第22回：成人の頸部リンパ節腫脹について監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 プライマリケアの現場で、頸部リンパ節腫脹はそれ自体を主訴に受診する場合のほか、急性疾患に罹患して受診した際に気付かれる、時に見られる症候の一つです。 生理的な範疇なのか、反応性なのか、それとも悪性なのかの区別をつけることが、臨床的には重要になります。 以下、American Family Physician 2015年5月15日号1)より原則として、経過が急性・亜急性・慢性かで鑑別を考える。急性【外傷性】外傷性の場合、組織や血管系の損傷による。少量であれば自然軽快するが、大きく、急性に増大する場合はすぐに処置や外科的精査を要する。剪断力が追加されると偽性動脈瘤の形成・動静脈瘻の形成につながる。その場合はスリルや雑音を伴った柔らかい、拍動性腫瘤として触れる。【感染・炎症性】最も多い原因である。歯や唾液腺のウイルス・細菌によるものが代表的である。性状は腫脹、圧痛、発赤や熱感を伴う。可動性がある。ウイルス性の上気道症状は1～2週続くことが一般的だが、リンパ節腫脹は上気道症状改善後3～6週以内に治まってくることが多い。そのため、上気道症状改善後にも頸部腫脹が続くことで心配して受診する患者さんもいる。病原ウイルスはライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザが多い。生検が適応になるのは、4～6週経っても改善しなかったり、夜間の寝汗・発熱・体重減少・急速な腫瘤増大といった悪性を示唆する所見があったりする場合である。よって、この点について病状説明を行うべきと考える。細菌性感染では、頭部・頸部がフォーカスの場合に主に頸部リンパ節腫脹を来す。肺外結核も頸部リンパ節腫脹を起こす。びまん性、かつ両側性にリンパ節腫脹があり、多発し、可動性もなく、硬く圧痛もなく、胸鎖乳突筋より後ろの後頸三角地帯に存在していることが特徴である。疑えば、ツベルクリン反応を行うべきだが、結果が陰性だからといって否定はできない。亜急性週～月単位の経過で気付かれる。ある程度は急速に増大しうるが、無症候性に増大するため発症スタートの段階では気付かれない。成人で持続する無症候性の頸部腫瘤は、他の疾患が否定されるまでは悪性を考えるべきである。喉頭がんなどでは診断が遅れる事で生存率が下がるため、家庭医にとって頭頸部がんの一般的な症状については認識しておくことが最重要である。【悪性腫瘍】頭頸部の原発性悪性腫瘍で最も多いのは上気道消化管の扁平上皮がんである。よくある症状としては、改善しない潰瘍・構音障害・嚥下障害・嚥下時痛・緩いもしくは並びの悪い歯・咽頭喉頭違和感・嗄声・血痰・口腔咽頭の感覚異常がある。悪性疾患を示唆するリンパ節の性状は、硬い・可動性がない・表面不整であることが多い。上気道消化管がんのリスクファクターとしては、男性・アルコール・タバコ・ビンロウの実（betel nut：東南アジアではガムを噛むようによく使用されている）である。口腔咽頭がんのリスクファクターは頭頸部扁平上皮がんの家族歴・口腔衛生不良である。扁平上皮がんの一部はヒトパピローマウイルス感染との関連も指摘されている（とくにHPV-16がハイリスク）。病変は急速に腫大し、嚢胞性リンパ節（持続性頸部リンパ節過形成）、口蓋・舌扁桃の非対称性、嚥下障害、声の変化、咽頭からの出血といった症状を来す。集団としてリスクが高いのは、35歳～55歳の白人男性で喫煙歴・重度のアルコール常用者・多数の性交渉相手（とくにオーラルセックスを行っている場合）の存在である。唾液腺腫瘍の80%近くが良性であり、耳下腺由来である。これらの腫瘍は一側性で無症候性、緩徐に増大し可動性のある腫瘤である。一方、悪性腫瘍では、急速増大、可動性がなく、痛みを伴い、脳神経（とくにVII）も巻き込むという違いがある。黒色腫のような皮膚がんもまた局所のリンパ節に転移する。局所のリンパ節腫脹を説明しうる原発の頭頸部がんが存在しない場合、臨床医は粘膜に関わる部位（鼻・副鼻腔・口腔・鼻咽頭）の黒色腫を検索するべきである。まれに基底細胞がんや扁平上皮がんからの転移でリンパ節腫脹を来すこともある。発熱、悪寒、夜間寝汗、体重減少といった全身症状は遠隔転移を示唆しうる。頸部リンパ節腫脹を来す悪性腫瘍の原発部位は肺がん、乳がん、リンパ腫、子宮頸がん、胃食道がん、卵巣がん、膵がんが含まれる。頸部はリンパ腫の好発部位であり、無痛性のリンパ節腫脹で出現して急速に進行し、その後有痛性へと変わる。びまん性のリンパ節腫脹や脾腫よりも先に全身症状が出現することが多い。転移によるリンパ節腫脹と比べ、リンパ腫の性状は弾性軟で可動性がある。Hodgkinリンパ腫では二峰性の年齢分布（15～34歳、55歳以上）があり、節外に症状が出る事はまれである。Non-Hodgkinリンパ腫では高齢者で多く、咽頭部の扁桃輪のようにリンパ節外にも症状が出る。リウマチ性疾患では唾液腺腫大を来すのは3%、頸部リンパ節腫脹を来すのは4%存在する。唾液腺腫大や頸部リンパ節腫大を来すリウマチ性疾患にはシェーグレン症候群やサルコイドーシスがある。慢性小児期から存在する先天性腫瘤がほとんどで、緩徐に進行し成人になっても持続している。慢性の前頸部腫瘤の原因として最も多いのは甲状腺疾患であるが、進行が緩徐であることがほとんどである。びまん性に甲状腺腫大がみられた場合、バセドウ病・橋本病・ヨード欠乏による可能性があるが、甲状腺腫を誘発するリチウムのような物質曝露によるものも考える。傍神経節腫は神経内分泌腫瘍で、側頸部の頸動脈小体の化学受容体・頸静脈・迷走神経を巻き込む。通常無症候性だが、機能性になる時はカテコラミン放出の結果として顔面紅潮・動悸・高血圧を起こす。診断的検査は血漿もしくは24時間蓄尿でカテコラミン・メタネフリンを測定する事である。診断手段成人の持続する頸部腫瘤に対しては、まず造影CTを選択する。大きさ・広がり・位置・内容などに関して評価しうる初期情報が得られるためである。加えて、造影剤は腫大していない悪性リンパ節を同定する助けにもなり、血管とリンパ節の区別の一助になりうる。造影CTでの精査は頸部腫瘤の評価に対しては第1選択として推奨される。しかし、ヨードを用いた造影剤検査は甲状腺疾患の病歴のある、もしくは転移性甲状腺がんの心配のある患者へは避けるべきである。PET-CTは予備的診断として使用するには効果的でなく、悪性腫瘍の最終的な評価目的で使用すべきである。超音波検査はCTの代わり、もしくは追加で行われるとき、嚢胞性疾患と充実性疾患との区別に有用であり、結節の大きさや血流の評価にも有用である。CTと超音波の使い分けとして、より若年で放射線被曝を減らしたい場合に超音波を選択する。また、造影剤腎症を避けるために腎疾患が基礎疾患にある方へは造影剤使用を控える。FNAB（fine needle aspiration biopsy：穿刺吸引生検）については、施行に当たり重要な構造物を含んでいないことが確認できていれば進めていく。FNABでは、細胞診、グラム染色、細菌培養、抗酸菌培養を通じて得られる情報が多い。FNABでの悪性腫瘍診断については、感度77～97%、特異度93～100%である。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） James Haynes, et al. Am Fam Physician. 2015; 91: 698-706.

　椎体骨折はしばしば骨粗鬆症患者に認められる。骨粗鬆症薬テリパラチド（商品名：フォルテオほか）は骨癒合促進作用も期待されていることから、中通総合病院（秋田県秋田市）の土江 博幸氏らは、骨粗鬆症性新鮮椎体骨折に対するテリパラチドの椎体圧潰予防効果について検討した。その結果、テリパラチド20μg/日連日投与はリセドロネート（商品名：アクトネルほか）17.5mg/週投与に比べ、腰痛、椎体圧潰率、局所後弯角ならびにクレフト発生率が有意に低かった。結果を踏まえて著者は「テリパラチドは、脊椎骨折の後弯脊椎圧潰進行予防効果が示唆される」と述べている。Journal of Bone and Mineral Metabolism誌オンライン版2015年3月14日号の掲載報告。 　検討は、骨粗鬆症性新鮮椎体骨折34例48椎体を対象に行われた。　テリパラチド20μg/日（連日投与群）、テリパラチド56.5μg/週（週1回投与群）またはリセドロネート17.5mg/週（RIS群）を投与した（それぞれ10例20椎体、11例15椎体および13例14椎体）。　評価項目は、腰痛（視覚アナログスケール[VAS]）、骨折椎体圧潰率、局所後弯角および骨折椎体内のクレフト発生率で、骨粗鬆症治療薬を服用していない22例の椎体骨折患者を対照として評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療開始時は、あらゆる評価項目について、有意差はみられなかった。・初回受診後8週後および12週後において、VASが、テリパラチド連日投与群ならびに週1回群がRIS群より有意に低かった（p＜0.05）。・圧潰率および局所後弯角は、8週後および12週後において、テリパラチド連日投与群が、RIS群ならびに対照群より有意に低く（それぞれp＜0.01およびp＜0.05）、またテリパラチド週1回群は対照群より有意に低かった（p＜0.05）。・クレフト発生率について、テリパラチド連日投与群はRIS群より有意に低かった（p＜0.05）。

1 疾患概要■ 概念・定義甲状腺がんは甲状腺腫に発生する悪性腫瘍である。そのほとんどは甲状腺濾胞上皮に由来する分化がん（乳頭がん、濾胞がん）である。まれに甲状腺内に存在する傍濾胞細胞（C細胞）から髄様がんが生じる。■ 疫学わが国における甲状腺がん罹患率は、緩やかながら上昇傾向にある。2003年における推定罹患数は8,069人とされ、年齢調整罹患率は男性 2.56、女性 7.17（人口10万対）であった。一方、2007年における甲状腺がん死亡者数は1,558人で徐々に増加傾向ではあるが、年齢調整死亡率は男性 0.84、女性 1.61（人口10万対）と上昇傾向にはない。■ 病因甲状腺がんの発生には多くの要因が関与していると思われるが、その大半は明らかになっていない。ただし、わが国の原爆被爆や海外での原子炉事故などの経過から、とくに若年者において、放射線による外部被曝や内部被曝が甲状腺がん発生を増加させることが観察されている。また、甲状腺髄様がんの一部は遺伝子変異によって家族性に発症する。■ 症状自覚症状を呈さないことが多い。最近では頸動脈エコー検査で偶発的に発見される機会も増えている。腫瘍が大きくなれば頸部腫瘤やそれによる違和感を訴えることがある。甲状腺がんの進行に伴って大きな転移リンパ節を形成する、あるいは局所浸潤によって嗄声（反回神経麻痺）や血痰（気管浸潤）などの症状を呈することもある。■ 分類甲状腺に発生する悪性腫瘍のおおよその内訳は90%が乳頭がん、5%が濾胞がん、残りの5%が髄様がん・未分化がん・悪性リンパ腫である。甲状腺がんは、これらの病理組織学的診断によって臨床像が異なることが特徴である。■ 予後乳頭がん、濾胞がん、髄様がんでは長期の生命予後を期待できる。ただし、一部には再発を繰り返してがん死に至る症例もあり、初回治療の段階でそうした危険を見極めることが大切である。一方、未分化がんはきわめて予後不良の甲状腺がんである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 身体診察触診は甲状腺がん診断の基本である。正常甲状腺は触れない。したがって触診で甲状腺を触れたら、何らかの理由があると考えるべきである。とくに乳頭がんの触診所見は特徴的である。腫瘤は硬く、辺縁が不整で表面は不平滑、可動性に乏しいことが多い。気管などの周囲臓器や組織へ浸潤すれば腫瘍は固定し、嗄声を呈することがある。転移リンパ節が腫大して触知できる場合もある。髄様がんも似た所見を呈する。一方、濾胞がんでは良性腫瘍との鑑別が難しい。未分化がんは日一日と増大する。大きな腫瘤を形成し、嚥下障害や嗄声などの症状を呈する。腫瘤の圧迫によって、あるいは気管内への浸潤によって、時に気道狭窄（呼吸困難）を来す。しばしば疼痛を伴い、発熱をみることもある。■ 血液検査橋本病あるいはバセドウ病を合併しない限り、甲状腺機能には異常がない。髄様がんではカルシトニンとCEAが高値を示す。■ 画像検査頸部超音波検査が最もよく使われる。簡便で検査費用も高額ではなく、熟練した検者が施行すれば短時間で済み、診断能も高い。CT検査は甲状腺がんと診断がついたあとで、その進行度合いを診断するのに適している。MRI検査の有用性は限定的であり、PET検査は有用ではない。■ 細胞診断穿刺吸引細胞診を行って病理組織診断を推定する。細胞診断は甲状腺悪性腫瘍全体の90%、良性腫瘍の95%で的確に診断できるが10%の偽陰性（悪性の見逃し）、5%の偽陽性（過大診断）がある。ただし細胞診で濾胞がんの診断を推定することは困難である。現状では濾胞腺腫の可能性を含めて「濾胞性腫瘍」と診断されることが多い。針生検は甲状腺腫瘍においても、より正確な診断を可能とする診断法ではあるが、解剖学的理由から検査に伴う危険性を考慮し、一般的には推奨されない。大きな腫瘍で未分化がんや悪性リンパ腫を疑うときには適応がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 乳頭がん外科治療は進行度に応じて甲状腺切除とリンパ節郭清の範囲を決定する。わが国の『甲状腺腫瘍診療ガイドライン2010年版』では、再発の危険が低いと考えられる症例（腫瘍径2cm以下、リンパ節転移なし、遠隔転移なし）には、腫瘍側の甲状腺葉のみを切除して甲状腺機能の温存を図る術式を推奨している。一方、進行がんでは甲状腺を全摘し、術後に放射性ヨウ素内用療法と甲状腺刺激ホルモン（TSH）抑制療法を実施する方針を勧めている。リンパ節の切除（郭清）範囲は転移の状況によって異なる。明らかな転移を認めない症例に対する予防的郭清は、気管周囲リンパ節領域のみにとどめるか、あるいは患側の内深頸リンパ節領域までとする。■ 濾胞がん手術時にすでに血行転移などを認めて濾胞がんの診断が明らかであれば、甲状腺全摘を行う。そうでなければ患側葉切除を行い、病理組織診断で広汎浸潤型と判明すれば、追加で対側葉を切除する（補完甲状腺全摘）。広汎浸潤型では血行転移の懸念があるので、術後に放射性ヨウ素内用療法とTSH抑制療法を行う。■ 髄様がん発生様式には家族性と散発性とがある。前者は多発性内分泌腺腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2: MEN2）であり、がん原遺伝子であるRETに点突然変異が生じて発症する。他の構成病変として褐色細胞腫や副甲状腺機能亢進症を合併することがある。甲状腺の手術前にまず褐色細胞腫発症の有無を確認し、あれば髄様がんの手術に先んじてその治療を行う。MEN2の髄様がんは、両側葉に発症するので甲状腺全摘と進行度に応じたリンパ節郭清を行う。副甲状腺機能亢進症を合併していれば、4腺すべてを摘出して一部を前腕の筋肉内に移植する（全摘＋自家移植）か、または腫大の最も少ない1腺の一部を温存して他をすべて摘出する（亜全摘）。散発性では乳頭がんに準じた手術を行う。放射性ヨウ素内用療法やTSH抑制療法の適応はない。■ 未分化がん診断と治療に準緊急の対応を必要とする。腫瘍の急速な増大を特徴とし、気道狭窄もまれではない。甲状腺分化がん、とくに乳頭がんを発生母地とすることが多い。年余にわたって分化がんが診断されず、高齢者になって悪性度のきわめて高い未分化がんに転化するものと考えられている。外科治療は困難であることが多い。腫瘍を摘出できても遠隔転移が高率で起き、予後はきわめて不良である。化学療法や放射線外照射治療を併用することが治療効果を高めると期待されるが、効果は限定的である。一方で症状緩和の対応は、診断の早期から行う必要がある。4 今後の展望■ 放射性ヨウ素内用療法分化がん血行転移症例に対する放射性ヨウ素（I-131）100mCi治療が可能な入院施設は非常に限られており、治療までの待ち時間が今後の課題となっている。一方、補助療法としての30mCi外来内用療法（アブレーション）が2011年から実施可能となった。高危険群に対するアブレーションの評価は今後待たれる。■ 分子標的薬分化がんおよび髄様がんの再発進行例に対する分子標的薬の有効性が、海外から報告されている。わが国での使用はいまだ承認されていないが、有効な手立ての少ない甲状腺がんの治療に役立つことが期待される。5 主たる診療科内分泌外科、耳鼻咽喉科、頭頸部外科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本癌治療学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報: 甲状腺腫瘍診療ガイドライン　2010年版の閲覧ができる）1）日本内分泌外科学会、日本甲状腺外科学会編. 甲状腺腫瘍診療ガイドライン2010年版. 金原出版; 2010.

　2014年4月17日（木）、東京都千代田区で、日本骨代謝学会により10年ぶりの改訂となる「ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン」に関するプレスセミナーが開催された。　はじめに、日本骨代謝学会の理事長である田中 良哉氏（産業医科大学医学部第1内科学講座）が、2004年度版の課題として、骨密度測定とレントゲンが必要であったため、その遵守率が20%程度にとどまっていたことを挙げた。そのうえで、今回の改訂について、骨密度測定やレントゲンを行わない場合でも、ある程度の骨折リスクを評価できるようになった点が大きな特徴である、とした。『ステロイド性骨粗鬆症について、なぜ管理が必要か』　次に、近畿大学医学部奈良病院 整形外科・リウマチ科の宗圓　聰氏が講演した。冒頭で、宗圓氏により、ステロイド性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症のなかでも頻度が高く、骨折リスクがきわめて高い疾患であるとことが述べられた。　骨は常に「吸収」と「形成」が繰り返されている。閉経後骨粗鬆症においては、骨吸収と骨形成が同時に促進する高代謝回転という状態にあるが、ステロイド性骨粗鬆症では、骨を形成する速さよりも骨が吸収される速さが上回っている状態であるため、原発性骨粗鬆症よりも悪影響が大きいという。　ステロイド性骨粗鬆症は、（1）若年、（2）骨密度が高い、（3）既存の骨折がない、（4）男性のようなケースであっても骨折リスクが高まる点に注意が必要である。　ステロイドによる骨折リスクはその投与量に依存的に増加する。プレドニゾロン換算で1日7.5mg以上投与すると、椎体骨折率は5倍を超えるとされているが、1日投与量が2.5mg未満であっても、椎体骨折のリスクは1.55倍になるという1)。このことから、ステロイド投与量に安全域はなく、ステロイドを投与する際には低用量でも骨粗鬆化を念頭に置く必要があるとした。　さらに、ステロイド性骨粗鬆症では、その進行の速さも特徴である。実際、ステロイドの投与初期から骨折リスクが上がり、投与後3～6ヵ月でピークに達すると報告されている2)。投与中止により骨密度は回復するが、骨折リスクは数年間、回復しないことも指摘されている。このようなことから、ステロイドの投与と同時に骨粗鬆症の治療に介入する必要があるといえる。　骨折、とくに大腿骨近位部骨折や椎体骨折は死亡率が高いため、ステロイド投与例においては骨折を起こさないよう、確実に骨折を予防できる手を打つことが何より重要である、と述べた。『2014年版ガイドライン改訂のポイント』　次いで、東海大学医学部　内科学系リウマチ内科学の鈴木 康夫氏により、本ガイドラインの変遷や改訂に至った背景、改訂ポイントなどが公表された。　今回の改訂は、海外ではなく、あくまでわが国のステロイド性骨粗鬆症のコホート解析により独自の骨折危険因子を抽出し、その結果をもとに薬物療法開始の基準判定に初めてスコア法を導入している点が特徴だという。さらに、このスコア法は、種々の基礎疾患、低用量から高用量のステロイド治療、1次予防と2次予防のいずれの場合でも対応できる点がポイントである。　とくに、「既存骨折あり」、「年齢65歳以上」、「ステロイド投与量7.5mg/日以上」、「腰椎骨密度70%未満」である場合、これらは単一でも高い危険因子であるため、どれか1つでも満たされる場合を治療開始の目安とする。低骨密度以外の因子がある場合は、骨密度測定値がなくても治療開始の判断ができる。さらに、複数の危険因子のスコアの合計で評価することにより、単一因子では評価できない複合的なリスクも評価できるようになっている。　薬物療法の推奨は、国内で骨粗鬆症治療薬として承認されている薬剤の中から、骨密度減少と骨折抑制の効果があり、かつ1次予防と2次予防の両方において有効性が確認されている薬剤が優先されている。具体的には、アレンドロネートおよびリセドロネートが推奨度Aで第1選択薬として推奨されており、これらが使用できないときの代替薬として、イバンドロネート、アルファカルシドール、カルシトリオール、遺伝子組み換えテリパラチドが推奨度Bで推奨されている。　セミナーの最後に、田中氏は「ステロイド骨粗鬆症は医師が自らの手で処方したステロイドで骨粗鬆症が起こる可能性がある。だからこそ、処方した医師がしっかりと管理と治療をする必要がある」と述べ、「さまざまな診療科の、より多くの医師にこのガイドラインを活用してほしい」と締めくくった。　なお、本ガイドラインの和文概略版は近日、日本骨代謝学会のホームページで公開される予定である。1) Van Staa TP, et al. J Bone Miner Res. 2000; 15: 993-1000. 2) Cohen D, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 88: 337-349.

　2月6日（木）、「骨で人生は変わる！忍び寄る“骨粗鬆症”の恐怖とその治療最前線」と題し、日本イーライリリー株式会社主催のプレスセミナーが開催された。　はじめに、同社の臨床開発医師 シニアメディカルアドバイザーの宗和 秀明氏が、骨粗鬆症治療薬テリパラチド（商品名：フォルテオ）の製造販売後調査の中間報告について説明した。　レポートの概要は、骨折の危険性が高い骨粗鬆症患者1,671例（うち女性1,552例）について、1～24ヵ月時における安全性、有効性を評価したものである。対象患者の平均年齢は75.3歳、骨折歴が1,046例（62.6％）にあり、テリパラチド処方前の治療（上位3つ）はアレンドロネート（27.6％）、アルファカルシドール（17.2％）、リセドロネート（14.5％）というものであった。主な副作用（上位3つ）は悪心（0.78％）、めまい（0.48％）、頭痛（0.48％）の順で、12ヵ月後の治療継続率は71.9％であった。　効果として、すべての骨代謝マーカーがベースラインより有意に上昇したものの、骨吸収マーカーは骨形成マーカーほどの上昇はなく、骨密度の変化では、腰椎に有意な増加が認められる結果となった。また、投与12ヵ月後の椎体骨折の発生率は1.21％、非椎体骨折発生率は3.18％であり、背部痛では減少傾向を認めたと報告した。　続いて「骨で人生は変わる！忍び寄る“骨粗鬆症”の恐怖とその治療最前線」と題して、梅原 慶太氏（浜松南病院整形外科・リハビリテーション科 副部長）による、骨粗鬆症の概要（疫学、病態、症状）と治療薬についてのレクチャーが行われた。　骨粗鬆症は、周知のように患者のQOLを著しく阻害する疾患であり、とくに高齢女性の脊椎の圧迫骨折は、自覚症状なく突然起こり、これが連鎖骨折を引き起こすことで、予後を悪化させる怖い病気である。　わが国では、骨粗鬆症患者は1,300万人と推定され、うち治療を受けている患者は200万人程度といわれる。多くの患者が治療を受けず、骨折してはじめて骨粗鬆症に気づき治療を開始するのが現状である。そのため日本骨粗鬆症学会は「骨折連鎖を断つ！」、国際骨粗鬆症財団は「Stop at One！」を合言葉に、骨粗鬆症の啓発に努めている。　骨粗鬆症は、患者の身長が3～4cm低下した、問診で「戸棚の上が遠くなった」などの患者の気づきなどからおおよその診断がつく。また、60代に起こる手首の骨折は、骨粗鬆症のサインであり、このような患者にはとくに注意が必要であることが述べられた。　現在、骨粗鬆症の治療薬は、大きく骨吸収抑制薬と骨形成促進薬とに分けられる。前者は、破骨細胞を抑えることで骨強度・骨質の低下を防ぐもので、ビスホスホネート薬に代表され、内服・注射と種類も多彩である。後者は、骨芽細胞により骨形成を促進させることで骨強度・骨質の増加を促すもので、現在は注射薬のみである。　そして、今回は、骨形成促進薬のテリパラチドの使用と効果について詳しく報告が行われた。テリパラチドは、毎日自己注射を行うものと、週1回医療機関で注射を行うものがあるが、ここでは自己注射製剤フォルテオ®の効果が紹介され、骨密度の増加、微細構造の改善、骨石灰化分布の適正化などの効果や、腰椎骨密度で13.4％の増加、椎体骨折リスクで84％の低下が報告された。また、実際に24ヵ月使用した患者らの感想も動画で披露され、骨折連鎖が止まった症例などが報告された。　最後に梅原氏は、骨粗鬆症は「患者さんの骨を折るだけでなく、精神的にも疲弊させ心を折る疾患であること」、「高齢者であれば骨折による介護の負担も発生すること」を述べたうえで、「そうならないために、早期に骨粗鬆症予防と治療を行うことで健康寿命を延ばすことが、健康長寿社会の今、大事なことである」と結び、レクチャーを終えた。

　閉経後に骨密度（BMD）が低下した女性に対する抗スクレロスチン抗体romosozumab投与は、腰椎BMDを12ヵ月で5～11％改善することが示された。米国・オレゴン骨粗鬆症センターのMichael R. McClung氏らが、romosozumabの有効性について検討した第2相臨床試験の結果、報告した。NEJM誌オンライン版2014年1月1日号で発表した。主要エンドポイントは腰椎BMDの変化　McClung氏らは、閉経後の55～85歳女性でBMDの低下が認められる419例を対象に、 12ヵ月間にわたるromosozumabの有効性と安全性を評価する第2相多施設共同国際無作為化プラセボ対照並行群（8群）試験を行った。被験者は、腰椎、全股関節あるいは大腿骨頚部のTスコアが－2.0以下、あるいは3部位いずれも－3.5以上だった。　研究グループは被験者を無作為に8群に分けて、70mg、140mg、210mgのromosozumab皮下投与を毎月、140mg、210mgを3ヵ月ごと、プラセボ、アレンドロン酸経口投与（70mg/週）、テリパラチド皮下投与（20μg/日）をそれぞれ投与した。　主要エンドポイントは、12ヵ月後の腰椎BMDのベースライン時からの変化だった。副次エンドポイントは、その他の部位である全股関節、大腿骨頚部のBMDの変化、骨代謝マーカーの値などだった。romosozumab投与群すべてで腰椎BMDが有意に改善　結果、romosozumab投与群では、すべての投与量群で腰椎BMDの有意な改善が認められた。210mg毎月投与群のベースライン時からの変化率は11.3％、140mg毎月投与群では9.1％、70mg毎月投与群では5.4％であり、3ヵ月ごとの210mg投与群は5.5％、同140mg投与群では5.4％だった。　一方、アレンドロン酸群の同BMDの変化は4.1％、テリパラチド群7.1％、プラセボ群－0.1％だった。　また、romosozumab投与は、全股関節と大腿骨頚部の骨密度を大幅に増加し、骨形成マーカーの一時的増加と、骨吸収マーカーの持続的減少に関与していた。　romosozumab投与群で軽度の注射部位反応が認められたほかは、各群の有害イベントは同等だった。　著者は、「romosozumabは骨密度が低下した閉経後女性において、骨密度と骨形成の増大、および骨吸収減少と関連することが認められた」と結論している。

今回、骨粗鬆診療に関連する３つの質問に回答します。「骨折ハイリスク例の見分け方」「薬剤の併用療法」。日頃の悩みがこれで解決。骨折のハイリスク例の見分け方について教えてください。既存椎体骨折、大腿骨近位部骨折の既往は骨折ハイリスク例となります。今年、改訂された「原発性骨粗鬆症診断基準（2012年度改訂版）」と「骨粗鬆症の予防と治療のガイドライン（2011年版）」ではこれらの骨折既往がある場合には骨密度検査をせずに骨粗鬆症と診断し薬物治療を開始することが推奨されています（図）。その他のハイリスク例として、ステロイド性骨粗鬆症があげられます。プレドニン換算で5mg/日を3ヵ月以上投与する患者には、ステロイド開始と同時にビスホスホネート製剤などの薬物治療を開始することが推奨されています。図画像を拡大する併用療法について教えてください。現在の薬剤は単剤治療の効果のエビデンスに基づいているので、原則的には単剤治療を行うべきでしょう。併用にはいろいろなパターンがありますが、複数薬を併用する場合には互いに薬剤効果が相殺されないこと、有害事象がおきないこと、単剤使用の場合よりも明らかに相乗効果が認められることが条件になります。近年、活性型ビタミンD3はビスホスホネート製剤と併用すると、重症患者ではビスホスホネート製剤単独で使用するより骨折予防効果が高いことが報告されています(A-TOP研究)。

今回、骨粗鬆診療に関連する３つの質問に回答します。「治療薬の使い分け」「薬剤投与は何歳まで？」「ビスホスの休薬期間」。日頃の悩みがこれで解決。治療薬の使い分け法について教えてください。骨粗鬆症治療薬は1）サプリメント的薬剤（活性型ビタミンD3、ビタミンK2など）、2）骨吸収抑制剤（ビスホスホネート製剤、SERM、抗RANKL抗体）、3）骨形成促進剤（テリパラチド）に分類されます。重症な骨粗鬆症にはテリパラチドが使用されますが、その使用期間は約2年という制限があります。骨吸収抑制剤の中でビスホスホネート製剤は大腿骨近位部骨折を抑制するエビデンスがあり、脆弱性骨折の既往があるなど比較的進行した骨粗鬆症患者に使用します。ただし、近年、長期投与患者に顎骨壊死や非定型骨折が発生した事例が報告されているので、長期投与する場合は慎重に使用しなければなりません。SERMは脆弱性骨折の既往のない比較的初期の骨粗鬆症に使いやすい薬剤です。活性型ビタミンD3、ビタミンK2も比較的初期の骨粗鬆症に使用する薬剤となります。また、ビスホスホネート製剤は食道通過遅延障害、SERMは静脈血栓症、ビタミンK2はワルファリン投与中の患者には投与が禁忌であることも忘れずに確認しましょう。薬剤の投与を続けるべき患者さんの年齢について、教えてください。また、80歳以上でも効果はあるのでしょうか？骨粗鬆症で最も重篤な骨折で70歳代後半から多くなる大腿骨近位部骨折患者にも薬物治療をすることで２次骨折（反対側の骨折）を予防できる、生命予後が改善されるという報告があります。骨粗鬆症は高齢になるほど重症化して骨折しやすくなる疾患です。患者さんがお薬を受け入れるならばぜひ、年齢制限なく薬剤の投与を続けていただきたいと思います。最近では、1ヵ月に一度の内服でよいお薬や1ヵ月に一度の点滴剤なども使用できるので、内服が困難な方にも対処できます。ビスホスホネート製剤の休薬期間について教えてください。近年、ビスホスホネート製剤の長期投与で顎骨壊死や非定型骨折が発生した事例が報告され、長期投与に対して否定的なコメントを目にすることがありますが、現時点で長期投与の是非を確定できるエビデンスがないのが現状です。現時点でアレンドロネートの10年継続投与データが最も長期のものですが、それによると5年間で休薬した場合、多くの症例で骨折危険率は上がらなかったが、重症な骨粗鬆症患者では骨折が増加したと報告されています。ビスホスホネート製剤を5年以上継続している患者さんの休薬を考える場合には、顎骨壊死や非定型骨折を危惧するばかりでなく、休薬により骨折が発生するかもしれないという危険性も考え、個々の患者さんの脆弱性骨折の発生状況や骨密度、骨代謝マーカーなどの情報をもとに慎重に判断すべきでしょう。

　骨粗鬆症治療薬のテリパラチド（商品名：テリボン、フォルテオ）とデノスマブ（同：プラリア）について、併用して用いると、それぞれを単独かつ承認最大用量で用いた場合よりも骨密度が有意に増大することが示された。米国・マサチューセッツ総合病院のJoy N Tsai氏らによる、閉経後骨粗鬆症患者を対象としたオープンラベル無作為化試験の結果で、「併用療法は骨折リスクの高い患者に対する治療として有用である可能性がある」と報告した。ここ数十年で骨粗鬆症の治療薬は選択肢が拡大したが、骨粗鬆症が進行した患者の骨を完全に正常に回復することは困難で、また重症患者の治療オプションはなお課題とされている。これまでの併用療法による治療改善の検討は、大半が不成功に終わっていた。テリパラチドについてもビスホスホネートとの併用による治療の改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2013年5月15日号掲載の報告より。テリパラチド単独、デノスマブ単独、併用群を比較　研究グループは2009年9月～2011年1月に、45歳以上の閉経後骨粗鬆症女性を登録し、テリパラチド単独療法（20μg/日）とデノスマブ単独療法（60mgを6ヵ月毎）の各単独療法と、併用療法（両方を投与）を比較する無作為化試験を行った。被験者は、脊椎、股関節部または大腿骨頸部のTスコアが－2.5未満、またはTスコアが－2.0未満で骨密度（BMD）に対する独立リスク因子（50歳以後の骨折歴、喫煙など）が1つ以上ある、またはTスコアが－1.0未満で脆弱性骨折歴ありを適格条件とする骨折リスクが高い患者であった。　0、3、6、12ヵ月時点でBMDを測定し評価した。評価は修正intention-to-treat解析にて、ベースライン後1回以上BMDを測定した被験者を組み込んで行われた。同条件を満たした適格患者は100例のうち94例（94％）であった。腰椎、大腿骨頸部、股関節のBMDいずれも併用群が各単独群よりも有意に増大　12ヵ月時点で、後方-前方腰椎BMDは3治療群とも有意に増大したが、併用群が9.1％（SD 3.9）と、テリパラチド単独群6.2％（同4.6）、デノスマブ単独群5.5％（同3.3）よりも有意に増大した（p＝0.0139、p＝0.0005）。　大腿骨頸部BMDも同様の結果が示され、併用群（4.2％、SD 3.0）がテリパラチド単独群（0.8％、SD 4.1、p＝0.0007）、デノスマブ単独群（2.1％、SD 3.8、p＝0.0238）よりも有意に増大した。股関節総BMDも同様の結果が示された［併用群4.9％（SD 2.9）、テリパラチド単独群0.7％（SD 2.7、p＜0.0001）、デノスマブ単独群2.5％（SD 2.6、p＝0.0011）］。

　2013年4月23日（火）、日本イーライリリー株式会社開催のセミナーにて、近畿大学医学部奈良病院の宗圓 聰氏（整形外科・リウマチ科）と聖隷浜松病院の森　諭史氏（骨・関節外科）が、原発性骨粗鬆症の診断基準ならびに椎体骨折評価基準の改訂がもたらす積極的な診断・治療の広がりと、臨床に潜む「かくれ骨粗鬆症」の実態について語った。　講演の中で、宗圓氏は「新たな診断基準を知ってもらうことで、自覚症状のない『かくれ骨粗鬆症』への積極的な治療介入につながれば」と期待を述べた。以下、内容を記載する。痛みを伴わない場合も・・・骨粗鬆症の脊椎骨折　わが国の骨粗鬆症の患者数は推計1,280万人だが、治療を受けている患者さんは200万人にとどまっている。要因として、骨粗鬆症と診断されていない「かくれ骨粗鬆症」の存在が考えられている。なぜ、診断されないのか。一つには、骨粗鬆症の脊椎骨折には痛みがなく、変形が進行する例が多いことが考えられている。実際、痛みを伴う骨折は全体の3分の1にすぎないとの報告もある。このため、背骨の骨折により円背の状態になっていても、痛みを伴わないため、いわゆる「老化」と判断されて、放置されている可能性がある。1～2回目の骨折を防ぐことを目標に治療介入を　しかし椎体骨折は1度起こると、2回目以降の骨折リスクが高まるとの報告もあり、いわゆる「骨折ドミノ」の状態を助長してしまう。また大腿骨近位部骨折や椎体骨折は死亡率を増加させるとの報告もある。このことから、骨折に至る前の骨密度が下がってきた時点から介入し、最初の骨折を防ぐことが重要といえる。しかし、現実的には、まだ骨折を起こしていない方への治療介入は難しい。そこで、一旦骨折を起こした人が次の骨折を防ぐことを目標に診断、治療を行うことが望ましい。原発性骨粗鬆症の診断基準：改訂のポイント　こうした背景から診断基準の改訂が行われ、「原発性骨粗鬆症の診断基準 2012年度改訂版」が作成された。旧診断基準では、WHOとの整合性がとれていないという問題点のほか、脆弱性骨折がある場合でも骨密度を測定し低骨量（骨密度がYAM※の80％未満、あるいは脊椎X線像で骨粗鬆化がある場合）であることを確認する必要がある、といった治療介入までのハードルがあった。※YAM：Young Adalt Mean若年成人平均値（20～44歳）　今回の改訂により、すべての脆弱性骨折が対象ではないものの、とくにリスクとなる椎体骨折または大腿骨近位部骨折がある場合は骨密度と無関係に診断ができるようになった（※その他の部位の脆弱性骨折については骨密度のしばりあり）。これにより、椎体もしくは大腿部の骨折があれば薬物治療を行ってもよいことになり、治療介入の可能性が広がったといえる。椎体骨折評価基準も改訂　さらに椎体骨折評価基準の改訂によって、多くの診療科で共通に使える尺度が導入された。具体的には、椎体変形をX線画像で判定する際に、椎体の形のみから骨折のグレードを判定するSQ法（semi-quantitative method）の導入がある。計測が必要な従来のQM法（quantitative method）より簡便なことから、実臨床での有用性も高い。またMRIによる診断も付記された。これにより椎体骨折の評価がより簡便になったといえる。体型変化や患者の症状にも注意を　ただし、すべての患者に検査を行うわけにはいかないとの指摘もある。自覚症状がないため診断は難しいが、閉経後女性や50歳以上の男性で、短期間で円背などの体型変化がある、－2～3cmの身長低下がみられる、といった場合には「かくれ骨粗鬆症」を疑ってみてもよいだろう。また、円背に伴って逆流性食道炎の症状を訴えるケースも多いので、参考にしていただきたい。まとめ　講演後、森氏から「今回の改訂内容を、内科や婦人科といった『かくれ骨粗鬆症』を診る可能性のある多くの医師に知ってほしい」といったコメントがあった。整形外科に来院した時にはすでに骨粗鬆症が進行し、処置が困難なケースもあるという。新たな診断基準が広く普及し、患者が健康的な生活を送る機会が増えることを期待したい。

　アレンドロネート（ALN、商品名：ボナロン、フォサマック）やラロキシフェン（RLX、商品名：エビスタ）の治療を受けた骨粗鬆症閉経後女性に対して、テリパラチド（商品名：テリボン、フォルテオ）を追加併用することと同薬への切り換えとでは、同等のベネフィットをもたらすことが明らかにされた。米国・コロンビア大学のF. Cosman氏らによる無作為化試験の結果で、これまで、同アプローチ後の体積骨密度（vBMD）や骨強度への影響については明らかではなかった。Journal of Bone and Mineral Research誌オンライン版2012年12月21日号の掲載報告。　試験は、ALN投与（70mg/週、91例）またはRLX投与（60mg/日、77例）を18ヵ月間以上受けていた骨粗鬆症閉経後女性を、テリパラチド20μg/日を追加併用投与する群または切り替え投与する群に無作為に割り付け行われた。　ベースライン、6ヵ月、18ヵ月時点で定量的CTスキャンにてvBMDの変化を評価した。骨強度は、非線形有限要素解析法によって評価した。　主な結果は以下のとおり。・脊椎部では、vBMD中央値および骨強度は、すべての群でベースラインから増加した（13.2％～17.5%、p＜0.01）。追加併用群と切り替え群で、有意な差はみられなかった。・RLX投与群において、股関節部vBMDと骨強度が、追加併用群では6ヵ月、18ヵ月時点で増大したが、切り替え群では増加は18ヵ月時点でのみ認められた。18ヵ月時点の骨強度は、追加併用群2.7％（p＜0.01）、切り替え群3.4％（p＜0.05）であった。・ALN投与群において、股関節部vBMDは追加併用群では増加したが、切り替え群では増加しなかった（6ヵ月時点0.9％対－0.5％、18ヵ月時点2.2％対0.0％、いずれも群間差のp≦0.004）。・また、18ヵ月時点で、股関節部骨強度は追加併用群では増大が認められたが（2.7％、p＜0.01）、切り替え群では認められなかった（0％）。ただし、群間差は有意ではなかった（p＝0.076）。・以上から、骨粗鬆症閉経後女性でALNまたはRLX治療後に、テリパラチドを追加併用または切り換えることのベネフィットは同程度である。・股関節部骨強度の増大が、より大きかった。・RLX投与群では、骨強度は追加併用群のほうがより速く増大した。ALN投与群では、ベースラインと比較した骨強度の有意な増大は、追加併用群でのみ認められた。

テリパラチドは骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者に対し使用することで、骨形成と骨量増加を促す薬剤である。産業医科大学などの研究グループにより、テリパラチド56.5μg、週1回皮下注射によって骨折リスクが低下することが報告された。The Journal of clinical endocrinology and metabolism誌オンライン版2012年6月20日報告。この国内第III相試験は骨粗鬆症患者における椎体骨折の発生率の減少を目的として、多施設二重盲検プラセボ対照試験として行われた。対象は既存の椎体骨折を有する65歳から95歳までの日本人骨粗鬆症患者578例。被験者は無作為にテリパラチド56.5μg週1回皮下注射群（テリパラチド週1回群）とプラセボ群に割り付けられ、72週間投与された。プライマリエンドポイントは新規椎体骨折の発生率で、X線写真よって評価された主な結果は以下のとおり。 ・テリパラチド週1回群は新規椎体骨折の累積発生率を減少させた（テリパラチド週1回群3.1％、プラセボ群14.5％、P

妊娠期間の平均が12週3日の妊婦を対象に甲状腺機能スクリーニングを行い、機能低下が認められた妊婦に治療を行っても、生まれた子どもの認知機能に改善は認められなかったことが報告された。英国・カーディフ大学のJohn H. Lazarus氏らが、約2万2,000人を対象とした無作為化試験の結果、報告した。胎児が甲状腺ホルモンを分泌するようになるのは在胎約18～20週以降で、それまでは母胎の遊離サイロキシン（T4）に依存して、中枢神経系の成熟を含む成長を遂げていくとされている。遊離T4にはヨウ素が不可欠で、妊娠前のヨウ素サプリメントの服用は認知機能を増強することや、一方で妊娠中の甲状腺刺激ホルモン高値は出生児の認知機能障害をもたらすことが知られ、甲状腺機能障害を出産前に検知し治療することは有益である可能性が示唆されていた。NEJM誌2012年2月9日号掲載報告より。出産前スクリーニングで陽性の妊婦にレボチロキシン投与試験は、英国10ヵ所、イタリア1ヵ所の医療機関から集められた、妊娠期間が15週6日未満の妊婦2万1,846人を対象とし、被験者から血液サンプルの提供を受け、甲状腺刺激ホルモンと遊離サイロキシン（T4）を測定して行われた。被験者は、スクリーニング群（直ちに測定：1万924人）と対照群（血清を保存し、分娩直後に測定：1万922人）に割り付けられ測定、追跡がされた。測定において、甲状腺刺激ホルモン値97.5パーセンタイル超か、遊離T4値2.5パーセンタイル未満、またはその両方の場合を「スクリーニング結果陽性」とした。スクリーニング群で陽性だった妊婦には、レボチロキシン（商品名：チラージンほか）150μg／日が投与された。主要評価項目は、スクリーニング陽性だった妊婦から生まれた子どもの3歳時のIQとした。評価は割り付け情報を知らされていない心理学者が測定した。甲状腺刺激ホルモン投与の効果みられず血液サンプルを提供した女性2万1,846例の妊娠期間中央値は12週3日だった。スクリーニングの結果が陽性だったのは、スクリーニング群390例、対照群404例だった。スクリーニング群陽性者へのレボチロキシン治療開始は、妊娠期間中央値13週3日で、投与は甲状腺ホルモン値0.1～1.0mIU/L達成を目標に必要に応じて調整された。スクリーニングの結果が陽性だった女性の出生児の平均IQスコアは、スクリーニング群99.2、対照群100.0だった（格差：0.8、95％信頼区間：－1.1～2.6、intention-to-treat解析によるP=0.40）。IQ 85未満の出生児の比率は、スクリーニング群12.1％、対照群14.1％であった（格差：2.1ポイント、95％信頼区間：－2.6～6.7、P=0.39）。on-treatment解析でも同様の結果が示された。（朝田哲明：医療ライター）