2型糖尿病患者の便秘が、冠動脈疾患と独立した関連のあることが報告された。江戸川病院糖尿病・代謝・腎臓内科の伊藤裕之氏らの研究結果であり、詳細は「Internal Medicine」に5月1日掲載された。　糖尿病患者は合併症の自律神経障害などの影響のために、便秘になりやすいことが知られている。ただし、糖尿病の有無にかかわらず便秘はありふれた症状であり、治療を受けていない患者が多く、疫学的な調査があまり行われていない。最近まで便秘の統一された診断基準がなかったことも、疫学データが少ない一因と考えられる。これらを背景として伊藤氏らは、同院の2型糖尿病患者を対象に便秘の有病率や関連因子を検討した。　対象は2019年8～9月に同院糖尿病外来を受診し、調査協力に同意した2型糖尿病患者410人。抗がん剤治療や緩和ケアを受けている患者、消化器がんの手術が予定されている患者、および炎症性腸疾患や認知症のある患者は除外されている。なお、消化器がんに対する内視鏡的粘膜切除術の既往者は対象に含まれている。対象者の主な特徴は、平均年齢66±12歳、女性42％、BMI25.8±4.4kg/m2、糖尿病罹病期間14±10年、HbA1c7.3±1.0％、インスリン療法27％、糖尿病性神経障害38％、冠動脈疾患13％など。　便秘の有病率は患者自身の判断と、「慢性便秘症診療ガイドライン2017」の定義に基づく診断の2通りで検討した。前者の自己判断による便秘の有病率は29％だった。ただし、便秘を医師に相談したことのある患者は14％に過ぎず、症状のある患者の半数未満だった。　ガイドラインに基づく診断では26％が慢性便秘に該当し、これに「普段から下剤を使用している」と回答した患者を加えると、有病率は36％（146人）になった。なお、自己判断で「便秘でない」と回答した患者の中にも、慢性便秘の診断基準を満たす患者が8％存在した。一方、自己判断で「便秘である」と回答した患者の32％は、診断基準を満たしていなかった。　便秘のある群は便秘でない群（264人）に比べて、高齢で女性が多く、糖尿病罹病期間が長く、それぞれ有意差が存在した。また、インスリンやスタチンが処方されている患者が多く、糖尿病性神経障害や冠動脈疾患の有病率が高いという有意差が見られた。一方、BMIは便秘のある群の方が有意に低値だった。HbA1cは有意差がなかった。　多変量ロジスティック回帰分析の結果、冠動脈疾患は便秘に独立して関連していることが明らかになった〔オッズ比（OR）2.00（95％信頼区間1.14～3.52）〕。冠動脈疾患以外の関連因子としては、インスリン療法〔OR1.80（同1.11～2.94）〕、女性〔OR1.73（同1.09～2.37）〕、糖尿病性神経障害〔OR1.60（同1.01～2.52）〕が抽出された。反対にBMIとは負の関連が認められた〔OR0.94（同0.89～1.00）〕。　糖尿病患者は冠動脈疾患のリスクが高い。今回の研究で、糖尿病患者の冠動脈疾患と便秘との間に有意な関連のあることが明らかになった。著者らは、「便秘は有病率の高い症状であるため、日常診療で注意が払われることが少ない。しかし、冠動脈疾患のリスク評価のために、糖尿病患者の便秘を積極的に診断することが望ましい」と結論付けている。

　米国には5000万人のニキビ患者がいるとされる。人によってはニキビを恥ずかしいと感じたり、ときには痛みの症状を伴うことがある。このようなニキビに対する新たな治療法につながる研究結果が、欧州皮膚科学・性病学アカデミー（EADV）春季シンポジウム（5月12～14日、スロベニア・リュブリャナ）で発表された。この新しい治療法には、副作用の懸念がないという。　ルートヴィヒ・マクシミリアン大学（ドイツ）のAnne Gurtler氏らは、ニキビ患者100人を対象に血液中の栄養関連指標を検討。その結果、患者の約94％は、魚油やナッツ類に豊富に含まれている脂肪酸であるオメガ3脂肪酸（ω3FA）のレベルが、推奨される値よりも低いことが明らかになった。また、ニキビの生成を刺激することが知られている、インスリン様成長因子-1（IGF-1）のレベルが高かった。　本研究には関与していない、米国アーカンソー州の皮膚科医であるSandra Johnson氏はこの研究発表について、「非常に興味深い報告だ。われわれはニキビに有効な治療法を既に手にしているが、それらはコストがかかり、潜在的な副作用のリスクを伴う。それに対して食事療法は、より自然でリスクが少なくコストもかからない」と評価する。　Gurtler氏らの研究では、大半のニキビ患者のω3FAレベルが推奨される値を8～11％下回っていた。一方、ω3FAレベルが高い人は普段、ひまわり油を控え、ひよこ豆やレンズ豆を習慣的に食べていた。ひまわり油の過剰摂取はニキビを悪化させることが、過去の研究で示されている。Gurtler氏によると、ω3FAは抗炎症作用のあるプロスタグランジンE1やE3、およびロイコトリエンB5の生成を刺激し、IGF-1のレベルを下げることによって炎症を軽減するという。　IGF-1は、ニキビを誘発することが知られている。Gurtler氏らの研究からは、ω3FAレベルが低い患者は、IGF-1のレベルが高いことも示された。またω3FAレベルが極めて低い一部の患者は、IGF-1レベルが特に高かった。これらの研究結果を基に同氏は、「臨床医は、ニキビ治療の最新のアプローチの一つとして、食事の選択に関する情報を患者に提供する必要がある」と述べている。　なお、Johnson氏によると、ニキビに対する食事の影響はこれまでにも長年調査されてきたという。しかし、このテーマの研究には資金が十分集まらず、質の高い研究が少なかったとのことだ。本研究でニキビとの関連が示されたω3FAのほかには、グリセミック指数の高い食品、肥育ホルモンが使われている食肉、乳製品などについて、ニキビリスクを高める可能性を示唆する研究報告があるという。　米国ニューヨーク市の皮膚科医であるDebra Jaliman氏は、「ニキビの治療に際しては、患者が使っているスキンケア用品とともに、食事の好みについても把握するようにしている」と話す。Jaliman氏も本研究には関与していない。同氏は、「ω3FAはわれわれの食事において非常に重要な栄養素であり、多くの健康上のメリットと関連がある。今回の発表は観察研究のため、食事以外の因子が結果に関与している可能性もあるが、実際にω3FAには効果があるのではないか」と語っている。　ただ、研究者らは、血液中のω3FAレベルが低いニキビ患者にはω3FAサプリメントが有効と判断するのは、時期尚早であるとする。有効性を確かめる介入試験がまず必要とされる。またJohnson氏は、「ω3FAの潜在的な副作用リスクと、最適な投与量を確認する必要がある」と指摘している。Jaliman氏も「よりサンプル数の大きい研究が必要だ」と語る。ただ、同氏は「ω3FAサプリではなく、ω3FA含有量の高い食品を積極的に食べたとしても、それによる有害事象の心配はない」と話している。　なお、学会発表された研究は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものとみなされる。

　小児期の肥満が後年の1型糖尿病発症リスクを高める可能性を示唆する研究結果が報告された。英ブリストル大学のTom Richardson氏らの研究によるもので、詳細は「Nature Communications」に4月28日掲載された。小児期の肥満は1型糖尿病以外にも、喘息など他の疾患のリスクも高めると考えられるという。　肥満の子どもが2型糖尿病の発症リスクが高いことはよく知られている。2型糖尿病の発症リスクは、成長期前であれば体重が増えないようにすること、成長期以降であれば減量することによって抑制できる。それに対して、小児期の肥満と1型糖尿病との関連性はこれまでのところよく分かっていない。　ただし、1型糖尿病の患者数は過去20年間で急増しており、その考えられる理由の一つとして、小児肥満の有病率の上昇が挙げられている。また、肥満につながる非健康的な食生活が腸内細菌叢のバランスを乱して免疫システムに影響を与えたり、血糖値を下げるホルモンであるインスリンを産生する膵臓のβ細胞の機能を損なう可能性が指摘されている。　これらを背景としてRichardson氏らは、英国の大規模ヘルスケア情報データベース「UKバイオバンク」の45万4,023人と、1型糖尿病患者コホート研究1万5,573人のデータを用いて、メンデルランダム化（MR）解析という手法により、小児期の肥満と1型糖尿病発症リスクとの関連について検討した。　MR解析とは、遺伝子多型を用いて対象をランダム化し、リスク因子への曝露とアウトカムの関連の因果効果を推論する手法のこと。コホート研究での多変量解析における交絡因子の調整では、未知の因子や未測定の因子を調整不能であり、結果に残余交絡の影響が生じている可能性を否定できないが、MR解析ではいくつかの前提条件を満たせば、そのような残余交絡が存在しても因果効果の推測が可能。　検討の結果、小児期の肥満度が高いほど、後年の1型糖尿病のリスクが高まるという結果が得られた。また、喘息、甲状腺機能低下症、湿疹などの免疫システムが関係している他の疾患のリスクも上昇することが分かった。得られた結果を基に、小児の高度肥満の割合が15.9％から5.9％へと10ポイント低下すると仮定し推算すると、1型糖尿病の新規発症患者数が約22％減少すると予測された。　1型糖尿病は発症後に生涯にわたる治療が必要な疾患であり、いまだ予防法は見つかっていない。Richardson氏はブリストル大学発のリリースの中で、「小児肥満が1型糖尿病のリスクを高め、それが近年の1型糖尿病患者数の増加に関与していると考えられる。本研究により、1型糖尿病罹患率を下げるために小児肥満の有病率を抑制するという、予防医療政策の重要性が浮き彫りになった」と述べている。

　10～18歳の2型糖尿病において、GLP-1受容体作動薬デュラグルチドの週1回投与（0.75mgまたは1.5mg）は、メトホルミン服用や基礎インスリンの使用を問わず、26週にわたる血糖コントロールの改善においてプラセボよりも優れることが、米国・ピッツバーグ大学のSilva A. Arslanian氏らによる検討で示された。BMIへの影響は認められなかった。NEJM誌オンライン版2022年6月4日号掲載の報告。デュラグルチド0.75mg、1.5mgを週1回投与　研究グループは、10歳以上18歳未満の2型糖尿病で、BMIが85パーセンタイル超、生活習慣の改善のみ、もしくはメトホルミン治療（基礎インスリン併用または非併用）を受ける154例を対象に、26週にわたる二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。　被験者を無作為に1対1対1の割合で3群に割り付け、それぞれプラセボ、デュラグルチド0.75mg、デュラグルチド1.5mgを週1回皮下注射で投与した。被験者はその後26週の非盲検の延長試験に組み込まれ、プラセボ群だった被験者に対し、デュラグルチド（0.75mg、週1回）を26週間皮下注射で投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週までの糖化ヘモグロビン値の変化だった。副次エンドポイントは、糖化ヘモグロビン値7.0％未満達成、および空腹時血糖値とBMIのベースラインからの変化など。安全性についても評価が行われた。糖化ヘモグロビン値7.0％未満、プラセボ群14％に対しデュラグルチド群51％　計154例が無作為化を受けた。26週時点の平均糖化ヘモグロビン値は、プラセボ群が0.6ポイント上昇したのに対し、デュラグルチド群では、0.75mg群で0.6ポイント、1.5mg群で0.9ポイント、いずれも低下した（対プラセボ群のp＜0.001）。 　また26週時点で、糖化ヘモグロビン値7.0％未満を達成した患者の割合は、プラセボ群14％に対しデュラグルチド群では51％と有意に高率だった（p＜0.001）。　空腹時血糖値も、プラセボ群で上昇（17.1mg/dL）したのに対し、デュラグルチド群では低下が認められた（－18.9mg/dL、p＜0.001）。一方でBMIについては、両群間で差は認められなかった（プラセボ群0.0、デュラグルチド統合群－0.1、p＝0.55）。　有害事象は、胃腸有害イベントの発生頻度が最も多く、26週にわたってデュラグルチド群でプラセボ群よりも高率に認められた。　デュラグルチドに関する安全性プロファイルは、成人で報告されたものと一致していた。

　5月12～14日に神戸市で「第65回 日本糖尿病学会年次学術集会」（会長：小川 渉氏/神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科学 教授）が「知の輝きち技の高みへ」をテーマに開催された。　本稿では「シンポジウム 加齢を踏まえた糖尿病管理の最前線」より「高齢者糖尿病患者における低血糖の課題」（演者：松久 宗英氏/徳島大学先端酵素学研究所糖尿病臨床・研究開発センター 教授）の概要をお届けする。高齢者は低血糖になりやすい　超高齢化が進むわが国では、高齢の糖尿病患者は適切な自己管理行動をなかなかとることができず、糖尿病治療のハードルは高い。とくにわが国では世界的にみて糖尿病関連死亡について、重症低血糖の割合が高いことが指摘されている。　過去に日本糖尿病学会の糖尿病治療による重症低血糖調査委員会が行った調査（193施設、798症例）によれば、重症低血糖の発生率は年間2万件と推計され、低血糖による死亡や重篤な合併症（認知症など）が約5％に合併することが報告されている。とくに前駆症状が6割の患者に発生しているのに低血糖が発生していることが問題となっている。　また、2型糖尿病で重症低血糖を発症した患者の臨床的特徴では、70歳以上、HbA1c7.5％を下回ることが示唆され、約6割以上の患者にインスリンが、約3割の患者にSU薬の使用が報告されている1）。　実際、リアルワールドでは、80歳以上の患者に対し約2割の患者にSU薬が使用され、リスクの高い治療がされているという報告がある。　低血糖状態になるとインスリン分泌が抑制され、アドレナリン/ノルアドレナリン分泌が亢進し、グルカゴン分泌も亢進され、高齢者では一気に自律神経症状（心悸亢進、発汗、蒼白など）、中枢神経症状（頭痛、眠気、痙攣・昏睡など）へと進展する。また、高齢者にインスリンを投与すると、低血糖応答の閾値が低下していることにより、容易に意識障害になりやすく、SU薬の服用では夜間低血糖の発生へとこれに伴う心機能の悪化も懸念されている。低血糖がもたらす併存症を悪化させるスパイラル　次に高齢者に多い認知症や心不全など併存症との関係について、糖尿病があることで低血糖などが併存症に影響を及ぼし、負のスパイラルに陥りやすく、健康寿命への影響を与えることが知られている。　海外のARIC研究などでは、ADLの悪化が高まるほど、重症低血糖の頻度が高まることが報告され、重症低血糖を起こした患者では腎機能の低下や心機能の低下も多いことが報告されている。　認知機能との関係を研究したACCORD-MINDでは、認知機能検査で指標とされるdigit symbol substituion test（DSST）が低い人ほど、重症低血糖を起こしやすいことが示唆されている。その他、重症低血糖では大腿骨骨折が増加することを示す研究もあり、加齢によるリスクの拡大が健康寿命や生命予後の短縮となることが知られている2）。低血糖対策はCGMで行い、治療ではさらなる適正化を　高齢者の低血糖対策としては、日本糖尿病学会で示している「高齢者糖尿病の血糖コントロール値（HbA1c値）」をもとに目標数値を目指し治療を行い、リスクが高い患者には持続グルコースモニタリング（CGM）を活用して治療を行うことが期待される。　CGMを利用すればTime in range（TIR）で日内・夜間の血糖動態の把握に有用であり、血糖変動を可視化して理解することができる。とくにTime below range（TBR）を可視化することで、低血糖の値や頻度を示すことは患者さんにとって日常生活で有用な指標となる。一方で、CGMの使用がインスリンやSU薬の使用を減少させるかという課題では、まだ到達できていないのが現状であり、インスリンの使用量は減少しなかったとされている。また、CGMは2022年の診療報酬改定で使いやすくなったとはいえ、アラート機能ある機器の使用には保険適応上の制約があることもあり、今後の課題である。　高齢者における糖尿病治療では、低血糖のリスク軽減、高血糖の抑制、インスリン減量、シンプル化をすることが重要である。同時に血糖自己測定（SMBG）からCGMへの変更を行い、基礎インスリンと経口血糖薬（DPP-4阻害薬/SGLT2阻害薬）、頻回インスリン療法を実施することで、治療の適正化を行っていきたい。

　糖尿病のない高リスクの切除可能な乳がん患者の術後補助療法において、ビグアナイド系経口血糖降下薬メトホルミンはプラセボと比較して、無浸潤疾患生存率を改善せず、全生存や遠隔無再発生存、乳がん無再発期間にも差はなく、Grade3以上の非血液毒性の頻度が高いことが、カナダ・トロント大学のPamela J. Goodwin氏らが実施した「MA.32試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年5月24・31日号に掲載された。4ヵ国の医師主導型無作為化第III相試験　MA.32試験は、非糖尿病の浸潤性乳がん患者における術後補助療法へのメトホルミン追加の有効性の評価を目的とする、医師主導の二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2010年8月～2013年3月の期間に、4ヵ国（カナダ、スイス、米国、英国）の施設で参加者の登録が行われた（Canadian Cancer Society Research Institute［CCSRI］などの助成を受けた）。　対象は、年齢18～74歳、過去1年以内に診断されたT1～T3/N0～N3/M0（T1aN0とT1bN0を除く）の乳がんで、切除術後に標準的な術後補助療法を受けており、空腹時血糖値≦126mg/dLの患者であった。被験者は、メトホルミン（850mg、1日2回）またはプラセボを5年間経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体［ER］またはプロゲステロン受容体［PgR］、あるいはこれら双方が陽性）例における無浸潤疾患生存とされた。無浸潤疾患生存は、無作為化の時点から、局所、領域、遠隔での浸潤性病変の再発、新規の原発性浸潤性病変（乳房または乳房以外）、死亡（乳がん、乳がん以外のがん、不明な原因）のうち、最も早く発現したイベントまでの期間と定義された。　また、8つの副次アウトカムのうち、3つ（全生存、遠隔無再発生存、乳がん無再発期間）の評価が行われた。中間解析で、ER/PgR陰性例での無益性を確認　3,649例（平均年齢52.4歳、女性3,643例［99.8％］）が登録され、全例が解析に含まれた。2回目の中間解析で、ER/PgR陰性例における無益性が示されたため、主解析はER/PgR陽性例（2,533例）で行われた。ER/PgR陽性例の追跡期間中央値は96.2ヵ月（範囲：0.2～121）であった。　無浸潤疾患生存のイベントは、ER/PgR陽性例のうち465例で発現した。イベント発生率は、100人年当たりメトホルミン群が2.78と、プラセボ群の2.74と比較して有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.84～1.21、p＝0.93）。また、死亡の発生率は、100人年当たりメトホルミン群が1.46、プラセボ群は1.32であり、全生存率にも両群間に差はなかった（1.10、0.86～1.41、p＝0.47）。　一方、ER/PgR陰性例の追跡期間中央値94.1ヵ月の時点における無浸潤疾患生存イベントの発生率は、100人年当たりメトホルミン群が3.58、プラセボ群は3.60であった（HR：1.01、95％CI：0.79～1.30、p＝0.92）。全生存率にも差はなかった（0.89、0.64～1.23、p＝0.46）。　また、ER/PgR陽性例における遠隔無再発生存率（HR：0.99、95％CI：0.80～1.23、p＝0.94）、乳がん無再発期間（0.98、0.80～1.20、p＝0.87）にも統計学的に有意な差はみられなかった。　なお、探索的解析では、ERBB2（以前はHER2またはHER2/neuと呼ばれた）陽性例で、無浸潤疾患生存率（HR：0.64、95％CI：0.43～0.95、p＝0.03）および全生存率（0.54、0.30～0.98、p＝0.04）が、メトホルミン群で有意に良好であった。　Grade3以上の非血液毒性が、メトホルミン群で高頻度に認められた（21.5％ vs.17.5％、p＝0.003）。最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、高血圧（2.4％ vs.1.9％）、月経不順（1.5％ vs.1.4％）、下痢（1.9％ vs.0.8％）であった。　著者は、「これらの知見を糖尿病患者へ外挿する際は、糖尿病と非糖尿病で代謝状態（たとえば、血糖コントロール、インスリン抵抗性、肥満）が異なるため注意を要する。また、メトホルミンは2型糖尿病に有効であるため、今回の結果は、乳がん患者における糖尿病治療薬としてのメトホルミンの使用には影響を与えないと考えられる」としている。

　妊娠糖尿病の妊婦は正常血糖値妊婦と比較して、インスリンを使用していない場合は、帝王切開による分娩や早産児・巨大児が多く、インスリンを使用している場合は、母親のアウトカムに差はないものの、新生児の在胎不当過大や黄疸、呼吸窮迫症候群などの周産期合併症の割合が有意に高いことが、中国・中南大学のWenrui Ye氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年5月25日号で報告された。妊娠糖尿病と妊娠有害アウトカムの関連をメタ解析で評価　研究グループは、妊娠糖尿病と妊娠有害アウトカムとの関連を、最小限の交絡因子を調整したうえで評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（中国国家自然科学基金などの助成を受けた）。　1990年1月1日～2021年11月1日の期間に、医学データベース（Web of Science、PubMed、Medline、Cochrane Database of Systematic Reviews）に登録された文献が検索された。　対象は、非妊娠糖尿病（対照群）と妊娠糖尿病（曝露群）が厳格に定義され、妊娠糖尿病と妊娠のさまざまな有害アウトカムの明確な診断基準を有するコホート研究および臨床試験の対照群とした。　これらの基準を満たした研究が、インスリンの使用状況に基づき次の3つのサブグループに分けられた。（1）インスリン非使用（疾患の経過中にインスリンを使用したことがない）、（2）インスリン使用（個別の割合で、妊婦がインスリン治療を受けている）、（3）インスリン使用の報告がない。　妊娠糖尿病や妊娠有害アウトカムに影響を及ぼす可能性のある因子（国の発展状況［先進国、開発途上国］、バイアスのリスク［低、中、高］、診断基準［WHO〔1999年版〕、Carpenter-Coustan基準、国際糖尿病・妊娠学会〔IADPSG〕、その他］、スクリーニング法［universal one step、universal glucose challenge test、リスク因子に基づく選択的スクリーニング］）について、事前に計画されたサブグループ解析が行われた。　インスリンの投与を受けた患者の割合に基づきメタ回帰モデルが適用された。器械分娩や肩甲難産などには差がない　156件（インスリン非使用35件［22.4％］、インスリン使用63件［40.4％］、報告なし58件［37.2％］）の研究に参加した750万6,061例の妊婦が解析に含まれた。133件（85.3％）が母親のアウトカムを、151件（96.8％）は新生児のアウトカムを報告していた。　アジアの研究が39.5％、欧州が25.5％、北米は15.4％で、84件（53.8％）が先進国で行われた研究であった。Newcastle-Ottawa尺度によるバイアスのリスクは、50件（32.1％）が低または中、106件（67.9％）は高だった。　インスリン非使用研究では、交絡因子を調整すると、非妊娠糖尿病妊婦に比べ妊娠糖尿病の妊婦で有意にオッズ比（OR）が高かったのは、次の5つの項目であった。母親のアウトカムでは、帝王切開による分娩（OR：1.16、95％信頼区間[CI]：1.03～1.32）、新生児のアウトカムでは、早産児（在胎期間＜37週）（1.51、1.26～1.80）、分娩から1分後のApgarスコア低値（＜7点）（1.43、1.01～2.03）、巨大児（出生時体重≧4,000g）（1.70、1.23～2.36）、在胎不当過大児（出生時体重が在胎期間の標準の90パーセンタイル以上）（1.57、1.25～1.97）。　また、インスリン使用研究では、交絡因子を調整すると、妊娠糖尿病の女性で有意にORが高かったのは次の4項目で、いずれも新生児のアウトカムであった。在胎不当過大児（OR：1.61、95％CI：1.09～2.37）、呼吸窮迫症候群（1.57、1.19～2.08）、黄疸（1.28、1.02～1.62）、新生児集中治療室入室（2.29、1.59～3.31）。　一方、器械分娩、肩甲難産、分娩後出血、死産、新生児死亡、分娩から5分後のApgarスコア低値、低出生時体重、在胎不当過小児については、交絡因子を調整しても、妊娠糖尿病の有無で明確な差は認められなかった。　サブグループ解析では、先進国よりも開発途上国において、妊娠糖尿病妊婦で巨大児が多く（インスリン使用研究のp＜0.001、インスリン非使用研究のp＝0.001）、インスリン使用研究ではBMIで調整すると巨大児（p＝0.02）と在胎不当過大児（p＜0.001）が有意に多かった。また、インスリン使用の報告がなかった研究では、選択的スクリーニングを受けた妊婦において、妊娠糖尿病妊婦で帝王切開による分娩（p＜0.001）と新生児集中治療室入室（p＜0.001）が有意に多くみられた。　著者は、「これらの知見は、妊娠糖尿病に関連する妊娠有害アウトカムの、より包括的な理解に寄与すると考えられる。今後の研究では、より完全な予後因子で調整することを常に心がける必要がある」としている。

　活性型ビタミンD3製剤エルデカルシトールは、前糖尿病から2型糖尿病への発症予防効果は認められなかったものの、インスリン分泌が不十分な人に対する有益性を示唆する結果が得られた。産業医科大学病院の河原哲也氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Diabetes Prevention with active Vitamin D study：DPVD試験」の結果を報告した。観察研究では、ビタミンD欠乏がインスリン抵抗性および将来的な糖尿病のリスク増加と関連することが示されている。一方、ビタミンD補充については、2型糖尿病予防を目的とした無作為化比較試験では一貫した結果は認められていないが、先行研究でビタミンD欠乏症を伴う前糖尿病者に対して有益であることが示唆されていた。BMJ誌2022年5月25日号掲載の報告。耐糖能異常からの2型糖尿病発症をエルデカルシトール群vs.プラセボ群で検討　研究グループは、2013年6月1日～2015年8月31日の期間に、国内32施設において30歳以上の耐糖能異常（75g経口ブドウ糖負荷試験で空腹時血糖値＜126mg/dLおよび負荷後2時間値が140～199mg/dL、かつ糖化ヘモグロビン［HbA1c］＜6.5％）患者1,256例を登録し、エルデカルシトール（0.75μgを1日1回経口投与）群またはプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付け、3年以上投与した。　主要評価項目は、2型糖尿病の発症で、事前に定めた基準（HbA1c≧6.5％、空腹時血糖値≧126mg/dL、負荷2時間後血糖値≧200mg/dL（11.1mmol/L）または随時血糖値≧200mg/dL）のうち少なくとも2つを満たす場合と定義した。　副次評価項目は、耐糖能異常から正常型への移行、およびベースラインの交絡因子（年齢、性別、高血圧の有無、BMI、糖尿病家族歴、HbA1c、空腹時血糖値、2時間血糖値、25（OH）D、HOMA-IR、およびインスリン分泌指数）で補正後の2型糖尿病発症に関するエルデカルシトール群のプラセボ群に対するハザード比（HR）であった。さらに骨密度、骨代謝/糖代謝マーカーについても評価した。2型糖尿病発症率、エルデカルシトール群12.5％、プラセボ群14.2％で有意差なし　1,256例の患者背景は、571例（45.5％）が女性、2型糖尿病家族歴ありが742例（59.1％）、平均年齢61.3歳、ベースラインの血清25（OH）D濃度は平均20.9ng/mL（52.2nmol/L）で、548例（43.6％）は20ng/mL（50nmol/L）未満であった。　追跡期間中央値2.9年において、2型糖尿病発症率はエルデカルシトール群で12.5％（79/630例）、プラセボ群で14.2％（89/626例）であった（HR：0.87、95％信頼区間[CI]：0.67～1.17、p＝0.39）。　耐糖能異常から正常型への移行は、エルデカルシトール群で23.0％（145/630例）、プラセボ群で20.1％（126/626例）に認められた（HR：1.15、95％CI：0.93～1.41、p＝0.21）。多変量分数多項式Cox回帰分析による交絡因子補正後の2型糖尿病発症に関するHRは0.69（95％CI：0.51～0.95、p＝0.020）で、エルデカルシトールは2型糖尿病発症を抑制し、とくに基礎インスリン分泌量が少ない患者において有益であることが示唆された（HR：0.41、95％CI：0.23～0.71、p＝0.001）。　また、追跡期間中、エルデカルシトール群ではプラセボ群と比較して、腰椎と大腿骨頸部の骨密度および血清オステオカルシン濃度が有意に上昇した（すべてのp＜0.001）。　重篤な有害事象は、両群で有意差は認められなかった。

　ノボ ノルディスク ファーマは、2022年5月25日、2型糖尿病を効能・効果とする週1回投与のGLP-1アナログ製剤「オゼンピック皮下注2mg」の販売を開始した。オゼンピック皮下注2mgは、従来からインスリン製剤等に使用されているペン型注入器「フレックスタッチ」と同様の構造であり、投与に際してはA型専用注射針（30～34G）を使用する。オゼンピック皮下注2mgは用量調節・複数回使用が可能　オゼンピック皮下注については、2020年6月29日に単回投与デバイスを用いた同0.25mg SD、同0.5mg SDおよび同1.0mg SDが発売されている。しかし、2022年3月中旬頃から日本において出荷停止となっていた。オゼンピック皮下注 SDが出荷停止となったことに伴い、医療機関では代替薬への切り替えが行われていた。このような中、用量調節が可能な複数回使用製剤であるオゼンピック皮下注2mgが発売されることとなった。　なお、同社はオゼンピック皮下注 SDについて「当面は出荷停止が続く見込みだが、日本での供給再開を目指している」と述べている。オゼンピック皮下注2mg製品概要・製品名：オゼンピック皮下注2mg・一般名：セマグルチド（遺伝子組換え）・効能・効果：2型糖尿病・用法・用量：通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として週1回0.5mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回0.25mgから開始し、4週間投与した後、週1回0.5mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回0.5mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、週1回1.0mgまで増量することができる。・適用上の注意：本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること・包装 1筒1.5mL：1本・承認年月日：2018年3月23日・薬価基準収載日：2022年5月25日・薬価：オゼンピック皮下注2mg：11,008円・発売日：2022年5月25日・製造販売元：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社

　COVID-19罹患後にさまざまな疾患にかかりやすくなる可能性が示唆されているが、それに糖尿病が加わる可能性がある。米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究の結果が、The Lancet Diabetes & Endocrinology誌2022年5月号に掲載された。　本研究では、米国退役軍人省の全国データベースを用いて、2020年3月1日～2021年9月30日にCOVID-19検査で陽性となり、その後30日間生存した群（COVID-19群）18万1,280例、同じ期間に登録した対照群（411万8,441例）、2018年3月1日～2019年9月30日に登録した過去対照群（428万6,911例）からコホートを構成した。どちらの対照群も、SARS-CoV-2感染は認められなかった。　全登録例は、試験参加前に糖尿病を発症しておらず、中央値352日（IQR：245～406）のフォローアップが行われた。事前に定義された逆確率重み付けを用いて、糖尿病の発症、血糖降下薬の使用、およびこの2つの転帰の複合を用いてリスクを推定した。リスクの指標として、12ヵ月後のハザード比（HR）と1,000人あたりの疾病負荷の2つを報告した。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19群は対照群と比較して、糖尿病発症リスク（HR 1.40、 95% CI ：1.36～1.44）および疾病負荷（13.46、 95% CI：12.11～14.84、12ヵ月の1,000人あたり）、および血糖降下薬使用のリスク（1.85、1.78～1.92 ）および疾病負荷（12.35、11.36～13.38 ）が増加した。・糖尿病発症または血糖降下薬使用の複合エンドポイントのリスクを推定する解析では、12ヵ月時点で1,000人あたり1.46（95％CI：1.43～1.50）のHRと18.03（95％CI：16.59～19.51）の疾病負荷だった。・急性期以降の転帰のリスクと負担は、COVID-19の急性期の重症度（患者が非入院か、入院か、集中治療室に入院したか）に応じて、段階的に増加した。・すべての結果は、過去対照群との比較においても一貫していた。　著者らは「COVID-19と糖尿病リスクとの関連を支えるメカニズムは完全には明らかにされていないが、SARS-CoV-2が膵臓でインスリンを産生する細胞に感染し複製することで、インスリンの産生および分泌が損なわれることが示唆されている。糖尿病は多面的なlong COVIDの構成要素として考慮されるべきで、COVID-19患者の急性期後のケア戦略と糖尿病のスクリーニングと管理を統合する必要がある」としている。

　現代社会は食生活に関して利便性を重視し、食事の内容（質・量）に関しては無関心になっているのでは？ このため外食産業が繁栄し、私たちは食事の質よりも利便性をますます重視する傾向が強くなっている。本質に立ち返り、私たちが生きていくためにはエネルギーが必要でそのソースを食物に依存していることを忘れてはいけない。　NEJM誌2022年4月21日号掲載の中国の南方医科大学のDeying Liu氏等の論文は139人中118人（84.9％）が受診ノルマを達成した肥満者をランダムに2群に分け、単純カロリー制限食群と（食事時間限定＋カロリー制限）食群の2群に分類し、12ヵ月の経過から腹囲、BMI、体脂肪、除脂肪体重、血圧、代謝危険因子等についてベースラインデータと12ヵ月後の各データとの群内差および群間差を比較した結果を報告した。研究の狙いは単純食事カロリー制限食群と（食事時間限定＋カロリー制限）食群との間で介入方法に基づく差があるか否かを標的とした研究である。結果は概ね同等で両群間に有意差を認めなかった。もちろん食事制限による減量効果は両群でほぼ同等に認められた。また、副作用についても両群間に差は認められなかった。　この研究の狙いがいまひとつ私にはピンとこない。時間限定カロリー制限食に関してカロリー制限による効果以外の意義を見いだせず、結果については両群で大差のないとの結果であった。これまでの短期間の小規模研究では、時間限定カロリー制限食は体重減少効果が単純カロリー制限食より大きいとの報告が多いようだが、議論の多いところでもあり1）2）、真相は藪の中である。この研究の仮説の狙いがいまひとつ私には理解しがたく、時間限定カロリー制限食の間欠的空腹期間の関与への期待は過大かもしれない。治療の主効果は両群のベースラインからの体重減少の差の群間比較であり、副次効果はウエスト周囲径、BMI、体脂肪および代謝リスク因子（血漿グルコース濃度、インスリン感受性、血清脂質、および血圧）等の測定値の変化差の群内比較としたが主効果に差がなく、群内比較は両群で同等に有意差を認めた。　著者も述べているが中国人の食習慣を配慮した研究プロトコルのために異なる習慣の国々には一般化できない可能性もある。肥満の多い欧米とは事情がわが国とは多少異なるが糖質制限食が肥満治療に用いられており、この問題も含めて食事カロリー制限の影響を3大栄養素摂取の質・量を含め検討する必要に迫られているのではないかと考える3）。この論文の結論は（食事時間限定＋カロリー制限）食群の単純カロリー制限を越えてのメリットを肯定する情報を見つけ出すことはできなかった。

　肥満患者において、摂食時間を午前8時～午後4時の8時間に制限する時間制限食をカロリー制限に追加しても、1日の摂取カロリー制限と比較し、1年間の体重、体脂肪および代謝リスク因子の減少に関して効果は認められないことが示された。中国・南方医科大学のDeying Liu氏らが無作為化臨床試験の結果を報告した。これまで、体重減少における時間制限食の長期的な有効性および安全性は明らかにされていなかった。NEJM誌2022年4月21日号掲載の報告。摂取カロリー約75％＋摂食時間午前8時～午後4時に制限　研究グループは、肥満患者139例を、1日の摂取カロリー制限に加えて摂食時間を午前8時～午後4時の間のみに制限する群（時間制限併用群）と、1日の摂取カロリー制限のみを行う群（カロリー制限群）に、無作為に割り付け、12ヵ月間観察した。　摂取カロリーは、参加者全員、男性で1日1,500～1,800kcal、女性で1日1,200～1,500kcalに制限した。いずれも摂取カロリーの40～55％が炭水化物、15～20％がタンパク質、20～30％が脂質とし、この食事療法はベースラインの参加者の1日摂取カロリーの約75％に相当した。　主要評価項目は、体重のベースラインからの変化における群間差、副次評価項目はウエスト、BMI、体脂肪および代謝リスク因子（血漿グルコース濃度、インスリン感受性、血清脂質、および血圧）等の測定値の変化とした。1年後の体重減少に差はなし　無作為化された139例中118例（84.9％）が12ヵ月間の介入を完遂した。　12ヵ月時の体重のベースラインからの平均変化量は、時間制限併用群で－8.0kg（95％信頼区間[CI]：－9.6～－6.4）、カロリー制限群で－6.3kg（－7.8～－4.7）であり、体重の変化量に両群で有意差はなかった（群間差：－1.8kg、95％CI：－4.0～0.4、p＝0.11）。　ウエスト、BMI、体脂肪、除脂肪体重、血圧および代謝リスク因子の解析結果も、主要評価項目の結果と一致した。　主な有害事象は、疲労、めまい、頭痛、食欲減退、上腹部痛などで、発現頻度は両群で同程度であった。

　2型糖尿病は、アルツハイマー病のリスクを増加させることが報告されている。新潟薬科大学の中村 澄子氏らは、高圧処理米飯を用いた2型糖尿病および認知症の予防効果について、調査を行った。Foods (Basel, Switzerland) 誌2022年3月12日号の報告。玄米群は認知機能評価で言語記憶の有意な改善が認められた　参加者24人を対象に12週間のランダム化並行群間比較試験を行った。糖尿病予防に超硬質米、認知症予防にワックスフリーの黒米玄米を取り入れ、これらに通常の玄米を4：4：2の割合でブレンドし、超高圧処理後に嗜好性の改善のためワックス状黒米ぬか2.5％と米ぬか油0.3％を加えた。主要アウトカムである認知機能の評価には、コグニトラックス（Cognitrax）を用いた。副次的アウトカムとして、介入試験完了時点の食後血糖値とインスリン分泌を評価するため、単回投与テストを実施した。　主な結果は以下のとおり。・本ブレンド玄米には、食物繊維、アントシアニン、フェルラ酸、β-セクレターゼ阻害活性が豊富に含まれていた。・12週間後、ブレンド玄米介入群は、白米を食した対照群と比較し、認知機能評価バッテリーによる言語記憶の有意な改善が認められた（p＜0.05）。・ブレンド玄米介入群は、対照群と比較し、インスリン分泌レベルが低かった（p＜0.05）。

　日本糖尿病学会（理事長：植木 浩二郎）は、2017年に発表した「間歇スキャン式持続血糖測定器（isCGM）：FreeStyle リブレ（以下「リブレ」と略す）に関する見解」の内容を改訂し、4月1日に第4版を公表した。　今回の改訂は、「2022年4月より、リブレの使用に関する保険請求上の「C150-7」の対象者が『入院中の患者以外の患者であって、インスリン製剤の自己注射を1日に1回以上行っているもの』に拡大されたことを踏まえ、現在の医療環境に合わせた」と趣旨を示している。同時に「リブレは、糖尿病の日常の自己管理に有用であるが、必要時には血糖自己測定（SMBG）を行って血糖値を確認する必要がある。本品が有効かつ安全に用いられるよう、適正な使用方法について示す」としている。主な内容や改訂点【1.リブレを使用することが考慮される患者像】〔継続使用が考慮される患者像〕（1）インスリン療法でも血糖変動が大きい患者（2）生活が不規則で血糖が不安定な患者（3）スポーツや肉体作業など活動量が多く血糖が動揺しやすい患者（4）低血糖対策の必要度が高い患者、など〔短期的または間歇的に使用する患者像〕（1）インスリンを新規に開始する患者（2）治療内容の変更（薬剤の追加・変更、薬剤用量の増減など）を行う患者（3）食事や運動などが血糖変動に及ぼす影響を理解させて生活習慣改善に向けて教育的指導を行いたい患者（4）手術や歯科処置などで短期間に血糖を改善すべき患者（5）シックデイの場合、など【2.SMBGとの併用】　SMBGとの併用について、「リブレは糖尿病の日常の自己管理に用いることができる機器であるが、必要に応じてSMBGを行って血糖値を確認しなければならない」としている。　また、SMBGを行う場合として、添付文書に記載されている通り、（1）グルコース値が急速（1分間に2mg/dL以上）に変化している場合（2）センサーにより得られた低血糖または低血糖の可能性について確認する場合（3）リブレの測定結果と一致しない症状がある場合、または測定値の正確性に疑問がある場合　などが挙げられている。【3.保険適用】　2022年4月より、「C150-7」の対象者が「入院中の患者以外の患者であって、インスリン製剤の自己注射を1日に1回以上行っているもの」に拡大されたことで、インスリン注射を行っているすべての患者に適用される。【4.安全性と有効性の担保】　実際の使用では、「機器自体の特性、データ乖離などの解釈、SMBGが必要な状況の指導、食事・運動療法・薬物治療へのフィードバック、など糖尿病治療の専門的な知識が必要である」と明記。また、「リブレはSMBGと相補的に使用することにより糖尿病患者の血糖管理を向上させる有用なツールであり、日本糖尿病学会はリブレの安全かつ有効な利用を今後も推進する」としている。【5.結果の評価方法について】　結果の評価方法について、とくに「 time in range（TIR）の目標値が、国外のCGMデータに基づいて設定されており、日本人糖尿病患者における適切な目標値とは異なっている可能性がある。今後、日本人におけるCGMデータを用いて、適切な目標値を検証していくことが重要」としている。

第6回　過去のものとは言わせない～SU薬の底力～最近、新薬に押されてめっきりと処方数が減ったSU薬。低血糖を来しやすい、血糖変動が大きくなるなど罵詈雑言を並べ立てられ、以前はあれほど活躍していたのにもかかわらず、いまや悪者扱いされている。私が研修医のころは、経口薬といえばSU薬（BG薬はあったもののほとんど使われなかった）、注射剤といえばインスリン（それも速効型と中間型の2種類しかない）、加えて経口薬とインスリンの併用などはご法度だった時代である。同じような時代を生きてきた先生方にこのコラムを読んでいただけるか不安だが、今回はSU薬をテーマに熟年パワーを披露してみたい。最近の若手医師はこの薬剤をほとんど使用しなくなり、臨床的な手応えを知らないケースも多いだろう。ぜひ、つまらない記事と思わずに読んでいただきたい。もしかしたら考え方が変わるかもしれない。SU薬は、スルホンアミド系抗菌薬を研究していた際に、実験動物が低血糖を示したことで発見されたというユニークな経緯を持つ。1957年に誕生し、第一～三世代に分けられ、現在使用されているのは第二世代のグリベンクラミドとグリクラジド、第三世代のグリメピリドである。血糖非依存性のインスリン分泌促進薬で、作用機序は膵臓のβ細胞にあるSU受容体と結合してATP依存性K+チャネルを遮断し、細胞膜に脱分極を起こして電位依存性Ca2+チャネルを開口させ、細胞内Ca2+濃度を上昇させてインスリン分泌を促進する。血糖降下作用は強力だが、DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と違い、血糖非依存性のため低血糖には注意が必要で、日本糖尿病学会の治療ガイドには、使用上の注意として（1）高齢者では低血糖のリスクが高いため少量から投与を開始する、（2）腎機能や肝機能障害の進行した患者では低血糖の危険性が増大する、と記載されている。この2点に気を付けていただければ、コストパフォーマンスが最も良好な薬剤かと思われる。まずはこの一例を見ていただきたい。75歳男性。罹病歴29年の2型糖尿病で、併存疾患は高血圧、脂質異常症、高尿酸血症および肺非結核性抗酸菌症。三大合併症は認めていない。α-GI薬から開始し、その後グリニド薬に変更したが、14年前からSU薬＋α-GI（グリメピリド1mg＋ボグリボース0.9mg/日）に変更。体重も大きな増減なく標準体重を維持し、HbA1cは6％台前半で低血糖症状もなく、経過は良好であった。そこで主治医は、朝食後2時間値70～80mg/dLが時折見られることから無自覚低血糖の可能性も加味し、後期高齢者になったのを機にグリメピリドを1mgから0.5mgに減量したところ、HbA1cがなんと1％も悪化してしまった。症例：血糖コントロール（HbA1c）および体重の推移この患者には肺病変があるのでもともと積極的な運動はできず、HbA1cの季節性変動もない。また、食事量も変わりなく体重変化もないため、SU薬の減量がもっともらしい原因として考えられた。よって、慌てて元の量に戻したケースである。このような症例に出くわすことは、同世代の先生方には十分理解してもらえるだろう。いわゆる「由緒正しき日本人糖尿病」で、非肥満のインスリン分泌が少し低い患者である。これを読んでも、あえてSU薬を使う必要があるのかという反論もあろう。新しい経口糖尿病治療薬は、血糖降下作用のみならず大血管障害などに対し少なくとも非劣性であることが必要だが、最近の薬剤はむしろ大血管障害や腎症に対しても優越性を持つ薬剤が出てきているではないか。さらには、血糖依存性で低血糖が起こりにくく、高齢者にも使用しやすい。確かにそのとおりなのだが、エビデンスでいうとSU薬も負けてはいないのだ。次に説明する。最近の報告も踏まえたSU薬のエビデンス手前みそにはなるが、まずはわれわれの報告1）から紹介させていただく。2型糖尿病患者における経口血糖降下薬の左室心筋重量への影響画像を拡大するネットワークメタ解析を用いて、2型糖尿病患者における左室拡張能を左室心筋重量（LVM）に対する血糖降下薬の効果で評価した結果、SU薬グリクラジドはプラセボと比較してLVMを有意に低下させた唯一の薬剤だった（なお、この時SGLT2阻害薬は文献不足により解析対象外）。左室拡張能の関連因子として、酸化ストレス、炎症性サイトカイン、脂肪毒性、インスリン抵抗性、凝固因子などが挙げられるが、なかでも線溶系活性を制御する凝固因子PAI-1（Plasminogen Activator Inhibitor-1）の血中濃度上昇は、血栓生成の促進、心筋線維化、心筋肥大、動脈硬化の促進および心血管疾患の発症と関連し、2型糖尿病患者では易血栓傾向に傾いていることが知られている。このPAI-1に着目し、2型糖尿病患者におけるSU薬の血中PAI-1濃度への影響をネットワークメタ解析で比較検討したところ、グリクラジドはほかのSU薬に比して血中PAI-1濃度を低下させた2）。これは、ADVANCE研究においてグリクラジドが投与された全治療強化群では心血管疾患の発症が少なかったことや、ACCORD研究においてグリクラジド以外の薬剤が投与された治療強化群での心血管疾患発症抑制効果は見られなかったことなど、大規模試験の結果でも裏付けられる。また、Talip E. Eroglu氏らのReal-Worldデータでは、SU薬単剤またはメトホルミンとの併用療法はメトホルミン単独療法に比べて突然死が少なく、さらにグリメピリドよりグリクラジドのほうが少ないという報告3）や、Tina K. Schramm氏らのnationwide studyでは、SU薬単剤はメトホルミンと比較して死亡リスクや心血管リスクを増加させるが、グリクラジドはほかのSU薬より少ないという報告4）もある。過去のものとは言わせない～SU薬の底力～以上より、SU薬のドラッグエフェクトによる違いについても注目すべきだろう。SU薬は血糖降下作用が強力で安価なため、世界各国では2番目の治療薬として少量から用いられており、わが国でも、やせ型の2型糖尿病患者の2～3剤目として専門医に限らず多く処方されている。結論として、SU薬の使用時は単剤で用いるよりは併用するほうが望ましく、少量で使用することにより安全で確実な効果が発揮できる薬剤だと理解できたかと思う。また、私見ではあるが、高齢者糖尿病が激増している中で、本来ならインスリンが望ましいが、手技的な問題や家庭状況により導入が難しい例、あるいは厳格なコントロールまでは必要ないインスリン分泌の少ない例などは良い適応かと考える。おまけに、とても安価である。決してお払い箱の薬剤ではないことも付け加えさせていただく！1）Ida S, et al. Cardiovasc Diabetol. 2018;17:129.2）Ida S, et al. Journal of Diabetes Research & Clinical Metabolism. 2018;7:1. doi:10.7243/2050-0866-7-1.3）Eroglu TE, et al. Br J Clin Pharmacol. 2021;87:3588-3598.4）Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:1900-1908.

　わが国の2型糖尿病は欧米に比較してインスリン分泌能低下がメインの病態である患者が多いことが知られている。以前はSU薬中心であった2型糖尿病の治療が、2009年にDPP-4阻害薬が上梓されてからは、かなり多くの患者で使用され、SU薬の使用量が大きく減少した。さらにGLP-1受容体作動薬はDPP-4阻害薬に比較して、より血糖低下効果が大きく、食欲抑制効果なども併せ持っていることから、その使用患者は増加してきており、とくに週1回注射のGLP-1受容体作動薬の登場後は、幅広い患者で使われるようになってきている。このようにインクレチン関連薬の有用性が認知されている中、新たなインクレチン関連薬としてGIP/GLP-1受容体作動薬「tirzepatide」が登場し、現在次々と臨床試験の結果が報告されてきている。　今回の論文はtirzepatideのインスリンへの追加の有効性、安全性を検証した第III相試験「SURPASS-5」である。40週でのHbA1cの低下効果は2％以上であり、現在使用されているGLP-1受容体作動薬の臨床試験結果と比較しても大きな低下効果である。これまでGIPは脂肪細胞に作用し体重を増加させる方向に働くと考えられていたが、tirzepatideでは用量依存性に5～8kg台の体重減少効果が認められた。もちろんインスリン使用量の減量も認められている。週1回投与であることも本剤の魅力である。消化器症状を主体とした有害事象は、GLP-1特有のものであり、一定数の出現が認められている。投与量増量のタイミングなどをうまく調整することで、より安全に本剤の有効性を引き出せる可能性がある。本論文の結果から、新たなインクレチン関連薬tirzepatideが本邦でも使用できるようになれば、さらに幅広い患者での良好な血糖および体重コントロールに寄与できることが期待できると考える。

第21回　英語で「～だとわかった」は？I’d like to hear about the result of the blood test...（血液検査の結果を聞きたいのですが…） It turned out that you have diabetes.（検査の結果、あなたは糖尿病だとわかりました）《例文1》It turned out that the patient has lung cancer.（その患者は肺がんに罹患しているとわかった）《例文2》The blood test has turned out/come out to be negative.（血液検査の結果は陰性でした）《解説》“turn”という動詞には、単独では「向きを変える」などの意味がありますが、“I’m turning 40 next month.”（私は来月40歳になる）の使い方のように、「ある状態になる」といった意味もあります。“turn out”で、「〜だとわかる」「〜という結果になる」という意味になりますが、ここには「予想していた結果と異なる」というニュアンスが含まれます。同様に、“The patient turned out to be allergic to dye.”（その患者は造影剤にアレルギーがあることがわかった）などのように、対象を主語にして用いることもできます。用例としては、“The chemotherapy turned out to be effective for the patient.”（［予測に反して］化学療法はその患者には有効であることがわかった）、“The patient, as it turned out, hadn’t taken his insulin for the last couple of days.”（その患者は［期待に反して］、この数日間インスリンを打っていなかったことがわかった）などもあります。一方、“come out”も「何かが明らかになる」という意味があり、こちらは予測と結果の関係によらずに使うことができます。“The result has just come out.”（ちょうど結果が出たところだ）のように使われます。講師紹介

解説他院で糖尿病治療中でしたが、血糖コントロール不良にてインスリンなどの自己注射の適応であると紹介を受けた患者です。初診時から自己注射の必要性などを説明されています。3回目の診察にて、自己注射を導入、「C101 在宅自己注射指導管理料」（以下「同管理料」）にかかる一連の項目を算定したところ、D事由（告示・通知の算定要件に合致していないと認められるもの）にて、同管理料と「C150 血糖自己測定器加算」が査定となりました。同様条件の初診事例で初めての査定でした。査定事由が「D」であったことから、再度、同管理料の算定要件を確認してみました。留意事項（9）に「医師が当該月に在宅で実施するよう指示した注射の総回数に応じて所定点数を算定する。（中略）あらかじめ在宅で実施されないことが明らかな場合は、当該期間中の指示回数から実施回数を除して算定する」とあります。診療報酬の算定ルールの当該月とは、1日から末日までと規定されています。その間の実際に指示した回数で算定することになります。同管理料の算定開始は「11月20日」と表示されています。当該月は11月30日までです。医師が指示した該当月中の総回数は1日2回×11日分＝22回となります。したがって、同管理料の算定区分は「月27回以下」の区分に、血糖自己測定器加算は「月20回以上30回未満」の区分に査定となったものと考えられました。次月からは、継続的な指導を行う限り、1ヵ月分の指示回数に応じた同管理料と血糖自己測定器加算が算定できます。コンピュータ査定が進むにつれ、本例のような厳密な査定が増える傾向にあります。同じ査定が増えてきたら審査基準が変更されたものと考えて対処すると良いでしょう。

　『重篤副作用疾患別対応マニュアル』は77項目に細分化され、医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページに掲載されているが、今回、「薬物性味覚障害」の項が11年ぶりに改定された。薬剤性味覚障害は味覚障害の原因の約20％を占めていること、多くの薬剤の添付文書の副作用に記載されていることから、以下に示すような薬剤を服用中の患者の訴えには十分注意が必要である。＜添付文書に口腔内苦味の記載がある薬剤の一例＞・ニコチン（禁煙補助剤）・フルボキサミンマレイン酸塩（選択的セロトニン再取り込み阻害薬［SSRI］）・ラベプラゾールナトリウム（PPI）・レバミピド（胃炎・胃潰瘍治療薬） ・レボフロキサシン水和物（ニューキノロン系抗菌薬）・炭酸リチウム（躁病・躁状態治療薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚障害の記載がある薬剤の一例＞・アロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害薬・高尿酸血症治療薬）・ジクロフェナクナトリウム（フェニル酢酸系消炎鎮痛薬）・レトロゾール（アロマターゼ阻害薬・閉経後乳癌治療薬）・ロサルタンカリウム（アンギオテンシンII受容体拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚異常の記載がある薬剤の一例＞・アカルボース（α-グルコシダーゼ阻害薬）・アプレピタント（選択的NK1受容体拮抗型制吐薬）・イリノテカン塩酸塩水和物（I型DNAトポイソメラーゼ阻害型抗悪性腫瘍薬）・インスリンデグルデク［遺伝子組換え］・リラグルチド［遺伝子組換え］（持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合薬）・エルデカルシトール（活性型ビタミンD3）・オロパタジン塩酸塩（アレルギー性疾患治療薬）・チアマゾール（抗甲状腺薬）・テルビナフィン塩酸塩（アリルアミン系抗真菌薬）・バルサルタン（選択的AT1受容体遮断薬）・フェンタニル（経皮吸収型持続性疼痛治療薬）・ボリコナゾール（トリアゾール系抗真菌薬）・メトトレキサート（抗リウマチ薬/葉酸代謝拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照　上記のような薬剤を服用している患者が症状を訴えた場合、まずは（1）原因薬剤の中止・減量を行うが、原疾患の治療上、中止などの対応ができない場合、または味覚障害を起こす可能性のある薬剤を複数服用して特定が困難な場合もある。そのような場合でも（2）亜鉛剤の補給［低亜鉛血症がある場合、味蕾の再生促進を期待して補給］、（3）口腔乾燥の治療などで唾液分泌を促進させる、（4）口腔掃除とケアで対応することが必要で、とくに（1）（2）は重要度が高いと記載されている。＜早期に認められる症状＞薬物性味覚障害は高齢者に多く、複数の薬剤を服用しており、また発症までの時間や症状もまちまちで、初期の症状を捉えることは困難なことが多い。初期症状を含め、よく訴える症状に以下のようなものがある。 1：味（甘・塩・酸・苦）が感じにくい 2：食事が美味しくない3：食べ物の好みが変わった 4：金属味や渋味など、嫌な味がする 5：味のしないところがある 6：口が渇く＜患者が訴えうる自覚症状＞1：味覚減退：「味が薄くなった、味を感じにくい」2：味覚消失・無味症：「まったく味がしない」 3：解離性味覚障害：「甘みだけがわからない」4：異味症・錯味症：「しょう油が苦く感じる」 5：悪味症：「何を食べても嫌な味になる」6：味覚過敏：「味が濃く感じる」 7：自発性異常味覚：「口の中に何もないのに苦みや渋みを感じる」 8：片側性味覚障害：一側のみの味覚障害　本マニュアルには医師、薬剤師などの医療関係者による副作用の早期発見・早期対応に資するため、ポイントになる初期症状や好発時期、医療関係者の対応などが記載されている。　また、患者が読みやすいように、患者やその家族に知っておいてもらいたい副作用の概要、初期症状、早期発見・早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言葉で記載してもいるので、ぜひ参考にしていただきたい。

　アボットジャパン合同株式会社は、同社が製造・販売する持続血糖測定器（CGM）の「FreeStyle リブレ」（以下「リブレ」と略す）が、2022年4月より「インスリン製剤の自己注射を1日1回以上行っている入院中の患者以外の患者」にも保険適用が拡大されることを受け、オンラインでメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、CGMの使用で把握できる血糖スパイクや夜間低血糖への対応のほか、糖尿病の合併症予防への効果、日常の糖尿病管理での活かし方などが説明された。思わしくない糖尿病患者の血糖コントロール　セミナーでは、小川 渉氏（神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科学部門 教授）を講師に迎え、「糖尿病治療が変わる-技術が可能にする新しい糖尿病管理」をテーマに行われた。　糖尿病の患者数（強く疑われる者、可能性を否定できない者含む）は2016年時点で2,000万人と推定され、合併症予防のための血糖コントロール目標値をHbA1c7.0％未満として診療が行われている。ただ、実際わが国のHbA1cの分布では、1型糖尿病では平均7.77％、2型糖尿病では平均7.1％と達成が難しい現状である（2019年）。　糖尿病の治療は、食事・運動療法などの生活習慣改善から始まり、血糖コントロールがうまくいかない場合、経口薬（メトホルミン、DPP-4阻害薬など）、注射薬（GLP-1受容体作動薬など）、インスリン注射へと進展していく。そして、注射薬になると血糖自己測定（SMBG）が保険適用となり、インスリンを1日3～4回注射している患者ではCGMも保険適用となる。　インスリン治療の課題として「低血糖」が指摘されている。低血糖は、短期的には意識障害などをもたらし、長期的には心血管障害の増加や認知機能への悪影響をもたらす。そして、インスリン治療に伴う「重症低血糖」への影響は60％以上との研究報告もあり、低血糖の発生をいかに抑えるかがインスリン治療での課題とされている。　実際、インスリン使用患者では保険適用としてSMBGで血糖変動を追うことができるが、1日数回のSMBGでは食後高血糖や夜間低血糖などを十分評価することが難しいとされている。また、SMBGは患者にとって大きな手間であり、ハードルの高い手技とされている。　そこでCGMが登場し、センサーが細胞間質液中のグルコース濃度を測定、血糖値に換算することで、血糖の推移を点ではなく、連続した「線」で表すことができるようになった。CGMにより、気付かれていなかった高血糖や低血糖が認識できるようになり、適切な治療法の選択や患者自身のより良い治療行動への進展ができるようになった。CGMの使用で適切な治療ができ、患者QOLも改善　今回保険適用が拡大されるリブレは、2016年5月に薬事承認を取得し、2017年1月より発売されている間歇スキャン式持続グルコース測定器。腕に500円玉大のセンサーを装着し、「かざす」だけで1日何度でも血糖値（グルコ―ス値）を確認し、「かざしていないとき」もセンサーは血糖値を連続して測定・記録する。センサーは14日間装着でき、容易に装着ができる。　発売後、国内外で臨床エビデンスがまとめられている。たとえば2型糖尿病患者の介入試験“REPLACE試験”では、HbA1cに変化はなかったものの、低血糖発現時間の短縮がみられた。また、日本人2型糖尿病患者を対象とした“SHIFT試験”では、ベースラインからの平均HbA1cの減少、血糖が好ましい範囲に入っている時間の割合（Time in range）の増加、患者満足度の向上もみられた。とくに患者のSMBGの回数が減り、リブレのスキャン回数が増加したほか、インスリンの使用量の増加も抑えられていた。　以上からリブレの臨床での使用により、低血糖の減少、血糖コントロールの改善、急性糖尿病関連イベントの改善、患者QOLの改善につながる効果が期待されている。また、2022年4月の保険改定でCGMが「インスリン製剤の自己注射を1日1回以上行っている」と条件が緩和されることで、より使用できる対象が拡大する。　最後に小川氏は、「こうした新しい診療機器の使用により、適切な薬剤、治療法の選択、血糖状況の把握による患者の療養行動の変化により、低血糖など短期イベント、慢性合併症など長期イベントの軽減ができ、患者の健康寿命の延伸と良好なQOLの実現ができる」と糖尿病診療の展望を語り、講演を終えた。