70歳以上の女性高齢者に対し、高用量ビタミンDを年1回投与することで、転倒リスクが増大してしまうようだ。また投与後3ヵ月間の転倒リスクは、約30％も増加したという。オーストラリアMelbourne大学臨床・生化学研究所のKerrie M. Sanders氏らが、2,200人超を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験で明らかにしたもので、JAMA誌2010年5月12日号で発表している。ビタミンD投与と転倒リスクについては、これまで発表された試験結果で議論が分かれていた。ビタミンD投与群の転倒リスクは1.15倍、骨折リスクは1.26倍に同研究グループは、2003年6月～2005年6月にかけて、地域に住む70歳以上の女性高齢者、合わせて2,256人について試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群には毎年秋から冬にかけて3～5年間、ビタミンD（コレカルシフェロール50万IU）を年1回投与し、もう一方にはプラセボを投与。2008年まで追跡し、転倒や骨折の回数について調べた。追跡期間中の骨折件数は、ビタミンD群1,131人のうち171件に対し、プラセボ群1,125人のうち135件だった。総転倒件数は、ビタミンD群は837人で2,892回（83.4回/100人・年）、プラセボ群は769人で2,512回（72.7回/100人・年）だった（発生率比：1.15、95％信頼区間：1.02～1.30、p=0.03）。骨折に関するビタミンD群のプラセボ群に対する発生率比は、1.26（同：1.00～1.59、p=0.047）だった。ビタミンD投与後3ヵ月の転倒リスクは約1.3倍ビタミンD群の転倒については、特に投与後3ヵ月間にリスクが増大し、同期間のプラセボ群に対する発生率比は1.31に上ったのに対し、投与後3ヵ月以降の9ヵ月間の同発生率比は1.13だった（均一性検定、p=0.02）。なお、ビタミンD群の25-ヒドロキシコレカルシフェロール血中濃度は、投与1ヵ月後に約120nmol/Lまで上昇し、同3ヵ月後には約90nmol/L、その後も投与後12ヵ月間プラセボ群より高濃度だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

2010年1月、mTOR阻害による抗悪性腫瘍剤としては日本初となる「エベロリムス（商品名：アフィニトール）」が承認を得た。ここでは、2月22日、アーバンネット大手町ビルにて開催された「mTOR阻害剤『アフィニトール』が腎細胞がん治療にもたらす可能性」と題するプレスセミナーをお届けする。帝京大学医学部泌尿器科学教室 主任教授 堀江重郎氏は、mTOR阻害剤の基礎から臨床治験まで広範にわたり講演した。＜ノバルティス ファーマ株式会社主催＞ がん治療における新しい戦略無秩序な細胞増殖を繰り返すがんにおいて、その制御を失った細胞周期を停止させるのが従来の抗がん剤の作用機序であるが、さらに近年、がんそのものが自らを養う血管を新生させることから、そこをターゲットとする分子標的薬による治療が進んできている。そして新たにmTOR阻害剤など、無制限な細胞内の代謝もがん進行の要因となっている点に着目した治療戦略が、難治性がんへの福音となる可能性が強まってきた。mTORとは堀江氏はまず、mTORとその阻害剤について概説した。mTORとはマクロライド系抗生物質ラパマイシンの標的分子として同定されたセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の分裂や成長、生存における調節因子である。その重要性を示唆する事実として、酵母からヒトにいたるまで95％以上相同な蛋白であるため、mammalian Target Of Rapamycin（＝mTOR）と総称される。正常細胞においては、栄養素や成長因子、エネルギーといった「エサ」があると活性化し、エサのない状況ではいわば冬眠状態となっている。栄養素やその他増殖促進経路からのシグナル伝達を制御する役割から、糖尿病や生活習慣病への関与も報告されている。一方、mTOR阻害剤のアフィニトールやラパマイシンは、タクロリムスと同様の機序で免疫抑制効果を持つ。分子生物学的には、細胞周期をG1期で停止させることや、低酸素誘導因子（HIF※）の安定化および転写活性を抑制することが示されている。多くのがんでmTORシグナル伝達経路が調節不全を起こして常に活性化しており、mTOR阻害剤の抗腫瘍効果が臨床レベルでも検討されている。（※HIF：mTOR活性化や低酸素によって細胞内に蓄積し、血管新生や解糖系代謝を亢進させる。）昨年Natureで発表され話題となった、興味深い知見がある。ラパマイシン適量をマウスに投与したところ、加齢期であっても寿命延長効果が見られた。これはカロリー制限したサルの方が長寿命であったデータと同等と考えられる、と堀江氏は語った。また、がん患者を高カロリー摂取群とカロリー制限群に分けたところ、制限群の方が長生きしたという結果が複数出ており、これまでは切り離して考えられていた「がん」と「体内環境」の密接な関連に関心が寄せられている。がん細胞の代謝にも影響するmTOR阻害剤は、この流れに合致する薬剤といえる。 腎細胞がんわが国における腎がんの9割は腎細胞がんであり、好発年齢は50歳以降、男女比は約2：1である。年間で発症数は1万人を超えて増加傾向にあるとされ、約7千人が死亡する。寒冷地方に多く発症し、ビタミンD欠乏との関連が指摘されている。遺伝性にフォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）遺伝子が変異または欠失しているVHL症候群は120家系あり、遺伝性腎細胞がんを発症する割合は50％程度。根治的治療は手術で、StageⅣであってもなるべく切除した方が予後良好である。分子標的薬登場以前はサイトカイン療法しか薬物治療がなく、治療抵抗性のがんの一つである。 腎細胞がんとmTOR阻害剤堀江氏によると、腎細胞がん患者においてはmTORの上流蛋白Aktの過剰な活性化や、血中血管内皮増殖因子（VEGF）濃度の上昇が認められ、増殖シグナルが亢進している。加えて、mTORに至るシグナル経路を抑制する因子の変異・機能低下や、VHL遺伝子変異によるHIFの過剰産生が見られ、抑制シグナルの低下もある。正常ではVHLはがん抑制因子であってHIFを抑制しているが、腎がんの多くでは変異による不活化が起こっている。もともと腎臓は血管に富み、VHL変異で異常な血管が作られやすい。mTOR阻害剤は、このようにVHLが機能しない状況でもHIF合成を阻止する。また、VEGF-Aの産生も阻害し、結果として腫瘍細胞での血管新生を抑制する。このように、がん細胞の増殖抑制と血管新生阻害の抗腫瘍効果を併せ持つmTOR阻害剤のアフィニトールの、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブまたはソラフェニブ）が無効となった進行性腎細胞がんを対象として有効性および安全性について検討した臨床試験がRECORD-1である。患者をBSC＋アフィニトール群とBSC群に無作為割付した結果、アフィニトール群で無増悪生存期間が有意に延長し、抗腫瘍効果も示された。副作用発現は、対象患者が比較的PSが良好というバイアスはあるが、高グレードがあまり多くない印象があるとのことである。注意すべきものとして、アジア人に多い間質性肺疾患、免疫抑制による感染症、インシュリン抵抗性となるための高血糖、糖尿病の発症・増悪などが挙げられた。mTOR阻害剤の間質性肺疾患については、副腎皮質ホルモン剤への反応性が高いことが報告されている。堀江氏は、がんへの本質的なアプローチといえるmTOR阻害剤、アフィニトールが承認され、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤投与後の進行性腎細胞がんの治療における期待が寄せられるとした。なおわが国では現在、乳がん、胃がん、悪性リンパ腫、膵内分泌腫瘍を対象とした、第Ⅲ相の国際共同治験に参加している。（ケアネット　板坂倫子）

高齢者の骨折予防におけるビタミンD単剤の用量は10～20μg/日では不十分であるが、カルシウムと併用すると大腿骨頸部骨折および全骨折が有意に抑制されることが、デンマーク・コペンハーゲン大学Gentofte病院のB. Abrahamsen氏らDIPART（vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials）の研究グループが実施したプール解析で明らかとなった。高齢者の骨折予防におけるビタミンDの使用については理論的な根拠が確立されているが、骨折予防に必要な用量は明確になっておらず、カルシウム併用の意義も不明であった。BMJ誌2010年1月16日号（オンライン版2010年1月12日号）掲載の報告。7つの無作為化試験からプールされたデータを用い、個々の患者レベルで解析DIPARTの研究グループは、全骨折、大腿骨頸部骨折、臨床的椎骨骨折に対するビタミンD単剤およびビタミンD＋カルシウムの予防効果を、患者特性を踏まえて検討し、ビタミンDの用量およびカルシウム併用の意義について評価を行った。ビタミンD単剤あるいはビタミンD＋カルシウムの骨折予防効果について検討した7つの主要な無作為化試験からプールされたデータを用いて、個々の患者レベルのデータ解析を行った。解析の対象となったのは合計68,517例で、平均年齢が69.9（47～107）歳、男性は14.7%であった。より高用量のビタミンD単剤の試験を行うべきビタミンD＋カルシウムに関する試験では、全骨折のリスクが有意に低減した（ハザード比：0.92、95%信頼区間：0.86～0.99、p＝0.025）。大腿骨頸部骨折のリスクについては、全試験の解析では有意な予防効果を認めなかったが（ハザード比：0.84、95%信頼区間：0.70～1.01、p＝0.07）、ビタミンD用量10μg＋カルシウムの試験では骨折リスクが有意に低減した（ハザード比：0.74、95%信頼区間：0.60～0.91、p＝0.005）。ビタミンD単剤を10μg/日あるいは20μg/日投与する試験の解析では、有意な骨折予防効果は認められなかった。骨折の既往歴と治療効果に関連は認めず、年齢、性別、ホルモン補充療法の既往歴も治療効果に影響を及ぼさなかった。著者は、「ビタミンD単剤10～20μg/日の投与に骨折予防効果はない。一方、ビタミンD＋カルシウムの併用投与により、年齢、性別、骨折の既往歴にかかわらず、大腿骨頸部骨折および全骨折の頻度が低減し、おそらく椎骨骨折の予防効果もあると推察される」と結論し、「ビタミンDとの併用における骨折予防に必要なカルシウムの用量は1,000mg/日以上と考えられる。より高用量のビタミンD単剤の試験を行う必要がある」と指摘している。（医学ライター：菅野守）

中外製薬株式会社および大正製薬株式会社は22日、中外製薬が創製し両社で骨粗鬆症を予定適応症として共同開発を行ってきた活性型ビタミンD3誘導体（一般名：エルデカルシトール、中外製薬開発コード「ED-71」、大正製薬開発コード「CT-081」）について、中外製薬が製造販売承認申請を厚生労働省に行ったと発表した。国内で実施された第III相臨床試験では、骨粗鬆症患者を対象としてエルデカルシトールの有効性および安全性を、アルファカルシドールを対照薬とした無作為化二重盲検群間比較試験にて検討した。1,087名の患者を無作為にエルデカルシトールもしくはアルファカルシドールを投与する群に割付け、3年間での新たな椎体骨折の発生頻度を観察した。その結果、エルデカルシトールを投与された患者では、アルファカルシドールを投与された患者と比較して骨折発生頻度は統計学的に有意に低下し、骨折予防効果に関する優越性が証明されたという。なお、本剤の安全性はアルファカルシドールと同様であり、特有の問題は認められなかったとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/generalPortal/pages/detailTypeTable.jsp;jsessionid=STV4OYW1I340ECSSUIHSFEQ?documentId=doc_16113&lang=ja

中外製薬株式会社と大正製薬株式会社は16日、両社が骨粗鬆症を予定適応症として共同開発中の活性型ビタミンD3誘導体（一般名：eldecalcitol、中外製薬開発コード「ED-71」、大正製薬開発コード「CT-081」）の無作為化二重盲検群間比較試験において、骨粗鬆症患者の新たな椎体骨折の発生頻度を有意に抑制する結果が得られたと発表した。この結果の詳細は、論文および学会等で発表する予定だという。eldecalcitolは中外製薬が創製した活性型ビタミンD3誘導体で、国内で広く骨粗鬆症治療薬として使用されている活性型ビタミンD3製剤の骨に対する作用を高めた薬剤。2004年より開始した第III相臨床試験は、骨粗鬆症患者を対象としてeldecalcitolの有効性および安全性を、アルファカルシドールを対照薬とした無作為化二重盲検群間比較試験にて検討したもので、1,087名の患者を無作為にeldecalcitolもしくはアルファカルシドールを1日1回経口投与する群に割り付け、3年間での新たな椎体骨折の発生頻度を観察したもの。その結果、eldecalcitolを投与した患者さんでは、対照薬のアルファカルシドールを投与した患者さんと比較して、有意に骨折発生頻度の低下が認められ、骨折予防効果に関する優越性が証明されたという。承認申請は、この試験結果をまとめ、2009年に行う予定とのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/generalPortal/pages/detailTypeTable.jsp;jsessionid=5THCOLTZYVXQWCSSUIHCFEQ?documentId=doc_12673&lang=ja

　加齢黄斑変性症（AMD）は、先進国の50歳以上の集団における重篤な視力障害の主要原因である。抗酸化物質は、網膜に対する酸化的障害を減弱するとの仮説があるが、AMDの一次予防における食物抗酸化物質の効果は不明である。　メルボルン大学眼疾患研究所（オーストラリア）のElaine W-T Chong氏らは、AMDの一次予防における種々の食物抗酸化物質（αカロテン、βカロテン、βクリプトキサンチン、リコピン）の役割について体系的なレビューおよびメタ解析を行った。BMJ誌10月8日付オンライン版、10月13日付本誌掲載の報告から。選択基準を満たす12試験のデータを抽出して解析　標準化された判定基準に基づいて2名の研究者が別個に7つのデータベースを検索して関連文献を選び出した。抽出された4,192の抄録のうち12試験（プロスペクティブなコホート研究：9試験、無作為化臨床試験：3試験）が選択基準を満たした。　次いでデータ抽出および試験の質の評価が2名の研究者によって別個に行われ、得られた結果はメタ解析の手法を用いて定量的にプールされた。コホート研究、無作為化試験とも抗酸化物質によるAMD予防効果は示せず　9つのプロスペクティブなコホート研究には合計149,203名が登録され、そのうち早期AMDは1,878例であった。検討された食物抗酸化物質は個々の試験で異なっており、必ずしも全試験が個々の抗酸化物質のメタ解析の対象とはならなかった。　これらのコホート研究のプール解析では、ビタミンA、C、E、亜鉛、ルテイン、ゼアキサンチン、αカロテン、βカロテン、βクリプトキサンチン、リコピンは、早期AMDの一次予防においてほとんど効果がないか、あるいは無効であった。　3つの無作為化臨床試験においても、抗酸化物質補助食品の早期AMDに対する予防効果は認められなかった。　Chong氏は、「食物抗酸化物質および抗酸化物質補助食品は、栄養状態が良好な西欧人の早期AMDの一次予防においてほとんど効果がないか、あるいは無効であった」と結論している。なお、今回の解析では、AMDの一次予防に影響を及ぼす可能性があるリスク因子は喫煙のみであったという。

骨粗鬆症が原因の骨折による社会的、経済的な負担は加齢とともに世界規模で増大しており、その予防は公衆衛生学上の最優先事項とされるが、骨折予防薬は治療と同等のコストがかかる。カルシウムあるいはカルシウム＋ビタミンDの補助剤は安価で効果的な骨折予防法との報告があるが、これらの知見は確立されていない。　オーストラリア・ウェスタンシドニー大学補完医学研究センターのBenjamin M. P. Tang氏らは、カルシウムあるいはカルシウム＋ビタミンD補助剤が中高年者の骨粗鬆症による骨折や骨塩量に及ぼす影響を検討した無作為化試験に関するメタ解析を行った。8月25日付Lancet誌掲載の報告から。29のプラセボ対照無作為化試験に参加した約64,000人のデータを解析2007年1月までにデータベースに登録された報告などから、50歳以上の中高年者を対象とし、カルシウムあるいはカルシウム＋ビタミンD補助剤の骨折および骨塩量に及ぼす効果を検討した29のプラセボ対照無作為化試験を抽出した。データは変量モデルを用いてプールした。17 試験が骨折について検討し、24試験が骨塩量の解析を行っていた。合計63,897人が解析の対象となり、そのうち58,785人（92%）が女性、平均年齢は67.8歳であった。13試験がカルシウム＋ビタミンD補助剤を、16試験がカルシウム補助剤を用いていた。平均治療期間は3.5年。カルシウム補助剤により、全骨折リスク、骨塩量減少率が有意に改善骨折（52,625人）については、治療群で全骨折リスクが12%低下し有意差が認められた（リスク比：0.88、p＝0.0004）。骨塩量（41,419人）については、治療群の骨塩量減少率が大腿骨近位部で0.54%改善され（p＜0.0001）、椎骨では1.19%改善された（p ＜0.0001）。骨折リスクの改善効果はコンプライアンスが高い試験で有意に優れた（p＜0.0001）。治療効果は、カルシウムの用量が＜1,200mgよりも≧1,200mgで、ビタミンDは＜800IUよりも≧800IUで有意に優れていた（それぞれp＝0.006、 p＝0.03）。Tang氏は、「50歳以上では、骨粗鬆症の予防治療としてカルシウムあるいはカルシウム＋ビタミンD補助剤の使用を支持するエビデンスが得られた」と結論し、「優れた治療効果を得るには、少なくともカルシウム1,200mg＋ビタミンＤ 800IU（併用治療の場合）が推奨される」と指摘している。また、「ビタミンDの上乗せ効果は示されなかったが、ビタミン Dの用量による効果の差が観察されている。この乖離は≧800IUのデータの不足による統計学的なアーチファクトと考えられ、高用量でのベネフィットが確認されていることから、併用する場合は≧800IUを使用すべき」と強調している。（菅野 守：医学ライター）