられる。他の筋疾患と比較し、遅発型ポンペ病では、歩行可能な時期に先行し、呼吸不全が出現することが特徴的とされる。3 治療■ 酵素補充療法ポンペ病に対し、2007年からヒト酸性アルファグルコシダーゼの遺伝子組み換え酵素製剤であるアルグルコシダーゼアルファ（商品名：マイオザイム）、2021年からアバルグルコシダーゼアルファ（同：ネクスビアザイム）による酵素補充療法が行われている。酵素はマンノース-6-リン酸（M6P）受容体を介し細胞内に取り込まれるが、アバルグルコシダーゼアルファは、横隔膜や骨格筋などへの酵素製剤の取り込みを増大させるため、酸化シアル酸残基にM6Pを結合させた改良型酵素製剤である。2025年からは遅発型ポンペ病に対し、高レベルのM6PやビスーM6P N-グリカンを結合させた酵素製剤シパグルコシダーゼアルファ（同：ポムビリティ）とポンペ病治療酵素安定化剤（シャペロン療法）としてミグルスタット（同：オプフォルダ）を併用する治療も行われるようになった。酵素製剤はいずれも2週間に1回静脈投与を行う。■ 呼吸機能の管理と治療ポンペ病の呼吸機能は、肋間筋や横隔膜の筋力低下を反映し、仰臥位の機能は座位に比し低下するので呼吸理学療法を行う。呼吸不全が進行した場合、非侵襲的陽圧換気療法（NPPV）または侵襲的陽圧換気療法（IPPV）を行う。遅発型ポンペ病では、歩行可能な時期に先行し呼吸不全が出現するため、呼吸機能を定期的に評価する。■ 心機能・不整脈の管理と治療乳児型では生後早期から心肥大が出現することが多い。酵素補充療法は、心肥大を改善させる。ポンペ病ではWPW症候群などの不整脈が高率に出現するため、不整脈に対する薬物療法やカテーテルアブレーションを必要とする症例がある。■ 脊柱側弯症の管理と治療脊柱側弯症に対し外科手術を行う。■ 理学療法関節の変形･拘縮予防のため、理学療法士の介入や、補装具を導入する。最大運動強度の60～70％までの有酸素運動が推奨されている。4 今後の展望（治験中・研究中の診断法や治療薬剤など）ポンペ病の新生児スクリーニング検査が広く実施されるようになっている。とくに乳児型ポンペ病においては、早期治療開始が重要であり、米国でもRUSP（Recommendation Uniform Screening Panel）により新生児スクリーニングを実施する疾患として推奨されている。2025年時点では、公費助成がある自治体は少ないが、今後さらに広がることが期待されている。ポンペ病に対する遺伝子治療の開発は、海外の臨床治験として肝臓を標的としたAAV8-GAAの静脈内投与が遅発型ポンペ病に対して実施され、心筋、骨格筋、中枢神経を標的としたAAV-9-GAAの静脈内投与が乳児型ポンペ病に対して実施された。遺伝子治療の臨床現場への導入が期待されている。5　主たる診療科・紹介すべき診療科主たる診療科：小児科（小児神経、小児循環器）、脳神経内科（運動機能、脳血管障害、白質病変）紹介すべき診療科：リハビリテーション科、循環器内科、呼吸器内科、脳外科（脳血管障害）、耳鼻咽喉科（難聴）、整形外科（脊柱側弯症）、産科（母胎管理）、遺伝子診療科など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター ポンペ病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ライソゾーム病中のポンペ病　（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ライソゾーム病、ペルオキシゾーム病（副腎白質ジストロフィーを含む）における早期診断･早期治療を可能とする診療提供体制の確立に関する研究　（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本先天代謝異常学会 編集. ポンペ病診療ガイドライン2018. 診断と治療社.2018.2）Ditters IAM, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6:28-37.3）Sawada T, et al. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:516.公開履歴初回2025年11月20日

　バイオジェン・ジャパンは、脊髄性筋萎縮症（SMA）治療薬であるヌシネルセン（商品名：スピンラザ）の高用量投与レジメンでの剤形追加（28mg製剤、50mg製剤）について、2025年11月12日薬価収載と同時にわが国で販売を開始した。　高用量投与レジメンについては、2025年9月19日に新用量医薬品/剤形追加（28mg製剤、50mg製剤）に係る医薬品として承認を取得していた。なお、高用量投与レジメンでの剤形追加は、承認、販売ともにわが国が世界で最初となる。高用量投与で筋力の維持や呼吸機能などの改善に効果　SMAは、主に乳児期から小児期に発症する進行性の神経筋疾患で、運動神経細胞の変性・消失により筋力低下や筋萎縮を引き起こす。SMAは遺伝性疾患であり、SMN1遺伝子の欠失や変異が主な原因とされている。わが国を含む世界各国で患者が報告され、重症度や発症年齢によりI～IV型に分類される。SMAは、近年、治療法の進歩により患者さんの予後は大きく改善しているが、依然として「筋力の改善」、「呼吸・嚥下機能の改善」など、満たされていない医療ニーズが存在する。　SMA治療薬のヌシネルセンは、体内で生成される完全長Survival Motor Neuron（SMN）タンパクの量を継続的に増やすことで、運動ニューロン喪失の根本原因を標的にするアンチセンス・オリゴヌクレオチド（ASO）。SMAの発症部位に到達できるように運動ニューロンが存在する中枢神経系に直接投与される。ヌシネルセンは、最長10年間治療を受けた参加者データと他に類のないリアルワールドの経験に基づき、十分に確立された安全性プロファイルを有し、さまざまな年齢や異なるタイプのSMAに持続した有効性を示してきた。　今回発売されるヌシネルセンの高用量投与レジメンは、承認済みのヌシネルセン投与レジメンと比較し、より迅速な初期投与レジメン（50mgを14日間隔で2回投与）と、より高用量の維持投与レジメン（4ヵ月ごとに28mg投与）で構成されている。製剤は、既発売の12mg製剤に加え、28mgおよび50mgの高用量製剤を新たに加えたもので、より高い運動機能改善を期待するSMA患者さんに対する治療選択肢の拡充を目的としている。＜製品概要＞一般名：ヌシネルセン販売名：スピンラザ髄注 12mg/28mg/50mg効能または効果：脊髄性筋萎縮症用法および用量：・スピンラザ髄注 28mg/50mg通常、ヌシネルセンとして、初回および初回投与2週間後に50mgを投与し、以降4ヵ月の間隔で28mgの投与を行うこととし、いずれの場合も1～3分かけて髄腔内投与すること。・スピンラザ髄注 12mg（乳児型SMA、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測されるSMA）通常、ヌシネルセンとして、1回につき下記の用量（省略）を投与する。初回投与後、2週、4週および9週に投与し、以降4ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1～3分かけて髄腔内投与すること。・スピンラザ髄注 12mg（乳児型以外のSMA）通常、ヌシネルセンとして、1回につき下表の用量（省略）を投与する。初回投与後、4週および12週に投与し、以降6ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1～3分かけて髄腔内投与すること。薬価（いずれも1瓶）：スピンラザ髄注12mg：932万424円　同28mg：966万1,483円　同50mg：977万8,481円製造販売承認日：スピンラザ髄注12mg：2017年7月3日　同28mg/50mg：2025年9月19日販売開始日：スピンラザ髄注12mg：2017年8月30日　同28mg/50mg：2025年11月12日製造販売元：バイオジェン・ジャパン株式会社

　摂食障害の誘発因子としての薬剤の影響は、心理社会的影響に比べ、十分に認識されていないのが現状である。中国・南昌大学のLiyun Zheng氏らは、米国食品医薬品局の有害事象報告システム（FAERS）データベースを用いて、摂食障害と関連する可能性のある薬剤を特定するため、本研究を実施した。Eating Behaviors誌2025年12月号の報告。　2004年1月～2024年12月にFAERSに報告された摂食障害に関連するデータを抽出した。不均衡なシグナルを検出するために報告オッズ比（ROR）を算出し、多重比較の調整にはフィッシャーの正確確率検定とボンフェローニ補正を適用した。100件以上の報告があり、有意な正のシグナル（RORの95％信頼区間下限値が1超、調整済みp値が0.01未満）を示した薬剤をLASSO回帰分析の対象とした。年齢、性別、報告者タイプで調整したロジスティック回帰分析を用いて、誘発因子となる薬剤を特定した。　主な結果は以下のとおり。・2万145件の報告のうち、女性の割合は62.7％であり、年齢中央値は59歳（四分位範囲：42～71歳）であった。・30種類の薬剤において有意な正のシグナルが認められた。・LASSO回帰分析とロジスティック回帰分析により、オクトレオチド、ribociclib、スニチニブ、リバスチグミン、エベロリムス、クエチアピン、パルボシクリブ、エソメプラゾール、プレガバリンを含む9種類の薬剤が潜在的な誘発因子として特定された。　著者らは「これらの薬剤は、とくに中高年層において、潜在的な摂食障害の誘発因子となる可能性が高かった。臨床医は、食欲や体重に影響を与える薬剤、乱用される可能性のある薬剤について、とくに摂食障害患者や高リスク集団においては、有害事象を防ぐためにも注意深くモニタリングする必要がある」と結論付けている。

　先行の疫学研究により、多発性硬化症（MS）の重症度と血管合併症の関連が指摘され、第IIb相のMS-STAT試験では、HMG-CoA還元酵素阻害薬シンバスタチンはプラセボに比べ、二次性進行型多発性硬化症（SPMS）患者の脳萎縮率を年間43％低減するととともに、総合障害度評価尺度（EDSS）の有意な改善が報告されている。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJeremy Chataway氏らMS-STAT2 Investigatorsは、第III相の「MS-STAT2試験」において、SPMS患者の障害進行の抑制に関して、シンバスタチンは有意な効果をもたらさないことを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2025年10月1日号で発表された。英国の無作為化プラセボ対照比較試験　MS-STAT2試験は、英国の31施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2018年5月～2021年9月に参加者の適格性を評価した（英国国立医療・社会福祉研究所［NIHR］医療技術評価プログラムなどの助成を受けた）。　McDonald診断基準でMSと確定され、EDSSのスコアが4.0～6.5であり、過去2年間に身体障害の継続的な進行がみられるためSPMSと診断された患者964例（平均年齢［±SD］54±7歳、女性704例［73％］）を登録した。　被験者を、シンバスタチン80mgを経口投与する群（482例）、またはプラセボ群（482例）に無作為に割り付け、3～4.5年間投与した。　主要アウトカムは、6ヵ月後にEDSSで確定された身体障害の進行（ベースラインのEDSSスコアが6.0未満の場合は1点以上の増加、6.0以上の場合は0.5点の増加）とし、ITT解析を行った。副次アウトカムにも差はない　主要アウトカムのイベントは、シンバスタチン群で173例（36％）、プラセボ群で192例（40％）に発生し、両群間に有意な差を認めなかった（補正後ハザード比：1.13、95％信頼区間[CI]：0.91～1.39、p＝0.26）。主要アウトカムの感度分析およびper-protocol解析でも、両群間に有意差はみられなかった。　5つの臨床的副次アウトカム（multicomponent disability progression、multiple sclerosis functional composite［MSFC］、Sloan low contrast visual acuity［SLCVA］、修正Rankinスケール［mRS］、brief international cognitive assessment for multiple sclerosis［BICAMS］）については、シンバスタチン群の有益性を示すエビデンスは得られなかった。一方、multicomponent disability progressionの3つの構成要素のうち、上肢機能の指標である9-hole peg test（9HPT）はシンバスタチン群で優れた（補正後オッズ比：1.68、95％CI：1.05～2.69、p＝0.031）。　4つの患者報告による副次アウトカム（multiple sclerosis impact scale-29 version 2［MSIS-29v2］、multiple sclerosis walking scale 12［MSWS-12v2］、modified fatigue impact scale 21［MFIS-21］、Chalder Fatigue Questionnaire［CFQ］）は、いずれも両群間に差はなかった。　また、再発率はシンバスタチン群で有意に高かった（0.05 vs.0.07/人年、補正後発生率比：1.43、95％CI：1.01～2.01、p＝0.044）が、数値そのものは低かった。SPMSの進行抑制に実質的な効果はない　追跡期間中に79例が疾患修飾薬による治療を開始した（シンバスタチン群43例［9％］、プラセボ群36例［7％］）。このうち73例がシポニモドを使用した。　安全性に関する緊急の問題や、予期せぬ重篤な有害反応を疑わせる事例の報告はなかった。シンバスタチン群の1例で、重篤な有害反応が発現した（治療開始から56日後に横紋筋融解症で入院、続発症の発現なく回復）。心血管系の重篤な有害事象は、シンバスタチン群で5例（1％）、プラセボ群で12例（2％）に発生した。　著者は、「シンバスタチンは、SPMSの進行抑制において実質的な治療効果はないことが明らかとなった」「MSの疾患修飾薬としてのシンバスタチンの位置付けは確立していないが、スタチンは引き続きMS患者の血管合併症の1次および2次予防において重要な役割を担うと考えられる」としている。

経済同友会代表幹事という日本経済の中枢を担う一人、サントリーホールディングスの新浪 剛史氏が会長職を辞任したというニュースは、多くの人に衝撃を与えました1）。警察の捜査を受けたと報じられる一方、本人は記者会見で「法を犯しておらず潔白だ」と強く主張しています。ではなぜ、潔白を訴えながらも、日本を代表する企業のトップは辞任という道を選ばざるを得なかったのでしょうか。この一件は、単なる個人のスキャンダルでは片付けられません。日本の厳格な法律と、大麻に対する世界の常識との間に生じた「巨大なズレ」を浮き彫りにしているかもしれません。また、私たち日本人が「大麻」という言葉に抱く漠然としたイメージと、科学的な実像がいかにかけ離れているかをも示唆しているようにも感じます。本記事では、この騒動の深層を探るとともに、科学の光を当て、医療、社会、法律の各側面から、この複雑な問題の核心に迫ります。事件の深層 ― 「知らなかった」では済まされない世界の現実今回の騒動の発端は、新浪氏が今年4月にアメリカで購入したサプリメントにあります。氏が訪れたニューヨーク州では2021年に嗜好用大麻が合法化され、今や街の至る所で大麻製品を販売する店を目にします。アルコールやタバコのように、大麻成分を含むクッキーやオイル、チョコレートやサプリメントなどが合法的に、そしてごく普通に流通しています。新浪氏は「時差ボケが多い」ため、健康管理の相談をしていた知人から強く勧められ、現地では合法であるという認識のもと、このサプリメントを購入したと説明しています。ここで重要になるのが、大麻に含まれる2つの主要な成分、「THC」と「CBD」の違いです。THC（テトラヒドロカンナビノール）いわゆる「ハイ」になる精神活性作用を持つ主要成分です。日本では麻薬及び向精神薬取締法で厳しく規制されており、これを含む製品の所持や使用は違法となります。THCには多幸感をもたらす作用がある一方、不安や恐怖感、短期的な記憶障害や幻覚作用などを引き起こすこともあります。CBD（カンナビジオール）THCのような精神作用はなく、リラックス効果や抗炎症作用、不安や緊張感を和らげる作用などが注目されています。ただし、臨床的に確立されたエビデンスはなく、愛好家にはエビデンスを過大解釈されている側面は否めません。「時差ボケ」を改善するというエビデンスも確立していません。日本では、大麻草の成熟した茎や種子から抽出され、THCを含まないCBD製品は合法的に販売・使用が可能です。新浪氏自身は「CBDサプリメントを購入した」という認識だったと述べていますが、問題はここに潜んでいます。アメリカで合法的に販売されているCBD製品の中には、日本の法律では違法となるTHCが含まれているケースが少なくありません。厚生労働省も、海外製のCBD製品に規制対象のTHCが混入している例があるとして注意を呼びかけています2）。まさにこの「合法」と「違法」の境界線こそが、今回の問題の核心です。潔白を訴えても辞任、なぜ？ 日本社会の厳しい目記者会見での新浪氏の説明や報道によると、警察が氏の自宅を家宅捜索したものの違法な製品は見つからず、尿検査でも薬物成分は検出されなかったとされています。また、福岡で逮捕された知人の弟から自身にサプリメントが送られようとしていた事実も知らなかったと主張しています。法的には有罪が確定したわけでもなく、本人は潔白を強く訴えている。にもかかわらず、なぜ辞任に至ったのでしょうか。その理由は、サントリーホールディングス側の判断にありました。会社側は「国内での合法性に疑いを持たれるようなサプリメントを購入したことは不注意であり、役職に堪えない」と判断し、新浪氏も会社の判断に従った、と説明されています。これは、法的な有罪・無罪とは別の次元にある、日本社会や企業における「コンプライアンス」と「社会的信用」の厳しさを物語っているのかもしれません。とくにサントリーは人々の生活に密着した商品を扱う大企業です。そのトップが、たとえ海外で合法であったとしても、日本で違法と見なされかねない製品に関わったという「疑惑」が生じたこと自体が、企業のブランドイメージを著しく損なうリスクとなります。結果的に違法でなかったとしても、「違法薬物の疑いで警察の捜査を受けた」という事実だけで、社会的・経済的な制裁が下されてしまう。これが、日本社会の現実です。科学は「大麻」をどう見ているのか？この一件を機に、私たちは「大麻」そのものについて、科学的な視点からも冷静に見つめ直す必要があるでしょう。世界中で医療大麻が注目される理由は、THCやCBDといった「カンナビノイド」が、私たちの体内にもともと存在する「エンドカンナビノイド・システム（ECS）」に作用するためです3）。ECSは、痛み、食欲、免疫、感情、記憶など、体の恒常性を維持する重要な役割を担っています。この作用を利用し、既存の薬では効果が不十分なさまざまな疾患への応用が進んでいます4）。がん治療の副作用緩和抗がん剤による悪心や嘔吐、食欲不振を和らげる効果。アメリカではTHCを主成分とする医薬品（ドロナビノールなど）がFDAに承認されています。難治性てんかんとくに小児の難治性てんかんにCBDが効果を示し、多くの国で医薬品として承認されています。その他多発性硬化症の痙縮、神経性の痛み、PTSD（心的外傷後ストレス障害）など、幅広い疾患への有効性が研究・報告されています。このように、科学の視点で見れば、大麻はさまざまな病気の患者を救う可能性を秘めた「薬」としての側面を持っています。「酒・タバコより安全」は本当か？ リスクの科学的比較「大麻は酒やタバコより安全」という言説を耳にすることもあります。リスクという側面から、これは本当なのでしょうか。単純な比較はできませんが、科学的なデータはいくつかの客観的な視点を提供してくれます。依存性生涯使用者のうち依存症に至る割合は、タバコ（ニコチン）が約68％、アルコールが約23％に対し、大麻は約9％と報告されており、比較的低いとされます5）。しかし、ゼロではなく、使用頻度や期間が長くなるほど「大麻使用障害」のリスクは高まります。致死量アルコールのように急性中毒で直接死亡するリスクは、大麻には報告されていません6）。長期的な健康への影響精神への影響大麻の長期使用、とくに若年層からの使用は、統合失調症などの精神疾患のリスクを高める可能性が複数の研究で示されています。とくに高THC濃度の製品を頻繁に使用する場合、そのリスクは増大すると考えられています7）。また、うつ病や双極性障害との関連も指摘されていますが、研究結果は一貫していません。身体への影響煙を吸う方法は、タバコと同様に咳や痰などの呼吸器症状と関連します。心血管系への影響（心筋梗塞や脳卒中など）も議論されていますが、結論は出ていません8）。一方で、運転能力への影響は明確で、使用後の数時間は自動車事故のリスクが有意に高まることが示されています6）。国際的な専門家の中には、依存性や社会への害を総合的に評価すると、アルコールやタバコの有害性は、大麻よりも大きいと結論付けている人もいます。しかし、これは大麻が「安全」だという意味ではなく、それぞれ異なる種類のリスクを持っていると理解するべきでしょう。世界の潮流と日本のこれからかつて大麻は、より危険な薬物への「入り口」になるという「ゲートウェイ・ドラッグ理論」が主流でした。しかし近年の研究では、もともと薬物全般に手を出しやすい遺伝的・環境的な素因がある人が複数の薬物を使用する傾向がある、という「共通脆弱性モデル」のほうが有力だと考えられています9）。アメリカでは多くの州で合法化が進みましたが、社会的なコンセンサスは得られていません。賛成派は莫大な税収や犯罪組織の弱体化を主張する一方、反対派は若者の使用増加や公衆衛生への悪影響を懸念しています。合法化による長期的な影響はまだ評価の途上にあり、世界もまた「答え」を探している最中です。ただし、新浪氏の問題は、決して他人事ではないと思います。今後、海外で生活したり、旅行したりする日本人が、意図せず同様の事態に陥る可能性は誰にでもあります。また、この一件は、私たちに大きな問いを投げかけています。世界が大きく変わる中で、日本は「違法だからダメ」という思考停止に陥ってはいないでしょうか。もちろん、法律を遵守することは大前提。しかし同時に、大麻が持つ医療的な可能性、アルコールやタバコと比較した際のリスクの性質、そして世界の潮流といった科学的・社会的な事実から目を背けるべきではありません。今回の騒動をきっかけに、私たち一人ひとりが固定観念を一度リセットし、科学に基づいた冷静な知識を持つこと。そして社会全体で、この複雑な問題について、感情論ではなく建設的な議論を始めていくこと。それこそが、日本が世界の「ズレ」から取り残されないために、今まさに求められていることなのかもしれません。 1） NHK. サントリーHD 新浪会長が辞任 サプリメント購入めぐる捜査受け. 2025年9月2日 2） 厚生労働省 地方厚生局 麻薬取締部. CBDオイル等のCBD関連製品の輸入について. 3） Testai FD, et al. Use of Marijuana: Effect on Brain Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke. 2022;53:e176-e187. 4） Page RL 2nd, et al. Medical Marijuana, Recreational Cannabis, and Cardiovascular Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2020;142:e131-e152. 5） Lopez-Quintero C, et al. Probability and predictors of transition from first use to dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Drug Alcohol Depend. 2011;115:120-130. 6） Gorelick DA. Cannabis-Related Disorders and Toxic Effects. N Engl J Med. 2023;389:2267-2275. 7） Hines LA, et al. Association of High-Potency Cannabis Use With Mental Health and Substance Use in Adolescence. JAMA Psychiatry. 2020;77:1044-1051. 8） Rezkalla SH, et al. A Review of Cardiovascular Effects of Marijuana Use. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2025;45:2-7. 9） Vanyukov MM, et al. Common liability to addiction and “gateway hypothesis”: theoretical, empirical and evolutionary perspective. Drug Alcohol Depend. 2012;123 Suppl 1:S3-17.

　遺伝学的に脊髄性筋萎縮症（SMA）と診断された未発症の生後6週までの乳児において、SMA発症前のリスジプラムの投与は、自然経過研究における未治療SMA乳児と比較し、12ヵ月時および24ヵ月時の機能的および生存アウトカムが良好であった。米国・St. Jude Children's Research HospitalのRichard S. Finkel氏らRAINBOWFISH Study Groupが、同国と欧州など7ヵ国で実施した第II相非盲検試験「RAINBOWFISH試験」の結果を報告した。リスジプラムは、経口投与可能なmRNA前駆体スプライシング修飾薬で、臨床症状を有するSMA患者に対する有効な治療薬であるが、無症状の患者における有効性および安全性は不明であった。今回の結果を踏まえて著者は、「リスジプラムによる症状発現前の治療の相対的な有効性と安全性をさらに理解するために、より大規模な無作為化比較試験および長期追跡調査が必要である」とまとめている。NEJM誌2025年8月14日号掲載の報告。SMAと診断されたが症状を呈していない生後6週までの乳児を対象に試験　RAINBOWFISH試験の対象は、スクリーニング時に5番染色体長腕（5q）に変異がある常染色体劣性のSMA（遺伝学的SMA）との診断を有するが、SMAを強く示唆する臨床徴候または症状が認められない、初回投与時の年齢が生後1～42日（在胎期間は単胎で37～42週、双胎で34～42週）の乳児とした。SMN2遺伝子のコピー数は問わないこととしたが、SMN2遺伝子のコピー数が2でベースラインの複合筋活動電位（CMAP）振幅が1.5mV以上の患者（主要有効性解析対象集団）を、少なくとも5例に達するまで登録を継続した。自然経過研究では、SMN2遺伝子のコピー数2を有する未治療の乳児の大半は、重症SMAの表現型（I型）で、自立座位が不可であったり、永続的な人工呼吸管理および摂食支援を要する、あるいは生後13ヵ月までに死亡することが示されている。　研究グループは、適格登録患児全例にリスジプラムを平均血漿曝露量約2,000ng×時間/mLとなるよう1日1回経口投与した。最初の3例は0.04mg/kgで投与を開始し、薬物動態データに基づき投与開始後3～8週以内に全例0.2mg/kgに調整した。投与期間は、非盲検投与期を24ヵ月としてその後は非盲検延長期に移行し、計5年間とした。　主要アウトカムは、主要有効性解析対象集団における投与12ヵ月時点での、支持なし5秒以上の座位保持可能（BSID-IIIの項目22に基づく）な患児の割合とした。副次アウトカムは全例における臨床症状を伴うSMAの発症、生存期間、呼吸支援、発達マイルストーンおよび運動機能、栄養摂取などであった。支持なし5秒以上の座位保持可能な患児の割合は80％　2019年8月7日に最初の患児が登録され、SMN2遺伝子のコピー数が2、3または4以上の患児計26例が登録された（クリニカルカットオフ日は、主要解析［投与12ヵ月時］2023年2月20日、投与24ヵ月時2024年3月27日）。　投与12ヵ月時に、21例（81％）が支持なし30秒以上座位保持が可能、14例（54％）が起立可能、11例（42％）が自立歩行可能であった。　主要アウトカム（主要有効性解析対象集団5例）については、4例（80％、95％信頼区間：28～100）が支持なし5秒以上の座位保持が可能で、事前規定の達成基準5％（未治療I型SMA患者の自然経過研究に基づく）を上回った。　投与12ヵ月時の評価後に3例が試験を中断した（親または介護者によってオナセムノゲンアベパルボベクによる遺伝子治療に切り換えたため）が、24ヵ月間の治療を完了した23例は全例が永続的な人工呼吸管理および摂食支援なしで生存していた。　24ヵ月間に、7例の乳児で9件の治療関連有害事象が報告されたが、いずれも重篤ではなかった。

五百九十三の段　画期的AI活用法！8月7日の立秋を境に、厳しい暑さが少し和らいできました。まもなく迎える終戦記念日は、戦後80年の節目でもあります。太平洋戦争をアメリカ側から見れば、真珠湾への奇襲攻撃を行った日本を正義の鉄槌で無条件降伏させ、占領後に民主国家へと生まれ変わらせた……そんな「美しい物語」ではないでしょうか。しかし、日本には日本の正義があったはず。敗者になったがために戦勝国に言われ放題なのは、やはり複雑な思いがあります。とはいえ、これはあくまでも私の感じていることであり、他の人に自分の考えを押しつけるつもりは毛頭ありません。ただ一つ心掛けたいのは、あの戦争で命を落とした先祖に恥じない生き方をしなくては、ということです。さて、本題の「画期的AI活用法」に移ります。私は以前からChatGPTを利用してきましたが、最近になって臨床現場での非常に有効な使い方を見つけました。それは、薬剤処方のチェックです。高齢患者に10種類前後の薬を処方することは珍しくありません。いわゆるポリファーマシーですね。しかし多剤併用には大きく2つの課題があります。1つは薬物相互作用による副作用リスク。たとえば10種類の薬なら、2剤間の組み合わせは10C2＝45通りにものぼります。もう1つは、副作用が疑われた際に原因薬を特定する難しさ。外来の限られた診察時間内でこれを突き止めるのは、きわめて困難です。ここでAIの出番！たとえば、ある80代男性（架空症例）に以下の薬を処方していたとします。アムロジピン、ワルファリン、アトルバスタチン、メコバラミン、ソリフェナシン、ゾルピデム、プレガバリン、レボドパ・ベンセラジド、ブロモクリプチン、ミコナゾールChatGPTに「この中でリスクの高い薬剤の組み合わせは？」と尋ねると瞬時に以下の回答が返ってきました（簡略化しています）。高リスクワルファリン＋ミコナゾール（重篤な出血リスク）中リスクゾルピデム＋プレガバリン（転倒・せん妄・呼吸抑制）、ゾルピデム＋レボドパ・ベンセラジド／ブロモクリプチン（認知機能悪化・転倒）、ソリフェナシン＋パーキンソン薬（便秘・尿閉・せん妄）実際、私はワルファリン＋ミコナゾールで口腔内出血や血尿を来した症例を経験したことがあります。次に「この患者さんの言動が急におかしくなって薬剤有害事象を疑った場合の被疑薬をリスクで順位付けしてください」と尋ねると、これまた即座に以下の結果が返ってきました。1位：ゾルピデム（せん妄・幻覚・記憶障害）2位：プレガバリン（めまい・傾眠・意識変容）3位：レボドパ・ベンセラジド／ブロモクリプチン（幻覚・妄想・衝動制御障害）4位：ソリフェナシン（せん妄・記憶障害）5位：ワルファリン＋ミコナゾール（脳出血による意識変容）これらの副作用は私も実際に経験したことがあり、いずれも薬剤中止によって改善しました。プレガバリンやソリフェナシンの中枢神経症状は意外に思われるかもしれませんが、私はそれぞれ複数症例で見たことがあります。なので決して珍しいものではありません。また、このように被疑薬の候補が多い場合でも、症状出現と薬剤開始の時期を照らし合わせることによって、絞り込むことが可能かと思います。このような形でAIを使う時に注意すべきは、薬剤名を商品名でなく一般名で入力すること。商品名で試してみると、似た名称のまったく異なる薬が他国にあるためか、しばしば見当外れの答えが返ってきたからです。ということで、ポリファーマシーが避けられない現代、AIは非常に心強い味方ですね。読者の皆さまも、どうぞご活用ください。最後に一句 盆来たる　AI我らの　戦友ぞ

自己免疫疾患の電気治療を米国が初承認自己免疫疾患の関節リウマチ（RA）を治療する迷走神経刺激（VNS）装置を米国FDAが承認しました1,2）。米国の医療機器会社SetPoint Medicalが開発し、製品名は同社の名を冠してSetPoint Systemといいます。SetPoint Systemは免疫系を調節する神経刺激（神経免疫調節）機器であり、自己免疫疾患への使用が承認された初の神経刺激装置となりました。他の自己免疫疾患と同様にRAも過剰な炎症反応を誘発する免疫の組織攻撃で生じ、痛みや腫れを引き起こし、ひどくすると内臓をも傷めます。RAの治療に使われる薬の多くは免疫系を抑制する作用があり、副作用としてがんや感染症を生じやすくする恐れがあります。治療が不十分な場合は多いらしく、米国のRA患者を調べた試験では4例に3例ほどが治療に満足していませんでした3）。治療が億劫になることも少なくないようで、多ければ2例に1例が薬物治療を2年以内に止めてしまうようです1）。既存のRA治療と異なり、SetPoint Systemは電気で迷走神経を刺激し、体にもともと備わる仕組みを活性化して炎症を鎮めて免疫を正常化します。SetPoint Systemはカプセル剤ほどの小粒な機器です。外来での手術で首の片方の迷走神経に沿わすように植え込んで使用します。長ければ10年間自動で迷走神経を1日1回電気で刺激し、迷走神経とつながる脾臓の免疫反応を調節します。SetPoint Systemの効果や安全性は中等～重度RA患者242例が参加した二重盲検無作為化RESET-RA試験で裏付けられています。SetPoint Systemが植え込まれて実際に電気刺激された患者のおよそ35％（35.2％）が12週間でACR20（20％以上のRA症状改善）を達成しました4）。SetPoint Systemを植え込みはしたものの目当ての電気刺激はしなかった偽治療群のACR20達成率は24％でした。RESET-RA試験を率いたリウマチ医のJohn Tesser氏によると、同試験でのSetPoint Systemの効果は1年後までの経過観察でも認められており、4例に3例が抗リウマチ薬なしで1年時点を迎えることができています。免疫を害さずRAを治療しうるSetPoint Systemは、免疫低下の代償と引き換えのこれまでのRA治療を刷新しうるとSetPoint Medical社は期待しています。SetPoint Systemの用途はどうやらRAにとどまらず、多発性硬化症やクローン病などの他の自己免疫疾患も治療できる可能性があります。実際、多発性硬化症患者を対象とした手始めの臨床試験の開始が昨年の10月初めまでに米国FDAに許可されており5）、Clinicaltrials.gov登録情報によると同試験は間もなく来月9月末に始まります6）。 参考 1） SetPoint Medical Receives FDA Approval for Novel Neuroimmune Modulation Therapy for Rheumatoid Arthritis / BusinessWire 2） Vagus nerve stimulation receives US approval to treat arthritis / NewScientist 3） Radawski C, et al. Rheumatol Ther. 2019;6:461-471. 4） SetPoint Medical Announces Late-Breaking Data from RESET-RA Study at ACR Convergence 2024 / BusinessWire 5） SetPoint Medical Receives FDA’s IDE Approval for U.S. Pilot Study of Neuroimmune Modulation Platform in Adults with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis / BusinessWire 6） The SetPoint System as a Pro-Remyelination Therapy for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Pilot Study / Clinicaltrials.gov

　関節リウマチ、炎症性腸疾患（IBD）、乾癬などの自己免疫疾患の罹患者は、一般集団に比べてうつ病、不安症（不安障害）、双極症（双極性障害）などの気分（感情）障害の発症リスクが約2倍高いことが、新たな研究で明らかになった。このようなリスク上昇は、男性よりも女性で顕著であることも示されたという。英エディンバラ大学臨床脳科学センターのArish Mudra Rakshasa-Loots氏らによるこの研究結果は、「BMJ Mental Health」に6月10日掲載された。　Rakshasa-Loots氏らはこの研究で、慢性炎症は抑うつ障害や不安症などの精神疾患の発症と関連していることを踏まえ、慢性炎症状態に置かれている自己免疫疾患患者では、精神的な健康問題を抱える割合が高いのではないかと考えた。この仮説を検証するために同氏らは、英国で新たに実施された大規模な健康調査（Our Future Health）に参加した18歳以上の成人156万3,155人のデータを解析した。この研究への参加にあたり、参加者は自身の身体的および精神的健康の履歴を報告していた。自己免疫疾患として、関節リウマチ、バセドウ病、IBD、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬の6つを対象としたところ、該当者は3万7,808人であった。　その結果、自己免疫疾患を有する人では、一般集団と比較して生涯に気分障害（うつ病、不安症、双極症）の診断歴を有する割合が有意に高いことが明らかになった（28.8％対17.9％、P＜0.001）。気分障害の種類別に検討しても、結果は同様であった。また、自己免疫疾患を有する人では、現在抑うつ症状を有している（PHQ-9スコア≧10）割合が18.6％（一般集団10.5％）、現在不安症状を有している（GAD-7スコア≧8）割合が19.9％（同12.9％）であり、いずれも有意に高かった。　さらに、ロジスティック回帰モデルを用いた解析の結果、自己免疫疾患を有する人では一般集団と比べて気分障害を発症する可能性が有意に高く、オッズ比は1.86（95％信頼区間：1.82〜1.90）であった。この結果は、年齢、性別、気分障害の家族歴などの関連因子で調整後も維持された（オッズ比1.48、P＜0.001）。　研究グループは、「これらの結果は、慢性炎症への曝露が気分障害のより大きなリスクと関連している可能性があるという仮説を裏付けている」と結論付けている。　さらに本研究では、性別ごとに気分障害の有病率を比較した結果、同じ身体疾患を有する場合でも、女性の方が男性よりも一貫して有病率が高いことも示された。具体的には、免疫疾患を有する人における生涯の気分障害の有病率は女性31.6％、男性20.7％、免疫疾患のない人では女性21.9％、男性12.7％であった。　研究グループは、「理論的には、性ホルモン、染色体因子、抗体の違いにより、これらの性差を部分的に説明できる可能性がある」と述べている。また研究グループは、うつ病の女性は血流中の炎症性化学物質のレベルが高い傾向にあることを指摘し、「これにより、女性では自己免疫疾患の有病率が高くなるとともに、免疫反応がメンタルヘルスに及ぼす影響も強まる可能性がある。こうした複合的な要因により、本研究で観察された女性での気分障害の有病率の高さが説明できる可能性がある」と述べている。　以上の結果を踏まえ研究グループは、「自己免疫疾患と診断された患者、特に女性患者に対する臨床ケアに定期的な精神疾患のスクリーニングを組み込むことで、気分障害の早期発見と、患者に合わせた精神保健介入の提供が可能になるかもしれない」と提言している。また、慢性的な痛み、疲労、睡眠障害、社会的孤立など、自己免疫疾患に関連する他の問題が気分障害のリスクに寄与しているかどうかを特定するために、さらなる研究を行う必要があると付け加えている。

　日本のプライマリケアにおける「Low-Value Care（LVC：医療的価値の低い診療行為）」の実態を明らかにした大規模研究が、JAMA Health Forum誌2025年6月7日号に掲載された。筑波大学の宮脇 敦士氏らによる本研究によると、抗菌薬や骨粗鬆症への骨密度検査などのLVCを約10人に1人の患者が年1回以上受けており、その提供は一部の医師に集中していたという。　LVCとは、特定の臨床状況において、科学的根拠が乏しく、患者にとって有益性がほとんどない、あるいは害を及ぼす可能性のある医療行為を指す。過剰診断・過剰治療につながりやすく、医療資源の浪費や有害事象のリスク増加の原因にもなる。本研究で分析されたLVCは既存のガイドラインや先行研究を基に定義され、以下をはじめ10種類が含まれた。　●急性上気道炎に対する去痰薬、抗菌薬、コデインの処方　●腰痛に対するプレガバリン処方　●腰痛に対する注射　●糖尿病性神経障害に対するビタミンB12薬　●骨粗鬆症への短期間の骨密度再検査　●慢性腎疾患などの適応がない患者へのビタミンD検査　●消化不良や便秘に対する内視鏡検査　研究者らは全国の診療所から収集された電子カルテのレセプト連結データ（日本臨床実態調査：JAMDAS）を用い、成人患者約254万例を対象に、LVCの提供頻度と医師の特性との関連を解析した。　主な結果は以下のとおり。・1,019例のプライマリケア医（平均年齢56.4歳、男性90.4％）により、254万2,630例の患者（平均年齢51.6歳、女性58.2％）に対する43万6,317件のLVCが特定された。・約11％の患者が年間1回以上LVCを受けていた。LVCの提供頻度は患者100人当たり17.2件／年で、とくに去痰薬（6.9件）、抗菌薬（5.0件）、腰痛に対する注射（2.0件）が多かった。・LVCの提供は偏在的であり、上位10％の医師が全体の45.2％を提供しており、上位30％で78.6％を占めた。・年齢や専門医資格、診療件数、地域によってLVC提供率に差が見られた。患者背景などを統計的に調整した上で、以下の医師群はLVCの提供が有意に多かった。　●年齢60歳以上：LVC提供率が若手医師（40歳未満）に比べ＋2.1件／100人当たり　●専門医資格なし：総合内科専門医に比べ＋0.8件／100人当たり　●診療件数多：1日当たりの診療数が多い医師は、少ない医師に比べ＋2.3件／100人当たり　●西日本の診療所勤務：東日本と比較して＋1.0件／100人当たり・医師の性別による有意差はなかった。　著者らは、「本分析の結果は、日本においてLVCが一般的であり、少数のプライマリケア医師に集中していることを示唆している。とくに、高齢の医師や専門医資格を持たない医師がLVCを提供しやすい傾向が認められた。LVCを大量に提供する特定のタイプの医師を標的とした政策介入は、すべての医師を対象とした一律の介入よりも効果的かつ効率的である可能性がある」としている。

「薬には主作用とともに副作用が付き物」とよく言われるが、よほど頻度が高い副作用でもない限り、未経験か経験しても気付いていない人がほとんどだろう。かく言う私の場合、ワクチンの副反応まで含めると、過去に経験したのは抗ヒスタミン薬による眠気、帯状疱疹ワクチンや新型コロナワクチンによる発熱ぐらいだ。副作用の範疇ではないが、禁煙補助療法中に薬剤師から「決して空腹中に服用しないでください」と注意を受けたバレニクリン（商品名：チャンピックス）を大したことはないだろうと勝手に思い込んで起床後の空腹時に服用し、強烈な胸やけに襲われ、ベッド上でのたうちまわったことがある。用法を念押しされた薬そのような私が最近、日常生活に支障を来すような「副作用」を経験した。きっかけは父親の介護のため、ゴールデンウイーク中に地元仙台に戻った時のことだ。椅子に座っていると左膝頭を中心に大腿～下腿の中ほどまで「まるで筋が詰まったような違和感」「電気ショックのような瞬間的な痛み」を感じたのだ。当初は一過性のことと高をくくっていたが、2日経っても改善せず、近所のドラッグストアでアセトアミノフェンを購入して服用した。それで幾分かは改善したが、違和感は消えない。結局、翌日にイブプロフェン配合の消炎鎮痛薬も購入し、併用することにした。立位や歩行時に症状はないが、薬の効果が薄れた時の座位では明確に違和感がある。こうなると仕事をするのも食事をするのもなかなか大変である。薬で症状を抑えながらようやく仕事を続け、ときどき横になるという生活が続いた。もっとも薬で抑え込んで逃げ切ろうとは思っておらず、きちんと原疾患特定のために受診は必要だと思っていたが、東京に戻ってからと決めていた。そして近所の整形外科を受診し、X線写真も撮影したうえで下された診断が「腰椎椎間板ヘルニア」。医師いわく、「おそらく長年の姿勢の悪さと筋トレの過大な負荷が原因」と言われた。ちなみに問診時には、筋トレ直後に似たような痛みを一過性で感じたことがあったと伝え、具体的な筋トレメニューも伝えた。どうやらレッグエクステンションマシン＊で60kgの重量を用いていたことが私の体格（身長167cm、体重61kg）には過大だったらしい。＊主に太ももの前側にある大腿四頭筋を鍛えるためのマシントレーニング器具とりあえず筋トレは当面中止で、コルセット着用と2種類の内服薬が処方された。そのうち1種類は「服用は寝る前ね。これ間違わないように」と厳しく念を押された。それは非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）のセレコキシブ（商品名：セレコックスほか）と神経疼痛治療薬のプレガバリン（商品名：リリカほか）で、医師に「就寝前に」と厳しく言い渡されたのは後者である。当時、処方を拒まれ続けた疼痛治療薬もちろんこの薬のことは、私も一通り以上に知っているつもりだ。実は私の父に関係して因縁のエピソードがある。いまから約10年前のことだ。当時70代だった父親が帯状疱疹を発症し、そのまま帯状疱疹後神経痛（PHN）に悩まされた。私は当時東京にいたが、母親が1日おきに私に「何とかならないものか」と電話をしてきたほどだ。母親に事情を聞くと、近所のかかりつけ医からはジクロフェナク（商品名：ボルタレンなど）は処方されているが、痛みが軽減した様子がないという。ちなみに当時の父親はADLも認知機能も保たれていた。この時、私は発売されて5年ほどのプレガバリンの話を伝え、かかりつけ医に処方を検討してもらうよう伝えてみてはどうかと提案した。しかし、母親によると、主治医からは「めまい・ふらつきの副作用頻度が高いので高齢者には使いたくない」と言われたという。確かに承認当時の国内第III相試験の結果でも、浮動性めまいの頻度が28.6％はあったので、かかりつけ医の言うこともわからなくはなかった。それから数日間、父親はジクロフェナクを服用しながら痛みを訴え続け、結局、ある深夜に痛みに耐えかねた父親の叫び声を聞いた近所の人が駆け付け、救急車で総合病院に搬送された。搬送先の当直医も、やはり「プレガバリンは使いたくない」とのことで、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ラベプラゾール、レバミピド、ガバペンチン、ゾルピデムが処方された。この時、ここまでして処方を避けられる薬なのだから相当な副作用なのだろうと思った。ただ、当直医から「日中はペインクリニックの担当医がいるので、可能ならば受診してみてほしい」との提案があり、翌々日に再受診すると、ようやく最小用量のプレガバリンが処方され、父親を悩ませていたPHNは直後からピタリと治まった。プレガバリンの服用開始から1週間で処方薬は同薬単剤になり、さらにそれから2週間後にそれも中止となった。懸念されたふらつきやめまいの症状もなかった。これは…副作用？さてそんなこんなもあり、自分が服用するとなるとやや緊張した。初日就寝前に服用し、起床後にふらつき・めまいはなかった。が、実はすでに初日から異変はあった。私は元来寝つきもよく、6～7時間の睡眠で中途覚醒はほぼ経験がない。夜中にトイレに起きるのも年2回くらい。ところが、いつもの睡眠時間を念頭に目覚まし時計をかけても、朝にアラームに反応して目は一旦開くのだが、あっという間に目が閉じてしまう。最終的にすっきり目覚めるのはベッドに入ってから8～9時間後。つまり睡眠時間が1～2時間伸びてしまっているのだ。フリーランスの身でこの生活パターンは、実は業務時間が減るため意外とダメージが大きい。服用開始3日目には中途覚醒を経験し、以後、毎日ベッドに入ってから約4時間で中途覚醒が起こるようになった。その一方で椎間板ヘルニアの痛みはかなり沈静化していた。1週間後に主治医にこのことを伝えると、その瞬間、「ぼーっとするならプレガバリンは止めましょう」と言われ、あっさりセレコキシブ単剤へと変更された。そしてその処方箋を薬局に持っていくと、薬剤師からはプレガバリンが外された理由を尋ねられた。医師に伝えた内容をそのまま伝えると、薬剤師が「中途覚醒ですか？ ちょっと待ってください」と調剤室に入っていった。どうやらPCで添付文書情報を確認したらしい。そのうえで「不眠症1％以上と記載されていました。正直、私も不勉強で知りませんでした。ありがとうございます」と言われた。これで1件落着と言いたいところなのだが、実はこの中途覚醒、その後1週間ほど引きずった。当初は半ば気のせいだろうと思っていたが、添付文書を精読したら「本剤の急激な投与中止により、不眠、悪心、頭痛、下痢、不安及び多汗症等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量すること」と記載されていた。ということは、気のせいとも言い切れないだろう。副作用報告は未来の「ポジティブ情報」父親にとっては救世主だった薬が、私にとっては“功罪半ば”というのも不思議なものである。それとともに医療者はこういう事例には日常的に接しているのだろうが、副作用事例として報告されているのは氷山の一角なのだろうとも改めて思った。これは別に医療者を責めているわけではない。一般論としての各薬剤の副作用の種類とその頻度を把握しておけば、診療上ほぼ問題はないだろうし、細かな副作用すべてを報告していたら医療者は身が持たないはずだ。とはいえ、副作用として報告されない事例も含めれば、一般的に各薬剤で知られている副作用の頻度は相当変わるのではないだろうか？ ということで、医療者や製薬企業のMR任せにせず、私は医薬品医療機器総合機構（PMDA）の「患者副作用報告」にオンラインで届け出た。別にプレガバリンが憎いわけではない。よく医薬品情報に関して「ポジティブ情報」「ネガティブ情報」という言葉が使われる。前者は有効性を示す研究報告などで、後者は副作用など安全性に関わる情報を指すが、実は私はこの言葉が大嫌いである。未知や重篤な副作用は、それに遭遇した患者にとってはたまったものではないが、「どんな人に投与してはいけないか」の情報こそが医薬品の適正使用に必須である。前述した「ネガティブ情報」こそが、究極の「ポジティブ情報」であると私個人は考えている。「n＝1」「蟷螂之斧」に過ぎないかもしれないが、今回は改めて医薬品との付き合い方を考える機会となった。

　咳嗽・喀痰の診療ガイドラインが2019年版以来、約6年ぶりに全面改訂された。2025年4月に発刊された『咳嗽・喀痰の診療ガイドライン第2版2025』1）では、9つのクリニカル・クエスチョン（CQ）が設定され、初めてMindsに準拠したシステマティックレビューが実施された。今回設定されたCQには、難治性慢性咳嗽に対する新規治療薬ゲーファピキサントを含むP2X3受容体拮抗薬に関するCQも含まれている。また、本ガイドラインは、治療可能な特性を個々の患者ごとに見出して治療介入するという考え方である「treatable traits」がふんだんに盛り込まれていることも特徴である。第65回日本呼吸器学会学術講演会において、本ガイドラインに関するセッションが開催され、咳嗽セクションのポイントについては新実 彰男氏（大阪府済生会茨木病院/名古屋市立大学）が、喀痰セクションのポイントについては金子 猛氏（横浜市立大学大学院）が解説した。喘息の3病型を「喘息性咳嗽」に統一、GERDの治療にP-CABとアルギン酸追加　咳嗽の治療薬について、「咳嗽治療薬の分類」の表（p.38、表2）が追加され、末梢性鎮咳薬としてP2X3受容体拮抗薬が一番上に記載された。また、中枢性と末梢性をまたぐ形で、ニューロモデュレーター（オピオイド、ガバペンチン、プレガバリン、アミトリプチリンが含まれるが、保険適用はモルヒネのみ）が記載された。さらに、今回からは疾患特異的治療薬に関する表も追加された（p.38、表3）。咳喘息について、前版では気管支拡張薬を用いることが記載されていたが、改訂版の疾患特異的治療薬に関する表では、β2刺激薬とロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）が記載された。なお、抗コリン薬が含まれていない理由について、新実氏は「抗コリン薬は急性ウイルス感染や感染後の咳症状などに効果があるというエビデンスもあり、咳喘息に特異的ではないためここには記載していない」と述べた。　咳症状の観点による喘息の3病型として、典型的喘息、咳優位型喘息、咳喘息という分類がなされてきた。しかし、この3病型には共通点や連続性が存在し、基本的な治療方針も変わらないことから、1つにまとめ「喘息性咳嗽」という名称を用いることとなった。ただし、狭義の慢性咳嗽には典型的喘息、咳優位型喘息を含まないという歴史的背景があり、咳だけを呈する喘息患者の存在が非専門医に認識されるためには「咳喘息」という名称が有用であるため、フローチャートでの記載や診断基準は残している。　咳喘息の診断基準について、今回の改訂では3週間未満の急性咳嗽では安易な診断により過剰治療にならないように注意することや、β2刺激薬は咳喘息でも無効の場合があるため留意すべきことが記されている。後者について新実氏は「β2刺激薬に効果がみられない場合は咳喘息を否定するという考えが見受けられるため、注意喚起として記載している」と指摘した。　喘息性咳嗽について、前版では軽症例には中用量の吸入ステロイド薬（ICS）単剤で治療することが記載されていたが、喘息治療においてはICS/長時間作用性β2刺激薬（LABA）が基本となるため、本ガイドラインでも中用量ICS/LABAを基本とすることが記載された。ただし、ICS＋長時間作用性抗コリン薬（LAMA）やICS＋LTRA、中用量ICS単剤も選択可能であることが記載された。また、本ガイドラインの特徴であるtreatable traitsを考慮しながら治療を行うことも明記されている。　胃食道逆流症（GERD）については、GERDを疑うポイントとしてFSSG（Fスケール）スコア7点以上、HARQ（ハル気道逆流質問票）スコア13点以上が追加された。また、治療についてはカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）とアルギン酸が追加されたほか、treatable traitsへの対応を十分に行わないと改善しにくいことも記載されている。難治性慢性咳嗽に対する唯一の治療薬ゲーファピキサント　難治性慢性咳嗽は、治療抵抗性慢性咳嗽（Refractory Chronic Cough：RCC）、原因不明慢性咳嗽（Unexplained Chronic Cough：UCC）からなることが記されている。本邦では、RCC/UCCに適応のある唯一の治療薬が、選択的P2X3受容体拮抗薬のゲーファピキサントである。本ガイドラインでは、RCC/UCCに対するP2X3受容体拮抗薬に関するCQが設定され、システマティックレビューの結果、ゲーファピキサントはLCQ（レスター咳質問票）合計スコア、咳VASスコア、24時間咳嗽頻度を低下させることが示された。ガイドライン作成委員の投票の結果、使用を弱く推奨する（エビデンスの確実性：B［中程度］）こととなった。　慢性咳嗽のtreatable traitsとして、気道疾患、GERD、慢性鼻副鼻腔炎などの12項目が挙げられている。このなかの1つとして、咳過敏症も記載されている。慢性咳嗽患者の多くはtreatable traitsとしての咳過敏症も有しており、このことを見過ごして行われる原因疾患のみの治療は、しばしば不成功に終わることが強調されている。新実氏は「原因疾患に対する治療をしたうえで、P2X3受容体拮抗薬により咳過敏症を抑えることで咳嗽をコントロールできる患者も実際にいるため、理にかなっているのではないかと考えている」と述べた。国内の専門施設では血痰・喀血の原因は年齢によって大きく異なる　前版のガイドラインは、世界初の喀痰診療に関するガイドラインとして作成されたが、6年ぶりの改訂となる本ガイドラインも世界唯一のガイドラインであると金子氏は述べる。　喀痰に関するエビデンスは少なく、前版の作成時には、とくに国内のデータが不足していた。そこで、本ガイドラインの改訂に向けてエビデンス創出のために多施設共同研究を3研究実施し（1：血痰と喀血の原因疾患、2：膿性痰の色調と臨床背景、3：急性気管支炎に対する抗菌薬使用実態）、血痰と喀血の原因疾患に関する研究の成果が英語論文として2件報告されたことから、それらのデータが追加された。　血痰と喀血の原因疾患として、前版では英国のプライマリケアのデータが引用されていた。このデータは海外データかつプライマリケアのデータということで、本邦の呼吸器専門施設で遭遇する疾患とは異なる可能性が考えられていた。そこで、国内において呼吸器専門施設での原因を検討するとともに、プライマリケアでの原因も調査した。　本邦での調査の結果、プライマリケアでの血痰と喀血の原因疾患の上位4疾患は急性気管支炎（39％）、急性上気道感染（15％）、気管支拡張症（13％）、COPD（7.8％）であり2）、英国のプライマリケアのデータ（1位：急性上気道感染［35％］、2位：急性下気道感染［29％］、3位：気管支喘息［10％］、4位：COPD［8％］）と上位2疾患は急性気道感染という点、4位がCOPDという点で類似していた。　一方、本邦の呼吸器専門施設での血痰と喀血の原因疾患の上位3疾患は、気管支拡張症（18％）、原発性肺がん（17％）、非結核性抗酸菌（NTM）症（16％）であり、プライマリケアでの原因疾患とは異なっていた。また「呼吸器専門施設では年齢によって、原因疾患が大きく異なることも重要である」と金子氏は指摘する。たとえば、20代では細菌性肺炎が多く、30代では上・下気道感染、気管支拡張症が約半数を占め、40～60代では肺がんが多くなっていた。70代以降では肺がんは1位にはならず、70代はNTM症、80代では気管支拡張症、90代では細菌性肺炎が最も多かった3）。また、80代以降では結核が上位にあがって来ることも注意が必要であると金子氏は指摘した。近年注目される中枢気道の粘液栓　最近のトピックとして、閉塞性肺疾患における気道粘液栓が取り上げられている。米国の重症喘息を対象としたコホート研究「Severe Asthma Research program」において、中枢気道の粘液栓が多発していることが2018年に報告され、その後COPDでも同様な病態があることも示されたことから注目を集めている。粘液栓形成の程度は粘液栓スコアとして評価され、著明な気流閉塞、増悪頻度の増加、重症化や予後不良などと関連していることも報告されており、バイオマーカーとして期待されている。ただし、課題も存在すると金子氏は指摘する。「評価にはMDCT（multidetector row CT）を用いて、一つひとつの気管支をみていく必要があり、現場に普及させるのは困難である。そのため、現在はAIを用いて粘液スコアを評価するなど、さまざまな試みがなされている」と、課題や今後の期待を述べた。CQのまとめ　本ガイドラインにおけるCQは以下のとおり。詳細はガイドラインを参照されたい。【CQ一覧】＜咳嗽＞CQ1：ICSを慢性咳嗽患者に使用すべきか慢性咳嗽患者に対してICSを使用しないことを弱く推奨する（エビデンスの確実性：D［非常に弱い］）CQ2：プロトンポンプ阻害薬（PPI）をGERDによる咳嗽患者に推奨するかGERDによる咳嗽患者にPPIを弱く推奨する（エビデンスの確実性：C［弱い］）CQ3-1：抗コリン薬は感染後咳嗽に有効か感染後咳嗽に吸入抗コリン薬を勧めるだけの根拠が明確ではない（推奨度決定不能）（エビデンスの確実性：D［非常に弱い］）CQ3-2：抗コリン薬は喘息による咳嗽に有効か喘息による咳嗽に吸入抗コリン薬を弱く推奨する（エビデンスの確実性：D［非常に弱い］）CQ4：P2X3受容体拮抗薬はRefractory Chronic Cough/Unexplained Chronic Coughに有効かP2X3受容体拮抗薬はRefractory Chronic Cough/Unexplained Chronic Coughに有効であり、使用を弱く推奨する（エビデンスの確実性：B［中程度］）＜喀痰＞CQ5：COPDの安定期治療において喀痰調整薬は推奨されるかCOPDの安定期治療において喀痰調整薬の投与を弱く推奨する（エビデンスの確実性：C［弱い］）CQ6：COPDの安定期治療においてマクロライド少量長期投与は有効かCOPDの安定期治療においてマクロライド少量長期投与することを弱く推奨する（エビデンスの確実性：B［中程度］）CQ7：喘息の安定期治療においてマクロライド少量長期療法は推奨されるか喘息の安定期治療においてマクロライド少量長期療法の推奨度決定不能である（エビデンスの確実性：C［弱い］）CQ8：気管支拡張症（BE）に対してマクロライド少量長期療法は推奨されるかBEに対してマクロライド少量長期療法を強く推奨する（エビデンスの確実性：A［強い］）

　抗うつ薬と睡眠薬の併用は、不眠症を伴ううつ病に対し、有望な治療候補である。杏林大学の丸木 拓氏らは、不眠症を伴ううつ病治療における抗うつ薬と睡眠薬の併用療法の有効性および安全性を評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2025年3月20日号の報告。　対象は、不眠症を伴ううつ病治療における抗うつ薬と睡眠薬の併用療法の有効性および安全性を評価した二重盲検ランダム化比較試験。2024年6月までに公表された研究を、PubMed、CENTRAL、Embaseより検索した。睡眠薬クラス（ベンゾジアゼピン、Z薬、メラトニン受容体作動薬）別に抗うつ薬単独療法と比較するため、メタ解析を実施した。　主な内容は以下のとおり。・8件の適格研究（参加者1,945例、エスゾピクロン4件、ゾルピデム2件、トリアゾラム1件、ラメルテオン1件）が抽出された。・Z薬の6件の試験に基づきメタ解析を実施した。・抗うつ薬とZ薬の併用療法は、抗うつ薬単独療法と比較し、12週間以内の短期間において、抑うつ症状の寛解率が高く、抑うつ症状および不眠症状の改善が大きかった。また、めまい以外の安全性アウトカムに差は認められなかった。【抑うつ症状の寛解率】リスク比：1.25、95％信頼区間（CI）：1.08〜1.45、p＝0.003【抑うつ症状の改善】標準化平均差（SMD）：0.17、95％CI：0.01〜0.33、p＝0.04【不眠症状の改善】SMD：0.43、95％CI：0.28〜0.59、p＜0.001　著者らは「抗うつ薬とZ薬の併用療法は、抗うつ薬単独療法よりも、短期的に不眠症状に伴ううつ病治療に有効である可能性が示唆された。しかし、本研究では、長期的なZ薬補助療法のベネフィット/リスクは評価されていない。抗うつ薬とZ薬の併用療法の有効性および安全性について、明確な結論を導き出すためにも、長期的な研究が求められる。また、本結果が他の睡眠薬クラスにおいても適用できるかを評価するためにも、さらなる研究が必要である」としている。

　再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（SPMS）患者において、tolebrutinibによる治療はプラセボと比較し障害進行のリスクが低いことを、米国・クリーブランドクリニックのRobert J. Fox氏らHERCULES Trial Groupが、第III相二重盲検プラセボ対照試験「HERCULES試験」の結果で報告した。多発性硬化症（MS）では、経過中に徐々に神経学的症状の進行が生じることがあり、これは障害蓄積（disability accrual）と呼ばれている。現在のMSに対する疾患修飾療法は、再発とは関係のない障害蓄積に対する効果は限られており、その原因の一部は中枢神経系内での慢性、治療抵抗性の神経炎症にあると考えられている。tolebrutinibは、中枢移行性の高い経口ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬で、末梢および中枢神経系の両方の骨髄細胞（ミクログリアを含む）とB細胞を標的としている。これまで、再発を伴わないSPMSに対して承認された治療法はなかった。NEJM誌オンライン版2025年4月8日号掲載の報告。6ヵ月以上持続する障害進行をtolebrutinibとプラセボで比較　研究グループは、過去24ヵ月間に臨床的な再発がなく、過去12ヵ月間に神経学的症状進行の所見がみられ、総合障害度評価尺度（EDSS）（範囲：0～10.0、スコアが高いほど障害度合いが大きい）が3.0～6.5の18～60歳の再発を伴わないSPMS患者を、tolebrutinib群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回60mgを経口投与した。　主要エンドポイントは、6ヵ月以上持続する障害進行（EDSSスコアがベースラインから1.0以上増加［ベースラインスコアが5.0以下の場合］または0.5以上増加［ベースラインスコアが5.0超の場合］と定義）で、ITT解析を行った。tolebrutinib群で障害進行のリスクが低い　2020年10月23日～2023年1月12日に、計1,131例が無作為化された（tolebrutinib群754例、プラセボ群377例）。　追跡期間中央値133週間において、6ヵ月以上持続する障害進行が確認された患者の割合は、tolebrutinib群で22.6％、プラセボ群で30.7％であり、tolebrutinib群で有意に低かった（ハザード比：0.69、95％信頼区間：0.55～0.88、p＝0.003）。　重篤な有害事象は、tolebrutinib群で15.0％、プラセボ群で10.4％に発現した。主なものは、tolebrutinib群ではCOVID-19肺炎、多発性硬化症の再発、COVID-19、肺炎、プラセボ群では肺炎と尿路性敗血症であった。死亡率は両群で同程度であった。　また、tolebrutinib群で4.0％、プラセボ群で1.6％の患者で、ALT値の正常範囲上限の3倍を超える上昇が認められた。

　再発性多発性硬化症の患者において、tolebrutinibは年間再発率の低下に関してteriflunomideに対して優越性は示されなかった。カナダ・トロント大学のJiwon Oh氏らTolebrutinib Phase 3 GEMINI 1 and 2 Trial Groupが、2つの第III相二重盲検ダブルダミーイベント主導型試験「GEMINI 1試験」と「GEMINI 2試験」の結果を報告した。tolebrutinibは中枢移行性の高い経口ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬で、末梢性炎症および疾患関連のミクログリアおよびB細胞を含む中枢神経系の持続的な免疫活性を調節する。再発性多発性硬化症の治療における有効性および安全性の、さらなるデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2025年4月8日号掲載の報告。GEMINI 1試験、GEMINI 2試験で、年間再発率を評価　GEMINI 1試験は24ヵ国162施設で、GEMINI 2試験は25ヵ国155施設で参加者のスクリーニングを行った。McDonald診断基準2017により再発性多発性硬化症と診断され、総合障害度評価尺度（EDSS）スコア（範囲：0～10、高スコアほど障害進行を示す）が5.5以下、再発が過去1年以内に1回以上、過去2年以内に2回以上あったか、過去1年以内にT1強調MRIで検出されたガドリニウム増強脳病変が1つ以上あった18～55歳の患者を適格とした。　適格患者は、tolebrutinib 60mgを1日1回、食事とともに経口投与する群、またはteriflunomide 14mgを1日1回、食事とともに経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。各参加者には1日2錠が投与され、うち1錠は外見がtolebrutinibまたはteriflunomideと同一のプラセボが投与された。　主要エンドポイントは年間再発率であった。重要な副次エンドポイントは6ヵ月以上持続する障害進行で、2試験全体におけるtime-to-event解析で評価した。年間再発率の率比、GEMINI 1試験1.06（p＝0.67）、GEMINI 2試験1.00（p＝0.98）　2020年6月25日～2022年8月8日に、GEMINI 1試験では974例（tolebrutinib群486例、teriflunomide群488例）が無作為化され、GEMINI 2試験では899例（447例と452例）が無作為化された。　試験を完了したのは、GEMINI 1試験のtolebrutinib群84.2％、teriflunomide群85.0％、GEMINI 2試験はそれぞれ85.9％、83.6％で、追跡期間中央値は139週間であった。　両試験・両治療群の被験者特性は類似しており、GEMINI 1試験では、平均年齢はtolebrutinib群36.8±9.0歳、teriflunomide群36.6±9.4歳、女性被験者割合はそれぞれ68.7％と66.6％、EDSSスコアは両群ともに2.4±1.2、診断後期間は4.8±6.2年と4.6±6.0年などであった。　tolebrutinib群とteriflunomide群の年間再発率は、GEMINI 1試験では0.13と0.12（率比：1.06、95％信頼区間[CI]：0.81～1.39、p＝0.67）、GEMINI 2試験では0.11と0.11（1.00、0.75～1.32、p＝0.98）であった。　6ヵ月以上持続する障害進行を有した被験者の割合（2試験のプール解析）は、tolebrutinib群8.3％、teriflunomide群11.3％であった（ハザード比：0.71、95％CI：0.53～0.95、事前規定の階層的検証計画により正式な仮説検証は行われず、信頼区間の幅は多重検定に関して補正されていない）。　有害事象が発現した被験者割合は両治療群で類似していたが、軽度の出血が、tolebrutinib群のほうがteriflunomide群よりも高率であった（点状出血4.5％vs.0.3％、過多月経2.6％vs.1.0％）。

　米国食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システム（FAERS）データベースを用いて、帯状疱疹の報告と関連薬剤を評価した後ろ向きpharmacovigilance研究の結果、複数の高リスク薬剤が特定された。さらに、これらの薬剤の中には添付文書に帯状疱疹リスクについての記載がないものがあることも明らかになった。中国・Xuzhou Medical UniversityのJiali Xia氏らによるFrontiers in Pharmacology誌オンライン版2025年3月26日号への報告。　本研究では、2004年第1四半期～2024年第3四半期までのFAERSにおける帯状疱疹に関する報告を解析し、とくに帯状疱疹発症の報告数が多い上位30薬剤を抽出した。また、薬剤と帯状疱疹との潜在的関連を評価するために、不均衡分析（disproportionality analysis）の手法を用いて、比例報告比（PRR）および報告オッズ比（ROR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・2004～24年の対象期間において、FAERSには帯状疱疹に関する報告が5万164件登録されていた。関連が示唆された薬剤の大部分は免疫抑制剤であった。・発症年齢としては、41～65歳が最も多く（31.11％）、次いで65歳以上（26.05％）、19～41歳（7.46％）、18歳以下（1.33％）の順であった。性別では女性の割合が高く（64.41％）、男性を大きく上回った。・報告件数が最も多かったのはアダリムマブ（3,577件）であり、エタネルセプト（3,380件）、トファシチニブ（2,696件）、インフリキシマブ（2,240件）、レナリドミド（1,639件）が続いた。・報告件数が多かった30薬剤のうち24薬剤は添付文書に帯状疱疹リスクが記載されていたが、残る7薬剤にはその記載がなかった。7薬剤は、セクキヌマブ、インターフェロンβ-1a、ヒト免疫グロブリンG、ゴリムマブ、アレンドロン酸ナトリウム、プレガバリン、イブルチニブであった。・RORが最も高かったのはアニフロルマブ（n＝45、ROR：20.97、PRR：19.87）であり、ロザノリキシズマブ（n＝7、ROR：16.05、PRR：15.40）、ocrelizumab（n＝1,224、ROR：9.64、PRR：9.42）、アレムツズマブ（n＝286、ROR：9.34、PRR：9.13）、トファシチニブ（n＝2,696、ROR：8.27、PRR：8.11）が続いた。・RORが高かった30薬剤のうち18薬剤は添付文書に帯状疱疹リスクが記載されていたが、残る12薬剤にはその記載がなかった。12薬剤は、ロザノリキシズマブ、トジナメラン、エラペグアデマーゼ、サトラリズマブ、エフガルチギモド アルファ、プララトレキサート、シクレソニド、efalizumab、Ambrosia artemisiifolia pollen、アレンドロン酸ナトリウム、pentoxifylline、anakinraであった。　著者らは、本研究で実施された不均衡分析は因果関係を証明するものではないとし、リスクを定量化し根本的なメカニズムを解明するには、前向き研究が必要としている。そのうえで、これらの薬剤を使用する際に、臨床医は帯状疱疹リスク増加の可能性について考慮する必要があるとまとめている。

DNRを救急車で運んだの？PointDNRは治療中止ではない。終末期医療の最終目標は、QOLの最大化。平易な言葉で理知的に共感的に話をしよう。適切な対症療法を知ろう。症例91歳男性。肺がんの多発転移がある終末期の方で、カルテには急変時DNRの方針と記載されている。ところが深夜、突如呼吸困難を訴えたため、慌てて家族が救急要請した。来院時、苦悶様の表情をみせるもののSpO2は97％（room air）だった。研修医が家族に説明するが、眠気のせいか、ついつい余計な言葉が出てしまう。「DNRってことは、何も治療を望まないんでしょ？ こんな時間に救急車なんて呼んで、もし本物の呼吸不全だったら何を期待してたんですか？ 大病院に来た以上、人工呼吸器につながれても文句はいえませんよ。かといって今回みたいな不定愁訴で来られるのもねぇ。なんにもやることがないんだから！」と、ここまでまくしたてたところで上級医につまみ出されてしまった。去り際に垣間見た奥さんの、その怒りやら哀しみやら悔しさやらがない交ぜになった表情ときたらもう…。おさえておきたい基本のアプローチDo Not Resuscitation（DNR）は治療中止ではない！ DNRは意外と限定的な指示で、「心肺停止時に蘇生をするな」というものだ。ということはむしろ、心肺停止しない限りは昇圧薬から人工呼吸器、血液浄化法に至るまで、あらゆる医療を制限してはならないのだ。もしわれわれが自然に想像する終末期医療を表現したいなら、DNRではなくAllow Natural Death（AND）の語を用いるべきだろう。ANDとは、患者本人の意思を尊重しながら、医療チーム・患者・家族間の充分な話し合いを通じて、人生の最終段階における治療方針を具体的に計画することだ。それは単なる医療指示ではなく、患者のQuality of Life（QOL）を最大化するための人生設計なのである。落ちてはいけない・落ちたくないPitfalls「延命しますか？ しませんか？」と最後通牒を患者・家族につきつけるのはダメ医療を提供する側だからこそ陥りやすい失敗ともいえるが、「延命治療を希望しますか？ 希望しませんか？」などと、患者・家族に初っ端から治療の選択肢を突きつけてはならない。家族にしてみれば、まるで愛する身内に自分自身がとどめを刺すかどうかを決めるように強いられた心地にもなろう。患者は意識がないからといって、家族に選択を迫るなんて、恐ろしいことをしてはいないか？ 「俺が親父の死を決めたら、遠くに住む姉貴が黙っているはずがない。俺が親父を殺すなんて、そんな責任追えないよぉ〜」と心中穏やかならぬ、明後日の方向を向いた葛藤を強いることになってしまうのだ。結果、余計な葛藤や恐怖心を抱かせ、得てして客観的にも不適切なケアを選択してしまいがちになる。家族が親の生死を決めるんじゃない。患者本人の希望を代弁するだけなのだ。徹頭徹尾忘れてはならないこと、それはANDの最終目標は患者のQOLの最大化だということだ。それさえ肝に銘じておけば、身体的な側面ばかりでなく、患者さんの心理的、社会的、精神的側面をも視野に入れた全人的ケアに思い至る。そして、治療選択よりも先にたずねるべきは、患者本人がどのような価値観で日々を過ごし、どのような死生観を抱いていたのかだということも自ずと明らかになろう。ANDを実践するからには、QOLを高めなければならないのだ。Point最終目標はQOLの最大化。ここから焦点をブレさせない「患者さんは現在、ショック状態にあり、昇圧剤および人工呼吸器を導入しなければ、予後は極めて厳しいといわざるを得ません」いきなりこんな説明をされても、家族は目を白黒させるばかりに違いない。情報提供の際は専門用語を避けて、できるだけ平易な言葉遣いで話すべきだ。また、人生の終末を目前に控えた患者・家族は、とにかく混乱している。恐怖、罪悪感、焦り、逃避反応などが入り組んだ複雑な心情に深く共感する姿勢も、人として大切なことだ。だが、同情するあまりにいつまでも話が進まないようでは口惜しい。実は、患者家族の満足度を高める方法としてエビデンスが示されているのは、意外にも理知的なアプローチなのだ。プロブレムを浮き彫りにするためにも、言葉は明確に、1つ1つの問題を解きほぐすように話し合おう。逆に、心情を慮り過ぎて言葉を濁したり、楽観的で誤った展望を抱かせたり、まして具体的な議論を避ける態度をとったりすると、かえって信頼を損なうことさえある。表現にも一工夫が必要だ。すがるような思いで病院にたどり着いた患者・家族に開口一番、「もはや手の施しようがありません」と言おうものなら地獄へ叩き落された心地さえしようというもの。何も根治を望んで来たわけではないのだから、「苦痛を和らげる方法なら、できることはまだありますよ」と、包括的ケアの余地があることを伝えられれば、どれだけ救いとなることだろう。以上のことを心がけて、初めて患者・家族との対話が始まるのだ。こちらにだって病状や治療方針など説明すべきことは山ほどあるのだが、終末期医療の目的がQOLの向上である以上、患者の信念や思いにしっかりと耳を傾けよう。もし、その過程で患者の嗜好を聞き出せたのならしめたもの。しかしそれも、「うわー、その考え方にはついていけないわ」などと邪推や偏見で拒絶してしまえば、それまでだ。患者の需要に応えられたときにQOLは高まる。むしろ理解と信頼関係を深める絶好の機会と捉えて、可能な限り患者本人の願いを実現するべく、家族との協力態勢を構築していこう。気持ちの整理がつくにつれ、受け入れがたい状況でも差し引きどうにか受容できるようになることもある。そうして徐々に歩み寄りつつ共通認識の形成を試みていこう。その積み重ねが、愛する人との静かな別れの時間を醸成し、ひいては別離から立ち直る助けともなるのだ。Point平易かつ明確な言葉で語り掛け、患者・家族の願いを見極めよう「DNRでしょ？ ERでできることってないでしょ？」より穏やかな死の過程を実現させるためにも、是非とも対症療法の基本はおさえておこう。訴えに対してやみくもに薬剤投与と追加・増量を繰り返しているようでは、病因と戦っているのか副作用と戦っているのかわからなくなってしまうので、厳に慎みたい。その苦痛は身体的なものなのか、はたまた恐怖や不安など心理的な要因によるものなのか、包括的な視点できちんと原因を見極めるべきだ。対症療法は原則として非薬物的ケアから考慮する。もし薬剤を使用するなら、病因に対して適正に使用すること。また、患者さんの状態に合わせて、舌下錠やOD錠、座薬、貼付剤など適切な剤型を選択しよう。続くワンポイントレッスンと表で、使用頻度の高い薬剤などについてまとめてみた。ただし、終末期の薬物療法は概してエビデンスに乏しいため、あくまでも参考としていただけるとありがたい。表　終末期医療でよく使用する薬剤PointERでできることはたくさんある。適切な対症療法を学ぼうワンポイントレッスン呼吸困難呼吸困難は終末期の70％が経験するといわれている。自分では訴えられない患者も多いので、呼吸数や呼吸様式、聴診所見、SpO2などの客観的指標で評価したい。呼吸困難は不安などの心理的ストレスが誘因となることも多いため、まずは姿勢を変化させたり、軽い運動をしたり、扇風機で風を当てたりといった環境整備を試すとよいだろう。薬剤では、オピオイドに空気不足感を抑制する効果がある。経口モルヒネ30mg/日未満相当ならば安全に使用できる。もし不安に付随する症状であれば、ベンゾジアゼピンが著効する場合もある。口腔内分泌物口腔内の分泌物貯留による雑音は、終末期患者の23〜92％にみられる。実は患者本人にはほとんど害がないのだが、そのおぞましい不協和音は死のガラガラ（death rattle）とも呼ばれ、とくに家族の心理的苦痛となることが多い。まずは家族に対し、終末期に現れる自然な経過であることを前もって説明しておくことが重要だ。どうしても雑音を取り除く必要がある場合は、アトロピンの舌下滴下が分泌物抑制に著効することがある。ただし、すでに形成した分泌物には何の影響もないため、口腔内吸引および口腔内ケアも並行して実践しよう。せん妄せん妄も終末期患者の13〜88％に起こる頻発症状だ。ただし、30〜50％は感染症や排尿困難、疼痛などによる二次的なものである。まずは原因の検索とその除去に努めたい。薬剤投与が必要な場合は、ハロペリドールやリスペリドンなどの抗精神病薬を少量から使用するとよいだろう。睡眠障害睡眠障害はさまざまな要因が影響するため、慎重な評価と治療が不可欠である。まずは昼寝の制限や日中の運動、カフェインなどの刺激物を除去するといった環境の整備から取り掛かるべきだろう。また、睡眠に悪影響を及ぼす疼痛や呼吸困難などのコントロールも重要である。薬物は健忘、傾眠、リバウンドなどの副作用があるため、急性期に限定して使用する。一般的には非ベンゾジアゼピン系のエスゾピクロンやラメルテオンなどが推奨される。疼痛疼痛は終末期患者の50％が経験するといわれている。必ずしも身体的なものだけではなく、心理的、社会的、精神的苦痛の表出であることも多いため、常に包括的評価を心掛けるべきだ。このうち、身体的疼痛のみが薬物療法の適応であることに注意しよう。まずは潜在的な原因の検索から始め、その除去に努めよう。終末期の疼痛における環境整備やリハビリ、マッサージ、カウンセリングなどの効果は薬物療法に引けを取らないため、まずはこのような支持的療法から試みるとよいだろう。薬物療法の際は、軽度ならば非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）やアセトアミノフェン、そうでなければオピオイドの使用を検討する。ちなみに、かの有名なWHOの三段階除痛ラダーは2018年の時点でガイドラインから削除されているから注意。現在では、患者ごとに詳細な評価を行ったうえで、痛みの強さに適した薬剤を選択することとなっている。たしかに、あの除痛ラダーだと、解釈次第ではNSAIDsと弱オピオイドに加えて強オピオイドといったようなポリファーマシーを招きかねない。末梢神経痛に対しては、プレガバリンやガバペンチン、デュロキセチンなどが候補にあがるだろう。勉強するための推奨文献日本集中治療医学会倫理委員会. 日集中医誌. 2017;24:210-215.Schlairet MC, Cohen RW. HEC Forum. 2013;25:161-171.Anderson RJ, et al. Palliat Med. 2019;33:926-941.Dy SM, et al. Med Clin North Am. 2017;101:1181-1196.Albert RH. Am Fam Physician. 2017;95:356-361.執筆

　全般性不安症（GAD）は、近年有病率が増加している精神疾患の1つである。GADは未診断のケースも多く、患者本人、医療制度、社会に対し悪影響を及ぼす可能性がある。そのため、GADに伴う経済的な負担やQOL低下に対する効果的な治療の必要性が増している。不安症状の軽減に対し疼痛治療薬であるプレガバリンによる治療が有望であることが示唆されている。しかし、その有効性を評価し、他の治療オプションと比較するためには、さらなる研究が必要とされる。スペイン・Hospital de la Santa Creu i Sant PauのNarcis Cardoner氏らは、GAD治療におけるプラガバリンの有効性、安全性、最適な投与量を評価するため、メタ解析を実施した。Frontiers in Pharmacology誌2025年2月7日号の報告。　プレガバリン治療患者を介入群とし、対照群にはベンゾジアゼピン、SSRI、SNRI、プラセボが投与された患者が含まれた。有効性および安全性は、各種評価尺度と有害事象を用いて評価した。対象研究には、ランダム化臨床試験を含めた。4つの主要なデータベースより検索した。PRISMAガイドラインに従いメタ解析を実施した。アウトカムの指標には、ハミルトン不安評価尺度（HAM-A）、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）、治療中止率、コスト、質調整生存年（QALY）を含めた。メタ解析では、オッズ比（OR）、平均差（MD）、95％信頼区間（CI）を用いて、Review Manager 5.4ソフトウェアにより実施した。サブグループ解析と感度分析は、フォローアップ調査と投与量に基づき行った。　主な結果は以下のとおり。・14研究、4,822例を分析に含めた。・プレガバリンは、治療期間を通じて、HAM-A全体スコア低下に対する有効性が認められた。【2週間】MD：−1.23、95％CI：−1.79～−0.66【4週間】MD：−1.12、95％CI：−1.60～−0.63【8週間】MD：−2.50、95％CI：−4.21～−0.79【12週間】MD：0.99、95％CI：0.35～1.63【6ヵ月～1年間】MD：−3.31、95％CI：−4.30～−2.31・プレガバリンは、HAM-Aに対する反応率が高かった（OR：1.51、95％CI：1.31～1.75）。・プレガバリンは、CGI-Iスコアの改善が良好であり（MD：−0.25、95％CI：−0.38～−0.12）、反応率も高かった（OR：1.33、95％CI：1.15～1.55）。・治療中止率は低かった（OR：0.80、95％CI：0.70～0.91）。・有害事象は、さまざまな用量のSSRI、SNRI、ベンゾジアゼピンよりも良好であった。・プレガバリン治療は、費用対効果のより高い治療であった（MD：0.02、95％CI：0.01～0.03）。　著者らは「プレガバリンは、GADに対し効果的かつ忍容性の高い治療薬であり、他の第1選択薬と比較し、優れた有効性および安全性を示す」と結論付けている。

　ビタミンD欠乏は多発性硬化症（MS）のリスク因子であり、疾患活動性上昇のリスクと関連しているが、補充による有益性のデータは相反している。フランス・モンペリエ大学のEric Thouvenot氏らD-Lay MS Investigatorsは、プラセボと比較して高用量ビタミンD（コレカルシフェロール10万IU、2週ごと）は、clinically isolated syndrome（CIS）および再発寛解型MS（RRMS）の疾患活動性を有意に低下させることを示した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2025年3月10日号に掲載された。フランス36施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　D-Lay MS試験は、高用量コレカルシフェロール単剤療法がCIS患者の疾患活動性を抑制するか評価することを目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2013年7月～2020年12月にフランスの36のMS施設で患者を登録した（French Ministry of Healthの助成を受けた）。　年齢18～55歳、未治療、罹患期間が90日未満、血清ビタミンD濃度が100nmol/L未満で、McDonald診断基準2010年改訂版の空間的多発性の条件を満たすか、MSと一致するMRI上の2つ以上の病変を有し、脳脊髄液陽性（2つ以上のオリゴクローナルバンドの存在）の患者を対象とした。これらの患者を、コレカルシフェロール（10万IU）またはプラセボを2週ごとに24ヵ月間経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは疾患活動性とし、24ヵ月の追跡期間中の再発またはMRI活動性（MRI上で脳FLAIR病変または脊髄T2病変、あるいはT1強調造影病変が新たに発生、または明らかに拡大すること）で定義した。3つのMRI関連の副次アウトカムも有意に良好　316例（年齢中央値34歳［四分位範囲：28～42］、女性70％）を登録し、試験薬の投与を少なくとも1回受けた303例（95.9％）（ビタミンD群156例、プラセボ群147例）を主解析の対象とした。最終的に、288例（91.1％）が24ヵ月の試験を完了した。　疾患活動性の発現は、プラセボ群が74.1％（109例）であったのに対し、ビタミンD群は60.3％（94例）と有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.66［95％信頼区間[CI]：0.50～0.87］、p＝0.004）。また、疾患活動性の発現までの期間中央値は、プラセボ群の224日に比べビタミンD群は432日と有意に長かった（p＝0.003［log-rank検定］）。　3つのMRI関連の副次アウトカムは、いずれも以下のとおり、プラセボ群に比べビタミンD群で発生率が有意に低かった。MRI活動性（ビタミンD群57.1％［89例］vs.プラセボ群65.3％［96例］、HR：0.71［95％CI：0.53～0.95］、p＝0.02）、新規病変（46.2％［72例］vs.59.2％［87例］、0.61［0.44～0.84］、p＝0.003）、造影病変（18.6％［29例］vs.34.0％［50例］、0.47［0.30～0.75］、p＝0.001）。　一方、10項目の臨床関連の副次アウトカムはいずれも両群間に差はなく、たとえば再発についてはビタミンD群17.9％（28例）、プラセボ群21.8％（32例）であった（HR：0.69［95％CI：0.42～1.16］、p＝0.16）。33件の重篤な有害事象は試験薬との関連はない　治療開始時にMcDonald診断基準2017年改訂版のRRMSの条件を満たした患者247例を対象としたサブグループ解析では、主要アウトカムはプラセボ群に比べビタミンD群で有意に良好だった（HR：0.66［95％CI：0.49～0.89］、p＝0.007）。　試験期間中に、30例（ビタミンD群17例［10.9％］vs.プラセボ群13例［8.8％］、p＝0.55［χ2検定］）で33件の重篤な有害事象の報告があったが、いずれも高カルシウム血症を示唆するものではなく、試験薬との関連もなかった。また、腎不全および中等度・重度の高カルシウム血症（カルシウム濃度＞2.88mmol/L）の報告はなかった。　著者は、「これらの結果は、追加治療としての高用量ビタミンDのパルス療法の役割の可能性を含め、さらなる検討を正当化するものである」「ビタミンDの有効性は、視神経炎を有するCIS患者とこれを有さないCIS患者で同程度であったことから、この治療の対象はすべてのCIS表現型に拡大される可能性がある」としている。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは2025年3月19日、「中等症から重症の潰瘍性大腸炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）」の適応で、厚生労働省より製造販売承認を取得したスフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節薬オザニモド（商品名：ゼポジア）を発売した。　オザニモドは、潰瘍性大腸炎に対する新規作用機序の治療薬である。S1P1受容体および S1P5受容体に高い親和性を持って選択的に結合するS1P受容体調節薬であり、リンパ球上に発現するS1P1受容体に結合し、S1P1受容体の内在化および分解を誘導することにより、リンパ球を末梢リンパ組織内に保持する。この作用によってリンパ球の体内循環を制御し、病巣へのリンパ球の浸潤を阻害することで、潰瘍性大腸炎の病理学的変化を改善すると考えられている。　本薬剤は、海外では再発型多発性硬化症の成人患者および中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎の患者に対する治療薬として、2020年以降に米国、欧州などの多くの国で承認されており、長期的な安全性プロファイルを有する。また、1日1回投与の経口薬であり、患者の負担を軽減し、QOLの向上に寄与することが期待されている。＜製品概要＞販売名：ゼポジアカプセルスターターパック、ゼポジアカプセル0.92mg一般名：オザニモド塩酸塩製造販売承認日：2024年12月27日薬価基準収載日：2025年3月19日薬価：12,313.30円（スターターパック1シート）、4,792.80円（0.92mg 1カプセル）効能又は効果：中等症から重症の潰瘍性大腸炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）用法及び用量：通常、成人にはオザニモドとして1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与する。製造販売元：ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社