局所進行食道扁平上皮がん（OSCC）の術前補助療法において、シスプラチン＋フルオロウラシルによる2剤併用化学療法（NeoCF）と比較して、これにドセタキセルを追加した3剤併用化学療法（NeoCF＋D）が全生存率を有意に改善し、日本における新たな標準治療となる可能性がある一方で、NeoCFに比べNeoCF＋放射線（NeoCF＋RT）では全生存率の有意な改善効果を認めないことが、国立がん研究センター中央病院の加藤 健氏らが実施した「JCOG1109試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年6月11日号に掲載された。日本の44施設の無作為化第III相試験　JCOG1109試験は、日本の44施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2012年12月～2018年7月に参加者を募集した（日本医療研究開発機構［AMED］などの助成を受けた）。　年齢20～75歳、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）が0または1で、未治療の局所進行OSCC（StageIB、II、III［T4は含まない］）の患者601例を登録し、NeoCF群に199例（年齢中央値65歳［範囲：38～75］、女性11％）、NeoCF＋D群に202例（64歳［41～75］、12％）、NeoCF＋RT群に200例（65歳［30～75］、14％）を無作為に割り付けた。　NeoCF群ではCF療法を2コース、NeoCF＋D群ではCF＋D療法を3コース、NeoCF＋RT群ではCF療法を2コース施行後に総線量41.4Gyの放射線照射を行った。引き続き、全例で食道切除術と局所リンパ節郭清を実施した。　主要評価項目は、ITT集団における全生存率とした。無増悪生存率、客観的奏効率、病理学的完全奏効率も良好　追跡期間中央値50.7ヵ月の時点における3年全生存率は、NeoCF群が62.6％（95％信頼区間[CI]：55.5～68.9）であったのに対し、NeoCF＋D群は72.1％（65.4～77.8）と有意に優れた（ハザード比[HR]：0.68、95％CI：0.50～0.92、p＝0.006）。一方、NeoCF＋RT群の3年全生存率は68.3％（95％CI：61.3～74.3）であり、NeoCF群の62.6％（55.5～68.9）に比べ有意な差を認めなかった（HR：0.84、95％CI：0.63～1.12、p＝0.12）。また、全生存期間中央値は、NeoCF＋D群で未到達、NeoCF群で5.6年であった。　3年無増悪生存率は、NeoCF群の47.7％（95％CI：40.6～54.4）に比べNeoCF＋D群は61.8％（54.7～68.1）と良好であった（HR：0.67、95％CI：0.51～0.88）。無増悪生存期間中央値は、NeoCF＋D群で未到達、NeoCF群で2.7年だった。　測定可能病変を有する患者における客観的奏効率は、NeoCF群の42.4％（95％CI：30.3～55.2）と比較して、NeoCF＋D群は76.4％（64.9～85.6）と高率であり、病理学的完全奏効の割合も、NeoCF群の2.0％（95％CI：0.6～5.1）に対しNeoCF＋D群は19.8％（14.5～26.0）と良好だった。手術前後の安全性プロファイルはNeoCF＋Dで比較的管理しやすい　Grade3以上の発熱性好中球減少は、NeoCF群で193例中2例（1％）、NeoCF＋RT群で191例中9例（5％）に発現したのに比べ、NeoCF＋D群では196例中32例（16％）と頻度が高かった。また、術前補助療法の中止の原因となった治療関連有害事象は、NeoCF群（8/199例［4％］）およびNeoCF＋RT群（12/200例［6％］）に比べNeoCF＋D群（18/202例［9％］）で高頻度であった。術後補助療法期間中の治療関連死は、NeoCF群で3例（2％）、NeoCF＋D群で4例（2％）、NeoCF＋RT群で2例（1％）に認めた。　Grade2以上の術後の肺炎、食道吻合部漏出、反回神経麻痺が、NeoCF群で185例中それぞれ19例（10％）、19例（10％）、28例（15％）に、NeoCF＋D群で183例中18例（10％）、16例（9％）、19例（10％）に、NeoCF＋RT群で178例中23（13％）、23例（13％）、17例（10％）に発現した。術後の院内死亡は、NeoCF群3例、NeoCF＋D群2例、NeoCF＋RT群1例であった。　著者は、「手術前後のNeoCF＋D群の安全性プロファイルは、NeoCF群やNeoCF＋RT群よりも管理しやすいものであった。本試験の目的は、NeoCF＋D群とNeoCF＋RT群の直接比較ではなく、この2つの群の優越性を認めた場合に、より大規模な比較試験に進む計画であった」と述べたうえで、「各治療群のリスクとベネフィットを明らかにするには、より長期の追跡による最新のデータの解析が必要である」としている。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたKEYNOTE-671試験では、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法、術後補助療法としてペムブロリズマブを用いた場合、術前補助療法として化学療法を用いた場合と比較して、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間（OS）などが有意に改善したことが報告されている1）。今回、本試験における健康関連QOL（HRQOL）の解析結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で、イタリア・Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのMarina Garassino氏より発表された。　KEYNOTE-671試験では、対象患者797例を以下のとおり試験群と対照群に1対1で無作為に割り付けた。・試験群（397例）：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン［75mg/m2］＋ゲムシタビン［1,000mg/m2を各サイクル1、8日目］またはペメトレキセド［500mg/m2］）を3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mgを3週ごと最大13サイクル・対照群（400例）：プラセボ＋化学療法（同上）を3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボを3週ごと最大13サイクル　HRQOLの変化は副次的評価項目であり、患者はベースライン、術前補助療法フェーズ（手術前最後の受診時）、術後補助療法フェーズ（術後補助療法の1～4、7、10、13サイクル目）、術後補助療法後のフォローアップ期間中に、EORTC QLQ-C30およびQLQ-LC13の調査票に回答した。　主な結果は以下のとおり。・調査票への回答率は、両群ともに術前補助療法フェーズの11週目で87％以上（コンプライアンス87％以上）、術後補助療法フェーズの10週目で62％以上（コンプライアンス92％以上）であった。・ベースラインから術前補助療法フェーズの11週目までの変化および術後補助療法フェーズの10週目までの変化は、QLQ-C30の全般的な健康状態/QOL、機能尺度（身体、役割）、症状尺度/項目（呼吸困難）、QLQ-LC13の症状尺度/項目（咳、胸痛）において、両群間に差はなかった。・QLQ-C30の全般的な健康状態/QOL、機能尺度（身体、役割）は両群ともに術前補助療法フェーズで低下が認められたが、術後補助療法フェーズでおおむねベースラインレベルまで上昇した。　Garassino氏はKEYNOTE-671試験におけるHRQOLの結果について「OSとEFSの改善、新たな安全性シグナルが認められなかったことと併せて、術前および術後補助療法におけるペムブロリズマブの使用が新しい標準治療であることを裏付けている」とまとめた。

　進展型小細胞肺がん（ED-SCLC）の標準治療の1つに、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド（ACE療法）がある。非小細胞肺がんでは、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋化学療法は、アテゾリズマブ＋化学療法と比較して優れた治療効果を有し、アテゾリズマブとベバシズマブには相乗効果があることが示されている1）。そこで、ED-SCLC患者を対象に、ACE療法へのベバシズマブ上乗せ効果を検討する「BEAT-SC試験」が、日本および中国で実施された。本試験において、ベバシズマブ上乗せにより無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したが、全生存期間（OS）の改善はみられなかった。大江 裕一郎氏（国立がん研究センター中央病院 副院長/呼吸器内科長）が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、本試験の結果を報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療のED-SCLC患者333例・試験群（ACE＋ベバシズマブ群）：ACE療法（アテゾリズマブ＋カルボプラチン/シスプラチン＋エトポシド）＋ベバシズマブを3週ごと4サイクル→アテゾリズマブ＋ベバシズマブを3週ごと　167例（日本人66例）・対照群（ACE＋プラセボ群）：ACE療法＋プラセボを3週ごと4サイクル→アテゾリズマブ＋プラセボを3週ごと　166例（日本人75例）・評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OS、治験担当医師評価に基づく奏効割合（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など・解析計画：PFSとOSは階層的に検定し、PFSが有意に改善した場合にOSの解析を実施することとした。OSについては3回の中間解析が予定され、今回は第1回中間解析の結果が報告された。・層別化因子：性別、ECOG PS、プラチナ製剤の種類（カルボプラチン/シスプラチン）　主な結果は以下のとおり。・患者背景は両群で同等であったが、過去の試験と比較して喫煙歴のない患者や脳転移を有する患者が多く、シスプラチンを用いる患者が少なかった。・主要評価項目の治験担当医師評価に基づくPFSの中央値は、ACE＋ベバシズマブ群5.7ヵ月、ACE＋プラセボ群4.4ヵ月であり、ACE＋ベバシズマブ群がACE＋プラセボ群と比較して有意に改善した（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.54～0.90、p＝0.0060）。・事前に規定したPFSのサブグループ解析では、現喫煙者のサブグループを除いてACE＋ベバシズマブ群が良好な傾向にあった。・OSのデータは未成熟であったが、OS中央値はACE＋ベバシズマブ群13.0ヵ月、ACE＋プラセボ群16.6ヵ月であった（HR：1.22、95％CI：0.89～1.67、p＝0.2212）。・ORRはACE＋ベバシズマブ群81.9％、ACE＋プラセボ群73.3％であった。DOR中央値はそれぞれ4.3ヵ月、4.0ヵ月であった。・治療関連有害事象の内訳は両群で同等であったが、蛋白尿と高血圧はACE＋ベバシズマブ群に多く発現した。治療中止に至った有害事象は、ACE＋ベバシズマブ群20.5％、ACE＋プラセボ群16.5％に発現した。　大江氏は、本結果について「ACE＋ベバシズマブ群はACE＋プラセボ群と比較してPFSを有意に改善し、主要評価項目を達成した。OSは本解析時点では未成熟であり、ACE療法へのベバシズマブ上乗せによる改善はみられなかった。ACE療法へのベバシズマブ上乗せの忍容性はおおむね良好であり、新たな安全性に関するシグナルはみられなかった」とまとめた。なお、OSについては、解析が継続される予定となっている。■関連記事ABCP療法、肺がん肝転移例に良好な結果（IMpower150）／ASCO2019

レポーター紹介本レポートでは、2024年5月31日～6月4日に行われた2024 ASCO Annual Meetingにおける消化管領域におけるトピックスを解説する。1.【食道がん】ESOPEC trial（#LBA1）最初に解説するのは、今年消化管領域でPlenary Sessionに選ばれたESOPEC trialである。欧米ではわが国をはじめとする東アジアと異なり、食道がんにおいては下部食道から接合部にできる腺がんが中心である。cT2-4a、cN+/-の切除可能進行食道腺がんにおける現在の標準治療は、CROSS trialで用いられたパクリタキセル＋カルボプラチン＋41.4Gyの術前化学放射線療法（CRT）とFLOT4 trialで用いられた術前・術後のFLOT（5-FU、LV、オキサリプラチン、ドセタキセル）療法の両者が併存しており、それぞれ開発が行われたオランダではCROSSレジメンが、ドイツではFLOTレジメンが主流である。ESOPEC trialでは両者の直接比較が第III相試験として行われた。2016年2月～2020年4月に438例のcT1N+ or cT2-4a、cN0/+、cM0の食道および接合部腺がんが登録された。年齢中央値は63歳、男性が89.3％、cT3/4の症例が80.5％、リンパ節転移陽性症例が79.7％であった。主要評価項目である全生存期間（OS）でハザード比（HR）が0.70、p＝0.012、OS中央値がFLOT群66ヵ月、CROSS群39ヵ月、3年OS率がFLOT群54.7％、CROSS群50.7％と有意にFLOT群が優れていた。また、計画された術前治療を完遂できたのはFLOT群で87.3％、CROSS群で67.7％と差を認めた。無増悪生存期間（PFS）では、HR：0.66、p＝0.001、3年PFS率がFLOT群51.6％、CROSS群35.0％と有意にFLOT群が優れていた。病理学的完全奏効（pCR）もFLOT群で16.8％、CROSS群で10.0％とFLOT群のほうが良好であった。術後合併症は両群で差を認めない結果であった。本試験結果をもって、切除可能局所進行食道・接合部腺がんにおいてFLOTレジメンの有意性が示された。本邦でも切除可能局所進行食道・接合部腺がんに対してFLOTやDCS（ドセタキセル、シスプラチン、S-1）をはじめとする術前化学療法が主流であり、本結果は受け入れられると考える。一方、術前CRT後pCRとならなかった症例にはCheckMate 577のエビデンスから術後ニボルマブ1年が無病生存期間（DFS）を有意に改善することが検証されているが、KEYNOTE-585やATTRACTION-5の結果より、術前・術後の化学療法に対して免疫チェックポイント阻害薬の有効性は検証されていない。今後FLOTとCROSSの直接比較のみならず、CRT後のニボルマブの有効性も含めた結果の解釈が必要になる。2.【大腸がん】切除不能大腸がん肝転移に対する肝移植の有効性（#3500）切除可能性のない大腸がん肝転移症例に対する標準治療は化学療法であるが、根治は困難である。今回、フランスの研究者から化学療法（C）に対する肝移植＋化学療法（LT＋C）の優越性を検証するTransMet試験が報告された。適格基準は65歳以下、PS 0-1、化学療法で3ヵ月以上部分奏効もしくは安定が得られている、CEAが80mg/mLもしくはベースラインより50％以上の減少、血小板8万超、白血球2,500超と厳格な基準で行われた。157例がスクリーニングされ、そのうち94例がランダム化された。LT＋C群の47例のうち11例がPer protocolから外され（9例が病勢進行のためLTせず）、C群の47例のうち9例がPer protocolから外された（7例が肝切除実施のため）。主要評価項目の5年OS（ITT）はLT＋C群が57％、C群が13％（HR：0.37、p＝0.0003）であり、LT＋Cが実施された36例のうち、26例に再発を認めた（一番多い部位は肺転移の14例）が、その後手術および焼灼療法が12例（46％）に実施され15例で最終的にがんがない状態を維持できていた。副次評価項目である3年・5年PFSは、LT＋C群とC群で3年PFSがそれぞれ33％と4％、5年PFSがそれぞれ20％と0％（HR：0.34、p＜0.0001）とLT＋C群が有意に優れている結果であった。適切な症例選択をすることで、切除不能大腸がん肝転移症例に対してLT＋Cは有意にOSとPFSのそれぞれを改善することが示された。長期予後が期待できない切除不能肝転移症例に対して根治の可能性を届けられることが示された。3.【大腸がん】CheckMate 8HW（#3503）CheckMate 8HW試験は1次治療におけるニボルマブ＋イピリムマブ（NIVO＋IPI）と標準治療（mFOLFOX6/FOLFIRI＋/－ベバシズマブ/セツキシマブ）のPFSのデータがすでに2024 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposiumで報告されているが、前回と同様のdMMR/MSI-H切除不能大腸がんにおいて1次治療でNIVO＋IPIを行った202例と標準治療を行った101例の追加情報が報告された。観察期間中央値は31.6ヵ月と延長したが、PFS中央値でNIVO＋IPI群は到達せず、標準治療群は5.9ヵ月（HR：0.21、p＜0.0001）とNIVO＋IPI群が圧倒的に優れている結果であった。サブ解析でもNIVO＋IPI群が肝転移症例、BRAF V600E変異症例、RAS変異症例など、免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しいとされる症例でも良好なHRを認めていた。また、本試験では標準治療群は増悪後NIVO＋IPIを試験治療で行うことが可能になっており、今回2次治療までのPFS（PFS2）が報告された。標準治療群では試験治療とそれ以外を合わせて67％の症例がcross overされたが、PFS2中央値でNIVO＋IPI群が未到達である一方、標準治療群は29.9ヵ月（HR：0.27）と後治療の実施も含め1次治療でNIVO＋IPIを実施する有効性が示された。免疫関連有害事象については一定数認められたが、Grade3以上はいずれも5％以下であり、臨床的には許容できると解釈された。dMMR/MSI-H切除不能大腸がんの1次治療としてNIVO＋IPIが重要な選択肢であることが検証されたが、NIVO単剤との比較データは今回報告されておらず、どちらを第1選択にするかの最終判断は、今後の報告を見てからになると考える。4.【大腸がん】PARADIGM試験のバイオマーカー解析（#3507）本邦からもRAS野生型切除不能大腸がんに対してパニツムマブ（Pmab）＋mFOLFOX6とベバシズマブ（Bmab）＋mFOLFOX6を1対1で比較したランダム化比較試験であるPARADIGM試験のバイオマーカー解析が報告された。治療前と治療後に血漿検体を採取してNGS解析を行った556例のうち、病勢進行（PD）で中止となった276例で治療開始時とPD時のゲノムの変化を解析した。PD症例のOSや増悪後の生存期間（PPS）は両群で差を認めず、PD時のacquired alterationsに注目すると、Pmab群で2つ以上のalterationsが52.4％の症例に認められた一方、Bmab群では43.3％に認められた。Pmab群で2つ以上のalterationsを認めた症例はalterationsを認めなかった症例よりも有意にPPSが短く、Pmab症例において獲得alterationsがPD後の生存に影響している可能性が示された。さらに獲得alterationsをpathwayごとに分けて解析すると、RTK/RAS経路のalterationsを認める症例はPmab群でPPSが不良である一方、CIMPやPI3K経路のalterationsを認める症例はBmab群でPPSが不良な結果であった。RTK/RAS経路とCIMP経路はOSでも同様の結果が認められ、獲得耐性のパターンがレジメンにより異なり、またそれが増悪後の生存に影響する可能性が示唆された。現在の臨床では、治療前後の血漿を用いたNGS解析は実施できないが、科学的には重要な示唆を持つ結果であった。5.【大腸がん】CodeBreaK 300のOSの報告（#LBA3510）CodeBreaK 300試験は前治療のあるKRAS G12C変異結腸直腸がんに対して、ソトラシブ960mg/日＋Pmab群、ソトラシブ240mg/日＋Pmab群、主治医選択（トリフルリジン・チピラシルまたはレゴラフェニブ）群を1対1対1で比較した第III相試験である。主要評価項目である盲検独立中央判定によるPFSは2つのソトラシブ＋Pmab群が主治医選択群よりも有意に優れていることが検証されているが、副次評価項目であるOSの報告が、OSのイベントが50％を超えた今回のタイミングで行われた。症例数からOSの検証はできないが、観察期間中央値13.6ヵ月の段階で2つのソトラシブ＋Pmab群が主治医選択群よりも良好な傾向が認められ、有意差はないもののソトラシブ960mg/日＋Pmab群はHR：0.70と良好な結果であった。後治療として主治医選択群はその後31％がKRAS G12C阻害薬の治療を受けていた。その他の結果もupdateが報告され、ソトラシブ960mg/日＋Pmab群は奏効割合が30％、Duration of Response中央値が10.1ヵ月、PFS中央値の再解析では5.8ヵ月（HR：0.46）の結果であった。これらの結果は、ソトラシブ960mg/日＋PmabがKRAS G12C変異大腸がんの新たな選択肢であることを示すものであり、本邦でも今後早期の承認が期待される。6.【直腸がん】切除可能dMMR/MSI-H直腸がんに対するPD-1抗体の医師主導治験の長期治療効果（#LBA3512）スローン・ケタリング記念がんセンターから報告された切除可能dMMR/MSI-H直腸がんに対するdostarlimab（PD-1抗体）の医師主導治験は、14例という少数例の結果であったものの全例に臨床的完全奏効（cCR）が認められるという優れた結果であった。今回さらなる症例集積と治療効果の継続について報告がなされた。今回の報告では48例までの登録がなされており、Lynch症候群の確定検査がなされた41例のうち21例（51％）がLynch症候群の診断であった。またTumor Mutation Burdenの中央値が53.6、BRAF V600E変異が1例に認められた。PD-1抗体薬であるdostarlimabの投与が終わった42例で主要評価項目であるcCRが100％に認められ、観察期間中央値17.9ヵ月の時点で1例も再増悪を認めていなかった。もう1つの主要評価項目である12ヵ月cCRについても26.3ヵ月の観察期間中央値で100％の結果であった。Grade3以上の有害事象は認めず、安全性についても大きな懸念事項は認めなかった。すでにNCCNガイドラインでは、切除可能dMMR/MSI-H直腸がんに対する第1選択は免疫チェックポイント阻害薬6ヵ月となっており、企業主導の検証治験として行われているAZUR-1が進行中である。また本邦でも医師主導治験としてStageI～III直腸がんまでを対象にNIVOの有効性・安全性をみるVOLTAGE-2試験が進行中である。7.【大腸がん】c-Metをターゲットとした新規Antibody-Drug Conjugate（ADC）製剤であるABBV-400の安全性・有効性（#3515）ABBV-400はc-Metをターゲットとした抗体薬であるtelisotuzumabとtopoisomerase-1阻害薬のADC製剤である。BRAF野生型かつMSSの切除不能大腸がんの3次治療以降の症例を対象にdose escalation/expansionが行われた。1.6mg/kg、2.4mg/kg、3.0mg/kgと増量が行われ、Grade3以上の主な有害事象は貧血（35％）、好中球減少（25％）、血小板減少（13％）であった。すべてのGradeで嘔気（57％）、疲労（44％）、嘔吐（39％）が認められた。治療継続期間中央値は4.1ヵ月であり、1.6mg/kgではRelative Dose Intensity（RDI）が100％であったが、3.0mg/kgでは86.5％であった。奏効割合は16％であり、Duration of Response中央値は5.5ヵ月であった。用量が増えるに従って奏効率は上昇し、3.0mg/kgでは24％であった。C-Metタンパクの発現を≧10％ 3+をcut offとして検討すると、2.4mg/kg以上で投与された症例のうちcut off以上の症例は奏効割合37.5％、PFS中央値5.4ヵ月と有望な結果であった。2.4mg/kgと3.0mg/kgを比較すると、2.4mg/kgのほうが、RDIが保たれ毒性は許容される結果であった。ABBV-400は大腸がん領域のADC製剤としては有望と考えられており、現在本試験の中でABBV-400とベバシズマブの併用が検討されている。

症例肝細胞がん患者に対する治療法（肝切除 or シスプラチンの肝動注化学療法［ Transhepatic Arterial Infusion：TAI］）の選択について、“どこまで説明をすべきか”という「説明義務違反」が争われた東京地裁平成26年11月27日判決（診療時は平成18年）を紹介する。争点は多岐にわたるが、治療法の選択肢の説明の点に絞ることとする。＜登場人物＞患者77歳・女性平成7年以降、肥満症、高血圧症で継続的に被告病院を受診し、血液検査を実施していた。原告患者の子被告大学附属病院、担当医（消化器内科医）事案の概要は以下の通りである。平成18年6月被告病院での血液検査で、γ-GTP高値を指摘された。受診時、左季肋部痛と心窩部圧痛の訴えあり。7月被告病院にて腹部エコー検査と腹部造影CT検査を受け、肝左葉S3に径約14×7cmの巨大腫瘍を認め、肝細胞がんの疑いとなった。8月8日被告病院におけるカンファレンスにて、シスプラチンのTAIが最適と判断され、治療法につき患者と家族に説明がなされた。8月9日消化器内科にてシスプラチンのTAI施行。治療時の腫瘍径は17cmであった。8月15日腹部造影CT検査にて、腫瘍径の増大（20×11cm）がみられた。8月18日消化器内科から消化器外科へ院内紹介され、肝切除術を行う方針となった。9月4日肝切除術施行。11月22日腹部造影CT検査にて、残肝に門脈腫瘍栓を伴う多発再発巣がみられた。以降、他院にて放射線療法や肝動脈化学塞栓術（TACE）を受けるも、平成19年4月27日に死亡した。実際の裁判結果裁判所は、治療の選択肢の説明義務違反につき、シスプラチンのTAIは確立した治療法ではなく、臨床的にも本件のような巨大な肝細胞がんに対する奏効率は低いこと、直ちに肝切除を実施する治療方針も十分に採り得たことなどを指摘した。そして裁判所は、医師らは「治療方針を説明した際、直ちに肝切除するという治療方針も採り得ることを説明すべき義務を負っていた…（中略）シスプラチンのTAIを施行するとその作用によって肝切除を行うまでに4～6週間の間隔を空けなければならないことについても説明すべき義務を負っていた」として、この点を説明していなかったことに対して、説明義務違反（慰謝料200万円）を認めた。なお、“直ちに肝切除をしなかったことが注意義務違反に当たるか”については、裁判所は、「腫瘍径の大きさなどからすれば、平成18年7月31日の時点で肝内転移や門脈侵襲を起こしていた可能性が相当高く…（中略）同日の時点で直ちに肝切除を行うという方針を採っても、その後早期に再発することが予想され、肝切除による予後の改善はほとんど期待し難いものと判断される状況にあった」と指摘し、「早期に肝切除をすること自体にどれほどの意義があったかについては疑問を持たざるを得ない」として注意義務違反はないと判断した。注意ポイント解説本件は、肝切除やシスプラチンのTAIといった複数の治療選択肢があった。当時、一般的に肝切除が行われていた一方で、シスプラチンのTAIは有効性を示すエビデンスが乏しく、診療ガイドラインや学会編集の診療マニュアルでも積極的に推奨されているものではなかった。このような中、直ちに肝切除するという治療法の選択肢が説明されておらず、また、シスプラチンのTAIを施行すると肝切除を行うまでに4～6週間の間隔を空ける必要がある、という医師の提示した治療法に付随する制約の説明もされていなかった。このため、これらの説明がなされていた場合には、患者が肝切除を選択することも合理的と考えられたことから、治療法の選択に関する患者の自己決定権を奪ったと判断された。治療法の有効性や安全性は時代と共に評価が変化しうるが、選択可能な治療法が複数存在する場合（とくに、一般的に行われている治療法と異なる治療法を勧める場合や、ガイドラインなどにおける治療法判断のアルゴリズムの当てはめに疑義が生じうる場合）においては、患者が、医師が最適と判断した治療法とは別の治療法を希望する可能性があることから、別の治療法についても患者に提示し、それぞれの治療法のメリットとデメリットなどを説明することが必要である。医療者の視点医師は最新の治療法に関する知識を常時アップデートする必要があります。また、限られた勤務時間の中で十分な説明を行うことは難儀です。しかし、複数の治療選択肢がある以上、医師は各治療法の特徴を熟知した上で、推奨する治療法以外についても患者に説明をしなければならないことを再認識しましょう。昨今では、医療者でなくても各種ガイドラインに容易にアクセス可能となりました。医師が推奨した治療方針とガイドラインとの間で齟齬がある場合、トラブルに繋がる可能性がある点にも留意しましょう。Take home message複数の治療選択肢が存在する症例では、各治療法のメリットやデメリットを患者に提示する必要がある。キーワード説明義務違反とは…患者の自己決定権の尊重の見地から、医師は、患者に対し、“治療方法などについて患者が自己決定するための情報（患者の状態、考え得る治療の選択肢とそのメリット・デメリット等）を説明する義務”を負う。医師がこの説明義務を怠った場合には、患者の自己決定権を侵害したものとして、これにより生じた損害を賠償する責任を負うこととなる。なお、医師の説明義務違反が問われる多くは上記のような“治療法の選択に関する説明”であるが、このほかにも“療養方法の指導としての説明”や“治療等が終了した場合の説明”の適否が争われることもあるので、この点も注意を要する。

　進行胃・食道胃接合部がんの1次治療として、抗PD-1抗体tislelizumab＋化学療法は化学療法単独との比較において全生存期間（OS）の改善に優れることが示された。中国医学科学院のMiao-Zhen Qiu氏らRATIONALE-305 Investigatorsによる第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「RATIONALE-305試験」の結果で、PD-L1 TAP（tumor area positivity）スコア5％以上の患者集団および無作為化された全患者集団のいずれにおいても、OSの有意な延長が認められた。進行胃・食道胃接合部がんの1次治療として、プラチナ製剤＋5-FUの併用化学療法単独では生存転帰が不良であり、抗PD-1抗体の上乗せを検討した先行研究では、一貫したOSベネフィットは示されていない。そのため、抗PD-1療法のOSベネフィットおよびPD-L1発現状況によるOSベネフィットの違いについては、なお議論の的となっていた。BMJ誌2024年5月28日号掲載の報告。PD-L1 TAPスコア5％以上の患者集団、無作為化全患者集団のOSを評価　RATIONALE-305試験は、2018年12月13日～2023年2月28日に、アジア、欧州、北米の146医療センターで行われた。　被験者は、全身療法未治療のHER2陰性、切除不能な局所進行または転移のある胃・食道胃接合部がんの18歳以上の患者で、PD-L1の発現状況は問わなかった。　研究グループは被験者を1対1の割合で、tislelizumab 200mg（3週ごと静脈内投与）＋化学療法（治験担当医師の選択でオキサリプラチン＋カペシタビン、またはシスプラチン＋5-FU）を受ける群またはプラセボ＋化学療法を受ける群に割り付けた。層別化因子は、試験地、PD-L1発現状況、腹膜転移の有無、および治験担当医師の化学療法選択とした。治療は、病勢進行または許容不能な毒性の発現まで続けられた。　主要評価項目はOSで、PD-L1 TAPスコア5％以上の患者集団および無作為化全患者集団の両方で評価が行われた。安全性は、試験治療を少なくとも1回受けた患者集団で評価した。いずれの患者集団でもOSが有意に延長　2018年12月13日～2021年2月9日に1,657例がスクリーニングを受け、うち660例が不適格（適格基準を満たしていない、同意を撤回、有害事象またはその他の理由）とされ、997例がtislelizumab＋化学療法群（501例）またはプラセボ＋化学療法群（496例）に無作為化された。　tislelizumab＋化学療法群は化学療法群と比べて、PD-L1 TAPスコア5％以上の患者集団（中央値17.2ヵ月vs.12.6ヵ月、ハザード比[HR]：0.74［95％信頼区間[CI]：0.59～0.94］、p＝0.006［中間解析時点の評価による］）、無作為化全患者集団（15.0ヵ月vs.12.9ヵ月、0.80［0.70～0.92］、p＝0.001［最終解析時点の評価による］）の両者で、OSの統計学的に有意な延長が示された。　Grade3以上の治療関連有害事象は、tislelizumab＋化学療法群では54％（268/498例）に、化学療法群では50％（246/494例）に認められた。

オセルタミビルの新たな才能、難聴予防効果を発掘タミフルの製品名でよく知られるインフルエンザ治療薬オセルタミビルの新たな才能が米国のクレイトン大学（Creighton University）のチームの新たな研究で判明しました。その才能とは難聴予防効果です。抗がん剤や騒音による難聴を防ぐオセルタミビルの効果が、細胞やマウスの実験で裏付けられました1,2）。騒音による難聴（騒音性難聴）は老化関連難聴に次いで多く、世界のおよそ5％を苛んでいます。予防法といえば騒音を避けることぐらいで、治療法は補聴器の装用や人工内耳の移植に限られます。抗がん剤シスプラチンによる難聴と騒音性難聴に共通する分子経路が先立つ研究で示されています。ということはその共通経路を狙うことでシスプラチンによる難聴と騒音性難聴のどちらも防げるかもしれません。クレイトン大学のTal Teitz氏が率いるチームはまずシスプラチンによる細胞死を防ぐ効果がある薬を見つけることを目指しました。同大学は米国のネブラスカ州オマハ市にあるイエズス会系の私立大学です。Teitz氏らは内耳細胞培養で1,300を数える米国FDA承認薬を検討し、シスプラチンによる細胞死を防ぐ効果が図抜けて高いものを発見しました。それこそオセルタミビルです。マウスから摘出した内耳蝸牛でもオセルタミビルの細胞死予防効果が認められました。内耳蝸牛にシスプラチンを与えると外有毛細胞が減りましたが、オセルタミビルも与えたところ外有毛細胞は減らずに済みました。また、オセルタミビルのみの投与で外有毛細胞が減ることはなく、試した用量のどれも毒性は幸いにもありませんでした。同様の効果はマウスでも認められ、シスプラチン投与マウスの難聴や外有毛細胞の減少をオセルタミビルは防ぎました。またオセルタミビルはマウスの騒音による難聴を防ぐ効果も示しました。オセルタミビルはインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ活性を阻害するようにできており、哺乳動物の体内での同剤の標的は知られていません。薬の標的を予想してくれるウェブサイトSuperPREDにオセルタミビルの構造を入力したところ、リン酸化によって活性化するERK2やNF-κBが最も有力と判定されました。ERK1/2とNF-κBはどちらもシスプラチンや騒音による難聴と関連します。先立ついくつかの研究によると、ERKのリン酸化の亢進、それに免疫細胞動員をもたらすNF-κB活性化がシスプラチンや騒音に伴って生じます。そこでオセルタミビルがリン酸化ERK（pERK）を減らす働きがあるかどうかがマウスの内耳蝸牛を使って調べられました。マウス内耳蝸牛のpERKはシスプラチンのみの投与では有意に増え、オセルタミビルも投与するとシスプラチン投与のみに比べてより少なくて済みました。オセルタミビルはSuperPREDが予想したようにERK活性化を抑制する働きがあるようです。ERK1/2は炎症と関連することが知られ、騒音やシスプラチンは免疫細胞の集合を伴う炎症促進を招きます。それに、難聴とは異なる分野での先立つ細胞実験でオセルタミビルの抗炎症作用が示されています。どうやらオセルタミビルは騒音に伴う炎症も鎮めるようです。マウスの蝸牛の炎症促進（CD45）免疫細胞は騒音を聞かすと増え、オセルタミビルを投与すると有意に減少しました。その結果はオセルタミビルの抗炎症作用を示唆しています。オセルタミビルは1999年に米国で承認されてからインフルエンザ治療に長く使われており、世界中で広く利用されています。今回の結果を受けて著者は、シスプラチンや騒音による難聴を防ぐ聴覚保護薬としてのオセルタミビルの使い道は有望だと結論しています。参考1）Sailor-Longsworth E, et al. bioRxiv. 2024 May 8. [Epub ahead of print]2）New Study Highlights Tamiflu as a Promising Otoprotective Drug / Hearing Health & Technology Matters.

　未治療・65歳以下のマントル細胞リンパ腫（MCL）患者において、自家造血幹細胞移植（ASCT）＋免疫化学療法へのイブルチニブ追加はASCT＋免疫化学療法に対する優越性を示したが、ASCT後のイブルチニブの投与継続により有害事象が増加した。ドイツ・ミュンヘン大学病院のMartin Dreyling氏らEuropean Mantle Cell Lymphoma Networkが欧州13ヵ国およびイスラエルの165施設で実施した無作為化非盲検第III相優越性試験「TRIANGLE試験」の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「導入療法および維持療法にイブルチニブを追加することは、65歳以下のMCL患者の1次治療の一部とすべきで、イブルチニブを含むレジメンにASCTを追加するかどうかはまだ決定されていない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年5月2日号掲載の報告。治療成功生存期間（FFS）を評価　TRIANGLE試験の対象は、組織学的にMCLと確定診断された未治療の、Ann Arbor病期II～IV、測定可能な病変が1つ以上、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが2以下の、ASCTの適応がある18～65歳の患者であった。　研究グループは、被験者をASCT＋免疫化学療法群（A群）、ASCT＋免疫化学療法＋イブルチニブ群（A＋I群）、免疫化学療法＋イブルチニブ群（I群）の3群に、試験グループおよびMCL国際予後指標リスクで層別化し、1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　3群とも導入免疫化学療法は、R-CHOP（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone）と、R-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）またはR-DHAOx（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋オキサリプラチン）を交互に6サイクル行った。A＋I群およびI群ではR-CHOPサイクルの1～19日目にイブルチニブ（560mg/日経口投与）を追加した。その後、A群およびA＋I群ではASCTを施行し、A＋I群ではASCT後に、I群では導入免疫化学療法に引き続き、イブルチニブによる維持療法（560mg/日経口投与）を2年間継続した。なお、3群とも、リツキシマブ維持療法を3年間追加することが可能であった。　主要評価項目は、治験責任医師評価による治療成功生存期間（failure-free survival：FFS［導入免疫化学療法終了時に安定、進行、または死亡のうちいずれかが最初に起こるまでの期間と定義］）で、3つのペアワイズ片側ログランク検定により比較し、ITT解析を行った。　2016年7月29日～2020年12月28日に、計870例（男性662例、女性208例）が無作為化され（A群288例、A＋I群292例、I群290例）、そのうち866例が導入療法を開始した。イブルチニブ併用＋ASCTで3年治療成功生存率88％、ただしGrade3～5の有害事象が増加　追跡期間中央値31ヵ月において、3年FFS率はA群72％（95％信頼区間[CI]：67～79）、A＋I群88％（84～92）であり、A＋I群のA群に対する優越性が認められた（ハザード比[HR]：0.52、片側98.3％CI：0.00～0.86、片側p＝0.0008）。一方、I群の3年FFS率は86％（95％CI：82～91）であり、A群のI群に対する優越性は示されなかった（HR：1.77、片側98.3％CI：0.00～3.76、片側p＝0.9979）。A＋I群とI群の比較検討は現在も進行中である。　有害事象については、導入療法中またはASCT中のGrade3～5の有害事象の発現率について、R-CHOP/R-DHAP療法とイブルチニブ併用R-CHOP/R-DHAP療法で差は認められなかった。　一方、維持療法中または追跡調査中においては、ASCT＋イブルチニブ（A＋I群）が、イブルチニブのみ（I群）やASCT（A群）と比較してGrade3～5の血液学的有害事象および感染症の発現率が高く、A＋I群では血液学的有害事象50％（114/231例）、感染症25％（58/231例）、致死的感染症1％（2/231例）が、I群ではそれぞれ28％（74/269例）、19％（52/269例）、1％（2/269例）が、A群では21％（51/238例）、13％（32/238）、1％（3/238例）が報告された。

　小林製薬が販売する機能性表示食品のサプリメント『紅麹コレステヘルプ（以下、サプリ）』による腎機能障害の発生が明らかとなってから約2週間が経過した。先生の下にも本サプリに関する相談が寄せられているだろうか。日本腎臓学会が独自で行った本サプリと腎障害の関連について調査したアンケートの中間報告1）から、少しずつサプリ摂取患者の臨床像が明らかになってきている。　そこで今回、日本腎臓学会副理事長である猪阪 善隆氏（大阪大学大学院医学系研究科腎臓内科学 教授）に、摂取患者を診療する際に注意すべき点、患者から相談を受けた場合の対応について緊急取材した。猪阪氏は全国の医師に対し、「医師が診療する際に注意すべき点として、電解質異常や腎機能障害が改善されない症例は専門医へ紹介してほしい。また、患者に対して、“過度な心配は不要”であることを伝えてほしい」と呼び掛ける。その理由は―。Fanconi（ファンコニー）症候群　日本腎臓学会のアンケート中間報告によると、今回報告された症例の多くにFanconi症候群を疑う所見が目立っていたと示唆されている。このFanconi症候群とは、腎臓専門医でも診療経験を有する医師は少ない、比較的まれな疾患だという。本疾患の概要を以下に示す。◆疾患概念・定義：近位尿細管の全般性溶質輸送機能障害により、本来近位尿細管で再吸収される物質が尿中への過度の喪失を来す疾患群で、ブドウ糖（グルコース）、重炭酸塩、リン、尿酸、カリウム、一部のアミノ酸などの溶質再吸収が障害され、その結果として代謝性アシドーシス、電解質異常、脱水、くる病などを呈する2）。◆原因：原因は多岐にわたり、発症年齢も乳児期から成人と多様。先天性のものではDent病、ミトコンドリア脳筋症をはじめ、原因不明の症例が国内では多く、後天性（二次性）のものとしては悪性腫瘍やネフローゼ症候群のほか、一部の抗腫瘍薬（シスプラチンなど）、バルプロ酸、抗ウイルス薬などの薬剤の使用が起因している2）。近年ではNSAIDsによる報告もみられる。◆主な症状：代謝性アシドーシスの特徴ともいえる疲労や頭痛のほか、筋力低下や骨の痛みなど。　猪阪氏は本病態とアンケートの中間報告を総合し、「今回寄せられた症例の場合、1/4の患者にステロイドが使用されていた。今回は専門医による対応であったことから、間質性腎炎の診断・治療に準じて腎生検を行い、炎症レベルを考慮しての治療であった。一般内科の医師の場合には、まず被疑薬の中止を行い、注意深く経過観察を続けてもらいたい」と治療方法について説明した。中間報告後に明らかになった電解質異常　上述したFanconi症候群のような所見を疑うには、日常診療で行っている尿検査や生化学検査、血液学検査をオーダーするなかで、電解質の項目に注意を払う必要があると同氏は強調した。「集まった症例をみると電解質異常が多くみられた。カリウム（K）値は本疾患においても低K血症による不整脈発症の観点から重要ではあるが、今回とくに注意が必要なのは、一般的な血液検査に含まれないリン（P）や重炭酸イオン（HCO3-）の変化」と同氏は話した。その理由として「ナトリウム（Na）値やK値は日頃から注意すべき項目として目が行きがちだが、血清P値や血液ガス分析によるHCO3-濃度の測定は、非専門科では日常的に行う検査ではないので、ぜひ意識してオーダーし、経過を診ていただきたい」と述べ、「サプリの摂取を中止しても代謝性アシドーシスの状態が続いている場合もあるため、その場合には専門医の診断が必要」と説明した。また、「電解質異常がどこまで完全に回復してくるのかは今後の検証が待たれる」ともコメントした。電解質異常が残るような症例は専門医へ　専門医へ紹介するタイミングについて、同氏は「本サプリの問題が報道される前の時点では、腹痛などの症状を訴える→症状に応じた検査を実施→問診でサプリ摂取が判明→腎機能検査という診断の流れもあったようだ。しかし、今はサプリの影響が強く疑われ、すでに不安を抱えた患者さんは一通り受診を終えられているかと思う」と前置きをしたうえで、「被疑薬を中止した場合、約2週間で改善する傾向にある。中止したことで腎機能の改善がみられる場合は、そのままかかりつけ医での経過観察で問題ないため、正常値まで改善するのをフォローしてほしい。しかし、腎機能が十分改善しない場合や、上述のとおり電解質異常が残る場合には、早めに専門医へ紹介してほしい。また、症状が重症と考えられる患者についても同様」と紹介すべき患者の見極め方を説明した。　このほか、アンケート結果では尿の異常として血尿が報告されているが、これについては「サプリ摂取による腎障害が原因で生じたものではなく、潜在的にあった原疾患による可能性も考えられる」と説明した。また、本サプリを服用して来院した患者であっても、それ以外のサプリや薬剤を服用している可能性の高い患者も多いため、「原因をサプリに絞り込まずに鑑別していくことが必要」とも補足した。　なお、アンケート結果は5月に取りまとめて報告する予定であり、今年6月28～30日に横浜で開催される第67回日本腎臓学会学術総会でも緊急シンポジウムの開催が検討されている。

　切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化二重盲検比較試験（CheckMate 77T試験）において、周術期にニボルマブを用いるレジメンが良好な結果を示したことがすでに報告されている。本レジメンは、術前にニボルマブと化学療法の併用療法を4サイクル実施するが、有害事象などにより4サイクル実施できない患者も存在する。そこで、CheckMate 77T試験において術前薬物療法が4サイクル未満であった患者の治療成績が検討され、4サイクル未満の患者でも周術期にニボルマブを用いるレジメンが治療成績を向上させることが示された。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のMark M. Awad氏が、欧州肺がん学会（ELCC2024）で報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化二重盲検比較試験・対象：StageIIA〜IIIB（American Joint Committee on Cancer［AJCC］第8版）の切除可能NSCLC患者・試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群、229例）・対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群、232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）、病理学的奏効（MPR）、安全性など　今回報告された主な結果は以下のとおり。・ニボルマブ群の17％（38例）、プラセボ群の12％（27例）が術前薬物療法を3サイクル以下で中止した。このうち、有害事象による中止はそれぞれ55％（21例）、41％（11例）であった。・術前薬物療法のサイクル数別にみたEFS中央値は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群未到達、プラセボ群未到達（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.42～0.79）　-4サイクル未満：それぞれ未到達、7.8ヵ月（同：0.51、0.23～1.11）・術前薬物療法のサイクル数と手術の有無別にみたpCR率は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群26.7％、プラセボ群5.4％（群間差：21.3％、95％CI：14.3～28.4）　-4サイクル未満：それぞれ18.4％、0％（同：18.4％、2.9～33.4）　-4サイクル完了かつ手術あり：それぞれ32.3％、6.5％（同：25.7％、17.4～33.9）　-4サイクル未満かつ手術あり：それぞれ35.0％、0％（同：35.0％、2.5～56.7）・術前薬物療法のサイクル数と手術の有無別にみたMPR率は以下のとおり。　-4サイクル完了：ニボルマブ群38.2％、プラセボ群13.7％（群間差：24.6％、95％CI：16.1～32.7）　-4サイクル未満：それぞれ21.1％、0％（同：21.1％、5.1～36.3）　-4サイクル完了かつ手術あり：それぞれ46.2％、16.7％（同：29.5％、19.6～38.7）　-4サイクル未満かつ手術あり：それぞれ40.0％、0％（同：40.0％、6.9～61.3）・無作為化された全患者および術前薬物療法のサイクル数別にみた死亡または遠隔転移までの期間の中央値は以下のとおり。　-全患者：ニボルマブ群未到達、プラセボ群38.8ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.44～0.85）　-4サイクル完了：それぞれ未到達、38.8ヵ月（同：0.61、0.42～0.88）　-4サイクル未満：それぞれ未到達、10.9ヵ月（同：0.46、0.22～0.98）・術後薬物療法を受けた患者の割合は、術前薬物療法を4サイクル完了した集団ではニボルマブ群69％（131例）、プラセボ群71％（145例）であり、4サイクル未満の集団ではそれぞれ29％（11例）、26％（7例）であった。術後薬物療法のサイクル数中央値は、いずれの集団においても両群13サイクルであり、多くの患者が術後薬物療法を完了した。　Awad氏は、本結果について「CheckMate 77T試験の探索的解析において、切除可能NSCLC患者に対する周術期のニボルマブ上乗せは、術前薬物療法4サイクル完了の有無にかかわらず有効であった。手術を実施した患者集団において、4サイクル完了した患者集団と4サイクル未満の患者集団のpCR率とMPR率は同様であった」とまとめた。

　シスプラチン静脈内投与後の重篤な急性腎障害（CP-AKI）を予測する、新たなリスクスコアが開発された。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のShruti Gupta氏らによる検討で、投与患者から容易に取得できる9つの共変量を用いた簡易リスクスコアが、従来モデルと比べて、死亡と強く関連する重篤なCP-AKIのリスクを高精度に予測可能であることが検証できたという。BMJ誌2024年3月27日号掲載の報告。CP-AKI定義は14日以内の血清クレアチニン値2倍以上、腎代替療法の実施　研究グループは、全米6ヵ所の主要ながんセンターを通じて、2006～22年に初回シスプラチン静脈内投与を受けた18歳以上の成人患者を対象に、重篤なCP-AKI発症に関する予測モデルの開発とその評価を行った。　主要アウトカムはCP-AKIで、初回シスプラチン静脈内投与から14日以内に血清クレアチニン値が2倍以上に増加、または腎代替療法の実施と定義した。CP-AKIの独立予測因子については、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて特定し、それを基に予測モデルを開発コホートにより作成、外部検証コホートで精度を確認した。　主要モデルでは、連続変数は制限付き3次スプラインを用いて検証した。主要モデルのオッズ比をリスクポイントに変換し、簡易リスクモデルを作成。最終的に多変量Coxモデルを用いて、CP-AKI重症度と90日生存率の関連を調べた。モデルのC統計量は0.75、従来より高い識別能　合計2万4,717例の成人被験者が対象に含まれた。開発コホートは1万1,766例（年齢中央値59歳、四分位範囲[IQR]：50～67）、検証コホートは1万2,951例（60歳、50～67）だった。CP-AKI発症率は、開発コホート5.2％（608例）、検証コホート3.3％（421例）だった。　開発コホートから得られたCP-AKIの独立予測因子は、年齢、高血圧、糖尿病、血清クレアチニン値、ヘモグロビン値、白血球数、血小板数、血清アルブミン値、血清マグネシウム値、シスプラチン投与量だった。　9つの共変量（年齢、高血圧、糖尿病、現在/元喫煙者、ヘモグロビン値、白血球数、血清アルブミン値、血清マグネシウム値、シスプラチン投与量）からなる簡易リスクスコアは、開発コホートと検証コホートの両者で、CP-AKIリスクを予測することが示された。最低リスクカテゴリーの患者と比べた最高リスクカテゴリーの患者のCP-AKI発症オッズは、開発コホートで24.00倍（95％信頼区間[CI]：13.49～42.78）、検証コホートで17.87倍（10.56～29.60）だった。　主要モデルのC統計量は0.75であり、これまでに発表されたモデルの0.60～0.68に比べ高く、CP-AKI発症の識別が優れていた（それぞれの比較でDeLong P＜0.001）。また、CP-AKI重症度が高いほど90日生存率が低い傾向が一貫して認められた（ステージ3のCP-AKI vs.CP-AKIなしの補正後ハザード比：4.63、95％CI：3.56～6.02）。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬のオシメルチニブと化学療法の併用療法とオシメルチニブ単剤を比較する国際共同第III相無作為化比較試験（FLAURA2試験）が実施されており、主解析の結果、併用群で無増悪生存期間（PFS）が改善したことが報告されている（治験担当医師評価に基づくPFS中央値は併用群25.5ヵ月、単独群16.7ヵ月、ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.49～0.79）1）。欧州肺がん学会（ELCC2024）において、本試験の全生存期間（OS）に関する第2回中間解析の結果と、主解析時点をデータカットオフとした病勢進行後の治療成績が、ペルー・Instituto Nacional de Enfermedades NeoplasicasのNatalia Valdiviezo氏により報告された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）でStageIIIB、IIIC、IVの未治療の非扁平上皮NSCLC成人患者557例試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OS、PFS2（2次治療開始後のPFS）、最初の後治療または死亡までの期間（TFST）、2つ目の後治療または死亡までの期間（TSST）など　主な結果は以下のとおり。・OSは第2回中間解析でも未成熟（成熟度：41％）であった。データカットオフ時点（2024年1月8日）のOS中央値は、併用群が未到達、単独群が36.7ヵ月であった（HR：0.75、95％CI：0.57〜0.97、p＝0.0280）。なお、第2回中間解析での有意水準はp≦0.000001に設定されており、有意差は示されなかった。・1年、2年、3年時のOS率は、併用群がそれぞれ89％、80％、64％であり、単独群がそれぞれ92％、72％、50％であった。・OSに関するサブグループ解析では、ほとんどのサブグループで併用群のHRが0.8を下回り、併用群が良好な傾向にあったが、中国人を除くアジア人のサブグループのHRは1.04（95％CI：0.70～1.54）であった。・PFS2中央値は、併用群が30.6ヵ月、単独群が27.8ヵ月であった（HR：0.70、95％CI：0.52～0.93、成熟度：34％）。・TFST中央値は、併用群が30.7ヵ月、単独群が25.4ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.56～0.94、成熟度：42％）。・TSST中央値は、併用群が未到達、単独群が33.2ヵ月であった（HR：0.69、95％CI：0.51～0.93、成熟度：32％）。・併用群では1次治療が中止となった患者の46％（57例）が後治療を受け、その内訳として多かったのはプラチナ製剤を含まない化学療法（37％）、プラチナ製剤を含む化学療法（32％）であった。同様に、単独群では60％（91例）が後治療を受け、そのうち81％がプラチナ製剤を含む化学療法であった。　本試験結果について、Valdiviezo氏は「EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対するオシメルチニブ＋化学療法の併用療法は、初回増悪後も臨床的に意義のあるベネフィットを示した。OSに関する第2回中間解析において、OSの有望な傾向が認められた」とまとめた。

　局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の1次治療において、エンホルツマブ ベドチン（nectin-4に対する抗体薬物複合体）とペムブロリズマブ（PD-1阻害薬）の併用は化学療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が有意に延長し、臨床的に意義のある有益性を示し、安全性プロファイルは既報と一致することが、英国・Queen Mary University of LondonのThomas Powles氏らが実施した「EV-302試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年3月7日号に掲載された。25ヵ国の無作為化第III相試験　EV-302試験は、未治療の局所進行または転移性尿路上皮がんにおけるエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ併用療法の有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、日本を含む25ヵ国185施設で参加者を募集した（Astellas Pharma USなどの助成を受けた）。　前治療歴のない成人患者を、3週を1サイクルとして、エンホルツマブ ベドチン（1.25mg/kg体重、1および8日目に静脈内投与）＋ペムブロリズマブ（200mg、1日目に静脈内投与）を投与する群、または3週を1サイクルとして、ゲムシタビン＋シスプラチン（シスプラチンが不適応の場合はゲムシタビン＋カルボプラチン）を投与する群に、無作為に割り付けた。　主要評価項目はPFSとOSであり、独立中央判定委員会が盲検下に評価した。　886例（年齢中央値69歳［範囲：22～91］、男性76.7％）を登録し、442例をエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群、444例を化学療法群に割り付けた。生存の追跡期間中央値は17.2ヵ月だった。シスプラチン不適応例、適応例の双方で高い有益性　PFS中央値は、化学療法群が6.3ヵ月であったのに対し、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群は12.5ヵ月と有意に優れた（病勢進行と死亡のハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.38～0.54、p＜0.001）。　また、OS中央値は、化学療法群の16.1ヵ月と比較して、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群は31.5ヵ月であり有意に良好だった（死亡のHR：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.001）。　シスプラチン不適応例および適応例のいずれとの比較においても、PFS中央値およびOS中央値は、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群で優れた。　全奏効率もエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群で良好で（67.7％ vs.44.4％、p＜0.001）、また完全奏効率も同群で高かった（29.1％ vs.12.5％）。一方、疼痛進行までの期間（患者報告アウトカム）には差を認めなかった（14.2ヵ月 vs.10.0ヵ月、p＝0.48）。投与サイクル数は多いが、Grade3以上の有害事象は少ない　投与サイクル数中央値は、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群が12回（範囲：1～46）、化学療法群は6回（1～6）であったが、この間に発現したGrade3以上の治療関連有害事象は前者のほうが少なかった（55.9％ vs.69.5％）。エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群で頻度の高かったGrade3以上の治療関連有害事象は、斑状丘疹状皮疹（7.7％）、高血糖（5.0％）、好中球数減少（4.8％）だった。　著者は、「エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群の有益性は、肝転移の有無、シスプラチンの適格性、PD-L1の発現状態などの事前に規定されたサブグループのすべてで認めた」とまとめるとともに、「疼痛進行までの期間の延長などの所見が、患者に及ぼす影響を明らかにするためには、より詳細な患者報告アウトカムの解析が求められる」としている。

　切除不能なStageIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する化学放射線療法（CRT）後のデュルバルマブ地固め療法は、PACIFIC試験で有用性が示され、標準治療となっている。しかし、高齢のNSCLC患者における有効性・安全性は明らかになっていない。そこで、韓国・慶北大学校のJi Eun Park氏らの研究グループは、70歳以上の高齢のNSCLC患者におけるCRT後のデュルバルマブ地固め療法の有用性を検討するため、後ろ向き研究を実施した。その結果、70歳以上のNSCLC患者でも有効性は同様であったが、有害事象は多い傾向にあった。本研究結果は、Clinical Lung Cancer誌オンライン版2024年2月16日号で報告された。　本研究は、CRT後のデュルバルマブ地固め療法を受けた切除不能なStageIIIのNSCLC患者286例を対象とした後ろ向き研究で、2017年9月～2022年9月の期間に実施した。対象患者を年齢（70歳未満、70歳以上）で2群に分類し、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などを評価した。　主な結果は以下のとおり。・70歳未満群は166例（58.0％）、70歳以上群は120例（42.0％）であった。・PFS中央値は、70歳未満群が19.4ヵ月であったのに対し、70歳以上群は17.7ヵ月であり、有意差は認められなかった。・OS中央値は、70歳未満群が未到達であったのに対し、70歳以上群は35.7ヵ月であり、有意差は認められなかった。・70歳以上群において、ECOG PS0/1のサブグループはPFSが良好で、シスプラチンを用いたCRTを実施したサブグループはOSが良好であった。一方、男性はOSが不良であった。・デュルバルマブ地固め療法を完遂した患者の割合は、70歳未満群が39.2％であったのに対し、70歳以上群は27.5％であり、完遂率は70歳以上群が有意に低かった（p＝0.040）。・治療関連有害事象、Grade3/4の有害事象、治療の完全中止、治療関連死は、いずれも70歳以上群で多かった。　本研究結果について、著者らは「デュルバルマブ地固め療法は、70歳以上の高齢患者において70歳未満の患者と同様の有効性を示した。しかし、70歳以上の高齢患者では有害事象が多かった。したがって、患者選択や化学療法の選択は慎重に行うべきであり、注意深い有害事象モニタリングが必要である」とまとめた。

　オランザピンは効果的な制吐薬であるが、日中の傾眠を引き起こす。インド・Tata Memorial CentreのJyoti Bajpai氏らは、固形がん患者における催吐性の高い化学療法後の低用量オランザピン（2.5mg）と標準用量オランザピン（10mg）の有効性を比較することを目的に、単施設無作為化対照非盲検非劣性試験を実施。結果をLancet Oncology誌2024年2月号に報告した。　本試験はインドの3次医療施設で実施され、固形がんに対しドキソルビシン＋シクロホスファミドまたは高用量シスプラチン投与を受けているECOG PS 0～2の13～75歳が対象。患者はブロックランダム化法（ブロックサイズ2または4）により2.5mg群（1日1回2.5mgを4日間経口投与）または10mg群（1日1回10mgを4日間経口投与）に1：1の割合で無作為に割り付けられ、性別、年齢（55歳以上または55歳未満）、および化学療法レジメンによって層別化された。研究スタッフは治療の割り当てを知らされていなかったが、患者は認識していた。　主要評価項目は、修正intent-to-treat（mITT）集団における全期間中（0～120時間）の完全制御（催吐エピソードなし、制吐薬追加なし、悪心なしまたは軽度の悪心で定義）。日中の傾眠は関心のある安全性評価項目とされた。非劣性は治療群間における完全制御割合の差の片側95％信頼区間（CI）の上限値が非劣性マージン10％未満の場合と定義された。　主な結果は以下のとおり。・2021年2月9日～2023年5月30日に、356例が適格性について事前スクリーニングを受け、うち275例が登録され、両群に無作為に割り付けられた（2.5mg群：134例、10mg群：141例）。・267例（2.5mg群：132例、10mg群：135例）がmITT集団に含まれ、うち252例（94％）が女性、242例（91％）が乳がん患者であった。・2.5mg群では132例中59例（45％）、10mg群では135例中59例（44％）が全期間において完全制御を示した（群間差：－1.0％、片側95％CI：－100.0～9.0、p＝0.87）。・全期間において、2.5mg群では10mg群に比べ、Gradeを問わず日中の傾眠が認められた患者（65％ vs.90％、p＜0.0001）および1日目に重篤な傾眠が認められた患者（5％ vs.40％、p＜0.0001）が有意に少なかった。　著者らは、催吐性の高い化学療法を受けている患者においてオランザピン2.5mgは10mgと比較して制吐効果が非劣性で、日中の傾眠を減少させることが示唆されたとし、新たな標準治療として考慮されるべきとしている。

　脳転移を有する乳がん患者において、ERBB2（HER2）サブタイプにかかわらず、ベバシズマブ＋エトポシド＋シスプラチン（BEEP）導入療法を行ってから放射線の全脳照射を行った場合、全脳照射のみの場合よりも脳特異的無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したことを、国立台湾大学病院のTom Wei-Wu Chen氏らが明らかにした。JAMA Oncology誌オンライン版2023年12月21日号掲載の報告。　近年、乳がんに対する薬物療法は目覚ましい進歩を遂げており、術後再発や遠隔転移のコントロールが良好になっている。しかし、脳転移に奏効する薬剤は乏しく、治療の評価は確立していない。そこで研究グループは、BEEP導入療法を追加することで、全脳照射後の脳特異的PFSが改善するかどうかを検討するため、多施設共同無作為化非盲検試験を実施した。　研究グループは、2014年9月9日～2018年12月24日まで台湾の脳転移を有する乳がん患者を評価し、2021年12月31日まで追跡調査を行った。対象は、年齢20～75歳、全脳照射未実施、局所治療に適さない脳転移で少なくとも1つの測定可能な病変を有する乳がん患者であった。BEEP導入療法を3サイクル行った後に全脳照射を行う実験群と、全脳照射のみを行う対照群に2：1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく脳特異的PFS、全脳照射後の脳転移病変に対する他治療の開始、死亡であった。その他の評価項目は、8週後の脳特異的奏効率（ORR）、8ヵ月後の脳特異的PFS率、PFS、全生存期間であった。　主な結果は以下のとおり。・合計118例が無作為化され、intention-to-treatコホートは112例（実験群74例、対照群38例）で構成された。年齢中央値は56歳（範囲：34～71）、61例（54.5％）がERBB2陽性であった。・脳特異的PFSの中央値は、実験群は8.1ヵ月（範囲：0.3～29.5）、対照群は6.5ヵ月（範囲：0.9～25.5）であった（ハザード比：0.71、95％信頼区間：0.44～1.13、p＝0.15［事前に設定した有意水準を超えていたため有意］）。・8週後の脳特異的ORRに有意差はなかった（実験群41.9％、対照群52.6％）。・8ヵ月後の脳特異的PFS率は、実験群は48.7％であった一方で対照群は26.3％であり、実験群において有意に高かった（p＝0.03）。・有害事象は、予防的なG-CSF製剤投与で管理可能であった。　これらの結果より、研究グループは「この知見は、放射線の全脳照射の前にBEEP導入療法を行うことで、脳転移を有する乳がんのコントロールが改善する可能性があることを示しており、難治性脳転移および頭蓋外転移に対する全身療法のアンメットニーズに対応できる可能性がある」とまとめた。

　転移、治療抵抗性、再発のいずれかを有する子宮頸がんにおいて、ベバシズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法へのアテゾリズマブの上乗せは、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）ともに有意に延長することが、スペイン・バルデブロン腫瘍学研究所のAna Oaknin氏らが行った研究者主導の第III相無作為化非盲検試験「BEATcc試験」の結果で示された。転移のあるまたは再発の子宮頸がんに対しては、GOG240試験でベバシズマブ＋化学療法が標準的な1次治療として確立されており、今回のBEATcc試験（ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/JGOG1084/GOG-3030）ではこれに加えて免疫チェックポイント阻害薬の上乗せを評価した。結果を踏まえて著者は、アテゾリズマブの追加について「1次治療の新たな選択肢と見なすべきである」としている。Lancet誌オンライン版2023年12月1日号掲載の報告。日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で試験　BEATcc試験は、日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で行われた。対象は測定可能な病変を有し、転移（StageIVB）、治療抵抗性、再発のいずれかを認める子宮頸がんで、未治療、手術・放射線療法が非適応の18歳以上の患者であった。　被験者は1対1の割合で無作為に2群に分けられ、標準療法（シスプラチン50mg/m2またはカルボプラチンAUC5、パクリタキセル175mg/m2、ベバシズマブ15mg/kg、いずれも3週ごとに投与）、または標準療法にアテゾリズマブ1,200mg（3週ごとに投与）を上乗せするアテゾリズマブ併用療法を受けた。病勢進行、許容できない毒性、患者の離脱もしくは死亡まで治療を継続した。併用化学放射線療法歴の有無、組織学的分類（扁平上皮がん、腺扁平上皮がんを含む腺がん）、プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン）で層別化した。　主要評価項目は2つで、RECISTに基づく治験責任医師評価のPFSと、ITT集団におけるOSとした。PFS中央値、標準療法群10.4ヵ月、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月　2018年10月8日～2021年8月20日に、適格性の評価を受けた519例中410例が試験に登録された（アテゾリズマブ併用群206例、標準療法群204例）。ベースラインでの両群の特性は類似しており、年齢中央値はアテゾリズマブ併用群51.0歳（四分位範囲[IQR]：43.0～60.0）、標準療法群52.5歳（43.5～61.0）、ECOG PS0は67％と63％であった。また、410例のうち263例（64％）が手術の有無にかかわらず化学療法既往で、90例（22％）が試験登録時にStageIVBであった。日本人の参加は、アテゾリズマブ併用群30例（15％）、標準療法群26例（13％）。　主要解析のデータカットオフ時点（2023年7月17日）で、全集団の追跡期間中央値は32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：31.2～34.6）。同時点のPFS中央値は、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月（95％CI：12.3～16.6）、標準療法群10.4ヵ月（9.7～11.7）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。　また、中間解析（データカットオフ時点）でのOS中央値は、アテゾリズマブ併用群32.1ヵ月（95％CI：25.3～36.8）、標準療法群22.8ヵ月（20.3～28.0）だった（HR：0.68、95％CI：0.52～0.88、p＝0.0046）。　Grade3以上の有害事象の発現は、アテゾリズマブ併用群79％、標準療法群75％。アテゾリズマブ併用群で発現増大が認められた有害事象は、Grade1～2の下痢、関節痛、発熱、発疹だった。

　手術不能な胃がん・食道胃接合部腺がんに対する薬物療法として、20年以上前から5-FUを代表とするフッ化ピリミジン系薬剤とシスプラチンやオキサリプラチンなどのプラチナ系薬剤の併用療法（FP療法）が標準的化学療法となっていた。その後、細胞増殖に関わるHER2遺伝子の有無による分類がなされ、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対するFP療法に抗HER2抗体であるトラスツズマブを加えたレジメンが標準治療として確立している。　一方、最近、免疫チェックポイント阻害薬の登場に伴って、手術不能な消化器がんに対する薬物療法が大きく様変わりしており、切除不能なHER2陰性胃がんに対しては、FP療法に免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブやペムブロリズマブを加えた3剤併用治療が標準治療レジメンとして確立しつつある。今回は、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対して、標準治療であるトラスツズマブ＋FP療法に抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用する有用性を検証する試験結果が、2023年10月16日のLancet誌オンライン版に掲載された。この報告は中間解析であるが、ペムブロリズマブ群の無増悪生存期間がプラセボ群に比べて有意に延長された結果が示されている。なお、本試験は継続中であり、厳密に言えば、今後の最終結果を待つ必要もあるが、切除不能胃がんに対する1次治療に免疫チェックポイント阻害薬を含むレジメンが一般的になるものと思われた。　最後に、本年の3月、zolbetuximabに関する論文に対するコメントでも指摘したのだが、臨床現場では、通常の胃がんと食道胃接合部腺がんの両者は浸潤様式や発育速度において異なる生物学的特性を有することが多いことが知られていることから、両疾患をひとまとめにするのではなく、適切な臨床研究デザインによる精緻なエビデンスが期待される。

　『制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版』が発刊された。本書は2015年10月【第2版】（Web最新版ver.2.2）を全面改訂したもので、書籍としては8年ぶりの改訂となる。悪心・嘔吐治療の基本は“過不足ない適切な発現予防を目指す”ことであることから、制吐薬適正使用ガイドライン第3版では、がん薬物療法の催吐性リスクに応じた適切な最新の制吐療法を提示するのはもちろん、有用性が明確ではないまま行われている非薬物療法のエビデンスに基づいた評価、患者サポートとして医療現場で行うべき制吐対応などにも焦点が当てられている。今回、ガイドライン改訂ワーキンググループ委員長の青儀 健二郎氏（四国がんセンター乳腺外科 臨床研究推進部長）に主な制吐薬適正使用ガイドライン改訂ポイントについて話を聞いた。制吐薬適正使用ガイドライン改訂で用法・用量を図式化　まず、『制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版』は8つの章で構成されている。第I章のガイドライン概要にはアルゴリズム、用法・用量を図式化したダイアグラムが明記され（p.18）、第II章の総論では各種抗がん薬の催吐性リスク分類を掲載（p.29～35）。これらを組み合わせれば、患者のレジメンに応じた制吐対策が誰でも確認可能なのが一つの特徴である。なお、悪心・嘔吐の発現時期や状態の定義は以下のとおり制吐薬適正使用ガイドライン前版からの変更はない。＜悪心・嘔吐の定義＞・急性期悪心・嘔吐：抗がん薬投与開始後24時間以内に発現する悪心・嘔吐・遅発期悪心・嘔吐：抗がん薬投与開始後24～120時間（2～5日目）程度持続する悪心・嘔吐・突出性悪心・嘔吐：制吐薬の予防的投与にもかかわらず発現する悪心・嘔吐・予期性悪心・嘔吐：抗がん薬のことを考えるだけで誘発される悪心・嘔吐＊急性期と遅発期を合わせて全期間（抗がん薬投与開始から5日間程度）とする。＊抗がん薬投与開始120時間後以降（6日目以降）も持続する超遅発期悪心・嘔吐（beyond delayed nausea and vomiting）も注目されている。制吐薬適正使用ガイドライン改訂にオランザピンの影響力強く　『制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版』第III～VII章には推奨やステートメントが盛り込まれており、Clinical Question（CQ）全12項目、Future Research Question（FQ）全3項目、Background Question（BQ）全13項目が設けられている。とくに、適応外使用されていた非定型抗精神病薬オランザピン（商品名：ジプレキサ ほか）が2017年に本邦でのみ「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）」に対して保険適用となり、急性期・遅発期ともに有効な新たな制吐薬として使用可能になった点、予防的制吐療法としてオランザピン処方が開発された点が制吐薬適正使用ガイドライン改訂に大きな影響を与えている（CQ1、4、5参照）。また、遅発期のデキサメタゾン投与省略のエビデンスが示されたこと（CQ2、6参照）、中等度催吐性リスク抗がん薬に対するNK1受容体拮抗薬の予防的投与について新たなエビデンスが示された（CQ3）。　同氏は「オランザピン投与に際し、傾眠などの副作用を考慮して国内では1日の投与量を5mg（1日量は最大10mg）に設定している。また、糖尿病への投与について、海外では禁忌ではないため糖尿病患者にも注意したうえで処方がなされているが、“国内では禁忌”のため、本書ではオランザピン投与の推奨を国内版にアレンジしている」とし、「この点が国内でのオランザピン処方拡大の足かせになっている」と処方におけるジレンマについても語った。制吐薬適正使用ガイドライン改訂で非薬物療法も記載　続いて『制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版』第VI章では、第2版では取り上げなかった非薬物療法による制吐療法にも踏み込み、患者から希望を受けた際にどのような根拠を基に説明するべきか、文献のシステマティックレビューに基づいた具体的な内容が記載されている（CQ10、11参照）。非薬物療法に該当するものとして、以下が挙げられる。・ショウガ　　　・鍼　　　　　　・経皮的電気刺激　　　・指圧　　　・運動　　　　・漸進的筋弛緩　・ヨガ　　　　　・アロマ　　　　　　　・食事　　　・音楽　　　・呼吸　　　　　・患者教育　　　・オステオパシー　　　・リフレクソロジー　　・マッサージ　　・セルフケア　　・ベッドサイドウェルネス　同氏は「悪心・嘔吐ならびに予期性悪心・嘔吐に対して非薬物療法を併施しないことを弱く推奨する、で合意に至った。これまでの治療の明確化のみならず手広く実臨床でニーズがあるものを拾い集めたうえで議論を重ねた」とコメントした。なお、技法全般を総括すると、鍼治療による悪心抑制（エビデンスの強さ：C［弱］）、運動療法による悪心・嘔吐抑制（同：D［非常に弱い］）、アロマ療法による悪心抑制（同D［非常に弱い］）で有意な効果を認め、制吐薬適正使用ガイドラインにはランダム化比較試験が2編以上抽出された9つの技法について、システマティックレビューのまとめを記載している（p.120～141参照）。制吐薬適正使用ガイドラインの今後の課題は“超遅発期”対応　このほか『制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版』第VII章では制吐療法の評価と患者サポート、第VIII章では医療経済評価に触れている。患者サポートの例としては、昨今、世界的にも注目を集めている超遅発期への対応が該当する。超遅発期の悪心・嘔吐は退院後も尾を引き、自宅生活を送るなかで生じるため医療者の目に触れにくく、在宅療養中のためにエビデンス収集できていないのが現状である。「患者の声を受け取りしっかりフォローできるかどうか、看護師を中心にエビデンスを収集し方針を固めた。そして、超遅発期にも応用できる制吐療法を提言していきたい」と同氏は今後の課題にも触れた。一方で、医療経済面においては「日本癌治療学会で行ったアンケート調査によると、制吐療法を手厚く行う施設も散見されるため、ぜひ本書の催吐性リスク分類を参照にしたり、1サイクル目に悪心がなかった患者には2サイクル目から制吐薬を一部減らせるかなどを検討したりしてもよいのではないか」と説明した。　今後の動向として、「ガイドライン発刊前後での診療動向の変化を調査するため、改訂ワーキンググループ主導で本書の普及率に関するWebアンケート調査を行った。来年も調査を行い学会などで報告することで制吐療法の適正使用の啓発に努めていく」と締めくくった。

　再発または転移のある上咽頭がん（RM-NPC）の1次治療において、プログラム細胞死1（PD-1）を標的とするヒト化IgG4Kモノクローナル抗体であるtoripalimabと標準化学療法の併用は、標準化学療法単独と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の延長をもたらし、安全性プロファイルも管理可能であることが、中国・中山大学がんセンターのHai-Qiang Mai氏らが実施した「JUPITER-02試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年11月28日号に掲載された。アジアの国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　JUPITER-02試験は、中国本土、台湾、シンガポールのNPCの発生頻度が高い地域で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年11月～2019年10月に35の施設で患者を登録した（Shanghai Junshi BiosciencesとCoherus Biosciencesの助成を受けた）。　全身化学療法による治療歴のないRM-NPC患者289例を、toripalimab＋標準化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）の投与を受ける群に146例（年齢中央値46歳［四分位範囲[IQR]：38～53］、男性85％）、プラセボ＋標準化学療法の投与を受ける群に143例（51歳［43～57］、81％）を無作為に割り付けた。　試験薬の投与は3週ごとに最大6サイクル行い、引き続きtoripalimabまたはプラセボによる維持療法を、病勢進行、許容できない毒性、2年間の治療の終了のいずれかに至るまで施行した。　主要評価項目は、盲検下独立中央判定によるPFSとした。PFSが13.2ヵ月延長、奏効率、奏効期間も改善　PFS中央値は、プラセボ群が8.2ヵ月であったのに対し、toripalimab群は21.4ヵ月と13.2ヵ月の延長をもたらし、有意な差を認めた（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.37～0.73、名目p＜0.001）。1年PFS率は、toripalimab群59.0％、プラセボ群32.9％、2年PFS率は、それぞれ44.8％、25.4％だった。　追跡期間中央値36.0ヵ月の時点で、OS中央値は、プラセボ群が33.7ヵ月であったのに対し、toripalimab群は未到達であったが有意に優れた（HR：0.63、95％CI：0.45～0.89、両側p＝0.008）。プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の高発現および低発現のサブグループの双方において、toripalimab群で一貫して良好なOSに関する有効性が観察された。　奏効率（78.8％ vs.67.1％、群間差：11.4％、95％CI：1.7～21.2、p＝0.02）および奏効期間中央値（18.0ヵ月vs.6.0ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.33～0.72、p＜0.001）は、いずれもtoripalimab群で有意に優れた。完全奏効の割合はtoripalimab群がプラセボ群のほぼ2倍だった（26.7％ vs.13.3％）。免疫関連有害事象はtoripalimab群で高頻度　全有害事象（100％ vs.100％）、Grade3以上の有害事象（89.7％ vs.90.2％）、致死的有害事象（3.4％ vs.2.8％）、重篤な有害事象（43.8％ vs.43.4％）の頻度は両群で同程度であった。一方、試験薬の投与中止の原因となった有害事象（11.6％ vs.4.9％）、免疫関連有害事象（54.1％ vs.21.7％）、Grade3以上の免疫関連有害事象（9.6％ vs.1.4％）の頻度は、いずれもtoripalimab群で高かった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、白血球減少（toripalimab群61.6％ vs.プラセボ群58.7％）、好中球減少（58.9％ vs.63.6％）、貧血（49.3％ vs.40.6％）、血小板減少（33.6％ vs.28.7％）であり、化学療法によって誘発された毒性が主であった。　著者は、「これらの知見は、この患者集団における新たな標準治療としてのtoripalimab＋ゲムシタビン＋シスプラチン療法を支持するものである」としている。また、「潜在性のエプスタイン・バールウイルス（EBV）感染はNPCの発症において重要で、本試験ではtoripalimab群でEBV DNAコピー数が検出不能な値まで減少した患者が有意に多く（p＝0.004）、リバウンドを経験した患者は有意に少なかった（p＝0.002）。さらに、EBV DNAコピー数のリバウンドは、病勢進行に中央値で1.9ヵ月先行していたことから、病勢進行の予測に活用できる可能性が示唆された」と指摘している。