第61回　英語で「皮下注射」は？Insulin is administered by subcutaneous injection.（インスリンは皮下注射します）Oh no… I'm scared of needles.（えぇ、針が怖いです…）《例文1》How to make subcutaneous injections less painful?（どうすれば、皮下注射の痛みを軽減できますか？）《例文2》What are the best subcutaneous injection sites?（どの部位に皮下注射するのがよいですか？）《解説》医療者であれば毎日のように使っている用語ですね。皮下注射は“subcutaneous”（略語：SQあるいはSub Q）、筋肉注射は“intramuscular injection”（同：IM）と言います。皮下注射の場合、手順について、パンフレット等を見せながら実演することも多いかと思います。《例文》のように、患者さんから質問が出ることがありますので、回答の準備や、“abdomen”（腹部）、“upper arms”（上腕）、“thighs”（太もも）、“buttocks”（臀部）等の身体の部位を示す単語も、一緒に覚えておくとよいでしょう。加えて、“self-monitoring of blood glucose”（血糖値自己測定）の説明をする機会も多くあります。テクニカルな方法（手技）だけでなく、“motivational interview”（患者さんに治療への理解を促し、やる気を引き出す面談）等のコミュニケーションスキルを用い、「何のためにインスリン注射や血糖値測定が必要なのか」という十分な説明が必要です。たとえば、次のようなフレーズを使ってみましょう。“I understand your fear and concerns.”（不安なのはわかります）“However, self-monitoring helps protect you by allowing them to immediately confirm acute hypoglycemia or hyperglycemia.”（ただ、自己測定によって、急な血糖の上昇や低下がすぐにわかり、対処することができるんですよ）講師紹介

3つの嘘とは？2つの真実とは、主人公の2人がそれぞれミュンヒハウゼン症候群であるということがわかりました。厳密に言えば、メラニーは精神症状をねつ造しており、エスターはけが（身体症状）をねつ造しているという違いはあります。エスターのほうが体を張っている点で、より重症であると言えるでしょう。ちなみに、身体症状のねつ造で多いのが、採血や採尿の検体への異物混入、インスリンやワーファリンなどの過剰内服、瀉血による貧血、意図的な外傷など、比較的手軽にできることです。それでは、タイトル後半部分の「3つの嘘」とは何でしょうか？ この映画には、たくさんの嘘があります。その中で、一大事である殺しについての嘘がちょうど3つあります。その嘘を1つずつ挙げてみましょう。（1）エスターの胎児を殺したのは通り魔であるという嘘エスターは、刑事から「こういう犯罪は身近な人が犯人である可能性が高い」「通り魔とは考えにくい」「恨まれてる人は？」と聞かれても、「麻薬中毒者やホームレスじゃないの？」「赤ちゃんを殺されるほど恨まれたことはない」と言っていました。1つ目は、エスターの胎児を殺したのは通り魔であるという嘘です。実は、エスターがアニカにお願いして仕組んだものでした。（2）メラニーは息子が殺されて悲しんでいるという嘘メラニーは、息子を失い、悲しみにくれているように見えました。しかし、1ヵ月経つと、うつ状態になっている夫に「子どもはまたつくれるわ」と笑顔で言うのです。また、息子が殺されたことを報道するニュースを録画しており、その中でリポーターが「子どもの母親はひどくショックを受けて、今は話をできる状態ではないということです」とコメントする映像をうっとりとした表情で見ています。ここで、メラニーが以前に言っていた不可解なセリフに繋がります。それは、「自助グループで知ったけど、母親にとって最悪なのは誘拐よ。誘拐は、生きてるかどうかずっとわからないから一番つらいそうよ。でも、私だったら辛過ぎて、いっそのこと殺されてしまったほうがいいと思うかも。親なら当然子どもが無事に戻ってきて欲しいと思うんだろうけど」というセリフです。メラニーは、エスターほど子どもに死んで欲しいと積極的には思っていませんが、殺されたらそれはそれで同情されるという「ご褒美」があるので構わないくらいの感覚でしょう。「同類」であるエスターは、この心理については的確に読み取っていたのでした。2つ目は、メラニーは息子が殺されて悲しんでいるという嘘です。つまり、なんと彼女が悲しむのは、悲しいからではなく、注目されたいからであったということです。自分本位であり、息子が死んだことを心から残念に思っているのではなかったのでした。（3）メラニーの夫はアニカに殺され、メラニーは正当防衛でアニカを殺したという嘘アニカは、エスターがメラニーの夫に射殺されたと知って、その敵討ちのために、メラニーの家に押しかけます。アニカはメラニーを縛りますが、直後になんと今度はメラニーの夫が射殺されているのを発見します。その訳は、メラニーの夫が、息子が死んで1ヵ月経って自助グループに初めて参加したところ、実はメラニーは数年前から来ていたことを知り、メラニーに問いただし、出て行こうとしたからでした。アニカがメラニーの夫を発見した直後、メラニーは縛られていた紐をほどき、ショットガンをアニカに向けて構えるシーンでこの映画は終わります。3つ目は、メラニーの夫はアニカに殺され、メラニーは正当防衛でアニカを殺したという嘘です。厳密には、アニカも金槌を持って反撃しようとしており、そこで映画が終わり、決着はついていませんが、メラニーにとってとても都合の良い展開で、見ている私たちをハラハラさせます。この映画のタイトル伏線とは？この映画のもともとの英語タイトルは“PROXY”です。これは「身代わり」という意味で、実はタイトル伏線になっています。何が何の身代わりかと言うと、胎児殺しについては通り魔（実際はアニカ）がエスターの身代わり、息子殺しについてはエスターがメラニーの身代わり、夫殺しについてはアニカがメラニーの身代わりであるということです。これは、先ほどの3つの嘘に重なります。この3つの嘘によって、「身代わり」の意味の伏線を回収しています。なお、この“PROXY”は、代理ミュンヒハウゼン症候群の「代理」（by proxy）を連想します。前編でも説明した通り、自分の代理として誰かの症状をねつ造している訳ではないため、代理ミュンヒハウゼン症候群の伏線ではありません。この映画の唯一惜しかった点は、メラニーの夫はエスターを射殺したのですが、彼の恨みからの空想として、その数日後に地下室でエスターを拷問していることをほのめかすシーンがあります。これは、私たちから見ると、空想なのか現実なのかがそのシーンの時点ではわかりにくく、混乱を招いていたと思われます。ただ、ミュンヒハウゼン症候群をより深く理解していると、この映画のキャラ設定、展開、そして謎解きがとても楽しめます。もっと高い評価が付けられても良い映画であると思われました。1）病気志願者―「死ぬほど」病気になりたがる人たち：マーク・D・フェルドマン、原書房、19982）うその心理学：こころの科学、日本評論社、20113）特集「うそと脳」：臨床精神医学、アークメディア、2009年11月号4）「隠す」心理を科学する：太幡直也/佐藤拓/菊池史倫、北大路書房、20215）平気でうそをつく人たち：M・スコット・ペック、1996<<　前のページへ■関連記事映画「二つの真実、三つの嘘」（前編）【なんで病気になりたがるの？　実はよくある訳は？（同情中毒）】Part 1

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　勃起障害（ED）の重症度が高い男性は、“善玉”のサイトカインとされているアディポネクチンが高値であるというデータが報告された。ただし、それにもかかわらず、重症ED患者をアディポネクチン値の高低で比較すると、低値群の方がBMIや体脂肪率が高く、糖・脂質代謝は悪化しているという。金沢大学大学院医薬保健学総合研究科泌尿器集学的治療学の重原一慶氏らが、性腺機能低下症の男性を対象に行った研究の結果であり、詳細は「The Aging Male」に10月3日掲載された。　EDは近年、心血管イベントの関連因子の一つとして位置付けられており、ED患者では血管内皮機能が低下したり、糖・脂質関連指標が悪化していることが多い。一方、アディポネクチンは脂肪細胞から分泌されているサイトカインであり、インスリン感受性を高めたり炎症を抑制する作用があり、一般的には“善玉”と呼ばれている。ただ、EDとアディポネクチンとの関連はよく分かっていない。重原氏らは、金沢大学附属病院の患者データを後方視的に解析し、この関連を検討した。　解析対象は、2008～2015年に同院にて治療を受けた性腺機能低下症〔遊離テストステロン（FT）が11.8pg/mL未満〕の患者のうち、解析に必要なデータのある218人。ED治療薬や男性ホルモン製剤などが処方されている患者、心不全・腎不全患者などは除外されている。解析対象者の平均年齢は65.1±8.3歳、FTは7.4±2.2pg/mL、腹囲長86.8±9.4cm、BMI23.6±3.3、体脂肪率22.8±6.7％であり、男性用性健康調査票（SHIM）のスコアは11.1±6.3だった。なお、SHIMスコアは低いほどED重症度が高いと判定される。　SHIMスコアが12点以上をEDなし～中等症EDと定義すると104人（47.7％）が該当し、12点未満の重症EDは114人（52.3％）だった。両群を比較すると、年齢とアディポネクチンに有意差が認められた一方、BMIや腹囲長、体脂肪率、FT、糖・脂質代謝関連指標、併存疾患の有病率には有意差がなかった。　具体的には、年齢は重症ED群の方が高く（67.4±7.6対62.5±8.5歳、P＜0.001）、アディポネクチンも重症ED群の方が高かった（6.9±5.1対5.6±3.5μg/mL、P＝0.0168）。重回帰分析からも、重症EDの有意な関連因子として抽出されたのは、年齢とアディポネクチンレベルのみだった。心血管イベントリスクが高いと考えられる重症ED群の方がアディポネクチンレベルが高いという結果について、著者らは「驚くべきことであり、このような関連を示したデータは本研究が初めてではないか」と述べている。　次に、重症ED群（114人）をアディポネクチン7.0μg/mLをカットオフ値として、低値群36人（31.6％）と高値群78人（68.4％）に二分して比較。すると、この検討では全体的に、アディポネクチン低値群の方が検査指標〔BMI、腹囲長、体脂肪率、空腹時血糖、中性脂肪、HDL-コレステロール、動脈硬化指数（AI）〕の悪化を示しており、有意差が認められた。年齢についてはアディポネクチン低値群の方が若年だった（65.9±7.2対70.5±7.7歳、P＝0.00156）。　著者らは本研究の対象者が性腺機能低下症の患者に限られていること、EDの重症度を自己評価に基づき判定していることなどを限界点として挙げている。その上で、「非EDまたは中等症以下のED患者よりも、重症ED患者の方がアディポネクチンレベルが高かった。それにもかかわらず、さまざまな心血管代謝関連指標は、アディポネクチンレベルが低い重症ED患者の方が、有意にハイリスクであることを示していた。アディポネクチン低値の重症ED患者は、心血管イベントリスクが高い可能性がある」と結論付けている。　なお、重症ED患者の方がアディポネクチンレベルが高いという意外な結果の背景については、「不明」としながらも以下のような考察を述べている。まず、CKD患者ではアディポネクチン高値の方が心血管イベントリスクが高いといった、アディポネクチンを“善玉”とは言い切れないことを示すデータが報告されているという。また、透析患者ではアディポネクチンレベルは上昇するがその受容体は減少しているという報告もあり、アディポネクチンの作用が低下した代償としてアディポネクチン高値となる現象も想定されるのではないかとしている。ただし、「これは仮説であり、今後の研究による検証が求められる」と記されている。

　多くの心血管アウトカム試験CVOTの結果を踏まえて、臓器保護薬としてのSGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の位置付けはほぼ確立したといってよいだろう。しかし罹病期間の短い、合併症のない低リスク2型糖尿病患者はCVOTの対象患者には含まれていない。したがって、CVOTの結果がこれらの低リスク患者にそのまま適用できるかどうかは不明である。　基礎治療薬としてのメトホルミンの有効性はUKPDS 34で明らかにされたが、メトホルミン単剤で血糖コントロールが維持できないときに追加すべき血糖降下薬としては何が適切かは実は明らかになっていない。そこでメトホルミンに追加する血糖降下薬としての持効型インスリンのグラルギン、SU薬のグリメピリド、GLP-1受容体作動薬のリラグルチドそしてDPP-4阻害薬のシタグリプチンの有効性を比較した比較有効性試験comparative-effectiveness studyが本試験GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）である。製薬企業が自社製品でない薬剤の有効性を証明する試験を実施することはないので、本試験は米国国家予算で実施され、薬剤を含めたすべての介入は無償で提供された。したがって、本試験における有効性effectivenessは医療費を考慮しない状況下でのeffectivenessであることに注意が必要である。結果は、glycemic durabilityにおいてはリラグルチドとグラルギンが、体重減少においてはリラグルチドとシタグリプチンが他剤に比較してより有効性が高かった。　先日発表されたADA/EASDのコンセンサスステートメントでは、2型糖尿病管理の4本柱は血糖管理glycemic management、体重管理weight management、心血管リスク管理cardiovascular risk management、心腎保護薬の選択cardiorenal protection-choice of glucose-lowering medicationとされている1）。ハイリスク患者におけるGLP-1受容体作動薬の有効性はCVOTにおいてすでに報告されているが、本試験の別の報告においても心血管アウトカムに関してリラグルチドの有効性が示唆されている2）。したがって、血糖管理、体重管理、心腎保護薬の選択からメトホルミンに追加する薬剤としては、GLP-1受容体作動薬が他剤を一歩リードしているといってよいだろう。　本試験が企画された2012年ごろには、まだSGLT2阻害薬が市場に登場していなかった。また、ピオグリタゾンについては安全性に対する懸念が少なからずあったことと予算の関係から、選択肢として試験に組み込まれなかった。メトホルミンに追加した場合の両薬剤のglycemic durabilityについてもぜひ知りたいところである。

世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「マンジャロ皮下注アテオス」今回は、持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「チルゼパチド注射液（商品名：マンジャロ皮下注2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mgアテオス、製造販売元：日本イーライリリー）」を紹介します。本剤は、GIPとGLP-1の2つの受容体に単一分子として作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬であり、選択的かつ長時間にわたる血糖値の改善が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、2型糖尿病の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5mgを4週間皮下投与した後、維持用量である週1回5mgに増量します。患者の状態に応じて適宜増減し、週1回5mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔を空けて2.5mgずつ増量することができます。最大用量は週1回15mgです。＜安全性＞日本人および外国人2型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験、日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第III相試験の本剤5mg投与群において、副作用は544例中232例（42.6％）で報告されています。主なものは、悪心60例（11.0％）、下痢48例（8.8％）、食欲減退46例（8.5％）、便秘44例（8.1％）などでした。なお、重大な副作用として、低血糖（頻度不明）、急性膵炎（0.1％未満）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、GIP/GLP-1受容体作動薬と呼ばれる2型糖尿病の治療薬です。血糖値が高くなるとインスリンの分泌を促進し、またインスリンを効きやすくすることで血糖値を下げます。2.週1回、同じ曜日に投与してください。オートインジェクター型注入器は1回使い切りです。3.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う作業を行う際は注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。4.悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退が強い場合はご相談ください。5.嘔吐を伴う激しい腹痛が現れた場合は使用を中止し、速やかに受診してください。6.冷蔵庫内などで光が当たらないように保管してください。凍結は避けて、もし凍結した場合は使用しないでください。室温で保管する場合は、外箱から出さずに保管し、21日以内に使用してください。30℃を超える場所では保管しないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、39個のアミノ酸を含む合成ペプチドであり、単一分子でグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体の双方に作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬です。GIPとGLP-1はいずれも食事が小腸を通過することで分泌されるホルモンで、血糖が高い場合には膵臓におけるインスリン分泌を促進するとともに、食欲減退や満腹感亢進による体重増加の抑制作用が期待されています。なお、米国では2022年5月に「成人2型糖尿病治療における血糖コントロール改善のための食事および運動療法の補助療法」として承認を取得しているので、わが国よりも早期のステージでの使用が想定されます。注入器のアテオスは、既存のトルリシティにも使用されているオートインジェクターで、1回使い切りのキットです。注射針付きのシリンジがあらかじめ装填されており、空打ちをすることなく、ボタンを押すだけで自動的に投与することができます。医療機関において、適切な在宅自己注射教育を受けた患者さんやご家族は本剤の自己注射が可能です。国内の実薬対照二重盲検比較試験（SURPASS J-mono試験）では、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与52週時までの平均変化量について、デュラグルチド0.75mg（商品名：トルリシティ）に対する本剤5mg、10mg、15mgの優越性が認められました。また、非盲検長期安全性試験（SURPASS J-combo試験）では、本剤5mg、10mg、15mgを経口血糖降下薬単剤と併用し、安全性および有効性が確認されました。主な副作用として、悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退などの消化器症状が報告されており、投与開始時の用量の漸増は、胃腸障害リスクの回避・軽減を目的としています。用量依存的な体重減少も認められているため、過度の体重減少にも注意する必要があります。投与開始時のBody Mass Index（BMI）が23kg/m2未満の患者での有効性および安全性は検討されていません。なお、本剤とDPP-4阻害薬はいずれもGLP-1受容体およびGIP受容体を介した血糖降下作用を有しています。両剤を併用した際の臨床試験成績はないため、併用処方の場合には疑義照会が必要です。

第3回　SGLT2阻害薬Key PointsSGLT2阻害薬　栄光の軌跡1）リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係？2）SGLT2阻害薬のエビデンス、作用機序は？3）最も注意すべき副作用は？はじめにSGLTとは、sodium glucose co-transporter（ナトリウム・グルコース共役輸送体）の略であり、ナトリウムイオン（Na+）の細胞内外の濃度差を利用してNa+と糖（グルコース）を同時に細胞内に取り込む役割を担っているトランスポーターである1）。このSGLTにはSGLT1-6のアイソフォームがあり2）、その1つであるSGLT2の活性を阻害するのがSGLT2阻害薬である。SGLT2は、ほぼすべてが腎臓の近位尿細管起始部の管腔側に選択的に発現しており、Na+とグルコースを1：1の割合で共輸送することで、尿糖再吸収のおよそ90％を担っている（残りの10％はSGLT1を介して再吸収）1）。このように、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害し、尿糖の排泄を増やすことから、血糖を下げ、糖毒性を軽減し、糖尿病の病態を改善させる薬剤として当初開発された。しかし現在、この薬は心不全治療薬として脚光を浴びている。本稿ではその栄光の軌跡、エビデンス、作用機序について考えていきたい。1. リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係SGLT2阻害薬はどのようにしてこの世に生まれたのか。そこには日本人研究者が重要な役割を担っていた。SGLT2阻害薬のリード化合物であるフロリジン（ポリフェノールの一種）は、1835年にピーターセン氏（フランス）によって『リンゴの樹皮』から抽出された。その約50年後にフォンメリング氏（ドイツ）によってフロリジンの尿糖排泄促進作用が報告された（Von Mering, J. "Über künstlichen diabetes." Centralbl Med Wiss 22 (1886)：531.）。そこから約100年の時を経て、糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果（インスリン作用を介さない血糖降下作用、インスリン抵抗性改善、インスリン分泌能回復）が証明された。また時を同じくして1987年に小腸からSGLT1が発見され、フロリジンがその阻害薬であることが報告された3）。その7年後（1994年）に腎臓からSGLT1と類似した構造を持つSGLT2が同定され4）、創薬に向けた研究が進んでいった。そして1999年ついに田辺製薬（当時）より世界初の経口フロリジン誘導体（T-1095）の糖尿病モデル動物に対する糖尿病治療効果が報告された5）。ただ、フロリジンは小腸にも存在するSGLT1をも阻害するため、下痢等の消化器症状を引き起こす恐れがある6）。こうして誕生したのが現在の“選択的”SGLT2阻害薬であり、『糖を尿に出して糖尿病を治す（turning symptoms into therapy）』という逆転の発想から生まれた実にユニークな薬剤なのである7）。2. SGLT2阻害薬のエビデンスと作用機序1）SGLT2阻害薬のエビデンス　現在・過去・未来上記のとおり、SGLT2阻害薬は当初糖尿病治療薬として開発されたため、有効性を検証するためにまず行われた大規模臨床試験は2型糖尿病患者を対象としたものであった（図１）。最初に実施された心血管アウトカム試験が2015年に発表されたエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME［対象：心血管疾患既往の2型糖尿病患者7,020名（二次予防）］であり、その結果は誰も予想しえなかった衝撃的なものであった。まず、主要エンドポイントである3P-MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中の心血管複合エンドポイント）の相対リスクを、エンパグリフロジンがプラセボとの比較で14％有意に減少させ、これは3P-MACEを主要エンドポイントとする2型糖尿病を対象にした試験の中で、初めての快挙であった。その中でもとくに心血管死のリスクを38%減少させ、また心不全入院のリスクも35％減少させることも分かり、さらなるインパクトを与えた。その後同様に、CANVAS試験（2017年）ではカナグリフロジンが、DECLARE-TIMI 58試験（2019年）ではダパグリフロジンが、心血管イベントハイリスクの2型糖尿病患者（一次予防含む）の心血管イベントを減少させるという結果が報告された。つまり、『どうやらSGLT2阻害薬には心保護作用がありそうだ。ただこれらの試験の対象患者の多くは心不全を合併していない糖尿病患者であり、心不全患者を対象とした試験でしっかり検証すべきだ』という流れになったわけである（図1、図2）。画像を拡大する画像を拡大するこのような背景から、まずHFrEF（LVEF≦40%）に対するSGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果を検証するために、ダパグリフロジンを用いたDAPA-HF試験とエンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Reduced試験が実施された（図1）。結果は、両試験ともに、標準治療へのSGLT2阻害薬の追加が、糖尿病の有無にかかわらず、心血管死または心不全入院のリスクを26％有意に低下させることが示され8）、さらなる衝撃が走った。そうなると、次に気になるのが、もちろんLVEF＞40％の慢性心不全ではどうか、ということであろう。その疑問について検証した試験が、エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験とダパグリフロジンを用いたDELIVER試験である（図1）。まず初めに結果が発表されたのが、EMPEROR-Preserved試験で、エンパグリフロジンを心不全に対する推奨療法を受けている患者（LVEF＞40％）に追加した結果、心血管死または心不全入院の初回発現がプラセボ群と比較して21％有意に低下していた9）。この効果はLVEF≧50％の症例でも同様であった。この結果をもって、最新の米国心不全診療ガイドラインではHFpEFへのSGLT2阻害薬の投与がClass 2aの推奨となった10）。そして、最近DELIVER試験の結果も発表され、ダパグリフロジンは、LVEF＞40％の慢性心不全患者の心血管死または心不全悪化（心不全入院＋緊急受診）のリスクを18％有意に抑制させた11）。よって、2つのRCTでHFpEFに対するポジティブな結果が出たため、今後のガイドラインでは、EFに関わらず慢性心不全へのSGLT2阻害薬の投与がClass 1へ格上げされる可能性が高い12）。ただし、これらの試験は、NT-proBNPが上昇しているHFpEF（洞調律では300pg/mL、心房細動では600pg/mL以上）が対象であり、運動負荷検査をして初めてHFpEFと診断されるNT-proBNPがまだ上昇していない症例は含まれておらず、すべてのHFpEFでこの薬剤が有効かどうかは不明である。そして、今後も虚血領域、腎不全領域などで数多くのエビデンスが出てくる予定であり、この薬剤の効果がどこまで広がるのか、引き続き目が離せない（図3）。画像を拡大する2）SGLT2阻害薬はなぜ心不全に有効なのか？SGLT2阻害薬がなぜ心不全に有効なのか。そして今回の本題ではないが、SGLT2阻害薬には腎保護作用もあり、そのような心腎保護作用のメカニズムは何なのか。図4で示したとおり、さまざまなメカニズムが提唱されているが、どれがメインなのかは分かっておらず、それが真実なのかもしれない。つまり、これらのさまざまな心腎保護へ働くメカニズムが複合的に絡み合っての結果であると考えられる。個人的にはこの薬剤の心不全への効果は、腎臓への良い効果が主な理由と考えており、熱く語りたいところではあるが、字数足りずまたの機会とさせていただく。ただ、これは今も議論のつきないテーマであり、今後より詳細なメカニズムの解明が進んでいくものと期待される。画像を拡大する3. 最も注意すべき副作用、それは…注意すべき副作用は、正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic DKA）、尿路感染症、脱水である。とくにケトアシドーシスはかなり稀な副作用（DAPA-HF試験における発現率は、糖尿病患者で0.3％、非糖尿病患者では0％）ではあるが、見逃されると予後に関わることもあり、どのような患者でとくに注意すべきか把握しておかれると良い。まず、日常診療で最も起こりうる状況は、非心臓手術の前にSGLT2阻害薬が継続投与されていた時であろう（そのメカニズムは図5を参照）。術後のケトアシドーシスや尿路感染症のリスクを最小限に抑えるために、手術の少なくとも3日前からのSGLT2阻害薬の中止が推奨されていることはぜひ覚えておいていただきたい13）。また、著明なインスリン分泌低下を認める症例（インスリン長期治療を受けているなど）にも注意が必要であり、体重減少の有無や過度な糖質制限をしていないかなどしっかり確認しておこう。血糖値正常に騙されず、ケトアシドーシスを疑った場合は、速やかに血液ガス分析にてpH低下やアニオンギャップ増加がないかを確認するとともに、血清ケトン濃度を測定し，鑑別を行う必要がある。なお、日本糖尿病学会からその他の副作用も含め『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」14）が公表されており、ぜひ一読をお勧めしたい。このような副作用もしっかり理解した上で、心不全患者さんを診られた際は、これほどのエビデンスがあるSGLT2阻害薬が投与されているか、されていなければなぜ投与されていないか、を必ず確認いただきたい。画像を拡大する1）Ferrannini E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502.2）Wright EM, et al. Physiol Rev. 2011;91:733-94.3）Hediger MA, et al. Nature. 1987;330:379-81.4）Kanai Y, et al. J Clin Invest. 1994;93:397-404.5）Oku A, et al. Diabetes. 1999;48:1794-800.6）Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.7）Diamant M, Morsink LM. Lancet. 2013;38:917-8.8）Zannad F, et al. Lancet. 2020;396:819-829.9）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.10）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;400:757-767.13）FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.14）日本糖尿病学会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation

　低血糖予防教育に間歇スキャン式持続血糖測定器（intermittently scanned continuous glucose monitoring：isCGM）を用いることで低血糖時間や重症低血糖リスクが低減されることが、村田 敬氏（京都医療センター臨床栄養科）、坂根 直樹氏（同センター臨床研究センター 予防医学研究室長）らの19施設の糖尿病専門医と臨床研究専門家の共同研究により明らかとなった。詳細はDiabetes Research and Clinical Practice誌に11月13日掲載された。isCGMは低血糖予防に役立つツールか　低血糖は、1型糖尿病を持つ人の生活の質を悪化させ、労働生産性を損なうだけでなく、最悪の場合、重大な事故や突然死の原因となることはよく知られていた。しかし、血糖自己測定（SMBG）だけでは、低血糖を予防するには十分ではなかった。村田氏は「isCGMではグルコース値を表示するだけでなく、画面で表すトレンド矢印により血糖変動速度を表示することができる。このトレンド矢印をみて早めに対処することで低血糖時間や重症低血糖リスクが低減したのではないか」と示唆している。　村田氏らのISCHIA研究はインスリンの頻回注射を行っている成人1型糖尿病患者104例を対象に、従来の指先で測る血糖測定器で血糖マネジメントする期間（84日間）とisCGMで血糖マネジメントする期間（84日間）にランダムに割り付けるクロスオーバー試験で行われた。isCGMを使用する患者は、1日10回以上、センサーの表示を確認し、下向きの矢印が出ていて急速に血糖値が低下している状況では、実際に低血糖の症状が出現する前に補食するなどの予防対処をするよう、教育された。isCGMは低血糖リスクを有意に減少　試験を終了した93例のデータが解析され、主要評価項目である低血糖時間（70mg/dL未満）が従来の指先で測る血糖測定器と比べて1日あたり3.1時間（12.9％）から2.4時間（10.1％）に有意に減少することが立証された。また、低血糖指数（LBGI）が5以上の重症低血糖リスクの割合が23.7％から8.6％に減少することがわかった。　本研究について、坂根氏は「isCGMをどの程度活用できたかには個人差があり、センサーのスキャン回数に及ぼす要因やisCGMの費用対効果について検討する必要がある」と述べている。

　わが国の糖尿病患者数は、糖尿病が強く疑われる予備群を含め約2,000万人いるとされているが、糖尿病の未治療者や治療中断者が少なくない。　そこで、糖尿病診療のさらなる普及を目指し、日本糖尿病学会をはじめとする日本糖尿病対策推進会議は、糖尿病治療のポイントをとりまとめて作成した『糖尿病治療のエッセンス（2022年版）』を制作し、日本医師会のホ－ムページより公開した。糖尿病治療のエッセンスの改訂は今回で5回目となる。　糖尿病治療のエッセンスの今改訂では、（1）かかりつけ医から糖尿病・腎臓の専門医・専門医療機関への照会基準を明確に解説、（2）最新の薬剤情報へアップデートなど、よりわかりやすい内容に見直しを行った。『糖尿病治療のエッセンス（2022年版）』主な内容と使用図表の一覧（主な内容）1）糖尿病患者初診のポイント2）治療目標・コントロール指標3）治療方針の立て方4）食事療法・運動療法 薬物療法のタイミングと処方の実際5）糖尿病合併症 医療連携 （使用図表）図1　糖尿病の臨床診断のフローチャート図2　血糖コントロール目標図3　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）図4　糖尿病患者の治療方針の立て方図5　有酸素運動とレジスタンス運動図6　かかりつけ医から糖尿病専門医・専門医療機関への紹介基準図7　かかりつけ医から腎臓専門医・専門医療機関への紹介基準表1　その他のコントロール指標表2　主な経口血糖降下薬の特徴（赤字は重要な副作用）表3　GLP-1受容体作動薬 (リベルサス以外は注射薬)表4　インスリン注射のタイミング、持続時間と主な製剤の比較表5　基礎インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合注射薬表6　代表的なインスリンを用いた治療のパターン表7　糖尿病性腎症病期分類図　2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム別表　安全な血糖管理達成のための糖尿病治療薬の血糖降下作用・低血糖リスク・禁忌・服薬継続率・コストのまとめ　同会議では「糖尿病診療は新しい取り組みや薬物療法など、そのとりまく環境は大きく変化している。本書を活用し、最新の知見について理解を深め、日常診療において、糖尿病患者の早期発見、治療に役立てて、糖尿病診療に携わる医療関係者にとって医療連携のツールとして、その発展につながることを願っている」と『糖尿病治療のエッセンス（2022年版）』に期待を寄せている。

　1型糖尿病患者のβ細胞機能は診断時に完全に廃絶しているわけではなく、診断後次第に低下していくことが知られている。この進行性β細胞機能不全のメカニズムは明らかではないが、自己免疫および糖毒性glucose toxicityの2つが関与していると考えられている。1型糖尿病診断直後からの抗TNF-α抗体ゴリムマブの投与により、β細胞機能不全の進行が抑制されることが報告されている1）。糖毒性については、高血糖に起因する細胞内酸化ストレスなどを介してβ細胞機能不全が進行するため、診断直後からの厳格な血糖管理がその進行を抑制するために有効である、と考えられてきた。しかしこの考えを支持するエビデンスは実は十分ではない。いくつかの介入試験がこれまでに報告されているが、その結果はcontroversialである。そこで本試験ではHybrid closed loop（HCL）を用いた厳格な血糖コントロールが、診断直後の1型糖尿病患者における進行性β細胞機能不全を抑制するか否かを検討した。　HCL群とMDI（multiple daily injections）群とを比較したRCTであり当然open-labelである。β細胞機能は食事負荷後の血清CPRのAUCで評価した。さらに血糖管理状態をより厳密に比較するためにprofessional CGMであるFreeStyleリブレProを用いたmasked CGMで種々のパラメータを比較した。結果は、12ヵ月後のHbA1cおよびTIR（time in range）はHCL群、MDI群でそれぞれ6.9％および64％、7.3％および54％であった。一方、主要評価項目である12ヵ月後の血清CPRのAUCは両群間で有意差を認めなかった。　この結果をどのように解釈するか？ 著者らがDiscussionで指摘しているように、両群間の血糖コントロールの差が試験開始前の設定よりも小さかったため、糖毒性の影響がマスクされてしまったのかもしれない。一方、上述したように抗TNF-α抗体ゴリムマブを12ヵ月投与することでβ細胞機能不全の進行が抑制された。つまり発症直後の1型糖尿病患者における進行性β細胞機能不全に及ぼす糖毒性の影響はわれわれが考えているほど大きいものではなく、むしろ炎症性サイトカインの影響がより大きいのかもしれない。　2型糖尿病患者においてもβ細胞機能不全の進行を抑制することが良好な血糖コントロールを維持するために重要である。1型糖尿病患者と2型糖尿病患者とにおける進行性β細胞機能不全のメカニズムが同一であるとは考えにくいが共通する部分も少なくないと思われる。現時点で2型糖尿病患者の進行性β細胞機能不全を抑制することが証明されている薬剤は存在しない。しかし本試験の結果から想像をたくましくすれば、2型糖尿病患者においても進行性β細胞機能不全に及ぼす糖毒性の影響はそれほど大きくはなく、むしろβ細胞における慢性炎症がより重要かもしれない。そうであれば、抗炎症作用を有する可能性が示唆されている血糖降下薬（ピオグリタゾン、メトホルミン、GLP-1受容体作動薬）を積極的に選択するのも1つの方法である。

　ヨガや瞑想などが、2型糖尿病患者の血糖コントロールに役立つ可能性が報告された。その血糖降下作用は、メトホルミンなどのよく使われている血糖降下薬に匹敵するほどだという。米南カリフォルニア大学（USC）ケック医学校のFatimata Sanogo氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of Integrative and Complementary Medicine」に9月7日掲載された。ただしSanogo氏は、「この研究結果は、薬物療法などの糖尿病の標準治療に替えて瞑想をすべきだという意味ではない。現在継続している標準治療に、上乗せして実践してみる価値のあることを示すものだ」と正しい理解を求めている。　米国立衛生研究所（NIH）のデータによると、米国内だけで3700万人以上の糖尿病患者が存在し、その大半が2型糖尿病だ。2型糖尿病は、糖を細胞に取り込む際に必要なインスリンの作用が低下して発症する。その結果、糖が血液中に蓄積し、その状態が長期間続くと血管や神経がダメージを受ける。糖尿病患者の多くは、心臓病、腎臓病、足の神経障害、失明の可能性のある網膜症などの合併症を発症する。　それら合併症のリスクを抑制するには、血糖値をコントロールすることが重要だ。ただ、既に多くの血糖降下薬があるにもかかわらず、一般的なコントロール目標（HbA1c7％未満）を達成しているのは患者の半数に過ぎない。この現状から、Sanogo氏は「治療に利用可能な全てのツールを試みる価値があるのではないか」と話す。また、ヨガのインストラクターでもある同氏は、「ヨガや瞑想、マインドフルネスの血糖値への影響に関する、これまでのエビデンスを掘り下げたかった」と、この研究の動機を語っている。　この研究のためにSanogo氏らは、既報文献からエビデンスを構築する、システマティックレビューとメタ解析という手法を用い、28件の公開された臨床試験の結果を統合して解析した。解析対象研究の多くはヨガの影響を検討したもので、そのほかに、気功、瞑想、マインドフルネスなどの影響も評価されていた。　それらの研究全体で、研究参加者のHbA1cは平均0.84％低下していた。この低下幅は、血糖降下薬であるメトホルミンで示されている効果（およそ1％）に近いものだった。論文の上席著者である同大学のRichard Watanabe氏は、「示された影響はかなりのものだ。一般的には、ヨガなどにこれほど大きな影響があるとは考えられていなかったのではないか」と述べている。なお、ヨガに関しては行う頻度が重要であって、ほぼ毎日実践することでHbA1cがより大きく低下することが分かった。　なぜ、ヨガやマインドフルネスなどが血糖コントロールに役立つのだろうか？　メカニズムは明らかでないが、ストレスの軽減に関連していると考える研究者が多い。ストレスが解消されると、糖尿病管理に求められる毎日の行動の負担感が減って行いやすくなり、また、ストレスホルモンの低下によって全身の炎症反応が抑制されて、血糖値が低下する可能性があるという。　米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン・メディカル・アソシエイツのEliud Sifonte氏は、「糖尿病患者が薬物療法以外の血糖コントロール法に興味を持つのはよくあることで、それを試みることは合理的とも言える」と語る。ただし、食事や運動というライフスタイルの改善を基本とし、かつ自分にあったマインドフルネスの方法を見つけることを注意点として挙げている。後者の注意点については、例えばヨガ一つとっても、「静的なものから動的なものまで、さまざまなタイプがある」と、同氏は話す。　なお、Sanogo氏は、マインドフルネスなどには副作用のような心配はあまりないものの、アクセスが限られる場合があるという。特に受講コストが障害になることがあるとのことだ。同氏は、「ネット上には無料で指導を受けられる情報がたくさんある」とし、それらの活用を勧めている。

　救急部門に収容された患者の低血糖の原因として、血糖降下薬、飲酒に続き、副腎不全が3番目に多いというデータが報告された。新小文字病院内分泌・糖尿病内科の河原哲也氏らの研究結果であり、詳細は「Journal of the Endocrine Society」に8月4日掲載された。同氏は、「副腎不全による低血糖はわれわれが考えているよりもはるかに多い可能性がある。原因不明の低血糖症例では副腎機能を評価すべきと考えられる」と述べている。　低血糖の大半は原因を特定可能なものの、救急患者の低血糖の約1割は原因不明との報告も見られる。一方、低血糖の既知の原因の一つとして副腎不全が挙げられ、適切に治療されない場合、副腎クリーゼなどの重篤な状態につながる可能性がある。ただし、救急患者の低血糖原因としての副腎不全の実態は明らかにされていない。河原氏らは、同院の救急部門で低血糖が認められた患者を対象として、この点の詳細な検討を行った。　2016年4月～2021年3月に同院救急部門に収容された患者のうち、低血糖症状の有無にかかわらず、血糖値70mg/dL未満であることが確認された18歳以上の患者528人を解析対象とした。妊婦や迅速ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）負荷試験施行の同意が得られなかった患者は除外されている。年齢中央値は62歳（範囲19～92）であり、52.1％が男性で、血糖値は平均48.5mg/dL（95％信頼区間31.5～54.7mg/dL）だった。96.0％にあたる507人は、発汗、動悸、振戦、空腹感、めまい、せん妄などの低血糖症状が出現していた。　解析対象528人のうち389人（73.7％）は、血糖降下薬が処方されていた。そのほかの低血糖を来し得る原因として、35人（6.6％）に飲酒、19人（3.6％）に重症感染症または敗血症、18人（3.4％）に低栄養、15人（2.8％）に悪性腫瘍、13人（2.5％）に肝機能障害などが認められた。また、インスリン自己免疫症候群が4人（0.8％）、インスリノーマが3人（0.6％）、非糖尿病の血液透析症例が2人（0.4％）、非膵島細胞腫瘍が1人（0.2％）含まれていた。　迅速ACTH負荷試験は、血糖降下薬が処方されていた糖尿病患者を除く139人に対して施行した。その結果、32人（解析対象全体の6.1％）が血清コルチゾールレベル18μg/dL未満であり、副腎不全と診断された。前記の低血糖を来し得る原因別に見た、副腎不全患者の割合は、飲酒者では35人中2人（5.7％）、重症感染症または敗血症では19人中7人（36.8％）、低栄養では18人中1人（5.6％）、悪性腫瘍では15人中4人（26.7％）だった。　また、副腎不全患者は、副腎機能正常患者に比べて血清ナトリウム値が低く（132対139mEq/L、P＜0.01)、好酸球比率が高く（14対8%、P＜0.01)、収縮期血圧が低かった（120対128mmHg、P＜0.05)。血糖値は有意差がなかった。インスリン負荷試験、CRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）負荷試験、持続的ACTH負荷試験などにより、副腎不全の原因を精査した結果、原発性（アジソン病）が32人中3人、下垂体性が27人、視床下部性が2人だった。　以上より著者らは、「われわれの研究では、救急部門に収容された時点で低血糖を来している患者のその原因として副腎不全が3番目に多く、予想よりもはるかに高頻度に認められた」と結論付けている。また、迅速ACTH負荷試験は比較的簡便に施行でき、安全性も高く、かつ低コストであるとして、「原因不明の低血糖、特に低ナトリウム血症や低血圧、好酸球増多を伴う場合は、積極的に迅速ACTH負荷試験を行い副腎機能を確認すべきではないか」と提案している。

　GRADE試験は著者らが述べているように比較効果研究（comparative effectiveness research）である。糖尿病治療薬については2008年の米国FDAのrecommendation以来、新規に開発される薬物については治験段階から心血管イベントに対する影響が検討されている。これらの成果として、近年はGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の臓器保護効果が検証された。しかし、これらはプラセボを対照とした試験が多く、必ずしも数多くある治療薬の中でどれがよいかを示すものではなく、また、それを目的として行われたわけでもない。　比較効果研究で観察するのは、efficacyではなく、実臨床における効果effectivenessである。そして、対照はプラセボではなく実薬である。GRADE試験はランダム化比較試験 （randomized controlled trial：RCT）であるが、盲検化はされておらず、日常診療に近い形で行われている。また、比較効果研究のスタディ・デザインはRCTに限らず、観察研究やデータベース研究によっても行われる。　さて、GRADE試験は、これまでのプラセボ対照試験で示された成績からある程度推測される結果を示した。本試験は心血管イベントの群間差を把握するようデザインされていないが、GLP-1受容体作動薬の心血管系保護の優位性を示唆している。本試験にSGLT2阻害薬が含まれていないのは残念であるが、これはGRADE試験の計画開始時期によるのかもしれない。　糖尿病治療薬のように数多くの選択肢のある領域においては、何が最善の選択であるかを明確にすることを目的とした比較効果研究が必要であり、この分野の充実が望まれる。

　就寝時刻が遅い人は2型糖尿病や心臓病のリスクが高い可能性を示唆するデータが報告された。米ラトガーズ大学のSteven Malin氏らの研究によるもので、詳細は「Experimental Physiology」に9月19日掲載された。　この研究によって、就寝時刻が遅い「夜型」の人は、早く寝て朝早くに起きる「朝型」の人よりもインスリン抵抗性が高いことが明らかになった。インスリンは、血液中のブドウ糖を細胞に取り込む際に必要とされるホルモンで、その作用が低下した状態であるインスリン抵抗性は、2型糖尿病の発症につながりやすい。また、夜型の人は朝型の人よりも運動量が少なく脂肪燃焼も少なくて、血流中に脂質が蓄積しやすく心臓病のリスクが高くなりやすいことも分かった。本研究には関与していない、米ノースダコタ睡眠センターのSeema Khosla氏は、「この研究は、睡眠の時間と質に加えて、睡眠のタイミングも重要であることを示している」と論評している。なお、同氏は米国睡眠医学アカデミーの普及啓発委員会の委員長を務めている。　Malin氏らは、糖尿病や心臓病の既往のない51人を、アンケートの回答に基づきクロノタイプ（朝型か夜型か）で分類。三軸加速度計で1週間の身体活動量を把握したほか、インスリン感受性、安静時と運動中のエネルギー基質（糖または脂質）の利用能を分析した。その結果、朝型の人はインスリン抵抗性が低く（インスリンに対する感受性が高く）、運動中に脂肪を多く燃焼することが示された。この研究結果を生かすには　Malin氏は、「夜型の人は健康のために睡眠習慣の改善策を講じた方が良い。15分早く寝て、15分早く起きることからスタートし、場合によってはさらに15分、生活を前倒しすべきだ」と話す。また、早朝に日光を浴びることも提案している。日光を浴びることで、24時間の体内時計である「サーカディアンリズム（概日リズム）」がリセットされて、夜型の生活から朝型の生活に切り替えやすくなる可能性があるとのことだ。サーカディアンリズムは、睡眠を促すメラトニンと呼ばれるホルモンの分泌制御などに関係している。　一方、Khosla氏は「サーカディアンリズムを崩さないことは重要だ。しかし、それだけでなく、睡眠時間を削ったり夜型の生活をすることが、さまざまな問題を引き起こしていることを認識することも大切だ。また本研究は確かに興味深いものではあるが、クロノタイプが健康にどのような影響を及ぼすかについては、まだ不明な点が多く残されている」と語っている。　米カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）睡眠障害センターのディレクターであるAlon Avidan氏は、「睡眠が十分でない場合、睡眠のタイミングの悪さによる影響がより大きく現れる」と話す。また同氏によると、就寝前にディスプレーデバイスのブルーライトにさらされると、影響がさらに大きくなる可能性があるという。「ブルーライトは非常に刺激的で、メラトニン作用を低下させ、睡眠時刻の遅れを引き起こす」とのことだ。なお、Avidan氏も本研究には関与していない。　本研究に関与していないもう一人の専門家、英レスター大学のJoseph Henson氏は、クロノタイプは生まれつき決まっているのではなく、変更可能だとしている。「起きたらすぐに朝食を食べ、昼食も毎日同じ時間に食べるように心がけてほしい。朝はできるだけ多くの自然光を浴びながら運動することだ」と同氏はアドバイスする。また、カフェインの摂り過ぎに注意するとともに、寝室を暗く静かでリラックスでき、快適な温度に調整することも提案している。

　1型糖尿病の治療において、一般にインスリン頻回注射療法あるいはインスリンポンプ療法が用いられる。これまでCGM（持続血糖モニター）を用いたインスリンポンプ療法とオープンソースのAID（自動インスリン送達）システムの効果について比較した試験はなかった。今回ニュージーランドの施設において実施された、オープンソースAIDシステムとセンサー付きインスリンポンプ療法（SAPT）システムの安全性および有効性を比較する初の多施設ランダム化比較試験（CREATE試験）の結果が報告された1）。　AIDシステムとは、CGMを搭載したインスリンポンプ療法（SAPT）に、インスリン送達を自動的に調整して血糖値を目標範囲内に維持するアルゴリズムを組み合わせた方法である。そして企業が開発し非公開のアルゴリズムを用いる商用AIDシステムとは異なり、糖尿病患者らが開発・公開し修正を重ねてきたアルゴリズムを用いるシステムをオープンソースAIDシステムと呼んでいる。　CREATE試験は、7～70歳の1型糖尿病患者97例（7～15歳の小児患者48例と16～70歳の成人患者49例）を対象に、オープンソースAIDシステムの1つであるAnyDANA-loopの安全性と有効性を初めてRCTで検討した試験である。対象全例にインスリンポンプとCGMに慣れてもらい、その後ランダムにAID群（インスリンポンプ［DANA-i］＋CGM［Dexcom G6］＋オープンソース人工膵臓システム［APS］アルゴリズムAndroid APS）44例（小児21例、成人23例）とSAPT群（インスリンポンプ＋CGM）53例（同27例、26例）の2群に割り付けた。主要評価項目は、24週間のRCT期間の最後2週間に血糖値が目標血糖値範囲（70～180mg/dL）内にある時間の割合（time in range：TIR）の群間差とした。　解析の結果、主要評価項目のTIRがAID群ではベースラインの61.2±12.3％から24週時に71.2±12.1％へ上昇したのに対し、SAPT群では57.7±14.3％から54.5±16.0％へ低下しており、有意な差が認められた（補正後平均群間差：14.0ポイント、95％信頼区間[CI]：9.2～18.8、p＜0.001）。また、AID群では1日のTIRがSAPT群よりも3時間21分長かった。安全性については、重篤な低血糖および糖尿病性ケトアシドーシスは、RCT期間終了時までにAID群、SAPT群のいずれにも認められなかった。重篤な有害事象は、AID群で2件（輸液セットの不具合に起因する高血糖による入院と、糖尿病とは無関係の入院）、対照群で5件（インスリンポンプの不具合による高血糖が1件、糖尿病とは無関係のイベントが4件）認められた。　オープンソースAIDシステムは、糖尿病患者の負担を軽減するために糖尿病患者によって開発され、商品化されたAIDシステムが発売される前から世界中の1型糖尿病患者によって使用されてきた。現在複数のオープンソースAIDシステムが存在し、世界中で2,720人以上の糖尿病患者が利用しており、6,250万時間以上のリアルワールドデータが蓄積していると報告されている2）。オープンソースAIDシステムのメリットは商用AIDシステムより安価である点であるが、米国食品医薬品局（FDA）など規制当局の承認は受けておらず、通常のインスリンポンプ療法と比べて血糖コントロールが改善するか、あるいは有害事象が増加しないかといった点については不明であった。　著者らは「オープンAPSアルゴリズムを用いたオープンソースAIDシステムはSAPTシステムに比べ、1型糖尿病の小児および成人において安全で有効であることが示された」と結論付けているが、今回の試験の症例数は少なく、さらなる検討が必要である。また、オープンソースAIDシステムと商用AIDシステムを比較検討した試験はまだ報告されていない。日本ではようやく2022年から基礎インスリン注入量を自動調整する商用AIDシステムが使用できるようになったところである。今後これらのAIDシステムの有効性や安全性を比較検討する必要があるだろう。

　一般に「早食いは体に良くない」とされている。しかし、高齢2型糖尿病患者のサルコペニア予防という視点では、そうとは限らない可能性を示唆するデータが報告された。自己申告で「食べるのが速い」と回答した人は、筋肉量の低下速度が緩徐だという。京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科の小林玄樹氏、松下記念病院糖尿病・内分泌科の橋本善隆氏、京都府立医科大学の福井道明氏らの研究によるもので、詳細は「Frontiers in Nutrition」に6月23日掲載された。　糖尿病患者に対しては、食欲にまかせた大食いを防いだり、食後高血糖の抑制のために、ゆっくり食べるように勧められることが多い。一方で近年、人口の高齢化に伴い、サルコペニア（筋肉量や筋力の低下）を併発している糖尿病患者が増加し、高血糖による合併症ではなく、サルコペニアが予後を左右するようなケースの増加が指摘されている。サルコペニアの予防や改善には、タンパク質を中心とする栄養素の十分な摂取と、筋力トレーニングが必要とされる。加えて同研究グループでは、摂食速度がサルコペニアリスクと関連があることを、横断研究の結果として既に報告している。ただし、2型糖尿病患者の摂食速度が筋肉量の変化に影響を及ぼすか否かは不明であった。そこで小林氏らは、京都府立医科大学などが外来糖尿病患者を対象に行っている前向きコホート研究「KAMOGAWA-DMコホート」のデータを用いた縦断的解析を行った。　同コホートの参加者のうち、生体インピーダンス法により筋肉量が複数回測定されている患者284人を解析対象とした。年齢により推奨される摂取エネルギー量が異なるため、解析は65歳未満（91人）と65歳以上の高齢者（193人）に分けて行った。なお、摂取エネルギー量が極端な患者（600kcal/日未満または4,000kcal/日超）、体組成に影響を及ぼし得るステロイドが長期処方されている患者、および追跡期間が6カ月未満や解析に必要なデータの欠落している患者は除外されている。　参加者の主な特徴は、65歳未満の群は平均年齢54.0±8.7歳、男性48.4％、BMI26.6±5.3kg/m2、骨格筋量指数（SMI）7.3±1.0kg/m2、HbA1c7.8±1.7％、糖尿病罹病期間9.2±6.8年。高齢者群は平均年齢72.2±5.2歳、男性56.5％、BMI23.8±3.9kg/m2、SMI6.9±1.0kg/m2、HbA1c7.2±1.0％、糖尿病罹病期間15.9±10.0年であった。　「食べる速さは？」との質問に、「かなり速い」または「やや速い」と答えた人を摂食速度が「速い」群と定義し、「普通」と答えた人を摂食速度が「普通」の群、「やや遅い」または「かなり遅い」と答えた人を摂食速度が「遅い」群と定義した。65歳未満では摂食速度が「速い」群50.5%、「普通」群42.9%、「遅い」群6.6%であり、65歳以上では同順に40.4%、38.3%、21.3%であった。　65歳未満群は1.6±0.6年、高齢者群は1.7±0.7年後に追跡調査を実施。年齢、性別、喫煙・運動・飲酒習慣、インスリン・SGLT2阻害薬の処方、摂取エネルギー量およびタンパク質摂取量で調整後の1年あたりのSMI低下率は、65歳未満群では摂食速度が「速い」群は0.67％、「普通」群は0.58％、「遅い」群は－1.84％であり、群間に有意差はなかった。一方、高齢者群では摂食速度が「速い」群はSMI低下率が－1.08％とSMIの上昇を認めたのに対して、「普通」群は0.85％、「遅い」群は0.93％とSMIは低下しており、摂食速度「速い」群との間に有意差が存在した。　次に、既報研究に基づき、年0.5％以上の筋量低下を「SMI低下」と定義し、「SMI低下」の発症について検討した。解析に際しては前記の交絡因子に加え、BMI、HbA1cを独立変数として設定した。その結果、65歳未満群では摂食速度は「SMI低下」と有意な関連がなかった。一方、高齢者群では、摂食速度「遅い」群と比較して「速い」群では、「SMI低下」のオッズ比（OR）が0.42（95％信頼区間0.18～0.98）と有意に低かった。摂食速度「普通」群はOR0.82（同0.36～2.03）と有意差を認めなかった。　65歳未満群では摂取エネルギー量および摂取タンパク質量が多いこと、HbA1c高値、および飲酒習慣が、SMI低下に対する有意な保護因子として抽出された。高齢者群では摂食速度以外の関連因子は特定されなかった。　以上より著者らは、「高齢2型糖尿病患者では、遅い摂食速度が筋肉量の減少と関連していた。サルコペニア対策の観点からは、摂食速度にも細心の注意を払う必要があるのではないか」と述べている。なお、早食いが筋肉量の維持に有利に働く機序としては、ゆっくり食べることでGLP-1やペプチドYYなどの食欲を抑制するように働くホルモンが分泌され摂取量が減ることや、食事誘発性熱産生が亢進することなどの影響が考えられるという。さらに、筋肉量が減少しているために嚥下機能が低下していて摂食速度が遅くなるという、因果の逆転の影響も想定されるとしている。

　クマは冬に入る前、大量に食べて体重を増やし、そのあと数カ月間は横になったまま動かないというパターンを毎年繰り返しているが、糖尿病にならない。その理由の一端が、米ワシントン州立大学のBlair Perry氏らによって解明され、「iScience」に9月21日、論文が掲載された。Perry氏によると、ポイントは8種類のタンパク質にあり、それらの働きをより深く追究すれば、いずれヒトの糖尿病の新たな治療法につながることも考えられるとのことだ。　現在、世界中で増加している2型糖尿病は、血糖を細胞に取り込む際に必要なホルモンである「インスリン」を、適切に使用できなくなって発症する。その結果、血液中の血糖が増加して高血糖になる。このような2型糖尿病の発症前に、多くの場合、細胞のインスリンに対する感受性が低下した「インスリン抵抗性」と呼ばれる状態を経る。体重の増加と運動不足はともに、インスリン抵抗性と2型糖尿病のリスクを高めてしまう要因だ。　一方、クマは過食して体重が増加した後に冬眠に入り、ほぼ完全にじっとしていて動かない。Perry氏は、「もしも冬眠前から冬眠中のクマと同じような生活をしている人がいたとしたら、医学的にはその人の予後が非常に懸念される」と語っている。実際、冬眠中のクマはインスリン抵抗性が亢進することが、これまでにも分かっている。しかし、血糖値とインスリン値は安定していて糖尿病に進行することはない。そして、春が訪れて冬眠から覚める頃に、彼らのインスリン感受性は冬眠前のレベルに回復している。「クマがどのようにして、このような適応を成し遂げているのかを理解することは、人間にとって重要な意味を持つと考えられる」と同氏は話す。　新たな研究のためPerry氏らは、ハイイログマ（北米に住むヒグマの一種）の血液と脂肪細胞を、活動期と冬眠期に採取した。また、冬眠中に10日間にわたりブドウ糖を与える期間を設けて（クマは冬眠中も短時間、目覚めて動くことがある）、その後2日間、麻酔で眠らせてから検体を採取した。採取した検体を分析し、遺伝子活性がどのように変化しているかを検討。その結果、冬眠を中断している期間に採取した血液成分を、冬眠中に採取した脂肪細胞に添加すると、インスリンシグナルに関連する遺伝子が活性化され、インスリン抵抗性が改善される（インスリン感受性の高い状態へ切り替えられる）ことが明らかになった。この変化に関連していると思われる、８種類の血清タンパク質も特定された。　Perry氏は、この研究の次のステップを、「これら8種類のタンパク質が、クマの体内でどのように機能しているのかをより詳細に把握することだ」とし、この研究が最終的には「ヒトの糖尿病の予防や治療のための新薬につながる可能性がある」と述べている。さらに同氏は、「クマは何カ月もカウチポテトのような生活を送っているにもかかわらず、筋肉や骨量が減らない」と語り、クマの冬眠が糖代謝以外の点でも研究対象となり得ることを指摘している。　本研究には関与していない、米マウントサイナイ・アイカーン医科大学のEmily Gallagher氏は、「ヒトのインスリン抵抗性については既に多くのことが明らかになっている。しかし、その根底にあるメカニズムについては、まだ研究すべきテーマが多く残っている。クマと人間は同じではないが、今回の報告は、インスリン抵抗性に関連する未知の遺伝子やタンパク質の存在を示すものとも言える」と語っている。　Gallagher氏によると、2型糖尿病には多くの治療法があるが、大半の患者の病態の根底にはインスリン抵抗性があるため、それをインスリン感受性の高い状態へと逆転させる治療法が理想的だという。同氏もPerry氏が語った研究の方向性と同様に、「クマで特定された8種類のタンパク質が、代謝をどのように調節するのかをより深く理解しなければならない」と述べている。また、「それらのタンパク質の機能を強化または阻害することが、インスリン抵抗性の改善に役立つかどうかを検討する必要がある」としている。

　肥満や過体重でない2型糖尿病患者であっても、約10％の減量によって7割の人は糖尿病が寛解するという研究結果が報告された。研究者らは、「誰もが糖尿病が発症または寛解する“脂肪蓄積閾値”を持っていて、その値は個人個人で異なるのではないか」と語っている。この研究は、英ニューキャッスル大学のRoy Taylor氏らによるもので、欧州糖尿病学会（EASD2022、9月19～23日、スウェーデン）で発表された。　Taylor氏によると、2型糖尿病は肥満と密接な関連のある疾患だが、肥満または過体重でない患者も少なくなく、そのような人たちは自分自身の脂肪蓄積閾値を超えてしまっている可能性があるという。「その人にとって過剰なエネルギーは皮下脂肪として蓄積される以外に、肝臓や膵臓内にも脂肪として蓄積され、糖代謝に影響を及ぼす。この状態が続いていると、膵臓のインスリン産生細胞の機能が低下し、糖尿病が発症・進展する」と同氏は解説する。また、「脂肪蓄積閾値を測定する検査法は現時点ではないが、脂肪細胞にかかっているストレスは血液検査によって推し量ることができ、今後の研究によって、それらを脂肪蓄積閾値の信頼できるマーカーとして利用できるようになるのではないか」とのことだ。　この研究は、平均BMIが24.8±1.7と、肥満や過体重ではない2型糖尿病患者20人（平均年齢59.3±7.1歳、女性が13人）を対象に行われた。摂取エネルギー量を1日800kcal（低カロリーのスープやシェイク、非でんぷん質の野菜などから摂取）とする食事療法による減量を2～4週間続け、その後の4～6週間は体重が増えない程度に食事をするというサイクルを計3回実施。その結果、平均で10.7％の減量を達成し、BMIは22.5±0.47と有意に低下した（P＜0.0001）。また、減量の最終サイクル終了時点と1年後の体重は、それぞれ64.1±2.9kg、64.11±2.6kgであり、リバウンドは観察されなかった（P＝0.86）。　研究参加者の70％にあたる14人が糖尿病の寛解（血糖降下薬を使用せずにHbA1c6.5％未満）に至った。肝臓内の脂肪は4.1％から1.5％（P＜0.001）、膵臓内の脂肪は6.1％から5.0％となり（P＜0.01）、ともに有意に減少し、膵臓のインスリン産生細胞の機能（disposition index）にも有意な改善が認められた。Taylor氏は、「膵臓の脂肪は通常ごくわずかであって、余分な脂肪はインスリン産生細胞の機能を阻害する」と話す。そして、「2型糖尿病の患者はBMIカテゴリーに関係なく、体内に余分な脂肪が多く蓄えられており、約10％の減量によって寛解に至る可能性が十分ある」と、研究の成果を総括している。　この研究報告に関連して、米国ワシントンD.C.にある体重・ウェルネスセンターの所長のScott Kahan氏は、「肥満と糖尿病の関係は強固であり、わずかな体重増加でさえ2型糖尿病のリスクを大幅に高める可能性がある。これは比較的痩せている人にも当てはまる」と述べている。また、「報告された研究は、2型糖尿病の予防と治療のための体重管理の重要性を強調するものと言える。体重がやや超過している程度の人であっても体重コントロールが必要であるという情報の周知や、そのサポートおよび介入にベネフィットがある可能性が高いことを示している」と付け加えている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものとみなされる。

　現在は1日に数回、インスリンを注射する必要がある1型糖尿病の治療が、将来的には、口の中で溶ける錠剤に切り替わるかもしれない。ブリティッシュコロンビア大学（カナダ）のAnubhav Pratap-Singh氏らの動物実験の結果が報告され、これまで経口インスリン開発の大きなハードルとされていた、消化管で分解されてしまい大半が無駄になってしまうという問題をクリアできたという。研究の詳細は「Scientific Reports」に6月15日掲載された。　論文の上席著者であるPratap-Singh氏は、「われわれの研究により、毎食前のインスリン注射から患者を解放する治療法の開発の道筋が見えてきた。このエキサイティングな研究結果は、世界中に900万人以上いるとされる1型糖尿病患者の生活の質とメンタルヘルスの改善につながるだろう」と語っている。なお、同氏の父親は過去15年間、毎日3～4回のインスリン注射を行っており、「そのことが今回の研究の動機になった」と、大学発のリリースの中で述べられている。　開発中のインスリン錠剤は、イオンチャネル型ゲル化法という加工技術などを応用して作成されており、飲み込むのではなく、口の中で少しずつ溶かすようにして用いる。歯茎と頬の間に挟み、頬の内側と唇の裏側の粘膜から成分が吸収されるという。論文の筆頭著者である同大学のYigong Guo氏は、「100単位のインスリン注射と同じ効果を、これまでに開発されてきた経口インスリン製剤で得ようとすると、500単位のインスリンの服用が必要になると考えられる。そして、その大半はインスリンの作用を発揮せず無駄になってしまう。この点が、われわれが回避しようと努力してきた主要な問題だ」と解説する。　また、注射されたヒト型インスリンは約30～120分で薬効のほとんどが現れるが、開発中の錠剤は2～4時間かけてゆっくりと薬効が現れる。さらに、これまで試みられた経口インスリン製剤は、インスリンが作用すべき場所に到達せずに、胃にとどまっていることも多かった。今回の研究では新たに開発中のインスリン錠剤をラットに用いた。ラットの口腔粘膜に留置してから2時間後、ラットの胃の中にはインスリンが見られず、投与されたインスリンの多くは肝臓にあった。この結果についてGuo氏は、「肝臓は投与したインスリンが最初に作用すべき理想的な標的臓器であり、これこそが、われわれが目指していたデータだ」と話している。　Pratap-Singh氏によると、経口インスリン製剤は投与方法がインスリン注射よりも簡便であるばかりでなく、リサイクルされないディスポーザブルタイプの注射器や針など、環境負荷につながる廃棄物の削減をもたらす可能性があるという。また、経口薬は製造が容易で安価であり、輸送や保管の面でも注射製剤のような煩雑さがなく、医療コストの削減も期待されるとのことだ。　同氏らは、「開発の次のステップは、ヒト対象の研究を計画すること」と展望を述べている。ただし、動物実験の結果が必ずしも人間で再現されるとは限らない。

　無作為化臨床試験であるGRADE試験を模倣した観察研究において、メトホルミンの投与を受けている2型糖尿病患者では、リラグルチドの追加投与は、グリメピリドやシタグリプチンを追加した場合に比べ、糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）値≧7.0％に到達するまでの期間が300日以上長いことが、米国・メイヨークリニックのYihong Deng氏らの検討で示された。研究の詳細は、BMJ誌2022年10月3日号に掲載された。米国の無作為化臨床試験を模倣した観察研究　研究グループは、すでに終了しているが、その時点で論文が発表されていない無作為化臨床試験GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）を模倣することによる試験結果の予測を目的に、実臨床データを用いた後ろ向き観察研究（効果比較研究）を行った（米国食品医薬品局などの助成を受けた）。　解析には、米国の全国的な診療報酬請求データベースであるOptumLabs Data Warehouse（OLDW）に登録された2010年1月25日～2019年6月30日のデータが使用された。　対象は、GRADE試験の規定に従って特定されたメトホルミン単剤療法中の2型糖尿病で、HbA1c値が6.8～8.5％であり、その後、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチン、インスリン グラルギンのうち1剤の追加投与が開始された成人（年齢18歳以上）患者であった。　主要アウトカムはHbA1c≧7.0％に到達するまでの期間とされ、主な副次アウトカムはHbA1c＞7.5％到達までの期間などであった。査読付きのGRADE試験の論文と比較する必要がある　GRADE試験の適格基準を満たした8,252例（OLDWのデータで試験薬の投与を開始した成人患者の19.7％に相当）が特定された。このうち、グリメピリド群が4,318例、リラグルチド群が690例、シタグリプチン群が2,993例、グラルギン群は251例であった。グラルギン群は、症例数が少ないため解析から除外された。　HbA1c≧7.0％到達までの期間中央値は、グリメピリド群が442日（95％信頼区間[CI]：394～480）、リラグルチド群が764日（741～算出不能）、シタグリプチン群は427日（380～483）だった。　HbA1c≧7.0％到達のリスクは、リラグルチド群がグリメピリド群（ハザード比[HR]：0.57、95％CI：0.43～0.75、p＜0.001）およびシタグリプチン群（0.55、0.41～0.73、p＜0.001）に比べて低かった。シタグリプチン群とグリメピリド群には有意な差は認められなかった。　また、HbA1c＞7.5％到達のリスクはHbA1c≧7.0％到達リスクと一致しており、リラグルチド群がグリメピリド群（HR：0.61、95％CI：0.43～0.87、p＝0.01）およびシタグリプチン群（0.59、0.41～0.85、p＝0.01）に比べて低かった。　心不全、末期腎不全、膵炎、膵がん、甲状腺がん、全死因死亡は、すべての治療群でイベント数が少なく、解析不能であった。また、主要有害心血管イベント、網膜症、神経障害、他の心血管イベント、がん、全原因による入院には、治療群間で有意な差はみられなかった。　著者は、「今回の観察研究のデータに適用された高度な因果推論分析の方法は、臨床試験を効率的かつ効果的に模倣するために使用可能と考えられる」とし、「最終的に、この研究に含まれる集団と今回の知見は、結果の正確性と一般化可能性を評価し、臨床試験の模倣のための実臨床データの使用に関する理解を向上させるために、査読付きの論文として公表されたGRADE試験の結果と比較する必要がある」と指摘している。