急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略について、8つの抗凝固療法の有効性、安全性について検討した結果、低分子量ヘパリン（LMWH）＋ビタミンK拮抗薬療法との比較で他の療法に統計的な有意差はなかったが、有効性が最も小さいのは非分画ヘパリン（UFH）＋ビタミンK拮抗薬であり、安全性ではリバーロキサバン、アピキサバンの出血リスクが最も低かったことが明らかにされた。　比較検討されたのは、LMWH＋ビタミンK拮抗薬、UFH＋ビタミンK拮抗薬、フォンダパリヌクス＋ビタミンK拮抗薬、LMWH＋ダビガトラン、LMWH＋エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン、LMWH単独の8つの抗凝固療法であった　2014年2月28日時点でMEDLINE、EMBASEを用いた系統的論文検索とエビデンスベースの論文レビューを実行。VTEの再発率、重大出血を報告していた無作為化試験を試験適格とした。2人のレビュワーがそれぞれ患者数、追跡期間、アウトカムなどの試験データを抽出しネットワークメタ解析にてプールし分析した。　発表論文1,197件が特定され、45試験、4万4,989例のデータが解析に組み込まれた。主要臨床および安全性アウトカムは、VTE再発と重大出血とした。　LMWH＋ビタミンK拮抗薬と比較して、UFH＋ビタミンK拮抗薬がVTE再発リスクの増大との関連がみられた（ハザード比[HR]：1.42、95％信用区間[CrI]：1.15～1.79）。治療3ヵ月間のVTE再発率は、LMWH＋ビタミンK拮抗薬1.30％（95％CrI：1.02～1.62％）、UFH＋ビタミンK拮抗薬群が1.84％（同：1.33～2.51％）であった。　一方、重大出血リスクは、LMWH＋ビタミンK拮抗薬よりも、リバーロキサバン（HR：0.55、95％CrI：0.35～0.89）、アピキサバン（同：0.31、0.15～0.62）が低かった。治療3ヵ月間の重大出血発生率は、リバーロキサバン0.49％（95％CrI：0.29～0.85％）、アピキサバン0.28％（同：0.14～0.50％）、LMWH＋ビタミンK拮抗薬0.89％（同：0.66～1.16％）であった。　これまで、いずれの治療戦略が最も有効および安全であるかについてのガイダンスは存在していなかった。メタ解析は、フォローアップ期間や登録患者が均一でないなど解釈には限界があるが、この検討は4万5,000症例という最大規模で、アウトカムはガイドラインに則り有症状の静脈血栓症再発と出血合併症であるので、ある程度は真実であると考えられる。有効性が最も小さいのはUFH＋ビタミンK拮抗薬であったが、皮肉なことに臨床では重症肺梗塞には一般的に用いられている。　すでに「心房細動治療（薬物）ガイドライン（2013年改訂版）」では、新規抗凝固薬が第一選択となった。とくにCHADS2 1点では推奨がダビガトラン、アピキサバンでワルファリンは考慮可となっている。新規抗凝固薬はワルファリンの約20倍の薬価であるため、今後はcost-effectivenessかつ、採血や食事制限から解放されるという患者満足度の検討も必要であろう。●cost-saving＝健康アウトカムが改善されるだけでなく、医療費抑制効果もある医療サービス●cost-effective＝お金はかかる（医療費抑制効果はない）が、それと比較して得られる健康メリットが大きい医療サービス●cost-ineffective＝お金がかかり、それにより得られる健康メリットが小さい医療サービス

C型慢性肝炎のうち、1型高ウイルス量の患者に対する現時点での標準治療はペグインターフェロン（PEG-IFN）とリバビリン・プロテアーゼ阻害薬（シメプレビル、バニプレビル、テラプレビル）の併用療法(24週)である。この治療法により、Sustained Virological Response（SVR：治療終了後6ヵ月の時点での血中HCV陰性化）を得られる頻度は、初回治療例で約85～90％とされている。　さらなる治療効果の向上・患者の負担軽減のために、さまざまな取り組みが進められている。その一つが、IFN freeの経口薬のみの併用療法の開発である。有用な薬剤として、(1)NS3プロテアーゼ阻害薬、(2)NS5Bポリメラーゼ阻害薬（核酸型・非核酸型）、(3)NS5A阻害薬が挙げられる。　本論文は、日本から発信された1b型のC型慢性肝炎に対するアスナプレビル（NS3プロテアーゼ阻害薬)・ダクラタスビル（NS5A阻害薬）併用療法を、18ヵ国116施設で行った第III相の国際マルチコホート試験（HALLMARK-DUAL）に関する報告である。　本試験は、未治療例、前治療無効例および不適格・不耐容症例（計747例）を対象として行われ、治療終了後12週時点のSVR（SVR12）は82～90％と高率であった。　一方、経口薬の併用療法の問題点の一つとして、薬剤に対する耐性変異の出現がある。本邦での検討により、治療前にダクラタスビルの耐性変異（L31,Y93）を有する症例ではSVR24が40％以下となることが知られている。さらに、同治療の無効例の中に、NS5Aに対する変異のみでなくNS3 プロテアーゼ阻害薬に対する耐性変異（D168）が生じる例があることが報告されている。　今後、SVR がさらに高率で、しかも、耐性ウイルスの出現率が低いとされるソホスブビル（NS5Bポリメラーゼ阻害薬）・ダクラタスビル（NS5A阻害薬）併用療法の承認が見込まれる現在、アスナプレビル・ダクラタスビル併用療法の適応は慎重に検討する必要があると考えられる。日本肝臓学会および厚生労働省研究班から出されている治療ガイドラインを熟知したうえでの治療方針の決定が必要であると思われる。

※タイトルを選ぶとお好きなチャプターからご覧いただけます。抗血栓薬服用患者に対する消化器内視鏡診療の際、抗血栓薬を継続するか休薬するか、迷われたことはないだろうか？血栓塞栓症の予防効果のエビデンス集積に伴い、抗血栓薬の臨床使用が増加している現在。出血リスクである消化器内視鏡を抗血栓薬服用患者に行う際、どう対応すればよいのか？2012年に改訂された日本消化器内視鏡学会ガイドラインの内容とともに近年のエビデンスを踏まえ解説する。チャプター（順次公開）1.消化器内視鏡診療の歴史2.消化器内視鏡診療における出血リスクと血栓症リスクの考察3.2012年日本消化器内視鏡学会ガイドライン

　認知症をめぐる精神神経症状は、介護者のストレス、および施設入所を決定付ける主要因子である。しかし、その有病率、また薬物療法や介護者ストレス、さらにプライマリケア資源利用との関連については、ほぼ不明である。ドイツ・ロストック大学のStefan J. Teipel氏らは、プライマリケア介入試験から抽出したサンプルで、それらを明らかにする検討を行った。結果、プライマリケアの介入デザインにおいて、さらなる精神神経症状への介入を強調する所見が得られたことを報告した。International Psychogeriatrics誌オンライン版2014年9月23日号の掲載報告。　研究グループは、プライマリケア介入試験から抽出したサンプルで、精神神経症状の頻度を評価した。患者は、それぞれのプライマリケア医によって認知症スクリーニングを受けていた。試験担当看護師が、往診時にNeuropsychiatric Inventory（NPI）を用いた代行面談調査を行い、患者176例の精神神経症状を評価。さらに、全般的な症状（MMSE評価による）、生活の質（QoL-AD）、認知症サービスの利用（RUD）、介護者のストレス（BIS）、向精神薬療法に関するデータを入手して分析した。分析は、線形混合効果モデルにて、担当医が一般診療所の医師であった患者集団を取り込んで行われた。主な結果は以下のとおり。・臨床的に重要な精神神経症状（NPIスコア4以上）を有していた患者は、約53％であった。・NPIスコア高値と認知障害がより重度であること、介護者ストレスがより高いこと、患者の介護サービス利用がより多いこととの間に、有意な関連が認められた。・一方で、NPIスコア高値と、プライマリケア医の正式な認知症診断との関連はみられなかった。・抗精神病薬の使用は、NPIスコア高値（とくに非精神病領域）と関連していた。・以上、スクリーニングで認知症陽性であったプライマリケア集団において、精神神経症状は、サービス利用や介護者ストレスとの関連が認められた。・ガイドラインの推奨とは対照的に、抗精神病薬の使用は、非精神病性の行動症状の領域と関連していた。関連医療ニュース 日本では認知症への抗精神病薬使用が増加 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット 認知症タイプ別、各認知機能の経過を比較  担当者へのご意見箱はこちら

本邦では、心原性脳塞栓症をはじめとする脳塞栓症が増加している。それとともに、抗凝固薬の使用機会は増加している。抗凝固薬の中でもワルファリンは長年にわたり臨床で使われ、脳塞栓症の発症リスク減少のエビデンスを有する基本薬である。反面、その出血リスクなどから過小使用が問題となっており、ワルファリンのモニタリング指標であるPT-INRを至適治療域内へコントロールしなければならない。今回は、PT-INRを診療現場で簡便に測定できるPOCT（Point Of Care Testing)機器コアグチェックを用いた迅速測定の有用性について、製造元および販売元であるロシュ・ダイアグノスティックス株式会社、エーディア株式会社に聞いた。そこには、単なる検査に留まらないメリットがあった。PT-INRの測定環境と高まるニーズ2013年12月、日本循環器学会より「心房細動治療(薬物)ガイドライン（2013年改訂版）」が発表された。新ガイドラインでは、NOAC（Non vitamin K antagonist Oral Anticoagulants）を新たに追加し、CHADS２スコアに応じて推奨度とエビデンスが示されている。CHADS2スコア2点以上の場合は、ワルファリンが推奨されている。これらの患者は、塞栓リスク、出血リスクともに高いといわれ、きめ細かな服薬調整が必要となる。日本循環器学会や日本血栓止血学会も、ワルファリンを有効かつ安全に使うため、モニタリング指標PT-INRの測定を推奨しており、その重要性はますます高まっていくと考えられる。通常、院内に検査室を持たないクリニック等では、PT-INRを外注検査で測定しているケースが多い。外注検査の場合、検査結果が得られるまでに時間がかかる。そのため検査結果のフィードバックのために、患者に再来院させるという負担を強いることもある。簡単、短時間、どこでも測れるPT-INRそのようななか、コアグチェックは2007年PT-INRをその場で測定できるPOCT機器として発売された。一般医療機器としては、XSとXSプラスの2種類が承認されている。いずれの機種も、メモリー機能を備えており（XSで300件、XSプラスで2,000件）、患者の経時的な測定数値を確認することができる。また、電池での使用が可能なため、さまざまな状況や場所で使用できる。一般医療機器としては、コアグチェックXSとコアグチェックXSプラスがある。ほかに植込型補助人工心臓（非拍動流型）装着患者の血液凝固能自己測定用にXSパーソナルがある。（写真提供：ロシュ・ダイアグノスティック株式会社、エーディア株式会社）測定方法はいたって簡単である。専用のテストストリップを機器に挿入し、10μLの血液を滴下するだけでPT-INRを測定できる。検査結果は開始から約1分で得ることができる。操作は、専用のテストストリップを挿入、血液（10μL）をテストストリップに滴下すると、自動的に測定が始まる。検査結果は開始から約1分で得られる。コアグチェックは、キャリブレーションの手間がなく、試薬有効期限警告などエラー防止機能も備わっている。また、院内検査、外注検査との良好な相関が得られており、正確性についても高い評価を受けている。コアグチェックXS測定手技を動画で紹介7’05”（動画提供：エーディア株式会社）PT-INR迅速測定がもたらすメリットワルファリンの効果には、個人差があるといわれ、食事、併用薬、体調変化、生活状況でも変動する。たとえば外注検査の場合、検査結果が得られるまでに時間がかかるため、出血傾向などのリスクがあっても、速やかな投与量の調整が難しい。コアグチェックを用いたPOCTにより、受診時に適切な指示を出すことが可能となり、より厳密で質の高いワルファリン管理が期待できる。実際にコアグチェックを使用している医師はどう感じているのだろうか。使用者の意見には、“使いやすい”、“その場で結果がみられて便利”など、好評なものが多いようだ。また、電池使用でどこでも測定可能なので、最近では訪問診療で用いるケースも増えているという。さらに、医師が前回値と現在値を確認の上、診察してくれることで、患者のワルファリン服用への理解が深まり、アドヒアランスも向上するといった恩恵もあるという。アドヒアランス不良は重大な問題であり、そういう観点からも大きなメリットがあるようだ。加えて、その場で測定し結果を説明してくれることで、患者の医師への評判があがるケースもみられる。コアグチェック導入によりワルファリン管理が向上した実際に外来診療でコアグチェックを活用することにより、PT-INR管理が向上したエビデンスが報告されている1)。この試験は、大阪府内の外来クリニック8施設を対象に、POCT導入前後のTTR（Time in Therapeutic Range：治療域内時間）をレトロスペクティブに比較検討したものである。その結果、TTRは、導入前の51.9%から69.3％へと改善された。内訳をみると、INR治療域を上回った時間はPOCT導入前後で同程度、INR治療域を下回った時間はPOCT導入後有意に改善された。つまり、出血イベントの危険性を増やすことなく、血栓イベントの予防効果の改善が示された。画像を拡大する画像を拡大するPOCT導入後のTTRは、導入前に比べ有意に改善（51.9% vs. 69.3%, p

Q7症状のない上室・心室期外収縮は、どの程度まで経過観察すべきでしょうか。心機能が正常ならば経過観察しない、という考え方ではどうでしょうか。私は基本的に心機能が正常である限り、期外収縮の経過観察をしていません。これには異論や反論があるかもしれません。心房期外収縮の場合「心房期外収縮の頻発は、放置するとやがて無症状の心房細動に発展してしまうのではないか？」という不安。これはそのとおりだと思います。しかし、問題はその発生確率だと思うのです。一見健康者で、心房期外収縮頻発が見られた例での心房細動の発生確率は、年間約1.5%とされています。これをどう見るか……人によって異なるかもしれません。心房期外収縮例をすべて経過観察しようとするのは、間違いではないのですが効率性に劣る気がします。これを行うための外来診療の時間があれば、もっと有意義な（もっと重篤な疾患をもつ患者のケアに）使えばよいのではないでしょうか。もちろん例外があります。心原性脳梗塞のようだけれども心房細動が見つかっていない患者、心房細動がひとたびもし生じてしまえば脳梗塞のリスクがきわめて高いという患者では、心房期外収縮の頻発を経過観察する価値が高まるでしょう。ただし、これらの患者の経過観察としての適切な方法はまだ誰も知りません。心室期外収縮の場合「心室期外収縮の頻発は、やがて心機能低下を引き起こしてしまうのではないか？」という不安。これもその可能性はあると思います。ただし、どのような発生確率が見込めるのかという確かな数字がない以上、そして基本的に予後はよいという情報がある以上、効率性という意味で経過観察の価値が低いと感じてしまうのです。脳梗塞とは異なり、心機能低下はirreversibleではありません。健康診断をきちんと受けることを指導する、というような経過観察でもよいのではないでしょうか。Q8発作性心房細動に対する抗不整脈薬の用い方について教えてください。安全性重視という考え方で、患者の意向次第で減量や中止も随時可能専門家の現場での用い方「抗不整脈薬の使い方がわからない。ガイドラインや教科書と、循環器内科医の実臨床での使い方がかなり違う気がする」というご意見もありました。抗不整脈薬は諸刃の剣と言われることから、どうしても経験則が幅を利かせているのが実情です。ESCの心房細動ガイドラインで書かれていることESCの心房細動ガイドラインにはこの抗不整脈薬の使い方の原則が書かれているので、それを引用しておきましょう。1)抗不整脈薬治療は症状を軽減する目的で行うものである2)抗不整脈薬で洞調律を維持する効果は“modest”である3)抗不整脈薬治療は心房細動の再発をなくすものでなく、減らすことで臨床的には成功と考えるべきだろう4)1つの抗不整脈薬が効果のない場合、他の抗不整脈薬が効果を示すことがあるかもしれない5)抗不整脈薬による新たな不整脈の出現、心外性副作用はしばしば生じる6)抗不整脈薬の選別は効果よりもまず安全性を指針とすべきである私の使い方私の臨床現場での用い方はこれを基本にしています。たとえば、抗不整脈薬をいつ始めて、いつ中止するのかについての一定の見解はないのですが、患者が心房細動の症状で困っている時に開始し（1参照）、その際あらかじめ発作が完全に消失するものではないことを伝え（2、3参照）、症状が軽くなればいつでも薬物の減量をトライし、症状に困らなくなればいつでも中止をトライする（6参照）、ということを基本にしています。もちろん、減量や中止によって患者が困るようになれば、また再開することはたびたびです（むしろ、そのほうが多いかもしれません）。ただ、これを行うことで患者が薬物の効果を実感してくれることもアドヒアランスを高めると思っています。Q9NOACをどのように開始すべきでしょうか？ワルファリン時代とまったく異なる抗凝固療法のやり方を会得する必要がありますワルファリン時代に染みついた慣習心房細動の脳卒中予防には抗凝固療法が必要です。抗凝固療法の仕方…これについては、あまりにもワルファリンを使用してきた歴史が長く、ワルファリン時代のやり方が身に染みついてしまっていることを私自身が痛感しました。そこで、ワルファリン時代とは異なるNOACによる抗凝固療法の私のやり方をまとめておきます。1)心房細動初診患者では（脳卒中の一次予防ならば）その日のうちに抗凝固療法を始めない。ワルファリン時代は初診患者で脳卒中予防の説明をして、ワルファリン1.5～2mg/dayをその日から開始していました。しかし、NOACでは危なっかしくてできないですね。初診日は、脳卒中に関する啓蒙、年齢、体重の把握、血清Cr、Hbの採血をするだけにしています。クリアチニンクリアランスを把握してから抗凝固療法はするものと考え、次の外来から（つまりクレアチニンクリアランスが手に入ってから）NOACを処方します。次回の外来までに脳卒中になってしまうのでは……と不安に思う方がおられるかもしれませんが、所詮ワルファリン時代も初診時に処方する少量のワルファリン量ではそもそも効いていませんでした。NOACを初診日に処方すると禁忌症例に処方してしまう可能性があり、こちらのほうが危険でしょう。また、貧血のある患者にNOACを処方するのも危険です。今まさに、じわじわとどこからか出血しているのかもしれないからです。2)2週間以内の出血に関する問診とHbのチェックを忘れないワルファリン時代はゆっくりと抗凝固がなされ、しかもPT-INRによる処方量決定のためたびたび外来受診が行われるので、出血のケアは自然になされやすい環境にありました。しかし、長期処方が可能なNOACは大出血直前の気付きの機会を減らしています。そこで、私は、NOAC処方時には必ず2週間以内に受診してもらい、皮下出血、タール便の有無を聞き、必ずHbをチェックすることにしています。2週間でHbが明らかに減少していれば、どこからか出血していることになるからです。逆にHb値に変化がなければ安心できます。3)バイオマーカーはどうする？ワルファリン時代のPT-INRというモニタリングはなくなりました。では何もチェックしていないかというと、私は、ダビガトランではaPTT、リバーロキサバンとアピキサバンではPTをチェックしています。固定用量の薬物では必ず効きすぎの患者が、わずかといえども存在しているからです。ただし、これはモニタリングではありません。処方後2週間以内の外来で、Hbと一緒にバイオマーカーを一度採血するのです。バイオマーカーについては「あまり見かけないほど高い値である」ことがなければ、それで良しとしています。その後の採血ですが、クレアチニンクリアランスを高齢者では年に4回程度、若年者では年に1、2回チェックしますが、それと同時にこれらのバイオマーカーもチェックしています。NOACのバイオマーカーはモニタリングではなく、あくまでもチェックにすぎないのです。

　50歳以上の中等度～重度の慢性膝痛患者に対する鍼治療やレーザー鍼治療は、疼痛の緩和や身体機能の改善に有効ではないことが、オーストラリア・メルボルン大学のRana S. Hinman氏らの検討で示された。慢性膝痛はプライマリケア医を受診する高齢者に最も高頻度にみられる疼痛であり、典型的には骨関節炎に起因し身体機能を低下させる。鍼治療は慢性膝痛の最も一般的に用いられる代替治療で、使用機会は増加傾向にあるという。従来の鍼だけでなく、経穴への非侵襲的な低出力レーザー鍼治療の有用性を示すエビデンスがある。JAMA誌2014年10月1日号掲載の報告。鍼治療の効果をZelenデザインの無作為化試験で評価　研究グループは、慢性膝痛に対する鍼治療およびレーザー鍼治療の有効性を評価する無作為化試験を実施した。対象は、年齢50歳以上、膝の疼痛が3ヵ月以上持続し、numerical rating scale（NRS）で10点中4点以上、朝の膝のこわばりは30分以内の患者とした。　本試験はZelenデザイン（無作為割り付け後に同意を得る）を採用し、プロトコルはSTRICTAガイドラインに準拠した。2010年2月～2012年12月に、ビクトリア州のメルボルン市およびその近郊において、広告で参加者を募った。　282例が登録され、無治療群（対照群）に71例、鍼治療群に70例、レーザー鍼治療群に71例、偽レーザー鍼治療群に70例が割り付けられ、12週の治療が行われた。レーザー鍼治療群と偽レーザー鍼治療群の参加者と施術者（プライマリケア医）には割り付け情報がマスクされ、対照群の患者には試験について何も知らされなかった。　主要評価項目は、12週時の膝の疼痛スコア（NRS：0～10点、点が高いほど痛みが強い）および身体機能（WOMAC：0～68点、点が高いほど身体活動が困難）であった。アウトカムの欠測値をmultiple imputation法で補完したITT解析を行った。短期的にわずかな効果、長期的有効性は認めず　4群の平均年齢は62～64歳で、女性が39～56％含まれた。12週時に26例（9％）、1年時には50例（18％）が追跡不能となった。　偽レーザー鍼治療群と比較した12週時の疼痛スコアの平均差は、鍼治療群が－0.4（95％信頼区間[CI]：－1.2～0.4、p＝0.34）、レーザー鍼治療群は－0.1（同：－0.9～0.7、p＝0.86）で、身体機能の平均差はそれぞれ－1.7（同：－6.1～2.6、p＝0.43）、0.5（同：－3.4～4.4、p＝0.79）であり、いずれも有意な改善効果は得られなかった。　一方、対照群と比較した12週時の疼痛スコアの平均差は、鍼治療群が－1.1（95％CI：－1.8～－0.4、p＝0.002）、レーザー鍼治療群は－0.8（同：－1.5～－0.1、p＝0.03）であり、いずれもわずかな改善効果が得られたが、1年時にはどちらも有意な差はなかった。また、対照群と比較した12週時の鍼治療群の身体機能の平均差は－3.9（同：－7.7～－0.2、p＝0.04）で、わずかに改善したが、前述のように偽レーザー鍼治療群と比べた平均差は－1.7（同：－6.1～2.6、p＝0.43）と有意差を認めず、1年時も有意な差はなかった。　12週および1年時の歩行時や起立時の疼痛、身体活動制限、健康関連QOLなどの副次評価項目のほとんどにも改善効果は確認できなかった。有害事象は少なく、また軽度で一過性であり、治療群間で類似の傾向がみられ、重篤な有害事象は認めなかった。また、患者と施術者のほとんどが、レーザー鍼治療と偽レーザー鍼治療の判別ができなかった。　著者は、「50歳以上の中等度～重度の慢性膝痛患者には鍼治療およびレーザー鍼治療は推奨されない」と結論している。

　2014年9月19日、アルツハイマー型認知症（AD）治療薬アリセプト（一般名：ドネペジル）について、レビー小体型認知症（DLB）の効能・効果が承認された。都内で10月8日に開催されたエーザイ株式会社によるプレスセミナーでは、横浜市立大学名誉教授の小阪 憲司氏と、関東中央病院 神経内科部長の織茂 智之氏が講演した。世界で初めてDLB例を報告し、DLB家族を支える会の顧問でもある小阪氏は、「DLBは最もBPSD（行動・心理症状）を起こしやすい認知症であり、患者さんの苦しみも強く介護者の苦労も多い」と述べ、患者さんや介護者のQOLを高めるため、早期診断・早期治療の重要性を強調した。DLBは誤診されやすく、診断にはDLBの特徴を知ることが必要である。本稿では、織茂氏の講演からDLBの特徴を中心に紹介する。レビー小体型認知症とアルツハイマー型認知症の違い　剖検例の検討では、認知症例のうちDLBが12～40%を占める。わが国の久山町研究の剖検例ではDLBが41.4%と報告されており、従来認識されているより患者数は多いと考えられる。　織茂氏はまず、ADとは異なるDLBの特徴として、記憶障害の発症前に多くの身体症状が発現することを挙げた。90例のprobable DLB患者での検討では、記憶障害発症の9.3年前から便秘が、4.8年前からうつが、4.5年前からレム睡眠行動異常症が発現していたと報告されている。　DLBの症状の特徴として、以下の5つが挙げられる。1）幻視を主体とする幻覚2）パーキンソン症状（手足が震える・四肢が硬くなる・動作が遅くなる・歩行障害）　ADでは発現しないため、これらの症状が発現すればDLBを疑う。3）認知機能の変動が大きい4）自律神経症状（血圧の変動・排尿障害・消化管運動障害・発汗障害など）　ADでは発現しない。起立性低血圧による転倒骨折・頭部外傷、食事性低血圧による誤嚥、臥位高血圧による心臓・腎臓への負担や脳出血の危険がある。消化管運動障害としては、便秘のほか、時にイレウスを起こす危険がある。発汗障害としては、発汗減少や発汗過多が起こり、うつ熱、体温が外気温に左右されやすいなどがある。5）レム睡眠行動異常症　DLBでは病早期からみられるのに対し、ADではまれである。DLBを早期診断する努力の必要性を指摘　織茂氏は、DLBの臨床診断基準（CDLBガイドライン）における重要な点として、まず、必須症状である進行性認知機能障害について、病初期には記憶障害が必ずしも起こらないことを強調した。　DLBの診断基準では、3つの中核症状（認知機能障害の変動・繰り返す幻視・特発性パーキンソン症状）のうち2つあればprobable DLBと診断される。また、中核症状が1つでも、レム睡眠行動異常症、抗精神病薬への重篤な過敏性などの示唆的所見が1つ以上あればprobable DLBと診断される。　画像診断における特徴としては、脳MRI画像においてDLBでの海馬の萎縮はADほどではないという。また、MIBG心筋シンチグラフィにおいては、DLBは心臓が黒く写らないことからADとの鑑別が可能である。脳血流シンチグラフィやドパミントランスポーターシンチグラフィにおいても、ADとの違いが観察される。　小阪氏は、DLBの診断のポイントとして、認知症の存在にとらわれすぎないこと、早期には認知症が目立たないことが多いこと、特有な幻視・レム睡眠行動異常症・パーキンソン症状に注目することを挙げた。そのうえで、軽度認知障害のレベルでDLBを発見する努力の必要性を指摘している。DLBではさまざまな症状に対して適切な治療が必要　DLBでは、認知機能障害のほか、BPSD、パーキンソン症状、血圧変動や排尿障害などの自律神経症状など、さまざまな症状がみられることから、それぞれに対して治療を行う。　そのうち、認知機能障害に対しては、ADと同様、アセチルコリンの減少を防ぐコリンエステラーゼ阻害薬が有効である。DLBでは、中隔核のアセチルコリン系の神経細胞数がADより減少しているという。　織茂氏は、DLBではさまざまな症状に対して適切な治療が必要であるとし、また、薬剤治療を開始するときは、過敏性を考慮して少量から始めるよう注意を促した。

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、脳梗塞に対する質問に対し、北里大学 西山和利先生に回答いただきました。今回は、"かくれ脳梗塞"に抗血小板薬を使うべき？緊急を要する場合の見極めと対処法は？、高齢患者の内服コンプライアンスを改善するには？についての質問です。俗に使われている言葉で「かくれ脳梗塞」がありますが、かかる病態に抗血栓療法として、抗血小板薬を使う必要性（エビデンスではなく、病理学的な意味）を御教授ください。俗に言う「かくれ脳梗塞」とは、側脳室周囲に無症候性に多発するラクナ梗塞のことかと思います。これを想定して回答いたしますと、ラクナ梗塞に対する抗血栓療法の適応はあります。保険適応としてもラクナ梗塞には抗血小板薬は適応ありとなっていますし、治療ガイドラインでも同様です。ですので、「かくれ脳梗塞」が有症候性であれば、治療の適応があるわけです。脳梗塞の直接的な症状である片麻痺や構音障害などがなくても、「かくれ脳梗塞」に伴う認知症やパーキンソン症候群などがある場合は、ある意味で有症候性と考えられますので、治療の対象と考えるべきです。しかしながら、全くの無症候性の「かくれ脳梗塞」の場合に治療の適応があるかどうかはcontroversialです。年齢相応の「かくれ脳梗塞」の場合に、敢えて抗血小板薬を使用すべきかどうかについては明確な推奨はありません。日本人では抗血小板薬、特にアスピリン、による脳出血の合併が多いので、軽度の「かくれ脳梗塞」では無用なアスピリンの使用は避けるべきです。ラクナ梗塞型の「かくれ脳梗塞」は高血圧に基づく脳梗塞が多いわけですので、抗血小板薬投与ではなく、むしろ厳格な高血圧の治療を最初に行うべきであると考えられます。年齢相応を超えるような「かくれ脳梗塞」がある場合には、厳格な降圧療法などを行ったうえで、それでも「かくれ脳梗塞」が増加する場合には、抗血小板薬の使用を検討すべきでしょう。その場合、日本人ではアスピリンは脳出血や頭蓋内出血の合併が欧米よりもはるかに多いことが知られていますが、シロスタゾールやクロピドグレルはこうした出血性合併症が少ないというデータがあります。薬剤を選択する上での参考になるかも知れません。緊急を要する場合の見極めと対処法は？脳梗塞は、新規発症の場合は常に緊急の対応を要します。なぜなら、血管が閉塞して生じる脳梗塞では、血管再開通を得て完治をめざすには、発症からの数時間がカギであるからです。ではどのように脳卒中急性期と診断するかですが、急に生じた次のような症状は脳梗塞や脳卒中の可能性があるので、すぐに対応が必要であると考えていただきます。片麻痺（片側半身の運動麻痺）片側の感覚障害、構音障害（話しにくさ）運動失調発症から4.5時間以内であれば、rt-PA（recombinant tissue plasminogen activator）（アルテプラーゼ）静注療法による脳梗塞への超急性期治療が可能かもしれません。また最近ではカテーテルを用いた血栓回収治療などの血管内治療も普及しつつあります。こうした超急性期の治療が奏功すれば、脳梗塞の症状は劇的に改善します。ですので、発症後の時間が浅い脳梗塞症例では緊急で専門医療機関を受診させる必要があります。rt-PA静注療法に関しては、医療機関に到着してから治療開始までに行う検査などに1時間程度かかることが一般的です。発症後4.5時間を経過してしまうと、rt-PA静注療法の効果が減じるだけでなく、治療に伴う脳出血などの合併症の率が跳ね上がります。ですので、発症後4.5時間以内に治療開始というのが本邦でのルールであり、そのためには急性期医療機関に発症後3.5時間以内に到着できるかどうかが治療適応判定の目安になります。睡眠中に発症した脳梗塞など、いつ脳梗塞を発症したのか判然としないの症例もいます。そのような場合には、最後にその患者さんが元気だったことが確認できている時間（これを最終未発症時間と呼びます）をもって発症時間と計算するルールになっています。たとえば、目が覚めた時に片麻痺になっていた症例であれば、睡眠前に元気だったことが確認されている時間をもって発症時間と推定するわけです。高齢患者の内服コンプライアンスを改善するにはどのようにしたらよいのか？高齢者における内服のコンプライアンス不良、これは抗凝固薬に限らず、大きな課題です。若年者や中年までの患者さんでの内服コンプライアンス不良は、仕事や家事が忙しいといった理由が多いようです。ですので、内服回数を少なくしたり、内服しやすい時間帯に内服できるような工夫をしたり、出先でも内服できるような剤型にしたり、ということが大切です。一方、高齢患者での内服コンプライアンスは上記の事項以外にも、認知症のために内服を忘れる、といった理由もあるようです。これに対しては介護者が内服忘れが生じないように協力することが必要ですし、医療機関への受診頻度を上げて、適切に内服しているかどうかの確認をかかりつけ医がまめに行っていくことも重要でしょう。もちろん、高齢患者においても、内服回数が少なくてすむように工夫する、合剤を利用して錠数を減らす、といったことはコンプライアンスの改善につながると考えられます。

　うつ病に対する抗うつ薬の有効性は、準至適（suboptimal）である。うつ病では一貫して血漿中ホモシステイン高値が認められ、ある種のビタミンBによる治療は明らかにその値を低下させることは知られていた。西オーストラリア大学のOsvaldo P. Almeida氏らは、大うつ病患者において、ビタミン剤が抗うつ薬の効果増強に有用であるか否かを検討した。その結果、ビタミンB6、B12および葉酸をシタロプラムに併用することにより、1年間（52週間）にわたりシタロプラムの効果が増強、維持され、ビタミンB追加の有用性が示唆された。結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、中高年の大うつ病に対して安全かつ安価な追加選択肢として、治療ガイドラインへの適用を促すものであった」とまとめている。British Journal of Psychiatry誌オンライン版2014年9月25日号の掲載報告。ビタミンBは1年間にわたり抗うつ薬の効果を増強　本研究では、ビタミンB6、B12および葉酸が、52週間の抗うつ薬治療の効果を増強するか否かを検討するため、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。シタロプラム（20～40g）とビタミンB12 0.5mg、葉酸2mgおよびビタミンB6 25mgを52週間併用。対象は、50歳以上の地域住民で、DSM-IV-TRにて大うつ病と診断された患者とし、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（MADRS）を用いて症状の重症度を評価した。主要アウトカムは、12、26、52週後のうつエピソードの寛解。副次アウトカムは、12週時のMADRSスコアの低下、回復後の大うつ病再発であった。　ビタミンB6、B12および葉酸が抗うつ薬治療の効果を増強するか否かの主な結果は以下のとおり。・合計153例をプラセボ群76例、ビタミン剤群77例に無作為化した。・12週時の症状寛解率はプラセボ群78.1％、ビタミン剤併用群79.4％（p＝0.840）であった。・26週時はそれぞれ76.5％、85.3％、52週時は75.8％、85.5％であった（52週間介入の効果: オッズ比[OR]：2.49、95％信頼区間[CI]：1.12～5.51）。・MADRSスコアにおいて、群間の有意差は認められなかった（p＝0.739）。・12週時に寛解を達成した患者の再発リスクは、プラセボ群に比べ、ビタミン剤併用群で低かった（OR：0.33、95％CI：0.12～0.94）。・ビタミンBは、12週時においては抗うつ薬の効果を増加させなかったが、1年間にわたり抗うつ薬の効果を増強、維持した。

　近年、C型肝炎に対する抗ウイルス薬の開発が進んでいる。昨年9月のシメプレビル3剤併用療法に続き、今年7月にインターフェロン（IFN）を併用しないダクラタスビルとアスナプレビルの併用療法が承認され、今後も新しい抗ウイルス薬の承認が期待されている。このたび、都内にて10月1日（水）に開催されたヤンセンファーマメディアセミナーで、武蔵野赤十字病院 副院長 泉 並木氏が「C型肝炎の最新治療と適切な治療選択の重要性」と題し、9月に改訂された日本肝臓学会の「C型肝炎治療ガイドライン（第3版）」の解説も含めて講演した。肝がん発症を防ぐためには早期の治療が必要　C型肝炎は肝がんの成因の約7割を占める。治療開始年齢と肝がん発症リスクの関係をみると、65歳以上で急激に発症リスクが増加することから、早期の治療が必要という。　治療の第一目標はC型肝炎ウイルス（HCV）の排除であり、抗ウイルス療法が原則である。抗ウイルス療法で使用する薬剤には、抗ウイルス蛋白や免疫を誘導するIFNと、HCVのプロテアーゼ・NS5Bポリメラーゼ・NS5Aを阻害する直接作用型抗ウイルス薬があり、これらの中から、プロテアーゼ阻害剤＋ペグインターフェロン（Peg-IFN）＋リバビリン、または、2つないしは3つの直接的抗ウイルス薬の組み合わせ（プロテアーゼ阻害剤＋NS5A阻害剤、NS5A阻害剤＋NS5Bポリメラーゼ阻害剤）が今後主流になる。シメプレビル3剤併用療法は、高齢者や女性にも高い効果　昨年承認されたシメプレビル＋Peg-IFN＋リバビリンの3剤併用療法は、国内臨床試験において、初回治療と再燃例に対し90%前後という高い抗ウイルス効果を示している。泉氏は、発売後の臨床成績として、武蔵野赤十字病院における2013年12月以降の導入症例101例の治療効果を紹介した。それによると、HCV RNA陰性化率は4週で83%まで達し、早期に効果が認められたという。また、国内臨床試験では対象となっていなかった70歳以上の高齢患者においても、65歳未満、65～69歳と同等の抗ウイルス効果がみられ、男女においても効果に差がなかったとのことである。一方、有害事象は、ほとんどがインターフェロンやリバビリンでみられる症状であり、唯一ビリルビン上昇がシメプレビルでみられる有害事象であるが一過性と説明した。治療選択は専門医の判断が必要　ダクラタスビルとアスナプレビルの発売に合わせて今年9月に改訂された「C型肝炎治療ガイドライン（第3版）」では、ゲノタイプ1b型・高ウイルス量症例に対する初回治療について、高発がんリスク群（高齢者かつ線維化進展例）・中発がんリスク群（高齢者または線維化進展例）・低発がんリスク群（非高齢者かつ線維化軽度例）ごとに、IFN適格例と不適格例に分けて治療の原則を提示している。　まず、IFN適格例では、すべてのリスク群でシメプレビル/Peg-IFN/リバビリン併用を原則としている。またIFN不適格例では、高発がんリスク群はダクラタスビル/アスナプレビル、中発がんリスク群はダクラタスビル/アスナプレビルもしくは治療待機としている。ただし、ダクラタスビル/アスナプレビル治療前には極力Y93/L31変異を測定し、変異があれば治療待機を考慮することとし、治療待機の場合の発がんリスクならびに変異例にダクラタスビル/アスナプレビル治療を行う場合の著効率と多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定するとしている。また、低発がんリスク群には、早期の治療導入の必要性は少ないが、Y93/L31変異がない場合に限り、ダクラタスビル/アスナプレビル治療も可能という。　なお、ダクラタスビル/アスナプレビル治療の適応がIFN不適格な患者であるため、本治療を受けた患者については、以後のIFNを含む治療法は医療費助成の対象としない対応方針が示されている。　泉氏は、治療決定に際しては耐性ウイルスの有無を調べることが重要であると述べ、最適な治療選択や医療費助成を受けるために、専門医による判断が必要であることを強調した。日本肝臓学会「C型肝炎治療ガイドライン（第3版）」はこちら

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、脳梗塞に対する質問に対し、北里大学 西山和利先生に回答いただきました。今回は、一般内科初診で血栓症を疑うべき注意すべき訴え、アテローム血栓性梗塞とラクナ梗塞の境界、アスピリンは心原性血栓症に対しては効果が弱い？について回答いただきます。一般内科初診で血栓症を疑うべき注意すべき訴えとして、どういったものがありますか？脳血栓症、即ち脳梗塞、を疑うべき注意点というご質問を拝聴しました。次のような症状が出現している場合に、脳梗塞を疑いましょう。片側半身の運動麻痺片側半身の感覚障害話にくさ（構音障害や失語）運動失調また脳梗塞の特徴は、症状が急性に発症するということです。ですので、上記のような症状が突然に出現したと患者さんが訴える場合には、脳梗塞や脳出血などの脳血管障害を疑い、専門医療機関を受診させる必要があります。専門医療機関としては、神経内科、脳神経外科、脳卒中科などを標榜している病院が望ましい受診先と考えられます。一方で、一般医家の先生にも誤解があるのが、めまいや頭痛を訴える患者で脳梗塞を考えるべきかどうかです。即ち、めまいという症状は、それ単独では脳梗塞の症状とは考えません。運動失調や構音障害などを合併する眩暈は脳梗塞の可能性がありますが、めまい単独の場合は耳鼻科疾患である可能性が高く、眩暈だけを生じる脳梗塞というものは稀と考えられています。また、頭痛も脳梗塞の症状としては頻度の低い症状です。頭痛を呈する脳血管障害はくも膜下出血や脳出血ですが、脳梗塞では頭痛を呈するものは、動脈解離に起因する脳梗塞など稀な病態ですし、動脈解離を伴う脳梗塞であっても頭痛だけ単独で生じることということは稀です。よって、頭痛や眩暈だけの患者では脳梗塞を積極的に疑う必要はありません。脳梗塞はアテローム性動脈硬化ですが、ラクナ梗塞との明確な境界はあるのですか？非心原性脳梗塞にはラクナ梗塞とアテローム血栓性梗塞があります。この二つはいずれも動脈硬化に伴う脳梗塞ですが、病態には明確な違いがあります。ラクナ梗塞は、脳実質をつらぬくように走行する穿通枝と呼ばれる細い動脈の閉塞で生じる脳梗塞です。ラクナ梗塞は閉塞する動脈が細いために、頭部MRI画像などの画像検査では直径15㎜以下のサイズとして検出されます。一方、アテローム血栓脳梗塞は、主幹動脈の狭窄や閉塞によって生じる脳梗塞であり、脳梗塞が生じる部位が穿通枝ではありません。脳梗塞巣は主幹動脈の走行にそって広範囲にわたり、脳梗塞のサイズもラクナ梗塞よりも大きくなることが多いです。このように脳梗塞の出現する部位、梗塞のサイズによって、ラクナとアテロームは区別することが可能です。またMRA（magnetic resonance imaging angiography）や脳血管撮影などで脳の主幹動脈の狭窄度を調べることで、ラクナ梗塞とアテローム血栓性梗塞を区別することができます。即ちラクナ梗塞では主幹動脈に狭窄が乏しいわけですが（穿通枝は血管撮影でも描出は困難）、アテローム血栓性脳梗塞では主幹動脈に狭窄が存在しているわけです。アスピリンは心原性血栓症に対しては効果が弱いのでしょうか？昨今の大規模研究の結果では、アスピリンは心原性脳塞栓の予防に関しては効果が弱いというよりも、効果がないというのが真実に近いと考えられています。大規模研究では、アスピリン投与群でもプラセボ群よりも脳梗塞発症率は減じているように見えます。が、これは対象症例が心原性脳塞栓以外の脳梗塞、即ちラクナ梗塞やアテローム血栓性脳梗塞を発症することもあり、アスピリンはこのような非心原性脳梗塞の部分に対しての予防効果があるため、一見するとアスピリンが心原性脳塞栓の予防においても一定の効果があるようにみえるだけです。最近の知見では、アスピリンは心房細動に起因する心原性脳塞栓症を予防する効果はないと考えるのが妥当なようです。そのため、心房細動に対する最近の治療ガイドラインでは、抗血栓療法の中からアスピリンは削除されて、抗凝固療法のみが推奨されるようになっています。

　2014年9月18日（木）、MSD株式会社により、「喘息シーズンに向けた鼻炎合併喘息の実態と対策」をテーマに、都内で予防医療プレスセミナーが開催され、3つの講演が行われた。●患者と医師、アレルギー性鼻炎合併の認識に乖離　はじめに、瀬野 恵修氏（MSD株式会社 マーケティング本部プライマリーケアグループ 呼吸器・アレルギー疾患ブランドリーダー）が「喘息と鼻炎に関する意識調査結果」について報告した。　昨今、アレルギー性鼻炎と喘息の関係について取りざたされ、アレルギー性鼻炎によって、喘息が悪化することが報告されている1)。そこで同社は、喘息の発作原因が増える秋口に先駆けて、喘息患者と医師に対して意識調査を行った。その結果、喘息患者のうち62.5％が、花粉症もしくはアレルギー性鼻炎を合併していることがわかった。　本調査ではさらに、喘息患者の63.7％、医師の72.6％は、アレルギー性鼻炎が喘息の悪化原因であると認識していることから、双方の高い意識が確認できた。しかし、喘息患者の62.5％がアレルギー性鼻炎を合併しているにもかかわらず、主治医がそれを認識している割合は26.2％と乖離がみられた。このことについて、瀬野氏は、今後診療の中で改善していく余地があるのではないか、との見解を示した。●鼻炎の合併により、喘息コントロール不良に　次に、大田 健氏（独立行政法人国立病院機構東京病院 院長）により「わが国における鼻炎合併喘息の実態について」の講演が行われた。　喘息とアレルギー性鼻炎は、下気道と上気道とのつながったパイプの中で起きる。両者は危険因子（アレルゲン）や炎症過程などが共通しており、気道粘膜構造も類似しているなど関連性が強い。大田氏によると、アレルギー性鼻炎の合併により、喘息発症リスクが約3倍高くなるだけでなく2)、喘息発作の発現率も高くなるという3)。さらに、喘息とアレルギー性鼻炎の重症度には相関がみられることも特徴である4)。　このたび、大田氏により、ガイドラインに基づいた質問票を活用した、「喘息における鼻炎の実態」について、初の全国規模調査が行われた。その結果、日本の喘息患者におけるアレルギー性鼻炎合併率は67.3％にも上り、さらに喘息患者がアレルギー性鼻炎を合併すると、喘息コントロール不良となることでQOLが低下することも明らかとなった5)。以上の結果からも、喘息とアレルギー性鼻炎は密接に関係していることがあらためて証明された。したがって、喘息患者では、アレルギー性鼻炎を視野に入れた診察・診断を行い、必要に応じて積極的に治療を行うことが大切であるといえるだろう。●長引く咳はアレルギー性鼻炎の可能性　続いて、田中 裕士氏（NPO法人 札幌せき・ぜんそく・アレルギーセンター 理事長）により「鼻炎合併喘息患者さんのQOL向上を目指した治療」と題した講演が行われた。　これから秋口にかけては、花粉症がみられるとともに、喘息やアレルギー性鼻炎が悪化しやすい時期だと言われている。花粉症のシーズン中、アレルギー性鼻炎の患者では気道過敏性の亢進がみられ6)、6.4％の患者に高度の、21.6％に軽度の気道過敏性が亢進しているとの報告もある7)。　また、罹病期間が長いほど気道過敏性も亢進することが報告されている7)。田中氏によると、アレルギー性鼻炎を治療せず放置すると、好酸球性副鼻腔炎と呼ばれる複雑な病態となり、味覚障害や鼻閉といった症状を発現し、気管支喘息、好酸球性中耳炎と経過をたどり、難聴や耳閉感を患うケースもあるという。つまり、アレルギー性鼻炎を放置することは喘息発症の危険因子といえる。　さらに、「咳喘息による咳なのか、アレルギー性鼻炎による咳なのかの鑑別が重要である」と田中氏は言う。咳喘息であれば、ICS/LABAを使用すると、よほどの重症でない限り1週間程度で咳は治まるが、アレルギー性鼻炎による慢性咳嗽の場合は2～3週間かかることがあるためである。　喘息の診断では、発作性の呼吸困難や、喘鳴、スパイロメトリー、他の心肺疾患の除外を行う。一方、アレルギー性鼻炎の診断では、発作性反復性のくしゃみ、鼻閉、皮内テスト、鼻汁中好酸球の存在を確認する。さらに、大田氏監修のSACRA質問票などの補助診断を用いることは、喘息症状とアレルギー性鼻炎症状の状態を把握するうえで有用である。　鑑別後の治療の基本的な考え方は、（1）気管支喘息のみの悪化でアレルギー性鼻炎が安定している場合は、気管支喘息の治療をする、（2）アレルギー性鼻炎のみの悪化で気管支喘息は安定している場合は、アレルギー性鼻炎の治療をする、（3）気管支喘息とアレルギー性鼻炎ともに悪化している場合は、双方を同時に治療する、ということであると田中氏は訴えた。そのうえで、このような治療方針をとることで、過剰な薬剤服用を防止し、早期の症状改善を図ることにつながる、と述べた。　これまでは、アレルギーは各疾患別に複数の科で診察されてきた。しかし、近年、アレルギー全般を診る総合アレルギー科医（Total Allergist）という概念が広がりつつある。これにより、今後さまざまなアレルギーを一人の医師が診断する時代がくるのかもしれない。（ケアネット　佐藤 駿介）【参考文献はこちら】1）Ohta K, et al. Allergy. 2011; 66: 1287-1295.2）Settipane RJ, et al. Allergy Proc. 1994; 15: 21-25.3）Bousquet J, et al. Clin Exp Allergy. 2005; 35: 723-727.4）Togias A. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 1171-1183.5）Ohta K, et al. Allergy. 2011; 66: 1287-1295.6）Madonini E, et al. J Allergy Clin Immunol. 1987; 79: 358-363.7）Cirillo I, et al. Allergy. 2009; 64: 439-444.

大腸がんによる死亡率を低下するために、便潜血を用いた検診や大腸内視鏡検査による早期発見が推奨されているが、大腸腺腫を内視鏡的に切除した後のサーベイランスも重要な課題となっている。　本研究は、ノルウェーのがんレジストリと死亡原因レジストリを用いて、1993年～2007年に内視鏡的大腸腺腫切除術を受けた患者4万826例を2011年まで追跡し、その大腸がん死亡率を一般住民と比較検討したものである。追跡期間（中央値7.7年：最長19.0年）の間に、1,273例（3.1％）が大腸がんと診断され、383例（0.9％）が大腸がんで死亡していた。　一般集団における大腸がん死亡率と比較すると、切除病変が低リスク腺腫群では標準化死亡比（SMR）の低下（0.75、95％CI：0.63～0.88）がみられた一方、高リスク腺腫群ではSMRの上昇（1.16、95％CI：1.02～1.31）が認められた。この結果から、高リスク腺腫切除群に対しては、より厳密なサーベイランスを推奨している。　欧米と日本の大腸内視鏡検査の精度が異なることは、よく知られた事実である。本研究では、がんレジストリの切除組織型を用いて腺腫切除群を設定しているが、初回内視鏡時に回盲部まで大腸全体が観察されての結果か不明である。　すなわち、切除病変の局在部位がS状結腸や直腸の遠位大腸が近位大腸の3倍以上という結果は、局在部位に大きな違いを認めないとする本邦の報告とは大きく異なっており、挿入が比較的困難である近位大腸の病変が診断されていない可能性が否定できない。　しかしながら、本邦の遡及的研究においても高リスク腺腫切除群は大腸がん発症リスクが高いことが報告されていることから、高リスク病変の内視鏡的切除術後のサーベイランスは、きわめて重要と思われる。著者らも考察しているように、世界中に認知されるガイドラインで最適なサーベイランス間隔を設定するためには、レベルの高いエビデンスが必要であり、わが国で進行中のRCT（Japan Polyp Study）の結果が期待される。

　アルツハイマー病リスクの増大に、ベンゾジアゼピン系薬の使用が関連していることが、フランス・ボルドー大学のSophie Billioti de Gage氏らによるケースコントロール試験の結果、示された。ベンゾジアゼピン系薬は先進諸国では使用の頻度が高く、勧告にもかかわらず高齢者では慢性的に投与されている。ベンゾジアゼピン系薬使用者での認知症リスクの増大は確認されているが、因果関係については明らかになっていない。著者は今回の結果を踏まえて、「保証のないベンゾジアゼピン系薬の長期使用については、公衆衛生問題として検討するべきである」と指摘し、「高齢者におけるベンゾジアゼピン系薬の処方は、診療ガイドラインに準じるべきである（半減期が短い薬を優先して短期的に用いる）」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年9月9日号掲載の報告より。最低5年服用者とアルツハイマー病リスクとの関連をケースコントロール試験　研究グループは、アルツハイマー病リスクとベンゾジアゼピン系薬を最低5年間服用していたこととの関連について調べた。検討では、用量反応性と、治療に関連している可能性がある前駆症状（不安、うつ病、不眠症）についても考慮に入れた。　カナダのケベック州健康保険プログラムのデータベース（RAMQ）から、初めてアルツハイマー病と診断された1,796例（ケース群）を特定して6年間追跡し、性別、年齢群、追跡期間で適合した7,184例（対照群）と比較検討した。両群の被験者とも、2000～2009年に同地に居住していた66歳超の高齢者から無作為にサンプリングされた。　主要評価項目は、アルツハイマー病と、診断の最短5年前からベンゾジアゼピン系薬を服用していたこととの関連で、多変量条件付きロジスティック回帰分析法を用いて評価した。ベンゾジアゼピン系薬の使用について、これまでの曝露を検討し、次いで、処方投与量（1～90日、91～180日、180日超）でみた累積用量および薬物半減期で層別化し評価を行った。使用者の発病リスクは1.5倍、累積用量が多いほどリスクは増大　結果、ベンゾジアゼピン系薬の使用は、アルツハイマー病のリスク増大と関連していた。補正後オッズ比は1.51（95％信頼区間[CI]：1.36～1.69）で、さらに不安・うつ病・不眠症で補正後も、同関連は変わらなかった（補正後オッズ比：1.43、95％CI：1.28～1.60）。　ベンゾジアゼピン系薬使用との関連について、累積用量が処方91日未満では認められなかったが、91～180日（1.32、1.01～1.74）、180日超（1.84、1.62～2.08）と、累積用量が多くなるほど関連は増大することが示された。また、短時間作用薬では1.43（1.27～1.61）、長時間作用薬は1.70（1.46～1.98）で、薬物半減期との関連もみられた。

　急性冠症候群に対する新たなLp-PLA2阻害薬ダラプラジブ（darapladib）について、プラセボと比較した長期有効性の結果が報告された。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMichelle L. O’Donoghue氏らによる第III相多施設共同の無作為化二重盲検プラセボ対照試験SOLID-TIMI 52の結果で、3年時の主要冠動脈イベントの発生リスクは、プラセボと有意な差は示されなかった。Lp-PLA2は、炎症を介したアテローム発生に関与する酵素で、ダラプラジブはLp-PLA2を選択的に阻害する経口薬として開発が進められてきた。JAMA誌2014年9月10日号掲載の報告より。1万3,026例を対象にダラプラジブ群vs. プラセボ群　試験は、2009年12月7日～2011年10月28日に、36ヵ国868施設で、ACS（ST非上昇型またはST上昇型の心筋梗塞）を発症した入院30日以内の患者1万3,026例を対象に行われた。　被験者は、ガイドライン推奨治療に追加して、1日1回のダラプラジブ（160mg）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。追跡期間は2009年12月7日～2013年12月6日で、中央値2.5年だった。　主要エンドポイント（主要冠動脈イベント）は、冠動脈性心疾患（CHD）死、心筋梗塞または心筋虚血による緊急冠血行再建術の複合とし、Kaplan-Meier法にて3年時の累積発生率を評価した。3年時の主要冠動脈イベントの発生、ハザード比1.00　結果、3年時の主要冠動脈イベント発生は、ダラプラジブ群903例（16.3％）、プラセボ群910例（15.6％）だった（ハザード比[HR]：1.00、95％信頼区間[CI]：0.91～1.09、p＝0.93）。　心血管死亡・心筋梗塞または脳卒中の複合発生率は、それぞれ824例（15.0％）、838例（15.0％）だった（同：0.99、0.90～1.09、p＝0.78）。　主要エンドポイントの各エンドポイント、その他副次エンドポイント、また全死因死亡（ダラプラジブ群371例・7.3％vs. プラセボ群395例・7.1％、HR：0.94、95％CI：0.82～1.08、p＝0.40）についても、両群間の違いはみられなかった。　なお、ダラプラジブ群のほうがプラセボ群よりも、臭いに対する懸念（11.5％対2.5％）、下痢（10.6％対5.6％）の報告例が多い傾向がみられた。

　オーストラリア・シドニー大学のDanijela Gnjidic氏らによる調査の結果、高齢者において、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は適切に使用されていない可能性が報告された。シドニー在住の高齢男性を対象に横断的に調査したところ、その使用実態が、NSAIDsを高齢者に安全に使用するための臨床ガイドラインと一致していないことが明らかになったという。著者は「ガイドラインの勧告と現実世界で起きていることの差異をさらに検討しなければならない」とまとめている。Pain誌2014年9月号（オンライン版2014年6月20日号）の掲載報告。　研究グループは、シドニー在住の70歳以上の男性1,696例を対象に、疼痛有病率、NSAIDsの使用パターンや使用期間、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用、薬物相互作用の発生などについて調査した。　主な結果は以下のとおり。・NSAIDsを定期的に使用していた（NSAIDs常用者）は8.2％（139例）、必要に応じて使用していた（頓用者）は2.9％（50例）であった。・NSAIDs常用者の平均治療期間は4.9年で、ガイドラインで推奨されている使用期間（短期使用）より長いことが示された。・ガイドラインではPPIの併用が推奨されているが、NSAIDs常用者における併用率は25.2％にすぎなかった。・NSAIDs常用者は頓用者と比較して、オピオイド鎮痛薬を使用している傾向が有意に高かった（p＜0.0001）。・NSAIDs常用者は頓用者と比較して、慢性疼痛（p＜0.0001）、最近の疼痛（p＝0.0001）、慢性の侵入的な疼痛（p＜0.0001）を有している可能性が有意に高かった。

　妊孕性温存は、がんサバイバーのQOLにとって重要であり、がん治療に影響を及ぼす。この重要性を鑑み、2006年にASCOは委員会を招集しガイドラインを発行。その後の妊孕性温存の進歩に伴い、2013年に改訂が加えられた。2014年8月、横浜市で開催された日本癌治療学会学術集会にて、米国・ニューヨーク医科大学のKutluk H Oktay氏は「ASCO Guidelines for Fertility Preservation:2013 Updates」と題し、ASCOガイドラインの概要を紹介した。　妊孕性保護については、ほとんどの患者は紹介すらされておらず、実際に妊孕性保護の対策を受けている患者はほんの一握りしかいないという。この問題の原因の主たるものは、患者と臨床医のコミュニケーション不足にある。ASCO妊孕性保護委員会は、がん専門医が関与して、治療が不妊や早期閉経の問題を起こすことを早期に患者に知らせ、がんのタイプや年齢、治療法による個々人のリスクを議論しなければならないと強調している。　Oktay氏は例として、抗がん剤の卵胞毒性について触れた。卵胞は原始卵胞期から胞状卵胞期へと成長し排卵されるが、抗がん剤がどの段階に障害を与えるかは、その種類によって異なる。代謝拮抗剤は胞状卵胞期にのみ影響を与える。このグループの薬剤ではダメージで月経が停止しても、卵巣内で次の卵胞は成長しているため、新しい排卵が起こり月経も再開する。一方、アルキル化剤やトポイソメラーゼ阻害薬などは、原始卵胞期にも障害を与える。つまり、予備の卵にまでダメージを与えてしまい、卵胞形成に対する障害は非常に大きい。どちらのグループも無月経をもたらすが、ダメージは異なるのである。そのため、抗がん剤は卵巣毒性の程度で4段階に分類されている。　また、化学療法施行患者の卵巣における卵の予備量を非施行者と比較した試験では、化学療法施行により卵の予備数が約10歳分減少することが明らかになっている。乳がん患者で出産を望む場合などでは、たとえ治療開始時には若年でも妊孕性保護を考慮しなければならないこともある。　ASCO妊孕性保護委員会は、不妊の危険性がある場合、生殖年齢のすべての患者には妊孕性保護の紹介をすべきであり、たとえ明確な意見を持っていなくても、できるだけ早期に触れるべきである、としている。　成人男性に対する精子凍結保存、成人女性に対する胚凍結保存および卵母細胞凍結保存や保存的婦人科手術、小児に対する精液、卵母細胞低温保存などを確立された妊孕性保存方法として推奨している。さらに、BRCA変異陽性がん患者についても触れている。BRCA変異陽性患者は原始卵胞が少なく、卵胞刺激による採取卵も少ないこと、また閉経が早く40歳未満の早期閉経が数倍みられることが明らかとなっている。そのため、変異陰性者以上に化学療法後の妊孕性低下が大きいと考えられる。

医療、医学の進歩によって、出産、分娩の安全性が高くなったにもかかわらず、米国・カナダでは、分娩後急性腎不全が増加している。カナダでは、1,000分娩あたり1.6の発生率（2003年）であったのが2.3（2007年）に、米国では、2.3（1998年）が4.5（2008年）に増加している。分娩後急性腎不全は、母親の約2.9%もの高い死亡率をもたらしており、先進国として異例の事態を呈している。　そこで著者らは、同時期に発生率が増加している分娩時異常出血による循環血液量減少、あるいは妊娠高血圧のいずれかが、この逆説的な分娩後急性腎不全の増加に寄与しているのではないかと仮説を立てて、今回の解析を行った。　このような仮説を着想するに至った背景には、周産期の高血圧性疾患の管理ガイドライン（カナダ）において、肺水腫予防のための水分制限、ならびに疼痛管理のための薬剤のコンビネーションが変更されたことがあり、hypovolemia, renal hypoperfusion, nephrotoxicityに由来する急性腎不全が増加した懸念があるためである1）。　ケベック州を除いた全カナダにわたるレジストリーを解析した結果は、分娩時異常出血は、分娩後急性腎不全の増加を説明するものではなかった。意外にも、その増加の原因は、分娩時高血圧、なかでも蛋白尿・子癇前症を伴った高血圧（いわゆる妊娠中毒症）にあった。　ガイドラインは、エビデンスによる最適な治療方針を提供している。分娩時高血圧に対しても、適切な降圧薬や、水分制限を推奨している。本研究の結果からは、こうしたガイドラインの推奨が、現実の分娩時高血圧の臓器保護に無力であったことを示している。　観察研究は、探索的に応用することで、疾病の予後改善につながる治療介入を仮説的に提示することも可能である。本邦でも、本研究のような精度の高い、大規模データベースを実用化することで、医療の標準化につながる重要な仮説提示がなされることが期待されている。