プライマリ・ケア医はどの範囲まで、がん患者さんを診るべきなのでしょうか？プライマリ・ケア医の定義がなかなか難しいところですが、地域の開業医の先生方であれ病院勤務の一般内科の先生方であれ、がん患者さんを診るべきだと思います。サブスペシャリティががんとは無関係の領域（循環器、神経、内分泌、腎臓、膠原病、感染症など）であったとしても同じことです。理由は単純です。患者さんは多いのに診る医者が少ないからです。がんは日本人の2人に1人が罹患し、3人に1人が亡くなるという非常にコモンな病気です。がん患者の診療において、専門医数（全国でがん薬物療法専門医＜1000人、緩和医療専門医＜100人）が少ないなどインフラの問題もありますが、一番大きい問題は患者さん側と医師側が日本のがん医療や一般診療に対してそれぞれが持つ固定観念だと思います。患者さん側は「大きな病院で専門医の先生にずっと診てもらわないと心配だ」、医師側は「がん診療は高度に専門化していて難しい。患者や家族の対応にもストレスを感じることが多い。治らずに亡くなっていく患者を診るのもつらいし、しんどい」といった気持ちがお互いにあるのではないでしょうか。これを少しずつでも変えていかないことには、がん対策基本法の理念である「すべてのがん患者さんに等しく適切な医療を提供する」を実現することは困難だと思います。がん診療はやりがいがあります。患者さんにとって一度は死を意識せざるを得ない疾患ですから、その患者さんや家族との対応の中で自分なりのさまざまな思索を巡らすことになります。また、自分や家族も将来罹患する可能性が高い疾患を目の前の患者さんを通じて経験し、人間の永遠のテーマである「生と死」について深く考えることができるのです。プライマリ・ケア医にできる身体的なケアにはどのようなものがあるでしょうか？がん患者さんの何を診るかについては議論のあるところですが、患者さんのQOL維持・向上のため少なくとも支持療法（緩和医療）についてはカバーすべきと考えています。支持療法の範囲は広く、緊急事態（オンコロジック・エマージェンシー）への対応、疼痛を含む症状コントロール、がん治療による有害事象対策、栄養療法、リハビリ、無再発患者の定期的フォロー（再発の有無、二次がんのチェック、骨粗鬆症、不妊、一般内科的マネジメント）などプライマリ・ケア医であればある程度対応可能な分野と考えています。抗がん薬治療はご自身のサブスペシャリティと、置かれている環境（開業医か病院勤務医か、地方か都市部か）で異なると思いますが、開業医の先生方が抗がん薬治療を扱うのは現状ではなかなか難しいかもしれません。基幹病院への紹介の仕方や、うまく機能しているシステムがあれば教えていただけますか？具体的に機能しているシステムはわかりませんが、病病連携や病診連携において大切なのはやはり「顔の見える関係」です。紙だけのやり取りでは関係が希薄になりがちですので、研究会等で基幹病院の先生と会って良い関係を築くことが重要ですし、いろいろな情報や知識も得られると思います。また紹介患者さんが基幹病院に入院したら、その病院に会いに行くことも重要だと思います。患者さんが喜ぶのはもちろん、基幹病院の医療スタッフも信頼を寄せますので、患者さんを逆紹介していただきやすくなると思います。可能であれば、基幹病院、地域の開業医、訪問看護ステーション、ケアマネージャーなどで症例を通じた多職種カンファレンスを開くのもよいと思います。日常診療でがんを早期発見するためには、どこに気を付ければよいですか？有症状か無症状かで考え方が異なります。有症状の場合、そのがんはすでに早期がんである確率は低いので、ご質問そのものに対する回答にはなっていませんが、個人的には以下のような症状があった場合には、がんを疑うことにしています。すなわち、体重減少、リンパ節腫脹、原因不明で夜間に増悪する腰痛・背部痛、不明熱、嚥下困難、下血・血便・タール便、黄疸、血痰、血尿などです。また過去のがんの既往があれば、より検査閾値を下げて精密検査を進めることになると思います。無症状のがんを診断するためには、基本的にはがん検診を定期的に受けていただくことだと思います。私はがん以外で診ている患者さんに「がんについては検診を受けてください。残念ながら、あなたががんになっていないかどうかについてまでは診られていないのです」と説明しています。高血圧や糖尿病で診ている患者さんでも、患者さん側からすればがんも含めて診てもらっていると思っている方がいらっしゃいます。しかし、がんでない患者さん全員にがんが無いかどうかを診ていくのは大変だと思います。ただ、がん検診については注意すべき点があります。がん検診は早期発見のみを目的にしているのではなく、早期発見を通じてがんによる死亡を減らすことを目標としていますし、その点についてある程度コンセンサスがあるがん種についてがん検診が行われているのです。したがって、がん検診の内容に満足できない患者さんには、賛否両論あるにせよ、人間ドックを受けていただく以外にないと考えています。また、がんをスクリーニングする方法としての腫瘍マーカー測定は勧められません。スクリーニングには高い感度が求められますが、腫瘍マーカーで感度の高い検査はないからです（PSAは前立腺がんのスクリーニングには適していますが、早期診断することで死亡割合を低下させるかどうかが専門家の間で見解が異なるため現時点でがん検診に用いられてはいません）。症状もないのに患者さんの希望のみで、安易に腫瘍マーカーを測定し少しでも異常があった場合には、患者側も医師側も必要以上にがんを心配することになってしまいます。健診受診を促していますが、嫌がる人が多いです。どうすべきでしょうか？どうして嫌がるのかその理由によると思います。がんが見つかるのが怖いのか、それともがんになっても構わないし、早期発見が重要と考えていないなど、いろいろ理由があると思います。まずは患者さんの考え方を十分に把握することから始めてみてはいかがでしょう。CKDにおける抗がん治療の注意点を教えてください。腎障害の程度や、抗がん薬が腎排泄か肝代謝・肝排泄かなどによって、投与量は変わってきますので一般化できません。また、透析患者さんの場合はまた別の因子（透析性、分布容積、蛋白結合率、投与するタイミングなど）を考慮する必要が出てきます。詳しくは各抗がん薬の添付文書をご覧ください。高齢患者さんの治療に関する注意点を教えてください。一般的に抗がん治療の治療目標は二つあります。すなわち、生存期間の延長とQOLの改善・維持です。高齢患者さんの場合、抗がん治療により得られるメリットは非高齢患者さんのそれに比して小さくなります。つまり、生存期間の延長も小さくなるでしょうし、QOLも低下する可能性が十分あります。大切なことは、何を治療目標にして個々の患者さんを治療しているのかについて主治医と患者さん・家族が十分話し合い、認識を共有しておくことだと思います。個々の抗がん治療（手術、抗がん薬、放射線）の注意点については紙面の関係でここでは割愛します。食欲不振に対する対処法を教えてください。食欲不振の原因によります。原疾患によるものか、抗がん薬治療によるものか、あるいはうつ病などの内因性精神疾患によるものか、など多岐にわたります。認知症患者におけるがん治療について教えてください。がん治療に関して、その患者さんに自己意思決定能力があるかどうかが最大の問題になります。認知症のために本人に意思決定ができない場合は、家族や友人などに代理意思決定をしていただく必要があります。その際に大切なのは、代理者の意向ではなく、患者さん本人の意思を代弁する（または推定する）ことです。あくまでも患者さんが主体です。また、認知症患者の抗がん治療自体も難しいものになります。認知症の患者さんは脳の脆弱性のため、せん妄を起こしやすく、脳以外の身体の脆弱性も伴っていることが多いことから、その他の合併症（肺炎など）も起こしやすいのです。前立腺がんにおける高濃度ビタミンCの有用性について教えてくださいマルチビタミン（ビタミンCを含む）とミネラル補充療法の前立腺がん発症や進行予防との関連についてはメタ解析により現時点では否定されています（Stratton J,et al. Family Practice. 2011; 28:243–252）。上部消化管検診においてペプシノゲンがBaや内視鏡に代行できるという考え方はもう一般的になっているのでしょうか？日本のガイドラインでは現時点においても胃透視を推奨しており、ペプシノゲンはピロリ抗体や胃内視鏡と共に胃透視に比べてエビデンスレベルは下位に位置づけられています（Hamashima C, et al. Jpn J Clin Oncol 2008;38(4)259–267）。したがって、一般的にペプシノゲン測定はほかの検査の代用にはならないと考えられます。ただ、ABC検診と言って、血液検査でH. pylori感染とペプシノゲン値を調べ、胃がんのリスク評価を行う検診があり、リスクに応じて胃内視鏡検査による胃がんのスクリーニングを推奨する動きもあります。

　経口第Xa因子阻害薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）は、症候性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、有効性がワルファリンに非劣性で、安全性は優れていることが、オランダ・アムステルダム大学のHarry R Buller氏らが行ったHokusai-VTE試験で示された。VTEは、心筋梗塞や脳卒中後にみられる心血管疾患として3番目に頻度が高く、北米では年間70万人以上が罹患しているという。従来の標準治療は低分子量ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬だが、ヘパリンの前投与の有無にかかわらず、新規経口抗凝固薬の有効性が確立されている。本研究は、2013年9月1日、アムステルダム市で開催された欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日付けのNEJM誌オンライン版に掲載された。最大1年投与の有用性を非劣性試験で評価　Hokusai-VTE試験は、ヘパリンを投与された急性VTE患者の治療において、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性を評価する二重盲検無作為化試験。対象は、年齢18歳以上で、膝窩静脈、大腿静脈、腸骨静脈の急性症候性深部静脈血栓症（DVT）または急性症候性肺塞栓症（PE）の患者とした。　被験者は、非盲検下にエノキサパリンまたは未分画ヘパリンを5日以上投与された後、二重盲検、ダブルダミー下にエドキサバンまたはワルファリンを投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの投与量は60mg/日とし、腎機能障害（Ccr：30～50mL/分）、低体重（≦60kg）、P糖蛋白阻害薬を併用している患者には30mg/日が投与された。投与期間は3～12ヵ月で、治験担当医が患者の臨床的特徴や意向に応じて決定した。　有効性の主要評価項目は症候性VTEの発症率、安全性の主要評価項目は大出血または臨床的に重大な出血の発症率であり、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値が1.5未満の場合に非劣性と判定することとした。重症PE患者ではVTE発症が48％低減　2010年1月～2012年10月までに日本を含む37ヵ国439施設から8,292例が登録され、エドキサバン群に4,143例、ワルファリン群には4,149例が割り付けられた。治療を受けなかった患者を除く、それぞれ4,118例（DVT 2,468例、PE 1,650例、平均年齢55.7歳、男性57.3％、体重≦60kg 12.7％、Ccr 30～50mL/分 6.5％）、4,122例（2,453例、1,669例、55.9歳、57.2％、12.6％、6.6％）がmodified intention-to-treat集団として解析の対象となった。　12ヵ月間の治療が施行されたのは40％であった。エドキサバン群の服薬遵守率は80％であり、ワルファリン群の治療域（INR：2.0～3.0）達成時間の割合は63.5％だった。　有効性の主要評価項目は、エドキサバン群が3.2％（130例）、ワルファリン群は3.5％（146例）で、HRは0.89、95％CIは0.70～1.13であり、非劣性マージンが満たされた（非劣性のp＜0.001）。安全性の主要評価項目は、エドキサバン群が8.5％（349例）、ワルファリン群は10.3％（423例）で、HRは0.81、95％CIは0.71～0.94と、有意な差が認められた（優越性のp＝0.004）。他の有害事象の発症率は両群で同等であった。　PE患者のうち938例が右室機能不全（NT-proBNP≧500pg/mL）と判定された。この重症PEのサブグループにおける主要評価項目の発症率はエドキサバン群が3.3％と、ワルファリン群の6.2％に比べ有意に低値であった（HR：0.52、95％CI：0.28～0.98）。　著者は、「重症PEを含むVTE患者に対し、ヘパリン投与後のエドキサバン1日1回経口投与は、有効性が標準治療に劣らず、出血が有意に少なかった」とまとめ、「本試験では、有効性の評価は治療期間の長さにかかわらず12ヵ月時に行われており、実臨床で予測されるアウトカムをよりよく理解できるデザインとなっている」と指摘している。

　ビタミンDの補給は、アトピー性皮膚炎の臨床症状改善に有用である可能性が示された。安全性、忍容性とも良好だという。ポーランド・ワルシャワ医科大学のZbigniew Samochocki氏らによる検討の結果、報告された。Journal of the American Academy of Dermatology誌2013年8月号（オンライン版2013年5月2日号）の掲載報告。ビタミンD補給後にアトピー性皮膚炎の重症度が優位に低下　ビタミンDには免疫調整作用がある。免疫機構はアトピー性皮膚炎（AD）の病因となっていることから、ビタミンDがADの病態に影響を及ぼす可能性があった。そこで研究グループは、AD患者におけるビタミンD濃度と臨床的・免疫学的・体質的・環境的因子との関連を調べること、またビタミンDの補給がADの臨床症状に影響を及ぼすかどうかについて検討することを目的とした。　具体的には、AD患者と対照被験者について、臨床値および検査値を測定し検討した。ADの重症度は、SCORAD（Scoring Atopic Dermatitis）indexにて評価した。　ビタミンDがアトピー性皮膚炎の病態に影響を及ぼすかどうかを検討した主な結果は以下のとおり。・検討したのは、AD患者95例、対照被験者58例であった。・AD患者と対照被験者の血中25‐ヒドロキシビタミンD3［25(OH)D3］平均値に、統計的な差はみられなかった。・細菌性皮膚感染症の頻度は、25(OH)D3値が低値のAD患者において高かった。・ビタミンD値とその他の検査および臨床パラメーターとの間に、統計的な関連性はみつからなかった。・ビタミンD補給後、平均objective SCORADおよびSCORAD indexは、有意に低下した（p＜0.05）。・本検討は、全被験者が白人であり、ビタミンD投与量が1種類のみであること、および治療期間の評価は1回のみであった点で限界があった。・以上から、本研究において、ビタミンDの補給はアトピー性皮膚炎の臨床症状を改善するのに役立つ可能性があり、安全性・忍容性とも良好である可能性が示唆された。

　レオ ファーマは23日、乾癬治療剤として、活性型ビタミンD3であるカルシポトリオールと副腎皮質ホルモン剤（以下、ステロイド）であるベタメタゾンジプロピオン酸エステルの配合外用剤の承認申請を行ったと発表した。　今回の申請は、主に日本における安全性試験ならびに尋常性乾癬患者を対象とした第III相試験の結果に基づいて同社が行ったもの。　乾癬は慢性かつ難治性の皮膚疾患で、日本における有病率は1,000人中1～2人と報告がある。乾癬の治療法には活性型ビタミンD3やステロイドなどの外用療法、光線療法、内服療法があり、近年は生物学的製剤による治療法が重症例に提供されるようになった。しかし、患者の大半を占める軽症から中等症に対しては、従来より活性型ビタミンD3やステロイドなどの外用剤による治療が主として行われており、単剤のみならず、多くの両剤併用、混合調製がされており、乾癬治療に用いられる外用剤には、より高い有用性ならびに投与の簡便性が求められているという。　今回申請した配合外用剤は、上記の課題を解決すべく開発したもので、2001年に尋常性乾癬に対する外用剤としてデンマークで上市されて以来、米国を含め世界97ヵ国で承認、販売されている薬剤で、尋常性乾癬治療の第一選択薬として世界的に汎用されているものである。日本では初めての活性型ビタミンD3とステロイドの配合外用剤（1日1回塗布）になる。　詳細はプレスリリースへhttp://www.leo-pharma.jp/ホーム/プレスリリース.aspx

　腎結石を有する女性は冠動脈心疾患（CHD）のリスクが有意に増大しているが、男性にはこのような関連は認めないとの研究結果が、JAMA誌2013年7月24日号に掲載された。これまでの検討では、腎結石の既往歴とCHDリスクの上昇との関連について一貫性のある結果は得られていないという。今回、イタリア・Columbus-Gemelli病院（ローマ市）のPietro Manuel Ferraro氏らは、米国の医療従事者を対象とした3つの大規模な前向きコホート試験のデータを解析した。24万例以上の前向きデータを解析　米国の調査では、腎結石の有病率は1976～1980年の3.8％から2007～2010年には8.8％（男性10.6％、女性7.1％）へと増加している。腎結石は動脈硬化、高血圧、糖尿病、メタボリック症候群、心血管疾患などとの関連が示唆されているが、これらの疾患は腎結石患者に多い腎疾患やカルシウム代謝異常に起因する可能性もあるという。　研究グループは、米国で医療従事者を対象に実施された以下の3つの前向きコホート試験の参加者のうち、ベースライン時にCHDの既往歴のない24万2,105例（男性4万5,748例、女性19万6,357例）について検討した。　Health Professionals Follow-up Study（HPFS：男性4万5,748例、40～75歳、1986～2010年）、Nurses’ Health Study I（NHS I：女性9万235例、30～55歳、1992～2010年）、Nurses’ Health Study II（NHS II：女性10万6,122例、25～42歳、1991～2009年）。　主要評価項目はCHDであり、致死的または非致死的心筋梗塞の発症および冠動脈血行再建術の施行と定義した。フォローアップ期間中は2年に1回、質問票を用いて腎結石とCHDを同定し、診療記録で確認した。HRは男性1.06、女性1.18、1.48　男性は最長24年、女性は18年のフォローアップが行われ、期間の中央値はHPFSが9.8年、NHS Iが8.2年、NHS IIは8.9年であった。1万9,678例が腎結石を、1万6,838例がCHDを発症した。　平均年齢は、HPFSの腎結石群が55.8歳、非腎結石群は53.7歳、NHS Iはそれぞれ59.0歳、58.4歳、NHS IIは37.4歳、36.6歳だった。3試験とも腎結石群で高血圧、チアジド系利尿薬の使用、高コレステロール血症が多く、NHS Iでは腎結石群で糖尿病が、HPFSとNHS Iでは腎結石群で痛風が多かった。また、腎結石群ではカルシウム、カフェイン、ビタミンDの摂取量が少なかった。　女性の交絡因子調整後のCHD発生率は、腎結石群が非腎結石群に比べ有意に高かった。すなわち、NHS Iでは10万人年当たりのCHD発生率が腎結石患群754、非腎結石群514（ハザード比[HR]：1.18、95％信頼区間[CI]：1.08～1.28）、NHS IIではそれぞれ144、55（HR：1.48、95％CI：1.23～1.78）であった。　男性（HPFS）では、10万人年当たりのCHD発生率が腎結石群1,355、非腎結石群1,022（HR：1.06、95％CI：0.99～1.13）であり、有意な差は認めなかった。　致死的/非致死的心筋梗塞（HPFS＝536 vs 432/10万人年、HR：1.01、95％CI：0.92～1.11、NHS I＝289 vs 196、1.23、1.07～1.41、NHS II＝61 vs 25、1.42、1.07～1.90）および冠動脈血行再建術（HPFS＝941 vs 706、1.06、0.98～1.14、NHS I＝605 vs 401、1.20、1.09～1.32、NHS II＝107 vs 40、1.46、1.17～1.81）についても同様の結果が得られた。　著者は、「腎結石の女性ではCHDのリスクが、強固ではないが有意に増大していた。このような性差の原因を解明し、病態生理学的な基礎を確立するために、さらなる検討を進める必要がある」と指摘している。

　近年、ビタミンDが健康、疾病に及ぼす影響を検証した臨床研究結果がケアネット・ドットコムでも散見されるようになってきた。そこで今回、編集部ではビタミンDに関する記事をまとめてみることにした。後半のいくつかはケアネット・ドットコムで初めて紹介するものも含まれている。“ビタミンD不足の高齢者は日常の活動に支障”　【高齢者】　ビタミンDの不足する高齢者は、着替えや階段を上るなどの日常的な身体活動に困難を来す可能性のあることが、新たな研究で示された。高齢集団では、ビタミンD値最低群の70%に少なくとも1つの身体的制限がみられたのに対し、ビタミンD値が中等度または高い群の多くでは身体的制限がみられなかったと報告されている。さらに、ビタミンD欠乏のみられる人には、時間の経過とともに新たな身体的制限が発生する可能性が高いことが判明した。（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌2013年7月17日オンライン版の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/general/hdn/35685“アルツハイマー病にビタミンD不足が関連”　【認知症】　ビタミンDの摂取が認知機能や認知症発症に与える影響をメタアナリシスにより検討した結果より、アルツハイマー病群ではコントロール群と比較し、ビタミンD濃度が低かったことが報告されている（Neurology誌2012年9月25日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/risk/carenet/31480“うつ病治療にビタミンD投与は有用”　【うつ】　ビタミンD欠乏症を認めるうつ病患者におけるビタミンD投与の有用性を検討した結果より、ビタミンD投与がうつ状態を改善すると報告されている（Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2013年6月号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/head/carenet/34687“ビタミンDの摂取がパーキンソン病の症状を安定化させる”　【パーキンソン病】　東京慈恵会医科大学の鈴木正彦氏らは、ビタミンD受容体遺伝子多型のうちFokI T/T型またはFokI C/T型を持つ患者が、ビタミンD3を摂取することで、高カルシウム血症を引き起こすことなく、短期的にパーキンソン病の症状を安定化させる可能性を示唆している（The American Journal of Clinical Nutrition誌2013年5月号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/head/carenet/34819“高用量ビタミンD摂取、65歳以上の骨折リスクを低減”　【骨折予防】　11の二重盲検無作為化比較試験の被験者を対象に行ったメタ解析の結果、65歳以上高齢者の高用量ビタミンD摂取（毎日≧800 IU）は、大腿骨頸部骨折およびあらゆる非椎体骨折の予防に多少ではあるが有望であることが示されている（NEJM誌2012年7月5日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/29116“ビタミンD＋カルシウム、高齢者の骨折予防に効果”　【骨折予防】　高齢者の骨折予防におけるビタミンD単剤の用量は10～20μg/日では不十分であるが、カルシウムと併用すると大腿骨頸部骨折および全骨折が有意に抑制されることが、報告されている（BMJ誌2010年1月16日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/11991“女性高齢者への年1回、高用量ビタミンD投与、転倒リスクを増大“　【転倒】　70歳以上の女性高齢者2,200人超を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、高用量ビタミンDを年1回投与することで、転倒リスクが増大してしまうことが示唆された。また投与後3ヵ月間の転倒リスクは、約30％も増加したという（JAMA誌2010年5月12日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/14363“ビタミンDサプリ摂取で膝OA改善せず“　【膝OA】　症候性変形性膝関節症（膝OA）患者に対して2年間にわたり、十分量のビタミンD3サプリメントとプラセボとを投与し比較検討した無作為化試験の結果より、サプリメント群はプラセボ群と比較して、膝の痛みの程度や軟骨減少について、低下はみられなかったことが報告されている（JAMA誌2013年1月9日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/33205“母親の血中ビタミンD値、子どもの骨塩量とは無関係”　【妊婦】　妊娠中の母体における血中ビタミンD値と、その子どもの9～10歳時の骨塩量との関連について、約4,000組の母子について行った前向き調査「エイボン縦断試験」の結果より、有意な関連は認められなかったことが報告されている（Lancet誌2013年6月22日号［オンライン版2013年3月19日号］の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/34604“ビタミンDサプリ摂取はビタミンD欠乏小児の骨密度を改善する”　【小児骨密度改善】　ビタミンDサプリメントは、ビタミンDが正常レベルの小児、青少年の骨密度にベネフィットをもたらさないが、欠乏している場合は一定の改善効果が得られることが、メタ解析で明らかとなったと報告されている（BMJ誌2011年1月29日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/19686“肺結核症に高用量ビタミンD補助薬は有効”　【肺結核】　肺結核症の集中治療期に標準的な抗生物質治療を受けている患者に、高用量のビタミンD補助薬を投与すると、ビタミンD受容体TaqI tt遺伝子型の患者で喀痰培養陰転時間の短縮効果を認めることが明らかとなった（Lancet誌2011年1月15日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/19346“ビタミンD服用、上気道感染症の発症・重症度を抑制しない“　【上気道感染症】　健常者が半年間、月1回10万IUのビタミンDを服用し続けても、上気道感染症の発症および重症度を抑制しなかったことが、無作為化比較試験の結果より示されている（JAMA誌2012年10月3日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/31659“ビタミンD投与、左室心筋重量係数に変化なし－左室肥大を伴うCKD患者を対象としたRCTより－”　【心肥大抑制】　左室肥大を伴う慢性腎臓病（CKD）約230人に対する無作為化試験において、48週間にわたる活性型ビタミンD化合物paricalcitolを投与した結果、左室心筋重量係数に変化は認められなかったことが示されている（JAMA誌2012年2月15日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/27016“血清ビタミンD値と小児アトピーの重症度、統計学的に有意な関連は認められない”　【アトピー性皮膚炎】　血清25ヒドロキシビタミンD値と小児アトピー性皮膚炎の重症度との関連について、統計学的に有意な関連はみられないことが報告されている。両者の関連については、逆相関の関連性が示唆されていた（Journal of the American Academy of Dermatology誌2013年7月号［オンライン版2013年2月14日号］の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/general/carenet/33851“ビタミンDサプリ摂取で血圧が低下”　【降圧効果】　アフリカ系米国人を対象とした大規模ランダム化比較試験を行った結果、ビタミンDサプリメントを摂取した群ではプラセボ群と比べ血圧が有意に低下したことが発表されている。この前向き試験では、対象者に3ヵ月間毎日ビタミンDサプリメントを摂取させたところ、収縮期血圧がサプリメントの摂取用量に応じて0.7～4.0mmHg低下した（Hypertension誌2013年4 月号の掲載報告）。“ビタミンDサプリ摂取で、コレステロール値は改善しない”　【コレステロール低下】　ビタミンD値の低い人がサプリメントを用いてビタミンDを増加させても血中コレステロール値は改善しないことが示唆された。研究者らはビタミンD欠乏例に、5万国際単位のビタミンD3を8週間投与した。その結果、ビタミンD投与群ではプラセボ群と比べてコレステロールの改善はみられず、副甲状腺ホルモン値が低下し、カルシウム値が上昇した。（Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 誌2012年10月号の掲載報告 ）。“ビタミンD低値は2型糖尿病の発症リスクを高める“　【糖尿病】　ビタミンD欠乏と不足状態は2型糖尿病の発症リスクを高める独立した危険因子である可能性が報告されている。研究者らは、2型糖尿病の危険因子を1つ以上有するが糖尿病を発症していない成人1,080人を平均32.3ヵ月間追跡。その結果、血清25ヒドロキシビタミンD低値はBMI、インスリン抵抗性、インスリン分泌指数とは独立して2型糖尿病発症リスクと関係していた（The American journal of clinical nutrition誌2013年3月号の掲載報告）。“血中ビタミンD濃度の低い人では虚血性心疾患の発症リスクが増大”　【心疾患】　デンマーク人1万例以上の血中ビタミンD濃度と心疾患および死亡との関係を検討した結果、血中ビタミンD濃度の低い人では虚血性心疾患と心筋梗塞のリスクが著しく高いことが明らかにされている。　研究者らはCopenhagen City Heart Studyに参加した1万170例のうち、血中ビタミンD濃度が5パーセンタイル未満の者と50パーセンタイル以上の者を比較した。その結果、血中ビタミンD濃度が高い者と比べ、低い者では虚血性心疾患の発症リスクが40％、心筋梗塞の発症リスクが64％高かったことを発表している（Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology誌2012年11月号の掲載報告）。“ビタミンD摂取不足が脳梗塞の発症リスクを高める”　【脳梗塞】　食事によるビタミンDの摂取不足は脳卒中、とくに脳梗塞の発症と関係することがホノルル心臓プログラムより発表されている。登録時の食事によるビタミンD摂取と追跡中の脳卒中発症との関係を検討した結果、ビタミンD摂取最高四分位群と比較した最低四分位群のハザード比は脳卒中全体が1.22（p＝0.038）、脳梗塞が1.27（p＝0.044）と有意に高かった（Stroke誌2012年8月号の掲載報告）。Kojima G, et al. Stroke. 2012; 43: 2163-2167.

今回、骨粗鬆診療に関連する３つの質問に回答します。「骨折ハイリスク例の見分け方」「薬剤の併用療法」。日頃の悩みがこれで解決。骨折のハイリスク例の見分け方について教えてください。既存椎体骨折、大腿骨近位部骨折の既往は骨折ハイリスク例となります。今年、改訂された「原発性骨粗鬆症診断基準（2012年度改訂版）」と「骨粗鬆症の予防と治療のガイドライン（2011年版）」ではこれらの骨折既往がある場合には骨密度検査をせずに骨粗鬆症と診断し薬物治療を開始することが推奨されています（図）。その他のハイリスク例として、ステロイド性骨粗鬆症があげられます。プレドニン換算で5mg/日を3ヵ月以上投与する患者には、ステロイド開始と同時にビスホスホネート製剤などの薬物治療を開始することが推奨されています。図画像を拡大する併用療法について教えてください。現在の薬剤は単剤治療の効果のエビデンスに基づいているので、原則的には単剤治療を行うべきでしょう。併用にはいろいろなパターンがありますが、複数薬を併用する場合には互いに薬剤効果が相殺されないこと、有害事象がおきないこと、単剤使用の場合よりも明らかに相乗効果が認められることが条件になります。近年、活性型ビタミンD3はビスホスホネート製剤と併用すると、重症患者ではビスホスホネート製剤単独で使用するより骨折予防効果が高いことが報告されています(A-TOP研究)。

今回、骨粗鬆診療に関連する３つの質問に回答します。「治療薬の使い分け」「薬剤投与は何歳まで？」「ビスホスの休薬期間」。日頃の悩みがこれで解決。治療薬の使い分け法について教えてください。骨粗鬆症治療薬は1）サプリメント的薬剤（活性型ビタミンD3、ビタミンK2など）、2）骨吸収抑制剤（ビスホスホネート製剤、SERM、抗RANKL抗体）、3）骨形成促進剤（テリパラチド）に分類されます。重症な骨粗鬆症にはテリパラチドが使用されますが、その使用期間は約2年という制限があります。骨吸収抑制剤の中でビスホスホネート製剤は大腿骨近位部骨折を抑制するエビデンスがあり、脆弱性骨折の既往があるなど比較的進行した骨粗鬆症患者に使用します。ただし、近年、長期投与患者に顎骨壊死や非定型骨折が発生した事例が報告されているので、長期投与する場合は慎重に使用しなければなりません。SERMは脆弱性骨折の既往のない比較的初期の骨粗鬆症に使いやすい薬剤です。活性型ビタミンD3、ビタミンK2も比較的初期の骨粗鬆症に使用する薬剤となります。また、ビスホスホネート製剤は食道通過遅延障害、SERMは静脈血栓症、ビタミンK2はワルファリン投与中の患者には投与が禁忌であることも忘れずに確認しましょう。薬剤の投与を続けるべき患者さんの年齢について、教えてください。また、80歳以上でも効果はあるのでしょうか？骨粗鬆症で最も重篤な骨折で70歳代後半から多くなる大腿骨近位部骨折患者にも薬物治療をすることで２次骨折（反対側の骨折）を予防できる、生命予後が改善されるという報告があります。骨粗鬆症は高齢になるほど重症化して骨折しやすくなる疾患です。患者さんがお薬を受け入れるならばぜひ、年齢制限なく薬剤の投与を続けていただきたいと思います。最近では、1ヵ月に一度の内服でよいお薬や1ヵ月に一度の点滴剤なども使用できるので、内服が困難な方にも対処できます。ビスホスホネート製剤の休薬期間について教えてください。近年、ビスホスホネート製剤の長期投与で顎骨壊死や非定型骨折が発生した事例が報告され、長期投与に対して否定的なコメントを目にすることがありますが、現時点で長期投与の是非を確定できるエビデンスがないのが現状です。現時点でアレンドロネートの10年継続投与データが最も長期のものですが、それによると5年間で休薬した場合、多くの症例で骨折危険率は上がらなかったが、重症な骨粗鬆症患者では骨折が増加したと報告されています。ビスホスホネート製剤を5年以上継続している患者さんの休薬を考える場合には、顎骨壊死や非定型骨折を危惧するばかりでなく、休薬により骨折が発生するかもしれないという危険性も考え、個々の患者さんの脆弱性骨折の発生状況や骨密度、骨代謝マーカーなどの情報をもとに慎重に判断すべきでしょう。

　職業性ストレスはうつ症状と関連し、うつ病は低骨密度に関連しているが、骨密度と職業性ストレスとの関連性は検討されていない。トゥルク大学（フィンランド）のM.Oikonen氏らが、フィンランドの若年成人において、骨密度、職業性ストレス、うつ症状との関係を検討した結果、職業性ストレスにより、うつ症状と骨密度との関連性が変化することが示唆された。著者らは、高い職業性ストレスのあるうつ状態の人は低骨密度のリスクが増加する可能性があるとしている。International Journal of Behavioral Medicine誌オンライン版2013年6月19日号に掲載。　著者らは、若年フィンランド人の心血管リスク研究の参加者のうち777人（男性比率：45%、年齢：30～45歳）に踵骨での超音波骨密度測定を行った。職業性ストレスは自己管理質問票により仕事の要求度と裁量度の組み合わせによって、また、うつ症状はベック抑うつ質問票修正版で評価した。職業性ストレスによる骨密度への影響を、年齢、性別、BMI、ビタミンD摂取、カルシウム摂取、身体活動、喫煙、飲酒、うつ症状を共変量とし、多変量解析で検討した。　主な結果は以下のとおり。・職業性ストレスが高いグループにおいて、うつ症状が低骨密度Tスコアと独立して関連していた（β=－0.241、p=0.02）。・職業性ストレスが低いグループ（β=－0.160、p=0.26）と中間のグループ（β=－0.042、p=0.66）では、うつ症状と骨密度との有意な関連性はみられなかった。

　米国の医療従事者における前向きコホート研究で、葉酸強化政策前後の大腸がんリスクにおける飲酒の影響を評価したところ、多量飲酒による大腸がんリスクへの影響が葉酸摂取により減弱する可能性が示された。米国メリーランド大学のHongmei Nan氏らによる報告。Annals of epidemiology誌オンライン版2013年5月29日号に掲載された。 　米国ではFDA（米国食品医薬品局）により、1998 年から現在まで葉酸強化食として穀物製品に対して葉酸を添加（強化）することが義務付けられている。著者らは、飲酒と大腸がんの関連について、女性は看護師健康調査（NHS）、男性は医療従事者フォローアップ研究（HPFS）における前向きコホート研究で、葉酸強化政策前後の期間（1998年以前vs.1998年以降）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・飲酒は大腸がんのリスク増加に関連していた。・マルチビタミンや葉酸サプリメント（両方またはどちらか）を使用していない人において、飲酒者（30g/日以上）の非飲酒者に対する合併多変量相対リスクは1.36（95％信頼区間[CI]：1.09～1.70、傾向のp=0.02）であった。・飲酒者（30g/日以上）の非飲酒者に対する合併多変量相対リスクは、葉酸強化以前（NHS1980/　HPFS1986～1998年）が1.31（95％CI：1.00～1.71、傾向のp=0.10）、強化以降（1998～2008年）が1.07（95％CI：0.69～1.65、傾向のp=0.67）と、強化以前のほうが強化以降に比べ飲酒の影響が若干大きかった。

　うつ病や不安障害患者は健常人に比べて季節性の変化を実感しやすく、とくに冬期に“気分の落ち込み”を感じる割合が多いことが、オランダ・フローニンゲン大学のWim H. Winthorst氏らによる調査の結果、明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「医師は、季節が患者の健康 状態に影響を及ぼしうることを考慮に入れるべきである」と結論している。一般集団および精神疾患患者を問わず、気分や行動の季節的な変化は一般的と考えられている。しかしこれまでの研究では、この季節性があまり考慮されていない可能性があることから、Winthorst氏らは、気分や行動の季節性に焦点を絞った検討を行った。Depression and Anxiety誌オンライン版2013年5月21日号の掲載報告。　本研究では、うつ病患者（D）、不安障害患者（A）、うつ病と不安障害を併存している患者（DA）、健常対照（HC）について、本人の訴えによるうつ症状の季節性を検討した。オランダうつ病・不安障害患者研究（Netherlands Study of Depression and Anxiety：NESDA）に参加した2,168例について、国際比較診断用構造化面接（CIDI）によりDSM-IV分類に基づく診断を行った。気分および行動の変化は、Seasonal Pattern Assessment Questionnaire（SPAQ）を用いて評価した。 主な結果は以下のとおり。・2,168例のうち、53.5％が気分の季節性を報告した。・「気分の落ち込み」の割合が最も高かったのは冬期であった。・このパターンはすべての群でみられたが、D群、A群およびDA群では有意に季節性を実感しやすかった（p＜0.001）。・活力、社会活動、睡眠、食欲、体重およびGlobal Seasonality Scoreにおいても、季節性の変化が認められた。・気分と行動の季節性変化はすべての群で認められたが、不安障害やうつ病（両方またはどちらかの）患者は、より季節性変化を実感しやすいことが示された。・なお本研究は、横断研究デザインという点で限界があった。関連医療ニュース　・低緯度地域では発揚気質が増強される可能性あり：大分大学　・空中浮遊微粒子濃度は自殺企図・統合失調症増悪に影響を及ぼす　・うつ病治療にビタミンD投与は有用か？

　乳児への経口ビタミンD投与について、投与3ヵ月時点で乳児の97.5％以上で血中25-ヒドロキシビタミンD［25（OH）D］値が75nmol/L以上を達成するための投与量は、1,600 IU/日であることが明らかになった。400～1,200 IU/日では、同目標は達成できなかった。一方で、ビタミンDの1600 IU/日投与を続けると、血中25（OH）D値は上昇を続けて250nmol/L以上となり、高カルシウム血症リスクを増大する可能性があることも明らかになった。カナダ・マックギル大学のSina Gallo氏らが、乳児132例を対象に行った二重盲無作為化試験の結果で、JAMA誌2013年5月1日号で報告した。現状では乳児へのビタミンD投与は、血中25（OH）D値40～50nmol/Lを目標に400 IU/日とするとされているが、健康な骨をつくるには75～150 nmol/Lの投与が望ましいとする意見もあるという。生後1ヵ月の母乳保育児を11ヵ月追跡　Gallo氏らは2007年3月～2010年8月にかけて、カナダのケベック州モントリオールで、生後1ヵ月の健康な母乳保育児を対象に、前向き二重盲検試験を行った。研究グループは被験者を無作為に4群に分け、経口ビタミンDを400 IU/日（39例）、800 IU/日（39例）、1,200 IU/日（38例）、1,600 IU/日（16例）をそれぞれ投与した。追跡期間は11ヵ月だった。　主要アウトカムは、投与開始3ヵ月時点での血中25（OH）D値75nmol/L以上の乳児の割合97.5％以上を達成することだった。全投与群で、被験者の97％以上が血中25（OH）D値が50nmol/L以上　その結果、3ヵ月時点で25（OH）D値が75nmol/L以上だった乳児の割合は、400 IU/日群が55％、800 IU/日群が81％、1,200 IU/日群が92％、1,600 IU/日群が100％であり、主要アウトカムの97.5％を達成したのは1,600 IU/日群のみだった。その後1,600 IU/日投与については、血中25（OH）D値が増え続け、250nmol/Lを超えたため、予定より早期に投与を中止し、400 IU/日を12ヵ月まで投与した。　投与後12ヵ月時点では、いずれの投与群も97.5％に達しなかった。　副次アウトカムの血中25（OH）D値が50nmol/L以上の乳児の割合については、すべての群で3ヵ月時点で97％を達成し、12ヵ月時点でも98％を維持していた。　乳児の成長や骨塩量については、群間の有意差は認められなかった。

　米国NIHのEmily Y. ChewらAge-Related Eye Disease Study（AREDS）2の研究グループは、経口サプリメント（抗酸化ビタミンCとE、βカロチンと亜鉛を含む：AREDS製剤）に加えて、ルテイン＋ゼアキサンチン（カロチノイド）、ω-3長鎖不飽和脂肪酸（ドコサヘキサエン酸[DHA]＋エイコサペンタエン酸[EPA]）、あるいは両方を加えることで、加齢黄斑変性（AMD）の発症リスクがさらに低下するのか無作為化試験を行った。先行研究において、AREDS製剤の連日服用により、5年で25％、AMD発症リスクを抑制したことが示されていた。一方、観察研究のデータで、ルテイン＋ゼアキサンチン、DHA＋EPA、またはその両方を増強した食事の摂取と、AMD発症リスク低下との関連が示されており、これらをAREDS製剤に加えることの効果が検討された。JAMA誌2013年5月15日号（オンライン版2013年5月5日号）掲載の報告より。50～85歳の4,203例を対象に無作為化試験　研究グループは、（1）AREDS製剤単独と比べて、ルテイン+ゼアキサンチン、DHA＋EPAをそれぞれ、または両方を加えることで、AMDの発症リスクがさらに低下するのか、さらに（2）AREDS製剤からβカロチンを除いた場合あるいは亜鉛量を低下した場合、またはその両方を行った場合の効果を調べること、を目的とし、第3相の2×2多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。　2006～2012年にかけて、50～85歳の、両眼に大型のドルーゼンがみられる、あるいは単眼に大型のドルーゼンがみられ他眼に進行期のAMDがみられる、進行期のAMDとなるリスクを有した4,203例を登録した。　被験者は、ルテイン（10mg）＋ゼアキサンチン（2mg）、DHA（350mg）＋EPA（650mg）、ルテイン＋ゼアキサンチンとDHA+EPA、またはプラセボを投与されるよう無作為化された。さらに全員にAREDS製剤を受けたかについて質問し、βカロチン除去と低亜鉛のいずれかまたは両方を含めたAREDS製剤の4つの選択肢を含めた2回目の無作為化を行った。　主要評価項目は、単眼ごとのAMDの進行とした。各成分とも進行期のAMDへの進展を抑制せず　追跡期間中央値5年の間に、進行期AMDへの進展（AMD発症）は1,940眼（1,608例）で認められた。5年間でAMD発症が認められた割合（Kaplan-Meier分析による）は、プラセボ群31％（493眼・406例）、ルテイン+ゼアキサンチン群29％（468眼・399例）、DHA＋EPA群31％（507眼・416例）、ルテイン＋ゼアキサンチン＋DHA＋EPA群30％（472眼・387例）だった。　主要解析でのプラセボとの比較において、AMD発症が統計学的に有意に減少したことは実証されなかった（ルテイン+ゼアキサンチンのハザード比[HR]：0.90、p＝0.12／DHA＋EPAのHR：0.97、p＝0.70、ルテイン＋ゼアキサンチン＋DHA＋EPAのHR：0.89、p＝0.10）。　AMD発症について、βカロチン除去または低亜鉛の効果も明らかにならなかった。　しかし、主に元喫煙者における肺がんの頻度が、βカロチン摂取群がβカロチン非摂取と比べて多かった［23（2.0％）対11（0.9％）、名目上のp＝0.04］ことが示されたことが注目された。　これらの結果から研究グループは、「主要な解析において、AREDS製剤に対して、ルテイン＋ゼアキサンチン、DHA＋EPAまたはその両方の追加摂取が、進行期のAMD発症リスクをさらに抑制することはなかった」と結論。そのうえで、「元喫煙者は肺がんの潜在的発病率が高いことから、カロチンのリスクを考慮すると、代替としてルテイン+ゼアキサンチンをAREDS製剤に含めるべきか、さらに研究する必要がある」とまとめている。

　ビタミンD受容体遺伝子多型のうちFokⅠT/T型またはFokⅠC/T型を持つ患者が、ビタミンD3を摂取することで、高カルシウム血症を引き起こすことなく、短期的にパーキンソン病の症状を安定化させる可能性が、東京慈恵会医科大学の鈴木正彦氏らによって示唆された。しかしながら同氏は、この効果がパーキンソン病に限らない可能性も示唆している。The American journal of clinical nutrition誌2013年5月号（オンライン版2013年5月13日号）掲載の報告。　過去の研究では、血清25-ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]値が高値であることと、ビタミンD受容体遺伝子多型のうちFokⅠC/C型をもつことが、パーキンソン病の症状軽減に関連していることが報告されている。本研究の目的は、ビタミンD3の摂取によりパーキンソン病の進行を抑制できるのは、どのようなビタミンD受容体遺伝子多型をもつ患者なのかを明らかにすることである。　本研究は12ヵ月間の二重盲検比較試験で行われた。対象となるパーキンソン病患者114例は、ランダムにビタミンD3投与群56例（1200IU/日）とプラセボ投与群58例に割り当てられた。評価項目は、統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）とHoehn and Yahr(HY)分類において悪化がみられなかった患者の割合と、ベースラインからの臨床的変化とした。　結果は以下のとおり。・プラセボ投与群と比較し、ビタミンD3投与群では有意にHYステージの悪化が抑制されていた（群間差のp＝0.005）。ビタミンD3投与群の変化は＋0.02±0.62（p＝0.79）、プラセボ投与群の変化は＋0.33±0.70（p＝0.0006）であった。・相互作用解析によって、HYステージ（p＝0.045）、UPDRS総スコア（p＝0.039）およびUPDRS partIIスコア（p＝0.021）それぞれに有意差が認められたことから、ビタミンD受容体遺伝子多型をもつことがビタミンD3の効果を変えることが示された。・とくに、FokⅠT/T型およびFokⅠC/T型の遺伝子多型をもつ患者では、プラセボ群と比較して、HYステージの悪化はビタミンD3投与群で有意に抑制されていたことが明らかとなった。FokⅠT/T型における、ビタミンD3投与群の臨床的変化は－0.38±0.48（p＝0.91）、プラセボ投与群の臨床的変化は＋0.63±0.77（p＝0.009）であった（群間差のp＝0.009）。FokⅠC/T型（p＝0.020）におけるビタミンD3投与群の臨床的変化は±0.00±0.60（p＝0.78）、プラセボ投与群の臨床的変化は＋0.37±0.74（p＝0.014）であった（群間差のp＝0.020）。しかしながらFokⅠC/C型をもつ患者では違いが認められなかった。同様の傾向がUPDRS総スコアおよびUPDRS partIIスコアにおいても認められた。

　近年、ビタミンD欠乏症とうつとの関連が指摘されており、賛否両論の知見が示されている。イラン・Yazd Shahid Sadoughi University of Medical SciencesのHassan Mozaffari-Khosravi氏らは、ビタミンD欠乏症を認めるうつ病患者におけるビタミンD投与の有用性を検討した。その結果、ビタミンD投与がうつ状態を改善すること、ビタミンDの用量は、15万IUよりも30万IUのほうがより有効であると報告した。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2013年6月号の掲載報告。　本研究は、2011～2012年にイラン・イスラム共和国のヤズド市にて、ビタミンD欠乏症を認めるうつ病患者において、ビタミンD製剤の2用量（15万IUおよび30万IU）単回注射による、うつ改善効果を検討することを目的として実施された。対象は、ベックうつ病自己評価尺度II（BDI-II）で17点以上かつビタミンD欠乏症を認める120例であった。被験者をG300群（40例、ビタミンD30万IUを単回筋注）、G150群（40例、同15万IUを単回筋注）、NTG群（40例、何も投与しない）の3群に無作為に割り付け、試験開始3ヵ月後に、うつ状態、血清ビタミンD値、カルシウム値、リン値、副甲状腺ホルモン値を評価した。　主な結果は以下のとおり。・介入後の血清ビタミンD値（中央値）は、G300群で60.2 nmol/L、G150群で54.6 nmol/L、NTG群では28.2 nmol/Lであった（p＜0.001）。・介入後、ビタミンD欠乏症は、G300群18％、G150群20％、NTG群91.2％にみられた。・ビタミンDが投与された2群では、血清カルシウム値（中央値）の有意な増加が認められた。・G300群とNTG群の間においてのみ、BDI-IIスコアに有意差が認められ（p＝0.003）、ビタミンD投与がうつ状態を改善することが確認された。また、用量については30万IUが安全であること、かつ15万IUに比べて有効であることが示唆された。関連医療ニュース うつ病患者の食事療法、ポイントは「トリプトファン摂取」 うつ病治療に「チューインガム」が良い！？ アルツハイマー病にビタミンD不足が関連

　妊娠中の母体における血中ビタミンD値と、その子どもの9～10歳時の骨塩量との関連について大規模集団における検討の結果、有意な関連は認められなかったことが報告された。英国・ブリストル大学のDebbie A Lawlor氏らが、約4,000組の母子について行った前向き調査「エイボン縦断試験」の結果で、Lancet誌オンライン版2013年3月19日号で発表した。これまでの研究で、妊婦の最大70％がビタミンD不足または欠乏していることが明らかとなっており、また小規模研究において妊婦のビタミンD値が子どもの骨塩量を規定することが示唆され、もしそれが真実であれば重大な公衆衛生上の問題になると危惧されていたという。母親の血中25(OH)D濃度によって3群に分類、子どもの骨塩量との関連を分析　研究グループは3,960組の母子（主としてヨーロッパ出身）について縦断的研究を行い、母親の妊娠中の血中25ヒドロキシビタミンD（25(OH)D濃度と、子どもの骨塩量について、その関係を分析した。　母親の血中25(OH)D濃度は、50.00nmol/L超の場合は十分とし、27.50～49.99nmol/Lを不十分、27.50nmol/L未満を欠乏とした。子どもについては、9～10歳時に二重エネルギーX線吸収測定法（DXA法）にて、頭部を除く全身および脊椎部の骨塩量を測定した。妊娠第3期の測定値を含め、母親の血中25(OH)D濃度と子どもの骨塩量は無関係　被験者のうち全身骨塩量を測定した子どもは3,960人、脊椎部骨塩量を測定したのは3,196人だった。測定時の子どもの平均年齢は9.9歳だった。　母親のうち、血中25(OH)D濃度が十分だったのは2,644人（77％）、不十分だったのは1,096人（28％）、欠乏していたのは220人（6％）だった。　一方で子どもの骨塩量は、母親の血中25(OH)D濃度が十分な群と、不十分・欠乏群との間で有意差は認められなかった。　また子どもの骨塩量は、妊娠第3期の血中25(OH)D濃度との間でも、有意な関連は認められなかった。

「あ～もう嫌になる！」みなさんは、仕事や人間関係でうまくいかなかったり、移った職場で慣れなくて居心地が悪かったりして、「あ～もう嫌になる！」と絶望的になったことはありませんか？そんな時、みなさんの心に何が起きているのでしょうか？そして、どうしたらこの気持ちから救われるのでしょうか？これらの疑問を踏まえて、今回は、映画「ショーシャンクの空に」を取り上げてみました。舞台は、1940年代後半から1960年代頃までの、とあるアメリカの刑務所。主人公の20年の歳月をかけた刑務所での生活が描かれています。このストーリーを追いながら、メンタルヘルスの視点で、心の抵抗力（レジリエンス）について、いっしょに考えていきましょう。ストレス因子―心の風邪ウイルス主人公のアンディは、もともと若くして有能な銀行員で、妻といっしょに裕福な暮らしをしていました。しかし、彼の妻は不倫をしており、しかも彼女の愛人とともに何者かに銃殺されてしまったのです。そして、彼は、身に覚えのないまま、状況証拠から、妻とその愛人を殺害した罪で終身刑を言い渡され、ショーシャンク刑務所に収容されてしまいます。刑務所では、所長に「命を私に預けろ」と宣告され、全裸にされ乱暴に消毒薬の粉をかけられ、そのまま独房が並ぶ廊下を歩かされます。囚人虐待を予感させます。その後、アンディは男色の囚人たちに目を付けられ、集団で暴行されレイプされます。看守たちは見て見ぬふりの無法状態です。そして、それが刑務所の日常業務の1つのようにして繰り返されるのでした。時には反撃しますが、暴行はとどまるところがなく、まさに絶望的なのでした。アンディのストレスとなる原因（ストレス因子）として、妻の裏切りと喪失、濡れ衣、終身刑、囚人虐待、集団レイプがあげられます。彼はくじけそうになり、精神的に限界に達しようとしていました。私たちも、彼ほどではないにしても、日々の生活の中で、このストレス因子という心の風邪ウイルスにより、心の風邪（うつ）をひいて、ふさぎ込むことはあります。このストレス因子を整理して見ると、対人関係、環境変化、燃え尽き（過剰適応）の3つに大きく分けられます（表1）。表1　ストレス因子の例対人関係環境変化燃え尽き（過剰適応）例職場・学校・地域・家庭でのトラブル離婚、結婚（「マリッジブルー」）喪失、死別（「ペットロス」なども含む）就職（5月病）、退職、解雇、昇進転居、転勤、転職、転校カルチャーショック施設症身体疾患（疼痛、不自由など）育児ノイローゼ介護疲れ（介護ノイローゼ）新人（新入生や新入社員）の張り切り過ぎ（4月病）レジリエンス―心の抵抗力アンディが受けた囚人たちからのレイプの関係とは対照的に、調達屋で友人のレッドとの友情が引き立ちます。この映画の醍醐味の1つとも言えます。アンディはレッドに趣味の鉱物集めのためにとロックハンマーを調達してもらいます。刑務所の中の時間はゆっくりと流れていきます。2年後のある時に、屋根掃除のボランティアが募られました。この時、レッドは「このままだと彼は廃人同然になる」と思い、彼の計らいで、メンバーにアンディが引き抜かれます。レッドはアンディを何とか救いたいと思ったのでした（ソーシャルサポート）。屋根掃除をしているさなか、たまたま看守が遺産相続で愚痴をこぼしているのを小耳にはさんだアンディは、もともと銀行員であった知識を生かし資産運用をアドバイスします。その見返りとして、なんと意を決して、掃除メンバーにビールを振る舞うように申し出るのです（積極性）。まさに、アンディ自身が囚人たちにとっての「救世主」となるのです。アンディの狂気に陥りそうになる中での人間らしさを求める気持ちが伝わってきます。それは、彼を思いやるレッドの存在と同時に、彼がレッドを含め多くの仲間たちへの思いやりです（愛他主義）。ビールを片手に、メンバーたちは、アンディに感謝すると同時に一目置くようになります。その後、その能力を買われたアンディは刑務所職員たちの税理士となり、所長にも大目に見られるようになります。刑務所職員からも一目置かれる存在になり、強姦魔たちは排除されます。アンディは生き生きとし自尊心を取り戻し、図書室の改造や刑務所全体にオペラを流すなど、様々なことに精力的に力を注いでいきます。オペラの歌声が響き渡り、荒みきった囚人たちの心がひと時、潤されるシーンは感動的です。アンディが様々な苦難にくじけずに乗り越えてきた理由が、ストーリーを追っていくうちに見えてきます。それは、彼には、苦難という心の風邪ウイルス（ストレス因子）を撥ね返す心の抵抗力（レジリエンス）が強かったからでした。これから、このレジリエンスという心の抵抗力の要素を、他の登場人物と比べながら、もっと掘り下げていきましょう。スキーマ―生き様という心の習慣図書室の係員であるブルックスは50年という歳月を刑務所で過ごしてきました。一番の古株です。その彼に仮釈放処分が許可されたところから事態が急展開します。彼は出所を拒む気持ちから、仮釈放取り消しを望んで、気が動転して、なんと仲間にナイフを振り回してしまいました（衝動性）。あまりにも長い年月、塀の中にいると逆にその居心地が良くなってしまうのです。もはや塀の外でやっていくだけの自信がないのでした。レッドも気付きます。「ブルックスはここでは教養があり大事にされているが、外ではただの老いた元服役因だ」「あの塀は、最初に憎み、やがて慣れ、最後に頼るようになる」「これは施設慣れ（施設症）だ」（表1）と。ブルックスが刑務所での役割を見出し、そこが自分の居場所であると確信していました。ちょうど風邪ウイルスから体を守るために、マスク、手洗い、うがいをする習慣のように、心の風邪ウイルス（ストレス因子）から心を守るために、私たちはそれぞれが良しとしている心の習慣を持っています（スキーマ）。それは、考え方の癖、生き方、生き様、人生観があります。そして、この心の習慣（スキーマ）が周りから見てあまりにも偏っている場合は、問題が起きてしまいます（認知の歪み）。それはちょうど、風邪を予防しなければならない時に、あえてマスクを付けなかったり、手洗いやうがいをいい加減にしてしまうようなものです。適応障害―心の風邪（うつ）結局ブルックスは出所します。半世紀を経て外の世界が大きく変わったことに驚きます。与えられた仕事であるスーパーマーケットのレジ係に慣れず、上司からは嫌われ、気遣ってくれる仲間もいなくて、新しい生活を送ることがつらくなっていきます。また、「悪夢で眠れない」「不安から解放されたい」と思い詰めていきます。出所後の慣れない生活環境 （ストレス因子）が心の習慣（スキーマ）に合わず、心の風邪をひいています（適応障害）。そして最後は、「おさらばすることにしました」とあっけなく（衝動性）、自宅アパートで首を吊ってしまいます。レッドが後に「ここ（刑務所）で死なせてやりたかった」と言ったように、ブルックスほどにもなると、もはや居場所は刑務所しかなかったのかもしれません。ブルックスは、もともとの衝動性や「刑務所が自分の本当の居場所」という凝り固まり偏った考え（認知の歪み）に、出所後の孤独が重なり、心の抵抗力はとても弱くなっていた（脆弱性）と考えられます（表2）。実際に最近の日本でも、出所しても社会での居場所がないため軽犯罪を繰り返し、再び入所するケースが問題視されています。出所後、彼らにどういう適応環境が提供されるか（ソーシャルサポート）、また彼らがどういう適応環境を見出すことができるか（認知再構築）が大きな課題です。実は、この問題は、精神科病院に長期入院をしている患者にも通じることです。入院期間が年単位の患者ともなると、病院生活がいかに楽かうすうす気付いてしまい、むしろ安住し、居付いてしまうのです。そして、地域や病院の手助けがあるのに、自分で生きていくことを拒むようになります。また、家族も本人が家庭にいないことが当たり前になってしまい、今の生活を続けたいと思い、家族も受け入れに対して強い抵抗を示すようになります。仮に退院しても、本人が新しい生活に慣れず、すぐ再入院してしまうケースも多く、医療関係者の頭を悩ませる1つになっています。表2　脆弱性とレジリエンスの比較脆弱性レジリエンス意味ストレスへの心の脆さ、弱さストレスを撥ね返す心の抵抗力（立ち直る力、打たれ強さ）要素本人（個人）衝動性偏った考え方（認知の歪み）マイナス思考消極性無力感、受身自己本位客観視ユーモア希望を持つプラス思考積極性他者への思いやり（愛他主義）助けを求める能力（社交性）周り（社会）つながりなし（孤独）家族、仲間、地域、職場とのつながりアスピレーション―心のワクチン20年の月日が流れ、新入りトミーが入所します。憎めないトミーにアンディは父親のように接し、勉強を教え、高校卒業資格を取らせます。その後、奇遇にも、トミーはたまたまアンディの妻とその愛人を殺害した真犯人の話を知っていました。ついに、アンディの無実が明るみになります。アンディは、所長に掛け合いますが、所長は全く取り合ってくれません。所長に金銭面での違法な便宜を図り悪事を支えているアンディは、所長にとって、なくてはならない存在にまでなっていたからです。その直後、トミーは密かに射殺されます。そして、アンディは監禁房に入れられてしまいます。アンディが2ヵ月間も監禁房にいて正気が保てたのは、ひとえに彼を希望が支えていたからでした。彼の希望とは、脱獄し、ジワタネホという楽園に行くことでした。このように、「自分の人生をどうしたいのか」というはっきりとした希望、目標、生きがいがあること（アスピレーション）は、苦難を生き抜くための大きな原動力になります。このアスピレーションは、ちょうど、風邪をひかないために、ある一定期間に免疫力を高めるワクチン予防接種のように、心の抵抗力を高める心のワクチンと言えます。レッドが昔、アンディに「希望は危険だ」「塀の中では禁物だ」「正気を失わせる」と言い諭したことがありましたが、非常に対照的です。セルフモニタリング―心を鍛えるようやく監禁房から出た後、アンディは、レッドに漏らします。「自分が妻を死に追いやったも同然だと思う」「こんな私が彼女を死なせた」「そして、もう十分すぎるほどの償いをした」と。自分の運命を受け入れているという前向きな発言です（プラス思考）。「私は運が悪いな」「不運は誰かの頭上に舞い降りるけど、今回は私だった」「それだけのことだけど、油断しちゃったな」とユーモアも交えています。これらの考え方の基になるのは、彼が自分自身を冷静に見つめ直し、客観視していることです（セルフモニタリング）。このセルフモニタリングの能力は、ちょうど、風邪をひかないように体を鍛えて血の巡りをよくするのと同じく、心の風邪をひかないよう心を鍛えて心の血の巡りをよくしていくことであると言えそうです。ただ、この心の鍛えることは、「スポ根（スポーツ根性）」のような単に無理に我慢すること（忍耐力）とは違います。その理由は、単なる我慢強さは、燃え尽き（過剰適応）に陥るリスクを高めてしまうからです（表1）。自分の独房に戻った時、アンディは思い立ちます。脱獄する時が来たと。かつてレッドに調達してもらった大きなポスターが貼られてある独房の壁の向こうには、彼が小さなロックハンマーで密かに20年の歳月をかけて地道に掘った穴が続いていたのです。彼は、自分の運命を受け入れ、さらに時間をかけて打開しようとしていたのでした（積極性）。その穴の向こうには確実に希望がありました。小さな穴道を必死に這いつくばり、最後は塀の外の下水管から這い出ていきます。そして、汚物まみれのアンディは恍惚とします。祝福の雷雨に、汚物と過去に背負ってきた全てのものを洗い流されながら。この映画のクライマックスと言えるシーンです。その後すぐに、アンディの告発によって、所長の悪事が明るみになります。所長は、様々な聖書の一節を引用する偽善者でしたが、駆けつけてくる警察車両を彼は窓から見つつ、壁に刺繍で書かれた聖書の一節が眼に飛び込んできます。「主の裁きは下る。いずれ間もなく」と。見ている私たちには、してやったりの瞬間です。追い詰められた所長は咄嗟にピストル自殺します。ソーシャルサポート―人薬という心のビタミン剤アンディが去った刑務所で喪失感を感じるレッドにも、やがて仮釈放処分が下ります。そして、かつて自殺したブルックスと同じ道を辿っていきます。ブルックスが住んだアパートに住み、ブルックスと同じスーパーマーケットのレジ係の仕事に就きます。長年、刑務所で調達屋としての地位を築いていた彼は、塀の一歩外に出てしまうとただのスーパーのレジ係に過ぎず、自分を必要としてくれる仲間はそこにはいません。レッドは塀の外に出て初めて、ブルックスと同じように正気を失いかけていました。彼は、ブルックスと自分を重ね合わせて思います。「毎日が恐ろしい」「おびえなくて済む安心できる場所へ行きたい」と。その時、かつてアンディが脱獄前に言った言葉を思い出しました。ある場所に行けと。そこは二人が出会う約束の場所でした。それは、まさにレッドにとっての一筋の希望（アスピレーション）でした。希望は、正気を失いかけていたレッドも救ったのでした。希望とは、ポジティブな見通しであり、心の抵抗力（レジリエンス）としてとても重要であることが分かります。また、自分とつながっている人がいること （ソーシャルサポート）も大切であることが分かります。これは、風邪をひかないためのビタミン剤のように、心の風邪をひかないための「人薬（ひとぐすり）」という心のビタミン剤と言えます。ブルックスと比べて、レッドの状況は大きく違っています。アンディが待っていると気付いたことで、レッドは初めて本当の自由を実感したのでした。そして、「希望には永遠の命がある」と思うまでになりました。ブルックスにも、地域で行きつけのお店ができて、顔馴染みの知り合いでもできれば、また状況は変わったかもしれません。表3　心の抵抗力（レジリエンス）の違いブルックスレッドアンディレジリエンス×衝動的×認知の歪み×出所後に孤独△出所後に一時孤独◎アンディとの約束○冷静○仲間思い◎希望を持つ心の抵抗力を高める具体的なコツ私たちは、アンディから心の抵抗力（レジリエンス）を高める様々なコツを学ぶことができました。これらは、それぞれ連動し合い、強め合っています。これから、それらを大きく3つに分けて整理し、具体的に私たちにもできることを考えていきましょう。（1）心を鍛える（セルフモニタリング）1つ目は、心を鍛える、つまりは、自分を冷静に見つめ直す癖を付けること、つまり自己客観視です（セルフモニタリング）。具体的には、自分自身の行動や気持ちを記録したり日記をつけて、心の風邪ウイルス（ストレス因子）を書き出して、言葉にすることです（外在化）。これは、例えば、「神様にいつも見守られている（＝いつも見られている）」という信者が神様の視点で自分自身を見る心理でもあります。また、カリスマ歌手である矢沢永吉の熱烈なファンが、「自分は困った時、『永ちゃんだったらどうするんだろう』っていつも考えるんだよ」と語る発想にも似ています。尊敬する人の視点で自分自身を見ることにより、自分自身への気付きを高めていると言えます。また、気持ちが揺らいできたら、そこでわざと自分を実況生中継して、自分自身への気付きを高めるのも手です（マインドフルネス）。例えば、あなたは今お腹が空いてイライラしてレストランで注文した食事を待っているという状況。「『お腹が空いた』と○○（自分の名前）はいら立っている」「なぜかと言うと・・・」と実況中継します。すると、どうでしょう？自分じゃない誰かの視点に立つことで、自分自身の心から距離が取れた感覚（メタ認知）になりませんか？このように、もやもやとした感情を理性的な言葉にすること（外在化）で、理性が、感情の手綱を握ることができるようになります。さらには、お笑いネタのように自分自身に突っ込みを入れること（ユーモア）も良いです。これらは、車の運転や楽器の習い事のように、理屈を頭で理解すると同時に、別の視点や様々な発想（認知パターン）を感覚的に刷り込むトレーニングです。こうして、心を鍛えることで、やがていら立ちも意識しにくくなっていきます。（2）アスピレーション2つ目は、はっきりとした希望、目標、生きがいを持つことです（アスピレーション）。自分は「こうしたい」や「こうなりたい」（ロールモデル）という強い気持ちがあることで、人生をより前向きに（プラス思考）、より積極的に生きて行こうという発想になります。これは、1つ目のコツの自己客観視（セルフモニタリング）が基になっています。例えば、誰かのために何かをした時、「いいように使われた」と損得勘定だけでマイナスに思ってしまったら（外発的動機付け）、同時に「自分を役立てることができた喜びと楽しさがあった」「お仕えすることができて幸せだ」との前向きで積極的な発想も持ち、そして強めていくことです（内発的動機付け）。また、苦しい状況の中に意味を見出すのもコツです。例えば、「あっ、今、自分は試されている」「これは自分の目標に達するための試練だ」と発想を切り替えることです。これらの発想は、全てアスピレーションという希望や目標があることで支えられていると言えます。（3）ソーシャルサポートそして、3つ目は、家族や仲間とのつながりを保つこと、つまりは人薬です（ソーシャルサポート）。そのためには、まず家族や仲間への思いやりが大切であることが分かります。独りぼっちには思いの外、危うさがあります。そして、つながっていることで、自分の役割を見つけ、居場所を見いだすことができます。これらは、アスピレーションである希望や目標をより硬く力強いものにしてくれます。表4　心の抵抗力（レジリエンス）を高めるコツ例心を鍛える（セルフモニタリング）自己客観視言葉にする（外在化）自分への気付きを高める（マインドフルネス）心のワクチン（アスピレーション）希望、目標、生きがい、ロールモデルを持つプラス思考積極性人薬（ソーシャルサポート）家族や仲間とのつながり家族思い、仲間思い自分の役割と居場所の確保自分らしく生き生きと生きる二人が再会するラストシーンは、かつて共に過ごしていた高い塀に囲まれた暗く行き場のない刑務所から一転して、視界が限りなく広がった真っ青な海のビーチです。このシーンは強烈なインパクトで、最高のコントラストでした。もはや見ている私たちにも深い感動と、そして癒しを与えてくれます。私たちの生活に置き換えてみると、私たちも「日常生活」という塀の中にいるのかもしれません。そして、何かに立ち向かっている時や苦しんでいる時に、この映画は心地よく励みになります。「必死に生きるか、必死に死ぬか」とのアンディのセリフがありますが、それは塀の中でも外でも同じことで、いかに自分らしく生き生きと生きるかが大事だというメッセージです。私たち自身も、心の抵抗力（レジリエンス）を高めることで、より生き生きと生きていけるのではないでしょうか？1）「臨床精神医学、レジリエンスと心の科学」（アークメディア）2012年2月号2）「マインドフルネスそしてACTへ」（星和書店）　熊野宏昭

　集中治療室（ICU）に入室した多臓器不全を呈する重症患者では、グルタミンの早期投与によりむしろ死亡率が上昇し、抗酸化薬の投与は臨床転帰に影響を及ぼさないことが、カナダ・キングストン総合病院のDaren Heyland氏らの検討で示された。重篤な病態にある患者は多大な酸化ストレスを受けており、グルタミンや抗酸化物質の投与により死亡率が抑制される可能性が指摘されているが、これまでに得られたデータは相反するものだという。NEJM誌2013年4月18日号掲載の報告。2×2ファクトリアル試験で有効性を評価　研究グループは、重症患者に対する早期のグルタミンや抗酸化物質（セレニウム、亜鉛、βカロチン、ビタミンE、ビタミンC）の投与の有効性を評価するために、2×2ファクトリアルデザインの二重盲検無作為化試験を実施した。　対象は、機械的換気を受けてICUに入室中で、複数の臓器不全を呈する患者とした。これらの患者が、グルタミン群、抗酸化薬群、グルタミン＋抗酸化薬群、プラセボ群のいずれかに無作為に割り付けられた。投与はICU入室後24時間以内に開始され、静脈内投与と経腸投与が行われた。　主要評価項目は28日死亡率とした。中間解析が計画されたため、最終解析のp値が0.044未満の場合に統計学的に有意と判定することとした。28日死亡率：グルタミン投与群32.4％ vs 非投与群27.2％、院内死亡率：37.2 vs 31.0％　2005年4月～2011年12月までに、カナダ、米国、欧州の40のICUから1,223例の多臓器不全患者が登録され、そのうち1,218例が評価可能であった。　グルタミン群に301例（平均年齢62.5歳、女性36.5％）、抗酸化薬群に307例（63.6歳、42.3％）、グルタミン＋抗酸化薬群に310例（64.3歳、41.9％）、プラセボ群には300例（62.8歳、40.7％）が割り付けられた。　28日死亡率は、グルタミン投与群（611例）が非投与群（607例）に比べ高い傾向が認められた（32.4 vs 27.2％、調整オッズ比[OR]：1.28、95％信頼区間[CI]：1.00～1.64、p＝0.05）。　院内死亡率（37.2 vs 31.0％、p＝0.02）および6ヵ月死亡率（43.7 vs 37.2％、p＝0.02）は、グルタミン投与群が非投与群よりも有意に高かった。グルタミンの投与は臓器不全や感染性合併症の発生率には影響を及ぼさなかった。　抗酸化薬投与群（617例）と非投与群（601例）の間に28日死亡率の差は認めず（30.8 vs 28.8％、調整OR：1.09、95％CI：0.86～1.40、p＝0.48）、いずれの副次的評価項目についても差はみられなかった。　重篤な有害事象の報告は52件（46例）あり、そのうち試験薬との関連が疑われるのは4件で、発現率には群間で差がなかった（p＝0.83）。尿素＞50mmol/Lの頻度が、グルタミン投与群で有意に高かった（13.4 vs 4.0％、p＜0.001）。　著者は、「多臓器不全を呈する重症患者に対するグルタミンの早期投与は死亡率を上昇させ、抗酸化薬は臨床転帰に影響を及ぼさなかった」と結論し、「種々のサブグループに関する解析を行ったが、グルタミンが有効な患者は同定できなかった。グルタミンの有害性のメカニズムは不明である」としている。

　夏季の太陽光紫外線およびビタミンDサプリメントは、いずれも北欧の住民にとって重要なビタミンDの補給源であるが、それらの相対的な効果についてはほとんど明らかとなっていなかった。ノルウェー・オスロ大学病院のZ. Lagunova氏らは、無作為化クロスオーバー臨床試験を行い、同地の夏季の太陽光を全身に累積で週に40分間浴びることと、高用量ビタミンD3サプリメントを1ヵ月間摂取することが、同程度の血清25ヒドロキシビタミン（OH）D濃度の達成・維持をもたらすことを報告した。British Journal of Dermatology誌オンライン版2013年4月1日号の掲載報告。　本研究は、経口高用量ビタミンD3サプリメント摂取（2,000 IU/日×30日）と、シミュレーションによる夏季の太陽光紫外線（UV）曝露（週1回のサンベッド・セッションを10回行い総計23.8 SED曝露）の、ビタミンD状態の改善効果について比較することを主な目的とした。　健康なボランティア被験者を無作為に、ビタミンDサプリメントを摂取した後に全身への10回サンベッド・セッションを受ける群（グループ1）、または全身への10回サンベッド・セッションを受けた後にビタミンDサプリメントを摂取する群（グループ2）に割り付け検討した。　主な結果は以下のとおり。・経口高用量ビタミンD3サプリメント摂取により、血清25（OH）D濃度は平均25.3nmol/L（SE ±5.4 nmol/L）上昇した。・シミュレーション夏季UV曝露後も、同程度の上昇が認められた（19.8nmol/L、SE ±5.4 nmol/L）。・試験終了時の、血清25（OH）D濃度は両群で同程度であった。・血清25（OH）D濃度を75nmol/L超達成・維持（症例の55％）するには、2週にわたる全身へのサンベッド・セッションによる総計4.8 SEDの曝露が必要であり、これは経口高用量ビタミンD3サプリメント2,000 IU/日×30日と等しかった。・この値は、オスロの緯度において夏季の正午、累積で週に全身に3.4 SEDの太陽光を浴びること（～40分）と一致することが、著者らの試算により示された。

肉体的、精神的、社会的に大きな苦痛を強いる乾癬（Psoriasis）乾癬Psoriasisの歴史は古く、古代ギリシャの書物にも登場します。その後、19世紀初頭に英国のRobert Willanにより独立疾患として臨床的特徴が紹介されました。乾癬はよく目立つ紅斑、浸潤、鱗屑といったきわめて特徴的な皮膚症状を呈します。死に至る疾患ではないものの、進行すると全身に症状が拡大したり、関節炎を合併して重篤な状態に発展することがあります。患者さんにとっては肉体的のみならず精神的、社会的にも大きな苦痛やハンディキャップを強いられる疾患です。発症には遺伝的素因に加えさまざまな後天的、環境的因子が関与すると考えられています。典型的な乾癬皮疹画像を拡大する重症例(乾癬性紅皮症）画像を拡大する乾癬による関節炎と爪の変化画像を拡大する乾癬の病変部では表皮細胞（ケラチノサイト）の増殖亢進が生じています。そのため、乾癬病変でのケラチノサイトのターンオーバーは3～4日と、正常組織の4週間に比べ著しく短縮しています。その結果ケラチノサイトの角層への成熟・分化が不十分となり、臨床的特徴の一つである銀白色の厚い鱗屑を形成します。また、紅斑は病巣部に浸潤してくるリンパ球が産生するサイトカインにより起こる炎症の結果です。乾癬は病態論の進展に伴って治療法が著しく変化、進展した疾患の一つです。免疫抑制剤シクロスポリンの治療効果が明らかになる以前は、乾癬の発症機序はケラチノサイトの異常（増殖亢進、分化不全）にあると考えられていました。そのためケラチノサイトの増殖亢進の抑制を目的とした治療法が開発されてきました。ケラチノサイト増殖抑制を狙った光線療法の登場1931年にゲッケルマン療法が発表されています。これはコールタール軟膏を塗布して太陽灯（水銀灯紫外線）を照射するという治療法です。日光浴が乾癬を改善することは昔から知られており、機序は不明ながらコールタールの何等かの成分が紫外線の作用を増強し、ケラチノサイトの過剰増殖を減少させることで効果を発揮すると考えられます。炎症を抑制する作用もあると思われます。欧米では今日でも使用される療法ですが、我が国ではほとんど実施されていません。1970年代には別の光線療法であるPUVA療法が発表されました。PUVAとはソラレンPsoralenのPと長波長紫外線UVAを組み合わせた治療名です。ソラレンは光増感物質で長波長紫外線（UVA）を照射されると、励起状態となって反応性が高まり、細胞内DNAの二重螺旋の間に結合して細胞分裂を抑制することが知られています。やはりケラチノサイトの増殖亢進の抑制を目的として始められた治療ですが、炎症（紅斑）を抑制する効果も知られています。紫外線療法は21世紀に入っても進化し、より簡便な方法として中波長紫外線UVBの単独照射法、さらにはUVBに含まれる非常に狭い波長閾の紫外線ナローバンドUVBが照射されるようになりました。日常の診療で効果を発揮しています。ケラチノサイト増殖抑制を狙った薬物療法の登場膿疱化：ステロイドによる副作用その間に薬物療法も進化していきます。1950年代に入り、ステロイド外用療法が登場しました。当初の製剤は抗炎症効果がそれほど強くはなかったものの、従来の外用薬と比べれば確かな効果があり、当時としては大きな朗報でした。それ以降、より強い作用を有する外用ステロイド製剤が次々に開発され、今日まで乾癬外用療法の基本となっています。以前は内服ステロイドを用いることもあったのですが、全身性副作用に加えて、膿胞性乾癬を引き起こすなどの問題もあり、用いられなくなりました。1959年に抗腫瘍薬・免疫抑制薬であるメトトレキサートを乾癬の治療に用いる試みが報告されています。これも当初はケラチノサイトに対する増殖抑制効果を期待したものでしたが、後から考えればリンパ球に対する免疫抑制効果をも併せ持った（むしろこちらが主体？）治療法といえます。日本ではリウマチによく使用されますが、乾癬に対する適応はありません。欧米では乾癬にも使用されています。1975年には、ビタミンA誘導体であるレチノイドの治療成績が報告されました。ビタミンAは上皮組織に作用するビタミンで、ケラチノサイトの増殖および分化をコントロールすることで、効果を発揮すると考えられます。乾癬以外にも多くの角化異常症に使われています。 本邦でも1985年にレチノイドの一種エトレチナートが承認され、現在も乾癬治療薬の選択肢の一つとなっていますが、胎児催奇形性の問題から慎重な投与が求められる薬剤です。1990年代にはビタミンD3外用療法が治療法の一つとして加わりました。そのきっかけは、骨粗鬆症の患者さんにビタミンD3製剤を投与したところ、その患者さんが罹患していた乾癬の皮疹がきれいになったことでした。その少し前にビタミンD3の全く新しい作用（細胞の増殖抑制、分化誘導作用）が明らかにされており、乾癬表皮ケラチノサイトの増殖亢進、分化不全を是正することで効果を発揮することが想定されました。そこで研究が開始され、偶然の臨床的観察から始まった治療法が、新たな乾癬治療外用薬として実を結びました。今日ステロイドと並んで外用療法の主役を担っています。私はこの臨床研究に直接関係しましたが、医学の進歩における偶然の契機の重要性を強く感じた体験となりました。ビタミンD3外用の効果塗布前画像を拡大する塗布4週後 ＞ 印画像を拡大する新たな薬物療法の流れ…自己免疫年代は少し戻りますが、別の治療の流れが起こってきます。1979年に免疫抑制薬シクロスポリン療法の難治性乾癬に対する有効性が報告されました。これは臓器移植を受けた乾癬の患者さんで効果が確認されたことがきっかけとなり、研究が始まったものです。シクロスポリンはTリンパ球の作用を阻害しますから、乾癬の病態におけるTリンパ球の重要性が認識され、免疫異常説が一挙に花開いたといえます。シクロスポリンは本邦でも1992年に乾癬に対する使用が認可され、次に紹介する生物学的製剤の登場まで、難治性症例に対する最も確かな治療法として用いられて来ました。乾癬の病態解明はその後も進展し、現在は自己免疫・炎症説が主流となっています。それには真皮樹状細胞、Th1細胞、Th17細胞が重要で、樹状細胞が産生するIL-12がTh1細胞を、IL-23がTh17細胞を刺激し、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-22などを産生させます。樹状細胞自身もTNF-αを産生します。これらが複雑なネットワークを形成して反応し合い、炎症を持続させるとともに表皮ケラチノサイトを活性化し、乾癬に特徴的な皮膚症状を示すのです。2010年代に入ると、分子細胞工学的手技を応用した生物学的製剤が登場してきました。インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブなどです。インフリキシマブ、アダリムマブはTNF-α、ウステキヌマブはIL-12、IL-23といった前述の炎症ネットワークで重要な役割を演じるサイトカインを阻害することで治療効果を発揮します。難治重症例に対する効果は劇的で、乾癬治療の歴史に新たなページを開いたと言えるでしょう。ほかにも多くの生物学的製剤が続々と開発途上にあり、乾癬の治療は今後大きく変わって行くかも知れません。現在の乾癬治療以上、乾癬治療の変遷について述べましたが、現在の治療は、軽症例ではステロイド外用剤とビタミンD3外用剤の単独または併用です。併用の場合にはsequential therapyなど、効果を最大限に発揮させる工夫がなされます。痒みの強い例では抗アレルギー薬の内服を併用します。効果が不十分な例では症例に応じてこれらに紫外線療法やエトレチナートを上乗せします。重症・難治例ではシクロスポリンや生物学的製剤を用います。重症・難治性の評価には皮疹の広がりや強さ、QOLの低下をBSA（Body Surface Area）、PASI（Psoriasis Area Severity Index）、PDI（Psoriasis Disability Index）などで数値化して判断します。おおむねこれらが10以上の例が適応とされます。ただし、関節炎を合併する例では関節症状の進行を予防する意味で、皮疹の程度は軽くても生物学的製剤の使用が勧められます。本邦において使用される製剤種　類一般名製品名剤　形ビタミンD3タカルシトールボンアルファボンアルファハイ外用ビタミンD3カルシポトリオールドボネックス外用ビタミンD3マキサカルシトールオキサロール外用レチノイドエトレチナートチガソン内服免疫抑制剤シクロスポリンネオーラルサンディミュン内服生物学的製剤インフリキシマブレミケード点滴静注生物学的製剤アダリムマブヒュミラ皮下注生物学的製剤ウステキヌマブステラーラ皮下注※　ステロイド外用剤は種類が多いので省略。乾癬にはストロング以上の製剤が必要である。これらの薬剤を使いこなすコツは、副作用をいかに防止するかでしょう。ステロイド外用剤は強いほど効果も確かですが、長期使用による皮膚副作用が避けられません。それを押さえるためにはビタミンD3外用薬との併用が大切で、ステロイドの使用量をできるだけ減らすよう努力します。軽症例の外用薬によるコントロールでは生活指導も大切です。シクロスポリンや生物学的製剤の使用に際しては皮膚がん予防の観点から、紫外線療法との併用は避けるべきです。また感染症とくに結核の合併には注意が必要です。乾癬治療に関わる先生方へ私が皮膚科を始めた昭和40年には弱いステロイド、ゲッケルマン療法、メトトレキサート以外の治療法はまだ存在していませんでした。今日の治療リストを眺めると乾癬研究の進歩の跡は歴然で、まさに夢のようです。とはいえ治療はまだ対症的で副作用の心配も残っており、完全からはほど遠いと言わなければなりません。今後も研究がさらに進歩し、より良い治療法が生み出される事を願っております。