一般集団において血清尿酸値の変化は、遺伝的寄与とは対照的に食事の寄与はわずかであることが明らかにされた。ニュージーランド・オタゴ大学のTanya J. Major氏らによる住民ベースコホート研究のメタ解析の結果で、BMJ誌2018年10月10日号で発表された。血清尿酸値は、遺伝的暴露と特定の食品などを含む環境的曝露による影響を受けることが知られている。血清尿酸値と食事内容の関係を統計的に検証　研究グループは、血清尿酸値と食事内容の関係を統計的に検証し、血清尿酸値の集団における変動に対する食事パターンおよび遺伝的変異の相対的な推定寄与を評価した。検討には、米国の断面調査データ（5つのコホート試験）を用いてメタ解析を行った。　解析に包含されたのは、ヨーロッパ系米国人1万6,760例（男性8,414例、女性8,346例）。腎疾患や痛風を有しておらず、尿酸降下薬や利尿薬を服用していない18歳以上を適格とした。全被験者は、血清尿酸測定値、食事調査データ、交絡因子情報（性別、年齢、BMI、平均1日摂取カロリー、教育を受けた年数、運動レベル、喫煙状態、更年期の状態）、ゲノムワイド遺伝子型の情報を有していた。　主要評価項目は、平均血清尿酸値と血清尿酸値の変動で、多変量線形回帰分析からのβ値（95％信頼区間[CI]）とボンフェローニ補正p値を、各回帰分析で求めた食品が寄与する部分的R2値とともに用いて、関連性を定量化した。食事は尿酸値上昇と関連するが、影響はわずか　7つの食品（ビール、リキュール、ワイン、ジャガイモ、鶏、清涼飲料水、肉［牛、豚、ラム］）が、血清尿酸値上昇と関連していた。一方、8つの食品（卵、ピーナッツ、コールドシリアル、スキムミルク、チーズ、ブラウンブレッド、マーガリン、非柑橘系果物）が、血清尿酸値低下と関連していた。これらは、男性コホート、女性コホートあるいは全コホートにおいて認められた。　健康的な食事ガイドラインに基づいて構築された3つの食事スコア（DASH、Mediterranean、Healthy Eating）は血清尿酸値と逆の相関関係を示し、使用したデータセットの食事パターンに基づくデータドリブンスコアは、血清尿酸値の上昇と正の関連を示したが、いずれも血清尿酸値の変動は0.3％以下であった。対照的に、一般的にみられたゲノムワイド一塩基変異による血清尿酸値の変動は、23.9％であった。

　ランダム化比較試験を中心とする「エビデンス」をまとめて診療ガイドラインが作成される。新薬では薬剤開発の第III相試験が唯一の「エビデンス」の場合も多い。しかし、疾病の発症リスクは時代とともに変化する。ある時点のランダム化比較試験に基づいて「診療ガイドライン」を作成しても、数年後には血栓イベントリスクは激減して、抗血栓薬などは不要になるかもしれない。「診療ガイドライン」は、過去のエビデンスに基づいて作成されるが、出血イベント増加が不可避の抗血栓薬では未来の血栓イベントリスクが低下すれば未来の適応は現在よりも限局される。　アスピリンには豊富なエビデンスがある。血栓イベント低減効果は各種ランダム化比較試験にて一貫している。しかし、本研究のように血栓リスクの低い1次予防の症例では、数万例では効果を科学的に証明できない。アスピリンによる重篤な出血イベント増加効果も各種ランダム化比較試験にて一貫している。出血イベントでは有意差が出る。過去において、アスピリンは1次予防にも適応とされた時期もあった。禁煙、運動習慣、減塩などは損がない。健康教育により、血栓イベントリスクが低下すればアスピリンすら不要になる。抗血栓薬の「診療ガイドライン」を書くときには、将来否定されることを受け入れる勇気が必要である。2万例では足りない！ ランダム化比較試験の時代の終焉　アスピリンの心血管イベント予防効果は歴史的に証明されている。重篤な出血イベント増加も証明されている。前者は、プラセボ投与時の血栓イベントリスクが高いときにのみ明確になる。後者はどの症例でも実感できる。数万例のランダム化比較試験により血栓イベントの発現が両群の間に差がなくなるとの仮説は、両群の差異を規定する因子が年齢、性別、地域、各種リスク因子など数十の因子により規定されるとの発想に基づく。しかし、血栓イベント発症と関連する因子であっても運動量などは補正されていない。臨床医は家族歴を重視するが、家族歴も均質化されていない。　すでに、過去の血栓イベント発症リスクの高かった時代に、血栓イベントの高い症例にて証明されたアスピリンの効果が示すことのできない時代となった。アスピリンのように安価、安全な薬剤であっても、将来血栓イベントリスクの高い個人を同定して投与する必要がある。ランダム化比較試験による標準治療転換の時代は終わり、個別最適化治療の理論が必須の時代となった。

第11回　保湿クリームを貼り薬による皮膚の炎症予防に1）日本皮膚科学会接触皮膚炎診療ガイドライン委員会. 接触皮膚炎診療ガイドライン. 日本皮膚科学会雑誌;2009. 119巻9号.2）Loden M. Contact Dermatitis. 1997;36:256-260.

Q1　予想される原因菌は？Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）･･･全員Bordetella pertussis（百日咳菌）･･･6名Chlamydophila pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）･･･4名Mycobacterium tuberculosis（結核菌）･･･3名マクロライド耐性の肺炎マイコプラズマ 奥村雪男さん（薬局）母子ともに急性の乾性咳嗽のみで他に目立った症状がないこと、およびテトラサイクリン、ニューキノロン系抗菌薬が選択されていることから、肺炎マイコプラズマ感染症、それもマクロライド耐性株による市中肺炎を想定しているのではないかと思います。「肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針」によれば、成人のマクロライド耐性マイコプラズマの第1選択はテトラサイクリンとされています。マイコプラズマと百日咳 中堅薬剤師さん（薬局）母子ともマイコプラズマか百日咳と予想します。しつこい乾性咳嗽（鎮咳薬が2週間も処方されていることから想像）もこれらの感染症の典型的症状だと思います。結核の可能性も わらび餅さん（病院）百日咳も考えましたが、普通に予防接種しているはずの13 歳がなる可能性は低いのではないでしょうか。症状からは結核も考えられますが、病歴など情報収集がもっと必要です。百日咳以外の可能性も？ 清水直明さん（病院）発熱がなく2週間以上続く「カハっと乾いた咳」、「一度咳をし出すとなかなか止まらない」状態は、発作性けいれん性の咳嗽と考えられ、百日咳に特徴的な所見だと考えます。母親を含めた周囲の方にも咳嗽が見られることから、周囲への感染性が高い病原体であると予想されます。百日咳は基本再生産数（R0）※が16～21とされており、周囲へ感染させる確率がかなり高い疾患です。成人の百日咳の症状は小児ほど典型的ではないので、whoop（ゼーゼーとした息）が見られないのかもしれません。また、14日以上咳が続く成人の10～20％は百日咳だとも言われています。ただし、百日咳以外にもアデノウイルス、マイコプラズマ、クラミジアなどでも同様の症状が見られることがあるので、百日咳菌を含めたこれらが原因微生物の可能性が高いと予想します。※免疫を持たない人の集団の中に、感染者が1人入ったときに、何人感染するかを表した数で、この数値が高いほど感染力が高い。R0＜1であれば、流行は自然と消失する。なお、インフルエンザはR0が2～3とされている。Q2　患者さんに確認することは？アレルギーやこれまでの投与歴など JITHURYOUさん（病院）母子ともにアトピー体質など含めたアレルギー、この処方に至るまでの投薬歴、ピロリ除菌中など含めた基礎疾患の有無、併用薬（間質性肺炎のリスク除外も含めて）、鳥接触歴を確認します。さらに、母親には妊娠の有無、子供には基礎疾患（喘息など）の有無、症状はいつからか、運動時など息苦しさや倦怠感の増強などがないかも合わせて確認します。併用薬・サプリメントについて  柏木紀久さん（薬局）車の運転や機械作業などをすることがあるか。ミノサイクリンやレボフロキサシンとの相互作用のあるサプリメントを含めた鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの含有薬品の使用も確認します。結核の検査 ふな3さん（薬局）母には結核の検査を受けたか、結果確認の受診はいつかを聞きます。子にはNSAIDs などレボフロキサシンの併用注意薬の服用の有無、てんかん、痙攣などの既往、アレルギーを確認します。お薬手帳の確認 わらび餅さん（病院）母は前医での処方が何だったのか、お薬手帳などで確認したいです。Q3　疑義照会する？母の処方について疑義照会する･･･2人子の処方について疑義照会する･･･全員ミノサイクリンの用法 キャンプ人さん（病院）ミノサイクリンの副作用によるめまい感があるので、起床時から夕食後または眠前へ用法の変更を依頼します。疑義照会しない 中堅薬剤師さん（薬局）母については、第1選択はマクロライド系抗菌薬ですが、おそらく他で処方されて改善がないので第2 選択のミノサイクリンになったのでしょう。というわけで、疑義照会はしません。ミノサイクリン起床時服用の理由 ふな3さん（薬局）疑義照会はしません。ミノサイクリンが起床時となっているのは、相互作用が懸念される鉄剤や酸化マグネシウムを併用中などの理由があるのかもしれません。食事による相互作用も考えられるため、併用薬がなかったとしても、起床時で問題ないと思います。ミノサイクリンのあまりみない用法 中西剛明さん（薬局）母に関しては、疑義照会しません。初回200mgの用法は最近見かけませんが、PK-PD理論からしても、時間依存型、濃度依存型、どちらにも区分できない薬剤ですので、問題はないと考えます。加えて、2回目の服用法が添付文書通りなので、計算ずくの処方と考えます。起床時の服用も見かけませんが、食道刺激性があること、食物、特に乳製品との相互作用があることから、この服用法も理にかなっていると思います。レボフロキサシンは小児で禁忌 児玉暁人さん（病院）13歳は小児で禁忌にあたるので、レボフロキサシンについて疑義照会します。代替薬としてトスフロキサシン、ミノサイクリンがありますので、あえてレボフロキサシンでなくてもよいかと思います。キノロン系抗菌薬は切り札 キャンプ人さん（病院）最近の服用歴を確認して、前治療がなければマクロライド系抗菌薬がガイドラインなどで推奨されていることを伝えます。小児肺炎の各種原因菌の耐性化が進んでおり、レボフロキサシンはこれらの原因菌に対して良好な抗菌活性を示すため、キノロン系抗菌薬は小児（15 歳まで）では切り札としていることも伝えます。マクロライド系抗菌薬かミノサイクリンを提案 荒川隆之さん（病院）子に対して、医師がマイコプラズマを想定しているならクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗菌薬、マクロライド耐性を危惧しているなら、母親と同じくミノサイクリンを提案します。ミノサイクリンの場合、歯牙着色などもあり8 才未満は特に注意なのですが、お子さんは13才ですので選択肢になると考えます。そもそも抗菌薬は必要か JITHURYOUさん（病院）子の抗菌薬投与の必要性を確認します。必要なら小児の適応があるノルフロキサシンやトスフロキサシンなどへの変更を提案します。咳自体はQOLを下げ、体力を消耗し飛沫感染リスクを上げることに加え、患者が投与を希望することがあり、心情的に鎮咳薬の必要性を感じます。効果不十分なら他の鎮咳薬も提案します。子の服薬アドヒアランスについて わらび餅さん（病院）体重56kgと言っても、まだ13歳。レボフロキサシンは禁忌であることを問い合わせる必要があります。処方医は一般内科なので、小児禁忌であることを知らないケースは有り得ます。ついでに、なぜ母と子で抗菌薬の選択が異なるのか、医師からその意図をききだしたいです。母の前医での処方がマクロライド系抗菌薬だったら、その効果不良（耐性）のためだと納得できます。子供だけがキノロン系抗菌薬になったのは、1日1回の服用で済むため、アドヒアランスを考慮しての選択かと思いました。学童が1日2～3回飲むのは、難しいこともありますが、母子でミノマイシンにしても1日2回になるだけで、アドヒアランスは維持できるものと思います。あくまで第1選択はマクロライド系抗菌薬 清水直明さん（病院）母と子は基本的に同じ病原体によって症状が出ていると考えられるので、同一の抗菌薬で様子を見てもよいのではないでしょうか。ミノサイクリン、レボフロキサシンともにマイコプラズマ、クラミジアなどの非定型菌にも効果があると思いますが、百日咳菌をカバーしていないので、これらをカバーするマクロライド系抗菌薬であるクラリスロマイシンやアジスロマイシンなどへの変更を打診します。マイコプラズマのマクロライド耐性化が問題になっていますが、それでも第1選択薬はマクロライド系抗菌薬です。13歳の小児にレボフロキサシン投与は添付文書上、禁忌とされていますが、アメリカでは安全かつ有効な他の選択肢がない場合、小児に対しても使用されているようです。前治療が不明なので何とも言えませんが、他の医療機関でマクロライド系抗菌薬の投与を「適正に」受けていたとすると、第2選択肢としてミノサイクリン、レボフロキサシン（15歳以上）が選択されることは妥当かもしれません。他の医療機関でマクロライド系抗菌薬の投与を「不適切に」（過少な投与量・投与期間）受けていたとすると、十分な投与量・投与期間で仕切り直してもよいのではないでしょうか。後編では、抗菌薬について患者さんに説明することは？、その他気付いたことを聞きます。

抗菌スペクトルが選択的で腸内細菌に影響しづらい感染性腸炎治療薬「ダフクリア錠200mg」今回は、「フィダキソマイシン錠（商品名：ダフクリア錠200mg）」を紹介します。本剤は、抗菌スペクトルが狭く、クロストリジウム・ディフィシル（C.difficile）に選択的に作用するため、腸内細菌に大きな影響を与えにくく、再発リスクの軽減が期待されています。＜効能・効果＞本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシルによる感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月18日より販売されています。細菌RNAポリメラーゼを阻害することでクロストリジウム・ディフィシルをはじめとする一部のグラム陽性菌に抗菌活性を示しますが、ほとんどのグラム陰性菌に対しては抗菌活性を示しません。＜用法・用量＞通常、成人には、フィダキソマイシンとして1回200mgを1日2回経口投与します。本剤の投与期間は原則として10日間であり、この期間を超えて使用する場合はベネフィット・リスクを考慮して投与の継続を慎重に判断する必要があります。＜副作用＞米国の第III相臨床試験において、発現割合が1％以上であった副作用は、悪心2.3％、嘔吐1.0％、便秘1.3％、食欲不振1.3％、頭痛1.0％、浮動性めまい1.3％でした。＜患者さんへの指導例＞1.感染性腸炎の原因であるクロストリジウム・ディフィシルを殺菌する薬です。2.自分の判断で飲むのを止めてしまうと、現在の病気が治りにくくなったり、悪化したりする恐れがあるので、医師の指示があるまでは必ず続けてください。3.悪心、嘔吐、便秘などの症状が現れることがあります。症状が強く出るようであれば連絡してください。＜Shimo's eyes＞クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）は、抗菌スペクトルの広い抗菌薬の使用などによって、腸内細菌叢が撹乱されて菌交代症が生じ、C.difficileが過増殖して毒素を産生することで起こります。主な症状は下痢や腹痛、発熱などですが、致死的な病態にもなりえるため注意が必要です。また、C.difficileは偽膜性大腸炎の主要原因菌としても知られています。本剤は、18員環マクロライド骨格を持つ新しいクラスの抗菌薬であり、わが国の既存CDI治療薬であるメトロニダゾールやバンコマイシンとは異なる作用機序を有します。抗菌スペクトルが狭いため腸内細菌叢を撹乱しにくく、また、芽胞形成を抑制する作用や毒素産生を阻害する作用も併せ持つという特徴があります。2018年10月に公表された「Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン」では、「フィダキソマイシンを初発CDI患者の初期治療薬として使用すべきか？」というCQに対し、「使用しないことを弱く推奨する」としながらも、「ただし、海外CDI患者において、CDIの再発抑制および治癒維持に対して優れていることが示されており、国内CDI患者においても再発率はバンコマイシンよりも低く、治癒維持率はバンコマイシンよりも高かった。そのため、再発リスクの高い患者では初期治療薬として推奨できる」と記載されています。CDIは再発が起こりやすく、海外では抗菌薬治療を受けたCDI患者のうち、約25％が再発し、そのうち約45～65％がさらに再発を繰り返しているという報告があり、いかに再発を減らすかということが課題となっています。米国のCDI患者623例を対象とした第III相試験の副次評価項目として再発率が検討され、本剤群は15.7％、対照薬であるバンコマイシン群は25.1％であり、本剤群のCDI再発率が統計学的に有意に少ないことが認められています（p＝0.0080）。そのため、65歳以上であったり、CDIを繰り返しているなどの再発リスク因子をもつ患者さんや、継続的に発生している施設などでは、本剤の治療による再発の抑制が期待されます。なお、本剤は2018年2月現在、55の国と地域で承認されており、欧州のガイドラインでは再発に、米国のガイドラインでは初感染および再発に本剤が推奨されています。医療施設におけるCDIの発生数減少は、抗菌薬適正使用支援チーム（AST：Antimicrobial Stewardship Team）の成果指標にもなっています。CDIの感染予防は、石鹸と流水による手指衛生が基本となります。芽胞にはアルコールが効かないため、便や陰部に触れる場合には、ディスポーザブルガウン・手袋や器具を使用するなど細心の注意を払い、環境消毒には1日1回以上の次亜塩素酸による消毒が必要です。■参考資料一般社団法人　日本感染症学会　Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン

　心筋梗塞（MI）を発症してから間もない駆出分画率35％以下の患者において、着用型自動除細動器（wearable cardioverter-defibrillator：WCD）の使用は、非使用者と比較して主要評価項目の90日時点の不整脈死リスクは有意に低下しなかった。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJeffrey E. Olgin氏らが、2,302例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年9月27日号で発表した。駆出分画率が低下したMI後の患者において突然死は高率に認められるが、植込み型除細動器は、発症後40～90日間は禁忌とされている。研究グループは、このハイリスク期間中の突然死発生をWCDが低減するのか検討した。ガイドライン推奨治療のみ、ガイドライン推奨治療＋着用型自動除細動器を比較　研究グループは2008年7月～2017年4月に、米国（76地点）、ポーランド（24）、ドイツ（6）、ハンガリー（2）で、急性MIを発症し、駆出分画率が35％以下の患者2,302例を登録・包含した。退院7日後に無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはWCD＋ガイドライン推奨治療を（デバイス群、1,524例）、もう一方にはガイドライン推奨治療のみを行った（対照群、778例）。　主要評価項目は、90日時点の突然死または心室頻脈性不整脈による死亡（不整脈死）とした。副次評価項目は、全死因死亡、非不整脈死などだった。不整脈死発生率、デバイス群1.6％、対照群2.4％で有意差なし　被験者の平均年齢はデバイス群60.9±12.6歳、対照群61.4±12.3歳、男性の割合はそれぞれ72.8％、74.7％、直近の入院前の喫煙者36.9％、35.5％だった。被験者全体において、平均駆出分画率は28％、83.6％が指標入院中に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けていた。　平均フォローアップ期間は84.3±15.6日。デバイス群10例、対照群12例が追跡不能となり、90日時点のバイタル状況が不明だった。　デバイス群のWCD装着時間中央値は、1日当たり18.0時間（四分位範囲：3.8～22.7）だった。　不整脈死の発生率は、デバイス群1.6％、対照群2.4％だった（相対リスク[RR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.37～1.21、p＝0.18）。　全死因死亡の発生率は、デバイス群3.1％、対照群4.9％だった（同：0.64、0.43～0.98、補正前p＝0.04）。非不整脈死の発生率はそれぞれ1.4％、2.2％だった（同：0.63、0.33～1.19、補正前p＝0.15）。　デバイス群で死亡した48例のうち、死亡時にデバイスを装着していたのは12例だった。また、デバイス群で適切な電気ショックを受けたのは20例（1.3％）、不適切な電気ショックを受けたのは9例（0.6％）だった。

Q1　予想される原因菌は？Escherichia coli（大腸菌）･･･10名Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）･･･6名Staphylococcus saprophyticus（腐性ブドウ球菌）※1･･･4名Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）※2･･･3名腸球菌･･･2名淋菌、クラミジアなど（性感染症）･･･2名※1　腐性ブドウ球菌は、主に泌尿器周辺の皮膚に常在しており、尿道口から膀胱へ到達することで膀胱炎の原因になる。※2　グラム陰性桿菌で、ヒトの腸内や土壌中、水中に生息している。尿路感染症、敗血症などの原因となる。ガイドラインも参考に 荒川隆之さん（病院）やはり一番頻度が高いのはE. coli です。性交渉を持つ年代の女性の単純性尿路感染としては、S.saprophyticus なども考えます。JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015では、閉経前の急性単純性膀胱炎について推定される原因微生物について、下記のように記載されています。グラム陰性桿菌が約80％を占め、そのうち約90％はE. coli である。その他のグラム陰性桿菌としてP.mirabilis やKlebsiella 属が認められる。グラム陽性球菌は約20％に認められ、なかでもS. saprophyticus が最も多く、次いでその他のStaphylococcus 属、Streptococcus 属、Enterococcus 属などが分離される。JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015急性単純性腎盂腎炎と膀胱炎の併発の場合 清水直明さん（病院）閉経前の若い女性、排尿痛、背部叩打痛があることから、急性単純性腎盂腎炎）※3に膀胱炎を併発している可能性が考えられます。その場合の原因菌は前述のJAID/JSC感染症治療ガイドライン2015の通りで、これらがほとんどを占めるといってもよいと思います。E. coliなどのグラム陰性桿菌（健常人にも常在している腸内細菌）には近年ESBL（extended spectrum β-lactamase）産生菌が増加しており、加えてこれらはキロノン系抗菌薬にも耐性を示すことが多く、セフェム系、キノロン系抗菌薬が効かない場合が多くなっているので注意が必要です。※3 尿道口から細菌が侵入し、腎盂まで達して炎症を起こす。20～40歳代の女性に多いとされる。グラム陰性桿菌が原因菌であることが多い。Q2　患者さんに確認することは？アレルギーや腎臓疾患など 柏木紀久さん（薬局）セフェム系抗菌薬やペニシリン系抗菌薬のアレルギー、気管支喘息や蕁麻疹などのアレルギー関連疾患、腎臓疾患の有無。妊娠の有無  わらび餅さん（病院）アレルギー歴や併用薬（相互作用の観点で必要時指導がいるので）に加え、妊娠の有無を確認します。Q3　疑義照会する？軟便や胃腸障害への対策 中堅薬剤師さん（薬局）処方内容自体に疑義はありませんが、抗菌薬で軟便になりやすい患者さんならば耐性乳酸菌製剤、胃腸障害が出やすい患者さんであれば胃薬の追加を提案します。1日2回への変更 柏木紀久さん（薬局）職業等生活状況によっては1日2回で成人適応もあるセファレキシン顆粒を提案します。フラボキサートの必要性 キャンプ人さん（病院）今回は急性症状でもあり、フラボキサートは過剰かなと思いました。今回の症例の経過や再受診時の状況にもよりますが、一度は「フラボキサートは不要では」と疑義照会します。症状の確認をしてから JITHURYOUさん（病院）フラボキサートについては、排尿時痛だけでは処方はされないと考えます。それ以外の排尿困難症、すなわち頻尿・ひょっとしたら尿漏れの可能性？ それらがないとすれば、疑義照会して処方中止提案をします。下腹部の冷えを避け、排尿我慢や便秘などしないように、性交渉後、排尿をするなどの習慣についても指導できればいいと思います。疑義照会しない 奥村雪男さん（薬局）セファレキシンは6時間ごと1日4回ですが、今回の1 日3 回で1,500mgにした処方では疑義照会しません。なお、JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015 では閉経前の急性単純性膀胱炎のセカンドラインの推奨として、セファクロル250mgを1 日3 回、7 日間を挙げています。患者さんのアドヒアランスを考慮？ わらび餅さん（病院）疑義照会はしません。投与量がJAID/JSCガイドラインと異なり多いと思いましたが、患者さんが若くアドヒアランスの低下の可能性を疑って、膀胱炎を繰り返さないためにも、あえて高用量で処方したのかとも考えました。ESBL産生菌を念頭に置く 清水直明さん（病院）セファレキシンは未変化体のまま尿中に排泄される腎排泄型の薬剤であり、尿路に高濃度移行すると考えられ、本症例のような尿路感染症には使用できると思います。しかし、地域のアンチバイオグラムにもよりますが、腸内細菌にESBL産生菌が増えており（平均して1～3割程度でしょうか）、単純なセフェム系抗菌薬の治療では3割失敗する可能性があるともいえます。ケフレックス®（セファレキシン）のインタビューフォームによると、E. coli、K. pneumoniae、P. mirabilisに対するMICはそれぞれ6.25、6.25、12.5μg/mLです。一方、JAID/JSCガイドラインで推奨されている1つであるフロモックス®（セフカペンピボキシル塩酸塩）のMICは、インタビューフォームによると、それぞれ3.13、0.013、0.20 μg/mLと、同じセフェム系抗菌薬でも2つの薬剤間で感受性がかなり異なることが分かります。やはり、セファレキシンは高用量で用いないと効果が出ない可能性があるので高用量処方となっているのだと思います。これらのことから、1つの選択肢としては疑義照会をして感受性のより高いセフカペンなどのセフェム系抗菌薬に変更してもらい、3日ほどたっても症状が変わらないか増悪するようであれば、薬が残っていても再度受診するように伝えることが挙げられます。もう1つの選択肢としては、初めからESBL産生菌を念頭に置いて、下痢発現の心配はあるものの、βラクタマーゼ配合ペニシリン系抗菌薬、ファロペネムなどを提案するかもしれません。私見ですが、キノロン系抗菌薬は温存の意味と、キノロン耐性菌を増やす可能性があり、あまり勧めたくありません。キノロン耐性菌の中にはESBL産生菌が含まれるので、ESBL産生菌を増やすことに繋がってしまいます。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？他科受診時や高熱に注意 柏木紀久さん（薬局）「セファレキシンは症状が治まっても服用を続けてください。服用途中でも高熱が出てきたら受診してください。水分をよく取って、排尿も我慢せず頻繁にしてください。セファレキシン服用中は尿検査で尿糖の偽陽性が出ることがあるので、他科を受診する際には申告してください」。腎盂腎炎に進行する可能性を懸念し、熱が上がってきたら再受診を勧めます。牛乳で飲まないように わらび餅さん（病院）飲み忘れなく、しっかりセファレキシンを飲むように指導します。牛乳と同時に摂取するのは避ける※4ように説明します。※4 セファレキシンやテトラサイクリン系抗菌薬は、牛乳の中のカルシウムにより吸収が低下する。キノロン系抗菌薬の服用歴 JITHURYOUさん（病院）性交渉頻度など（セックスワーカー・不特定多数との性交渉の可能性？ ）は気になるところですが、なかなか聞きにくい質問でもあります。レボフロキサシンなどのキノロン系抗菌薬は、開業医での処方が多いです。このため、これらの薬剤の服用歴や受診歴が重要であると思います。ESBL産生菌の可能性はないかもしれませんが、さまざまな抗菌薬にさらされている現状を考慮して、数日で症状改善しなければ、耐性菌や腎盂腎炎などの可能性もあるので再受診を促します。中止か継続かの判断 中西剛明さん（薬局）蕁麻疹や皮膚粘膜の剝落などのアレルギー症状が出た場合は中止を、下痢の場合はやがて改善するので水分をしっかり取った上で中止しないよう付け加えます。あまりに下痢がひどい場合は、耐性乳酸菌製剤が必要かもしれません。Q5　その他、気付いたことは？薬薬連携で情報を共有 荒川隆之さん（病院）閉経前の急性単純性膀胱炎から分離されるE. coliの薬剤感受性は比較的良好とされてはいるものの、地域のE. coliの薬剤感受性は把握しておくべきだと考えます。ESBL産生菌の頻度が高い地域においては、キノロン系抗菌薬の使用は控えた方がよいかもしれませんし、ファロペネムなどの選択も必要となるかもしれません。病院側もアンチバイオグラムなどの感受性情報は地域の医療機関で共有すべきだと考えますし、薬局側も必要だとアクションしていただきたいと思います。薬薬連携の中でこのような情報が共有できるとよいですね。余談ですが、ESBLを考える場合、ガイドライン上にはホスホマイシンも推奨されていますが、通常量経口投与しても血中濃度が低すぎるため、個人的にあまりお勧めしません。注射の場合は十分上がります。欧米のように高用量1回投与などができればよいのにと考えています。地域のアンチバイオグラムを参考に 児玉暁人さん（病院）ESBL産生菌の可能性は低いかもしれませんが、地域のアンチバイオグラムがあれば抗菌薬選択の参考になるかもしれません。背部叩打痛があるようですが、腎盂腎炎は否定されているのでしょうか。膀胱炎の原因 中堅薬剤師さん（薬局）膀胱炎であることは確かだと思いますが、その原因が気になります。泌尿器科の処方箋が多い薬局で数年働き、若い女性の膀胱炎をよく見てきましたが、間質性膀胱炎のことが多く、そのような場合には、保険適用外でしたがスプラタスト（アイピーディ®）やシメチジンなどが投与されていました。背部叩打痛があることから、尿路結石の可能性もあります。また、若い女性であることから、ストレス性も考えられます。営業職で、トイレを我慢し過ぎて膀胱炎になるケースも少なくありません。最悪、敗血症になる可能性も ふな3さん（薬局）発熱・背部叩打痛があることから、腎盂腎炎への進行リスクが心配されます。最悪の場合、敗血症への進行の可能性も懸念されるため、高熱や腰痛などの症状発現や、2～3日で排尿痛等の改善がない場合には、早めに再受診または、泌尿器科専門医を受診するよう説明します。後日談この患者は１週間後、再受診、来局した。薬を飲み始めて数日したら排尿時の痛みがなくなったため、服薬をやめてしまい、再発したという。レボフロキサシン錠500mg/1錠、朝食後3日分の処方で治療することになった。医師の診断は急性単純性膀胱炎で、腎盂腎炎は否定的だったそうだ。担当した薬剤師から再治療がニューキノロン系抗菌薬になったのは、より短期間の治療で済むからでしょう。セファレキシンなどの第一世代セフェムを含むβラクタム系抗菌薬を使う場合、１週間は服用を続ける必要があるといわれています。この症例は、服薬中断に加え、フラボキサートで排尿痛を減らす方法では残尿をつくってしまう可能性があり、よくなかったのかもしれません。症状がよくなっても服薬を中断しないこと、加えて、水分摂取量を増やして尿量を増やすことも治療の一環であると説明しました。[PharmaTribune 2017年1月号掲載]

　電子タバコ（電子ニコチン送達システム：ENDS）は、若者の間で一般的なタバコ製品となりつつある。電子タバコには、有害物質の低減や禁煙に効果的であるとのエビデンスもあるが、議論の余地は残っている。電子タバコが、ニコチン依存者の喫煙の減少や禁煙に対してどのように寄与するかは、ほとんど知られていない。米国・ノースダコタ大学のArielle S. Selya氏らは、ニコチン依存症に対する電子タバコの有効性について検討を行った。Nicotine & Tobacco Research誌2018年9月4日号の報告。　若年成人（おおよそ19～23歳）コホートを4年にわたり調査した。電子タバコの使用と従来型タバコの喫煙頻度との関係、ニコチン依存度の違いがこの関係にどのような影響を及ぼすかについて、変数係数モデル（VCM）を用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・直近ではなく生涯にわたり、高レベルのニコチン依存者における電子タバコの使用は、従来型タバコを同時に喫煙する頻度の少なさと関連していた。・しかし、非依存的な電子タバコの使用者は、未使用者よりも、従来型タバコを喫煙する頻度がわずかに高かった。・電子タバコ使用者の約半数は、禁煙目的のために電子タバコを使用していた。・禁煙目的での電子タバコ使用者において、電子タバコの使用頻度は、将来の従来型タバコの喫煙頻度の減少と関連が認められなかった。　著者らは「電子タバコは、高度なニコチン依存を有する若年成人の喫煙者において、禁煙を補助する可能性がある。しかし、非依存者では逆の反応がみられており、非喫煙者の電子タバコ使用は、避けるべきであることが示唆された。また、多くの若者が、禁煙目的で電子タバコを使用していたが、電子タバコによる自発的な禁煙への取り組みは、将来の喫煙減少や禁煙と関連が認められなかった」としている。■関連記事世界61ヵ国のタバコ依存症治療ガイドラインの調査青年期の喫煙、電子タバコ使用開始とADHD症状との関連精神疾患発症と喫煙の関連性

　ガイドラインに基づく最大用量の薬物療法を受けているにもかかわらず症状が持続している中等症～重症の二次性僧帽弁閉鎖不全症（MR）の心不全患者において、薬物療法単独と比較し薬物療法＋経皮的僧帽弁修復術を行った患者では、24ヵ月以内の心不全による入院率と全死因死亡率が低下し、デバイス関連合併症の発生率も低いことが認められた。米国・コロンビア大学のGregg W. Stone氏らが、MitraClip（Abbott Vascular）を用いた経皮的僧帽弁修復術の安全性と有効性を検証した多施設共同無作為化非盲検比較試験「COAPT」の結果を報告した。左室機能不全に起因するMRを伴う心不全患者の予後は不良であり、経皮的僧帽弁修復術はこうした心不全患者の臨床転帰を改善する可能性があった。NEJM誌オンライン版2018年9月23日号掲載の報告。約600例において24ヵ月以内の心不全による入院を評価　研究グループは、2012年12月27日～2017年6月23日の期間に、米国とカナダの78施設で、ガイドラインで推奨される最大用量の薬物療法を受けているにもかかわらず症状が持続している中等症～重症（Grade3＋）または重症（Grade4＋）の二次性MRの心不全患者614例を登録し、経皮的僧帽弁修復術＋薬物療法（介入）群（302例）、または薬物療法単独（対照）群（312例）のいずれかに無作為に割り付けた。　主要有効性評価項目は、24ヵ月以内の心不全による入院とした。主要安全性評価項目は、12ヵ月時点でのデバイス関連合併症の無発生率とし、事前に定義した達成目標88.0％と比較した。有効性についてはintention-to-treat解析を実施した。介入群で入院率および死亡率が有意に低下　患者背景は、平均年齢（±SD）72.2±11.2歳、36.0％が女性で、69.2％は手術関連合併症または死亡の高リスクと判定された。　主要評価項目である24ヵ月以内の心不全による入院は、年率で介入群35.8％/人年、対照群は67.9％/人年であった（ハザード比[HR]：0.53、95％信頼区間[CI]：0.40～0.70、p＜0.001）。また、12ヵ月時点でのデバイス関連合併症の無発生率は96.6％であった（95％下側信頼限界：94.8％、達成目標のp＜0.001）。24ヵ月以内の全死因死亡率は、介入群29.1％、対照群46.1％であった（HR：0.62、95％CI：0.46～0.82、p＜0.001）。　著者は研究の限界として、機器の特性上、盲検化が困難であること、機器の安全性や有効性を完全に明らかにするためには5年以上の長期追跡が必要であることなどを挙げている。

第10回　糖尿病の治療・予防において、口腔ケアは重要です糖尿病診療ガイドライン2016

【冠動脈CT：CTCAの現在地】　質問です。皆さんはどんな目的でCTCAをオーダーされますか？　「その胸痛から虚血を否定したい」「冠動脈狭窄を確かめたい」「冠動脈疾患のリスク；冠動脈カルシウムスコア（CCS）が知りたい」「プラークの不安定化を知りたい」「薬剤の効果；プラーク安定化を知りたい」。あるいはもっと高度に「FFR-CTや心筋灌流CTで冠動脈病変の機能性評価をしたい」でしょうか？　さらにもう1つ。CTCAの結果、狭窄度が50％以下だったら、その患者さんには今後どのように対処されますか？　CTCAは装置がどんどん多列化し解析プログラムも多様化し、その診断精度は向上、臨床応用の範囲は広がり患者さんにも優しい検査へと日進月歩で進化しています。しかし、評価対象の中心が冠動脈の内腔（狭窄度）あるいはプラークであることに変わりはありません。また「中等度リスクを有する症候性症例、あるいは急性冠症候群（ACS）を疑う胸痛についてはECG/enzyme変動のない低～中等度リスクの症例」を適応とする現行のガイドラインがCTCAに期待しているのは、高度狭窄性病変の有無を判定し“今”を切り取ることでしょう。【CTCAでの予後予測は？】　冠動脈病変を有する患者の予後を左右するのは、言うまでもなくACSの発症です。そして命運を決するのは狭窄度ではなくプラークの性状（質）だということもわかってきています。最近はCTCAから得られたプラークで“将来”を予測できるか、という検証結果が集積されつつあります。メタ解析では微小石灰化・低吸収プラーク・陽性リモデリング・ナプキンリングサインで定義されるhigh risk plaque（＝不安定プラーク）とACS発症との強い関連が示されました。【CRISP CT studyの描く新機軸】　一方20年も前から、（冠）動脈硬化は炎症性疾患であり、その炎症がACSの引き金となるプラーク破綻を惹起する、と指摘されています。つまりCTCAで検証されている不安定プラークは現在進行中の炎症の「結果」を見ていることになります。これまで炎症のbiomarkerとして高感度CRPや一部のサイトカインが報告されていますが、冠動脈硬化に特異的ではなく、ましてや炎症の局在などわかるはずもありません。　では、その炎症が可視化・定量化できるとしたらどうでしょう。　本研究ではin vitro・ex vivo・in vivoで実証された「血管の炎症が周囲のpreadipocyteの分化・成熟を抑制し、adipocyteの脂肪含有量を減少させる」という事実から、これまで見向きもされなかった冠動脈の外側に着目したのです。通常のプロトコルで撮像されたCTCAを用いて主要冠動脈近位部でのfat attenuation index（FAI）を算出し、炎症のサロゲートマーカーとしました。　3枝間のFAI相関が良好だったため右冠動脈のFAIを中心に解析、4.5～6年間の予後（総死亡・心臓死）との関連が証明されただけでなく、FAIはさらに、古典的冠危険因子・高感度CRP・冠動脈石灰化・high risk plaqueなどとは独立した予後予測因子でした。【CRISP CT studyの歯応え】　ACSの半数は狭窄度50％以下の「病変」から発症すると言われており、したがって冠動脈造影やCTCAでの狭窄度評価からその発症予測は困難です。50％以上の狭窄性病変の有無にかかわらずFAI陽性（cut off値≧－70.1HU）例で心臓死に高いハザード比を示した本試験は、図らずしもそれを裏付けました。たとえ有意な冠動脈病変がなくてもaggressive preventionが必要な症例があり、imaging biomarkerとしてのFAIはその層別化に有用な可能性があります。　本試験は炎症局所でのイベント発生を予測するものではありません。むしろ、3枝のFAIが良好に相関していた事から考えれば、冠疾患症例は冠動脈全体に炎症（pan-vasculitis）が生じうるvulnerable patientとして捉えるべきなのかもしれません。　もちろん、今後の検証が必要な課題もあります。　たとえば、炎症の強い局所でイベントが起こりやすいのかどうか、それを予測できるのかどうか。　あるいは薬剤の介入がどう反映されるのか。折しもPCSK-9阻害薬や抗IL-1βモノクローナル抗体など強力かつ高価な抗動脈硬化薬が登場し、residual riskをどうコントロールするかに注目が集まっています。imaging biomarkerがこうした薬剤の効果判定、on-offのタイミングの見極めに役立つかもしれません。　さらに日常臨床をそのまま当てはめた本研究の解析対象は、50％狭窄以上が14～15％、観察期間内の心臓死が1～2％と結果的にはリスクの高くない症例群でした。これがガイドラインに下支えされたCTCAの現状かもしれませんが、もっとリスクの高い症例、あるいは無症候性の1次予防群だったらどうなのでしょうか？ 今後の研究が待たれます。　これまでimaging biomarkerの代表格はcoronary calcium score（CCS）でしたが、残念ながらこれはirreversibleな指標です。おそらくreversibleと考えられるFAIを使ったプロジェクトが順調に進んでいけば、いつかガイドラインが変更される日が来るかもしれません。

Q1　予想される原因菌は？マイコプラズマ･･･7名百日咳菌･･･6名コロナウイルス、アデノウイルスなどのウイルス･･･3名結核菌･･･2名肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）･･･6名モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）･･･2名インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）･･･1名遷延性の咳嗽 清水直明さん（病院）3週間続く咳嗽であることから、遷延性の咳嗽だと思います。そうなると感染症から始まったとしても最初の原因菌は分からず、ウイルスもしくは非定型菌※による軽い感冒から始まったことも予想されるでしょう。他に、成人であっても百日咳の可能性も高いと思われます。その場合、抗菌薬はクラリスロマイシン（以下、CAM）でよいでしょう。初発がウイルスや非定型菌であったとしても、二次性に細菌感染を起こして急性気管支炎となっているかもしれません。その場合は、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalisなどが原因菌として想定されます。このようなときにグラム染色を行うことができると、抗菌薬選択の参考になります。※非定型菌は一般の細菌とは異なり、βラクタム系抗菌薬が無効で、培養や染色は困難なことが多い。マイコプラズマ、肺炎クラミジア、レジオネラなどがある。結核の可能性も 児玉暁人さん（病院）長引く咳とのことで、マイコプラズマや百日咳菌を疑います。患者背景が年齢しか分かりませんが、見逃すと怖いので念のため結核も考慮します。細菌感染症ではないのでは？ 中西剛明さん（薬局）同居家族で最近かかった感染症があるかどうかを確認します。それで思い当たるところがなければ、まず、ウイルスかマイコプラズマを考えます。肺炎の所見もないので、肺炎球菌、インフルエンザやアデノウイルスなどは除外します。百日咳は成人の発症頻度が低いので、流行が確認されていなければ除外します。RSウイルスやコロナウイルス、エコーウイルスあたりはありうると考えます。ただ、咳の続く疾患が感染症とは限らず、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物（シムビコート®）が処方されているので、この段階では「細菌感染症ではないのでは？」が有力と考えます。Q2　患者さんに何を確認する？薬物相互作用 ふな3さん（薬局）CAMは、重大な相互作用が多い薬剤なので、併用薬を確認します。禁忌ではありませんが、タダラフィル（シアリス®）などは患者さんにとっても話しにくい薬なので、それとなく確認します。喫煙の有無と、アレルギー歴（特にハウスダストなどの通年性アレルギー）についても確認したいです。自覚していないことも考慮  児玉暁人さん（病院）やはり併用薬の確認ですね。スボレキサント錠（ベルソムラ®）やC型肝炎治療薬のアナスプレビルカプセル（スンベプラ®）は、この年齢でも服用している可能性があります。ピロリ菌の除菌など、パック製剤だと本人がCAM服用を自覚していないことも考えられるので、重複投与があるかどうかを確認します。シムビコート®は咳喘息も疑っての処方だと思います。感染性、非感染性のどちらもカバーし、β2刺激薬を配合したシムビコート®は吸入後に症状緩和を実感しやすく、患者さんのQOLに配慮されているのではないでしょうか。過去に喘息の既往はないか、シムビコート®は使い切りで終了なのか気になります。最近の抗菌薬服用歴 キャンプ人さん（病院）アレルギー歴、最近の抗菌薬服用歴、生活歴（ペットなども含める）を確認します。受診するまでの症状確認とACE阻害薬 柏木紀久さん（薬局）この3週間の間に先行して発熱などの感冒症状があったか、ACE阻害薬（副作用に咳嗽がある）の服用、喫煙、胸焼けなどの確認。Q3　抗菌薬の使用で思い浮かんだことは？咳喘息ならば･･･ 清水直明さん（病院）痰のからまない乾性咳嗽であれば、咳喘息の可能性が出てきます。そのために、シムビコート®が併用されていると思われ、それで改善されれば咳喘息の可能性が高くなります。咳喘息に対しては必ずしも抗菌薬が必要とは思いませんが、今の状態では感染症を完全には否定できないので、まずは今回の治療で反応を見たいと医師は考えていると思います。抗菌薬の低感受性に注意 JITHURYOUさん（病院）CAMは、抗菌作用以外の作用もあります。画像上、肺炎はないということですが、呼吸器細菌感染症としては肺炎球菌、インフルエンザ菌を想定しないといけないので、それらの菌に対する抗菌薬の低感受性に注意しなければなりません。さらに溶連菌、Moraxella catarrhalisなども考慮します。抗菌薬の漫然とした投与に注意 わらび餅さん（病院）痰培養は提出されていないようなので、原因菌を特定できるか分かりません。CAM耐性菌も以前より高頻度になっているので、漫然と投与されないように投与は必要最低限を維持することが大切だと思います。再診時の処方が非常に気になります。CAMの用量 柏木紀久さん（薬局）副鼻腔気管支症候群ならCAMは半量での処方もあると思いますが、1週間後の再診で、かつ感染性咳嗽の可能性を考えると400mg/日で構わないと思います。しっかりとした診断を 荒川隆之さん（病院）長引く咳の原因としては、咳喘息や後鼻漏、胃食道逆流、百日咳、結核、心不全、COPD、ACE阻害薬などの薬剤性の咳など多くありますが、抗菌薬が必要なケースは少ないです。もし百日咳であったとしても、感染性は3週間程度でなくなることが多く、1～2カ月程度続く慢性咳嗽に対してむやみに抗菌薬を使うべきではないと考えます。慢性咳嗽の原因の1つに結核があります。ニューキノロン系抗菌薬は結核にも効果があり、症状が少し改善することがありますが、結核は複数の抗菌薬を組み合わせて、長い期間治療が必要な疾患です。そのため、むやみにニューキノロン系抗菌薬を投与すると、少しだけ症状がよくなる、服用が終わると悪くなる、を繰り返し、結核の発見が遅れる可能性が出てくるのです。結核は空気感染しますので、発見が遅れるということは、それだけ他の人にうつしてしまう機会が増えてしまいます。また、結核診断前にニューキノロン系抗菌薬を投与した場合、患者自身の死亡リスクが高まるといった報告もあります（van der Heijden YF, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16(9): 1162-1167.）。慢性咳嗽においてニューキノロン系抗菌薬を使用する場合は、結核を除外してから使用すべきだと考えます。まずはしっかりした診断が大事です。Q4　その他、気付いたことは？QOLのための鎮咳薬 JITHURYOUさん（病院）小児ではないので可能性は低いですが、百日咳だとするとカタル期※1でマクロライドを使用します。ただ、経過として3週間過ぎていることと、シムビコート®が処方されているので、カタル期ではない可能性が高いです。咳自体は自衛反射で、あまり抑えることに意味がないと言われていますが、本症例では咳が持続して夜間も眠れないことや季肋部※2の痛みなどの可能性もあるので、患者QOLを上げるために、対症療法的にデキストロメトルファンが処方されたと考えます。※1 咳や鼻水、咽頭痛などの諸症状が起きている期間※2 上腹部で左右の肋骨弓下の部分鎮咳薬の連用について 中堅薬剤師さん（薬局）原疾患を放置したまま、安易に鎮咳薬で症状を改善させることは推奨されていません1）。また、麦門冬湯は「乾性咳嗽の非特異的治療」のエビデンスが認められている2）ので、医師に提案したいです。なお、遷延性咳嗽の原因は、アレルギー、感染症、逆流性食道炎が主であり、まれに薬剤性（副作用）や心疾患などの要因があると考えています。話は変わりますが、開業医の適当な抗菌薬処方はずっと気になっています。特にキノロン系抗菌薬を安易に使いすぎです。高齢のワルファリン服用患者にモキシフロキサシンをフルドーズしようとした例もありました。医師の意図 中西剛明さん（薬局）自身の体験から、マイコプラズマの残存する咳についてはステロイドの吸入が効果的なことがあると実感しています。アレルギーがなかったとしても、マイコプラズマ学会のガイドラインにあるように、最終手段としてのステロイド投与（ガイドラインでは体重当たり1mg/kgのプレドニゾロンの点滴ですが）は一考の余地があります。また、マイコプラズマ学会のガイドラインにも記載がありますが、このケースがマイコプラズマであれば、マクロライド系抗菌薬の効果判定をするため、3日後に再受診の必要があるので3日分の処方で十分なはずです。ステロイド吸入が適切かどうか議論のあるところですが、シムビコート®を処方するくらいですから医師は気管支喘息ということで治療をしたのだと考えます。Q5　患者さんに何を説明する？抗菌薬の患者さんに対する説明例 清水直明さん（病院）「咳で悪さをしているばい菌を殺す薬です。ただし、必ずしもばい菌が悪さをしているとは限りません。この薬（CAM）には、抗菌作用の他にも気道の状態を調節する作用もあるので、7日分しっかり飲み切ってください。」CAMの副作用 キャンプ人さん（病院）処方された期間はきちんと内服すること、副作用の下痢などの消化器症状、味覚異常が出るかもしれないこと。抗菌薬を飲み切る 中堅薬剤師さん（薬局）治療の中心になるので、CAMだけは飲み切るよう指示します。また、副作用が出た際、継続の可否を主治医に確認するよう話します。別の医療機関にかかるときの注意 ふな3さん（薬局）CAMを飲み忘れた場合は、食後でなくてよいので継続するよう説明します。また、別の医師にかかる場合は、必ずCAMを服用していることを話すよう伝えます。後日談本症例の患者は、1週間後の再診時、血液検査の結果に異常は見られなかったが、ハウスダストのアレルギーがあることが分かり、アレルギー性咳嗽（咳喘息）と診断された。初診後3日ほどで、咳は改善したそうだ。医師からはシムビコート®の吸入を続けるよう指示があり、新たな処方はなされなかった。もし咳が再発したら受診するよう言われているという。1）井端英憲、他．処方Q&A100 呼吸器疾患．東京、南山堂、2013.2）日本呼吸器学会．咳嗽に関するガイドライン第2版．[PharmaTribune 2016年11月号掲載]

　今後多くの先進国は、高齢化社会を迎える。とくにわが国は高齢化率が著しく、諸外国に先駆けて数多くの未知なる諸問題に対処してゆかねばならない。その1つにEvidence Based Medicineがある。医学の世界では、EBMに基づいてガイドラインが作成され、治療に対応している。EBMとして最もエビデンスレベルが高いとされるのは、Randomized Control Trial（RCT）で得られた結果である。だが、多くの場合RCTでは高齢者が除外されているか、また含まれていても数が少ないため十分なEBMを得ることができていない。RCTでは少数であっても実臨床では数多い高齢者についての情報を得るために、近年はReal World Evidenceということが注目されるようになり、電子カルテベースのデータや保険会社のデータ、あるいはレジストリー研究からの結果が出されるようになっている。　本論文もその1つで、スペインの電子カルテからのデータを基に、75歳以上の高齢者でコレステロール低下目的にスタチンを投与することの有用性が検討された。電子カルテのレコードから75歳以上で初めてスタチンを投与された患者と、さまざまな背景因子を合わせた患者（プロペンシティーマッチした）を比較したものである。結果は興味深く、75歳以上ではスタチンの投与は心血管イベント低下効果がないとするものである。ただ、糖尿病患者では有用性があることも示されたが、この効果も85歳以上では効果が消失するようである。ガイドラインでは1次予防としてもスタチンの投与の有用性は広く示されているため、75歳以下だけでなく、高齢者でも有用なのではと推測されていたが、本論文では安易なスタチンの投与はすべきでないとしている。結論を出すには2022年ごろに発表される高齢者を対象としたRCTの結果（STAREE試験）を待たなければならないが、本論文の結果は安易にガイドラインを高齢者に適応すべきではないという示唆でもある。　ただ、（1）これまでスタチンを投与してきた患者を75歳で中止すべきなのか？ （2）75歳以上の高齢者では各個人間での相違（合併症、虚弱度、食事など）を考慮すべきではないか？ （3）スペインと他の地域での高齢者は同じなのか？ など、年齢だけでは規定できない多くの要素があり、Real World Evidenceだからといって、普遍化はできない。高齢者では、RCTやReal World Evidenceにも多くのバイアスがあるので、これまでのEBMに基づいた治療ではなく、一人ひとりの背景因子をしっかり把握して個人に合ったエビデンスの適応を考慮しなければならないであろう。

　大うつ病に対する治療および管理は、大幅な進歩を遂げた。しかし、第1選択の抗うつ薬治療または心理社会療法で治療反応が得られる患者は、50％未満である。治療抵抗性うつ病（TRD）に対する精神療法に関する対照研究数が増加し、うつ病患者に対する精神療法が、治療選択肢として好まれている現状を考慮し、オランダ・マーストリヒト大学のSuzanne van Bronswijk氏らは、TRDに対する精神療法の有効性を調査するため、メタ解析およびメタ回帰分析を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2018年8月24日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・合計25の比較を含む21件の研究において、7種類の精神療法に関する検討が行われていた。・精神療法と通常治療を比べた3つの比較では、通常治療（TAU）と精神療法との間に有意なベネフィットは認められなかった。・併用治療（TAU＋精神療法）とTAUとを比べた22の比較では、併用治療において、エフェクトサイズ0.42（95％CI：0.29～0.54）の中程度の効果が認められた。・メタ回帰分析では、集団療法vs.個人療法と同様に、ベースライン時の重症度と治療効果に正の関連が認められた。・出版バイアスは、認められなかった。・最も調査が行われていた治療は、認知行動療法、対人関係療法、マインドフルネスに基づく認知療法、精神療法の認知行動分析システムであった。　著者らは「TRDの治療ガイドラインにおいて、通常治療に対して、薬理学的および神経刺激的治療に加えて精神療法を追加することは正当であり、治療困難なうつ病患者により良い影響を及ぼすと考えられる」としている。■関連記事SSRI治療抵抗性うつ病に対する増強療法の比較うつ病への薬物療法 vs.精神療法 vs.併用療法日本人治療抵抗性うつ病患者へのCBT併用試験とは：FLATT Project治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのかを検証

急増する心不全。そのような中、新たな薬剤やデバイスが数多く開発されている。これら新しい手段が治療の局面をどう変えていくのか、東京大学循環器内科 金子 英弘氏に聞いた。前編はこちらからデバイス治療についてはどのような進歩があるのでしょうか。デバイスによる治療でも薬剤と同様に病因に応じて治療を使い分けなければならないのは同様です。その観点から最近着目されているのは、日本人の心不全患者さんの病因として弁膜症が多いと指摘されていることです。これまでに日本人の心不全の約2割、報告によって3割は弁膜症が原因と報告されています。また、弁膜症が本来の原因でなくても、虚血性心筋症や拡張型心筋症では、左室のリモデリングが進行することで僧帽弁の弁輪が拡大した結果、機能性僧帽閉鎖不全症をきたし、さらに予後を悪化させることが知られています。このように考えると日本人の心不全患者では、かなり多くの割合で、心不全の原因として、あるいは心不全の合併症として、弁膜症が関わってくると言えます。心不全の原因として頻度の高い弁膜症は、大動脈弁狭窄症と僧帽弁閉鎖不全症です。これらに対して、弁形成や弁置換手術ができれば最良ですが、実際には心機能の著しい悪化や高齢などの事情で手術ができない患者さんも少なくありません。この場合、大動脈弁狭窄症では経カテーテル的大動脈弁留置術（Transcatheter Aortic Valve Implantation：TAVI）の適応となり、カテーテルで新しい人工大動脈弁（生体弁）を植え込むことになります。日本では2013年10月に始まり、すでに1万件以上の実績があります。MitraClip治療を行う金子英弘氏。新規デバイス治療は心不全の有力な治療選択肢として期待が集まる。僧帽弁閉鎖不全症では、2018年4月から日本でMitraClip NTシステムが使用できるようになりました。これは僧帽弁の前尖と後尖をつなぎ合わせて僧帽弁の逆流を少なくするカテーテル治療です。僧帽弁閉鎖不全を減らす効果は外科手術には劣るものの、開胸や人工心肺を必要としない低侵襲治療で、心不全の症状改善は外科手術と同等であることが示されています。すでに全世界では7万件の実績がある治療です。また、HFpEFでは、新たな心房間シャントデバイスによる治療が注目を集めています。これは心房中隔に穴を開け、左心房から右心房に圧を逃がすデバイスです。2017年の米国心臓協会（American Heart Association：AHA）学術集会ではこのデバイス留置により、労作時の肺動脈喫入圧が対照群と比べて有意に低下すると報告され、現在大規模な試験が行われています。心不全では治療のみならずモニタリングでもさまざまなデバイスが使用されていますが、この点では注目すべきものはありますか。その点で興味深いのは米国FDAにより初めて承認された心不全モニタリングシステムのCardioMEMS HFシステムです。これは肺動脈の先にセンサーを留置し、患者さんがシステムのボタンを押すだけで、肺動脈圧のトレンドが医療機関に転送されるシステムです。スワンガンツカテーテルを常時留置しているような状態と考えれば良いかもしれません。CardioMEMSに関しては、これを使用した群と使用しなかった群を比較した「CHAMPION」試験が行われ、6ヵ月間の比較期間で使用群では心不全関連の入院リスクが28％、有意に低下したと報告されています。まだ、生命予後を改善するとの確固たるエビデンスまではありませんが、日本国内で心不全の患者さんが増加し、患者さんも通院にすら苦労するケースもある中では非常に有用ではないかと考えています。非専門の先生方に伝えたいメッセージがあればお話しください。心不全の患者さんは現在増加の一途をたどっています。今回のガイドラインで示された心不全の進展ステージAやBの患者さんまで含めると、国内の心不全患者さんあるいは心不全のハイリスクと考えられる患者さんは200万人超になるとの推測もあるほどです。しかし、日本循環器学会が認定する循環器専門医は現在全国で1万5,000人弱です。したがって、すべての心不全患者さんの治療を循環器専門医のみで完結するというのはきわめて困難です。近年では内科医、外科医、コメディカルなどの多職種が連携して心不全の治療に取り組むハートチームの重要性が強調されています。しかしながら、多くの場合、ハートチームは個々の医療機関内での連携です。今回、お話ししたような現状を考えれば、今後重要になるのはそれぞれの地域でハートチームを形成することです。つまり各地域で、心不全の診断や先進的治療を行う専門施設、多くの心不全患者さんの入院や心臓リハビリを行う中規模病院、開業医の先生方やコメディカルによる連携です。その中で開業医の先生方には、心不全の進展ステージでA、Bに分類される患者さんの早期発見やリスク管理、たとえ心不全を発症してステージCに移行しても適切な治療により症状が安定化した患者さんの受け入れ先としての役割を担っていただければと考えています。心不全においてはリハビリテーションも重要な治療になりますし、ステージDとなった患者さんに対する緩和医療も地域の先生方に是非とも取り組んでいただきたい分野だと考えております。そのためにも、今回述べたように、心不全の各ステージにおいて数々の有効な治療法があることをご理解いただければと考えています。前編はこちらから講師紹介

　特発性肺線維症（IPF）の治療において、ニンテダニブにシルデナフィルを併用しても、ニンテダニブ単剤に比べて健康関連QOLは改善されないことが、カナダ・マックマスター大学のMartin Kolb氏らが行ったINSTAGE試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月15日号に掲載された。チロシンキナーゼ阻害薬ニンテダニブは、IPFの治療薬として承認されている。また、既報の試験のサブグループ解析により、ホスホジエステラーゼ5阻害薬シルデナフィルは、IPF患者の酸素化能、ガス交換機能（一酸化炭素の肺拡散能［DLCO］で評価）、症状、QOLに便益をもたらし、重度に障害されたDLCOを改善する可能性が示唆されている。SGRQの変化を無作為化試験で評価　本研究は、13ヵ国が参加した二重盲検無作為化試験である（Boehringer Ingelheimの助成による）。対象は、年齢40歳以上、2011年版の国際ガイドラインでIPFと診断され、DLCOが予測値の35％以下の患者であった。　被験者は、ニンテダニブ（150mg、1日2回）＋シルデナフィル（20mg、1日3回）またはニンテダニブ（150mg、1日2回）＋プラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、24週の治療が行われた。　主要エンドポイントは、ベースラインから12週時までの、St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）の総スコア（50項目、0～100点、点数が高いほど健康関連QOLが不良）の変化とした。副次エンドポイントには呼吸困難（University of California, San Diego, Shortness of Breath Questionnaire［UCSD-SOBQ］、24項目、0～120点、点数が高いほど息切れが重度）および安全性などが含まれた。　2016年7月～2017年9月の期間に273例が登録された。このうち、137例が1回以上のニンテダニブ＋シルデナフィルの投与を受け、136例が1回以上のニンテダニブ＋プラセボの投与を受けた。12、24週時のSGRQ、UCSD-SOBQ、EQ-5D VASに差はない　ベースラインの平均年齢は、ニンテダニブ＋シルデナフィル群が70.3±8.6歳、ニンテダニブ群は70.0±7.9歳であり、男性がそれぞれ80.3％、77.9％を占めた。平均DLCOは、25.8±6.8％、25.6±7.0％、SGRQの平均総スコアは56.7±18.5点、54.0±17.9点だった。　SGRQ総スコアのベースラインから12週時までの変化は、ニンテダニブ＋シルデナフィル群が－1.28点、ニンテダニブ群は－0.77点であり、両群間に有意差は認めなかった（群間差：－0.52点、95％信頼区間[CI]：－3.33～2.30、p＝0.72）。また、24週時までの変化は、それぞれ0.23点、2.42点と、有意な差はなかった（－2.19点、－5.40～1.02）。　UCSD-SOBQの変化は、12週時（ニンテダニブ＋シルデナフィル群：1.46点vs.ニンテダニブ群：4.40点、群間差：－2.94点、95％CI：－7.27～1.39）および24週時（4.44 vs.6.85点、－2.41点、－7.39～2.58）のいずれにも、意味のある差はみられなかった。また、全般的な健康状態の指標であるEQ-5Dの視覚アナログスケール（0～100点、点数が高いほど健康状態が良好）にも、12週時（1.31 vs.－2.22点、3.54点、－0.02～7.09）、24週時（－1.48 vs.－2.98点、1.50点、－2.86～5.86）ともに有意な差はなかった。　酸素飽和度およびDLCOの12、24週時の変化にも両群間に差はなかった。また、急性増悪（7.3 vs.7.4％）、全死因死亡（10.2 vs.11.0％）の割合もほぼ同等であった。　安全性に関しては、既報の試験と比べて、新たな兆候は認めなかった。最も頻度の高い有害事象は下痢であり、ニンテダニブ＋シルデナフィル群の57.7％、ニンテダニブ群の48.5％にみられた。重篤な有害事象の頻度は、それぞれ27.0％、32.4％であった。　著者は、「努力肺活量（FVC）の予測値の5％以上の低下または死亡の複合エンドポイントの発生率は、ニンテダニブ＋シルデナフィル群のほうが有意に低かったが、この知見が偶然によるものか、真の治療効果かは不明である」としている。

　相次いで新薬が登場している慢性便秘症治療で、各治療薬はどのように使い分けていけばよいのか。9月11日、都内で慢性便秘症治療の最新事情をテーマとしたプレスセミナーが開催された（主催：アステラス製薬株式会社）。演者として登壇した三輪 洋人氏（兵庫医科大学 内科学消化管科 主任教授）は、「便秘は治療満足度に対する医師と患者側のギャップが大きい。単純に排便回数を改善するだけでなく、症状を改善していく治療が求められている」と話し、便秘治療の考え方や各治療薬の特徴について解説した。慢性便秘症の診断で医師は排便回数の減少を、患者は腹部の膨満感を重視　慢性便秘症の診療を行っている医師400人と、症状が6ヵ月以上あり通院あるいは市販薬を服用している患者700人を対象とした2017年の調査1）で、医師が慢性便秘症の診断にあたり重視する項目は多い順に、「排便回数の減少」「便の硬さ」「排便困難」であった。一方、患者側は「腹部の膨満感」「排便回数の減少」「便の硬さ」の順に回答が多く、特に腹部症状を改善したいと感じていることが明らかになった。　また、慢性便秘症治療の各薬剤（上皮機能変容薬は含まれていない）について満足度を尋ねたところ、浸透圧性下剤で80％以上など医師の満足度がおおむね高かったのに対し、患者側では全薬剤で50％以下となり、医師と比較すると圧倒的に低い傾向がみられた。　三輪氏は、「われわれはつい、“週2回だった排便が4回になりましたか、よかったですね”と排便回数を慢性便秘症治療の目安としてしまいがちだが、患者さん側は症状を改善したいと感じている。漫然と治療を続けるのではなく、どうしたら症状がとれるのかという観点からも治療を考えていかなければいけない」と話した。慢性便秘症の薬物療法、ガイドラインでの推奨は？　慢性便秘症の薬物療法について、まず前提として、骨盤底筋の機能障害に起因する便排出障害型の便秘には効果がなく、リハビリ療法の一種であるバイオフィードバック療法の有効性が確立されていることに三輪氏は言及。「2時間以上もトイレにこもる、手でかき出さないと出せないなど、排便の困難感が極度に強い患者さんは、便排出障害型の可能性がある」と話した。　2017年10月発行の「慢性便秘症診療ガイドライン2017」では、複数ある薬剤の中で、浸透圧性下剤（酸化マグネシウム、ラクツロース、ソルビトールなど）と上皮機能変容薬（ルビプロストン、リナクロチドなど）に、「強い推奨（1）」と「最も高いエビデンスレベル（A）」が示されている。　しかし、兵庫医科大学の関連病院で2017年10月～2018年2月にかけて薬剤の使用状況を調べたところ、酸化マグネシウムと刺激性下剤の使用が90％以上を占めており、上皮機能変容薬の使用は数％に留まっていた。「市販薬や一部の漢方薬（“大黄”が含まれるもの）を含む刺激性下剤は、一時的な効果はあるが習慣性や依存性があるため、短期間の投与とすることがガイドラインでも推奨されている」と三輪氏。酸化マグネシウムについては、慢性便秘症治療において「今後も第一選択であることは変わらないだろう」としたうえで、副作用（高マグネシウム血症）が報告されており高齢者や腎機能低下患者では定期的な血清マグネシウム濃度の測定が求められていることから2）、「とくに高齢者などでは、慢性便秘症治療に漫然と酸化マグネシウムを投与するのではなく、効果や症状の改善がみられない場合は上皮機能変容薬に切り替えていくという考え方がいいのではないか」と話した。新薬と既存薬をどのように使い分けるか　2018年に入り、4月に胆汁酸トランスポーター阻害薬エロビキシバットが発売、8月には便秘型過敏性腸症候群の治療薬として発売されていたリナクロチドが慢性便秘症に適応拡大された。リナクロチドは2012年発売のルビプロストンと同じく、腸管上皮に直接作用して管腔内への水分分泌を促進する上皮機能変容薬だが、作用機序は異なる。　リナクロチドは腸管上皮に存在するグアニル酸シクラーゼC（GC-C）を活性化させ、サイクリックGMP（cGMP）を増加させることで、水分分泌を増加させる。このcGMPには求心性神経の痛覚過敏を抑制するはたらきがあり、便秘治療薬の中で唯一、大腸痛覚過敏改善作用が示されている。三輪氏は「上皮機能変容薬の使い分けは非常に難しいが、それぞれ特徴はある」と話し、「リナクロチドは薬物相互作用が比較的少ないため、他剤を併用している高齢者などでも使いやすく、また腹痛などの症状が強い人に向いているのではないかと考えている」と期待感を示した。　今後も新薬ラッシュは続く見込みで、ポリエチレングリコール（PEG）製剤が近く発売予定となっている。PEGは酸化マグネシウムと同じ浸透圧性下剤で、欧米では慢性便秘症治療の第一選択薬として広く使われている。「直接比較したデータはないのでどちらがいいと明言するのは難しいが、PEGは水に溶かして飲む形状なので、その点が日本の患者さんたちにどの程度受け入れられるかという部分もある」と話した。

急増する心不全。そのような中、新たな薬剤やデバイスが数多く開発されている。これら新しい手段が治療の局面をどう変えていくのか、東京大学循環器内科 金子 英弘氏に聞いた。後編はこちらから現在の心不全での標準的な治療を教えてください。心不全と一言で言っても治療はきわめて多様です。心不全に関しては今年（2018年）3月、「急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」が第82回日本循環器学会学術集会で公表されました。これに沿ってお話ししますと、現在、心不全の進展ステージは、リスク因子をもつが器質的心疾患がなく、心不全症候のない患者さんを「ステージA」、器質的心疾患を有するが、心不全症候のない患者さんを「ステージB」、器質的心疾患を有し、心不全症候を有する患者さんを既往も含め「ステージC」、有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療ないしは治療が考慮されたにもかかわらず、重度の心不全状態が遷延する治療抵抗性心不全患者さんを「ステージD」と定義しています。各ステージに応じてエビデンスのある治療がありますが、ステージA、Bはあくまで心不全ではなく、リスクがあるという状態ですので、一番重要なことは高血圧や糖尿病（耐糖能異常）、脂質異常症（高コレステロール血症）の適切な管理、適正体重の維持、運動習慣、禁煙などによるリスクコントロールです。これに加えアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、左室収縮機能低下が認められるならばβ遮断薬の服用となります。最も進行したステージDの心不全患者さんに対する究極的な治療は心臓移植となりますが、わが国においては、深刻なドナー不足もあり、移植までの長期（平均約３年）の待機期間が大きな問題になっています。また、重症心不全の患者さんにとって補助人工心臓（Ventricular Assist Device; VAD）は大変有用な治療です。しかしながら、退院も可能となる植込型のVADは、わが国においては心臓移植登録が行われた患者さんのみが適応となります。海外で行われているような植込み型のVADのみで心臓移植は行わないというDestination Therapyは本邦では承認がまだ得られていません。そのような状況ですので、ステージDで心臓移植の適応とならないような患者さんには緩和医療も重要になります。また、再生医療もこれからの段階ですが、実現すれば大きなブレーク・スルーになると思います。その意味では、心不全症状が出現したステージCの段階での積極的治療が重要になってきます。この場合、左室駆出率が低下してきた患者さんではACE阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）をベースにβ遮断薬の併用、肺うっ血、浮腫などの体液貯留などがあるケースでは利尿薬、左室駆出率が35％未満の患者さんではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を加えることになります。一方、非薬物療法としてはQRS幅が広い場合は心臓再同期療法（Cardiac Resynchronization Therapy：CRT）、左室駆出率の著しい低下、心室頻拍・細動（VT/VF）の既往がある患者さんでは植込み型除細動器（Implantable Cardioverter Defibrillator：ICD）を使用します。そうした心不全の国内における現状を教えてください。現在の日本では高齢化の進展とともに心不全の患者さんが増え続け、年間26万人が入院を余儀なくされています。この背景には、心不全の患者さんは、冠動脈疾患（心筋梗塞）に伴う虚血性心筋症、拡張型心筋症だけでなく、弁膜症、不整脈など非常に多種多様な病因を有しているからだと言えます。また、先天性心疾患を有し成人した、いわゆる「成人先天性心疾患」の方は心不全のハイリスクですが、こうした患者さんもわが国に約40万人いらっしゃると言われています。高齢者や女性、高血圧の既往のある患者さんに多いと報告されているのが、左室収縮機能が保持されながら、拡張機能が低下している心不全、heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）と呼ばれる病態です。これに対しては有効性が証明された治療法はありません。また、病因や併存疾患が複数ある患者さんも多く、治療困難な場合が少なくありません。近年、注目される新たな治療について教えてください。1つはアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor：ARNI）であるLCZ696です。これは心臓に対する防御的な神経ホルモン機構（NP系、ナトリウム利尿ペプチド系）を促進させる一方で、過剰に活性化したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）による有害作用を抑制する薬剤です。2014年に欧州心臓病学会（European Society of Cardiology：ESC）では、β遮断薬で治療中の心不全患者（NYHA［New York Heart Association］心機能分類II～IV、左室駆出率≦40％）8,442例を対象にLCZ696とACE阻害薬エナラプリルのいずれかを併用し、心血管死亡率と心不全入院発生率を比較する「PARADIGM HF」の結果が公表されました。これによると、LCZ696群では、ACE阻害薬群に比べ、心血管死や心不全による入院のリスクを2割低下させることが明らかになりました。この結果、欧米のガイドラインでは、LCZ696の推奨レベルが「有効・有用であるというエビデンスがあるか、あるいは見解が広く一致している」という最も高いクラスIとなっています。現在日本では臨床試験中で、上市まではあと数年はかかるとみられています。もう1つ注目されているのが心拍数のみを低下させる選択的洞結節抑制薬のivabradineです。心拍数高値は従来から心不全での心血管イベントのリスク因子であると考えられてきました。ivabradineに関しては左室駆出率≦35％、心拍数≧70bpmの洞調律が保持された慢性心不全患者6,505例で、心拍数ごとに5群に分け、プラセボを対照とした無作為化試験「SHIFT」が実施されました。試験では心血管死および心不全入院の複合エンドポイントを用いましたが、ivabradineによる治療28日で心拍数が60bpm未満に低下した患者さんでは、70bpm以上の患者さんに比べ、有意に心血管イベントを抑制できました。ivabradineも欧米のガイドラインでは推奨レベルがクラスIとなっています。これらはいずれも左室機能が低下した慢性心不全患者さんが対象となっています。その意味では現在確立された治療法がないHFpEFではいかがでしょう？近年登場した糖尿病に対する経口血糖降下薬であるSGLT2阻害薬が注目を集めています。SGLT2阻害薬は尿細管での糖の再吸収を抑制して糖を尿中に排泄させることで血糖値を低下させる薬剤です。SGLT2阻害薬に関しては市販後に心血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者さんを対象に、心血管イベント発症とそれによる死亡を主要評価項目にしたプラセボ対照の大規模臨床試験の「EMPA-REG OUTCOME」「CANVAS」で相次いで心血管イベント発生、とくに心不全やそれによる死亡を有意に減少させたことが報告されました。これまで糖尿病治療薬では心不全リスク低下が報告された薬剤はほとんどありません。これからはSGLT2阻害薬が糖尿病治療薬としてだけではなく、心不全治療薬にもなりえる可能性があります。同時にHFpEFの患者さんでも有効かもしれないという期待もあり、そうした臨床試験も始まっています。後編はこちらから講師紹介

　がん治療の進歩により“助かる”だけではなく、生活や就労に結びつく“動ける”ことの大切さが認識されるようになってきた。そして、がん患者の多くは中・高齢者であるが、同年代では、変形性関節症、腰部脊柱管狭窄症、そして骨粗鬆症のような運動器疾患に悩まされることもある。2018年9月6日、 日本整形外科学会主催によるプレスセミナー（がんとロコモティブシンドローム～がん時代に求められる運動器ケアとは～）が開催され、金沢大学整形外科教授 土屋 弘行氏が、がん治療における整形外科医の果たすべき役割について語った。骨転移の現状と治療方法　骨転移は多くのがんで発生する。なかでも臨床的に問題となる骨転移の年間発生数は、肺＞乳腺＞前立腺＞腎＞大腸＞肝臓＞甲状腺＞胃の順で多く、患者数は10～15万人とも言われている1）。また、骨転移は身体の中心部の骨（背骨、骨盤、大腿骨近位・遠位）で起こりやすい。このような患者はがん治療の主治医から、「骨転移部分が全身に広がっているため、ベッド上で動かないように」「麻痺します」「動くと折れます」などといった内容の指導を受ける場合が多く、土屋氏は「整形外科医へのコンサルがないままの症例が多い」と整形外科医の介入状況を指摘。さらに、同氏は「現在、Performance Status（PS）が3、4に該当する患者には積極的ながん治療を行わない。つまり、がんの治療は動けるレベルの患者だけに留まっている。“がん”という言葉は通常の医療行為に大きな先入観を与え、正しい診断や適切な治療の妨げになる場合がある」と、危惧した。　骨転移による骨の変化には溶骨型、硬化型、混合型の3種類があり、多くの患者はこれらが原因で骨折や脊髄圧迫をきたし、疼痛や麻痺によって動けなくなってしまう。骨転移の主な治療法には、鎮痛薬（オピオイド製剤）、放射線治療などがあり、近年、その価値が再認識されているのが手術治療である。　手術治療はQOLの改善を目的とし、疼痛の減少・消失などのほか、生命予後の改善にも繋がるため、積極的緩和医療に位置づけられるようになった。手術が有効ながんに代表される腎がんは、骨の転移をきちんと治すことで生命予後が改善することが証明されており、同氏は「骨転移の病巣部を人工関節に置換することが積極的に行われている」と述べた。骨転移にキャンサーボードの活用を　がん診療連携拠点病院の要件を達成する上で、キャンサーボードの実施は必須となる。全国の整形外科研修施設（1,423施設）を対象とした「整形外科研修施設におけるがん診療実態調査」によると、がん診療連携拠点病院の約60％の施設において整形外科医の参加がみられ、全体では約50％の施設で参加していた。骨転移に対する手術については、がん診療連携拠点病院の90％が自施設で対応可能という回答結果が得られた。このほかに、整形外科医に骨転移診療に関わってほしいという他診療科や施設からの要望は、がん診療連携拠点病院では全体で60％もみられた。この結果を踏まえ、同氏は「骨転移に特化したキャンサーボードを行う病院も増えてきている」と述べた。しかし、「残念なことに、現時点で整形外科医がキャンサーボードに呼ばれるのは、疼痛コントロールが悪化した時がほとんど」と付け加えた。整形外科が骨転移患者へ果たすべき役割　土屋氏は、このようながん患者の現状を踏まえ、以下の役割を整形外科医に提言した。　・運動器の専門家として装具治療や手術を行い、痛みの軽減や機能回復を行う　・骨質の維持や改善、抗がん剤による末梢神経障害の改善や緩和に寄与　・がん患者の日常生活の維持・改善、がん治療の治療継続に役割を果たす　・がん患者の痛みを見分け、骨折や麻痺を予防・治療し、移動能力を改善する役割　　を担う　・運動器の専門家として“がん”に関わる運動器の問題解決に役割を果たすがんとロコモティブシンドローム　整形外科医の診療は、時代と共に外傷治療から変形性関節症などの高齢化に対する診療、そしてがん治療に関わるQOLの向上へと変遷している。がんとロコモティブシンドロームを『がんロコモ』と名付け、がんによる運動器の問題、がんの治療による運動器の問題、がんと併存する運動器疾患の進行に対して学会が立ち上がった今、同氏は「がん患者全員に理解してもらうためには、がん治療を行う時点での啓発を求める。医師同士の連携だけではなく、薬剤師らによる呼びかけも必要である」と、整形外科医の今後のあり方とがんロコモに取り組む重要性を呼びかけた。　なお、整形外科学会は平成30年より10月8日を『運動器の健康・骨と関節の日』と名称を改めている。■参考1）厚生労働省がん研究助成金「がんの骨転移に対する予後予測方法の確立と集学的治療法の開発班」編.骨転移治療ハンドブック.金原出版;2004.p.3‐4ロコモチャレンジ！推進協議会骨転移診療ガイドライン■関連記事ロコモってなんですか？（患者向けスライド）第29回「ロコモティブシンドローム」回答者：NTT東日本関東病院 整形外科　大江 隆史氏

　2018年9月14～16日、北海道・旭川で開催された第41回日本高血圧学会総会で、2019年に発行が予定されている「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」の草案が示された。作成委員長を務める梅村 敏氏（横浜労災病院 院長）による「日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン2019の作成経過」と題した発表で、JSH2019が「Minds診療ガイドライン作成の手引き（2014年版）」に準拠したClinical Question（CQ）方式で作成が進められたことなど、作成方法の概要が示され、高血圧診断時の血圧値の分類や降圧目標における具体的な改訂案が説明された。ACC/AHA、ESH/ESC高血圧ガイドラインが降圧目標値を相次いで引き下げ　2017年に発表された米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）高血圧ガイドラインでは、一般成人の高血圧の基準値が従来の140/90mmHg以上から130/80mmHg以上に引き下げられ、降圧目標は130/80mmHg未満とすることが推奨されている。　また、2018年8月発表の欧州高血圧学会（ESH）/欧州心臓病学会（ESC）高血圧ガイドラインでは、一般成人（65歳未満）の基準値は140/90mmHg以上とされたものの、降圧目標は120～130/70～＜80mmHgとして、目標値を厳格化する形をとっていた。高血圧診断の基準値は≧140/90mmHgで従来通りとなる方針　「高血圧治療ガイドライン2019」では、まず血圧値の分類について、高血圧の基準値は従来通り140/90mmHg以上とする見通しが示された。そのうえで、正常域血圧の分類について名称と拡張期血圧の値を一部改訂予定であることが明らかになった。以下、JSH2014での分類とJSH2019での改訂案を示す。・至適血圧：120/80mmHg未満→正常血圧：120/80mmHg未満・正常血圧：120～129/80～84mmHg→正常高値血圧：120～129/80mmHg未満・正常高値血圧：130～139/85～89mmHg→高値血圧：130～139/80～89mmHg降圧目標は10mmHgずつ引き下げの見通し　「高血圧治療ガイドライン2019」では、降圧目標については、75歳未満の一般成人では、130/80mmHg未満（診察室血圧）、125/75mmHg未満（家庭血圧）とそれぞれ10mmHgずつ引き下げる方向で進められている。　糖尿病、蛋白尿陽性のCKD、安定型の冠動脈疾患といった合併症のある患者については同じく診察室血圧で130/80mmHg未満、蛋白尿陰性のCKD、脳卒中既往のほか、75歳以上の高齢患者については140/90mmHg未満とすることが草案では示された。　また講演では、久山町研究ならびに日本動脈硬化縦断研究（JALS）に基づきCVDリスク（低～中等度～高リスクの3群に分類）を層別化した表（改訂案）も示され、高値血圧を含むより早期から生活習慣介入を中心に管理していく必要性が指摘された。　最後に梅村氏は、「一般成人に対する日欧米3つのガイドラインの降圧目標値は130/80mmHg未満で共通となる見通しで、旧ガイドライン時と比較して適用対象となる患者数は増加するだろう」と述べた。　今後関連学会との調整やパブリックコメント等を経て、改訂内容について最終決定のうえ、2019年春ごろをめどに「高血圧治療ガイドライン2019」は発行される予定。〔9月21日　記事の一部を修正いたしました〕■「高血圧治療ガイドライン2019」関連記事高血圧治療ガイドライン2019で降圧目標の変更は？