レオファーマと協和キリンは、2021年6月18日、尋常性乾癬治療剤ドボベットの新剤形「ドボベットフォーム」を新発売した。　本剤は、既存の軟膏の有効性を担保したうえで、簡易性と利便性の観点から治療の新たな選択肢を提供することを目的に開発が進められ、2015年に米国で初めて承認された。以来、すでに欧州諸国など世界40ヵ国以上で承認されている。　ドボベットは、尋常性乾癬の外用剤としてレオファーマの親会社LEO Pharma A/Sが開発し、本邦では2014年9月にドボベット軟膏が、2018年6月にドボベットゲルが発売されている。今回、軟膏及びゲルに加え、本剤をラインナップに追加することで、両社はより多くの患者QOL向上への貢献を目指す。製品名：ドボベットフォーム 一般名：カルシポトリオール水和物 / ベタメタゾンジプロピオン酸エステル 効能又は効果：尋常性乾癬 用法及び用量：通常1日1回、患部に適量塗布する。 包装：60g （1本） 承認取得日：2021年1月6日 薬価収載日：2021年6月18日 薬価：221.30円/g 販売：協和キリン株式会社 製造販売：レオ ファーマ株式会社

　外用ステロイドは皮膚の炎症性病変において汎用性が高い薬ですが、その使いやすさゆえに治療期限なく使用されるケースも散見されます。今回は、使用意図が明確でないまま、漫然と介護士や看護師から処方依頼が続いていた症例を紹介します。患者情報80歳、女性（施設入居）基礎疾患混合型認知症介護度要介護4服薬管理施設職員が管理障害自立度C認知症自立度IIIa処方内容1.ドネペジル錠5mg 1錠 分1 朝食後2.フロセミド錠10mg 1錠 分1 朝食後3.酸化マグネシウム原末1g 分2 朝夕食後4.ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏 50g Rp5と混合 1日2回 体に塗布5.ヘパリン類似物質油性クリーム 50g Rp4と混合 1日2回 体に塗布本症例のポイントこの患者さんは、背部と腹部の皮膚炎のため、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏とヘパリン類似物質油性クリームの混合軟膏を使用していました。訪問時に薬歴を確認したところ、処方が1年以上継続しており、ステロイドのランクダウンや塗布部位の変更もなく長期的に使用していることに疑問を持ちました。そこで患者さんの病状を確認すると、発赤や隆起した皮膚の様子もなく、治療内容と現状がマッチしていない印象を受けました。施設の介護スタッフに状況を確認すると、時折背中や腹部をかいている様子があるため、現行の軟膏の塗布を継続しているとのことでした。また、軟膏が少なくなったら医師の訪問診療前に連絡して処方を依頼しており、医師はその依頼どおりに処方していることも判明しました。処方提案と経過訪問診療に同行し、医師に患者さんの軟膏塗布部位を直接診察してもらうことにしました。その際に、長期的に外用ステロイドを使用しているものの皮膚の状態は安定しており、むしろ長期使用に伴う細菌・真菌感染の誘発やざ瘡・毛細血管の拡張、皮膚萎縮などの副作用の懸念があることを伝えました。また、病状が安定しているのであれば、ステロイドを中止あるいはランクダウンしてから中止し、皮膚の保湿のみでコントロールできないか相談しました。医師より、病状は安定しているため、もはやステロイド適応ではなく、皮膚乾燥部位の保湿剤の塗布と保湿ケアを介護士に指示すると回答を頂きました。外用ステロイドを中止して保湿剤のみのコントロールに変更しても皮膚炎の再燃はなく経過しています。薬物治療の効果や副作用判定をする際は施設の介護士や看護師から情報を収集することも重要ですが、実際に自分の目で患者さんの症状を確認したことで、医師への処方提案に深みが増した症例でした。

第3回　慢性掻痒でピンッとくるべき疾患は？―Key Point―皮膚に炎症がある場合は皮膚疾患である可能性が高い82歳男性。2ヵ月前から出現した痒みを訴えて来院されました。薬の副作用を疑い内服薬をすべて中止しましたが、改善がありません。抗ヒスタミン薬を中止すると痒みがひどくなります。一部の皮膚に紅斑を認めますが、皮疹のない部位もひどく痒いようです。手が届かない背中以外の場所には皮膚をかきむしった跡がありました。皮膚生検により菌状息肉腫（皮膚リンパ腫）と診断されました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき疾患はコチラ！【慢性掻痒を起こす疾患】（皮膚に炎症あり）アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染（皮膚に炎症なし）胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】慢性掻痒の原因を見極める、診断へのアプローチ■鑑別診断その1皮膚に目立った炎症があるアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染家族や施設内に同様の掻痒患者がいる場合には疥癬を疑う。皮疹の部位が非常に重要である。陰部、指の間、腋窩、大腿、前腕は疥癬の好発部位である。皮膚に問題がない場合でも、慢性的にかきむしると苔癬化、結節性そう痒、表皮剥脱、色素沈着が起きることがある。■鑑別診断その2正常に近い皮膚なら全身性疾患によるそう痒を考え、以下を考慮する胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤薬剤が慢性掻痒の原因となることがあるかゆみを起こす薬剤：降圧薬（カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、サイアザイド）、NSAIDs、抗菌薬、抗凝固薬、SSRI、麻薬上記の鑑別疾患時に必要な検査と問診検査：CBC＋白血球分画、クレアチニン、肝機能、甲状腺機能、血沈、HIV抗体、胸部レントゲン写真問診：薬剤歴■鑑別診断その3慢性的なひっかき傷がある時は、以下の疾患を想起すること心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)背部錯感覚症は背中（Th2～Th6領域）に、brachioradial pruritusは前腕部に激烈なかゆみを起こす。原因は不明。【STEP3】治療や対策を検討する薬が原因の可能性であれば中止する。以下3点を日常生活の注意事項として指導する。1）軽くてゆったりした服を身に着ける2）高齢者の乾皮症（皮脂欠乏症）は非常に多い。皮膚を傷つけるので、ナイロンタオルを使ってゴシゴシと体を洗うことを止める3）熱い風呂やシャワーは痒みを引き起こすので避ける入浴後は3分以内に皮膚軟化剤（ワセリン、ヒルドイド、ケラチナミン、亜鉛華軟膏）や保湿剤を塗る。皮膚の防御機能を高め、乾皮症やアトピー性皮膚炎に有効である。アトピー性皮膚炎にはステロイド薬と皮膚軟化剤の併用が有効である。副作用（皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイドざ瘡、ステロイド紫斑）に注意する。Wet pajama療法はひどい皮膚のかゆみに有効である。皮膚軟化剤または弱ステロイド軟膏を体に塗布した後に、水に浸して絞った濡れたパジャマを着て、その上に乾いたパジャマを着用して寝る。ステロイドが皮膚から過剰に吸収される可能性があるので1週間以上は行わない。夜間のかゆみには、抗ヒスタミン作用があるミルタザピン（商品名：リフレックス、レメロン）が有効ガバペンチン（同：ガバペン）、プレガバリン（同：リリカ）は神経因性のそう痒に有効である。少量のガバペンチンは透析後の痒みに効果がある。＜参考文献・資料＞1）Yosipovitch G, et al. N Engl J Med. 2013;368:1625-1634.2）Moses S, et al. Am Fam Physician. 2003;68:1135-1142.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアデノウイルスベクターワクチンChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca製）の接種により、まれではあるが重篤な血栓症が発生する。ノルウェー・オスロ大学病院のNina H. Schultz氏らは、ChAdOx1 nCoV-19初回接種後7～10日に血小板減少症を伴う静脈血栓症を発症した5例について詳細な臨床経過を報告した。著者らは、このような症例を「vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia（VITT）：ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症」と呼ぶことを提案している。NEJM誌2021年6月3日号掲載の報告。初回接種後、血小板減少症を伴う静脈血栓症を発症した5例の臨床経過　ノルウェーでは、ChAdOx1 nCoV-19の接種が中止された2021年3月20日の時点で、13万2,686例が同ワクチンの初回接種を受け、2回目の接種は受けていなかった。ChAdOx1 nCoV-19の初回接種後10日以内に、32～54歳の健康な医療従事者5例が特異な部位の血栓症と重度の血小板減少症を発症し、そのうち4例は脳内大出血を来し、3例が死亡した。【症例1】37歳女性。接種1週間後に頭痛を発症、翌日救急外来受診。発熱と頭痛の持続、重度の血小板減少症が確認され、頭部CTで左横静脈洞およびS状静脈洞に血栓を認めた。低用量ダルテパリンの投与を開始、翌日に小脳出血と脳浮腫を認め、血小板輸血と減圧開頭術を行うも、術後2日目に死亡。【症例2】42歳女性。接種1週間後に頭痛発症、3日後の救急外来受診時には意識レベル低下。横静脈洞とS状静脈洞の静脈血栓症と、左半球の出血性梗塞を認めた。手術、ダルテパリン投与、血小板輸血、メチルプレドニゾロン、免疫グロブリン静注が行われたが、2週間後に頭蓋内圧上昇および重度の出血性脳梗塞により死亡。【症例3】32歳男性。接種1週間後に背部痛を発症し救急外来受診。喘息以外に既往なし。重度の血小板減少症と、胸腹部CTで左肝内門脈および左肝静脈の閉塞と、脾静脈、奇静脈および半奇静脈に血栓を認めた。免疫グロブリンとプレドニゾロンで治療し、12日目に退院。【症例4】39歳女性。接種8日後に腹痛、頭痛で救急外来受診。軽度の血小板減少症、腹部エコー正常により帰宅するも、2日後に頭痛増強で再受診。頭部CTで深部および表在性大脳静脈に大量の血栓と、右小脳出血性梗塞を確認。ダルテパリン、プレドニゾロン、免疫グロブリンで治療し、10日後に退院（退院時、症状は消失）。【症例5】54歳女性。ホルモン補充療法中であり、高血圧の既往あり。接種1週間後、左半身片麻痺等の脳卒中症状で救急外来受診。造影静脈CTでは全体的な浮腫と血腫の増大を伴う脳静脈血栓症を認め、未分画ヘパリン投与後に血管内治療により再開通したが、右瞳孔散大が観察され、ただちに減圧的頭蓋骨半切除術を行うも、その2日後にコントロール不能の頭蓋内圧上昇がみられ治療を中止。全例、ヘパリン投与歴はないがPF4/ヘパリン複合体に対する抗体価が高い　免疫学的検査および血清学的検査等の結果、5例全例に共通していたのは、血小板第4因子（PF4）-ポリアニオン複合体に対する高抗体価のIgG抗体が検出されたことであった。しかし、いずれの症例もヘパリン曝露歴はなかった。　そうしたことから著者は、これらの症例を特発性ヘパリン起因性血小板減少症のまれなワクチン関連変異型として、VITTと呼ぶことを提案。そのうえで、「VITTは、まれではあるが健康な若年成人に致命的な影響を与える新しい事象であり、リスクとベネフィットを徹底的に分析する必要がある。なお、今回の研究結果からVITTは、ChAdOx1 nCoV-19の安全性を評価した過去の研究結果よりも頻繁に起こる可能性があることが示唆される」と述べている。

　千葉大学病院は6月3日、ファイザー社の新型コロナワクチンを2回接種した同病院の職員1,774人の抗体価を調べたところ、ほぼ全員で抗体価の上昇が見られ、同ワクチンの有効性が確認されたと発表した。千葉大によると、ワクチンへの抗体反応を調べる研究としては現時点で最大規模と見られるという。　本研究は、千葉大学医学部附属病院と千葉大学医学研究院が連携して設置した「コロナワクチンセンター」で実施された。ファイザー社の新型コロナワクチン「コミナティ筋注」を接種した同院職員を対象とし、1回目接種前および2回目接種後に各々採取した血液から抗体価を測定した。　主な結果は以下のとおり。・1回目接種前は2,015例（男性：719例、女性：1,296例、21～72歳）、2回目接種後には、1,774例（男性：606例、女性：1,168例、21～72歳）から血液が採取された。このうち、接種前の段階で抗体が陽性だったのは、21例（1.1％）だった。・2回目接種後、抗体が陽性となったのは1,774例中1,773例（99.9％）だった。・抗体価は、接種前の中央値が＜0.4U/mLだったが、接種後は2,060U/mLに上昇していた。・ワクチン接種後の抗体価が上がりにくい因子として、（1）免疫抑制剤を服用（2）高年齢（3）副腎皮質ステロイド薬を服用（4）飲酒頻度が高い、といった事項との関連性が見られた。・一方、ワクチン接種後の抗体価が上がりやすい因子として、（1）COVID-19既往歴あり（2）女性（3）1回目と2回目の接種間隔が長い（18〜25日）（4）抗アレルギー薬を服用（花粉症薬など）、といった事項との関連性が見られた。　本研究結果の詳細は、プレプリントサーバーのmedRxiv1）に6月4日付で掲載されている（今後、審査によっては論文内容が修正される場合あり）。（ケアネット　鄭 優子）1）Antibody responses to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in 2,015 healthcare workers in a single tertiary referral hospital in Japan（medRxiv）

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎の治療において、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬ウパダシチニブと副腎皮質ステロイド外用薬の併用は、プラセボと同外用薬の併用と比較して忍容性および有効性が優れ、ベネフィット・リスクのプロファイルが良好であることが、ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのKristian Reich氏らが実施した「AD Up試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年5月20日号で報告された。22ヵ国171施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む22ヵ国171施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2018年8月～2019年12月の期間に参加者の無作為化が行われた（米国・AbbVieの助成による）。　対象は、発症から3年以上が経過し、Hanifin/Rajka基準で診断された中等症～重症の慢性アトピー性皮膚炎の成人（18～75歳）および青少年（12～17歳）であった。中等症～重症は、アトピー性皮膚炎が体表面積の≧10％、湿疹面積・重症度指数（EASI）のスコアが≧16点、担当医によるアトピー性皮膚炎の全般的な重症度の総合評価（vIGA-AD）のスコアが≧3点、最悪のかゆみの数値評価尺度（WP-NRS）のスコアが週平均値で≧4点と定義された。　被験者は、ウパダシチニブ15mg、同30mgまたはプラセボを1日1回経口投与する群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。全例が、副腎皮質ステロイド外用薬を使用した。投与期間は16週であった。担当医、試験施設職員、患者には、試験薬の割り付け情報が知らされなかった。　主要複合エンドポイントは、16週の時点におけるEASIスコアのベースラインから75％以上の低下（EASI-75）を達成した患者の割合と、vIGA-ADの奏効（スコア0［消失］または1［ほぼ消失］かつベースラインから2点以上の改善）を達成した患者の割合とされた。EASI-75達成：65％、77％、26％、vIGA-AD奏効達成：40％、59％、11％　901例（成人785例、青少年116例）が登録され、ウパダシチニブ15mg群に300例（平均年齢32.5歳［範囲13～74］、18歳未満13％、男性60％）、同30mg群に297例（35.5歳［12～72］、12％、64％）、プラセボ群には304例（34.3歳［12～75］、13％、59％）が割り付けられた。　16週時に、EASI-75を達成した患者の割合は、15mg群が65％（194/300例）、30mg群は77％（229/297例）であり、プラセボ群の26％（80/304例）との補正済み群間差は、15mg群で38.1％（95％信頼区間[CI]：30.8～45.4）、30mg群では50.6％（43.8～57.4）と、双方の用量とも有意に改善した（いずれもp＜0.0001）。　また、16週時に、vIGA-AD奏効を達成した患者の割合は、15mg群が40％（119例）、30mg群は59％（174例）であり、プラセボ群の11％（33例）との補正済み群間差は、それぞれ28.5％（95％CI：22.1～34.9）および47.6％（41.1～54.0）と、2つの用量とも有意な改善が認められた（いずれもp＜0.0001）。　青少年の集団における有効性は、全集団で観察されたものと一致していた。　二重盲検期におけるウパダシチニブの2つの用量と副腎皮質ステロイド外用薬との併用は、いずれも良好な忍容性を示した。全体で最も頻度の高い治療関連有害事象は、ざ瘡、鼻咽頭炎、上気道感染症、口唇ヘルペス、血中クレアチンホスホキナーゼ値上昇、頭痛、アトピー性皮膚炎であった。　ざ瘡は、15mg群（10％）および30mg群（14％）が、プラセボ群（2％）に比べて多かった。また、試験薬の投与中止の原因となった有害事象（15mg群：1％、30mg群：1％、プラセボ群：2％）および重篤な有害事象（2％、1％、3％）の発生は、3群で同程度であった。死亡例の報告はなかった。　著者は、「これらのデータは、15mgと30mgの双方とも、ベネフィット・リスクのプロファイルが良好であることを示している。2つの用量で統計学的な比較は行われなかったが、すべての重要なエンドポイントについて、30mgは15mgよりも、奏効例の数が一貫して上回っていた」としている。

　中等症～重症の小児（6～18歳）および成人喘息患者において、吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用型β2刺激薬（LABA）に長時間作用型抗コリン薬（LAMA）を併用する3剤併用療法は、2剤併用療法（ICS＋LABA）と比較して重度増悪の減少ならびに喘息コントロールの中等度改善と有意に関連し、QOLや死亡に差は認められなかった。カナダ・マックマスター大学のLisa H. Y. Kim氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果を報告した。中等症～重症の喘息患者に対する3剤併用療法の有益性と有害性は、これまで不明であった。JAMA誌オンライン版2021年5月19日号掲載の報告。無作為化試験20件、合計約1万2,000例について解析　研究グループは、MEDLINE、Embase、CENTRAL、ICTRP、FDA、EMAの2017年11月～2020年12月8日のデータベースから、中等症～重症喘息患者を対象に3剤併用療法（ICS、LABA、LAMA）と2剤併用療法（ICS、LABA）を比較した無作為化臨床試験を、言語を問わず検索した。　2人の研究者が独立して選択し、2人の評価者が独立してデータを抽出しバイアスリスクを評価した。メタ解析には、患者個々の増悪データを含むランダム効果モデルを用い、GRADEに従ってエビデンスの質を評価した。　主要評価項目は、重度増悪、喘息コントロール（7項目の喘息コントロール質問票［ACQ-7］で評価、各項目スコアは0［完全にコントロール］～6［重度のコントロール不良］、最小重要差は0.5）、生活の質（喘息関連QOL質問票［AQLQ］で評価、スコアは1［重度の障害］～7［障害なし］、最小重要差は0.5）、死亡率および有害事象とした。　3種類のLAMAを使用した20件の無作為化臨床試験が解析に組み込まれた。解析対象は、小児および成人喘息患者計1万1,894例（平均年齢52歳、範囲9～71歳、女性57.7％）であった。3剤併用療法により、重度増悪が減少し喘息コントロールが中等度改善　エビデンスの質が高い臨床試験による3剤併用療法vs.2剤併用療法の比較において、重度増悪リスクの減少（9試験［9,932例］、22.7％ vs.27.4％、リスク比：0.83［95％信頼区間[CI]：0.77～0.90］）、および喘息コントロールの改善（14試験［1万1,230例］、標準平均差[SMD]：－0.06［95％CI：－0.10～－0.02］、ACQ-7の平均差：－0.04［95％CI：－0.07.～－0.01］）が有意であることが示された。　一方、喘息関連QOL（7試験［5,247例］、SMD：0.05［95％CI：－0.03～0.13］、AQLQ平均差：0.05［95％CI：－0.03～0.13］、エビデンスの質：中）、ならびに死亡（17試験［1万1,595例］、0.12％ vs.0.12％、リスク比：0.96［95％CI：0.33～2.75］、エビデンスの質：高）については、有意差はなかった。　3剤併用療法は、口喝および発声障害の増加と有意に関連していたが（10試験［7,395例］、3.0％ vs.1.8％、リスク比：1.65［95％CI：1.14～2.38］、エビデンスの質：高）、治療関連および重篤な有害事象は両群で有意差はなかった（エビデンスの質：中）。

解説高血圧症にて継続療養中の患者に、リンデロン（一般名：ベタメタゾン吉草酸エステル/ゲンタマイシン硫酸塩）VG軟膏を治療にて処方したところ、皮膚病名があるにもかかわらずA事由（医学的に適応と認められないもの）にて査定となりました。査定理由を調べるために、リンデロンVG軟膏の添付文書を確認してみました。適応と重要な基本的注意には、湿潤、びらん、結痂を伴うか、または二次感染を併発している湿疹、皮膚炎群のみに使用するとあります。「皮脂欠乏症」、「皮膚掻痒症」の病名では、適応にある皮膚の状態を表しておらず、投与理由の説明不足であると判断され査定となったものと考えられます。診療録には、「かゆみの強い部位にかきむしりによるびらんと結痂を認めた」ということが記載されていました。医師に、「診断病名だけで皮膚の状態が説明できるのでしょうか」と確認したところ、「記載された病名だけでは表現に不足があるかもしれない」との返答でした。次回の処方から添付文書に沿った皮膚状態を表す病名または皮膚状態のコメントを付加していただけるようにお願いし、さらに、薬剤投与時に留意事項が表示されるようにマスターを再設定して、査定対策としました。

このような仕事をしていると、昨今は医療と関係のない友人と電話やオンラインでやり取りする時も、話題の中心は新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）になりがちだ。つい先日も友人と電話でやり取りしていると、その友人が「あの新型コロナの専門家のおじさん、いきなり国会で魚の話始めちゃったよね。大丈夫かね？」と言い出した。こっちは「は？魚？なにそれ」と返すと、「だってさ、コロナの話の最中にマンボウの話なんてさ」ときた。これには久々に大声をあげて笑ってしまった。思わず「大丈夫と心配しなきゃならないのはどっちか？」と言いそうになったが、その言葉はぐっと飲み込んだ。このサイトの読者ならこうした勘違いはほぼないだろうと思う。友人が言っていたのは、国会の委員会審議に出席した政府の新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身 茂会長が、改正新型インフルエンザ等特別措置法で新設された「まん延防止等重点措置」の略称「まん防」に関して言及していたことを指す。この「まん防」を感染者が急増する大阪府、兵庫県、宮城県に4月5日から初めて適用されることが決定した。ここで「緊急事態宣言」と「まん防」がどう違うのかを改めて整理しておきたい。まず、どの時点で発令するかは、政府の新型コロナウイルス感染症対策分科会が定義した市中の感染状況を示すステージ1～4が目安といわれる。前者が感染爆発段階とも称されるステージ4、後者が感染急増段階のステージ3である。つまり「まん防」は感染急増の初期でステージ4となるのを食い止める措置。炎症性疾患の制御での経口ステロイド薬の服用開始が「まん防」、それでも制御不能な際の静注ステロイドの投与開始が「緊急事態宣言」と例えても良いかもしれない。その上で「緊急事態宣言」では対象地域は都道府県単位全体となるのに対し、「まん防」は対象都道府県の知事がそのなかで特定地域に指定を限定できる。いわば理論上は局地的対策で、都道府県単位全体に及ぶ甚大な影響を回避できる。また、「緊急事態宣言」では、飲食店などに時短と休業を要請できるのに対し、「まん防」では時短要請のみが可能。ともに要請に従わない場合に命令を出すことができ、従わない事業者への過料は前者が30万円以下、後者が20万円以下。ちなみにまん防では、都道府県が飲食店などに対し、従業員への検査受診の勧奨や発熱などの症状がある人の入場の禁止を要請するなどの措置も可能である。今回のまん防適用のきっかけは大阪府で感染者が急増し、時には東京都を上回る感染者数が報告される事態となり、吉村 洋文知事がその適用を要請したからである。その吉村知事は緊急事態宣言中の2月1日に宣言解除を政府に求める独自基準を知事主導で唐突に発表し、府の行政幹部や大阪府の対策本部会議に参加する専門家などを唖然とさせた。その後、基準を満たしたか否か、政府への解除要請の是非を巡って対策本部と丁々発止を繰り広げ、2月23日には京都府、兵庫県とともに宣言解除を政府に要請。その結果、2月末で大阪府を含む6府県では緊急事態宣言は解除となった。当時は「新しい波をできるだけ回避する。併わせて社会経済活動を維持する。難しい判断だが、それを模索していきたい」と語っていた吉村知事だが、その「理想」は約1ヵ月であっけなく潰えたことになる。とはいえ宣言解除後も大阪市内の飲食店への時短要請は1時間緩和されたに過ぎず、実質的には制限された生活が続いている。そして今回のまん防の適用により、大阪市の飲食店では緩和を解除して再び夜8時まで、その他の府内全域では夜9時まで時短を要請する見込みだ。ただ、実質的には大阪府全体の3分の1の人口（もちろん流入人口が別途あることは承知している）の大阪市で、飲食店の営業時間を1時間短縮させる程度ではどう考えてもその効果はかなり限定的になると考えられる。その意味で既存の対策をさまざまな観点から見直す時期に来ているのではないかと考えている。まず、感染のきっかけになりやすい「会食」の自粛を今以上にどう進めたらよいかだが、私個人は今以上にこれを推し進めるのはかなり難しいと考えている。そもそも人は食事をしなければ生物学的な生存は不可能である。ならば他人との会食に限って減らせばいいだろうという指摘は可能だが、それとて限界はある。そもそもヒトが他の哺乳類と明確に違うのは言語を有してコミュニケーションする生き物であるということ。たとえば、短命の最大のリスクファクターの一つが独身であるとの研究は数多く見かけるし、最近では家族と同居状態であっても「孤食」の人は死亡リスクが5割高いとの報告もある。これらの研究の多くは、この傾向は男性に顕著だと指摘しているが、ここで性差を深く追求するつもりはない。要は他人とのコミュニケーションや会食機会の有無はヒトの寿命にも影響しうる重要なファクターであるということだ。そのような背景を考えれば、そもそも他人との会食制限には倫理的にも問題を含むものであり、加えて今のように会食自粛が叫ばれて約1年が経過して不満が鬱積している人も少なくないと考えられるなかで、これ以上の自粛効果を得られる手法はほとんどないのではなかろうか？先ごろ厚生労働省の職員23人が時短要請を破っている飲食店で夜遅くまで会食していたことが明らかになり批判を浴びている。もちろんこの状況下では言語道断だが、そもそも事態の深刻さを最も認識しているはずの人たちですらこの事態ということは、もはや市中の我慢は限界に達している証左でもある。また、たとえ夜の営業時間を短縮したとしても、昼間に会食すればそれなりにリスクはある。さらにこういう事態になってから、市中で「昼飲みできマス」という看板が散見されるようになっている。今は飲食店も感染対策に気を配り、入口で検温、アルコール消毒、カウンターに着席すると隣との間に飛沫拡散防止用のアクリル板設置、隣席との間隔を空ける、隣席とのビニールカーテン設置、窓や扉を開けた換気などは日常的になってきた。とはいえ、これが穴だらけの対策であることは多くの専門家が同意することだろう。しかし、この穴をどう補完することでリスクを下げられるかを提言する専門家は少ない。そもそも専門家は何らかのリスク回避のための制限を提言することは得意だが、科学的に厳格であればあるほど制限緩和に後ろ向きになってしまうきらいがあるのは確かだ。そして専門家の中には「そうした提言をすることは、対策をやれば会食の機会を減らさなくともよいとの誤ったメッセージを伝えることになる」との懸念の声があるのは承知している。しかし、繰り返しになるが、もはや会食の自粛要請、時短要請の効果は限界が見えてきているといって差し支えない状況ではないだろうか。その意味ではこの飲食問題については、スイスが1994年に開始した重度のヘロイン中毒患者対策、つまり医師らのコントロール下でヘロインを使用させ、注射器の使い回しによる感染症や過剰摂取のリスクを減少させた経験と似たような考え方が必要な段階ではないかと個人的には感じている。

1 疾患概要■ 概念・定義副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy：ALD）は、1923年に副腎萎縮を伴う進行性脱髄疾患として報告された。X連鎖性遺伝形式をとり、臨床的には男性患者で大脳半球の進行性の炎症性脱髄を特徴として、5〜10歳に発症して数年で寝たきりになる小児大脳型や、思春期以降に痙性歩行で発症するadrenomyeloneuropathy（AMN）など、遺伝子型と相関しない複数の臨床型を有している。大脳型の唯一の治療法は発症早期の造血幹細胞移植であり、予後改善には早期診断が極めて重要である。また、女性保因者でも加齢とともにAMN類似の脊髄症を発症することがある。■ 疫学2016年度に厚生労働省難治性疾患政策研究班において実施した全国調査で260人程度の国内患者の存在が推測されている。一方、米国・ニューヨーク州の3年間の新生児スクリーニングからは男女15,000出生に1人の患者が報告されている。■ 病因ペルオキシソーム膜に存在するトランスポータータンパク質をコードするABCD1の遺伝子異常によるX連鎖性の遺伝性疾患である。ABCD1タンパクは飽和極長鎖脂肪酸のペルオキシソーム内への輸送に関与し、患者では極長鎖脂肪酸のβ酸化が障害され、全身の臓器に蓄積を認める。しかし、病態はほとんど解明されておらず、脱髄の発症機序や飽和極長鎖脂肪酸蓄積による病態への関与も不明である。■ 病型分類と症状男性患者では遺伝子型や極長鎖脂肪酸値と相関しない複数の臨床病型を有している。また女性保因者発症も相関せず、いずれも同一家系内であっても発症前の予後の予測は難しい。1）小児大脳型（CCALD）発症年齢は3～10歳で、6、7歳にピークがある。性格・行動変化、視力・聴力低下、知能の障害、歩行障害などで発症し、数年で寝たきりに至ることが多い。最も多い臨床病型である。2）思春期大脳型（AdolCALD）発症年齢は11～21歳。小児大脳型に類似も、やや緩徐に進行する傾向にある。3）adrenomyeloneuropathy（AMN）10代後半～成人。痙性対麻痺で発症し、緩徐に進行する。軽度の感覚障害を伴うことがある。軽度の末梢神経障害、膀胱直腸障害、陰萎を伴うこともある。4）成人大脳型（ACALD）性格変化、認知機能低下、精神症状で発症し、小児型と同様に急速に進行して植物状態に至る。精神病、脳腫瘍、他の白質ジストロフィー、多発性硬化症などの脱髄疾患との鑑別が必要。AMNや小脳・脳幹型からACALDに進展する場合もある。5）小脳・脳幹型小脳失調、下肢の痙性などを示し、脊髄小脳変性症様の臨床症状を呈する。6）アジソン型無気力、食欲不振、体重減少、皮膚の色素沈着など副腎不全症状のみを呈する。神経症状は示さない。大脳型やAMNに進展する場合もある。7）女性発症者女性保因者の一部は加齢とともにAMNに似た臨床症状を呈する場合があり、下肢の痙縮、痛みから歩行障害を来すこともある。また、末梢神経障害や尿・便失禁の症状を呈することもある。8）発症前男性生下時より極長鎖脂肪酸は増加しており、診断は可能であるが、予後予測は不可能である。■ 予後男性大脳型患者では無治療の場合、急速に進行して数年で寝たきりになることもあるため、早く疑い、診断して、速やかに移植を実施することがその後のQOLの向上につながる。一方、AMNは緩徐に進行するが一部で大脳型に進展して急速に進行する。すべての男性ALD患者では、副腎機能を定期的に評価し、早期にステロイド補充計画を進めることは生命予後に重要である。女性保因者では、加齢とともに脊髄症状を来すことがあり、オランダの報告では軽微な症状を含めると60歳以上では80％の女性保因者で神経症状を来しているとの報告もある。一方で、副腎不全や大脳型を来すことはほとんどまれである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）男性患者では病型ごとに発症時期や症状も多彩であるため、以下の臨床所見に留意した上で、早期に診断検査を行うことが重要である。■ 臨床所見1）高次脳機能障害小児・思春期大脳型では幼稚園や学校等での落ち着きのなさや行動異常、成績低下、書字やしゃべり方の異常から注意欠陥/多動性障害（ADHD）や学習困難として対応されている症例がみられる。成人大脳型では社会性の欠如や性格変化、行動異常、認知機能低下などの症状で発症する。2）眼科的症状（視知覚異常）小児大脳型では途中から気付く斜視や、見づらそうな様子から眼科を受診する症例もみられる。斜視や視線が合わない、見えにくそうにしている以外に、物や人にぶつかりやすい、転びやすいなどの視覚性注意障害としての症状がみられることもある。3）耳鼻科的症状（聴覚異常）聞き返しが多い、電話などでは会話が理解できないなどの症状から耳鼻科を受診する症例もみられる。4）歩行障害歩行障害は大脳型やAMN、女性発症者など比較的広くみられる。錐体路症状としての痙性麻痺以外に、視覚性注意障害として転びやすいなどの症状や小脳・脳幹型では両下肢の痙性歩行や小脳失調によるふらつき歩行がみられる。5）自律神経障害AMNや女性発症者では排尿・排便障害、AMNでは陰萎がみられることがある。6）副腎不全症状非特異的な症状である易疲労感、全身倦怠感、脱力感、筋力低下、体重減少、低血圧などさまざまな症状を訴える。■ 検査1）脳MRI検査大脳型では脳MRIで異常が検出される。典型例ではT2強調、またはFLAIR法にて後頭葉の側脳室周囲の白質から脳梁膨大部に左右対称の病変が確認される。また、ガドリニウム造影にて病変境界部が線状に造影される。一方、前頭葉から後方に進展する例も10％程度みられる。2）副腎機能検査副腎不全症状がなくても男性ALD患者の80％に副腎皮質機能不全を認めるとの報告もあり、非ストレス刺激下での早朝ACTH、コルチゾール値と迅速ACTH負荷試験を行う。3）血中極長鎖脂肪酸検査（保険収載）副腎白質ジストロフィー男性患者では血中極長鎖脂肪酸の増加を認める。一方、女性保因者では10％程度は正常範囲に入るため、極長鎖脂肪酸検査が正常だけでは保因者を否定することはできず、発端者で同定されたABCD1遺伝子変異の有無を確認する必要がある。2020年度の保険診療の改定により衛生検査所でも保険診療による検査が可能である。4）ABCD1遺伝子検査（保険収載）2020年度より副腎白質ジストロフィー遺伝学的検査が保険収載されている。かずさ遺伝子検査室などの衛生検査所以外に、岐阜大学でも「ALDペルオキシソーム病ホームページ」にて極長鎖脂肪酸検査とABCD1遺伝学的検査を病的意義などのコメントを添えて保険診療で受託しており、大脳型発症早期疑い例では数日で解析結果を提供して迅速な治療に繋げている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）大脳型の唯一の治療法は発症早期の造血幹細胞移植で、移植の可否や時期は知的・生命予後を左右する。また、アジソン型でも早期のステロイド補充療法が予後に繋がるため早期介入が重要である。1）ステロイド補充療法副腎不全は病状や生命予後にも深くかかわるため、負荷試験も実施して定期的に副腎機能を評価しながら治療を管理していく必要がある。これは移植施行後も含めたすべてのALD男性患者に対して必要である。2）造血幹細胞移植現在、大脳型ALDに対して、唯一有効な治療法は発症早期の造血幹細胞移植で、小児・思春期以外に成人大脳型にも有効との報告がある。また、骨髄非破壊的前処置による低リスクの移植や、臍帯血による移植例も比較的良好な治療成績を挙げている。その機序はドナー由来の単球から分化したマクロファージ系細胞が脳内で機能する可能性が示唆されている。3）遺伝子改変造血幹細胞移植2009年にフランスのグループが、適合する移植ドナーが得られなかった2例の大脳型ALD患者に対して、患者本人から血液幹細胞を採取して、レンチウィルスベクターにより正常ABCD1遺伝子を導入した自己造血幹細胞移植を施行し、その後の観察にて進行停止を確認し、従来の造血幹細胞移植と同等の効果を得たことを報告した。その後、米国Bluebird bio社の支援により治験が実施されている。4 今後の展望■ 新生児スクリーニングの導入大脳型や副腎不全の進行を阻止して予後改善に繋げるにはできる限り早期の診断が望まれる。海外では新生児スクリーニングがすでに実施されており、米国・ニューヨーク州では2013年末から新生児スクリーニングが開始され全米に広がりつつあり、オランダも2019年10月より男児のみのパイロット研究が開始されている。国内でも令和3年度より一部の自治体で有償での選択的スクリーニングがパイロット研究として開始が検討されている。■ 予後予測法の開発大脳型発症の病態はほとんど解明されておらず、発症前患者の予後予測が不可能なため、定期的なMRI検査で異常を確認してから治療を施行している現状にあり、確実な発症阻止に繋げるためには、大脳型発症因子の探索から発症予測法の開発、さらには大脳型発症動物モデルの開発が重要になる。5 主たる診療科小児科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報ALD info（医療従事者向けのまとまった情報）岐阜大学ALD&ペルオキシソーム病ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　副腎白質ジストロフィー（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ALDの未来を考える会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本先天代謝異常学会編. 副腎白質ジストロフィー（ALD）診療ガイドライン2019. 診断と治療社.東京.2019.2）Kato K, al. Mol Genet Metab Rep. 2018;18:1-6.3）Cartier N, et al. Science. 2009;326:818-823.公開履歴初回2021年03月08日

自宅で超重症COVID-19を診きった1例pixabayより使用日本でCOVID-19を診療する場合、基本的に肺炎があったりSpO2が低かったりすると、入院適応になります。当然、両肺に肺炎があって呼吸不全があろうものなら、即入院なわけですが……。エクアドルで報告された、自宅療養で重症例を診きった超絶症例報告を紹介しましょう。Cherrez-Ojeda I, et al.The unusual experience of managing a severe COVID-19 case at home: what can we do and where do we go?BMC Infect Dis . 2020 Nov 19;20(1):862.主人公は、60歳のエクアドル人女性です。7日前から咳と息切れが見られており、救急外来のトリアージでSpO2 86%（室内気）と両側肺炎が見られ、SARS-CoV-2 PCRが陽性になりました。呼吸数が32回/分とかなり厳しい状態だったのですが、入院する部屋がなく、外来治療を余儀なくされました。イヤ、無理でしょ…PaO2が47.70Torrと書いてあるんですが……。――とはいえ、部屋がないものはない。適切な治療プランを立て、自宅に帰さなければいけません。メチルプレドニゾロン、低分子ヘパリン、ニタゾキサニド（抗ウイルス薬）を看護師の往診で投与するよう指示しました。酸素濃縮器も自宅に設置し、鼻カニューレで酸素投与を開始しました。PubMedなどからこの論文の元文献を見てほしいのですが、両肺真っ白です。本当に真っ白のARDSです。日本だといろいろと問題視されそうですが、自宅で急死することもなく、この女性患者さんは次第に回復していきました。治療開始4日目に、危うくSpO2が80％を切るところまでいきましたが、その後復活しています。治療開始14日後の胸部CTでは、陰影の大部分が軽快しました。日本でここまでの医療逼迫に陥ることはないと信じたいですが、自宅やホテルでマネジメントする方法も考えるべき時期が来るもしれません。SpO2が低い症例に、ステロイド錠を手渡すことを検討してもよいかもしれませんが、国内の診療常識ではちょっと難しいでしょうね。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、患者の受診控えの傾向が続いている。アストラゼネカは日本呼吸器学会と共同で「『喘息患者の受診控え』に緊急提言 ～コロナ禍が続く中で迎える花粉飛散シーズン、どう喘息悪化を防止するか～」と題したセミナーを開催した。　この中で、 高知大学の横山 彰仁氏（呼吸器・アレルギー内科学 教授）が「喘息における継続治療の重要性～ウイルスや花粉の影響～」と題した講演を行った。この中で横山氏は、・喘息は治療継続が必要な病気。受診控えや治療中断は悪化要因となる・喘息は、ウイルス感染やタバコの煙、花粉といった刺激で症状が悪化する。今年は多くの地域で昨年より花粉飛散量が大幅に増えると予測されており、注意が必要・COVID-19を理由とした受診控えが多いが、これまでの研究では喘息はCOVID-19の罹患因子でも重症化因子でもなく1）、COVID-19悪化入院患者のうち喘息患者の割合はインフルエンザ患者よりも低い2）、とし「喘息のコントロールができていればCOVID-19を過度に恐れる必要はない」と述べた。　さらに、今後予定されるCOVID-19のワクチン接種に関し、基礎疾患を持つ人は優先接種の対象となり、厚生労働省が発表した基礎疾患の基準には「慢性呼吸器疾患」が入っている。ただし、この基準に対する意見を求められた日本アレルギー学会・日本呼吸器学会は、下記の見解を伝えたことを紹介した。・気管支喘息患者は優先接種の対象とする必要はない。ただし、1）経口ステロイド薬使用患者、2）吸入ステロイド薬使用者のうち喘息コントロールが不良である（過去1年以内の入院歴がある）患者、3）過去1年以内に2回以上の予定外外来あるいは救急外来受診歴がある患者、は対象とする。・慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者、喘息患者のうちCOPD併存患者は対象とする。　続いて、慶應義塾大学の福永 興壱氏（呼吸器内科 教授）が「新型コロナウイルス流行下での喘息患者の受診状況と受診控えが喘息患者に及ぼす影響」というテーマで講演を行った。この中で福永氏はCOVID-19流行が拡大した2020年4月から10月にかけて、喘息吸入薬の処方数が激減した3）。一方で、同じ慢性疾患である糖尿病薬剤は処方数が変わっておらず3）、受診控えがさほど起きていない状況を紹介し、「喘息は症状が治まると疾患の自覚が乏しく、受診控えが起きやすいのでは」と分析した。さらに、自院での感染防止対策を紹介したうえで「治療をせずに発作を繰り返すと、リモデリングといって気管が硬化し、喘息が重症化しやすくなる。今の時期は花粉をきっかけとした重症化も多い。電話診療等を行う医療機関も増えているので、適切な受診と治療継続をしてほしい」と呼びかけた。

　小児多系統炎症性症候群（MIS-C）の初期治療は、免疫グロブリン静注療法（IVIG）とメチルプレドニゾロンの併用療法がIVIG単独と比較し有効であることが、フランス国内のサーベイランスシステムのデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果で明らかとなった。同国・パリ大学のNaim Ouldali氏らが報告した。MIS-Cは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に関連する最も重症の小児疾患で、死に至る可能性もあるが、最適な治療戦略はわかっていない。JAMA誌オンライン版2021年2月1日号掲載の報告。フランス全例調査、IVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法vs.IVIG単独の有効性を比較　2020年4月に欧州と米国で小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と関連すると思われるMIS-Cが報告されて以降、フランスではMIS-Cが疑われる症例はすべて同国の公衆衛生局に報告された。　研究グループは、このサーベイランスシステムのデータを用い、MIS-Cの初期治療としてのIVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法とIVIG単独の有効性について、傾向スコアマッチング法により後ろ向きに解析した。研究期間は2020年4月1日～2021年1月6日。　主要評価項目は、初期治療開始2日後の発熱持続、または7日以内の発熱再発で、これらを治療失敗と定義した。副次評価項目は、2次治療、血行動態補助、初期治療後の急性左心室機能不全および小児集中治療室在室期間であった。併用療法群で治療失敗リスクが有意に低い　MIS-Cが疑われる小児患者は181例で、このうち111例が世界保健機関（WHO）の定義を満たした（女児58例［52％］、年齢中央値8.6歳［四分位範囲：4.7～12.1］）。111例中5例は、併用療法およびIVIG単独療法のいずれも受けていなかった。　治療失敗は、併用療法群34例中3例（9％）、IVIG単独群72例中37例（51％）に認められた。併用療法群はIVIG単独群と比較して、治療失敗のリスク低下と関連していた（絶対リスク差：－0.28［95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.08］、オッズ比[OR]：0.25［95％CI：0.09～0.70、p＝0.008］）。　併用療法群はIVIG単独群と比較して、2次治療実施のリスクも有意に低下した（絶対リスク差：－0.22［95％CI：－0.40～－0.04］、OR：0.19［95％CI：0.06～0.61、p＝0.004］）。また、血行動態補助（同：－0.17［－0.34～－0.004］、0.21［0.06～0.76］）、初期治療後の急性左心室機能不全（－0.18［－0.35～－0.01］、0.20［0.06～0.66］）、および小児集中治療室在室期間（中央値4日vs.6日、群間日数差：－2.4、95％CI：－4.0～－0.7）についても同様であった。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療中の進行肺がん患者において、ステロイド投与は生存アウトカムに影響するのか。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のMarcus Skribek氏らが、同院の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者について分析を行った結果、免疫関連の有害事象（irAE）を理由としたステロイド投与は、ICI治療の有効性を妨げないと考えられることが示された。一方で、がん緩和ケアを目的とした高用量ステロイド投与は、予後不良となる可能性を示唆するものであることが示されたという。European Journal of Cancer誌オンライン版2021年1月5日号掲載の報告。irAE対策のためのステロイド投与は進行肺がん患者のOSに影響なし　研究グループは、カロリンスカ大学病院でICI治療中の進行NSCLC患者を対象に、生存アウトカムへのコルチコステロイド投与のタイムラインと投与の理由の影響を評価する検討を行った。　ステロイド投与は、プレドニゾロン換算10mg超を10日以上と定義。投与の要因に基づいて患者を3群に分類した。1）がん緩和ケアではない支持療法のため、2）がん緩和ケアのため、3）irAE対策のため。　さらに、タイムライン分析のため、患者を「ICI開始の2週間前から投与2日後までコルチコステロイド投与を受けた」群と「ICI治療コース終了後にステロイドを受けた」群の2群に分類して評価した。　進行肺がん患者へのirAEを理由としたステロイド投与はICI治療の有効性に影響するのか調べた主な結果は以下のとおり。・進行肺がん患者196例の分析データにおいて、46.3％がコルチコステロイドを投与されたことが示された。・irAE対策のためのステロイド投与は、ステロイド未投与との比較において全生存（OS）期間について影響は認められなかった（p＝0.38）。・がん緩和ケアのためのステロイド投与のみ、OSを短縮する独立した予測因子であった（ハザード比：2.7、95％信頼区間：1.5～4.9）。・ステロイド投与のタイムラインは、本試験対象コホートのOSについて影響は認められなかった（p＝0.456）。

　COVID-19の治療薬候補として期待されているシクレソニドについて、肺炎のない軽症COVID-19患者90例を対象に肺炎の増悪抑制効果および安全性を検討した、全国21施設における多施設共同非盲検ランダム化第II相試験の結果、有効性が示されなかった。2020年12月23日、国立国際医療研究センターが発表した。米国含む海外にて実施されている検証的な臨床試験の結果も踏まえて判断する必要があるが、今回の研究結果からは無症状・軽症のCOVID-19患者に対するシクレソニド吸入剤の投与は推奨できないとしている。　気管支喘息の治療薬である吸入ステロイド薬シクレソニド（商品名：オルベスコ）は、SARS-CoV-2に対する「抗ウイルス活性」が非臨床試験で報告されており、また国内においてCOVID-19患者3例で症状改善を認めたとの報告があることから、国立国際医療研究センターが中心となって有効性および安全性を検討するための臨床試験を厚生労働科学研究として実施した。　肺炎のない軽症COVID-19患者90例をシクレソニド吸入剤投与群と対症療法群にランダム化。主要評価項目は、胸部CT画像による入院8日目以内の肺炎増悪割合、主な副次評価項目は鼻咽頭ぬぐい液のウイルス量の変化量であった。　その結果、肺炎増悪率は、シクレソニド吸入剤投与群41例中16例（39％）、対症療法群48例中9例（19％）であり、リスク差0.20（90%信頼区間：0.05～0.36）、リスク比2.08（同：1.15～3.75）、p＝0.057であった。p値は両側有意水準10%を下回り、対症療法群と比べてシクレソニド吸入剤投与群で有意に肺炎増悪が多かった。　本剤は、厚生労働省が公開している「新型コロナウイルス感染症診療の手引き」の第4版では「日本国内で入手できる薬剤の適応外使用」のその他の薬剤例として記載されており、「現在国内において特別臨床研究が実施されているほか、観察研究に関しても実施中」と紹介されている。

　経口JAK1/2阻害薬バリシチニブについては、外用コルチコステロイド薬（TCS）で効果不十分な中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）への単独療法の有効性および安全性が、これまでに2件の第III相試験の結果で報告されている。今回、ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのKristian Reich氏らは、バリシチニブとTCSの併用療法について検討し、中等症～重症ADに対してバリシチニブ1日1回4mg＋TCSが症状を有意に改善することを明らかにした。安全性プロファイルは、バリシチニブのこれまでの試験で既報されているものと変わらなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年9月30日号掲載の報告。　研究グループは、TCS治療では効果不十分であった中等症～重症AD成人患者について、TCSを基礎療法としながらバリシチニブ4mgまたは2mg用量の有効性と安全性を評価する、二重盲検プラセボ対照第III相無作為化試験「BREEZE-AD7試験」を実施した。　試験は2018年11月16日～2019年8月22日まで、アジア、オーストラリア、欧州、南米の10ヵ国、68の医療センターで行われた。被験者は、18歳以上のTCSで効果不十分の中等症～重症AD患者であった。　被験者は無作為に3群（1対1対1）に割り付けられ、バリシチニブ1日1回2mg（109例）、同4mg（111例）、プラセボ（109例）のいずれかを16週間投与された。基礎療法として、低度～中等度効能のTCSの使用が認められた。　主要評価項目は、Validated Investigator Global Assessment for AD（vIGA-AD）スコアが16週時点の評価でベースラインから2ポイント以上改善し、0（改善）または1（ほとんど改善）を達成した患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・被験者329例は、平均［SD］年齢33.8［12.4］歳、男性216例（66％）であった。・16週時点でvIGA-ADスコア0または1を達成した患者は、プラセボ群16例（15％）に対し、バリシチニブ4mg群34例（31％）、同2mg群26例（24％）であった。・対プラセボのオッズ比（OR）は、バリシチニブ4mg群2.8（95％信頼区間[CT]：1.4～5.6、p＝0.004）、同2mg群1.9（0.9～3.9、p＝0.08）であった。・治療関連有害事象の報告は、バリシチニブ4mg群で64/111例（58％）、同2mg群で61/109例（56％）、プラセボ群で41/108例（38％）であった。・重篤な有害事象の報告は、バリシチニブ4mg群4例（4％）、同2mg群2例（2％）、プラセボ群4例（4％）であった。・最も頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎、上気道感染症、毛包炎であった。・なお試験完了後、被験者は4週間のフォローアップもしくは拡大延長（長期）試験に登録された。

喘息治療で初のLABA/LAMA/ICS配合吸入薬「エナジア吸入用カプセル中用量／高用量」今回は、喘息治療薬「インダカテロール酢酸塩/グリコピロニウム臭化物/モメタゾンフランカルボン酸エステル（商品名：エナジア吸入用カプセル中用量／高用量、製造販売元：ノバルティス ファーマ）」を紹介します。本剤は1カプセル中にLABA/LAMA/ICSの3成分を配合しており、1日1回1吸入で良好な喘息コントロールが得られることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、気管支喘息（吸入ステロイド剤［ICS］と長時間作用性吸入β2刺激薬［LABA］、長時間作用性吸入抗コリン薬［LAMA］の併用が必要な場合）の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人には中用量（インダカテロールとして150μg、グリコピロニウムとして50μg、モメタゾンフランカルボン酸エステルとして80μg）を1日1回1カプセル、本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入します。なお、症状に応じて高用量（インダカテロールとして150μg、グリコピロニウムとして50μg、モメタゾンフランカルボン酸エステルとして160μg）を1日1回1カプセル吸入することもできます。＜安全性＞国際共同QVM149B2302試験および国内B1304試験で本剤が投与された日本人被験者において、主な副作用として発声障害（8.7％）が認められました（承認時）。なお、重大な副作用として、アナフィラキシー、重篤な血清カリウム値の低下、心房細動（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、長時間作用する気管支拡張薬を2種類と、ステロイド薬を1種類含んだ吸入薬です。毎日同じ時間帯に規則正しく吸入することで、喘息の症状を改善します。2.専用の吸入用器具にカプセルを1つセットし、両脇の緑色のボタンを押してカプセルに穴を開けてから吸入します。うまく吸入できていたら、カラカラというカプセルの回転音が鳴ります。3.吸入が終わった後は、カプセルや粉末に触れないように気を付けて捨ててください。カプセル内に粉末が残っている場合は、再度吸入を行ってください。4.声枯れや感染症を予防するため、吸入後は必ず上を向いてうがいをして、うがいが困難な場合は口腔内をすすいでください。その際、口に含んだ水を飲み込まないように気を付けてください。5.吸入開始後に、動悸、手足の震え、尿が出にくいなどの症状が現れた場合は、すぐに受診してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、喘息治療吸入薬として世界で初めてのLABA/LAMA/ICS配合製剤です。『喘息予防・管理ガイドライン2018』において、治療ステップ3～4に該当する中用量または高用量ICS/LABAによる治療でも喘息コントロールが不十分な場合は、LAMAを追加することが治療選択肢の1つとして推奨されています。しかし、これまで喘息の適応を有するLABA/LAMA/ICS配合薬は販売されていませんでした。LABA/ICS配合薬の多くが1日2回吸入ですが、本剤は1日1回でLABA/LAMA/ICSの3成分を一度に吸入できるため、服薬アドヒアランスの向上が期待できます。また、複数の製剤を組み合わせて使用するよりも1日薬価が下がり、経済的負担が軽減できるというメリットもあります。専用の吸入器である「ブリーズヘラー」は、喘息治療薬として初めて適用されました。本吸入器は最大吸気流量が低下している患者でも比較的使用しやすいデバイスです。しかし、カプセルをセットする手間がかかり、カプセルの誤飲に注意する必要があります。主な副作用は発声障害なので、使用後のうがいを徹底することも大切です。本剤は、同時に発売された喘息治療配合薬「インダカテロール酢酸塩/モメタゾンフランカルボン酸エステル（商品名：アテキュラ）」にLAMA（グリコピロニウム）を加えたものです。本剤とはモメタゾンの用量が不一致ですが、効果発現が期待できるモメタゾンの粒子量としては同程度です。薬剤師にとっても、多種多様の吸入薬のデバイス操作と指導法を覚えるのは大変なことですが、2020年度の調剤報酬改定で「吸入薬指導加算」が導入されたように、薬剤師の活躍が期待されている分野です。治療方針の決定とデバイス選択は医師が行い、吸入指導は薬剤師が重要な担い手となるという密な病薬連携が吸入指導の成功の鍵になると考えられます。薬局では、処方医に指導・経過のフィードバックを細やかに行い、しっかりと情報共有することで、患者さんのよりよい治療継続を目指しましょう。参考1）PMDA 添付文書　エナジア吸入用カプセル中用量／エナジア吸入用カプセル高用量

第18回　痛み診療のコツ・治療編（2）神経ブロック・その1前回までは治療編（1）として、薬物療法について解説しました。今回は、神経ブロックに焦点を当てて説明していきたいと思います。神経ブロックとは神経ブロックとは、脳脊髄神経および神経節や神経叢、交感神経および神経節や神経叢に神経ブロック針を刺入して、神経に直接またはその近傍に局所麻酔薬や神経破壊薬を注入し、その薬物効果で神経の伝導機能を一時的あるいは永久的に遮断する方法です。また、神経を特殊な針を用いて高周波熱凝固し、同様に神経の伝導を遮断する方法も神経ブロックに含まれます。痛み治療における神経ブロックでは、外来患者さんの場合では運動機能を残し、痛覚のみをブロックする方法を選択します。手術時の神経麻酔（ブロック）と、この点において大いに異なります。神経ブロックの意義（1）診断的ブロック神経ブロックにより、痛みに関与する神経を診断することができます。この診断的ブロックそのものによっても痛み治療になります。（2）痛み伝導路の遮断当然のことながら、痛み伝導路の遮断によって痛みの緩和が得られます。局所麻酔薬による神経ブロックでは、効果は一時的なものと考えますが、繰り返し神経ブロックを施行することで、痛みのない時間を作ることが大切です。これにより、最初に述べた痛みの悪循環が断ち切られ、痛みから解放されます。（3）交感神経の遮断知覚神経のみならず、交感神経の遮断が生じると、当然ことながら、交感神経の過剰反応が緩和され、末梢血管が拡張し、末梢循環不全が解消されることで痛みが抑制されます。神経ブロックの種類通常よく用いられるのは、以下の種類です。脳神経ブロック：三叉神経末梢枝神経ブロック知覚神経ブロック：腕神経叢ブロック、肩甲上神経ブロック交感神経ブロック：星状神経節ブロック交感・知覚・運動神経ブロック：頸部・胸部・腰部・仙骨硬膜外ブロック　などこのほか、比較的一般に施行されているのが、トリガーポイントブロックです。安全性が高く、それなりの鎮痛効果が得られます。神経ブロックの適応（1）有痛性疾患三叉神経痛や肋間神経痛などのいわゆる神経痛、末梢神経障害性疼痛、末梢循環障害性疼痛、がん性疼痛などが含まれます。（2）無痛性疾患本態性顔面神経麻痺、顔面けいれん、眼瞼けいれん、手掌多汗症、突発性難聴などが含まれます。神経ブロックに使用される薬物（1）局所麻酔薬リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、ボプスカイン、ジブカインなどがあります。効果持続時間が薬物によって異なりますので、ブロックの目的に合わせて使います。（2）神経破壊薬エタノール（99.5％）、フェノールグリセリン、フェノール水（7％）などを用います。（3）ステロイド神経の炎症や絞扼症状が強い場合には、水溶性ステロイド薬を局所麻酔薬に適量添加します。神経ブロックの合併症局所麻酔薬中毒、アナフイラキシーショック、神経損傷、血管内注入、などが見られることがあるので、ブロック後十分な観察が必要です。患者さんに対し、あらかじめ十分な説明をしておくと共に、万一、合併症が生じた場合の緊急蘇生器具などの準備が大切です。以上、神経ブロックを取り上げ、その意義、種類、適応、使用される薬物、合併症などについて述べました。痛みを有する患者さんに接しておられる読者の皆様に、少しでもお役に立てれば幸いです。次回は神経ブロックの実際についてさらに具体的に解説します。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:Ｓ180-Ｓ181

　転移を有するPTEN欠損去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対する1次治療としての、AKT阻害薬ipatasertibとアビラテロン/プレドニゾロンの併用療法は、アビラテロン/プレドニゾロンに比べて、画像評価による無増悪生存期間（rPFS）を有意に延長することが示された。日本も参加した、この国際共同のプラセボコントロール第III相試験、IPATential150の結果は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で英国・The Royal Marsden HospitalのJohann De Bono氏より発表された。・対象：未治療のmCRPC患者・試験群：ipatasertib（400mg/日）＋アビラテロン（1,000mg/日）＋＋プレドニゾロン（5mg×2/日）を投与（IPAT群、547例・対照群：プラセボ＋アビラテロン＋プレドニゾロン（Pla群、554例）・評価項目：［主要評価項目］全症例（ITT）およびPTEN欠損症例における、主治医判定によるrPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、疼痛増悪までの期間、化学療法開始までの期間、奏効率、遺伝子検索（NGS）によるPTEN欠損症例におけるrPFSなど［統計学的設計］PTEN欠損症例におけるrPFS（α＝0.05）、ITTでのrPFS（α＝0.01）、PTEN欠損のOS、ITTのOSが順に解析される。　主な結果は以下のとおり。・1,101例が登録され、PTEN欠損（免疫組織化学染色［IHC］での腫瘍細胞のPTEN染色＜50％）は521例であった。・PTEN欠損患者のrPFS中央値はIPAT群18.5ヵ月、Pla群16.5ヵ月、ハザード比（HR）は0.77（95％CI：0.61～0.98）、p＝0.0335と有意にIPAT群で良好であった。・ITTにおけるrPFS中央値は、IPAT群19.2ヵ月、Pla群16.6ヵ月、HR0.84（95％CI：0.71～0.99）、p＝0.0431であった。これは予め設定されていたp値の閾値（α＝0.01）を下回らなかった。・PTEN欠損症例における奏効率は、Pla群39％に対し、IPAT群で61％と高かった（CR19％、PR41%）。・NGSによるPTEN欠損症例（208例）におけるrPFS中央値は、IPAT群19.1ヵ月、Pla群14.2ヵ月、HR0.65（95％CI：0.45～0.95）であった。・有害事象は、IPAT群でGrade3以上の皮疹、下痢、高血糖、肝機能異常などが多かった。重篤な有害事象はIPAT群で39.6％、Pla群で22.7％に認められた。有害事象中止は、IPAT群21.1％、Pla群5.1％、減量はそれぞれ39.9％、6.2％であった。

　本論文はCOVID-19による急性呼吸不全症例に対するヒドロコルチゾンの治療効果を検討する目的で開始されたが、デキサメタゾンによるCOVID-19死亡率抑制効果が国際的に認証されたため、中断となった報告である。副腎皮質ステロイド薬の種類により治療効果に大きく差が生じる可能性は低いだろうと予想されるので、試験中止は妥当な選択であったのかもしれない。中断試験であるのでその結果解釈にバイアスが大きいが、プラセボ群との間で治療効果に有意差を検出できなかった点、投与群中約4割で効果を認めなかった点、には留意しておくべきであろう。副腎皮質ステロイド薬が治療効果をもたらさない症例が存在することはデキサメタゾンでも同様である。　2020年9月2日、世界保健機関（WHO）はCOVID-19重症患者を対象に、副腎皮質ステロイド薬の使用を推奨する治療ガイダンスを公表した。同じく厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部による『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き・第3版』でもデキサメタゾンに予後改善効果がある論文を引用している。副腎皮質ステロイド薬による効果発現機序については、抗炎症作用説、サイトカインストーム抑制説や免疫応答改善説などがみられるが、懐疑論もあり、いまだ完全に解決できていないのが実情である。ただし、実臨床で使用することへの反論の声は少ない。同時に、WHOを含めた推奨意見の対象は重症呼吸不全症例であり、非重症者への効果は不明で推奨されていないことも認識しておきたい。また、投与薬剤・量・方法も何が最善なのか明確ではない。デキサメタゾンの使用報告が先行したため推奨対象となっているが、ほかの副腎皮質ステロイド薬との優劣やパルス療法の妥当性も不明である。ちなみに、本邦のパルス療法はメチルプレドニゾロン1,000mg/回/日を3日間投与とするのが一般的だが、米国の呼吸器教科書では250mg/1回を1日4回、3日間投与となっている。　本論文はJAMA誌2020年9月2日online号の掲載で、この号にはCOVID-19への副腎皮質ステロイド効果について計3本の論文とそれらへの論評が掲載されている。本論文単独を参照されるよりも、論評を読まれることをお勧めさせていただく。