小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2021年11月25日、ニボルマブについて、化学療法との併用療法による「治癒切除不能な進行・再発の胃癌」、および「食道癌の術後補助療法」に対する二つの効能又は効果並びに用法及び用量の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得した。治癒切除不能な進行・再発の胃がんへの適応　今回の承認は、CheckMate -649試験とATTRACTION-4試験のデータに基づいたもの。　CheckMate-649試験は、日本を含む世界規模で、未治療のHER2陽性以外の治癒切除不能な進行・再発の胃がん、胃食道接合部がんまたは食道腺がんを対象に、ニボルマブと化学療法の併用療法またはイピリムマブとの併用を、化学療法単独と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験。　同試験で、ニボルマブと化学療法の併用療法群は、化学療法単独群と比較して、主要評価項目である全患者およびCPS5以上の患者の全生存期間（OS）と、CPS5以上の患者の無増悪生存期間（PFS）で有意な延長を示した。　ATTRACTION-4試験は日本、韓国、台湾で未治療のHER2陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃がんまたは胃食道接合部がんを対象に、ニボルマブと化学療法の併用療法をプラセボと化学療法の併用療法と比較評価した多施設共同無作為化第II/III相臨床試験。　同試験で、ニボルマブと化学療法の併用療法群は、プラセボと化学療法の併用療法群と比較して、主要評価項目の1つであるPFSの統計学的に有意な延長を示した。もう1つの主要評価項目であるOSでは統計学的に有意な延長を示さなかった。食道がん術後補助療法への適応　今回の承認は、食道がんまたは食道胃接合部がん切除後患者の術後補助療法として、ニボルマブ単剤療法をプラセボと比較評価した多施設国際共同無作為化二重盲検第III相試験であるCheckMate-577試験の結果に基づいたもの。　同試験において、ニボルマブ単剤療法群は、プラセボ群と比較して、主要評価項目である無病生存期間（DFS）で統計学的に有意な延長を示している。

　プラチナベース化学療法後に進行した胸膜・腹膜悪性中皮腫患者の生存改善を示した第III相試験はなかった。そのような中、ニボルマブの第III相試験が有望な結果を示した。　この試験は、ニボルマブの有効性と安全性を評価するために、多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検で行われたCONFIRM試験。英国の24施設で実施された。・対象：プラチナベース化学療法の1次治療で進行した胸膜または腹膜中皮腫成人患者（18歳以上、PS 0または1）・試験群：ニボルマブ240mg/日　2週間ごと疾患進行または最大12ヵ月まで投与・対照群：プラセボ　2週間ごと疾患進行または最大12ヵ月まで投与・主要評価項目：治験担当医評価の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・2017年5月10日〜2020年3月30日に、332例の患者が登録され、221例がニボルマブ群に、111例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は11.6ヵ月である。・PFS中央値は、ニボルマブ群3.0ヵ月に対し、プラセボ群は1.8ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.53〜0.85、p＝0.0012）。・OS中央値は、ニボルマブ群10.2ヵ月に対し、プラセボ群では6.9ヵ月であった（HR：0.69、95 ％CI：0.52〜0,91、p＝0.0090）。・重篤な有害事象は、ニボルマブ群の41％、プラセボ群の44％で発現したが、両群とも治療関連死亡はなかった。

　腸内細菌叢の多様性は、固形がん患者の免疫チェックポイント阻害薬の有効性および生存改善に関連していた。　この研究は、全国的がんゲノムスクリーニングプロジェクトMONSTAR-SCREENのコホート3として行われたもの。国立がん研究センター東病院の洞澤 智至氏が第59回日本癌治療学会学術集会のプレナリーセッションで発表した。免疫チェックポイント阻害薬治療と腸内細菌叢の多様性はORRとPFSに有意に関連　対象は免疫チェックポイント阻害薬単独または併用療法を受けた固形がん患者で、2019年9月～2020年9月に登録された。治療直前に血液サンプルと糞便サンプルが採取され、腸内細菌叢などのバイオマーカーの状況と免疫チェックポイント阻害薬の有効性が解析されている。　評価項目は客観的奏効率（ORR）と無増悪生存期間（PFS）で、OTUスコア（Operational Taxonomic Unit：細菌叢を構成する菌種の数を表す）、MSI、血液中の腫瘍変異量（bTMB）、組織腫瘍変異量（tTMB）、といったバイオマーカーとの関係が評価された。OTUのカットオフ値は240以上、TMBのカットオフ値は10mt/Mbと定義されている。　腸内細菌叢などのバイオマーカーの状況と免疫チェックポイント阻害薬の有効性を解析した主な結果は以下のとおり。・データ入手可能な症例は167例であった。・がんの種類としては、頭頸部がん（43例）、悪性黒色腫（26例）、胃がん（25例）が多かった。・免疫チェックポイント阻害薬単剤治療を受けた症例は31例（19％）、免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法を受けた症例は136例（81％）であった。・単変量解析によるバイオマーカーとORRのオッズ比（OR）は、OTU高値が0.37（p＝0.01）、MSI高値が0.27（p＝0.16）、bTMB高値が0.57（p＝0.28）、tTMB高値が1.28（p＝0.86）と、OTUが唯一の独立因子であることが示された。・OTUとPFSの関係をみると、高OTU患者のPFSは8.6ヵ月、低OTU患者は2.6ヵ月、と高OTU患者で有意に長かった（ハザード比：0.48、95％CI：0.30〜0.78、p＝0.002）。　中間解析ではあるが、進行固形がん患者の免疫チェックポイント阻害薬治療において、腸内細菌叢の多様性は、ORRとPFSの成績に有意に関連していた。これらのデータは、免疫チェックポイント阻害薬の腫瘍横断的なバイオマーカーとしてのOTUの可能性を示すものだ、と洞澤氏は述べている。

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2021年11月8日、Stage IB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法を評価する第III相CheckMate -816試験で、主要評価項目である無イベント生存率（EFS）の改善を達成したことを発表した。　事前に指定された中間分析において、ニボルマブと化学療法の併用による手術前補助療法は、化学療法単独と比較して、統計的に有意かつ臨床的に意味のあるEFSの改善が示した。　この併用では、すでにほかの主要評価項目である病理学的完全奏効の有意な改善が報告されている。

　十二指腸がんは消化器がんの中で代表的な稀少がんとされ罹患率は低いものの、近年増加傾向がみられており、診断モダリティの進歩により今後さらに発見される機会が増加することが予想される。日本肝胆膵外科学会と日本胃癌学会の協力のもとガイドライン作成委員会が立ち上げられ、「十二指腸癌診療ガイドライン 2021年版」が2021年8月に刊行された。　これまで本邦では確立された十二指腸がんの診療ガイドラインはなく、エビデンスも不足しているため、日常診療では、各医師の経験に基づいて胃がんや大腸がんに準じた治療が行われてきた。本ガイドラインでは、診断アルゴリズム（無症状/有症状）、治療アルゴリズム（切除可能/切除不能・再発）が示されたほか、「診断・内視鏡治療」「外科治療」「内視鏡・外科治療」「薬物療法」についてそれぞれClinical Questionが設けられ、推奨が示されている。　掲載されているClinical Questionは以下のとおり。＜診断・内視鏡治療＞CQ1-1 十二指腸癌の疫学についてCQ1-2 十二指腸癌のリスクは何か？CQ2-1 十二指腸腺腫は治療対象か？CQ2-2 十二指腸腫瘍における腺腫と癌の鑑別をどのように行うか？CQ3-1 粘膜内癌と粘膜下層癌の鑑別には何が推奨されるか？CQ3-2 遠隔転移診断に何が推奨されるか？CQ4-1 十二指腸腫瘍に対する各種内視鏡治療の適応基準は何か？CQ4-2 各種内視鏡治療の術者・施設要件は何か？CQ5 表在性非乳頭部十二指腸上皮性腫瘍に対する内視鏡治療後の偶発症予防は推奨されるか？CQ6-1 内視鏡治療後に外科的治療を行う推奨基準は何か？CQ6-2 内視鏡治療後局所再発ならびに異時性多発の早期発見のために、内視鏡によるサーベイランスは推奨されるか？＜外科治療＞CQ1 十二指腸癌に対する外科的治療においてリンパ節郭清は推奨されるか？CQ2 深達度や占居部位を考慮し、膵頭十二指腸切除術以外の術式を行うことは推奨されるか？CQ3 十二指腸癌外科切除後の再発診断にはどのようなフォローアップが推奨されるか？＜内視鏡・外科治療＞CQ1 閉塞症状を伴う切除不能十二指腸癌に対する消化管吻合術や内視鏡的ステント挿入は推奨されるか？＜薬物療法＞CQ1 切除可能十二指腸癌を含む小腸癌に周術期補助療法を行うことは推奨されるか？CQ2 切除不能・再発十二指腸癌を含む小腸癌にMSI検査、HER2検査、RAS遺伝子検査は推奨されるか？CQ3 切除不能・再発十二指腸癌を含む小腸癌に全身薬物療法は推奨されるか？CQ4 切除不能・再発十二指腸癌を含む小腸癌に免疫チェックポイント阻害薬は推奨されるか？十二指腸癌診療ガイドライン 2021年版編集：十二指腸癌診療ガイドライン作成委員会定価：3,300円（税込）発行：金原出版発行日：2021年8月5日金原出版サイト

レポーター紹介2021年のESMOは、9月16日から21日まで、フランスのパリで開催されましたが、いまだCovid-19感染が世界的に終息していない状況を反映し、完全バーチャルの形式でした。発表形式は、Presidential Symposium、Proffered Paper session、Mini Oral session、e-Posterとして発表され、泌尿器領域からも各セッションで注目演題が並びました。LBA5 mHSPCにおけるUp frontアビラテロン療法の第III相試験：PEACE-1試験A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Fizazi K, et al. Presidential Symposium 2.PEACE-1試験は、フランスを中心として実施された国際共同第III相試験で、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）に対する初回治療として標準治療にアビラテロン（Abi）1,000mg＋プレドニゾロン10mgを加えることと、局所放射線照射74Gy/37frを加えることの効果を検証する2×2のFactorial designで計画されました。2013年から2018年まで登録を行った試験であり、途中の2015年にUpfrontでのドセタキセル（DTX）のエビデンスが報告されるという大きなパラダイムシフトがありました。そのため試験デザインは、標準治療が2015年まではアンドロゲン除去療法（ADT）のみであったのに対し、2015年からはADT＋DTX 75mg/m2×6回が追加できることに、変更されました。Abiを加えた群とAbiなしの群を比較したデータの報告は、6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）で無増悪生存期間（PFS）が報告されましたが、今回のESMOでは全生存期間（OS）の結果が初めて報告されました。標準治療がADT＋DTXであった症例の患者背景は、各群バランスよく臓器転移が10％強、High burdenは60％強でした。PFSはすでに報告があったとおり、radiologic PFSは中央値4.5年と2.0年、ハザード比[HR]： 0.50、95％信頼区間[CI]： 0.40～0.62、p＜0.0001であり、あらかじめ設定された両側α＝0.001を下回り、有意にAbiの追加が優れていました。OSの解析には両側α＝0.049が設定され、全体集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は5.7年と4.7年、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.030でした。また、標準治療がADT＋DTXであった集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は到達せずと4.4年、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.017であり、OSでも優越性が示されました。興味深いことに、サブグループ解析ではHigh volume症例においては、HR：0.72、95％CI：0.55～0.95、p＝0.019と差が維持されるのに対し、Low volume症例においては、HR：0.83、95％CI：0.50～1.38、p＝0.66と差がなくなる方向にシフトしていました。Low volumeではとくにイベント数が少ないため解釈には注意が必要ではありますが、少なくともHigh volumeでのADT＋DTX＋Abiは、既報の中で最も長いOS中央値を報告しており、もはやこれが標準治療ではないかと演者は締めくくりました。日本では、UpfrontでのDTXに関し本年8月に添付文書の改訂が行われ、ようやく保険上使用可能になりました。Abiを併用することが可能かどうかは未知数ですが、High volume症例へのUpfront療法の有用性は強く意識せざるを得ない結果だと思います。652O 筋層浸潤性膀胱がんに対する周術期化学療法dd-MVAC vs. GCの第III相試験：VESPER試験Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin（dd-MVAC）or gemcitabine and cisplatin（GC）as perioperative chemotherapy for patients with muscle-invasive bladder cancer（MIBC）: Results of the GETUG/AFU VESPER V05 phase III trial.Pfister C, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 1.dd-MVAC療法は、メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2を2週間ごとに繰り返す、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF）を用いたIntensiveなレジメンであり、転移性膀胱がんではGC療法と同等の効果が報告されています。GC療法は転移再発の膀胱がんにおいては4週サイクルで用いられますが、Intensiveなレジメンとしてゲムシタビン1,250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1を3週ごとに繰り返すレジメンも海外では用いられています（日本のゲムシタビンの保険承認用量は1,000mg/m2であることに注意）。周術期治療は、強度を上げることで生存の改善が望まれていますが、VESPER試験はそれに一定の答えを与えてくれる、重要なランダム化比較第III相試験です。2013年から2018年にかけてフランスの28施設で登録された試験であり、Primary endpointは3年PFSでした。術前治療の場合はT2以上N0M0、術後治療の場合はpT2以上かpN＋でM0の症例を対象とし、dd-MVAC療法 6サイクルとGC療法4サイクルに1：1に割り付けました。GC群（N＝245）とdd-MVAC群（N＝248）の患者背景は、おおよそ同じではありましたが、術後化学療法ではN＋がGC群に若干多く73％と60％でしたが、T3/4は27％と40％でありdd-MVAC群に多いようでした。また術前化学療法ではT2は95％と90％でGC群に若干多く、T4は1.8％と4.1％でdd-MVAC群に若干多いという偏りが見られました。有意差があったかどうかは言及がありませんでした。3年PFSは両群とも中央値に達さず、HR：0.77、95％CI：0.57～1.02、p＝0.066でdd-MVAC群が上回るKaplan-Meier曲線でした。術前化学療法例に限ると、HR：0.70、95％CI：0.51～0.96、p＝0.025と、dd-MVAC群の効果が際立つ結果でした。また今回の報告で初めてOSのデータが提示されました。全体集団ではOSのHRは0.74、95％CI：0.55～1.00、術前化学療法例ではHR：0.66、95％CI：0.47～0.92でdd-MVAC群が上回っていました。試験全体のPrimary endpointがPFSであることを鑑みると、Negativeな結果であり、周術期治療においてdd-MVAC療法のGC療法に対する優越性は示せなかったという結論になると思います。しかしながら、演者の論調もDiscussantの話しぶりも、術前化学療法にはdd-MVAC療法がより優れているのが明らかになったと解釈しており、論点はdd-MVAC療法を6サイクル行うか4サイクルで手術に行くか？ という別の次元の問題がトピックになっていました。術前治療の効果を最大限高めることを目標にする場合は、明日からの診療はdd-MVAC療法となると思います。個人的な感想ですが、今回の報告からは安全性の情報は省かれていたことや、統計設定とその解釈についての情報はなかったことから、論文化を待って再度吟味したいと考えています。LBA29 転移性腎細胞がん1次治療のイピリムマブ＋ニボルマブ療法の投与スケジュール変更の安全性と効果を検討するランダム化第II相試験：PRISM試験Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A randomized phase II trial （PRISM）.Vasudev N, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 2.CheckMate-214試験において、転移性淡明腎細胞がんのIntermediate/Poorリスク例におけるイピリムマブ＋ニボルマブ療法は、スニチニブ単剤と比較しOSの延長が報告され、現在標準的な治療となっています。イピリムマブとニボルマブの併用により、重篤な免疫関連有害事象は47％で発生し、22％は治療中止に至ると報告されています。PRISM試験は、英国で行われた多施設共同ランダム化第II相試験であり、イピリムマブ＋ニボルマブの投与スケジュールを3週間ごとと3ヵ月ごとに1：2に割り付け比較しました。標準治療群（N＝64）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3週ごとで4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごとで継続します。試験治療群（N＝128）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3ヵ月ごとで4回投与、ニボルマブ240mgを最初の3ヵ月は2週ごと、次の3ヵ月以降は480mgを4週ごとで投与します。Primary endpointは、12ヵ月以内のGrade 3/4有害事象の比較であり、Secondary endpointはその他の有害事象、PFS、客観的奏効率（ORR）、OS、Quality of life；QOLでした。両群の患者背景は、バランスが取れており、追跡期間中央値は19.7ヵ月でした。Primary endpointのGrade 3/4の治療関連有害事象は、試験治療群で32.8%、試験治療群で53.1%、オッズ比0.43、90%CI：0.25～0.72、p＝0.0075であり、試験治療群で安全性が上回っていました。とくに両群に違いが見られた有害事象は、関節痛（1.6% vs.7.8%）、大腸炎（3.9% vs.6.3%）、リパーゼ上昇（1.6% vs.9.4%）、下垂体機能低下症（0.8% vs.3.1%）であり、治療中止に至った症例はそれぞれ22.7%と39.1%でした。PFS中央値はmodified Intention to Treat；ITT（1回以上の治療を行った患者）では、試験治療群で10.8ヵ月、標準治療群で9.8ヵ月であり、Kaplan-Meyer曲線はほぼ重なっていました。Intermediate/Poorリスク群でのPFS曲線や、全体集団でのOS曲線も同様であり、2群の治療の効果は互角と読み取れました。本研究により、イピリムマブを3ヵ月ごとに投与するスケジュールは、効果を損なわず安全性が向上することが示されました。イピリムマブ＋ニボルマブ療法の最適な治療のスケジュールはまだ探索の余地があることが示唆されます。654MO 集合管がんに対するカボザンチニブの第II相試験：BONSAI試験A phase II prospective trial of frontline cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: The BONSAI trial （Meeturo 2）Procopio G, et al. Mini Oral session - Genitourinary tumours, non-prostate.イタリアのがんセンターで行われた単施設の単群第II相試験で、標準治療のない転移性集合管がんに対する1次薬物療法として、カボザンチニブ60mg連日内服を実施しその効果と安全性を報告しました。統計設定はSimonの2ステージデザインで行われ、1stステージでは2/9例、2ndステージでは6/14例の奏効で有効性を判断することになっていました。2018年1月から2020年11月にかけて25例を登録し23例で治療が行われました。年齢中央値は66歳、19例が男性でした。追跡期間中央値8ヵ月時点において、奏効は8/23例で認められORR 35％、PFS中央値は6ヵ月でした。有害事象は全例でGrade 1/2の毒性が見られ、頻度の高いものは倦怠感43％、甲状腺機能低下症28％、口腔粘膜炎28％、食思不振26％、手足症候群13％などでした。DNAシークエンスを行った結果、奏効例には脱ユビキチン関連遺伝子、細胞間伝達関連遺伝子、TGF-βシグナル伝達関連遺伝子が認められていました。本研究の結果、集合管がんにおいてカボザンチニブは有効な治療選択肢であることが示されました。演者のProcopio氏はさらに、これら遺伝子プロファイルの結果、カボザンチニブのような血管新生阻害薬や、免疫チェックポイント阻害薬、あるいは化学療法が適しているのかを個別に治療選択する臨床試験（CICERONE試験）も始めていると報告しました。日本において腎細胞がんに対するカボザンチニブは、保険適用となっています。集合管がんの治療は、尿路上皮がんとして治療されたり腎細胞がんとして治療されたりしていますが、本研究の報告は治療選択の参考になるものと思われます。

レポーター紹介2021年のESMOは、6月のASCO、8月のWCLCに続く9月開催ということもあり、肺がん領域では大きなインパクトのある発表はないと思われましたが、重要な試験のアップデート、EGFR-TKIや免疫チェックポイント阻害薬の耐性後の治療開発、希少ドライバー変異に対する新薬や、がん免疫療法の第III相試験など、新たな知見の報告が多くありました。今回はその中から、とくに実臨床や近い将来に影響すると思われる演題について概括します。WJOG9717L試験EGFR遺伝子変異陽性、未治療進行再発、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを標準治療に、オシメルチニブ＋ベバシズマブの優越性を評価した無作為化第II相試験である。活性型EGFR遺伝子変異タイプの割合や約2割の術後再発症例を含むなど、患者背景は同じ対象の過去の試験と同様であった。122例が登録され1：1に割り付けられた。主要評価項目は中央判定による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は主治医判定のPFS、全生存期間、奏効割合が設定されている。第1世代のEGFR-TKIであるエルロチニブにベバシズマブ（BEV）を併用することでPFS延長効果が第III相試験で示されており、オシメルチニブにBEVを併用することでPFSのさらなる延長効果に大きな期待が集まっていた試験である。BEV併用効果を示すことができなかった本試験の結果は、BEV併用群のPFS中央値22.1ヵ月、オシメルチニブ単剤群20.2ヵ月であった。生存曲線を見ると、治療開始早期から離れていたが24ヵ月あたりでほぼ重なってしまい、ハザード比0.862（95％信頼区間0.531～1.397）という結果だった。医師判定による結果も同様で、BEV併用群24.3ヵ月、オシメルチニブ単剤群17.1ヵ月であり、ハザード比0.801（95％信頼区間0.504～1.272）で差がなかった。サブ解析では、喫煙歴のある集団、del19の集団で併用群のPFSが良い傾向が認められた。奏効率は、BEV併用群82％、オシメルチニブ単剤群86％で同等であるが、Waterfall plotでは併用群は全例で縮小が認められた。しかし、血管新生阻害薬併用時に見られる腫瘍縮小の深さは見られなかった。有害事象で1つ興味深い結果があった。併用群でオシメルチニブに関連する肺臓炎発症頻度が少ないことである。オシメルチニブ単剤群18.3％、併用群3.3％であり、肺臓炎発症リスクを低減させる可能性が示唆される。この傾向は血管新生阻害薬併用の他試験でも見られている。本試験以外に、オシメルチニブにBEVを併用した試験は、T790M遺伝子変異陽性既治療症例を対象に実施された比較試験が2つあり（BOOSTER、WJOG8715L）、いずれも併用によるPFS延長効果を示すことができていない。血管新生阻害薬併用は単純ではなく、EGFR変異タイプ、胸水貯留や間質性肺炎の懸念など、使いどころを考える必要がある。DESTINY-Lung01試験HER2を標的としたADC（Antibody Drug Conjugate活性を：抗体薬物複合体）トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）の第II相試験である。本試験には、標的とするHER2の免疫染色による、HER2過剰発現、またはHER2遺伝子変異を対象とした2つのコホートがある。2020年のASCOでHER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん42例の中間解析結果が発表されたが、今回は91例の結果が発表された。主要評価項目は独立評価による奏効割合である。観察期間中央値は13.1ヵ月、年齢中央値60歳、36.3％に脳転移を有し、変異部位はキナーゼドメインが93.4％であった。ほぼ全例が標準治療を受けた既治療例で、HER2-TKI既治療例も一部いた。解析時、15例（16.5％）が治療継続していた。CR 1.1％を含む、54.9％の奏効割合、病勢制御率は92.3％。HER2変異部位、蛋白発現や遺伝子増幅レベル、TKI既治療の有無に関係なく奏効していた。PFS中央値は8.2ヵ月、生存期間中央値は17.8ヵ月で、標準治療後の成績として有望な結果である。有害事象において特筆すべきは間質性肺疾患（ILD）である。24例（26.4％）に薬剤関連のILDが発現し、多く（75％）はGrade1/2であるが、死亡2例（2.2％）を認めた。細胞傷害性抗がん剤がリンカーで結合している薬剤のため、30％を超える消化器毒性と骨髄抑制の発現があり、50％を超える嘔気と倦怠感が最も多い減量理由であった。RET阻害薬が最近承認され、KRAS阻害薬は承認申請中であり、希少ドライバー変異に対する分子標的治療薬が臨床に届き始めた。HER2を標的にする阻害薬はなく、この試験結果から間違いなく期待される薬剤であるが、リスクベネフィットを考慮する必要がある。本研究は発表と同時にNEJM誌に掲載されている。ZENITH20試験（コホート4）HER2エクソン20挿入変異陽性、未治療の非小細胞肺がんを対象にした、経口の汎HERチロシンキナーゼ阻害薬poziotinibの第II相試験である。EGFRとHER2のエクソン20の挿入変異は、非小細胞肺がんにおいてそれぞれ約2～4％に認められ、変異全体の約10％を占めている。またエクソン20挿入変異は既存のTKIに対して耐性を示すことが知られている。HER2エクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対し有効な治療はない。本試験には7つのコホートがあり、主に既治療・未治療、EGFR・HER2のそれぞれに対する有効性を検討している。今回のコホートでは、最初の48例にpoziotinib 16mgを1日1回経口投与、以後登録される被験者には8mgが1日2回投与された。年齢中央値は60歳で肺がん試験では比較的若い。未治療48例中21例が奏効し、奏効率43.8％（95％信頼区間：29.5～58.8）であり、主要評価項目を達成した。PFS中央値は5.6ヵ月、そのうち26％の症例はPFSが12ヵ月を超えて持続していた。有害事象は、下痢（83％）、口内炎（81％）、皮疹（69％）、爪囲炎（46％）が認められ、投与中断割合88％、減量割合77％で治療中止割合は13％、と既存の第2世代EGFR-TKIと同程度であり、毒性がやや強いと思われる。治療薬がないドライバー変異に対する新規治療として有効性を示しているが、初回治療成績として臨床的に意義のある有効性とは言い難い。IMpower010試験完全切除された術後IBからIIIA期（UICC第7版）の非小細胞肺がんで、術後化学療法を最大で4サイクル受けた患者を対象に、アテゾリズマブを16サイクル投与する試験治療を経過観察と比較した第III相試験である。PD-L1（SP263）発現陽性54.6％、EGFRまたはALK遺伝子陽性例14.9％が含まれていた。無病生存期間（DFS）を主要評価項目とした中間解析の結果がすでにASCO2021で発表されており、アテゾリズマブは経過観察に比べて、再発または死亡リスクを34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間0.50～0.88）。ASCO、WCLCでの発表に続く今回は、再発の詳細と再発後の治療についての発表で、少しずつ試験の全貌が明らかになってきている。再発率は、PD-L1 TC 1％以上でII～IIIA期の集団で、アテゾリズマブ群29.4％、経過観察群44.7％であった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団では33.3％と43.0％、ITT集団（IB～IIIA期）では30.8％と40.8％であった。再発形式は局所または遠隔のみ、その両方と中枢神経再発別で比較しているが、2群間で大きな差はない。再発形式は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期の集団で、局所領域のみの再発はアテゾリズマブ群47.9％、経過観察群41.2％、遠隔再発のみは38.4％と39.2％、局所と遠隔再発は12.3％と16.7％、中枢神経再発のみは11.0％と11.8％だった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団やITT集団でも、再発形式、その割合はほとんど一緒であり、2群間に大きな差はなかった。無作為化から再発までの期間は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期集団でアテゾリズマブ群のほうが経過観察群より長く、中央値がそれぞれ、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（0.7～42.3ヵ月）、経過観察群10.9ヵ月（1.3～37.3ヵ月）であった。また、同集団の再発形式別に見た再発までの期間は、いずれもアテゾリズマブ群のほうが長かった。しかし、無作為化されたII～IIIA期の集団やITT集団では、2群間の再発までの期間中央値は差が小さかった。再発後の治療においても外科治療、放射線治療、化学療法いずれも2群ともほとんど同じ割合であり、免疫療法を受けた割合は経過観察群（35.3％）で、アテゾリズマブ群（11.0％）より多かった。アテゾリズマブ群の再発に関しては経過観察群と比べて特徴のある因子はなく、局所から脳転移などの遠隔転移まで、満遍なく制御していることでDFS延長効果を示した結果であった。また、PD-L1発現50％以上の強発現集団では、DFSのハザード比は0.43と報告されている。現在、アテゾリズマブは術後化学療法に対して承認申請を行っている。本試験の観察期間中央値が32ヵ月であり、生存曲線もテイルプラトーが見られておらず、本当の意味での術後治療の有効性を見極めるためにはもうしばらく時間が要りそうである。IMpower010試験のデータは、Lancet誌に掲載されている。PACIFIC-R Real-World Study切除不能III期非小細胞肺がんを対象として、根治的同時化学放射線療法（CRT）後にデュルバルマブ維持療法を1年間投与する治療を、プラセボと比較して検証したPACIFIC試験のリアルワールドデータである。今年のASCO2021でデュルバルマブ投与による5年生存割合40％と長期生存改善効果が報告され、切除不能III期の予後を大きく改善しているが、試験データがこの1つしかない。良好な治療成績を示したPACIFIC試験だが、プラセボ群の治療成績も良い。そのため、試験に登録された対象全体が全身状態を含め条件の良い症例であると考えられ、患者背景もさまざまな実臨床で治験と同様の成績が証明できるのか疑問があった。この試験は、PACIFICレジメンの実臨床における有効性を後ろ向きに評価した観察研究である。11ヵ国、29施設から登録された1,399例が解析対象となった。患者背景は年齢中央値66歳、StageIIIA 43.2％、扁平上皮がん35.5％、CRT同時併用は76.6％、PD-L1≧1％は72.5％であった。放射線治療終了からデュルバルマブ投与までの期間中央値は56日、デュルバルマブ投与回数中央値22回、PFS中央値は21.7ヵ月で治験成績（16.9ヵ月）より良好であった。デュルバルマブ投与完遂率47.1％、有害事象による中止率16.7％、PDによる中止率26.9％も治験と同様であった。切除不能III期非小細胞肺がんに対するCRT後のデュルバルマブ維持療法の有用性は、リアルワールドでも裏付けられた結果といえる。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの併用、デュルバルマブ＋tremelimumabの併用をそれぞれ評価した第III相試験である。主要評価項目である全生存期間の延長効果がデュルバルマブの上乗せによって示され、肺がん診療ガイドラインで推奨されている。最近、Lancet Oncology誌に掲載された2年フォローアップ解析の生存データの報告も新しい。今回の発表では、追跡期間中央値39.4ヵ月の3年生存割合のアップデート結果が示された。進展型小細胞肺がんで3年生存まで解析するのは珍しい。報告された生存に関する解析では、両群のハザード比が0.71、95％信頼区間0.60～0.86、3年生存割合が試験治療群17.6％、標準治療群5.8％という結果で、生存曲線の開きを維持しつつ、3年生存率の差が3倍になりテイルプラトーも見られた。小細胞肺がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の上乗せによる長期生存効果が確認できたが、非小細胞肺がんと違い、有望なバイオマーカーがなく、開発に期待したい。CheckMate-743試験切除不能進行、未治療悪性胸膜中皮腫の1次治療に対して、ニボルマブとイピリムマブ併用療法の試験治療を、標準化学療法であるペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンと比較した第III相試験である。観察期間中央値29.7ヵ月で実施された事前指定の中間解析においてハザード比0.74（96.6％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.0020）と、ニボルマブとイピリムマブ併用療法による生存延長効果が示されているが、今回、観察期間中央値43.1ヵ月の3年長期生存結果と探索的バイオマーカーの解析結果が発表された。生存期間中央値は、ニボルマブとイピリムマブ併用群18.1ヵ月、標準治療群14.1ヵ月でハザード比0.73（95％信頼区間0.61～0.87）であった。3年生存割合は、23％と15％で、少しずつ年次生存率の差は小さくなっている。生存曲線はしっかり離れているがテイルプラトーは見え始めたような印象である。腫瘍組織のRNAシークエンスを用いてCD8A、STAT-1、LAG-3、PD-L1の4遺伝子の発現スコア、TMB、LIPI（Lung immune prognostic index、好中球/リンパ球比とLDHから算出される）と生存の関連が解析された。ニボルマブとイピリムマブ治療を受けた集団において、4遺伝子の発現スコアが高い集団で生存が良かった（21.8ヵ月vs.16.8ヵ月）。一方、化学療法群ではスコアによって生存に差がなかった。TMBやLIPIスコアに関係なく、ニボルマブとイピリムマブ群の生存が良い傾向が示された。WJOG9616L試験PD-1（L1）抗体が有効であった進行再発非小細胞肺がんに対して、ニボルマブ投与の有効性を検討した第II相試験である。主要評価項目は奏効割合、副次評価項目は無増悪生存期間、全生存期間などとなっている。標準治療を受けた既治療進行肺がんでは、前治療で奏効が得られた抗がん剤の再投与による治療は、比較的広く受け入れられている。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の再投与の有効性は、症例報告で散見されている程度である。対象は、CR、PRもしくは6ヵ月以上のSDの臨床的有効性が得られ、その後に増悪し、最終投与から60日以上経過している61症例で、59例で有効性が解析された。奏効割合は8.5％、無増悪生存期間中央値2.6ヵ月、全生存期間中央値は11.0ヵ月だった。診断時のPD-L1発現や前治療ICIの効果（41例がCRまたはPR）と有効性は関連性がなかった。ICI無効後のリチャレンジの有効性はない結果となったが、irAEなどで中止後の再投与とは違うと思われる。おわりに今回取り上げた演題以外にも知っていただきたい発表がたくさんありますが、臨床に反映できる内容が良いと考えて演題を選び概括させていただきました。まずはこのレポートが、多くの先生方に読んでいただき、今の臨床に役立つ内容になっていれば幸いです。

レポーター紹介2021年9月16日から21日にかけて、パリでESMOが開催された。「パリ」ということで楽しみにされていた先生も多かったのではないだろうか。私もその1人である。今回も新型コロナウイルスの影響で現地参加はかなわなかったが、感染は現地で比較的制御されているのかハイブリッドでの開催であり、欧米の先生の中にはリアルに参加されている方がいたのが大変うらやましく、印象的だった。今年のESMO、消化管がんの演題はpractice changingではないものの、来るべき治療の影が見え隠れする、玄人受けする（？）演題が多い印象であった。後述するように、とくに中国の躍進を感じさせる演題が多く、個人的には強い危機感を覚えている。食道がんいまや消化管がんにおける免疫チェックポイント阻害剤（ICI）のショーケースともいえるのが食道がん1st lineである。これまでに出そろったデータとして、ペムブロリズマブ＋chemo（KEYNOTE-590試験）、ニボルマブ＋chemo or イピリムマブ（CheckMate 648試験）、camrelizumab＋apatinib（ESCORT-1st試験）がある。それにさらに加わったのが、中国発のICI、sintilimabとtoripalimabである。抗PD-1抗体sintilimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル or 5-FU）に対する上乗せを検証したORIENT-15試験では、食道扁平上皮がん（ESCC）のみの全体集団で、主要評価項目の全生存期間（OS）における有意な延長を示した（OS median：16.7 vs.12.5 months、HR：0.628、p＜0.0001）。同じく抗PD-1抗体toripalimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル）に対する上乗せを検証したJUPITER-06試験では、ESCCのみの全体集団で主要評価項目のOS、無増悪生存期間（PFS）の両方において有意な延長を示した（OS median：17.0 vs.11.0 months、HR：0.58、p＜0.00036、PFS median：5.7 vs.5.5 months、HR：0.58、p＜0.0001）。胃がんCheckMate 649試験（CM 649）の成功によって、胃がん1st lineの標準治療がICI＋chemotherapyとなったのは昨年のESMOであった。CM 649はそもそも3アーム試験であり、chemo±ニボルマブ（nivo）のほかにニボルマブ（1mg/kg q3w）＋イピリムマブ（ipi）（3mg/kg q3w）というexperimental armがあったのだが、毒性の問題で登録中止となり主解析から外れていた。nivo＋ipiにはさまざまなvariationがあるが、CM 649では高用量のipiが採用されている点は注意されたい。今回のESMOではnivo＋ipiアームのデータが、chemo±nivoの長期フォローアップ、MSI解析に加えて公表された。結論から言えば、nivo＋ipiはchemoに対して期待されたCPS≧5の集団において優越性を示すことはできなかった（OS：11.2 vs.11.6 months、HR：0.89、p＝0.232）。MSI-Hは試験全体の3％であった。chemoとの比較において、chemo＋nivoは高い有効性を示した（OS：38.7 vs.12.3 months、HR：0.38、ORR：55％ vs.39％）。途中で中止となったアームなので比較はできないが、nivo＋ipiはMSI-Hに対して、さらなる有効性を示唆した（OS：NR vs.10.0 months、HR：0.28、ORR：70％ vs.57％）。MSI-Hに対しては5-FUがdetrimentalに作用する可能性が示唆されており、殺細胞性抗がん剤を含まないレジメンの有効性を示唆する結果であると考えている。現在、未治療のMSI-H胃がんに対するニボルマブ（240mg, fix dose, q2w）＋low doseイピリムマブ（1mg/kg q6w）の有効性を探索する医師主導phase II試験（NO LIMIT, WJOG13320G/CA209-7W7）が進行中である（プロトコル論文：Kawakami H, et al. Cancers (Basel). 2021;13:805.）。nivo＋ipiについてはもうひとつ、HER2陽性胃がん初回治療におけるニボルマブ＋トラスツズマブにイピリムマブvs. FOLFOXの上乗せ効果を比較したランダム化phase II、INTEGA試験の結果も興味深かった。試験デザインは先進的である。つまりCM 649でnivo＋ipiがchemoに対する優越性を証明でき、かつKEYNOTE-811においてchemo＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブの優越性が証明できれば、その次に浮かぶclinical questionがこのデザインだったからである。すでにHER2陰性胃がんに対して、nivo＋ipiが化学療法を凌駕することがないことは、CM 649にて示されていたが、残念ながらこの試験結果もそれを追認するものであった。この結果から、HER2陽性胃がんに対する1st lineとしてのKEYNOTE-811の重要性が増した印象であり、生存データの結果公表が待たれる。HER2陽性胃がんといえば、本邦発のHER2 ADC、T-DXdの2次治療における欧米患者集団でのsingle arm phase II試験、DESTINY-Gastric02のデータが公表された。T-DXdは日本では3次治療以降の承認であるが、米国FDAにおいては2次治療ですでに承認となっている。主要評価項目を奏効率とし、トラスツズマブを含む1次治療に不応となったHER2陽性胃がん79例が登録された。有害事象は既報と変わりなかった。肝心の奏効率は38％と3次治療以降を対象としたDESTINY-Gastric01で認められた51％より低い数字であった（もちろん直接比較するものではないが）。Gastric-01と02の違いとして注意しなければならないのは、人種の違い以外（01は日本と韓国、2ヵ国の試験）に、02が2次治療すなわちトラスツズマブ不応直後の症例を対象としている、ということである。胃がんの治療開発の歴史においてトラスツズマブを含むanti-HER2 beyond PDは、これまで開発がことごとく失敗している。その原因の1つと考えられているのが、細胞表面上に発現しているHER2タンパクがトラスツズマブ治療中に欠失することにより不応となるという獲得耐性メカニズムである。複数の報告があるが、一例を挙げると、トラスツズマブbeyond PDの有効性を探索したT-ACT試験では2nd line前のHER2 statusが調べられた16症例のうち、実に11例（69％）でHER2陰性であった（Makiyama A, et al. J Clin Oncol. 2020;38:1919-1927.）。そうした背景からGastric-02試験においては、試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっている。こうしてみると、01試験の高い奏効率はどう説明できるのか、という疑問も生じる。現在、トラスツズマブ不応となったHER2陽性胃がんを対象としたphase III、DESTINY-Gastric04試験（weeklyパクリタキセル＋ラムシルマブvs.T-DXd）が進行中である。この試験でも試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっており、今後注目の試験である。食道がんでもpositiveとなったsintilimabは、胃がん1次治療でもpositiveな結果であった（ORIENT-16試験）。CapeOxに対してsintilimabは、主要評価項目のOSにおいてCPS≧5（18.4 vs.12.9 months、HR：0.766、p＝0,0023）および全患者集団（15.2 vs.12.3 months、HR：0.766、p＝0.0090）において有意な延長を示した。中国の薬剤開発状況を「#MeToo」戦略といってばかにするのは簡単だが、昨年のESMOであればpresidential sessionに選出されたような開発を国内のみで短期間、しかも複数で成しえていること事態が驚異的である。ただ、これだけ同じような治療法が乱立した場合、どのような使い分けが中国国内で議論されるのかは知りたい気がする。しかし今回のESMOで一番衝撃を受けたのは、これからご紹介するClaudin（CLDN）18.2に対するCAR-Tである。CAR（Chimeric antigen receptor）-Tとは、患者さんのT cellに、がん細胞などの表面に発現する特定の抗原に対するキメラ受容体を人為的に発現させたものである。現在、CAR-T治療は本邦では白血病や悪性リンパ腫にのみ保険適用である一方、固形がんでの開発はまだまだ途上という印象である。CLDNは細胞間結合、とくにタイトジャンクションに関与するタンパク質で、少なくとも24種類のアイソフォームが知られている。CLDN18は、胃と肺で特異的に発現し、CLDN18.2は、タイトジャンクションが破壊された胃がん（低分化）での発現が高く、高度に選択的なマーカーと考えられている。すでにCLDN18.2を標的とする臨床開発は行われている。最も進んでいるのはCLDN18.2抗体zolbetuximabと化学療法を併用する治療戦略で、phase IIIが進行中である。そのCLDN18.2を標的とするCAR-Tの有効性と安全性に関するphase I試験の結果が報告された。対象はECOG PS-0,1、18～75歳のCLDN18.2発現陽性、既治療の胃がん症例であった。CLDN18.2陽性を背景に、42.9％がSignet ring cell carcinomaであった。前治療として抗PD-(L)1抗体が42.9％、Multi kinase inhibitorが35.7％で投与されていた。懸念された有害事象で治療中止となったものは1例のみで、忍容性が示される結果であった。有効性に関しては以下のとおりである。標的病変を有する36例中13例（48.6％）で奏効が認められた。病勢制御率は73％であった。また、少なくとも2ライン以上の治療を受けた症例（40％以上が抗PD-[L]1抗体既治療）でみると、奏効率は61.1％、病勢制御率は83.3％、median PFS 5.6ヵ月、median OS 9.5ヵ月というものであった。もちろんpreliminaryな結果ではあるが、この分野で中国の開発が一歩先に出ていることを示した重要なデータである。大腸がんMSS大腸がんに対しては、なかなか革新的な治療がなく、以前効果のあった薬を再利用するrechallengeの有効性が議論されるほど、「冬の時代」といえるのが大腸がんである。その理由としては、「大半を占めるMSSに対してICIが無効である」ことと「治療抵抗因子としてのRAS変異の存在（大腸がんの半数を占める）」が挙げられる。この大きな課題に対して、わずかずつではあるが光明が差してきていることを感じさせる結果が報告された。まずはICIについて注目した演題が2つ。1つはFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（Bmab）＋アテゾリズマブ（atezo）の有効性を探索したランダム化phase II、AtezoTRIBE試験である。イタリアのGONO study groupらしく、1次治療としてFOLFOXIRI＋Bmabがbackbone chemotherapyに選択された。主要評価項目をPFSとし、218例がatezo＋chemo群vs.chemo群に2：1で割り付けされた。MSI-Hはそれぞれ6％、7％であった。結果として、atezo＋chemo群が有意なPFSの延長を示した（mPFS：13.1 vs.11.5 months、HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.0012）。一方で奏効率については59％ vs.64％、R0 resection rateは26％ vs.37％と有意差はないものの、atezo＋chemo群で不良な傾向が認められた。この結果をどう捉えるか？ 個人的には、この結果はby chanceの可能性が高く有効性については疑問符と考えている。この試験で気になっているのは、「客観性」が保たれていたのか、つまりblindが機能したのかということであり、それは主要評価項目PFSの確からしさに直結する。この試験にはopen labelなのかという記載がなく不明であるが、仮にblindされていたとしても経験のあるoncologistであれば、毒性からICIが投与されているかどうかは感覚的にわかる部分がある。その場合、PFSの評価が甘くなる可能性がある。つまりinvestigator PFSなのかcentral PFSなのかによって、ここが大きく揺らぐ可能性があるが、そこも明言されていない。一方、responseについては客観的な評価となるわけで、そこで優越性が示されていないことが上記の疑念をさらに増幅させる。さらなる情報の追加が求められる。もうひとつ、MSS、MGMT不活化切除不能大腸がんに対する、テモゾロミド（TMZ）、TMZ＋LD-イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の逐次治療の有効性を検討する（phase II）MAYA試験も注目した演題であるが、これも客観性に乏しいという問題があり、現時点での評価はやはり疑問符である。MSSに対するICIのチャレンジは道半ばという印象であった。一方、光明が見られたのはKRAS mutationに対してである。KRAS G12Cに対する開発が非小細胞肺がんに対するsotorasibを嚆矢に急激な発展を遂げているが、今回、既治療大腸がんKRAS G12Cを対象に、RAS G12C阻害剤adagrasib単剤もしくはセツキシマブ併用の有効性を探索したKRYSTAL-1試験の結果が報告された。個人的には、すでに基礎的に有効性が示されているセツキシマブ併用に注目していた。結果としては奏効率が単剤で22％、併用で43％と、別のRAS G12C阻害剤であるsotorasibでは見られなかった「手応え」を感じさせる結果であった。こうしたearly phaseでの良好な結果を見るとすぐに飛びつきたくなるが、Cobi Atezoの苦い経験からも、今回の結果はいずれもpreliminaryであり、まだ信じてはいけないな、と思っている（でも期待している）。したがって、1次治療不応となった症例を対象としたphase III試験KRYSTAL-10（adagrasib＋セツキシマブvs.FOLFIRI/FOLFOX based）の結果を待ちたい。KRAS G12Cは大腸がんKRAS exon2変異の6～7％、つまり大腸がん全体の症例の2～3％という希少フラクションであり、その開発には少なからぬ困難が伴うが、少しずつではあるが着実に、この難しいパズルは解決に向かっていると信じている。最後に：ESMOの感想に代えて実は、筆者は6月に中国で行われた第11回CGOG（Chinese Gastrointestinal Oncology Group）総会に教育講演のinvited speakerとして参加した際に、このCLDN18.2に対するCAR-Tで実際に治療された症例報告を目にしていた。CAR-Tは血液悪性腫瘍では有効だが、消化器がんのような固形がんでの応用はまだまだ先と信じていた筆者にとって、すでに有効例が多数存在していることは衝撃的であった。さらに北京大学の若手医師たちが、この研究を通じてCAR-Tの治療経験をだいぶ積んでいる様子がディスカッションからうかがえ、言いようのない焦りを覚えた。こんな連中を相手にどんな教育講演をすればよいのか、頭が真っ白になった（会議のほとんどは中国語でやりとりされていて、急に英語で話を振られるので気が気でなかったというのもあるが）。さらに驚いたのは、「もうすでにphase Iを終えて、high impact journalへ投稿準備中である。そして新たにphase IIを計画中である」と北京大学の医師が語っていたことであった。CAR-Tは胃がんに対する新しい有望な治療の登場であり、喜ばしい報告であるのだが、正直筆者は強い危機感を覚えている。それはアジアにおける薬剤開発において、日本の優位性はもはや存在しないという事実を突き付けられたからにほかならない。胃がんに対するCAR-Tだけではない。CGOG総会で発表された基礎研究は非常にレベルが高いものが多かったが、アカデミアからだけでなく企業からのそうした発表も多く、産学連携が非常にうまく作用しているように思えた。CAR-Tはscienceであると同時にengineeringの側面が大きく、臨床のアイデアを形にするテクノロジーとの協調は必須である。この彼我の差は個々人の能力というより国を挙げての投資の結果の違いだと信じたいが、日本の基礎医学への冷淡な姿勢を見ていると、この状況はすぐには変わりそうになく暗澹たる気持ちになる。今後、薬剤開発においてこうした「格差」を感じる場面が増えてくるのではないかと思っている。個人的な話で恐縮だが、『三体』という中国発のSF小説を間もなく読了するところである（第三部は2021年5月に日本発売）。世界中で異例の大ヒットとなっている小説なのでご存じの方も多いと思うが、第一部、第二部でこの小説の世界観、想像力の大きさに圧倒され第三部を楽しみにしていた。そしてここまで読んで「中国はここまで来ているのか」と空恐ろしさを感じている。もちろん小説であり、そこに描かれているのは現実ではないが、それを感じさせる充実した内容であった。今年のESMOを見ていてふと思い出したのが、この小説『三体』であった。『三体』を読んで無意識に感じていた、まい進する中国に対する漠然とした「焦燥感」もしくは現状に対する「危機感」を、形にして突き付けられたような気がしたからかもしれない。最後に、この『三体』の単行本が中国で発売されたのが2008年1月であることを付記しておきたい。

　未治療の切除不能転移大腸がん（mCRC）に対し、FOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BEV）＋アテゾリズマブはFOLFOXIRI＋BEVと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、Gruppo Oncologico del Nord-Ovest（GONO）グループによる「AtezoTRIBE試験」で示された。イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。AtezoTRIBE試験で1次治療におけるアテゾリズマブ追加による予後を検証　AtezoTRIBE試験はGONOによる無作為化非盲検第II相試験で、mCRCの1次治療における第1選択であるFOLFOXIRI＋BEVに、抗PD-L1抗体のアテゾリズマブを併用することにより、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）/DNAミスマッチ修復欠損（dMMR）の有無にかかわらず患者の予後を改善できるかを検証したもの。　　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、DNAミスマッチ修復欠損のない（pMMR）mCRCには有効性が認められていないが、化学療法＋BEVを併用することでICIに対する感受性が高まる可能性が示唆されていた。・対象：18～75歳で未治療の切除不能mCRC患者（18～70歳：PS≦2、71～75歳：PS 0）・試験群：FOLFOXIRI＋BEV＋アテゾリズマブ（最大8サイクル）→維持療法5FU/LV＋BEV＋アテゾリズマブ・対照群：FOLFOXIRI＋BEV（最大8サイクル）→維持療法5FU/LV＋BEV・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］安全性、奏効率（ORR）、全生存期間　AtezoTRIBE試験の主な結果は以下のとおり。・2018年11月～2020年2月に、イタリアの22施設で218例が組み入れられた（対照群73例/アテゾリズマブ群145例）。・Grade3/4の有害事象の発現率に両群で差はなかった。免疫関連有害事象の発現率は対照群/アテゾリズマブ群で全Gradeが12％/27％、Grade3/4が1％/3％であった。・観察期間中央値19.9ヵ月におけるPFS中央値はアテゾリズマブ群13.1ヵ月、対照群11.5ヵ月であり、主要評価項目を達成した（HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.012）。・ORRは、アテゾリズマブ群59％、対照群64％で両群に差はなかった（オッズ比[OR]：0.78、80％CI：0.54～1.15、p＝0.412）。・PFSのサブグループ解析では、概してアテゾリズマブ群が良好であった。・dMMRサブグループのPFS中央値は、アテゾリズマブ群で未到達、対照群では6.6ヵ月、とアテゾリズマ群で有意に延長した（HR：0.11、80％CI：0.14～0.35、p＝0.002）。・pMMRサブグループでも、アテゾリズマブ群でPFSの有意な延長が認められた（12.9ヵ月対11.4ヵ月、HR：0.78、80％CI：0.62～0.97、p＝0.071、有意水準p＝0.10）。　Cremolini氏はAtezoTRIBE試験を、「mCRCの1次治療として、FOLFOXIRI＋BEVにアテゾリズマブを追加することでPFSが有意に延長し、主要評価項目が達成された。dMMRだけではなく、pMMR患者でもアテゾリズマブの追加による有意なベネフィットが得られた」とまとめた。（2021年10月14日　記事を修正いたしました）

　胃がん、胃食道接合部がんおよび食道腺がんの1次治療において、ニボルマブ＋化学療法（NIVO＋Chemo）は化学療法単独と比較し、追跡期間を1年延長しても全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）の有意な改善が引き続き認められた。ただし、ニボルマブ＋イピリムマブ（NIVO＋IPI）については、PD-L1 CPS≧5の患者において化学療法単独と比較しOSの有意な改善は認められなかった。　第III相CheckMate-649試験の最新解析結果を、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのYelena Y. Janjigian氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。・対象：未治療のHER2陰性進行または転移を有する胃/胃食道接合部/食道腺がん、PS 0～1・試験群：NIVO＋Chemo（NIVO 360mg＋XELOX［3週ごと］、またはNIVO 240mg＋FOLFOX ［2週ごと］）789例NIVO＋IPI（NIVO 1mg/kg＋IPI 3mg/kg［3週ごと、4サイクル］→NIVO 240mg［2週ごと］）409例・対照群：上記のいずれかの化学療法単独（Chemo群）833例・評価項目：［主要評価項目］NIVO＋Chemo vs Chemo：OS およびPFS（PD-L1 CPS≧5患者）［副次評価項目］NIVO＋Chemo vs Chemo：OS（PD-L1 CPS≧1、全無作為化患者）　　　　　　　　NIVO＋IPI vs Chemo：OS（PD-L1 CPS≧5、全無作為化患者）　主な結果は以下のとおり。［NIVO＋Chemo群 vs.Chemo群］・データカットオフ時点で（2021年5月27日、最短追跡期間24.0ヵ月）、臨床的に意味のあるOSの改善が維持された。PFSも同様であった。・PD-L1 CPS≧5患者では、OS中央値がNIVO＋Chemo群14.4ヵ月、Chemo群11.1ヵ月で、死亡リスクが30％低下（HR：0.70、95％CI：0.61～0.81）、24ヵ月OS率が12％改善（31％ vs.19％）、PFS中央値は8.1ヵ月 vs 6.1ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.60～0.81）。・全無作為化患者では、OS中央値がNIVO＋Chemo群13.8ヵ月、Chemo群11.6ヵ月で、死亡リスクが21％低下（HR：0.79、95％CI：0.71～0.88）、24ヵ月OS率が9％改善（28％ vs.19％）、PFS中央値は7.7ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.70～0.89）。・全無作為化患者において、MSI-H患者およびMSS患者のいずれもNIVO＋Chemo群でChemo群と比較しOSの延長と高いORRが得られたが、ベネフィットはMSI-H患者で大きく、MSS患者では全無作為化集団全体と同様の結果であった。［NIVO＋IPI群 vs.Chemo群］・データカットオフ時点で（2021年5月27日、最短追跡期間35.7ヵ月）、副次評価項目は達成されなかった。・PD-L1 CPS≧5患者では、OS中央値がNIVO＋IPI群11.2ヵ月、Chemo群11.6ヵ月（HR：0.89、96.5％CI：0.71～1.10、p＝0.2302）、24ヵ月OS率は25％ vs.17％）。・全無作為化患者では、OS中央値がNIVO＋IPI群11.7ヵ月、Chemo群11.8ヵ月（HR：0.91、96.5％CI：0.77～1.07）、24ヵ月OS率は23％ vs.19％。［安全性］・NIVO＋ChemoおよびNIVO＋IPIで、新たな安全性の懸念は認められなかった。・NIVO＋Chem群の主なGrade3/4治療関連有害事象（TRAE）は、好中球減少症（15％）、好中球数減少（11％）、貧血（6％）。・NIVO＋IPI群の主なGrade3/4のTRAEは、リパーゼ増加（7％）、アミラーゼ増加（4％）、ALT/AST増加（各4％）。・Chemo群の主なGrade3/4のTRAEは、好中球減少症（11～13％）、好中球数減少（9～10％）、下痢（3～4％）。・免疫関連のGrade3/4 TRAEは、臓器別にみるとNIVO＋Chemo群は5％以下、NIVO＋IPI群は12％以下であった。　Janjigian氏は、「HER2陰性の進行胃/胃食道接合部/食道腺がん患者の1次治療において、NIVO＋Chemoは追跡期間を1年延長した場合でも臨床的に意義のある長期にわたるOSおよびPFSの改善が認められ、生存曲線の開きが持続した。新たな標準1次治療としてのNIVO＋Chemoの使用がさらに支持される結果であった」とまとめた。

　ルテチウム177-PSMA-617（LuPSMA）とペムブロリズマブの併用療法が、転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対して良好な効果と安全性を示すことが、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのShahneen Sandhu氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　今回のPRINCE試験は第I相b試験であり、試験薬のLuPSMAは、すでに欧米で承認され、その放射線による殺細胞作用と免疫チェックポイント阻害薬の併用効果が期待されていた。・対象：エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド、ドセタキセルの治療歴を有し、画像上PSMAの高発現が確認され、測定可能病変があるmCRPC・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大35サイクル（2年間）まで＋LuPSMA 6週ごと最大6サイクル投与・評価項目［主要評価項目］PSA値を50%以上低下させる割合（P-RR）、安全性［副次評価項目］画像評価による無増悪生存期間（rPFS）、PSA上昇をイベントとした無増悪生存期間（P-PFS）、全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・登録症例数は37例、年齢中央値72歳、グリソンスコア8以上が62％、全例でエンザルタミドかアビラテロンの前治療があり、ドセタキセル治療歴ありも70%であった。・一般的な有害事象は、Grade1/2が、口腔乾燥76％、全身倦怠感43％、発疹25％など。血液毒性は血小板減少14％、貧血8％、好中球減少3％などであった。・Grade3の免疫関連有害事象として、大腸炎2例、膵炎、腎炎、糖尿病、筋無力症などがそれぞれ1例ずつ報告された。・追跡期間中央値38週時点のP-RRは73％であった。・治療開始から12週時点で、PSMAが発現なく血中循環腫瘍細胞（CTC）の検出がなかった症例は61%であった。・24週時点でのrPFS率は65%、P-PFS率は68%であった。　演者は最後に「ペムブロリズマブの生存に対する寄与を評価するためにはさらなる追跡期間が必要であり、腫瘍環境の精査にはバイオマーカーの評価も必要である」と結んだ。

　MGMT（O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ）発現陰性およびMGMTプロモーター領域のメチル化が確認されたMGMTサイレンシング、かつマイクロサテライト安定性（MSS）の転移大腸がん（mCRC）に対し、テモゾロミドによる過剰変異を利用することで、低用量イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の持続的な効果を誘導できることが、「MAYA試験」で示され、イタリア・IRCCS財団国立がん研究所のFillippo Pietrantonio氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　MAYA試験は、イタリアの12施設で実施された多施設共同非盲検第II相概念実証試験。標準治療（フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、および抗EGFRモノクローナル抗体［RAS/BRAF野生型の場合］）後に進行した、または標準治療の対象とならない18歳以上MGMTサイレンシングMSS mCRC患者を対象とした。・対象：18歳以上、標準治療後に進行、または標準治療の対象とならないMGMTサイレンシングMSS mCRC患者・試験群：テモゾロミド150mg/m2を1～5日目に4週ごと2サイクル投与後（第1治療期）、CTでCR、PRまたはSDが確認された患者に対して、テモゾロミドに加えてイピリムマブ（1mg/kg、8週ごと）およびニボルマブ（480mg、4週ごと）を併用投与（第2治療期）・評価項目：［主要評価項目］第2治療期を開始した患者における8ヵ月無増悪生存（PFS）率［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、有害事象（AE）、患者報告アウトカム　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2020年11月に、イタリアの12施設で703例がプレスクリーニングに同意し組織検体が解析された。204例が適格基準を満たし、135例が第1治療期を開始し、33例（24％）が第2治療期を開始した。・33例の患者背景は、年齢中央値58歳、男性52％、RAS変異型76％、RAS変異/BRAF野生型24％、前治療が3ライン以上48％、2ライン以上46％であった。また、原発巣が右側の患者が45％を占め、第1治療期を開始した135例の30％に比べて高値であった。・観察期間中央値16.0ヵ月（カットオフ日：2021年8月5日）において、PFS中央値は7.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～8.4）、33例中12例がPFS＞8ヵ月を達成し、8ヵ月PFS率は36％であった。・OS中央値は18.4ヵ月（95％CI：14～NA）、ORRは42％（14/33例）であった。・全Gradeの主な化学療法関連AEは嘔吐（48％）、血小板減少症（36％）、貧血（24％）、主な免疫関連AEは甲状腺機能障害（27％）、そう痒症（24％）、発疹（18％）、大腸炎（12％）などであった。・Grade3/4の有害事象の発現頻度は低かった。　Pietrantonio氏は、「MGMTサイレンシングMSS mCRCに対し、テモゾロミドによるプライミング後の低用量イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法は、管理可能な安全性プロファイルと有望な臨床効果を示すことが認められた。この治療戦略の適格患者はmCRCの5％のみではあるものの、無作為化臨床試験で検討する価値がある」とまとめた。

　転移を有する悪性胸膜中皮腫に対するニボルマブとイピリムマブの併用第III相試験CHeckMate743の3年追跡結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress2021）で発表され、良好な長期ベネフィットが示された。これが転移のある悪性胸膜中腫に対する免疫療法としては、初めての長期成績の報告となる。・対象：転移のある切除不能な未治療の悪性胸膜中皮腫・試験群：ニボルマブ（3mg/m2）2週ごと＋イピリムマブ（1mg/m2）6週ごと・対照群：シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド3週ごと6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS ）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、盲検化独立評価委員会（BICR）による無増悪生存期間（PFS）など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群18.1ヵ月に対し、化学療法群は14.1ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87)であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群の優越性は引き続き示された。・組織別にみると、上皮型中皮腫では18.2ヵ月に対し16.7ヵ月（HR：0.85）、非上皮型中皮種では18.1に対し8.8ヵ月（HR：0.48）、といずれもニボルマブ＋イピリムマブで良好であった。・その他のサブグループにおいてもすべてニボルマブ＋イピリムマブ群で良好であった。・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月に対し、化学療法群は7.2ヵ月であった（HR：0.92）。・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群39.6％に対し、化学療法群は44.0％であった。・奏効期間はニボルマブ＋イピリムマブ群11.6ヵ月に対し、化学療法群は6.7ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群では80％、化学療法群では92％に発現した。・TRAEのため治療中止となったニボルマブ＋イピリムマブ群症例におけるOS中央値は25.4ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群全体に対しても劣っていなかった。　発表者は、3年追跡結果においても、ニボルマブとイピリムマブの併用は、切除不能悪性胸膜中皮腫の標準治療であることを確認できたとしている。

第68回　WCLC2021レビュー 出演：国立がん研究センター東病院　野崎 要氏2021年9月8日から14日まで開催された世界肺癌学会（WCLC2021）での旬なトピックを、国立がん研究センター東病院の野崎 要氏がレビュー。

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、抗PD-1抗体のニボルマブ（商品名：オプジーボ）が、小児の再発又は難治性古典的ホジキンリンパ腫に対する承認を取得したことを発表した。　ホジキンリンパ腫はリンパ細網系から生じた細胞の限局性又は播種性の悪性腫瘍であり、国内の年間発症患者数は約1,720人、小児における年間発症患者数は約70人と推定されている。小児ホジキンリンパ腫の一次治療には化学療法等が行われ、再発または治療抵抗性の場合にはさらなる化学療法や抗CD30モノクローナル抗体であるブレンツキシマブ ベドチン等による治療が行われているものの予後は厳しく、ニボルマブは新たな選択肢の一つとして期待される。　今回の承認取得は、国立がん研究センター中央病院で実施された、小児期およびAYA（思春期・若年成人）世代の患者を対象としたニボルマブの有用性を見ることを目的とした医師主導治験（PENGUIN試験）の結果に基づいたもの。本試験は、小児・AYA世代の難治悪性固形腫瘍とホジキンリンパ腫患者のうち、標準的な治療（2種類以上の化学療法後）抵抗性の患者を対象とし、主要評価項目は用量制限毒性相当の有害事象の発生割合、副次評価項目は全生存期間、無増悪生存期間、奏効率等だった。　試験は2017年から開始され、26例の患者（平均年齢12.4歳、11歳以下10/26［38.5%］、12～17歳13/26［50.0%］、18歳以上3/26［11.5%］が組み入れられた。参加者のがん種は横紋筋肉腫が4/26（15.4%）、ユーイング肉腫が3/26（11.5%）、神経芽腫および神経節芽腫が2/26（7.7%）、古典的ホジキンリンパ腫、肺の神経内分泌がんなどが1名ずつだった。結果として、古典的ホジキンリンパ腫の1例において完全奏効が得られ、成人患者での承認時用量と同様の3mg/kgの体重換算用量で確認した結果、有害事象と薬物動態について成人において観察されたものと大きな違いがないことが確認された。　その他のがん種に対するニボルマブの有効性など、本試験の詳細な結果は10月21日から開催されるSIOP 2021（国際小児腫瘍学会）で発表予定となっている。

　プラチナベース化学療法で進行した2〜3次治療の非小細胞肺がん（NSCLC）におけるplinabulinとドセタキセルの併用の有用性を評価した国際無作為化第III相試験DUBLIN-3の初回解析が欧州臨床腫瘍学会（ESMO COngress2021）で発表された。その結果、plinabulinとドセタキセルは当該対象患者に対する有効性と良好な安全性を示した。　EGFR変異のないNSCLC、1次治療のスタンダードがPD-（L）1阻害薬となった現在、2次治療の主体はドセタキセルベースの化学療法である。しかし、ドセタキセルの効果は限定的であり、好中球減少の懸念も拭えず、2次治療にはアンメットニーズがある。　plinabulinはファースト・イン・クラスの免疫調整微小管結合薬（Selective Immunomoduliting Mictorotubule Binding agent, SINMBA）である。同剤は、微小管のチューブリンβサブユニットを結合し、樹状細胞を成熟化させ、T細胞の増殖を促進して免疫腫瘍反応の適正化する。・対象：1〜2ラインのプラチナ化学療法で進行したNSCLC（EGFR野生型、免疫チェックポイント阻害薬の前治療は許容）・試験薬群：plinabulin（30mg/m2 Day1）＋ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（PD群 278例）・対照薬群：ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（D群 281例）・評価項目［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS)、第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少、24および36ヵ月OS率、奏効期間（DoR）、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、PD群10.5ヵ月に対し、D群9.4ヵ月で、主要評価項目を達成した（HR：0.82、95％CI：0.67〜0.99、p＝0.0399）。24ヵ月OS率は22.13％対12.51％であった。・PFS中央値は、PD群6.0に対し、D群4.4ヵ月であった（HR：0.76、95％CI：0.63〜0.93）。・ORRは、PD群12.23％に対し、D群では6.76％であった（p＝0.0275）。・第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少はPD群で5.26％に対し、D群では27.8％と、PD群で有意に少なかった（p＜0.0001）。・PD群の有害事象発現率は全Gradeで56.9％、Grade3/4では27.4％であった。　発表者は、plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療において、良好な効果と安全性を示すとともに、plinabulinの骨髄保護作用がGrade4の好中球現象を減少させた、と述べている。　plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療としての可能性を示唆したと言えるだろう。

　米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受けたがん治療薬の適応症は、法令で定められた承認後確認試験で有効性の主要エンドポイントの改善が得られなかった場合であっても、3分の1が添付文書に正式なFDAの承認を得たものとして記載され、数年にわたり診療ガイドラインで推奨されたままの薬剤もあることが、カナダ・クイーンズ大学のBishal Gyawali氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2021年9月8日号で報告された。承認後確認試験で否定的な迅速承認薬の後ろ向き観察研究　研究グループは、FDAの迅速承認を受けたものの、承認後確認試験で主要エンドポイントの改善が得られなかったがん治療薬の規制上の取り扱いを調査し、承認後確認試験の否定的な結果が診療ガイドラインでの推奨にどの程度影響を及ぼしているかを評価する目的で、後ろ向き観察研究を実施した（米国・Arnold Venturesの助成を受けた）。　FDAのDrugs@FDAデータベースを用いて、2020年12月までに迅速承認を受けたすべてのがん治療薬が系統的に検索された。また、FDAのPostmarketing Requirements and Commitmentsデータベースを検索し、これらの薬剤の適応症について、法令で定められた承認後確認試験の結果が調査された。　規制措置や確認試験の否定的な結果が臨床現場に及ぼす影響を評価するために、迅速承認された各薬剤の適応症について、全米包括的がんネットワーク（NCCN）の診療ガイドラインにおける、2021年5月の時点での推奨状況の確認が行われた。自主的に撤回は61％、1項目はFDAが承認を取り消し　迅速承認を受けたが承認後確認試験で主要エンドポイントが改善されなかったがん治療薬とその適応症として、10剤の18項目（免疫チェックポイント阻害薬 11項目、モノクローナル抗体 4項目、分子標的薬、化学療法薬、抗体薬物複合体 各1項目）が特定された。　18項目のうち、11項目（61％）が製薬会社によって自主的に撤回され、1項目（HER2陰性乳がんのベバシズマブ）はFDAにより承認を取り消されていた。11項目の自主的撤回のうち6項目は2021年に行われていた。また、18項目のうち残りの6項目（33％）は、添付文書に適応と記載された状態だった。　一方、NCCNガイドラインでは、承認の自主的撤回および取り消し後も一定の頻度で、これらの薬剤が高いレベルで推奨されており、1項目（PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がんのアテゾリズマブ）がカテゴリー1（高レベルのエビデンスに基づき、NCCNの統一したコンセンサスがある）、7項目はカテゴリー2A（比較的低レベルのエビデンスに基づき、NCCNの統一したコンセンサスがある）であった。　著者は、「これらの知見は、迅速承認の行程を支える速度とエビデンスの妥結点が達成されていないことを表している。最近の規制措置の動きからは、FDAがこのような状況に多大な注意を払ってきたことがうかがわれるが、FDAが承認したすべての薬剤が患者にとって安全で有効であることを示すには、迅速承認の行程の新たなガイダンスと改革が求められる」としている。

　外科的に切除不能な進行・再発または転移のある食道扁平上皮がんに対して、一般的には放射線・化学療法が行われている。このうち化学療法に関しては30年前からフルオロウラシルとシスプラチン等のプラチナ製剤の併用療法（FP療法）が標準治療として用いられてきたが、最近、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1阻害薬）の登場によって大きな変化が起こりつつある。すなわち、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）やペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）など抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用がFP療法単独に比べて、全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）を有意に延長するという研究結果が報告されている。　今回は切除不能進行・再発食道扁平上皮がんに対する1次治療の有用性を検討するために世界26ヵ国で実施された国際共同第III相試験（KEYNOTE-590試験）の結果がLancet誌に報告された。CPSが10以上の症例を対象とした本試験では、ペムブロリズマブとFPの併用療法がFP単独に比べてOSならびにPFSを有意に延長し、食道扁平上皮がんに対する標準化学療法に名乗りを上げる研究結果と思われる。今後、手術不能進行食道がんに対する標準治療は、抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用療法もしくは異なる抗PD-L1阻害薬の併用療法と放射線治療を加えた集学的治療の有用性が検討された後、食道がんに対する初期化学療法が大きく変わるものと思われる。　なお、日本における保険診療の現場に対しては、9月にニボルマブとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法の有用性を示した国際共同RCTであるCheckMate-648試験の結果に基づいて食道がんの1次治療に使用できるようにするための一変申請が提出されている。今後、ペムブロリズマブに関しても同様の内容で申請されることが予想される。現時点におけるニボルマブとペムブロリズマブの違いは、前者はCPSにかかわりなく使用可能であるが後者にはCPSが5以上という条件が付される可能性がある。いずれにせよ、近いうちに食道がんに対する標準的化学療法が大きく変化して診療ガイドラインにも反映されるものと思われる。　さらに、今年の6月に発表されたCheckMate-649試験では、切除不能進行・再発胃がん/食道胃接合部がん/食道腺がんを対象としてニボルマブと化学療法の併用ないしはニボルマブとイピリムマブの併用療法が化学療法単独に比べて優越性を認めたことから、胃がんに対する標準治療にも抗PD-L1阻害薬が参入する可能性が出てきており、上部消化管領域の切除不能進行がんに対する化学療法が大きな変革を迎えようとしており、ひいては患者さんが大きな恩恵を受けることが期待される。

2021年9月16日から21日まで開催されたESMO Congress2021での消化管がんの旬なトピックを、愛知県がんセンターの谷口 浩也氏がレビュー。レポーター紹介

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年9月13日、切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）患者の1次治療において、組織型にかかわらず、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が、プラチナ製剤ベースの標準化学療法と比較して、持続的な生存ベネフィットを示したCheckMate-743試験の3年間のデータを発表した。　CheckMate-743試験は、未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫患者（605例）を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を、化学療法（ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法）と比較評価した多施設無作為化非盲検試験。　最短3年（35.5ヵ月）間の追跡調査における結果、3年生存率は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群で23%、化学療法群で15%であった（ハザード比：0.73、95% 信頼区間：0.61～ 0.87）。　ニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルは、ファーストラインのMPMでこれまでに報告されたものと一貫しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。　これらのデータは、2021年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）にて、2021年9月17日に発表される予定（抄録番号#LBA65）。