手術不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療として、化学療法とペムブロリズマブ併用の有効性を評価するKEYNOTE-355試験の全体集団における中間解析結果が2020年のASCOで発表され、PD-L1陽性（CPS≧10）患者でPFSの有意な改善が示されている。今回その日本人集団解析の結果を、国立病院機構大阪医療センターの八十島 宏行氏が第28回日本乳癌学会学術総会で発表した。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例（61例）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性　日本人サブグループ解析の主な結果は以下のとおり。・2019年12月11日データカットオフ時点で、国内26施設から日本人87例が組み入れられ、ペムブロリズマブ群に61例、化学療法単独群に26例が無作為に割り付けられた。・使用された化学療法のレジメンはタキサン（23％）、ゲムシタビン/カルボプラチン（77％）、であった。・カットオフ値CPS≧10のPD-L1陽性患者における28例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群11.7ヵ月、ハザード比（HR）が0.52（95%CI：0.20～1.34）で、１年後無増悪生存率も44％とペムブロリズマブ群で有意な延長を認めた全体集団と大きな乖離のない結果であった。・カットオフ値CPS≧1のPD-L1陽性患者における66例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群7.6ヵ月、ハザード比（HR）が0.62（95%CI：0.35～1.09）であった。・ITT集団における87例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群7.7ヵ月、ハザード比（HR）が0.64（95%CI：0.38～1.07）と全体集団と大きな乖離は認めなかった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、ペムブロリズマブ併用群では85.2％、化学療法単独群では84.6％に発現。これは全体集団（68.1％ vs. 66.9％）と比較すると高い傾向であったが、化学療法単独群でも同頻度で発現していることから、日本人集団では化学療法による影響が強くでているのではないかと推察された。・Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）は、ペムブロリズマブ併用群の4.9％に発現し、化学療法単独群では発現していなかった。有害事象・頻度ともに全体集団と同様であり、日本人特有のirAEは発現していない。　なお、米国・FDAでは現在審査中であり、本邦においても、2020年10月12日に承認申請が行われている。

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

　進行・再発乳がんに対する標準的化学療法は、病勢進行まで同レジメンを継続することだが、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）や倦怠感などの用量依存的な影響が問題になる場合がある。今回、エストロゲン受容体（ER）陽性HER2陰性進行・再発乳がん患者に対して、1次化学療法のパクリタキセル（wPTX）＋ベバシズマブ（BV）療法から、内分泌療法（ET）＋BVの維持療法に切り替えた場合の患者報告アウトカム（PRO）について、化学療法継続と比較したところ、身体的健康状態（PWB）と倦怠感を有意に改善し、重度のCIPNを防いだことが示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、福島県立医科大学の佐治 重衡氏が報告した。　本試験は、わが国における多施設共同非盲検無作為化比較第II相試験のJBCRG-M04（BOOSTER）試験。主要評価項目である無作為化から治療戦略遂行不能までの期間（time to failure of strategy：TFS）については、wPTX＋BV群8.87ヵ月、ET＋BV群16.82ヵ月で有意に延長した（ハザード比：0.51、95%信頼区間：0.34～0.75、p＜0.001）ことを、2019年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で同氏が報告している。・対象：ER陽性HER2陰性進行・再発乳がん患者に対して、1次化学療法としてwPTX＋BV療法を4～6サイクル施行後、SD以上の効果が認められた患者・介入群：wPTXを休薬しET＋BVに置き換え、規定イベント後にwPTX＋BVを再導入する群（ET+BV群）・対照群：wPTX＋BV継続治療群（wPTX＋BV群）・評価項目［主要評価項目］TFS［副次評価項目］全生存期間、無増悪生存期間、安全性、PROなど※PROの評価は、無作為化時および無作為化後2ヵ月、4ヵ月、1年、2年に、FACT-B、EQ-5D、患者用末梢神経障害質問票（PNQ）、HADS、cancer fatigue scale（CFS）を使用　主な結果は以下のとおり。・1次化学療法が奏効した125例について、wPTX＋BV群63例、ET+BV群62例に割り付けた。 ・mixed-effect models for repeated measures（MMRM）を用いた解析では、FACT-Bのtrial outcome indexに有意差が認められ（p＝0.004）、PWBの平均変化は2ヵ月後（p＝0.015）および4ヵ月後（p＝0.028）に、ET+BV群がPTX＋BV群より有意に優れていた。・CIPNについては、1年後における重度の運動神経障害の割合がET+BV群でwPTX＋BV群よりも低かった（5.1％ vs. 26.1％、p＝0.017）。・CFSでも有意差が認められ（p＝0.048）、そのうち精神的倦怠感のスコアの平均変化は、2ヵ月後（p＝0.006）および4ヵ月後（p＝0.010）でET+BV群がwPTX＋BV群より有意に優れていた。　佐治氏は、「化学療法継続で蓄積毒性が懸念される症例において、ET＋BVの維持療法は健康関連QOLの点で1つの選択肢となるだろう」と結論した。

　カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のDaniel Renouf氏は、転移を有する膵管腺がんに対する標準治療であるゲムシタビン＋nab-パクリタキセル併用療法と、これに抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体tremelimumabの2剤を追加した併用療法を比較した無作為化非盲検第II相PA.7試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。4剤併用療法は、2剤併用療法との比較で全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）のいずれも改善が認められなかったと報告した。・対象：未治療の転移を有する膵管腺がん（PS0～1）180例・試験薬群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋nab-パクリタキセル125mg/m2＋デュルバルマブ1,500mg＋tremelimumab75mg　4週ごと（4剤併用療法群、119例）・対照群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋nab-パクリタキセル125mg/m2　4週ごと（2剤併用療法群、61例）・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］PFS、ORR、安全性・毒性［3次評価項目］QOL　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は4剤併用療法群9.8ヵ月、2剤併用療法群8.8ヵ月、で、統計学的に有意な差は認められなかった（HR：0.94、90％CI：0.71～1.25、p＝0.72）。・PFS中央値は4剤併用療法群5.5ヵ月、2剤併用療法群5.4ヵ月で統計学的に有意な差は認められなかった（HR：0.98、90％CI：0.75～1.29、p＝0.91）。・ORRは4剤併用療法群30.3％、2剤併用療法群23.0％であった（OR：1.49、90％CI：0.81～2.72、p＝0.28）。・病勢コントロール率（DCR）は4剤併用療法群70.6％、2剤併用療法群57.4％で、4剤併用療法群で改善傾向が認められた（OR：1.69、90％CI：0.99～2.89、p＝0.10）。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、4剤併用療法群84％、2剤併用療法群76％であった。　Renouf氏は、今回の結果ではOS、PFS、ORRは有意差はなく、DCRでは改善傾向が認められたと報告したうえで、今回のような患者集団での免疫感受性を予測できるバイオマーカーに関する研究が現在進行中であることを明らかにした。

　IMpower133では、進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療において、カルボプラチン＋エトポシドへのアテゾリズマブの追加は、長期追跡でも持続した全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）の改善を示している。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、IMpower133の長期生存者（LTS、無作為化後18ヵ月以上生存）の探索的分析を米国・Lombardi包括的がんセンターのS. V. Liu氏が報告した。・対象：全身治療未実施のES-SCLC患者（無症状の既治療CNS病変を有する患者は許容）・試験群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル（atezo＋CE群、201例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル（CE群、202例）・評価項目：治験医師評価による無増悪生存期間（PFS）およびOS　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時（2019年1月24日）の追跡期間中央値は22.9ヵ月であった。・OS中央値は、atezo＋CE群51.9ヵ月に対しCE群10.3ヵ月と、atezo＋CE群の有意な改善は持続していた（HR：0.76、95％CI：0.60～0.95、p＝0.00154）。・373例（182例、191例）が今回の探索的研究の対象となった。・LTS患者の割合は、atezo＋CE群33.5％（61/182例）、 CE群20.4％（39/191例）と、atezo＋CE群で多かった。・年齢、性別、PS、転移巣の数、腫瘍最長径和などのベースライン状況を問わず、atezo＋CE群でLTS患者が多かった。・血漿腫瘍遺伝子変異量、PD-L1発現量とLTSとの関連は見られなかった。

　COVID-19感染拡大の影響により延期されていた第28回日本乳癌学会学術総会が、10月9日（金）～31日（土）にWEB開催される。9月17日にプレスセミナーが開催され、総会会長を務める岩田 広治氏（愛知県がんセンター 副院長・乳腺科部長）、事務局長を務める澤木 正孝氏（同乳腺科医長）らが見どころについて紹介した。第28回日本乳癌学会学術総会開催スケジュール10月9日（金）～31日（土）　完全WEB開催（共催セミナーのほか、パネルディスカッションや教育講演のオンデマンド配信などが期間を通じて閲覧可能）10月9日（金）～18日（日）　LIVE配信10月13日（火）～15日（木）　厳選口演（LIVE）日本乳癌学会学術総会厳選口演の注目トピック　第28回日本乳癌学会学術総会の厳選口演では、応募総数1,938演題の中から採用された51題（2.6％）が発表される。それぞれLIVE配信後に、後日オンデマンド配信が行われる予定。澤木氏は、全13セッションの注目トピックについて解説した。ここでは、外科/薬物/放射線療法の各トピックを抜粋して紹介する。・厳選口演1：外科療法［10月13日（火）9:30～10:30］　全乳房切除から部分切除、腋窩郭清からセンチネルリンパ節生検へとさらなる手術縮小を目指した研究成果が発表予定。・厳選口演2：オンコプラスティックサージェリー・乳房再建［10月13日（火）11:00～11:45］　両側同時再建、部分再建、内視鏡手術での再建の工夫やNSMの新たな適応基準など。・厳選口演6：薬物療法1［10月14日（水）9:30～10:45］　進行乳がんに対するwPTX+BV導入療法後のホルモン維持療法の有用性（JBCRG BOOSTER試験）　転移再発乳癌におけるパクリタキセル+ベバシズマブ導入化学療法後のホルモン療法+カペシタビン併用維持療法　乳癌周術期化学療法時の脱毛軽減目的での頭皮冷却後の毛髪回復状況を調べた前向き研究結果・厳選口演7：薬物療法2［10月14日（水）11:00～12:00］　HER2陽性転移性乳癌におけるT-DM1治療直後の薬物療法の有効性：KBCSG-TR1917観察研究　転移性HER2陽性乳癌に対するT-DM1後の治療の臨床効果に関する多施設共同コホート研究（WJOG12519B）　HER2陽性進行乳癌患者を対象としたDS-8201のfirst-in-human第1相試験及び第2相試験（DESTINY-Breast01）における併合解析及び日本人サブセット解析・厳選口演8：薬物療法3［10月14日（水）13:00～13:45］　ホルモン受容体陽性乳癌の術後内分泌療法におけるS-1の併用効果（POTENT試験）　Pembrolizumab+Chemotherapy vs Chemotherapy in Metastatic TNBC：KEYNOTE-355 Japanese Subgroup Data　NTRK fusion陽性乳がんにおけるエヌトレクチニブ:3つの国際共同第1/2相試験の統合解析・厳選口演13：放射線療法［10月15日（木）14:15～15:30］　本邦乳癌患者に対する小線源を用いた乳房部分照射における観察期間中央値5年の治療成績と再発形式の特徴　早期乳癌に対する乳房温存手術+術中放射線部分照射:10年の結果　早期乳癌に対する炭素イオン線治療の臨床試験の経過乳癌学会で今年のESMOでの発表を徹底議論　第28回日本乳癌学会学術総会では10月12日（月）16:00～18:00に、9月に開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）での乳がん領域の注目トピックについて議論する緊急特別企画がLIVE配信される（後日オンデマンド配信予定）。・セッション1　1）Impassion 131：TN 1st line, PD-L1+でAtezo+Nab paclitaxelのfinal OS　2）Impassion 130：TN 1st lineでAtezo+weekly Pがnegative data　3）ASCENT study：TN late lineで、Satizumab govitecan（SG）のP3 dataの発表・セッション2　4）Impassion 031：TN neoadjuvantで、Atezoを加えて、pCRが有意にアップ　5）PALLAS study：Palboのadjuvant study negative data　6）MONARCH E study：Abemaのadjuvant positive data乳癌学会学術総会はWEB上で“直接議論できる場”複数　本来、乳癌学会学術総会はAichi Sky Expoにおいて7月に開催予定であった。医師だけでなく、患者さんも含め全員で最新情報を共有・議論したいという意図から、通常のようにいくつもの会場を設けず、「2つのメイン会場を中心に、できるだけ仕切りを設けず、広い場所のいたるところで人が集まり議論をするというイメージで計画していた」と岩田氏。完全WEB開催となったが、その利点を生かして、演者や海外の先生方と直接議論・交流ができるような場がいくつか設けられている。・Meet the Expert［10月14日（水）、15日（木）8:00～9:00、16:00～17:00］　7名の先生と学会参加者が少人数で直接交流できる。※9月23日より若干名の追加登録開始。締切の可能性あり。・ポスターツアー［10月14日（水）、15日（木）9:00～11:00］　68名の先生が“ツアーコンダクター”となり、各6演題を厳選し、参加者とともにポスターの閲覧・演者との議論を行う初の企画。※9月23日より若干名の追加登録開始。締切の可能性あり。・オフ会（ZOOMで飲み会）［10月12日（月）～15日（木）20:30～22:00］　岩田会長は毎日参加予定。MC数名は毎日交代で行われる。第28回日本乳癌学会学術総会

　プラチナ系抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療歴を有する転移のある尿路上皮がんに対する新規抗体薬物複合体Sacituzumab Govitecan（SG）の有用性は、昨年のESMO2019で中間解析結果が発表されている（35例での奏効率は29％）。今回の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、その最終解析結果が、フランス・Institut de Cancerologie Gustave RoussyのYohann Loriot氏より報告された。　このSGは、多くの固形腫瘍の細胞表面に発現するタンパクTrop-2を標的としており、ヒト化抗Trop-2モノクローナル抗体とイリノテカン系抗がん剤の抗体薬物複合体（ADC）である。TROPHY-U-01試験は、複数のコホートからなるオープンラベルの第II相試験であり、今回はそのコホート1集団の発表である。・対象：プラチナ系抗がん剤とICI既治療（治療ライン数は問わず）の転移のある尿路上皮がん（mUC）患者、PSは0～1・試験群：SG 10mg/kgをday1、8、3週ごと［主要評価項目］中央判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・今回の最終解析の対象は、113例（ITT）。年齢中央値は66歳で75歳以上は23％、内臓転移有りは62％（肝転移は28％）だった。・前治療ライン数の中央値は3.0だった。・データカットオフ2020年5月、追跡期間中央値6.3ヵ月の時点で、治療継続症例は16例（14％）だった。・ORRは27％で、CR 5％、PR 22％であった。これは、試験設計時の統計学的なORR閾値12％を上回っていた。・DOR中央値は5.9ヵ月であった。・PFS中央値は5.4ヵ月、OS中央値は10.5ヵ月であった。・主な治療関連有害事象（TRAE）は、下痢：65％（Grade3は9％、4は1％）悪心：58％（同4％、0％）、好中球減少症：46％（同22％、12％）、倦怠感：50％（同4％、0％）、脱毛：47％（同0％、0％）、発熱性好中球減少症：10％（同7％、3％）などであった。・TRAEによる治療中止は6％で、原因は好中球減少症などであった。治療関連死は発熱性好中球減少による敗血症の1例だった。　SGは、米国FDAによりmUCにおけるファストトラック指定を受けており、トリプルネガティブ乳がんでは迅速承認を取得している。現在、mUCを対象とした第III相試験TROPiCS-04（NCT04527991）が進行中である。

　ONO-4538-52/TASUKI-52試験は、非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療治療において、プラチナ化学療法とベバシズマブの併用にニボルマブを上乗せした初の無作為化二重盲検第III相試験である。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、その初回解析の結果を韓国・ソウル国立大学ブンダン病院のJong Seok Lee氏が発表した。・対象：未治療のStage IIIB/IVの非扁平上皮NSCLC患者（PD-L1発現問わず）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（3週間ごと6サイクル）→ニボルマブ＋ベバシズマブ（ニボルマブ群）・対象群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ→プラセボ＋ベバシズマブ（プラセボ群）　ニボルマブ/プラセボ＋ベバシズマブは、疾患進行または許容できない毒性発現まで継続・評価項目：［主要評価項目］独立放射線審査委員会（IRRC）評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目 ］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・日本、韓国、台湾の患者550例が1：1で無作為にニボルマブとプラセボに割り付けられた。 ・データカットオフ（2020年2月10日）での最低追跡期間は7.4ヵ月であった。・PFS中央値は二ボルマブ群12.1ヵ月に対しプラセボ群8.1ヵ月と、ニボルマブ群で有意に長かった（HR：0.56、96.37％CI：0.43〜0.71、p＜0.0001）。12ヵ月PFS率は二ボルマブ群50.1％、プラセボ群30.2％であった。・PD-L1発現別のPFS HRは、PD-L1＜1％で0.55、PD-L1 1〜49％で0.63、PD-L1≧50％で0.55であった。・ OSは評価に達していないが、ニボルマブ群の中央値は25.4ヵ月、プラセボ群24.7ヵ月であった（HR：0.85、95％CI：0.63〜1.14）。・ ORRは、ニボルマブ群61.5％、プラセボ群50.5％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群で73.6％、プラセボ群で72.0％、治療中止につながるTRAEは二ボルマブ群16.5％、プラセボ群4.4％と、二ボルマブ群で多く観察されたが、治療関連死は二ボルマブ群1.8％、プラセボ群1.5％と同程度であった。　カルボプラチン・パクリタキセルとベバシズマブへのニボルマブの併用はPFSを有意に延長し、その効果はPD-L1発現に関係なく認められた。非扁平上皮NSCLCの1次治療となる可能性が示唆されると、Lee氏は述べた。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前補助療法として、アテゾリズマブ＋化学療法（nab-パクリタキセル/ドキソルビシン/シクロホスファミド）の併用は、プラセボ＋化学療法と比較して病理学的完全奏効（pCR）率を有意に改善し、忍容性は良好であることが明らかとなった。米国・ダナ・ファーバー/ブリガム＆ウィメンズがんセンターのElizabeth A. Mittendorf氏らが、13ヵ国75施設で実施された国際共同無作為化二重盲検第III相試験「IMpassion031試験」の結果を報告した。早期TNBCに対する術前補助療法では、アントラサイクリン/シクロホスファミドやタキサンベースの化学療法が推奨されている。一方、PD-L1陽性の転移があるTNBC患者では、アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル併用が無増悪生存期間や全生存期間の改善に有効であることが、IMpassion130試験で示されていた。Lancet誌オンライン版2020年9月20日号掲載の報告。化学療法へのアテゾリズマブ追加の有効性をプラセボと比較　IMpassion031試験の対象は、未治療で組織学的に確認されたStageII～IIIのTNBC患者（18歳以上）で、化学療法＋アテゾリズマブ（840mg、2週間隔、静注）群または化学療法＋プラセボ群に、ステージ（IIまたはIII）とPD-L1発現（＜1％または≧1％）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも、nab-パクリタキセル（125mg/m2、毎週、静注）と併用投与を12週間行った後、ドキソルビシン（60mg/m2、2週間隔、静注）およびシクロホスファミド（600mg/m2、2週間隔、静注）との併用投与を8週間行い、手術を実施した。手術後は、アテゾリズマブ群ではアテゾリズマブ1,200mgを3週間隔（静注）で11回投与し、プラセボ群は経過観察を継続した。　主要評価項目は、無作為化された全患者（ITT集団）およびPD-L1陽性患者（PD-L1発現≧1％）におけるpCRとした。　2017年7月7日～2019年9月24日の期間に、333例が無作為に割り付けられた（アテゾリズマブ群165例、プラセボ群168例）。カットオフ日（2020年4月3日）時点で、追跡期間中央値はアテゾリズマブ群が20.6ヵ月（IQR：8.7～24.9）、プラセボ群が19.8ヵ月（IQR：8.1～24.5）であった。アテゾリズマブ＋化学療法で、PD-L1発現状態にかかわらずpCR率が17％有意に増加　ITT集団におけるpCR率は、アテゾリズマブ群が58％（95/165例）（95％信頼区間[CI]：50～65％）、プラセボ群が41％（69/168例）（95％CI：34～49％）で、アテゾリズマブ群が有意に高かった（群間差：17％、95％CI：6～27、片側p＝0.0044［有意水準p＜0.0184］）。　PD-L1陽性患者におけるpCR率は、アテゾリズマブ群が69％（53/77例）（95％CI：57～79％）、プラセボ群が49％（37/75例）（95％CI：38～61％）であった（群間差：20％、95％CI：4～35％、片側p＝0.021［有意水準p＜0.0184］）。　術前補助療法期において、Grade3/4の有害事象は両群で差はなく、治療関連の重篤有害事象はアテゾリズマブ群37例（23％）、プラセボ群26例（16％）で認められた。両群で各1例、Grade5の有害事象である死亡（アテゾリズマブ群：交通事故、プラセボ群：肺炎、ともに治療とは関連しない）が報告された。

　転移を有する/切除不能な局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対する1次治療として、アテゾリズマブ＋パクリタキセルの併用療法は、無増悪生存期間（PFS）の有意な改善を認めなかった。英国・Mount Vernon Cancer CentreのDavid Miles氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験IMpassion131の結果を報告した。IMpassion131ではアテゾリズマブ＋パクリタキセル併用でPFS有意に改善せず・対象：進行乳がんに対する化学療法または全身療法歴のない、転移を有する/切除不能な局所進行TNBC患者（[ネオ]アジュバント化学療法後≧12ヵ月、ECOG PS≦1）・試験群：以下の2群に2対1の割合で無作為に割り付けアテゾリズマブ併用群：28日を1サイクルとし、アテゾリズマブ（840mgを1、15日目投与）、パクリタキセル（90mg/m2を1、8、15日目投与）　PD-L1陽性191例/ITT集団431例※各サイクル少なくとも最初の2回は、デキサメタゾン8～10mgを投与プラセボ群：28日を1サイクルとし、プラセボ+パクリタキセル（90mg/m2を1、8、15日目投与）　PD-L1陽性101例/ITT集団220例・層別化因子：タキサン治療歴、VENTANA PD-L1 SP142アッセイによるPD-L1発現状況（＜1％ vs.≧1％）、肝転移の有無、地域（北米 vs.西欧/オーストラリア vs.東欧/アジアvs.南米）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者およびITT集団における治験責任医師評価によるPFS（PD-L1陽性患者で達成された場合にITT集団で解析を行うことを事前に規定）［副次評価項目］PD-L1陽性患者およびITT集団における全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、安全性など　IMpassion131の主な結果は以下のとおり。・両群のベースライン特性はバランスがとれており、PD-L1≧1％の患者は全体の45％であた。・2019年11月15日データカットオフ時点におけるPD-L1陽性患者でのPFS中央値は併用群6.0ヵ月 vs.プラセボ群5.7ヵ月（層別ハザード比[HR]：0.82、95％CI：0.60～1.12、ログランク検定p＝0.20）で、併用による有意な改善はみられなかった。・ITT集団でのPFS中央値は併用群5.7ヵ月 vs.プラセボ群5.6ヵ月（層別ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.70～1.05、p値は検出せず）であった。・タキサン治療歴やPD-L1発現状況、肝転移の有無などPFSのサブグループ解析結果も、PD-L1陽性患者全体と同様の傾向で、併用によるベネフィットがみられる因子はみられなかった。・治験責任医師評価による未確定のORRは、PD-L1陽性患者で併用群63.4％ vs.プラセボ群55.4％、ITT集団で53.6％ vs.47.5％であった。・2020年8月19日データカットオフ時点におけるOS中央値は、PD-L1陽性患者で併用群22.1ヵ月 vs.プラセボ群28.3ヵ月（層別HR：1.12、95％CI：0.76～1.65）。ITT集団で19.2ヵ月 vs.22.8ヵ月（層別HR：1.11、95％CI：0.87～1.42）であった。・安全性プロファイルは各薬剤の既知のリスクと一致していた。　ディスカッサントを務めた米国・UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterのLisa Carey氏は、PD-L1陽性患者でベネフィットを示したアテゾリズマブ＋ナブパクリタキセル併用のIMpassion130試験とIMpassion131試験との間でなぜ結果に差が生じたのかについて考察。試験対象の患者背景に大きな差異はみられず、パクリタキセル投与時に前投与されるステロイドが免疫チェックポイント阻害薬の効果に影響を及ぼす可能性に言及した。しかし、ペムブロリズマブ+化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンのうちいずれか）併用の有効性を評価したKEYNOTE-355試験ではPFS改善が報告されており、引き続き検討が必要とした。

　進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）への1次治療として、抗PD-L1抗体アテゾリズマブとnab-パクリタキセル（PTX）の併用療法を検討した第III相IMpassion130試験における最終解析における全生存期間（OS）の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で報告された。ITT集団ではOSにおける有意差は認められなかったが、PD-L1陽性患者ではOSの改善がみられたことを、米国・University of Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer CenterのLeisha A.Emens氏が発表した。　本試験の無増悪生存期間（PFS）については、すでに2018年のNEJM誌で報告されており、ITT集団でのハザード比（HR）が0.80（95％信頼区間[CI]：0.69～0.92、p＝0.002）、PD-L1陽性患者のHRが0.62（95％CI：0.49～0.78、p＜0.001）といずれもアテゾリズマブ併用群の有効性が示されている。また、OSについては、第1回中間解析（データカットオフ2018年4月17日）では、ITT集団でのHRが0.84（95％CI：0.69～1.02、p＝0.0840）、PD-L1陽性患者でのHRが0.62（95％CI：0.45～0.86）、第2回中間解析（データカットオフ2019年1月2日）では、ITT集団でのHRが0.86（95%CI：0.72～1.02、p＝0.078）、PD-L1陽性患者でのHRが0.71（95%CI：0.54～0.93）であった。・対象：未治療の転移有りまたは切除不能な局所進行TNBC患者（ECOG PS 0～1）・試験群（アテゾリズマブ併用群）：アテゾリズマブ840mg（1、15日目）＋nab-PTX 100mg/m2（1、8、15日目）、28日ごと　451例・対照群（プラセボ群）：プラセボ（1、15日目）＋nab-PTX 100mg/m2（1、8、15日目）、28日ごと　451例・主要評価項目：ITT集団およびPD-L1陽性患者におけるPFSとOS　主な結果は以下のとおり。・最終解析のデータカットオフは2020年4月14日で、OS観察期間中央値は18.8ヵ月。・OS中央値は、ITT集団ではアテゾリズマブ併用群21.0ヵ月、プラセボ群18.7ヵ月（HR：0.87、95％CI：0.75～1.02、p＝0.077）で有意な差は認められなかったが、PD-L1陽性患者ではアテゾリズマブ併用群25.4ヵ月、プラセボ群17.9ヵ月（HR：0.67、95％CI：0.53～0.86）と改善が認められた（ただし、事前規定された階層に基づく解析ではない）。・Grade3/4の有害事象発現率は、アテゾリズマブ併用群51%、プラセボ群43%、重篤な有害事象発現率はアテゾリズマブ併用群24%、プラセボ群19%であった。・追加の観察期間においても、アテゾリズマブ併用群では安全性と忍容性を維持していた。

　アストラゼネカは、2020年8月21日、デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）について、化学療法（エトポシドおよびカルボプラチンまたはシスプラチン）との併用療法で、進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）を適応症に厚生労働省より承認を取得したと発表。　デュルバルマブに対する今回の承認は、デュルバルマブと化学療法との併用療法が、化学療法単独との比較において、統計学的に有意で臨床的に意義のある全生存期間（OS）の延長を示した第III相CASPIAN試験の結果に基づいている。　2019年6月、CASPIAN試験において、デュルバルマブと化学療法との併用療法は、化学療法単独との比較で主要評価項目であるOSの延長を示し、死亡リスクを27%低下させた（ハザード比：0.73、95%信頼区間：0.59～0.91、p＝0.0047）。OS中央値は化学療法単独群の10.3ヵ月に対し、デュルバルマブと化学療法との併用療法群では13.0ヵ月であった。また、デュルバルマブと化学療法との併用療法群では、客観的奏効率（Confirmed）の増加（化学療法単独群58%に対して、デュルバルマブと化学療法との併用療法群68%）が示され、化学療法にデュルバルマブを追加することで、肺がん関連の症状が悪化するまでの期間が延長することが示された。　最新の解析データでは、追跡期間中央値が2年を超えた時点でも、デュルバルマブと化学療法との併用療法による持続的な有効性が示され（OSハザード比：0.75、95%信頼区間：0.62 ～0.91、p＝0.0032）、OS中央値は化学療法単独群の10.5ヵ月に対し、デュルバルマブと化学療法との併用療法群では12.9ヵ月であった。デュルバルマブと化学療法との併用療法の安全性および忍容性は、これらの医薬品の既知の安全性プロファイルと一致していた。　デュルバルマブとエトポシドおよびカルボプラチンまたはシスプラチンとの併用療法は、のES-SCLCの1次治療薬として、米国および世界中の数ヵ国で承認されている。

　手術可能なトリプルネガティブ（TN）乳がんへの術後補助療法において、パクリタキセルとカルボプラチンの併用が標準レジメンより5年無病生存率が有意に高かったことが、無作為化第III相試験（PATTERN試験）で示された。中国・Fudan University Shanghai Cancer CenterのKe-Da Yu氏らが報告した。JAMA Oncology誌オンライン版2020年8月13日号に掲載。　本試験は中国の9施設のがんセンターと病院で実施された。対象患者は2011年7月1日～2016年4月30日に登録し、データはITT集団で2019年12月1日～2020年1月31日に解析した。・対象： 18～70歳の手術可能なTN乳がんの女性（病理学的に確認された局所リンパ節転移のある患者もしくは原発腫瘍径10mm超のリンパ節転移のない患者）で、除外基準は、転移ありもしくは局所進行の患者、TNではない乳がん患者、術前治療（化学療法、放射線療法）を受けた患者・試験群： 1、8、15日目にパクリタキセル80mg/m2＋カルボプラチン（AUC 2）、28日ごと6サイクル投与（PCb群）・対照群：シクロホスファミド500mg/m2＋エピルビシン100mg/m2＋フルオロウラシル500mg/m2を3週ごと3サイクル投与後、ドセタキセル100mg/m2を3週ごと3サイクル投与（CEF-T群）・評価項目：［主要評価項目］無病生存期間（DFS）［副次評価項目］全生存期間、遠隔DFS、無再発生存期間、BRCA1/2もしくは相同組換え修復（HRR）関連遺伝子の変異がある患者のDFS 、毒性 　主な結果は以下のとおり。・手術可能なTN乳がん患者647例（平均年齢［SD］：51［44～57］歳）をCEF-T群（322例）またはPCb群（325例）に無作為に割り付けた。・中央値62ヵ月の追跡期間で、PCb群はCEF-T群よりDFSが長かった（5年DFS：86.5％ vs.80.3％、ハザード比[HR]：0.65、95％CI：0.44～0.96、p＝0.03）。遠隔DFSと無再発生存期間でも同様の結果が認められた。・全生存期間は統計学的な有意差がみられなかった（HR：0.71、95％CI：0.42～1.22、p＝0.22）。・サブグループ解析では、BRCA1/2変異のある患者のDFSのHRは0.44（95％CI：0.15～1.31、p＝0.14）、HRR関連遺伝子変異のある患者では0.39（95％CI：0.15～0.99、p＝0.04）であった。・安全性データは既知の安全性プロファイルと一致していた。　著者らは、「これらの結果から、手術可能なTN乳がん患者においてパクリタキセルとカルボプラチンの併用が術後補助化学療法の代替の選択肢となりうることが示唆される。分子分類の時代においては、PCbが有効なTN乳がんのサブセットをさらに調べる必要がある」としている。

　未治療の進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）に対する、初回治療としての抗PD-1抗体ペムブロリズマブと化学療法（エトポシド＋プラチナ：EP）の併用療法について検討した第III相プラセボ対照二重盲検無作為化試験KEYNOTE-604において、ペムブロリズマブ＋EPはプラセボ＋EPと比較して、無増悪生存（PFS）を有意に延長したことが報告された。ペムブロリズマブ併用群で、想定外の毒性はみられなかったという。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのCharles M. Rudin氏らによる検討で、著者は「示されたデータは、ES-SCLCにおけるペムブロリズマブの有益性を支持するものである」と述べている。先行研究で、SCLC患者においてペムブロリズマブ単独療法が抗腫瘍活性を示したことが報告されていた。Journal of Clinical Oncology誌2020年7月20日号掲載の報告。　試験では、適格患者を無作為に1対1で割り付け、ペムブロリズマブ200mgを3週ごと（最大35サイクル）＋EP（最大4サイクル）またはプラセボ＋EP（最大4サイクル）が投与された。　主要評価項目は、PFS（中央レビュー委員会評価）および全生存（OS）で、ITT解析にて評価した。副次評価項目は、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）であった。事前に規定した有効性のp値（片側検定による）は、PFSがp＝0.0048、OSがp＝0.0128であった。　主な結果は以下のとおり。・被験者は453例で、228例がペムブロリズマブ＋EP群に、225例がプラセボ＋EP群に割り付けられた。・ペムブロリズマブ＋EP群は、PFSを有意に改善した（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.61～0.91、p＝0.0023）。12ヵ月時点の推定PFS率は、ペムブロリズマブ＋EP群が13.6％、プラセボ＋EP群は3.1％であった。・ペムブロリズマブ＋EP群はOSを延長したが、有意差は示されなかった（HR：0.80、95％CI：0.64～0.98、p＝0.0164）。24ヵ月時点の推定OS率は、ペムブロリズマブ＋EP群22.5％、プラセボ＋EP群11.2％であった。・ORRは、ペムブロリズマブ＋EP群70.6％、プラセボ＋EP群は61.8％であった。12ヵ月時点で奏効が持続していたレスポンダーの推定割合は、それぞれ19.3％、3.3％であった。・全要因の有害事象の発現頻度は、Grade3/4がペムブロリズマブ＋EP群76.7％、プラセボ＋EP群74.9％、Grade5はそれぞれ6.3％、5.4％、あらゆる薬物の中断率は14.8％、6.3％であった。

　小野薬品工業は、2020年8月3日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、化学療法未治療の根治照射不能なIIIBIV期又は再発の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、抗VEGF抗体であるベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した第III相臨床試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）のトップライン結果を発表。本試験において、予め計画していた中間解析で、オプジーボ併用療法群が、対照併用療法群と比較して、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意な延長を示した。本試験におけるニボルマブ併用療法群の安全性プロファイルは、化学療法未治療のNSCLC治療において免疫チェックポイント阻害剤、およびベバシズマブと化学療法の併用療法でこれまでに認められているものと一貫していた。　ONO-4538-52/TASUKI-52試験は、化学療法未治療の根治照射不能なIIIB/IV期又は再発の非扁平上皮NSCLCを対象に、ニボルマブ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）。ニボルマブ併用療法群の患者には、ニボルマブ360mg、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与し、対照併用療法群の患者には、プラセボ、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与した。両群ともカルボプラチンおよびパクリタキセルは4サイクルまで投与し、安全に投与を継続することが可能と判断された場合は最大6サイクルまで投与継続可能とした。その後、ニボルマブ併用療法群ではニボルマブおよびベバシズマブの投与を、対照併用療法群ではプラセボおよびベバシズマブの投与を病勢進行又は許容できない毒性が確認されるまで継続した。主要評価項目は、独立画像判定委員会の評価に基づくPFS。副次評価項目は全生存期間（OS）、実施医療機関の医師判定に基づくPFSおよび奏効率（ORR）など。

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）について、ペムブロリズマブ＋化学療法の1次治療は引き続き、予後良好であることが示された。スペイン・Universidad Complutense & CiberoncのLuis Paz-Ares氏らが、化学療法未治療の転移を有する扁平上皮NSCLC患者を対象とした無作為化比較試験「KEYNOTE-407試験」の最終解析のアップデート、および2次治療での進行に関する解析を行った。今回の解析でも、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセル）の併用による全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の改善は維持されていた。また、無作為化から2次治療における病勢進行（PD）または死亡までの期間であるPFS-2も、良好であることが示されたという。KEYNOTE-407試験の今回の解析結果を踏まえて著者は、「PFS-2の解析結果からも、転移を有する扁平上皮NSCLCに対する1次治療の標準治療としてペムブロリズマブ＋化学療法併用が支持される」とまとめている。Journal of Thoracic Oncology誌オンライン版2020年6月26日号掲載の報告。今回の解析でもペムブロリズマブ併用群でOSが有意に改善　KEYNOTE-407試験では、化学療法未治療の転移のある扁平上皮NSCLC患者559例を、化学療法＋ペムブロリズマブ併用群（278例）および化学療法＋プラセボ併用群（281例）に無作為に割り付け追跡評価した。　KEYNOTE-407試験の第2回中間解析においてペムブロリズマブ併用の有効性が認められたことから、プラセボ併用群の患者はPDが確認された時点で、ペムブロリズマブ単剤投与にクロスオーバー可とされた。　主要評価項目はOSとPFSであり、PFS-2を探索的評価項目とした。　KEYNOTE-407試験の今回の解析結果は以下のとおり。・追跡期間中央値14.3ヵ月において、OS中央値はペムブロリズマブ併用群17.1ヵ月、プラセボ併用群11.6ヵ月であり、ペムブロリズマブ併用群で臨床的に意義のある改善が認められた（ハザード比[HR]：0.71、95％CI：0.58～0.88）。・PFS中央値も同様に、ペムブロリズマブ併用群8.0ヵ月、プラセボ併用群5.1ヵ月であり、ペムブロリズマブ併用群で臨床的に意義のある改善が認められた（HR：0.57、95％CI：0.47～0.69）。・PFS-2は、1次治療でペムブロリズマブ併用群に無作為化された患者のほうが良好であった（HR：0.59、95％CI：0.49～0.72）。・Grade3～5の有害事象は、ペムブロリズマブ併用群で74.1％、プラセボ併用群で69.6％に認められた。

　タキサンなどの脂溶性薬剤は、脂肪組織に対して高い親和性を持ち、分布容積が増す。大規模アジュバント試験BIG 2-98の再分析が実施され、ベースライン時のBMIにより、乳がん患者におけるドセタキセルベースの術後化学療法のベネフィットが異なる可能性が示唆された。ベルギー・Laboratory for Translational Breast Cancer ResearchのChristine Desmedt氏らが、Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年7月2日号に報告した。　BIG 2-98は、リンパ節転移陽性乳がん患者の術後化学療法として、ドセタキセルベースと非ドセタキセルベースの治療法を比較したインターグループ無作為化第III相試験。今回、研究者らは同試験の全患者（2,887例）のデータを後ろ向きに再分析し、ベースライン時のBMI値に従って、ドセタキセルベースの術後化学療法のベネフィットが非ドセタキセルベースの術後化学療法と異なるかどうかを評価した。　BMI（kg/m2）は以下のように分類されている。・やせ型：18.5～＜25.0・過体重：25.0 ～＜30.0・肥満：30.0 以上　主要評価項目は無病生存期間（DFS）、副次評価項目は全生存期間（OS）。二次交互作用として、治療法、BMI、およびエストロゲン受容体（ER）の発現状態について評価された。　主な結果は以下のとおり。・非ドセタキセル群では、BMIに応じたDFSまたはOSの違いはみられなかったが、ドセタキセル群では、BMI分類が上がるにつれ、DFSおよびOSの低下が観察された。・DFSおよびOSの調整ハザード比は、過体重 vs.やせ型で1.12（95％信頼区間[CI]：0.98～1.50、p＝0.21）および1.27（95％CI：1.01～1.60、p＝0.04）。肥満 vs.やせ型 で1.32（95％CI：1.08～1.62、p＝0.007）および1.63（95％CI：1.27～2.09、p＜0.001）であった。・ER陰性とER陽性を別々に検討した場合、およびドセタキセルの相対用量強度（RDI）≧85％の患者のみを検討した場合にも、同様の結果が得られた。・治療効果に対するBMIおよびER状態の共修正の役割は、DFS（調整後のp＝0.06）およびOS（調整後のp＝0.04）で明らかであった。　研究者らは、ベースライン時のBMIによるドセタキセルに対する反応の違いが強調される結果とまとめている。乳がんにおけるタキサン使用のリスクベネフィット比の、身体組成に基づく再評価が求められるとし、今回の結果は追加試験による確認が必要としている。

レポーター紹介2020年5月29日から6月2日まで5日間にわたり、ASCO2020が例年どおりシカゴマコーミックプレイスで開催される予定であった。しかしながら、COVID-19の流行により、今年は初のVirtual Annual Meetingが行われた。5月29日より一般演題やポスターはオンデマンドで視聴できるようになり、ハイライトセッションおよびプレナリーセッションは、ライブ配信＋オンデマンドで視聴できた。2020年のテーマは“Unite & Conquer: Accelerating Progress Together”であった。プレナリーセッションを中心に、標準治療が変わる演題が多数報告された。乳がんにおいてもプレナリーセッション1題、口演17演題が発表され、標準治療を変えるもの、標準治療を変えないものの長年の臨床的疑問に一定の答えを出すものが発表された。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Local/Adjuvant口演から1演題、Metastaticから2演題を紹介する。初発IV期乳がんに対する原発巣切除の全生存期間に対する影響（E2108試験）日常臨床においては初発IV期乳がんに対して原発巣切除が行われている場合もある。後ろ向き研究では切除した場合に全生存期間が良好な傾向が示されているが、バイアスを含んでおり前向き試験が複数計画された。インドで行われた試験では、全身治療を行った後に手術群と非手術群にランダム化された。この試験では全生存期間（overall survival：OS）の差は認められなかった。さらに、トルコで行われた試験では全身治療前にランダム化され手術群で5年生存割合が良好な傾向を認めた。このように相反する結果であり、原発巣切除の意義については結論が出ていない状況であった。E2108試験は1次登録をした後に4〜8ヵ月の全身治療を行い、病勢進行が認められなかった症例を手術群と全身治療継続群に1対1にランダム化された。368例が登録され、258例がランダム化され、125例が手術群に、131例が全身治療継続群に割り付けられた。主要評価項目はOSで、53ヵ月の観察期間中央値で、生存期間中央値が54ヵ月、ハザード比1.09（90％CI：0.80～1.49、p＝0.63）で両群間に有意差は認められなかった。副次評価項目の無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）でも両群間の差は認められず、生存曲線もほぼ重なっている状態であった。サブタイプ別のサブグループ解析ではホルモン受容体陽性HER2陰性、HER2陽性では差を認めなかったが、トリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer：TNBC）ではハザード比3.50（95％CI：1.16～10.57）で、手術群で有意に悪かった。これはおそらく進行の速いTNBCにおいては全身治療の継続が重要であるということを示唆しているのであろう。局所の病変進行については手術群で良好な傾向であった。QOLは両群で変化がなかった。今回の試験はネガティブであったが、この結果をもって初発IV期乳がんに対する原発巣切除に意義がないと判断することはできない。E2108は開始後に進捗が悪く、プロトコール改訂が行われサンプルサイズが減らされた。JCOG1017（研究事務局：岡山大学 枝園 忠彦氏）は同様の試験であるが、570例が1次登録され、全身治療で進行しなかった407例がランダム化されている。また、ランダム化までの期間が日常臨床で効果判定を行うことの多い3ヵ月に設定されている。JCOG1017の試験結果が得られた後に、あらためてこれまでの試験を総括し、原発巣切除の意義について議論する必要があるだろう。HER2陽性乳がんの術後化学療法におけるT-DM1＋ペルツズマブとトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサンの比較第III相試験（KAITLIN試験）HER2陽性乳がんにおけるペルツズマブの術後化学療法における上乗せ効果はAPHINITY試験で示されており、リンパ節転移陽性であればペルツズマブを上乗せすることが現在の標準治療となっている。本試験は、トラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンを結合した抗体医薬複合体であるT-DM1の術後化学療法における有用性（トラスツズマブ＋タキサンと置き換えることが可能であるか）を検証した第III相試験である。本試験ではHER2陽性でリンパ節転移陽性（N+）もしくはリンパ節転移陰性でホルモン受容体陰性かつT2以上の症例を対象として、1,846例が3～4サイクルのAC療法とトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサン（THP群）またはT-DM1＋ペルツズマブ群（KP群）にランダム化された。主要評価項目はリンパ節転移陽性例およびITT集団における無浸潤疾患生存（invasive disease-free survival：IDFS）の2つとされた。918例がTHP群、928例がKP群に割り付けられた。約90％がN+であった。腫瘍経はT1が約30％、T2が約60％であった。ホルモン受容体は56％程度で陽性であった。１つ目の主要評価項目であるN+における3年IDFSはTHP群で94.1％、KP群で92.8％（HR：0.97、95％CI：0.71～1.32、p＝0.8270）でありKP群の優越性は示せなかった。ITT集団でも同様の結果であった。PROではKP群で良好な傾向を認めたが、有害事象中止、グレード3/4の肝障害、神経障害はKP群で多かった。心毒性はTHP群で多かった。本試験は2014年の1月から2015年の6月まで登録されている。T-DM1とタキサン＋トラスツズマブをHER2陽性転移乳がんの初回治療で検討したMARIANNE試験は2015年に最初の解析結果が発表されており、T-DM1のタキサン＋トラスツズマブに対する優越性は示せていなかった。イベントの多く発生する転移乳がんにおいてネガティブであったことを考えると、よりハイリスクのN+が多く含まれるとはいえ、術後のセッティングで優越性を示すことは困難であったと予想される。また、APHINITY試験のときにも感じたことであるが、HER2陽性早期乳がんの予後はかなり良くなっているため、このセッティングにおける術後治療のエスカレーションは限界が来ていると考えても良いかも知れない。今後はKATHERINE試験やTNBCにおけるCREATE-X試験などのように、術前治療で治療感受性を判断し、治療効果が不十分な対象に対して別の治療アプローチを行うことがエスカレーションにおいては重要であろう。TNBC1次治療における化学療法へのペムブロリズマブの上乗せ（KEYNOTE-355試験）2018年の欧州臨床腫瘍学会でTNBC1次治療におけるアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）に対する抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブの上乗せを検討したIMpassion130試験の結果が発表され、ITT集団とPD-L1陽性群においてPFSの延長を示し、PD-L1陽性群におけるOS延長の期待が示された。これを受けて、わが国においてもPD-L1陽性TNBCに対しアテゾリズマブが承認された。他がん種ではすでに広く使われるようになっていた免疫チェックポイント阻害薬が、乳がんの日常臨床に登場した。ペムブロリズマブは抗PD-1抗体であり、TNBC初回化学療法へのペムブロリズマブの有効性を検証した試験がKEYNOTE-355試験である。847例がランダム化され、566例がペムブロリズマブ群に、281例がプラセボ群に2対1に割り付けられた。化学療法として、タキサン（nab-PTXまたはパクリタキセル）およびゲムシタビン＋カルボプラチンが許容され、それぞれ約45％と55％であった。割り付け調整因子にPD-L1陽性細胞割合（CPS）1％以上または未満が含まれた。主要評価項目はPD-L1陽性集団（CPS≧1％および10％）とITT集団におけるPFS、ならびに同OSとされた。両群において、CPS≧1％は約75％、CPS≧10％は40％弱であった。CPS≧10％集団において、PFSは9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.49～0.86、p＝0.0012）と統計学的有意差をもってペムブロリズマブ群で良好であった。CPS≧1％集団においては7.6ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、p＝0.0014※）と統計学的有意差は示せなかった。ITT集団においてもペムブロリズマブの上乗せを示すことはできなかった。有害事象のプロファイルは両群間で大きな差は認めなかったが、甲状腺機能障害や肺臓炎など、免疫関連有害事象と考えられるものについてはペムブロリズマブ群で多い傾向にあった。これは、これまでに他がん種でみられた、もしくはTNBCにおけるアテゾリズマブでみられたものと同様の傾向であった。本試験の結果を受けて、TNBC初回治療の際にはアテゾリズマブまたはペムブロリズマブを化学療法と併用することが選択肢として加わった。これら2剤はPD-L1の評価方法が異なっていることに注意が必要である。また、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブいずれもTNBCに対する術前化学療法に併用することで病理学的完全奏効率を改善することが示されており、将来術前（および術後）に免疫チェックポイント阻害薬を使用した後に再発した場合、どのような治療戦略を取っていくかが今後の課題の一つとなる。※p＜0.00111で有意ホルモン受容体陽性HER2陰性進行・再発乳がん1次治療におけるフルベストラント＋パルボシクリブとレトロゾール＋パルボシクリブを比較するランダム化第II相試験（PARSIFAL試験）ホルモン受容体陽性HER2陰性進行・再発乳がんの1次治療においては、アロマターゼ阻害薬（AI）とCDK4/6阻害薬（パルボシクリブ［Palbo］、アベマシクリブ、ribociclib）の併用がPFSを延長することが示されており、現在の標準治療となっている。また、内分泌療法で進行した場合、2次治療でフルベストラント（Ful）とCDK4/6阻害薬の併用が標準治療である。内分泌療法単剤では初発IV期乳がんを対象とした第III相試験であるFALCON試験においてFulとAI（アナストロゾール）が比較され、ITT集団でFulがAIと比較してPFSにおいて優っていることが示された。これらの試験結果から、1次治療においてCDK4/6阻害薬と併用すべきはAIか、それともFulであるか、という臨床疑問が生まれた。PARSIFAL試験はこの仮説の可能性を探ることを目的として計画されたランダム化第II相試験である。転移・再発乳がんに対する治療歴のない症例が対象となり、486例がFul＋Palbo群243例とレトロゾール（LET）＋Palbo群243例に1対1に割り付けられた。閉経前も登録可能で、卵巣機能抑制の併用が求められたが、割合としては7〜8％しか含まれなかった。PFSにおいてFul＋Palbo群で9.3ヵ月の上乗せを仮定し、優越性を検証するデザインとされたが、優越性が検証できなかった場合には非劣性（非劣性マージン1.21）を検証するとされた。主要評価項目である研究者評価PFSにおいて、LET＋Palbo群で32.8ヵ月、Ful＋Palbo群で27.9ヵ月（HR：1.13、95％CI：0.89～1.45、p＝0.321）であり、優越性はおろか、非劣性を示すこともできなかった（95％CIの上限が非劣性マージンである1.21を上回っている）。FALCON試験においてはサブグループ解析において臓器転移がある場合は有意差がなく、臓器転移がない場合に有意であったことから同様の解析が行われたが、いずれも差は認めず、臓器転移がある場合にはLET＋Palboで良い傾向を認めた。再発と初発IV期のサブグループ解析でも両群間の差は認めなかった。副次評価項目である3年OSにおいて、LET＋Palbo群で77.1％、Ful＋Palbo群で79.4％（HR：1、95％CI：0.68～1.48、p＝0.986）であり、こちらも両群間の差は認めなかった。有害事象も大きな差はみられなかった。Ful＋CDK4/6阻害薬は初回治療として最強なのではないか、と期待して行われた第II相試験であるが、残念ながらその傾向を感じることすらできなかった。サブグループ解析では前治療（すなわち術後治療）としてAIが行われていた場合にFul＋Palboが良い傾向を示したが（有意差なし）、これはAIに長期に曝露されることで約30％程度でESR1の変異を獲得するからと考えられる。AIによる治療歴がないとESR1の変異は数％でしか検出されない。エストロゲン受容体そのものの発現量を減らすというFulの作用機序は、ホルモン感受性が低下してから本領を発揮するのかもしれない。

レポーター紹介2020 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で初のバーチャル開催となったASCO2020。オープニングセッションでは2019～20年のプレジデントであるDr. Howard A. “Skip” Burris IIIは冒頭のあいさつで、本会の約1年前に“Unite & Conquer: Accelerating Progress Together”というテーマを掲げた際には現在の世の中の在り方を想像だにしていなかったが、われわれの働き方、社交の仕方にとどまらず、ものの見方まで変えてしまったパンデミック状況下で、このテーマが新たな意味を持つことになったと述べています。確かに地域・人種・民族・性別・職種の多様性を超えて団結し進歩を加速することの必要性は、COVID-19という喫緊の課題を前により明確になりました。「われわれは今年の年次総会では同じ部屋にいませんが、これまで以上に団結しています」という言葉が印象的でした。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では新規ホルモン治療薬の臨床試験結果とPSMA-PET関連の報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでは免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。経口LHRHアンタゴニストは進行前立腺がんに対する抗アンドロゲン療法を変えるか経口LHRHアンタゴニストの安全性・有効性を検証したHERO試験（NCT03085095）の結果が口演発表で報告されました（Abstract#5602）。従来の進行性前立腺がんにおけるアンドロゲン除去療法（ADT）では、LHRHアゴニストあるいはアンタゴニストの注射が中心でしたが、1ヵ月から6ヵ月ごとの注射が必要になる点や、アゴニスト製剤の場合にはLHサージが起こる点などの問題点がありました。国際第III相HERO試験では初の経口GnRH受容体アンタゴニスト製剤であるレルゴリクスの安全性・有効性を、従来臨床で用いられている酢酸リュープロライド注射製剤と比較しました。本試験では去勢感受性進行性前立腺がん患者934例を2：1の比率で経口レルゴリクス（120mg/日）あるいは酢酸リュープロライド皮下注射（3ヵ月ごとに11.25あるいは22.5mg）に無作為割付を行いました。主要評価項目である血清テストステロン（T）値の去勢レベル（＜50ng/dL）への抑制（29日目時点）とその維持（48週間）は、レルゴリクス群では96.7％（95％CI：94.9～97.9％）で、酢酸リュープロライド群の88.8％（84.6～91.8％）と比較して、非劣性・優位性ともに統計学的に証明されました。副次的評価項目として、4日目の去勢達成率も56対0％でレルゴリクス群が優れており、治療中断後のT回復を検討した184例の検討では、治療中止90日後のTレベルの中央値は、270.76対12.26ng/dLとレルゴリクス群が有意に優れていました。さらに、心血管イベントの発生率もレルゴリクス群において低いという結果が示されました（2.9対6.2％）。そのほかの点では、安全性と忍容性のプロファイルはほぼ同等でした。著者らは、酢酸リュープロライド皮下注射と比較してレルゴリクスは、素早く（4日目までに去勢達成率）より確実に（48週間にわたる去勢域維持）血清Tを抑制し、中止後はより早期にT回復をもたらし、心血管イベントを50％減少するなどの優位性を示し、今後進行性前立腺がん患者に対するADTにおいて新しい標準治療になる可能性があると結論付けています。なおレルゴリクスは本邦でも「子宮筋腫に基づく諸症状（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血）の改善」を適応としてすでに承認を受けています（用量は40mg/日）。本試験の結果はASCO2020における発表に合わせてNEJM誌（Shore ND, et al. N Engl J Med. 2020;382:2187-2196.）に発表されました。PSMA関連診断/治療モダリティは前立腺がんマネージメントのGame Changerとして期待PSMA関連では、3演題が口演発表に採択され、その注目度の高さがあらためて浮き彫りになったかたちです。診断関連では、根治治療後の生化学的再発（BCR）を来した前立腺がん患者の病巣部位確定における18F-DCFPyL（PyL）を用いたPSMA-PET/CT検査の有用性を検証した前向き第III相CONDOR試験（NCT03739684）の結果が紹介されました（Abstract#5501）。根治的治療後にPSAが上昇（PSA中央値0.8ng/mL［範囲：0.2～98.4］）し、CT、MRI、骨シンチグラフィーなどの標準的な画像検査では病巣がはっきりしなかった208例の前立腺がん患者がエントリーされ、PyL-PET/CTの所見を3人の評価者によって検討した結果、病巣が認められた患者の割合は69.3％（142/208例）でした。主要評価項目である病巣部位特定率は84.8％～87.0％で、63.9％の患者でPyL-PET/CTの所見を基に治療方針が変更されました。重篤な有害事象が認められたのは1例（過敏症）のみで、最も頻度が高かった有害事象は頭痛（4例）でした。PyL-PET/CTは、BCR患者において従来の画像検査では描出できない病巣の特定と、それに基づく治療方針決定に有用であると結論付けられています。また、診断関連ではもう1演題、前立腺全摘除術＋骨盤内リンパ節郭清を受ける中〜高リスクの限局性前立腺がんの患者を前向きにエントリーし、術前の68Ga-PSMA-11 PETのリンパ節転移の診断精度を郭清リンパ節の病理所見（pN診断）を参照標準として評価した研究の結果が公表されました（Abstract#5502）。その結果、68Ga-PSMA-11 PETの感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率（95%CI）はそれぞれ、0.40（0.34～0.46）、0.95（0.92～0.97）、0.75（0.70～0.80）、0.81（0.76～0.85）だったとのことです。治療関連では、PSMAを発現する腫瘍に治療用β線を照射する放射性標識された小分子LuPSMAの安全性と治療効果を検証したランダム化第II相TheraP試験（NCT03392428）の結果も報告されました（Abstract#5500）。本試験ではドセタキセル不応性転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）を対象とし、まず68Ga-PSMA-11および18F-FDG PET/CTを施行しました。両検査の結果、（1）PSMA強陽性の病変があること、（2）FDG陽性かつPSMA陰性の病変がないこと、という2つの条件を満たした患者をLuPSMA（6週ごと×最大6サイクル）あるいはカバジタキセル（20mg/m2/3週×10サイクル）による治療に無作為に割り付けました。主要評価項目は、PSAの50％以上の低下（PSA50-RR）で、副次的有効性エンドポイントには、PSA無増悪生存期間（PSA-PFS）および全生存期間（OS）が含まれていました。1次スクリーニングを受けた291例のうち200例がエントリー基準を満たし、LuPSMA群（n＝99）あるいはカバジタキセル群（n＝101）に割り付けられました。追跡期間の中央値は11.3ヵ月でした。PSA50-RRは、LuPSMA群のほうがカバジタキセル群よりも良好でした（65/99［66％、95％CI：56～75］vs.37/101［37％、95％CI：27～46］、p＜0.001）。PSA-PFSにおいてもLuPSMAは有意に良好な結果を示しました（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）。OSデータは規定のイベント数に達していないため今回は示されていません。安全性に関して、Grade3〜4の有害事象（AE）発生率は、LuPSMA群で32％（31/98）に対し、カバジタキセル群では49％（42/85）でした。毒性による治療中止は、LuPSMA群で1％（1/98）、カバジタキセル群で4％（3/85）に認められました。治療に関連した死亡はありませんでした。著者らは上記要件を満たすmCRPC患者において、LuPSMAはカバジタキセルに比べてより治療活性が高く、AEが少ない治療法であると結論付けています。nmCRPC 3試験はだんご3兄弟かそれとも…前立腺がん領域ではこれ以外に、非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）を対象とした新規アンドロゲン受容体（AR）シグナル阻害薬治療のOSアウトカムに関する報告がありました。ARAMIS試験（NCT02200614, Abstract#5514）、PROSPER試験（NCT02003924, Abstract#5515）、SPARTAN試験（NCT01946204, Abstract#5516）はそれぞれPSA倍化時間（PSA-DT）＜10ヵ月のnmCRPC患者を対象に、それぞれダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを投与する実薬群とプラセボ（PBO）群に2：1の比で割り付け、無転移生存（MFS）を主要評価項目としてその効果を検証するデザインで、すでにいずれの試験もMFSの延長を報告しています（ARAMIS試験 HR：0.41、95%CI：0.34～0.50、p＜0.001 Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）（PROSPER試験 HR：0.29、95%CI：0.24～0.35、p＜0.001 Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018;378:2465-2674.）（SPARTAN試験 HR：0.28、95%CI：0.23～0.35、p＜0.001 Smith MR, et al. N Engl J Med. 2018;378:1408-1418.）。今回発表されたOSに関する成績もMFSと同様、3試験ともほぼ同等と言ってよい結果でした（ARAMIS試験 未到達 対 未到達、HR：0.69、p＝0.003）（PROSPER試験 67.0対56.3ヵ月、HR：0.73、p＝0.0011）（SPARTAN試験 73.9対59.9ヵ月、HR：0.784、p＝0.0161）。SPARTAN試験は2次治療後のデータ（2nd PFS）を報告しているという点で後続治療も考慮した、実臨床における治療選択に有用な情報を提供しているといえますが、ARAMIS試験はダロルタミドの有害事象（AE）プロファイルとしてPBO群とまったく遜色ない成績を報告しており、腫瘍学的転帰に関する成績がほぼ同等な3薬剤の選択に当たってはダロルタミドに有利なデータであると考えられます。切除不能/転移性尿路上皮がん：免疫チェックポイント阻害薬はこう使え!?尿路上皮がん（UC）では免疫チェックポイント阻害薬を従来の全身治療のさまざまなセッティングで用いる試みが報告され、今後の標準治療を考えるうえで大きな影響を与える可能性を感じさせる内容でした。なかでもLate-breaking abstractとしてプレナリーでJAVELIN Bladder 100試験（NCT02603432）の中間解析結果が報告され、大きな注目を集めました（Abstract#LBA1）。この無作為化第III相試験ではプラチナベースの1次化学療法（4～6コースのG-CDDPあるいはG-CBDCA）によって奏効（CR/PR）または安定（SD）を示した進行UC患者を、抗PD-L1抗体製剤であるアベルマブによる維持療法（10mg/kg IV 2週間ごと）＋支持療法（BSC）とBSCのみのいずれかに割り付けました（n＝350 vs.350）。その結果、主要評価項目であるOSはアベルマブ＋BSC群で有意に良好でした（21.4 対 14.3ヵ月、HR：0.69、95％CI：0.56～0.86、片側p＝0.0005）。サブグループ解析ではアベルマブ＋BSC群の優位性に関して一様な傾向が示されました。副次的評価項目であるPFSも有意に良好でした（HR：0.62、95％CI：0.52～0.75、p＜0.001）。Grade3以上のAEはアベルマブ＋BSC群の47.4％、BSC群の25.2％で認められたと報告されています。現在のプラチナ適格・進行UCに対する標準治療は、1次治療がプラチナベースの化学療法、2次治療でペムブロリズマブという流れですが、本治験の結果に伴ってアベルマブが承認されると、1次治療がCR/PR/SDだった場合に維持療法としてアベルマブを投与するのか、いったんoff-treatmentとして再燃時にペムブロリズマブを投与する方針とするのか、選択を迫られることになります。今回公表されたデータによれば、JAVELIN Bladder 100試験のBSC群では進行時に2次治療を受けた患者は75.3%（PD-L1/PD-1阻害薬治療は52.9%）だったとのことです。一部患者において進行時に状態の悪化によって2次治療が受けられなかった結果なのか、あるいは本来実施可能であった適切な2次治療が施されなかった結果なのかによって、大きく解釈が変わる可能性があります。いずれにしても、ほかの切除不能/転移性尿路上皮がんに対する1次治療に関する治験で、免疫チェックポイント阻害薬単独あるいは免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法の併用レジメンが軒並み苦戦している現状で、本試験の結果は大きなインパクトがあり、1次治療からの治療シークエンスが大きく影響を受けることは間違いないと考えられます。周術期補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬と効果予測バイオマーカーUCに関する口演発表では膀胱全摘除術後の術後補助療法としてのアテゾリズマブの効果を検証したIMvigor010試験（NCT02450331）の結果が公表されました（Abstract#5000）。本試験では膀胱全摘標本を用いた病理学的病期が、（1）ypT2-4aまたはypN+（ネオアジュバント化学療法を受けた患者の場合）もしくは（2）pT3-4aまたはpN+（ネオアジュバント化学療法を受けなかった患者の場合）と診断された患者を対象に、アテゾリズマブ（1,200mg IV 3週間ごと）あるいは経過観察の2群に1：1の無作為割付を行い、無再発生存（DFS）を主要評価項目としました。今回はDFSの最終解析とOSの中間解析の結果が示されましたが、いずれもアテゾリズマブ群の優位性を示すことができませんでした（DFS 19.4対16.6ヵ月、95%CI：15.9～24.8対11.2～24.8ヵ月、HR：0.89、95%CI：0.74～1.08、p＝0.2466、OS 未到達 対 未到達、HR：0.85、95%CI：0.66～1.09、p＝0.1951）。転移性UCを対象としたIMvigor130試験（Doctors' Picks 2020年5月20日もご参照ください）と比較して、AEによる治療中断率が高かったことが原因として示唆されています。今後このセッティングでの免疫チェックポイント阻害薬の位置付けがどうなるかについては不透明なままとなっています。周術期補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬の話題としては、無作為第II相DUTRENEO試験（NCT03472274）の結果がClinical Science Symposiumで報告されています（Abstract#5012）。本試験では、シスプラチン適格の筋層浸潤性膀胱がん（MIBC,、cT2-T4a、N≦1、M0）と診断された患者を、まず腫瘍の炎症誘発性IFN-γシグネチャー（腫瘍免疫スコア、TIS）を基準に「ホット」あるいは「コールド」に分類しました。このTISは以前にPD-1経路阻害薬の効果を予測すると報告されています（Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940.）。「ホット」と診断された患者は術前補助療法としてPD-L1阻害薬デュルバルマブ1,500mg＋CTLA-4阻害薬tremelimumab 75mg×3サイクル（DU＋TRE群）あるいはシスプラチンベースの化学療法（G-CDDPまたはdd-MVAC、標準CT群）に無作為割り付けされ、「コールド」と診断された患者は全例が化学療法に割り付けられました。合計61例がエントリーされ、「ホット」と診断された患者のうち22例が標準CTを、23例がDU＋TREを受け、それぞれ36.4％（n＝8）、34.8％（n＝8）が主要評価項目であるpCRを達成しました（オッズ比：0.923、95%CI：0.26～3.24）。一方「コールド」と診断され標準CTを受けた16例の患者のうち68.8％（n＝11）がpCRを達成しました。DU＋TREの組み合わせは、MIBCに対する術前補助療法における効果的および安全なオプションであることが示されましたが、炎症誘発性IFN-γシグネチャーによる層別化では免疫チェックポイント阻害薬治療と標準化学療法のどちらから利益を得る可能性が高いかを予測することはできませんでした。免疫チェックポイント阻害薬治療の効果予測バイオマーカー研究としては、無作為第III相IMvigor130試験（NCT02807636）の患者における腫瘍の変異頻度（TMB）、PD-L1発現、Tエフェクター遺伝子発現（GE）および線維芽細胞TGF-β応答シグネチャー（F-TBRS）のバイオマーカーとしての有用性が報告されています（Abstract#5011）。これらのバイオマーカーは既報（Mariathasan S, et al. Nature. 2018;554:544-548.）によりアテゾリズマブ単独治療の効果予測因子として見いだされたものです。IMvigor130試験では転移性UC患者の1次治療としてアテゾリズマブ＋プラチナベースの化学療法（PBC）、アテゾリズマブ単独、またはPBC単独に1：1：1で無作為割り付けされ、主要評価項目としてPFSとOSを検証しました（Doctors' Picks 2020年5月20日もご参照ください）。上記項目は本試験における探索的バイオマーカー分析の対象とされていました。全1,200例の組み入れ患者のうち851例でバイオマーカー解析が可能でした。PD-L1高発現（IC2/3）はアテゾリズマブ単独 対 PBCにおけるアテゾリズマブ群の良好なOSを予測し、さらにPD-L1高発現（IC2/3）と高TMB（＞10変異/Mb）を組み合わせることによって、予測能が上昇しました。APOBEC関連変異は、アテゾリズマブ含有レジメンによるOSの改善と関連していました。このように、免疫チェックポイント阻害薬が進行性UCに対する1次治療あるいはMIBCに対する術前補助療法における治療オプションに入ってくるにつれて、治療効果予測に有用なバイオマーカーの重要性も高まってくることが予想されます。検体採取から検査を経て治療開始に至るまでの時間をいかに短縮できるかという点も、今後重要な課題となってくると思われます。腎細胞がん：免疫チェックポイント阻害薬＋TKIの中長期予後腎細胞がん（RCC）領域は前立腺がん・尿路上皮がんに比べると今年はややおとなしい印象でしたが、その中で、KEYNOTE-426試験（NCT02853331）の追加フォローアップのデータが口演セッションで発表されたので取り上げたいと思います（Abstract#5001）。この試験では861例の進行性淡明細胞型RCC（cc-RCC）に対する1次治療としてのペムブロリズマブ＋アキシチニブとスニチニブを、OSとPFSを主要評価項目として比較しました。今回、中央値27.0ヵ月（範囲：0.1～38.4ヵ月）のフォローアップで、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群のOS（HR：0.68、95%CI：0.55～0.85、p＜0.001、24ヵ月OS 74% vs.66%）およびPFS（HR：0.71、95%CI：0.60～0.84、p＜0.001、24ヵ月PFS 38% vs.27%）の延長効果が示されました。これらのベネフィットはIMDCリスク分類やPD-L1発現にかかわらず認められたということです。追加解析の結果、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群においては腫瘍縮小率がOSと相関していたことも示されました。また、RCC領域でも免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測因子に関する探索的研究の結果が散見されました（Abstracts#5009, 5010）。おわりに総じて、前立腺がんでは新規ARシグナル阻害薬のより早期ステップでの使用とPSMA関連核医学検査/治療（いわゆるTheranostics）の話題が、UCとRCCでは免疫チェックポイント阻害薬のさまざまなセッティングにおける有効性・安全性と治療効果予測のためのバイオマーカー探索が中心となった年であったと考えられます。来年になるとAntibody-conjugated drug（ACD）も登場し、各腫瘍いよいよ「役者」が出そろってくることになり、治療効果予測のバイオマーカー探索、さらにはバイオマーカーベースの治療方針を決める前向き試験等が登場することを期待しています。

　米・イエールがんセンターのCharles S. Fuchs氏は、PD-L1陽性進行胃がん・胃食道接合部がんの2次治療でのペムブロリズマブとパクリタキセルを比較する無作為化非盲検第III相試験KEYNOTE-061の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。追加の2年の追跡期間を加えてもペムブロリズマブはパクリタキセルに比べ無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の有意な改善効果を示せなかったと報告した。・対象：フッ化ピリミジン＋プラチナレジメンの1次治療で病勢進行となった進行胃・食道胃接合部腺がん592例試験薬：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと（296例、PD-L1 がCPS≧1は196例）・対照薬：パクリタキセル80mg/m2（day1、8、15）4週ごと（296例、CPS≧1は199例）・評価項目：［主要評価項目］ PD-L1（CPS）≧1のOS、PFS［副次評価項目］PD-L1（CPS）≧1の奏効率（ORR）、奏効持続期間（DoR）、全症例での安全性　主な結果は以下のとおり。・CPS≧1でのOS中央値はペムブロリズマブ群9.1ヵ月、パクリタキセル群8.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.81、95%信頼区間[CI]：0.66～1.00）、CPS≧5では、それぞれ10.4ヵ月と8.3ヵ月（HR：0.72、95%CI：0.53～0.99）、CPS≧10では、それぞれ10.4ヵ月と8.0ヵ月であった（HR：0.69、95%CI：0.46～1.05）。・CPS≧1でのPFS中央値はペムブロリズマブ群1.5ヵ月、パクリタキセル群4.1ヵ月（HR：1.25、95%CI：1.02～1.54）、CPS≧5では、それぞれ1.6ヵ月と4.0ヵ月（HR：0.98、95%CI：0.71～1.34）、CPS≧10では、それぞれ2.7ヵ月と4.0ヵ月であった（HR：0.79、95%CI：0.51～1.21）。・CPS≧1でのORRはペムブロリズマブ群16.3％、パクリタキセル群13.6％、CPS≧5ではそれぞれ20.0％と14.3％、CPS≧10ではそれぞれ24.5％と9.1％であった。・CPS≧1でのDoR中央値はペムブロリズマブ群19.1ヵ月、パクリタキセル群5.2ヵ月、CPS≧5ではそれぞれ32.7ヵ月と4.8ヵ月、CPS≧10ではそれぞれ未到達と6.9ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象発現率はペムブロリズマブ群が15.0％、パクリタキセル群が35.1％であった。　Fuchs氏は「OS、PFSともペムブロリズマブの優位性は示せなかったが、数値上、OS、ORRはペムブロリズマブ群のほうが高く、PD-L1陽性レベルが高くなるにつれてメリットが増えていくことがわかった」と述べた。