血管外植込み型除細動器（ICD）は、主に従来の経静脈ICDの血管リスクを回避するために開発が進められている。米国・メイヨークリニックのPaul Friedman氏らは、Extravascular ICD Pivotal Studyにおいて、血管外ICD（Medtronic製）は安全に植込みが可能で、植込み時に誘発された心室性不整脈を検出してこれを高率に停止でき、重大な合併症の頻度は高くないことを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年8月28日号に掲載された。17ヵ国46施設の非無作為化単群市販前試験　本研究は、血管外ICDの長期的な安全性と有効性の評価を目的とする前向きの非無作為化単群市販前試験であり、2019年9月～2021年10月の期間に、17ヵ国46施設で参加者の登録が行われた（Medtronicの助成による）。　対象は、国際的なガイドラインに基づき、1次または2次予防としてのICDに関して、クラスIまたはIIaの適応がある患者とされた。徐脈時ペーシングまたは心臓再同期療法を要する患者や、胸骨切開を受けた患者は除外された。被験者は、胸骨下に1本のリードを植え込む血管外ICDシステムの留置を受けた。　有効性の主要エンドポイントは、血管外ICD植込み時の除細動の成功とされた。除細動が成功した患者の割合の片側97.5％信頼区間（CI）の下限が88％を超えた場合に、有効性の目標を達成したと判定された。　安全性の主要エンドポイントは、6ヵ月時に、血管外ICDのシステムまたは手技に関連する重大な合併症がない場合とされた。このような合併症がない患者の割合の片側97.5％CIの下限が79％を超えた場合に、安全性の目標を達成したと判定された。抗頻拍ペーシング成功率は50.8％　356例が登録され、316例（平均［±SD］年齢53.8±13.1歳、女性25.3％）が血管外ICDの対象となり、このうち40例が血管外ICDの施行前に脱落した。ベースラインの平均BMIは28.0±5.6、平均左室駆出率は38.9±15.4だった。　植込み時に心室性不整脈が誘発され、除細動テストプロトコルを完了した302例のうち、除細動が成功した患者の割合は98.7％（片側97.5％CIの下限は96.6％、達成目標である88％との比較でp＜0.001）であり、有効性の目標が達成された。316例中299例（94.6％）はICDシステムが作動した状態で退院した。　6ヵ月時に、Kaplan-Meier法によるシステム・手技関連の重大な合併症がなかった患者の割合は92.6％（片側97.5％CIの下限は89.0％、達成目標である79％との比較でp＜0.001）であり、安全性の目標が達成された。植込み手技中の重大な合併症は報告がなかった。6ヵ月時に、316例中23例（7.3％）で25件の重大な合併症が観察された。　一般化推定方程式で評価された抗頻拍ペーシングの成功率は50.8％（95％CI：23.3～77.8）であった。一方、合計で29例が、81件の不整脈エピソードに対し118回の不適切なショックの作動を受けていた。また、10.6ヵ月の平均追跡期間中に、8件で血管外ICDを交換せずにシステムの摘出が行われた。　著者は、「本研究の結果は、血管外ICDでは胸骨下に電極を留置することで、血管外留置の利点を保持しつつ、pause-preventionペーシングや抗頻拍ペーシングが可能となり、低エネルギーでの除細動がもたらされるとの仮説を支持するものである」としている。

　新型コロナウイルスの変異株の進化に伴い、アルファ株からオミクロン株へ、その潜伏期間が徐々に短縮していることが示唆された。また、小児および高齢患者で潜伏期間が長い傾向がみられている。中国・北京大学のYu Wu氏らは、それぞれの変異株によって引き起こされる新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の潜伏期間を体系的に評価することを目的にシステマティックレビューとメタ解析を実施。JAMA Network Open誌オンライン版2022年8月22日号に報告した。　2019年12月1日～2022年2月10日に、PubMed、EMBASE、ScienceDirectが検索され、PRISMAガイドラインに基づきレビュー担当者が適格な研究からデータを個別に抽出した。パラメータ等は、変量効果モデルによるメタ解析から明らかにされた。潜伏期間は感染から徴候や症状の発症までの時間と定義され、主要評価項目はSARS-CoV-2株ごとの潜伏期間の平均推定値とされた。　主な結果は以下のとおり。・8,112例を対象とした合計142件の研究が含まれた。・潜伏期間について、プールされた平均推定値は6.57日（95％信頼区間[CI]：6.26～6.88、範囲：1.80～18.87日）だった。・アルファ、ベータ、デルタ、およびオミクロン株の潜伏期間について、それぞれ1研究（6,374例）、1研究（10例）、6研究（2,368例）、および 5研究（829 例）のデータが収集された。・変異株ごとにみた平均潜伏期間は、アルファ株で5.00日（95％CI：4.94～5.06日）、ベータ株で4.50日（95％CI：1.83～7.17 日）、デルタ株は4.41日（95％CI：3.76～5.05日）、およびオミクロン株で3.42日（95％CI：2.88～3.96日）だった。・年齢および重症度ごとにみた平均潜伏期間は、高齢患者（60歳以上）で7.43日（95％CI：5.75～9.11日）、小児患者（18 歳以下）で8.82日（95％CI：8.19～9.45 日）だった。また、重症でない患者では 6.99 日（95％CI：6.07～7.92日）、重症の患者では6.69日（95％CI：4.53～8.85日）だった。　　著者らは、本結果は新型コロナウイルスがCOVID-19パンデミックを通して継続的に進化および変異し、さまざまな形の感染性および病原性を持つ変異株を生成したことを示唆しているとし、変異株の潜伏期間を特定することは、隔離期間を決定するうえで重要な要素だとしている。

　ニルマトレルビルは、本邦では商品名「パキロビッドパック（以下パキロビッド）」としてCOVID-19重症化予防薬として用いられている。「パキロビッド」はニルマトレルビルをリトナビルでブーストした薬剤であり、効果的な経口抗ウイルス薬である。ただし、リトナビル成分のため、併用禁忌や併用注意の薬剤が多いことが知られており、投薬時には投薬歴を確認する必要がある。　同薬剤は、症状を伴うCOVID-19に罹患した、重症化リスクの高いワクチン未接種の成人を対象とした試験（EPIC-HR試験）においてプラセボと比較して、入院または死亡のリスクを88％低減させ、高い有効性を示した（Hammond JS, et al. N Engl J Med. 2022;386:1397-1408.）。有効性の直接比較はされていないが、同様の患者集団で報告されたレムデシビルの有効性に匹敵し（Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2022;386:305-315.）、モルヌピラビルの有効性に勝る可能性もあり（Jayk Bernal A, et al. N Engl J Med. 2022;386:509-520.）、本邦でも外来患者で重症化リスクの高い患者に用いられている。　2022年9月現在、新型コロナウイルスはオミクロン株が流行しているが、EPIC-HR試験はデルタ株流行下で行われた研究である。ニルマトレルビルのオミクロン株に対する抗ウイルス薬は実験室上のデータではあるが、BA.2.12.1、BA.4、BA.5の各系統の増殖を効果的に抑制することが示されたため、（Takashita E, et al. N Engl J Med. 2022;387:468-470.）、オミクロン株流行下でも有効性を期待され使用されていた。　ただし、オミクロン株流行下での同薬剤の有効性を臨床現場で評価したデータではないため、オミクロン株流行中のニルマトレルビル投与はCOVID-19重症化予防にどの程度寄与するかはエビデンスが乏しかった。今回の研究で、オミクロン株が急増しているイスラエルで、ニルマトレルビルの無作為化対照試験が行われ、オミクロン株でも重症化予防効果を確認することができた。さらに、実臨床で参考にできるポイントとして、ワクチン接種や罹患に伴う免疫状況や年齢によるサブグループ解析が行われている点がある。　EPIC-HR試験の対象と本邦の執筆時のCOVID-19罹患者の差異として、流行株が異なること以外にワクチン接種の有無があるだろう。本邦では新型コロナウイルスワクチン接種は進み、重症化する患者の減少に寄与した。しかし、ワクチンを接種していても高齢者や重症化リスクの高い患者の中には咽頭痛や倦怠感が強くなり、入院を要する患者がいることも事実である。2022年9月の本邦ではワクチン未接種者、COVID-19未罹患者の診療を行うことはあるが、それよりもワクチン接種済み患者や、COVID-19罹患歴のある患者の診療の機会のほうが多い。ワクチン接種歴のある患者についても、ニルマトレルビル投与は有意な重症化予防効果が得られるかは不明確であったが、本研究では免疫状態に関してもサブグループ解析を実施しており参考にできる。　本研究で、65歳以上の患者でCOVID-19による入院率は、ニルマトレルビル投与患者では14.7例/10万人日に対して、非投与群では58.9/10万人日（補正ハザード比：0.27、95％CI：0.15～0.49）であり、死亡ハザード比は0.21（95％CI：0.05～0.82）と有意差が認められた。　それに対して40～64歳の患者に関しては、COVID-19による入院率は、ニルマトレルビル投与患者では15.2例/10万人日に対して、非投与群では15.8/10万人日（補正ハザード比 0.74、95％CI：0.35～1.58）であり、死亡ハザード比は1.32 （95％CI：0.16～10.75）だった。　以上より、本文では65歳以上の患者では、ニルマトレルビル投与により入院率や死亡率は低下をしたが、65歳未満の成人に関しては明らかなメリットは判明しなかったと結論付けている。　確かに、上記の40～64歳未満の患者では有意差はないが、免疫状態も加味したサブグループ解析では、結果がやや異なる。ニルマトレルビルを投与された40～64歳患者で、入院調整ハザード比は免疫を有している患者では1.13（95％CI：0.50～2.58）ではあるが、免疫のない患者では0.23（95％CI：0.03～1.67）であった。　本研究の結果から、「パキロビッド」をどのような患者に用いるかについて考える。　臨床的な問題としては、重症化リスクにはさまざまな因子があり、ワクチン接種状況や年齢などの因子も関与するため、画一的に抗ウイルス薬の適応は決めることは難しいが、NIHのCOVID-19治療ガイドライン（Prioritization of Anti-SARS-CoV-2 Therapies for the Treatment and Prevention of COVID-19 When There Are Logistical or Supply Constraints Last Updated: May 13, 2022）では、抗ウイルス薬の使用を優先させるべきリスク集団を提案している。　今回の結果を参考にすると、65歳以上の重症化リスクがある場合はワクチン接種済（グループ3）でも、ワクチン接種なし（グループ2）でも投与のメリットが確認され、40～64歳でも重症化のリスクはあるがワクチン未接種（グループ2）ならば投与のメリットはありそうである。　最終的には個々の症例で検討する必要はあるが、本研究結果からも抗ウイルス薬の使用を優先させるべきリスク集団で3以上のグループで「パキロビッド」の投与は理にかなっていそうである。　流行株がオミクロン株に変化し、デルタ株と比較して入院を要したり重症化したりする率は低下してきた（Menni C, et al. Lancet. 2022;399:1618-1624.）。しかし、オミクロン株でもCOVID-19に伴い原疾患が悪化したり、もともと身体機能に余力が乏しい患者では入院を要したりすることもあり、内服で高い重症化予防率を示す「パキロビッド」は患者の重症化および入院予防の一助になる。抗ウイルス薬は高価な薬剤であり、また副作用を起こすこともあるため、慎重に適応を考える必要はあるが、投与が好ましい患者には適切に使われることを期待したい。　また、オミクロン株に対する抗ウイルス薬の効果に関しては、本論文以降に発表された研究で、オミクロン株BA.2流行中の香港において、モルヌピラビルとニルマトレルビル・リトナビル投与により、死亡、疾患進行、酸素療法をどの程度回避できるかの報告がある（Wong CKH, et al. Lancet Infect Dis. 2022 Aug 24. [Epub ahead of print]）。コントロール群と比較してモルヌピラビル群は52％、ニルマトレルビル・リトナビル群は66％死亡リスクが減少していた。抗ウイルス薬のhead-to-headの比較ではないが、こちらの結果からも重症化リスクの高い外来患者では、可能な限り「パキロビッド」が投与できるように調整してみることが好ましいかもしれない。

　心不全患者に対するSGLT-2阻害薬は、駆出率や治療施設の違いにかかわらず、心血管死または心不全による入院リスクを有意に低減することが示された。米国・ハーバード・メディカル・スクールのMuthiah Vaduganathan氏らが、駆出率が軽度低下または駆出率が保持された心不全をそれぞれ対象にした大規模試験「DELIVER試験」「EMPEROR-Preserved試験」を含む計5試験、被験者総数2万1,947例を対象にメタ解析を行い明らかにした。SGLT-2阻害薬は、駆出率が低下した心不全患者の治療についてはガイドラインで強く推奨されている。しかし、駆出率が高い場合の臨床ベネフィットは確認されていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「SGLT-2阻害薬は、駆出率や治療施設の違いにかかわらず、すべて心不全患者の基礎的治療とみなすべきである」と述べている。Lancet誌2022年9月3日号掲載の報告。幅広い心不全患者を対象に調査　研究グループは、駆出率が低下または保持されている心不全患者を対象とした2つの大規模試験「DELIVER試験」「EMPEROR-Preserved試験」と、駆出率が低下した心不全患者を対象とした「DAPA-HF試験」「EMPEROR-Reduced試験」、駆出率を問わず心不全の悪化で入院した患者を対象とした「SOLOIST-WHF試験」について、事前規定のメタ解析を行い、心血管死および患者サブグループにおけるSGLT-2阻害薬の治療効果を調べた。　各試験データと共通エンドポイントを用い、固定効果メタ解析を行い、心不全の種々のエンドポイントに対するSGLT-2阻害薬の有効性を検証した。　今回のメタ解析の主要エンドポイントは、無作為化から心血管死または心不全による入院までの時間だった。また、注目されるサブグループで、主要エンドポイントの治療効果の不均一性を評価した。心血管死/心不全入院を20％低減　「DELIVER試験」と「EMPEROR-Preserved試験」の被験者総数1万2,251例において、SGLT-2阻害薬は心血管死または心不全による入院を低減し（ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.73～0.87）、各イベントについても一貫して低減が認められた（心血管死のHR：0.88、95％CI：0.77～1.00、心不全による初回入院のHR：0.74、95％CI：0.67～0.83）。　より幅広い被験者を対象とした全5試験の被験者総数2万1,947例における解析でも、SGLT-2阻害薬は心血管死または心不全による入院リスクを低減し（HR：0.77、95％CI：0.72～0.82）、心血管死（0.87、0.79～0.95）、心不全による初回入院（0.72、0.67～0.78）、全死因死亡（0.92、0.86～0.99）のリスクも低減することが認められた。　これらの治療効果は、駆出率が軽度低下した心不全または保持された心不全を対象とした2試験において、また5試験すべてにおいても一貫して観察された。さらに、主要エンドポイントに関するSGLT-2阻害薬の治療効果は、評価した14のサブグループ（駆出率の違いなどを含む）でも概して一貫していた。

　股関節または膝関節の変形性関節症で人工関節置換術を受けた患者における静脈血栓塞栓症（VTE）の予防では、アスピリンはエノキサパリンと比較して、90日以内の症候性VTEの発現率が統計学的に有意に高く、死亡や大出血、再入院、再手術の頻度には差がないことが、オーストラリア・インガム応用医学研究所のVerinder S. Sidhu氏らが実施した「CRISTAL試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年8月23日号に掲載された。オーストラリアのレジストリ内クラスター無作為化非劣性試験　CRISTAL試験は、人工股関節置換術（THA）および人工膝関節置換術（TKA）に伴うVTEの予防における、アスピリンのエノキサパリン（低分子量ヘパリン）に対する非劣性の検証を目的とするレジストリ内クラスター無作為化クロスオーバー試験であり、2019年4月～2020年12月の期間に、オーストラリアの31の病院で参加者の登録が行われた（オーストラリア連邦政府の助成を受けた）。　クラスターは、参加施設募集の前年に年間250件以上のTHAまたはTKAを行っている病院とされた。対象は、年齢18歳以上で、試験参加施設でTHAまたはTKAを受けた患者であった。術前に抗凝固薬の投与を受けた患者や、試験薬が禁忌の患者は除外された。　試験参加施設は、THA施行後は35日間、TKA施行後は14日間、アスピリン（100mg/日、経口投与）またはエノキサパリン（40mg/日、皮下投与）の投与を行う群に無作為に割り付けられた。また、試験参加施設は、無作為割り付けされた薬剤群で目標登録患者数が達成された時点で、試験薬をクロスオーバーするよう求められた。　主要アウトカムは、術後90日以内の症候性VTE（肺塞栓症［PE］、膝下または膝上の深部静脈血栓症［DVT］）であり、非劣性マージンは1％とされた。副次アウトカムは、90日以内の死亡や大出血など6項目が設定された。解析は、クロスオーバー前の無作為化された薬剤群で行われた。　本試験は、2回目の中間解析（2020年12月）で停止規則が満たされたため、データ安全性監視委員会により患者の登録の中止が勧告され、早期中止となった。膝下DVTがアスピリン群で有意に多い　本試験の当初の目標登録患者数は1万5,562例（各群251例ずつ×31施設）で、9,711例（62％）（年齢中央値68歳、女性56.8％）が登録された時点で中止となった。このうち9,203例（95％）が試験を完遂した。アスピリン群に5,675例、エノキサパリン群に4,036例が割り付けられた。　術後90日以内に、256例で症候性VTEが発現し、PEが79例、膝上のDVTが18例、膝下のDVTは174例で認められた。　90日以内の症候性VTE発現率は、アスピリン群が3.45％（187/5,416例）、エノキサパリン群は1.82％（69/3,787例）であり（推定群間差：1.97％、95％信頼区間[CI]：0.54～3.41）、アスピリン群の非劣性基準は満たされず、エノキサパリン群で統計学的に有意な優越性が示された（p＝0.007）。　主要アウトカムの構成要件のうち、90日以内のPE、PEとDVTの双方、膝上のDVTの発現には有意差はなかったが、全DVT（p＝0.003）と膝下のDVT（p＝0.004）がエノキサパリン群で有意に少なかった。　また、副次アウトカムである90日以内の死亡、大出血、再入院、再手術、6ヵ月以内の再手術、薬剤アドヒアランスには、両群間に有意な差は認められなかった。　著者は、「最近のVTE予防に関する国際的なコンセンサス会議のガイドラインでは、アスピリンの使用が強く推奨されているが、これは症候性VTEと無症候性VTEを区別していない後ろ向き観察研究を多く含むネットワークメタ解析に基づいている」と指摘し、「これらの結果の解釈では、両群間のVTE発生の差は主に膝下のDVTの差によるもので、膝下DVTは膝上DVTやPEに比べ臨床的な重要性が低いことから、今回の知見の臨床的重要性は明確ではない」としている。

　糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）に対する鎮痛効果は、アミトリプチリン＋プレガバリン、プレガバリン＋アミトリプチリン、デュロキセチン＋プレガバリンで同等であり、単剤療法で効果不十分な場合に必要に応じて併用療法を行うことで、良好な忍容性と優れた鎮痛効果が得られることが、英国・シェフィールド大学のSolomon Tesfaye氏らが英国の13施設で実施した多施設共同無作為化二重盲検クロスオーバー試験「OPTION-DM試験」の結果、示された。DPNPに対しては、多くのガイドラインで初期治療としてアミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンが推奨されているが、最適な薬剤あるいは併用すべきかについての比較検討はほとんど行われていなかった。OPTION-DM試験は、DPNP患者を対象とした過去最大かつ最長の直接比較のクロスオーバー試験であった。Lancet誌2022年8月27日号掲載の報告。DPNP患者140例を対象に、DN4の7日間平均疼痛スコアを評価　OPTION-DM試験の対象は、改訂トロント臨床神経障害スコア（mTCNS）が5以上の遠位対称性多発神経障害、および神経障害性疼痛4項目質問票（DN4）で7日間の1日平均疼痛（NRS）スコア（範囲0～10）が4以上の神経障害性疼痛を3ヵ月以上有する18歳以上のDPNP患者である。施設で層別化したブロックサイズ6または12の置換ブロック法を用い、アミトリプチリン＋プレガバリン（A-P）、プレガバリン＋アミトリプチリン（P-A）、デュロキセチン＋プレガバリン（D-P）の3つの治療法を各16週間、次の順序で投与する6通りの投与群に、1対1対1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。A-P→D-P→P-A、A-P→P-A→D-P、D-P→A-P→P-A、D-P→P-A→A-P、P-A→D-P→A-P、P-A→A-P→D-P。　3つの治療法はいずれも、第1治療期6週間、第2治療期10週間から成り、第1治療期は単剤療法（A-PではA、D-PではD、P-AではP）を行い、6週後に7日間平均NRSスコアが3未満の奏効例は第2治療期も単剤療法を継続し、非奏効例では第2治療期に併用療法を行った。各治療期は最初の2週間を用量漸増期として、アミトリプチリン25mg/日、デュロキセチン30mg/日、プレガバリン150mg/日から投与を開始し、1日最大耐量（アミトリプチリン75mg/日、デュロキセチン120mg/日、プレガバリン600mg/日）に向けて用量を漸増した。　主要評価項目は、各治療法の最終週（16週時）に測定された7日間平均NRSスコアの治療群間差であった。　2017年11月14日～2019年7月29日に252例がスクリーニングされ、140例が6通りの治療順に無作為に割り付けられた。3つの治療法（A-P、P-A、D-P）で有効性に差はなし　無作為化された140例中、130例がいずれかの治療法を開始し（84例が少なくとも2つの治療法を完遂）、主要評価項目の解析対象となった。　16週時の7日間平均NRSスコア（平均±SD）はいずれも治療法も3.3±1.8であり、ベースライン（130例全体で6.6±1.5）から減少した。各治療法の平均差は、D-P vs.A-Pで－0.1（98.3％信頼区間[CI]：－0.5～0.3）、P-A vs.A-Pで－0.1（－0.5～0.3）、P-A vs.D-Pで0.0（－0.4～0.4）で、有意差は認められなかった。併用療法を受けた患者では、平均NRSスコアの減少が単剤療法を継続した患者より大きかった（1.0±1.3 vs.0.2±1.5）。　有害事象は、3つの治療法を比較すると（A-P vs.D-P vs.P-A）、P-Aではめまい（12％ vs.16％ vs.24％、p＝0.036）、D-Pでは悪心（5％ vs.23％ vs.7％、p＝0.0011）、A-Pでは口渇（32％ vs.8％ vs.17％、p＝0.0003）の発現率が有意に高かった。

　都市部の低所得地域に居住する増悪を起こしやすい好酸球性喘息の小児患者において、インターロイキン-5（IL-5）に対するヒト化モノクローナル抗体であるメポリズマブによる表現型指向の治療法は、以前に成人で観察された有効性に比べれば劣るものの、プラセボとの比較で喘息増悪の回数の有意な減少をもたらすことが、米国・ウィスコンシン大学医学公衆衛生大学院のDaniel J. Jackson氏ら国立アレルギー・感染病研究所（NIAID）Inner City Asthma Consortiumが実施した「MUPPITS-2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年8月13日号に掲載された。米国の都市部9施設の無作為化プラセボ対照比較試験　MUPPITS-2試験は、増悪を起こしやすい好酸球性喘息の小児患者の治療における、ガイドラインに基づく治療へのメポリズマブの上乗せ効果の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、米国の都市部9ヵ所の医療センターが参加し、2017年11月～2020年3月の期間に患者の登録が行われた（米国NIAIDとGlaxoSmithKlineの助成を受けた）。　対象は、年齢6～17歳、社会経済的に恵まれない地域に住み、増悪を起こしやすい喘息（前年に2回以上の増悪と定義）を有し、血中好酸球数≧150個/μLの患者であった。　被験者は、ガイドラインに基づく治療に加え、メポリズマブ（6～11歳：40mg、12～17歳：100mg）またはプラセボを4週ごとに皮下投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、52週の投薬が行われた。患者、担当医、アウトカムの測定値を収集する研究者は、割り付け情報を知らされなかった。　主要アウトカムは、intention-to-treat集団における、52週の投与期間に全身コルチコステロイドによる治療を受けた重度の喘息増悪の数（増悪率/人年）とされた。また、鼻洗浄検体を用いたトランスクリプトミクスによるモジュール解析により、治療効果のメカニズムの評価が行われた。高リスク小児で増悪を回避するための新たな標的を確認　9都市（ボストン、シカゴ、シンシナティ、ダラス、デンバー、デトロイト、ニューヨーク、セントルイス、ワシントンDC）から290例（intention-to-treat集団）が登録され、メポリズマブ群に146例、プラセボ群に144例が割り付けられた。248例が試験を完遂した。全体の年齢中央値は10.0歳（IQR：9.0～13.0）、女性が43％で、人種は黒人/アフリカ系米国人が70％、白人が11％、民族はヒスパニック/ラテン系が25％であった。　52週の試験期間中に発生した喘息増悪の平均回数（増悪率/人年）は、メポリズマブ群が0.96（95％信頼区間[CI]：0.78～1.17）と、プラセボ群の1.30（1.08～1.57）に比べ有意に少なかった（率比：0.73、95％CI：0.56～0.96、p＝0.027）。　喘息の初回増悪までの期間は、両群間に差はみられなかった（ハザード比：0.86、95％CI：0.63～1.18、p＝0.36）。また、事後解析では、プラセボ群で強力な季節性の増悪パターンが認められたが、このパターンはメポリズマブによって有意に変化し（p＝0.0006）、とくに秋の増悪のピークが鈍化した（オッズ比：0.64、95％CI：0.42～0.98、p＝0.041）。　試験期間中に発現または悪化した有害事象は、メポリズマブ群が146例中42例（29％）、プラセボ群は144例中16例（11％）で認められた。注射部位反応はそれぞれ19例（13％）および7例（5％）で、皮膚/皮下組織障害は10例（7％）および1例（＜1％）で、消化器障害は7例（5％）および3例（2％）で発現した。アナフィラキシーが5件（メポリズマブ群3件、プラセボ群2件）発生したが、いずれも試験薬との関連はなかった。　気道トランスクリプトーム解析では、メポリズマブ群とプラセボ群における喘息増悪リスクの差の促進因子として、好酸球と上皮に関連する複数の炎症経路が同定された。　著者は、「メポリズマブによる補助的治療は喘息の増悪を抑制したが、これ以外の喘息のアウトカムには影響を及ぼさなかった」とまとめ、「気道トランスクリプトーム解析により、これらの高リスクの小児における増悪による疾病負担を正確かつ効果的に軽減する可能性のある新たな標的が確認された。また、臨床試験で十分な数の被験者がおらず、喘息への罹患や死亡のリスクが最も高い都市部の黒人およびヒスパニック系の小児において、生物学的製剤や他の介入への治療反応を評価することの重要性が明らかとなった」としている。

　日本サイコオンコロジー学会 ／ 日本がんサポーティブケア学会編『がん医療におけるこころのケアガイドラインシリーズ 1　がん患者におけるせん妄ガイドライン　2022年版』（金原出版）を刊行した。2019年の初版に続く改訂2版となる。改訂作業にあたった京都大学医学部附属病院緩和ケアセンター／緩和医療科　精神科医の谷向 仁氏に、主な変更点やポイントを聞いた。　がん患者さんは精神的な問題を抱えることが多いのですが、その対応は医療者個人の診療経験などによってばらつきが認められています。この経験による判断はもちろん大切なのですが、一方でさまざまなバイアスによる影響も懸念されます。　『がん医療におけるこころのケアガイドラインシリーズ』は、がん患者さんの精神的問題に対する対応法の基本となる部分の均てん化を図ることを目的として、多くの医療分野で近年使用されている「Minds診療ガイドライン作成マニュアル」に基づきまとめられています。　2019年の『せん妄ガイドライン』初版にはじまり、今夏刊行の『患者-医療者間のコミュニケーションガイドライン』『遺族ケアガイドライン』、そして現在シリーズ4冊目となる不安と抑うつをテーマとした『がん患者の気持ちのつらさ（仮）』を作成中です。がん患者に特有のせん妄について主に解説　せん妄とは、身体的異常や使用薬剤が直接的原因となって引き起こされる意識障害です。あらゆる疾患で起こり得るものですが、がん患者ではその頻度が高く、特に終末期がん患者では80～90％に認められると報告されています。また、骨転移に伴う高カルシウム血症や脳転移、症状緩和の目的で使用されるオピオイドやステロイドなど、がん患者に特有ともいえる背景を有します。さらには、がん患者のみならず家族をも含めてのケアが重要となります。　本ガイドラインではこのようながん特有のせん妄に関するトピックに対して、がん患者でのこれまでの質の高い研究報告を中心にシステマティックレビューを行い、検討したものをまとめています。終末期せん妄へのケアや病院組織としての対応と臨床の手引きの新設およびせん妄予防視点の臨床疑問を追加　せん妄ガイドライン2019年版を発刊以後、その内容について多くの紹介の機会を頂きました。その際、さまざまなコメントと共に、今後の改定に際しての要望も頂いておりました。今回の改訂版では、それらの貴重なご意見を可能な限り採用して補強するように努めました。第2版の主な改訂点は主に以下の通りです。1）総論5「終末期せん妄のケアとゴール」の章を新設2）総論6「病院の組織としてせん妄にどう取り組むか」の章を新設3）III章の臨床疑問に「1.予防のための非薬物療法」「2.予防のための抗精神病薬」「6.症状軽減のためのトラゾドン」の3つを追加4）IV章「臨床の手引き」を新設　せん妄は発症後の対応が中心であった一昔前と異なり、近年では「せん妄を発症させない」予防が非常に重要と考えられるようになってきています。2020年度診療報酬改定で新設された「せん妄ハイリスクケア加算」はまさにせん妄予防を評価するという流れを反映したものです。せん妄予防では医師、看護師、薬剤師など多職種によるチーム医療、そして、組織としての取り組みが非常に重要となります。　また、ガイドラインの結果を臨床にどのように活かすことができるかという具体的な手引きの要望も多く聞かれたことから、まず薬物療法についての解説を加えました。さらに、可逆性のせん妄対応とは大きく異なり、不可逆性の転帰が多い終末期せん妄に対する解説を充実させました。がん診療に携わるすべての医療者に　がん患者さんのせん妄に初めに遭遇するのは、せん妄診療を行う精神科医や心療内科医ではなく、がん治療に携わる医療者です。また、予防、早期発見と対応（原因検索とその対応）が大切であり、これらをチームで展開することが求められます。がん治療に携わる医師はもちろんのこと、看護師、薬剤師の方々などがん医療に携わるすべての医療者に手に取っていただき、日々の診療に役立てていただきたいと思っています。書籍紹介『がん患者におけるせん妄ガイドライン 2022年版』

　中等症の急性期脳梗塞成人患者において、症状発現後48時間以内に両側上肢を電子自動制御カフで圧迫・解除を繰り返す遠隔虚血コンディショニング（remote ischemic conditioning：RIC）治療を加えることで、通常の治療のみと比較し90日後の神経学的機能良好の可能性が有意に増加することを、中国・人民解放軍北部戦区総医院のHui-Sheng Chen氏らが、中国の55施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Remote Ischemic Conditioning for Acute Moderate Ischemic Stroke Study：RICAMIS試験」の結果、報告した。これまで、前臨床試験でRICが脳梗塞を抑制し神経学的アウトカムを改善することが示され、いくつかの臨床試験においてRICの安全性が報告されていたが、急性期脳梗塞患者におけるRICの有効性に関して明らかなエビデンスは得られていなかった。なお著者は、「RICの有効性を結論付ける前に、今回の結果を別の試験で再現する必要がある」とまとめている。JAMA誌2022年8月16日号掲載の報告。症状発現後48時間以内の中等症の脳梗塞患者約1,800例で検討　研究グループは、2018年12月26日～2021年1月19日の期間に、18歳以上で症状発現後48時間以内の中等症の急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが6～16［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど重度］）1,893例を、RIC群（922例）または対照群（971例）に1対1の割合で無作為に割り付けた（最終追跡調査日2021年4月19日）。　RIC群では、ガイドラインで推奨されている治療（抗血小板薬、抗凝固薬、スタチンなど）に加え、RIC（両側上肢に電子自動制御のカフを装着し、200mmHgで5分間の圧迫と5分間の解除を1サイクルとして、5サイクル、計50分間繰り返す）を1日2回、10～14日間実施した。　対照群では、ガイドラインで推奨されている治療のみを行った。　主要評価項目は、90日時点の良好な機能アウトカム（mRSスコア：0～1）の患者割合とし、盲検下で評価された。90日後のmRS 0～1の割合は、RIC群67.4％、対照群62.0％　無作為化された1,893例（平均［±SD］年齢65±10.3歳、女性606例［34.1％］）のうち、適格基準を満たさず臨床的判断により中止あるいは同意撤回などにより117例が除外され、1,776例（93.8％）が解析対象となった。　90日時点の機能予後良好の患者割合は、RIC群67.4％（582/863例）、対照群62.0％（566/913例）であり、群間リスク差は5.4％（95％信頼区間[CI]：1.0～9.9）、オッズ比は1.27（95％CI：1.05～1.54）と、両群間に有意差が認められた（p＝0.02）。　有害事象の発現率は、RIC群6.8％（59/863例）、対照群5.6％（51/913例）であった。

第18回　入院中の不穏の原因はNOMI？致死率50％超の恐るべき疾患血管に閉塞病変がなくても腸管虚血が起きることがあるのですか？腸間膜血管の攣縮が原因と推測されている、非閉塞性腸管虚血（NOMI）があります。NOMIは疑わないと診断できない疾患です。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】NOMI【日本語】非閉塞性腸管虚血【英字】non-occlusive mesenteric ischemia【分野】消化器【診療科】消化器内科・消化器外科【関連】腸管虚血実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。入院患者さんの急変原因は多々ありますが、急変疾患の1つに非閉塞性腸管虚血（NOMI：non-occlusive mesenteric ischemia）があります。今では教科書にもNOMIの記載を見かけるようになりましたが、私が初めてNOMIの患者を経験した当時は、まだNOMIは教科書にも記載されておらず、私が最初の症例を経験した時点では曖昧な知識しかありませんでした。NOMIの致死率は56～79％と非常に高く、私が経験した3例はすべて院内発症で2例は救命困難でしたが、救命成功例を振り返ると、やはり早期診断と迅速な治療方針の決定が重要な疾患だと考えます。しかし、NOMIは疑わないと診断することが難しいとされ、その発症しやすい患者の背景まで知っておく必要があります。NOMIとはNOMIは腸管虚血の1つで、腸間膜血管主幹部に器質的な閉塞を伴わずに非連続性の腸管血流障害を来たす疾患です。本邦の報告では腸管虚血の15～27％がNOMIであると報告されています。病態は腸間膜収縮、腸間膜血管攣縮、それに続発する末梢腸間膜動脈枝の攣縮により、腸管虚血を来し、そして腸管壊死に至る疾患です。NOMIのリスク因子として以下のようなものが挙げられており、血管内の低灌流が交感神経に反応し、血管攣縮を来し腸管虚血を来すとされています。心疾患（心不全）維持透析高齢糖尿病脱水周術期低拍出量症候群長時間の体外循環膵炎ショック不整脈熱傷出血薬剤（カテコラミン、利尿薬、ジギタリス）の使用NOMIの臨床像について、発症早期は特異的な臨床徴候が認められない例が多いと指摘されています。NOMI発症例の20～30％は腹痛の訴えさえないそうで、私の自験例3例も腹痛の訴えはなく、スタッフからの「不穏になっている」との連絡が発見のきっかけでした。ただ、病室にかけつけたときは呼吸が促拍し、苦悶様の表情で腹部をさすっていたのを今でも記憶しています。自験例3例に共通していたのは、脳卒中急性期治療中の高齢者での発症で、経口摂取を開始して間もない、いずれも食後1～3時間後の発症という共通点がありました。このため脳卒中に伴う高カテコラミン状態が、交感神経優位状態を招き、腸管血管の攣縮を招きやすい状態であった可能性は十分に考えられます。NOMIについて特筆したいのは、病態悪化の速さです。それゆえ、診断に戸惑う時間的猶予はなく、NOMIの臨床像や疑うべき画像所見を知っておかなければ、あっという間に腸管壊死からショックに至ります。ただし、NOMIを保存的に治療しようとすれば、塩酸パパベリンのような強力な血管拡張薬を使用することになりますが、持続静注すると全身の血圧低下を招くため、持続動注する必要あります。このため、腹部血管造影が出来る体制が必要となります。さらに腸管壊死を来す際には、外科手術の選択も視野に入りますが、NOMIが高齢者に発症しやすく、仮に手術できたとしても、広範な腸管切除が余儀なくされ、術後に人工肛門管理となる可能性が高く、術後のQOLの課題もあるため、基礎疾患のある高齢者には外科的介入のハードルは高いと考えます。また手術できても縫合不全の確率が高く、手術や麻酔自体で循環動態を悪化させるリスクもあります。一方で、非常に早期に診断できれば、救命できる例もあります。もし、NOMIを未経験の方については、腹部X線、腹部CT所見も含め、症例報告をご覧になると良いかもしれません。1）日本腹部救急医学会プロジェクト委員会NOMIワーキンググループ. 日腹部救急医会誌. 2015;35:177-185．2）日本循環器学会：2022年改訂版 末梢動脈疾患ガイドライン3）新関 浩人ほか. 日本大腸肛門病会誌. 2004;57:71-75.

日本で2番目に承認されたDTxこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末から月曜にかけては、甲子園の高校野球観戦三昧でした。夏の全国高校野球選手権大会の決勝は仙台育英高校が下関国際高校に勝ち、優勝旗が初めて「白河の関超え」（東北勢の初優勝）をすることになりました。仙台育英は夏の大会決勝進出3度目にしての悲願達成です。個人的に記憶に鮮明なのは、大越 基投手が仙台育英のエースだった1989年の決勝です。大越投手は一人で全6試合を投げ抜き、帝京（東東京）との決勝は延長10回、0-2で敗れました。その大越投手、ダイエー・ホークス（当時）引退後は大学に入学し直して教員の資格を取り、現在は下関国際高校の地元でもある山口県下関市の早鞆（はやとも）高校野球部監督を務めています（2012年に春の選抜大会出場）。大越氏は決勝当日、8月22日の朝日新聞朝刊の「エール　東北人＋山口の監督として」に登場、「OB、東北人としては育英を応援したいけど、山口県の監督としては下関に深紅の大優勝旗が来てほしい」と語っていました。同じ山口県内のライバル校を倒し、東北勢の長年の呪縛も解いた母校・仙台育英高校の優勝に、大越氏もほっと胸をなでおろしているのではないでしょうか。さて、今回は8月3日、中央社会保険医療協議会総会で医療機器として保険適用が決まったCureApp社の「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」について書いてみたいと思います。日本で2番目に承認されたこのデジタル治療薬（Digital Therapeutics：DTx）に対し、中医協委員から使用実態についてのフォローアップの必要性を指摘されるなど、厳しい意見も多数出されました。月1回830点、6ヵ月を限度に算定中医協総会は8月3日、CureApp社の「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」について保険適用を了承しました。診療報酬上は特定保険医療材料としては設定せず、新規技術料で評価されます。同社のニコチン依存症治療アプリも同様の区分で承認されており、これに準じた扱いです。具体的には、同アプリを使用して高血圧症に関する総合的な指導および治療管理を行った場合、アプリによる治療開始時に「禁煙治療補助システム指導管理加算」を準用する形で、140点を1回に限り算定します。また、同アプリを使用して高血圧症に関する総合的な指導および治療管理を行った場合に「血糖自己測定器加算の4（月60回以上測定する場合）」を準用し、月1回に限り830点を算定します。830点の算定については、初回の使用日の月から6ヵ月を限度としており、加えて前回算定日から、平均して7日間のうち5日以上、アプリに血圧値が入力されている場合にのみ算定できるとしています。なお、アプリの使用に当たっては、関連学会の策定するガイドラインおよび適正使用指針の順守を求めています。830点6ヵ月は患者側にとってはなかなか高い点数ですが、皆さんどう思われるでしょう？ 6ヵ月間のアプリ使用料は3割負担で約1万5,000円となります。一般的なゲーム課金と比べると、少々高い印象です。同アプリは9月には保険収載される見通しです。中医協の資料によれば、推定適用患者数（ピーク時）は約824万人、このうち市場規模予測（ピーク時）として同アプリの使用患者数は約7万人と見積もられています。国はDTxなどプログラム医療機器の普及・定着に前のめり「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」は、同社が自治医科大学の研究グループと共同開発した治療用アプリで、患者がスマートフォンなどを用いて使用するものです。患者がIoT血圧計で測定した家庭血圧や、生活習慣のログを日々記録すると、アプリはこれらのデータを基に、患者ごとに個別化された治療ガイダンスとして、食事、運動、睡眠などに関する情報を表示します。これにより患者の行動変容を促すことで降圧効果が得られるとしています。同アプリについては、本連載でも、2022年4月26日に薬事承認された直後に「第109回　高血圧治療用アプリの薬事承認取得で考えた、『デジタル薬』が効く人・効かない人の微妙な線引き（前編）」、「第110回　同（後編）」と2回に渡り取り上げ、国がDTxをはじめとするプログラム医療機器（SaMD）の普及・定着に相当前のめりになっている状況や、DTxの臨床試験の不可解さについて書きました。「アプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるか」前編では、同アプリが薬事承認の了承に当たって、「承認後1年経過するごとに、市販後の有効性に関する情報を収集し、有効性が維持されていることを医薬品医療機器総合機構（PMDA）宛てに報告すること」という条件が付けられたことを紹介、「こうしたスマホアプリに順応して素直に行動を変えられる人ならよいが、頑固でアプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか」という素朴な疑問を投げかけました。続く後編では、「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の臨床試験の結果を読み解き、「主要評価項目であるABPM （24時間自由行動下血圧測定）による24時間のSBP（収縮期血圧）が、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した『介入群』と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するのみの『対照群』を比較評価した結果、『介入群』の方が有意な改善を示した、とのことですが、『有意な改善』とは言っても、血圧の変化量の群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］で、素人目には劇的というほどではありませんでした」と書きました。さらに、PMDAが公開した「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の審議結果報告書には臨床試験の対象患者について、「20歳以上65歳未満の降圧薬による内服治療を受けていないI度又はII度の本態性高血圧患者のうち、 食事・運動療法等の生活習慣の修正を行うことで降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」と記載されているものの、「『降圧効果を十分に期待できる』をどう判断したかについては書かれていない」と指摘しました。また、DTxの成功例として知られる米Welldoc社の糖尿病治療用アプリ「BlueStar」も、相当厳格な対象患者絞り込みによって、有意差のある結果を出していたらしいことにも言及。DTxの開発は国内外で、糖尿病、うつ病、不眠症、アルコール依存症とさまざまな領域で活発化しているものの、大日本住友製薬など、開発に頓挫したケースもあることを紹介しました。中医協、支払側・診療側双方の委員から厳しい指摘この連載で書いたような、DTxの治療効果への疑問や、臨床試験での対象患者選びがブラックボックス化していることなどは、中医協委員も感じていたのかもしれません。総会では中医協委員から厳しい意見が出されました。日経メディカルやミクスオンラインなどの報道によれば、同アプリの保険適用に当たっては、支払側委員から「ニコチン依存症の治療用アプリとは異なり、（高血圧症治療補助アプリ）は健康アプリに近い印象があり、同様のアプリが今後登場してきた際には判断が難しくなるのではないか」、「通常の生活習慣指導と比較したアプリの効果についてはエビデンスがあるものの、他の健康アプリとの比較は行われていない」など、一般向けの健康アプリとの線引きの曖昧さが指摘されました。一方、診療側委員からは、「次回改定時には前例にとらわれず、専門組織からの意見などを受けて、本製品の評価について見直しを行うことも検討する必要がある。一定期間の使用を踏まえたアウトカム評価を導入することも必要ではないか」と使用実態についてのフォローアップが求められました。サワイ、CureAppが開発する肝炎治療用アプリの販売権を獲得健康アプリとの線引きの曖昧さの指摘や、フォローアップをしっかり行うようにとの要請など、なかなかに厳しい船出と言えます。しかし、DTxはこれからも次々と上市される見込みです。後発医薬品大手のサワイグループホールディングスは（サワイGHD）8月2日、CureAppが開発する肝炎の治療用アプリの販売権を獲得したと発表しました。契約一時金に加え、臨床試験の進展に応じCureAppに最大105億円を支払うとのことです。この治療用アプリは肝臓に炎症を引き起こす非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を治療対象にしたものです。医師の代わりに患者に食生活の見直しや運動などを促し、生活習慣の改善をめざすとしています。「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」と同様、医師が患者に処方して使うDTxです。CureAppと東京大学医学部附属病院が共同で2016年10月より単施設における臨床研究を開始、2018年4月からは多施設共同臨床研究を実施し、認知行動療法に基づいた本アプリによる明確な体重減少ならびに肝線維化の改善効果が認められたとしています。今後、これまでの試験データを基に、第III相臨床試験に進む予定とのことです。第III相臨床試験はCureAppとサワイGHDが共同して行い、上市後の販売や営業活動はサワイGHDが担うとしています。NASHの患者は国内に200万人程度、その予備軍は推定1,000万人程度いるとされ、病気が進行すると肝硬変や肝がんを引きおこすおそれがあります。確立された薬物療法がなく、運動療法や食事療法などの生活改善が中心になっており、その一翼を同アプリが担うとしています。ただ、認知行動療法で体重減少を目指す点は理解できますが、その療法と肝線維化との関連性がどうなっているのか、プレスリリースや報道などでは今ひとつわかりません。それこそ、普通の一般向け減量アプリとの差別化はどうなるのでしょう。第III相臨床試験では、そのあたりもきちんと実証し、公表して欲しいと思います。

　ドイツ・University Medical Center GottingenのBorwin Bandelow氏らは、2002年に発行（2008年改訂）された、世界生物学的精神医学会連合（WFSBP）タスクフォースによる不安症・強迫症・PTSDの薬物治療のためのガイドライン第3版に関する報告を行った。本論文（パート2）では、強迫症およびPTSDの治療について、認知行動療法（CBT）と薬理学的治療が効果的であると報告している。The World Journal of Biological Psychiatry誌オンライン版2022年7月28日号の報告。　22ヵ国を代表する34人の国際的専門家で構成されたコンセンサスパネルにより、治療の有効性および受容性に基づき推奨事項が作成された。第3版では、薬物治療に限らず心理療法やその他の非薬理学的介入についても、薬物治療の標準的な評価と同様の厳格な方法を適用し、評価を行った。　主な内容は以下のとおり。・本論文（パート2）には、小児、青年、成人を対象とした公開済みのランダム化比較試験（RCT）（強迫症：291件、PTSD：234件）に基づき、強迫症およびPTSD治療に関する推奨事項を含めた。・パート1（https://www.carenet.com/news/general/carenet/54902）には、不安症治療に関する推奨事項が含まれている。・強迫症治療の第1選択は、SSRIとCBTが推奨される。・オンラインCBTにおいても、アクティブコントロールより優れた結果が得られていた。・第2選択薬として、クロミプラミンを含むいくつかの薬剤が使用可能である。・治療抵抗性強迫症では、SSRI治療に抗精神病薬や他の薬剤による増強療法を行うなど、いくつかの選択肢がある。・反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）療法や深部脳刺激（DBS）療法などを含む他の非薬理学的治療についても評価された。・PTSD治療では、SSRIおよびSNRIであるベンラファキシンが第1選択薬として推奨される。・最も優れたエビデンスを有する心理療法はCBTである。・治療抵抗性PTSDでは、SSRI治療に抗精神病薬による増強療法を行うことが、選択肢の1つとなりうる可能性が示唆されている。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》63歳男性。1年前に大腸がん（臨床病期III期）を発症し、横行結腸切除術と術後化学療法を受けた。高血圧と下肢深部静脈血栓症（以下VTE）を合併しており、オルメサルタンとエドキサバンを服用している。最近になり、咳・息切れが現れ、精査したところ肺腺がんと診断された。胸水、肝転移および微少な脳転移があり、臨床病期IVB期であった。大血管浸潤や中枢気道への露頭病変は認められなかった。ドライバー遺伝子変異は陰性で、PD-L1 TPS 1％であった。血痰や神経症状はなく、Performance statusは0であった。一次治療として、中心静脈ポートを留置した上で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法（IMpower150レジメン）を行う方針とした。【問題】本症例のベバシズマブ投与に関する以下の記述のうち、正しいものを1つ選んでください。a. 肺腺がんの適応はない。b. 脳転移があり禁忌である。c. 治療中のVTEがあり禁忌である。d. 投与後は高血圧の悪化に注意する。e. 中心静脈ポートの留置は禁忌である。最新の『肺癌診療ガイドライン2021年度版』において、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを併用した治療を行うよう提案されています（CQ74 推奨の強さ: 2、エビデンスの強さ: A）。メタアナリシスでは、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでPFSやOSの延長が認められています12,13）。本症例で紹介したIMpower150レジメンは、化学療法未治療の非小細胞肺がん患者の、とくにEGFR遺伝子変異や肝転移を有する症例において良好な成績をおさめています14）。近年の研究15）において、VEGFには免疫系への関与が示唆されており、抗VEGF薬による免疫活性化と血管正常化による遊走促進といった機序により、免疫チェックポイント阻害薬との併用（複合免疫療法）においても重要な位置付けとなってきました。一方、本稿でも紹介した通り、ベバシズマブには薬理作用に準じた特徴的な副作用が存在するため、リスクベネフィットを十分考慮した上で投与を検討すべきと思われ、投与後については徹底した副作用モニタリングが必要となります。（謝辞）本文の作成に際し、新潟県立がんセンター新潟病院・呼吸器内科 三浦 理氏に監修いただきました。1）Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2184-2191.2）Sandler AB, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1405-1412.3）Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5255-5261.4）Srivastava G, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:333-337.5）Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.6）Zaborowska-Szmit M, et al. J Clin Med. 2020;9:1268.7）Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277-2285.8）Yan LZ, et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24:209-217.9）Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.10）Zawacki WJ, et al. J Vasc Interv Radiol. 2009;20:624-627.11）吉野 真樹ほか.日本病院薬剤師会雑誌. 2012;48:307-311.12）Lima AB, et al .PLoS One. 2011;6:e22681.13）Soria JC, et al. Ann Oncol. 2013;24:20-30.14）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.15）Manegold C, et al. J Thorac Oncol. 2017;12:194-207.講師紹介

より良い患者紹介とは―患者紹介を深く考える現代医療は1つの医療機関のみで完結することがほとんどありません。患者を高次医療機関に紹介することもあれば、逆紹介されることもあります。また、院内でも他科に診療を依頼することもあれば、されることもあります。皆さまもご経験のとおり、臨床現場では、紹介状のやり取りを筆頭に、患者紹介に関する困り事やストレスを感じる場面は少なくありません。また、大学で私たちが受けた医学教育には、患者紹介のエチケットやマナー、診療情報提供書（以下、紹介状）の書き方などの実務的な講義はありませんでした。私が知る限り、患者紹介に関するルールやガイドラインも存在しません。そのためか、紹介状の質は非常に不均一だと感じています。しかし、患者紹介の仕方をルールやガイドラインで縛ることは、業務の柔軟性を損ないかねません。出来る限り、現場医師の自主努力に任されるのが理想だと考えていますが、最低限の患者紹介のエチケット・マナーに対し共通の認識を持つべきではないでしょうか。医師の7割が不満を抱えている、その理由は…本連載では患者紹介に関する医師同士のやり取り、診療科間の患者紹介をより円滑にするための方法を模索します。筆者が考える良い患者紹介とは、「最低限、紹介先の医師を困らせない」ことだと考えています。医師同士のやり取りの不調和は、最終的に患者さんの不利益につながります。そのためこの連載では患者を紹介するにあたり「すべきこと」「すべきでないこと」「留意すべきこと」をご提案していきたいと思います。第1回はその前段階として、勤務医、開業医の双方が各診療科の立場で何に困り、何にストレスを感じているか、現状を共有します。2022年2月にケアネットが「紹介状で困っていること」についてアンケートを実施しました。このアンケートには多くのフリーコメントが寄せられたので、その一部のコメントを見てみましょう。 「勤務医が感じる開業医への不満」併存疾患が多い患者は内科に丸投げ紹介先の診療科が不適切時間外・休日前の夕方ギリギリの紹介開業医の診療時間が過ぎると問い合わせても電話に出ない患者の言いなりで紹介してくる紹介についての患者説明と同意が不十分名刺に依頼を書く前医と患者間に生じたトラブルの情報を伝えない悪い情報を伏せている培養検体を取らず抗菌薬を開始してから患者を送ってくる処方理由が不明で問い合わせても不明のまま「開業医の勤務医への不満」必要な情報が記載されていない当該臓器以外の情報がない診断結果が分からない返信が遅い画像・採血データが添付されていない何も解決なく返される紹介の意図が不明患者への説明と紹介状の内容が食い違う抗血小板薬の継続期間の指示がない添付された画像を読み出せない＜アンケート概要＞内容  紹介状のやり取りで開業医/勤務医それぞれが困っていること、良かったと感じたことを調査実施日 2022年2月24日（木）調査方法インターネット対象  30代以上の会員医師 1,000人（開業医：500人、勤務医：500人）次回、具体的にどのような患者紹介をすればよいか、どのように紹介状を記載していけばよいか、考えていきたいと思います。

　尿管または対側腎の結石除去術中に、残された小さく無症状の腎結石も除去することは、除去しない場合よりも再発低下に結び付くことが、米国・ワシントン大学のMathew D. Sorensen氏らによる多施設共同無作為化試験で示された。手術に関連した救急外来受診数は同程度であった。小さな（6mm以下）無症状の腎結石を内視鏡下で除去するベネフィットは不明だが、現行ガイドラインでは、除去の決定は泌尿器科医と患者の判断に委ねられている。先行研究では、古い非内視鏡的手技による前向き試験1件といくつかの後ろ向き試験は経過観察を支持しているが、大きな結石を除去しても残っている小さな腎結石のうち約半分が、術後5年以内に新たな症候性イベントを引き起こすとのデータも公表されていた。NEJM誌2022年8月11日号掲載の報告。除去するvs.除去しない場合の再発を、多施設共同無作為化試験で評価　研究グループは多施設共同無作為化試験で、尿管または対側腎の結石の内視鏡的除去術中に、残っている小さな無症状の結石を除去した場合（治療群）と除去しない場合（対照群）の比較を行った。治療群には38例（年齢中央値64［IQR：54～69］歳、男性84％、BMI中央値29.6、2次結石：部位が対側例90％、サイズ中央値3mm、数の中央値1個）、対照群には35例（60［49～67］歳、74％、30.7、91％、4mm、1個）の患者が割り付けられた。　主要評価項目は再発で、救急外来受診、手術または2次結石の増大で評価した。再発リスク、治療群が対照群より82％低下　追跡期間中央値4.2年時点で、再発までの期間は治療群が対照群より有意に長かった（log-rank検定によるp＜0.001）。再発までの制限付き平均（±SE）期間は、治療群（1,631.6±72.8日）が対照群（934.2±121.8日）より75％長かった。　再発リスクは、治療群が対照群より82％低く（ハザード比[HR]：0.18、95％信頼区間[CI]：0.07～0.44）、再発患者の発生割合は治療群16％に対し、対照群は63％であった。　手術時間は、治療群で中央値25.6分（IQR：18.5～35.2）長かった。術後2週間以内の救急外来受診は、治療群5例、対照群4例であった。なお、排石は治療群8例、対照群10例で報告された。

　ドイツ・University Medical Center GottingenのBorwin Bandelow氏らは、2002年に発行、2008年に改訂された、世界生物学的精神医学会連合（WFSBP）タスクフォースによる不安症・強迫症・PTSDの薬物治療のためのガイドライン第3版に関する報告（パート1）を行った。The World Journal of Biological Psychiatry誌オンライン版2022年7月28日号の報告。　22ヵ国を代表する33人の国際的専門家で構成されたコンセンサスパネルにより、治療の有効性および受容性に基づき推奨事項が作成された。各疾患を有する成人、青年、小児を対象とした、薬物治療、心理療法、その他の非薬理学的介入についてのランダム化比較試験（RCT）合計1,007件を評価した。心理療法やその他の非薬理学的介入については、薬物治療の標準的な評価と同様の厳格な方法を適用とした。　主な内容は以下のとおり。・本論文（パート1）には、パニック症/広場恐怖症、全般不安症、社交不安症、特定の恐怖症、小児および青年の混合不安症、分離不安症、選択性緘黙（かんもく）の治療に関する推奨事項が含まれる。・SSRIおよびSNRIが、第1選択薬とされる。・認知行動療法（CBT）は、不安症に対する精神療法の第1選択肢である。・標準治療に反応しない患者やエビデンスが不十分な介入についても、専門家パネルからの推奨事項が設けられた。

　2022年7月、日本サイコオンコロジー学会 ／ 日本がんサポーティブケア学会編『がん医療におけるこころのケアガイドラインシリーズ 2　がん医療における患者-医療者間のコミュニケーションガイドライン 2022年版』（金原出版）が出版された。本ガイドラインはこれが初版となる。作成にあたった日本サイコオンコロジー学会・コミュニケーション小委員会委員長の秋月 伸哉氏（都立駒込病院・精神腫瘍科）に、作成の狙いやに苦労した点について聞いた。－－がん医療における患者-医療者間のコミュニケーションガイドラインの作成の狙いと経緯は？　がん医療におけるこころのケアガイドラインシリーズは2019年に『せん妄ガイドライン』初版でスタートしました。この作成準備をはじめた2015年時点から、続けて『患者-医療者間のコミュニケーション』をガイドライン化する構想はあったのです。ただ、『せん妄』に比べてガイドライン化のハードルが高く、出版までに時間がかかった、という事情があります。－－がん医療における患者-医療者間のコミュニケーションガイドライン作成で苦労された点は？　まずは「臨床疑問（CQ）や推奨の強さの設定」に苦労しました。コミュニケーションというエビデンスが少なく、白黒付けにくい分野をテーマにしているため、ある程度予想はしていましたが、委員会内や外部学会の方との議論が長引く場面が多々ありました。　たとえば、患者が質問しやすくするための「質問促進リスト」を渡すことがその後の治療に益をもたらすか、といったCQであれば、「渡すか、渡さないか」なので検証する試験を設計できますが、これが「根治しない病気であることを伝える」といったコミュニケーションのパーツの益害を問うとなると、試験として設計しにくく、先行研究がほとんどありません。でもそうした細部も重要なので、できる限りエビデンスを集め、盛り込むように努力しました。　もう一つは、「アウトカムの設定」です。一般のガイドラインでは「患者の生存期間延長に寄与する治療法」が推奨される、というシンプルな構図があります。しかし、コミュニケーションそれ自体は治療ではないので、「医療者への信頼増強」や「適切な治療へのアクセス」といった間接的な寄与、社会的にあるべき情報伝達といった複数のアウトカムを総合して評価する必要がありました。－－エビデンス確立が難しい分野で、敢えて「ガイドライン」にされた理由は？　医療者のあいだで「患者コミュニケーションは重要な医療技術である」という統一見解はあっても、それに関する先行研究は少なく、難渋しました。しかし、患者側からのニーズは非常に強いことも感じており、完全なものでなくても、今ある知見をガイドラインとしてまとめ、世に出すことに意味があると考えました。　がん患者とのコミュニケーションでは、再発や予後といった、非常に厳しい情報を伝えねばならない場面が多々あります。決して一律に「こうすべき」とは決められない分野ですが、現場の医療者は日々悩みながら判断し、実行しています。そうしたときに少しでも判断の助けになるものをつくりたい、という思いで取り組みました。　「診療の手引き」など、ガイドラインの体裁をとらない推奨事項のまとめ方もありますが、ガイドラインはその後の標準治療となるもので、インパクトが強い。今後の改訂の機会にまた議論ができますし、医療者教育を考える際にも検討しやすくなります。そうした波及効果に期待しています。－－がん医療における患者-医療者間のコミュニケーションガイドラインを一番手にとってほしい層は？　がん診療に関わる医師、とくに若手の方が今後のがん診療を支える中心なので、まずはそうした方々ですね。それに患者さん自身や患者さんの支援団体の方が読んでいただいても、医療者とのやり取りをより深く捉えるヒントになると思います。【書籍紹介】がん医療におけるこころのケアガイドラインシリーズ 2 がん医療における患者-医療者間のコミュニケーション ガイドライン 2022年版https://www.carenet.com/store/book/cg003800_index.html

　動脈硬化性疾患（ASCVD）を有する例において、2次予防のためにはLDLコレステロール値と再発予防の関係はthe lower, the betterが定着しつつある。本年度改定された、わが国の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022」でも、2次予防のためにはLDLコレステロール値の治療目標値は70mg/dL未満としている。　その目標値達成のためには、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）を最大量まで増量するか、あるいは中等度のスタチンと脂質低下機序の異なるエゼチミブを併用すべきか迷うところである。コレステロールの合成抑制と、消化管からの脂肪吸収抑制という異なる機序の薬剤を組み合わせることは、合理的と考えられるが、そのエビデンスが望まれていた。　スタチンとエゼチミブの配合剤はわが国ではアトーゼット（エゼチミブ/アトルバスタチン配合剤）とロスーゼット（エゼチミブ/ロスバスタチン配合剤）の2種類が発売されており、各々に低用量（LD）、高用量（HD）が用意されている。本試験では、併用群ではロスバスタチン10mgとエゼチミブ10mg、高用量スタチン群ではロスバスタチン20mg/日）が比較されている。しかし、わが国ではロスバスタチン（クレストール）は1日最大5mgまでしか認可されていない。　本研究での1、2、3年目でのLDL-C70mg/dL未満達成率は、中等度スタチン＋エゼチミブ併用のほうが、高用量群よりも高く、主要エンドポイントである心血管疾患再発予防では非劣性であることを証明した。　副作用や不耐性などによる試験の中断は、併用群4.8％、高用量群8.2％と後者で多く、気になる肝機能障害、横紋筋融解なども高用量群に多く、併用療法のほうが有用であることを示した。

　脳主幹動脈閉塞に起因する急性期脳梗塞に対する血栓回収術単独療法の有効性については、静脈内アルテプラーゼ＋血栓回収術（併用療法）と比較して、その非劣性は確認されず、単独療法による再灌流の成功率が有意に低いことが、Urs Fischerらのthe SWIFT DIRECT Collaboratorsによる無作為化非劣性試験によって示された。研究の詳細は、Fischer U, et al. Lancet. 2022;400:104-115.で報告された。多施設無作為化非盲検評価者盲検試験で検証　欧州とカナダで行われたこの多施設無作為化非盲検評価者盲検試験では、血栓回収術のデバイスとして、ソリティア ステント レトリーバーが用いられ、有効性の主要エンドポイントは、治療後90日の時点での修正Rankin scale（mRS）スコア0～2点の達成とされ、血栓回収術単独治療の併用療法に対する非劣性が評価された（Mantel-Haenszel リスク差の片側95％信頼区間[CI]の下限12％を非劣性マージンとした）。主な安全性評価項目は、すべての症候性頭蓋内出血とされた。血栓回収術単独療法の非劣性は確認されず　2017年11月29日から2021年5月7日までの間に、5,215例の患者がスクリーニングされ、423例がランダムに割り当てられた。そのうち408例（201例は血栓回収術単独療法、207例は併用療法）が、主要な有効性の分析に含まれた。血栓回収術単独療法に割り当てられた201例のうち114例（57％）が、併用療法に割り当てられた207例のうち135例（65％）が、治療後90日の時点でのmRSスコア0～2に達した (調整リスク差－7.3％、95％CI：－16.6～2.1、片側95％CIの下限－15.1％、－12％の非劣性マージンを超える）。症候性頭蓋内出血は、血栓回収術単独療法201例のうち5例（2％）、併用療法202例のうち7例 (3％）に発生した（リスク差－1.0％、95％CI：－4.8～2.7）。再灌流の成功率は、血栓回収術単独療法で少なかった（単独療法201例のうち182例（91％）vs.併用療法207例のうち199例（96％）、リスク差－5.1％、95％CI：－10.2～0.0、p＝0.047）。血栓回収術前の血栓溶解療法の除外に利益なし　著者らの無作為化非劣性試験によって、脳主幹動脈閉塞に起因する急性期脳梗塞に対する血栓回収術単独療法の有効性については、静脈内アルテプラーゼ＋血栓回収術（併用療法）と比較して、その非劣性は確認されず、単独療法による再灌流の成功率が有意に低いことが明確となった。以上より、適格患者に対して血栓回収術前の血栓溶解療法を除外することは、再灌流の成功率の低下につながることから、推奨されないと結論付けられた。　本試験と同時に報告されたTrevoデバイスを用いた「DIRECT-SAFE試験」（Mitchell PJ, et al. Lancet. 2022;400:116-125.）のサブグルーブ解析（アジア地域の患者）においても、同様の結果が認められ、著者であるPeter J. Mitchell氏は、「この試験で得られた付加的エビデンスは、血栓回収術前の血栓溶解療法を除外することによる利益を示すエビデンスはない（とくにアジア地域の患者で）との結論を支持するものである」としている。　これらの新たな知見は、今後の脳梗塞治療ガイドラインの改訂に際して、併用療法を標準治療として推奨するための有益な根拠になると考えられる。

第33回　実は変わってますよ！ WHOの「がん疼痛ガイドライン」今日は緩和ケアにおけるメジャートピックである、がん疼痛に対する鎮痛アプローチのお話です。皆さんはWHOの「がん疼痛ガイドライン」って、聞いたことがある方が多いのではないでしょうか？この中の「WHOラダー」は、実際の臨床に活用している方も多いと思います。実は最近このアプローチが大きく変わってきているので、一緒に学んでいきましょう。今日の質問がん疼痛における基本指針といえば、WHOラダーですよね。私も長年、ラダーに従って実践してきたのですが、最近、変更があったと聞きました。どういった点が変更されたんでしょうか？ご質問者のおっしゃる通り、WHOのがん疼痛治療が変更になりました。そして私たち、長年緩和ケアに関わってきた医療者にとって非常になじみ深かった、「WHOラダーの推奨」が削除されることになりました。え！ と思われた方も多いかもしれませんので、その背景をお話ししていきましょう。1990年代から2000年代に緩和ケアを学んだ方は「がん疼痛といえばWHOラダー！」と教わったと思います。「がん疼痛を見たら、まずはNSAIDsを使用し、弱オピオイドを導入、その後は強オピオイドを用いる」というアプローチです。この「ステップを踏んでいく」のが、ラダー（梯子）の名称たるゆえんです。ただ、最初から強い痛みを訴えるがん患者さんに対し、ラダー通りに「手順を踏む」よりも、最初から強いオピオイドを使用したほうがよいのでは？ というのは長く議論されていた点でした。そして、2019年にがん疼痛のWHOガイドラインが改定され、従来の「がん疼痛の5原則」から「ラダーに基づいて」の項目が削除され、4原則となりました。この変更はわれわれにとってどういった意味を持つのでしょうか？ ここからは私見になりますが、「今まで以上に、個別の患者さんごとに、最適ながん疼痛への対応が求められる」のだと感じます。「ラダーに従えば、次は弱オピオイドなので、とりあえずそれで処方しよう」といった実践ではなく、痛みの程度や経過の予測を踏まえて、適切な介入が求められているのだと思います。緩和ケアに関わるほとんどの方が耳にしてきた「WHOのガイドライン」もこうして時代に合わせて改定されます。目の前の患者さんにベストの治療を提供するためにわれわれもアップデートしていく必要性を感じます。今回のTips今回のTipsWHOのがん疼痛への鎮痛アプローチが変更されています。これまで以上に個別の患者さんごとに、最適ながん疼痛への対応が求められるでしょう。