日本糖尿病学会より、5年ぶりの改訂となる『糖尿病診療ガイドライン2024』1）が5月23日に発表された。5月17～19日に第67回日本糖尿病学会年次学術集会が開催され、シンポジウム9「身体活動増加を可能にする社会実装とは何か？」において、本ガイドラインの第4章「運動療法」を策定した加賀 英義氏（順天堂大学医学部附属順天堂医院 糖尿病・内分泌内科）が本章の各項目のポイントについて解説した。　本ガイドライン第4章「運動療法」の構成は以下のとおり。・CQ4-1糖尿病の管理に運動療法は有効か？・Q4-2運動療法を開始する前に医学的評価（メディカルチェック）は必要か？・Q4-3具体的な運動療法はどのように行うか？・Q4-4運動療法以外の身体を動かす生活習慣（生活活動）は糖尿病の管理にどう影響するか？ ※今回の改訂でQ4-4の項目が新たに追加された。CQ4-1糖尿病の管理に運動療法は有効か？　本ガイドラインではCQを作成する場合、基本的にメタ解析（MA）やシステマティックレビュー（SR）を行う必要がある。ただし、運動療法に関しては既存の有益なMA/SRが存在していたため、それらのアンブレラレビューにて評価された。　加賀氏は本発表にて、ガイドライン策定に当たり参考とした論文を紹介した。2型糖尿病患者の運動の効果については、有酸素運動またはレジスタンス運動のどちらもHbA1cを低下させる。とりわけ2011年のJAMA誌掲載の論文で、週150分以上の運動は、週150分未満と比較し、HbA1c低下効果が有意に高いという結果が示されており2）、現状、週150分が目安となっている。ただし、今回のアンブレラレビューに用いられた研究では、糖尿病の血糖コントロールに関しては、週100分以上の量反応関係はそれほどなく、週100分程度の運動でもHbA1cの低下効果が期待できるという結果が示されている3）。　近年、筋力トレーニングやレジスタンス運動に関するMA/SRが増え、エビデンスが蓄積しているという。レジスタンス運動をすることは、運動しない場合と比較すると、血糖コントロール、フィットネスレベル、体組成、脂質、血圧、炎症、QOLなどを有意に改善することが示されている。一方、レジスタンス運動群と有酸素運動群を比較すると、血糖コントロールに関しては有酸素運動のほうが効果が高く、筋量増加についてはレジスタンス運動のほうが効果的であることなどが示されている4）。　1型糖尿病に関しては、血糖コントロールに運動療法が有効かどうかは、成人と小児共に一定の見解が得られていないため「推奨グレードU」としている。1型糖尿病の場合、インスリン分泌能の残存度合いが異なることにより、運動療法の効果が個人間で異なる可能性がある。ただし、成人では体重、BMI、LDL-C、最大酸素摂取量、小児では総インスリン量、ウエスト、LDL-C、中性脂肪について、運動療法により有意に改善がみられたとする研究もあったという5）。Q4-2運動療法を開始する前に医学的評価（メディカルチェック）は必要か？　Q4-2は基本的に2019年版を踏襲している。糖尿病の運動療法を開始する際に懸念されるのが有害事象であるが、とくに3大合併症の網膜症、腎症、神経障害についてきちんと評価し、整形外科的疾患の状態を把握して指導することが必要だと、加賀氏は解説した。心血管疾患のスクリーニングに関しては、軽度～中等度（速歩きなど日常生活活動の範囲内）の運動であれば必要ないが、普段よりも高強度の運動を行う場合や、心血管疾患リスクの高い患者、普段座っていることがほとんどの患者に対しては、中等度以上の強度の運動を開始する際はスクリーニングを行うのが有益な可能性もある。加賀氏は、低強度の運動から始めることが合併症を防ぐために最も有用な方法だと考えられると述べた。　運動療法を禁止あるいは制限したほうがよい場合については、『糖尿病治療ガイド2022-2023』に記載のとおりである6）。とくに注意すべきは、増殖前網膜症以上の場合と、高度の自律神経障害の場合であり、運動療法開始前にその状態を把握しておく必要がある。Q4-3具体的な運動療法はどのように行うか？　Q4-3のポイントとして、有酸素運動は、中強度で週150分かそれ以上、週3回以上、運動をしない日が2日間以上続かないように行い、レジスタンス運動は、連続しない日程で週に2～3回行うことがそれぞれ勧められ、禁忌でなければ両方の運動を行うということが挙げられた。有酸素運動は、心肺機能の向上を主な目的とするため、最初は低強度から始め、徐々に強度と量を上げていく。高齢者においては柔軟・バランス運動がとくに重要となるという。Q4-4運動療法以外の身体を動かす生活習慣（生活活動）は糖尿病の管理にどう影響するか？　2024年版で新たにQ4-4が追加された。「身体活動量＝生活活動＋運動」であり、生活活動は「座位時間を減らす」という言葉に置き換えることが可能だという。本項のポイントは、現在の身体活動量を評価し、生活活動量を含めた身体活動の総量を増加させることにある。そのためには、日常の座位時間が長くならないように、合間に軽い活動を行うことが勧められる。　参考となる研究によると、食後に軽度の運動をすることで血糖値の改善効果を得られる。30分ごとに3分間、歩行やレジスタンス運動をすることによって、食後の血糖値が改善できる7）。CGMを用いた研究では、1日14時間の座位時間を、30分ごとに10分程度の立位や歩行で約4.7時間少なくすると血糖値が改善したことが示されている8）。国内における2型糖尿病患者の運動療法の実施率を調べた研究によると、患者の運動療法の実施率は約半数であり9）、糖尿病がある人の身体活動量を増やすことが課題となっている。　加賀氏は、米国糖尿病学会が毎年発表している「糖尿病の標準治療（Standards of Care in Diabetes）」を参考として挙げ10）、身体活動に対する指針の項目で、「現在の身体活動量および座位時間を評価し、身体活動ガイドラインを満たしていない人に対しては、身体活動量を現在より増やすこと」という記載が近年追加されたことを指摘した。2024年版から「2型糖尿病における24時間を通した身体活動の重要性（Importance of 24-hour Physical Behaviors for Type 2 Diabetes）」を示した表も掲載されており、座位/座り過ぎの解消、運動、身体機能の向上、筋力の強化、歩行/有酸素運動、睡眠の質や量といった24時間を通した評価が重視されている。運動療法ガイドラインの未来　加賀氏は講演の最後に、「現在、スマートフォンやスマートウォッチでかなり正確に生活活動量を測定できるため、まず自身の身体活動量を測定することから開始し、その次に行動することが重要であると考えている。今後は、ゲームやVRを使った運動について、2型糖尿病患者を対象としたRCTが増えれば、ガイドラインに組み込まれることになるかもしれない。そのほか、2型糖尿病患者の運動療法の老年疾患に関するMA/SRの充実、スポーツジムの有効な活用法など、エビデンスの蓄積に期待したい」と、運動療法ガイドラインの未来について見解を述べた。■参考文献1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病診療ガイドライン2024. 南江堂;2024.2）Umpierre D, et al. JAMA. 2011;305:1790-1799.3）Jayedi A, et al. Sports Med. 2022;52:1919-1938.4）Acosta-Manzano P, et al. Obes Rev. 2020;21:e13007.5）Ostman C, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2018;139:380-391.6）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2022-2023. 文光堂;2022.7）Dempsey PC, et al. Diabetes Care. 2016;39:964-972.8）Duvivier BM, et al. Diabetologia. 2017;60:490-498.9）佐藤祐造ほか. 糖尿病. 2015;58:850-859.10）American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2024;47:S77-S110.

　コーヒーの摂取がメタボリックシンドローム（MetS）の総合的な重症度の低下と関連している一方で、カフェインレスコーヒーや紅茶ではその関連が認められなかったことを、中国・Peking Union Medical College HospitalのHe Zhao氏らが明らかにした。European Journal of Nutrition誌オンライン版2024年5月4日号掲載の報告。　これまでの研究により、コーヒー摂取がMetSに良い影響をもたらすことが示唆されているが、いまだ議論の余地がある。そこで研究グループは、2003～18年の米国疾病予防管理センター（CDC）の国民健康栄養調査のデータ（1万4,504例）を用いて、コーヒーやカフェインレスコーヒー、紅茶摂取とMetSの重症度との関係を線形回帰で分析した。MetSの重症度はMetS zスコアとして総合的に評価した。サブグループ解析では、NCEP/ATP III基準を用いてMetS群と非MetS群に分類して解析した。　主な結果は以下のとおり。・3杯/日以上のコーヒー摂取は、MetS zスコアの低下と有意に関連していた（p＜0.001）。MetS群（p＜0.001）および非MetS群（p＝0.04）ともに低下していた。・連日のコーヒー摂取は、BMI値（p＝0.02）、収縮期血圧（p＜0.001）、インスリン抵抗性（HOMA-IR）（p＜0.001）、トリグリセライド値（p＜0.001）の低下と関連するとともに、HDLコレステロール値（p＝0.001）の上昇と関連していた。・カフェインレスコーヒーと紅茶の摂取では、MetS zスコアとの関連は認められなかった。

愛猫のレオ、オシッコの量が多過ぎる…？妻「レオのオシッコの量が多い気がするけど大丈夫なの？」わが家の愛猫のレオのことで、妻が私に話しかけます。中川「オシッコが沢山出るのは良いことで、何の心配もないよ」実際の尿量を確認することもなく、自分は自信を持って返答しました。なにしろ自分は医師であり、日本内科学会総合内科専門医です。人間さまの診察や治療を行っているのです。猫の健康の管理などは簡単なことと、高をくくっていたのです。妻「やっぱりレオのオシッコの量が多過ぎるのよ、変よ。それにたくさん水を飲むのよ」ようやく自分もレオのトイレを確認しました。固まる猫砂のトイレを愛用しています。鉱物の1種であるベントナイトを主成分としたタイプの猫砂です。排尿後に懸命に排泄物を隠すように埋めます。これまでは、オシッコを吸った猫砂は片隅で小さくガッチリ固まっていました。ところが今は、粘土状の状態からもっと固くなることがなく、オシッコの巨大な塊となって積み上がっています。体重5kgほどの猫としては直感的にもあり得ない尿量なのです。中川「すぐに獣医さんに行こう」嫌がるレオを猫用のキャリーケースに押し込んで、かかりつけの獣医さんを受診しました。病状を説明すると、採血することになりました。猫用の駆血帯で右前足を巻いて、獣医さんが採血します。針を刺されてもレオは神妙な顔をしています。しばらく待っていると採血結果が明らかとなりました。何と血糖値が508mg/dLでした。糖尿病です。高血糖から浸透圧利尿がかかり、多飲多尿に陥っていたのです。糖尿病とは、膵臓からのインスリンの分泌量が減ってしまう、あるいはインスリンに対する反応が低下し、細胞内に糖分が吸収されず、血糖値が下がらず高血糖が持続する病態です。腎臓から再吸収量を超えてしまった糖分が尿に出て、尿糖となるのです。このコラムの読者の医療関係者には釈迦に説法のような話で申し訳ありません。このような尿の成分の変化によって鉱物系のベントナイトは固まりが悪くなるそうです。尿量の問題だけでなく、食べても身体の中で糖分が細胞のエネルギーとして使えないため、細胞の中でエネルギーは不足し飢餓状態となっているのです。猫糖尿病、インスリン治療開始種々の検査の後にインスリン治療が開始されることになりました。幸いにも腎機能は維持されており糖尿病性腎症といった状態ではないようです。入院の提案もありましたが、かわいいレオと離れて暮らすことは考えられません。朝晩に獣医さんに連れて行き、血糖値を測定し、インスリン量を決めていくことになりました。何よりも自分がインスリン用の注射器の扱いにも慣れていることが強みです。外来でのインスリン導入となりました。高血糖も困りますが、低血糖を一度でも起こしてしまうと最悪です。少量のインスリンでスタートして、何度も血糖値を測定し、投与回数や投与量を調整しました。現状はランタスというインスリンを朝夕2単位ずつ注射しています。治療前のような多飲多尿は見られなくなりました。食欲も安定しています。猫という生き物は、柔らかな毛並みや優雅な仕草だけでなく、人間の心の一部を奪い去る能力を持っています。飼い主として、レオは単なるペットではありません。家族の一員であり、時には心の支えなのです。しかし、その愛する相手が病気になったとき、言葉には表せない痛みを感じました。決断をしました。レオの治療とケアを最優先に考えるのです。獣医さんの指示に従い、毎日のインスリン注射を行うことがその第一歩でした。幸いにもインスリン注射はさほど痛くない様子です。妻と私のレオへの愛情は以前よりも深まり、レオへの責任感はより強くなりました。レオの健康状態について常に心配し、できる限りのことをするのです。大切な家族が病気になったときの気持ち今回、猫が糖尿病の診断を受け、改めて自分自身が理解したことがあります。自分にとって愛する子供や両親、大切な人が病気となった場合の家族の気持ちです。家族の感情に共感し、サポートを提供することが大切なのです。家族が不安や恐れを感じていることを理解し、それに対して優しく接することが必要なのです。医者を長くやっていると病気に慣れてしまっている自分がいたのです。明日からの自らの診療における反省材料です。猫は非常に俊敏で運動神経が良く、高い場所にも身軽に飛び移ることができます。レオも食器棚やタンスの上まで、見事なジャンプを披露していました。先日、床からテーブルの上に飛び乗ろうとして失敗しました。跳力が不足し後足がひっかかったのです。若く元気なころのレオには、跳ぶという範疇にも入らない簡単なことであったはずです。自分が見ている前で、この失敗をした時に見せたレオの表情が忘れられません。恥ずかしそうに照れ隠しをするようなしぐさで、目線をそらしたのです。レオ「見なかったことにしてくれニャ！俺は元気だよ！」そうレオの眼が語りかけてきます。自分はレオの心を読むことができるのです。自分も見なかったことにしました。中川「レオよかったなぁ、飼い主がお医者さんで！」朝のインスリン注射を完了した自分が、レオを撫でながら話しかけます。妻「何よ、オシッコが多いといっても、大丈夫と言っていたくせに、誤診だよね。この藪医者め」妻から叱責を受けます。その通りです。毎日の猫の世話のほとんどを行っている妻の観察が正しかったのです。自分も照れ隠しをするようにレオに話しかけます。中川「レオ心配ないぞ！」

世界での患者数わずか400～500例ほどのまれな低身長症が、老化や代謝疾患を研究する科学者の関心を集めています1）。というのも、ラロン症候群として知られるその低身長症の原因である成長ホルモン受容体欠損（GHRD）とさまざまなメリットの関連が示されているからです。南米・エクアドルのラロン症候群患者の調査結果を記した南カリフォルニア大学のValter Longo氏のチームの2011年の報告では、それら患者に糖尿病やがんが生じ難いことが示されています2）。同じくLongo氏らのその6年後の2017年の報告3）では、ラロン症候群患者の記憶が良いことが示されました。また、ラロン症候群患者はどうやら脳がより若いらしく、MRIで調べた脳領域のいくつかがより大ぶりでした。ラロン症候群を模すマウスはそうでないマウスに比べて1.4倍ほど長生きすることも示されており4）、ラロン症候群の原因であるGHRDは老化を遅らせる働きもあるのかもしれません。さらに研究は進み、Longo氏とエクアドルの内分泌学者Jaime Guevara-Aguirre氏の協力による新たな報告5）によると、GHRDはヒトの死亡理由の多くを占める心血管疾患をも生じ難くするようです。研究ではエクアドルのラロン症候群の24例とラロン症候群ではないそれらの血縁者27例が調べられました。Guevara-Aguirre氏はアンデス山地の村々の回診でラロン症候群患者の集団の気付き、それ以来30年超その集団を調べています。新たな研究では心血管疾患指標が検討され、ラロン症候群患者は血糖、インスリン、血圧などが正常かより良好で、どうやら心血管疾患を生じ難いと示唆されました。ラロン症候群患者は肥満であることが多く6）、「悪玉」としばしば呼ばれて動脈硬化を生じ易くすると考えられているLDLコレステロール値が高めです7）。しかし、動脈硬化を有するラロン症候群患者の割合はわずか7％でした。一方、ラロン症候群でない人は36％が動脈硬化を有していました。ラロン症候群患者の動脈はそうでない人に比べて少なくとも不健康ではないようです。低IGF-1が有益作用の鍵らしいラロン症候群だとGHRの不備のせいで体は成長ホルモン（GH）を持て余してしまいます。ラロン症候群患者はGHの量が正常か多いのとは対照的に、インスリン様成長因子1（IGF-1）の減少を呈します。IGF-1はGHが骨や組織を増やすのを助けます。IGF-1が少ないことと心血管疾患を生じやすいことの関連が先立つ研究で示されていたので、IGF-1減少を示すラロン症候群患者は心臓や心血管の問題が多いに違いないと大方考えられていました。しかし今回の結果はいわばその真逆を示唆しており、歳を重ねてからのIGF-1伝達抑制は老化の進行を遅らせる働きがあるようです7）。ラロン症候群患者は小児期に多い病気での死亡率が高い2）ことが示唆しているように、育ち盛りの若いときにIGF-1は抑制できません。一方、老いてからのIGF-1伝達の手入れは有意義かもしれず、Longo氏はGH受容体狙いでIGF-1を減らす薬が心血管疾患の予防手段となりうると期待しています7）。Longo氏やGuevara-Aguirre氏は研究のみならずラロン症候群患者の実益と直結する活動もしています。両氏はラロン症候群の小児の身長を伸ばすためのIGF-1提供を製薬会社やエクアドル政府に働きかけています1）。また、ラロン症候群小児の身長を伸ばしうる食事の試験が始まっており、Guevara-Aguirre氏はラロン症候群患者を無償で手当てしています。参考1）Could a rare mutation that causes dwarfism also slow ageing? / Nature2）Guevara-Aguirre J, et al. Sci Transl Med. 2011;3:70ra13.3）Nashiro K, et al. J Neurosci. 2017;37:1696-1707.4）Coschigano KT, et al. Endocrinology. 2000;141:2608-2613. 5）Guevara-Aguirre J, et al. Med. 2024 Apr 22. [Epub ahead of print] 6）People with rare longevity mutation may also be protected from cardiovascular disease / Eurekalert7）Rare mutation that causes short stature may shed light on ageing / NewScientist

　糖尿病患者には、上部消化器症状（胸やけ、胃痛、胃もたれなど）や下部消化器症状（便秘、下痢など）がしばしば見られる。日本人の2型糖尿病患者を対象とした研究で、これらの消化器症状が患者の不眠症と強く関連していることが判明した。これは京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科学の南田慈氏、岡田博史氏、福井道明氏らによる研究結果であり、「Journal of Diabetes Investigation」に3月5日掲載された。　消化器症状は、糖尿病患者におけるQOL低下の一因である。一方、夜間頻尿により睡眠が中断されることや、糖尿病神経障害による痛み、夜間の血糖値の急激な変化、抑うつなどを伴うことで、糖尿病患者には不眠症が生じ得ることも報告されている。しかし、糖尿病患者における消化器症状と不眠症の関係についてはこれまでにほとんど検討されていない。　そこで著者らは、「KAMOGAWA-DMコホート研究」に参加している2型糖尿病患者を2014年1月～2022年1月に登録し、横断研究を行った。消化器症状の評価には、胸やけ、胃痛、胃もたれ、便秘、下痢の5つの症状を評価する「出雲スケール」を用いた（各症状とも3つの質問項目から0～15点で評価され、スコアが高いほど症状が悪い）。また、睡眠は「アテネ不眠症尺度」で評価し、合計スコア6点以上または睡眠薬を使用している場合を不眠症と定義した。　解析対象者は175人（男性100人、女性75人）、年齢中央値は66歳（四分位範囲57～73歳）で、そのうち68人が不眠症に該当した。不眠症の人はそうでない人と比べ、収縮期血圧および拡張期血圧が有意に高かった。　出雲スケールの結果を比較すると、総スコアの中央値（四分位範囲）は、不眠症の人の方がそうでない人よりも有意に高く、それぞれ14点（5.25～20.75点）と5点（2～10点）だった。症状ごとの結果も同様で、胸やけは2点（0～4点）と0点（0～1点）、胃痛は0点（0～4点）と0点（0～0点）、胃もたれは2点（0～4点）と0点（0～2点）、便秘は4点（2～6点）と2点（0～4点）、下痢は3点（1～5点）と1点（0～3点）であり、全て不眠症の人の方が有意に高かった。　次に、不眠症と関連する要因がロジスティック回帰分析により検討された。年齢、性別、BMI、収縮期血圧、HbA1c、糖尿病神経障害、インスリン療法、夜間頻尿の影響を調整した解析の結果、出雲スケール総スコアの1点上昇ごとのオッズ比（95％信頼区間）は1.10（1.06～1.16）であり、不眠症と有意に関連することが明らかとなった。同様に、症状ごとのスコアについても有意な関連が認められ、オッズ比は胸やけ1.32（1.13～1.55）、胃痛1.38（1.16～1.63）、胃もたれ1.33（1.13～1.56）、便秘1.21（1.08～1.36）、下痢1.29（1.12～1.47）だった。　以上の結果から著者らは、「消化器症状は2型糖尿病患者の不眠症と強く関連している」と結論。また、糖尿病患者の睡眠障害は血糖コントロールやQOLに影響を及ぼす可能性があることから、「消化器症状の管理に注意を払う必要がある」と指摘している。

　幼少期から10代前半にかけて、加糖飲料や果汁100％ジュースを多く摂取していた男子は、思春期後期に成長した時点でインスリン抵抗性が亢進し、2型糖尿病の発症リスクが高い状態にあることを示すデータが報告された。米ハーバード大学医学大学院のSoren Harnois-Leblanc氏らの研究によるもので、米国心臓協会（AHA）の生活習慣科学セッション（EPI-Lifestyle 2024、3月18～21日、シカゴ）で発表された。　この研究は、1999年から米国マサチューセッツ州東部で実施されている、母親とその子どもを対象とする長期コホート研究（Project Viva）のデータを用いて行われた。Project Vivaの研究期間中に出産した妊婦は2,128人で、子どもが幼児期（年齢中央値3.1歳）、小児期（同7.6歳）、および思春期前期（同12.9歳）という三つの時点で、母親に対して食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いた子どもの食習慣の調査を実施。この調査に回答し、かつ糖尿病の家族歴のない子どもは972人で、そのうち思春期後期（年齢中央値17.4歳）に血液検査を受けていた455人（女子240人）を解析対象とした。　FFQから、加糖飲料、果汁100％ジュース、および、果物（ジュースではなく果実そのもの）の摂取量が把握され、それぞれ3回の調査の平均値を算出。それらの値と思春期後期の空腹時血糖値、HbA1c、インスリン抵抗性（HOMA-IR）との関連が検討された。この関連の解析に際しては、子どもの年齢、BMI（Zスコア）、生活習慣、食事の質、母親のBMI、社会経済的地位などの影響を調整した。　解析の結果、男子の場合、幼少期から思春期前期に加糖飲料を毎日約8オンス（約237mL）摂取していた場合に、思春期後期のインスリン抵抗性が34％高いことが分かった。インスリン抵抗性は、筋肉や肝臓などの細胞が、血液からブドウ糖を取り込みにくくなっていることを意味し、インスリン抵抗性の高い状態は2型糖尿病の発症リスクが高い。実際、この研究では、幼少期から思春期前期にかけて加糖飲料を毎日約8オンス摂取していた男子は、思春期後期の空腹時血糖値が5.6mg/dL高値であり、HbA1cは0.12％高かった。一方、女子では顕著なリスク上昇が見られなかった。　幼少期から思春期前期にかけて果汁100%ジュースを1日に1回摂取することは、男子では思春期後期のHbA1cが0.07％高いことと関連があったが、女子では0.02％というわずかな上昇にとどまっていた。なお、果物の摂取量に関しては、男子・女子ともに、2型糖尿病リスクに明らかな影響を及ぼしていないことが示された。　本研究には関与していない、米国心臓協会（AHA）の栄養委員会のメンバーであるPenny Kris-Etherton氏は、「2型糖尿病の発症リスクを示す複数の指標が、これほど若い時期から上昇していることは驚くべきことだ。これまでにも、加糖飲料の摂取を制限して、代わりに多くの栄養素を豊富に含んでいる果物を丸ごと摂取することが推奨されてきているが、報告された研究結果はその推奨の内容を支持するものである」と述べている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

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　インスリン以外の血糖降下薬を妊娠中に使用しても、先天奇形リスクの有意な上昇は生じない可能性を示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のCarolyn E. Cesta氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Internal Medicine」に12月11日掲載された。　世界的に晩婚化が進み、妊娠時に2型糖尿病を発症している女性が増加している。2型糖尿病の血糖管理には一般的にまず非インスリン製剤が選択されるが、妊娠中は胎児の奇形リスクの懸念などのため、通常、催奇形性のないインスリン製剤が用いられる。しかし、計画妊娠によらずに妊娠が成立した場合には、妊娠に気付くまでの妊娠初期に、非インスリン製剤に曝露されることになる。このような場合に胎児の先天奇形リスクがどのように変化するのかは、これまで明らかにされていない。以上を背景としてCesta氏らは、妊娠成立時から妊娠初期の非インスリン製剤の使用が、先天性の大奇形（major congenital malformations；MCM）のリスク上昇と関連しているかどうかを検討した。　研究には、2009～2020年の北欧4カ国の医療データ、2012～2021年の米国の医療データ、2009～2020年のイスラエルの医療データが用いられた。それらのデータベースから2型糖尿病妊婦を抽出し、児の生後1年までの医療記録を追跡調査した。リスクを評価した薬剤は、スルホニル尿素（SU）薬、DPP-4阻害薬（DPP-4i）、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）、SGLT2阻害薬（SGLT2i）の4種。それらの薬剤が、妊娠の90日前から妊娠第1三半期に1回以上処方されていたケースを、曝露された症例とした。比較対照はインスリンのみによって治療されていたケースとした（アクティブコンパレータ）。主要評価項目は、MCMの相対リスクであり、年齢、併存疾患（肥満、高血圧、心血管疾患、糖尿病合併症、多嚢胞性卵巣症候群）、他の処方薬（降圧薬、脂質低下薬）などの交絡因子の影響は調整した。　MCMの標準化有病率は全体で3.7％であった。それに対して2型糖尿病妊婦の児では5.3％であり、SU薬に曝露された児では9.7％、DPP-4i曝露では6.1％、GLP-1RA曝露で8.3％、SGLT2i曝露で7.0％であって、インスリンのみで治療されていた群は7.8％だった。インスリンのみで治療されていた群を基準とした交絡因子調整後のMCM相対リスクは、SU薬曝露で1.18（95％信頼区間0.94～1.48）、DPP-4i曝露0.83（同0.64～1.06）、GLP-1RA曝露0.95（0.72～1.26）、SGLT2i曝露0.98（0.65～1.46）であり、いずれも非有意だった。　著者らは、「インスリン製剤によらない糖尿病治療の普及とともに、妊娠初期の非インスリン製剤への曝露が急速に増加している。われわれの研究結果は、そのような非インスリン製剤への曝露によるMCMリスクの有意な上昇を示しておらず、安心につながるデータが得られた。ただし、より正確なデータが必要であり、他の研究での検証が求められる」と述べている。　なお、数人の著者が製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　加糖飲料や人工甘味料入りの飲料を飲み過ぎると、心房細動になりやすくなる可能性を示唆するデータが報告された。上海交通大学医学院附属第九人民医院（中国）のNingjian Wang氏らの研究によるもので、詳細は「Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology」に3月5日掲載された。　甘味飲料の摂取量が一部の心血管代謝疾患のリスクと関連のあることは知られているが、心房細動との関連はこれまで明らかにされていない。心房細動は不整脈の一種で、自覚症状として動悸やめまいなどを生じることがある。ただしより重要なことは、心房細動では心臓の中に血液の塊（血栓）が形成されやすくなって、その血栓が脳の動脈に運ばれて脳梗塞が起きてしまうリスクが高い点にある。このタイプの脳梗塞は梗塞の範囲が広いことが多く、重症になりやすい。　Wang氏らは、英国の一般住民対象大規模疫学研究「UKバイオバンク」のデータを用いて、加糖飲料（SSB）、人工甘味料入り飲料（ASB）、および果汁100％フルーツジュース（PJ）の摂取量と心房細動のリスクを、遺伝的素因を考慮に入れて検討した。解析対象は、ベースライン時に心房細動がなく、遺伝子関連データがあり、かつ24時間思い出し法による食事摂取アンケートに回答していた20万1,856人。中央値9.9年の追跡期間中に、9,362人が心房細動の診断を受けていた。　交絡因子を調整後、SSBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが10％高いことが示された〔ハザード比（HR）1.10（95％信頼区間1.01～1.20）〕。同様に、ASBを摂取しない人に比べて週に2リットル超摂取している人は、心房細動のリスクが20％高かった〔HR1.20（同1.10～1.31）〕。一方、PJを摂取しない人に比べて週に1リットルを超えない範囲で摂取している人は、心房細動のリスクが8％低いことが分かった〔HR0.92（同0.87～0.97）〕。心房細動の遺伝的素因の有無で層別化した解析の結果、有意な交互作用は観察されなかった。　この結果について論文の筆頭著者であるWang氏は、「さまざまな種類の飲料を摂取している人がいて、飲料以外の食事の影響も否定できないことから、ある飲料が別の飲料よりも心房細動のリスクが高いと明確に結論付けることはできない」としている。とは言え、「これらの結果に基づけば、可能な限りSSBやASBの摂取を避けることが推奨される。また、『低糖』や『低カロリー』とうたったASBには、潜在的な健康リスクを引き起こす可能性があり、それらを健康的な飲み物だとは考えないでほしい」と付け加えている。　SSBが心房細動のリスクを高めるメカニズムとしてWang氏は、糖負荷によるインスリン抵抗性の亢進が2型糖尿病発症リスクを高め、その2型糖尿病は心房細動のリスク因子であることを考察として述べている。またASBについては、サッカリンなどの人工甘味料に対して体が特異的に反応する可能性があるという。

メトホルミンの食欲抑制を担うらしい血中成分を発見メトホルミンの食欲抑制作用を担うと思しき血中成分が同定されました1,2）。糖尿病の治療薬メトホルミンは中世ヨーロッパで薬草として使われていたフレンチライラック（Galega officinalis、ガレガ草）を発祥とし、同植物に豊富に含まれる成分のグアニジンを端緒とする化合物として今からおよそ100年も前の1922年にその合成が報告されています3）。メトホルミンは血糖値の低下のみならず心血管イベント減少や生存改善ももたらしうることが1998年の試験で判明したことを受け、2型糖尿病（T2D）の高血糖管理にまず使うべき薬剤の1つと見なされるようになりました。いまや同剤はT2D治療の域を超え、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、HIVリポジストロフィー、認知症などのインスリン抵抗性が絡む数々の疾患の治療やがんの予防、さらには抗老化という夢のような効果をも担いうることが示されています。何やら万能薬の様相を呈するメトホルミンですが、同剤の根本的な用途であるT2D治療の仕組みの理解はまだ不完全です。たとえばメトホルミンが体重を減らす効果には食欲抑制が寄与しているようですが、食欲抑制の仕組みはこれまでよくわかっていませんでした。メトホルミンは食欲を抑制するホルモンGDF15を増やします。2019年の報告ではその作用を介してメトホルミンは食欲を抑制すると示唆されました4）。しかし、その3年後の2022年の報告でメトホルミンはGDF15がなくとも体重を減らしうることが示され5）、メトホルミンの食欲抑制へのGDF15増加の寄与のほどは今や疑問視されています。GDF15とメトホルミンの食欲抑制作用の関わりのさらなる検討が必要である一方、ダブリン大学（Trinity College Dublin）のBarry Scott氏らは別の食欲抑制因子に当たりをつけて研究を行いました。Scott氏らが注目したのは乳酸とフェニルアラニンを結合させる酵素の産物である乳酸フェニルアラニン（N-lactoyl phenylalanine：Lac-Phe）です。Lac-Pheは激しい運動をすると食欲がなくなることに寄与する成分を探す研究で発見されました6）。肥満マウスにLac-Pheを投与すると食欲が減り、競走馬やヒトの運動後にLac-Pheが大幅に上昇することが2022年の報告で示されています。Scott氏らは新たな研究で33例の被験者の血中代謝物を調べました。その結果、メトホルミン治療を主とする糖尿病患者にLac-Pheが多く、Lac-Pheとメトホルミンの濃度が強く関連しました。また、英国の双子の追跡データ（TwinsUK）や先立つ2つの介入試験の結果を解析したところ、メトホルミン投与に伴うLac-Phe上昇が認められました。ほかでもないLac-Pheを発見したチームもメトホルミン投与に応じたLac-Phe上昇をヒトとマウスの両方で確認しており、その成果をScott氏らと時を同じくしてNature Metabolism誌に報告しています7,8）。より強力な食欲抑制作用が期待できるLac-Phe狙いの創薬により、肥満を治療する安全で効果的なこれまでにない類いの薬を生み出せそうです1）。参考1）Scott B, et al. Nat Metab. 2024 Mar 18. [Epub ahead of print] 2）Scientists uncover new secrets to natural appetite control, offering promise in the battle against obesity / Eurekalert3）Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study / Eurekalert4）Bailey CJ. Diabetologia. 2017;60:1566-1576.5）Day EA, et al. Nat Metab. 2019;1:1202-1208.6）Klein AB, et al. Cell Rep. 2022;40:111258. 7）Coll AP, et al. Nature. 2020;578:E24. 8）Xiao S, et al. Nat Metab. 2024 Mar 18. [Epub ahead of print] 9）Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study / Eurekalert

　地中海食に含まれるハーブ/スパイスが2型糖尿病患者の血糖プロファイルに及ぼす影響を調査したシステマティックレビューおよびメタ解析の結果、いくつかのハーブ/スパイス摂取が空腹時血糖、HbA1cおよびインスリン値の低下と関連していて、とくにショウガの摂取でそれらすべてが有意に改善したことを、スペイン・University of ZaragozaのMaria C. Garza氏らが明らかにした。Nutrients誌2024年3月7日号掲載の報告。　地中海食には豊富なハーブ/スパイスが含まれていて、それらが血糖値やコレステロール低下作用、抗酸化作用、抗炎症作用などを示す可能性が示唆されている。そこで研究グループは、地中海食に一般的に含まれるハーブ/スパイスが2型糖尿病患者の血糖プロファイルに及ぼす影響を調査した。　PubMed、Web of Science、Scopusの各データベースを2023年9月まで検索し、2型糖尿病の成人患者の血糖プロファイルに対するブラッククミン、クローブ、パセリ、サフラン、タイム、ショウガ、黒コショウ、ローズマリー、ターメリック、バジル、オレガノ、シナモンの影響を調査した介入研究を適格とした。主要アウトカムは空腹時血糖値、HbA1c、インスリン値の変化であった。　主な結果は以下のとおり。●システマティックレビューの対象となった論文は77報で、このうち45報（45研究、3,050例）がメタ解析の対象となった。●空腹時血糖値が有意に改善したのは、ブラッククミン、シナモン、ショウガ、ターメリック、サフランであった（以下、括弧内は95％信頼区間）。　・ブラッククミン摂取群：26.33mg/dL低下（－39.89～－12.77、p＝0.0001）　・シナモン摂取群：18.67mg/dL低下（－27.24～－10.10、p＜0.001）　・ショウガ摂取群：17.12mg/dL低下（－29.60～－4.64、p＝0.0004）　・ターメリック摂取群：12.55mg/dL低下（－14.18～－10.86、p＜0.001）　・サフラン摂取群：7.06mg/dL低下（－13.01～－1.10、p＝0.020）●HbA1cが有意に改善したのは、ショウガとブラッククミンであった。　・ショウガ摂取群：0.56％低下（－0.90～－0.22、p＝0.0013）　・ブラッククミン摂取群：0.41％低下（－0.81～－0.02、p＝0.0409）●インスリン値が有意に改善したのは、ショウガとシナモンであった。　・ショウガ摂取群：1.69 IU/μL低下（－2.66～－0.72、p＝0.0006）　・シナモン摂取群：0.76 IU/μL低下（－1.13～－0.39、p＜0.0001）※各ハーブ/スパイスの最も一般的な摂取量は、ブラッククミン：500mg、シナモン：1,000mg、ショウガ：2,000mg、ターメリック：2,000mg、サフラン：30～100mg。　著者らは、本研究の限界として「それぞれのハーブ/スパイスの用量が不均一であるため、有効用量を考慮することはできなかった」ことなどを挙げつつ、「ショウガは、地中海食のハーブ/スパイスの中で、空腹時血糖、HbA1cおよびインスリン値の3つの検査結果すべてに有意な影響をもたらす独特のものであるようだ」とまとめた。

　80歳の男性に定期的な前立腺がんの検査（PSA検査）を指示するために医師がコンピューターを操作していると、患者の電子カルテに派手な黄色の警告が表示された。そこには、「ガイドラインで推奨されていない検査をオーダーしています。PSA検査の結果に基づき行われる診断や治療が患者に有害となる可能性があります。正当な理由なく検査を行うと、不要な検査であることがカルテに記載されます」との警告文が表示されていた。　この警告文は、医師による高齢患者への不要な検査を減らすための戦略の一環として米ノースウェスタン大学フェインバーグ医学部のStephen Persell氏らが作成し、試験的に導入したものである。同氏らの研究では、この戦略により18カ月後には不要なPSA検査が9％、女性での尿路感染症診断のための尿検査が約6％減少したという。Persell氏は、「われわれの知る限り、これはポイント・オブ・ケア（ケアが行われている場）での警告が全ての不要な検査や治療を有意に減少させることを示した初めての研究である」と述べている。この研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に2月6日掲載された。　この研究では、ノースウェスタン・メディスンに属する60施設のプライマリケア診療所の医師とその患者を対象に、医師の注意を患者が被る害に向けさせ、また、医師に過剰医療に対する社会的懸念や風評に対する懸念を考えさせることで、医師の意思決定がどのように変わるかが評価された。対象とされた医師は、行動科学に基づいた臨床意思決定支援ツールによる介入と症例ベースの教育を受ける群（30クリニックの医師187人、介入群）と、症例ベースの教育のみを受ける群（30クリニックの医師187人、教育群）に割り付けられた。意思決定支援ツールは、患者にもたらされる潜在的な害や結果に対する医師の責任を強調し、社会的規範を伝えるようにデザインされたものだった。　介入効果は、前立腺がんの既往歴がない76歳以上の男性に対するPSA検査、65歳以上の女性に対する非特異的な理由での尿検査、HbA1cが7％未満の75歳以上の糖尿病患者に対する血糖降下薬による過剰治療の3点について検討した。先行研究では、75歳以上の男性でのPSA検査は延命治療につながらないばかりか、不要な治療を受けることで尿失禁や性機能障害、直腸出血などが生じる可能性もあることが示されている。同様に、65歳以上の無症状の尿路感染症に対する抗菌薬による治療が健康を改善することを示したエビデンスもない。さらに、インスリンやスルホニル尿素のような糖尿病治療薬を使用している75歳以上の糖尿病患者の血糖値を低下させる治療も低血糖のリスクを高めるので危険である。　その結果、介入から18カ月後には、介入群では教育群に比べてPSA検査が8.7％、非特異的な尿検査が5.5％、糖尿病に対する過剰治療が1.4％少なく、介入が有効であることが明らかになった。　先行研究では、電子カルテを通じて医師にメッセージを配信することで不要な検査を減らすことが試みられているが、Persell氏らは今回の研究で、医師に影響を与え得る言葉の組み合わせを考え出すことができたと話している。同氏は、「患者にもたらされる潜在的な害に焦点を当て、社会的規範を共有し、社会的責任や風評への懸念を促進する要素を取り入れることが、これらのメッセージの効果につながったと考えている」と大学のニュースリリースで説明している。その上で、「臨床医にとって説得力のあるメッセージを、臨床医がオーダーを出す際に電子カルテを通じて配信することができるのなら、これはケアを改善する簡単な方法となるし、大規模な医療システム全体への適用も可能だ」と付け加えている。　研究グループは、このようなメッセージ配信による介入が、オピオイドや睡眠薬の処方、潜在的に危険な薬剤の組み合わせなど、他のタイプの過剰治療を減らす上でも有効であるのかを検討する予定だと話している。

2024年度の調剤報酬改定の内容が確定しました。これまでの改定は華々しく何かがスタートしたりしましたが、あまり浮足立った感じはなく、しっかりと地に足が着いた改定のように感じます。今回は2024年度の調剤報酬改定によって新設や変更となった加算を紹介します。「調剤後薬剤管理指導料」が加算→指導料に変更薬学管理料の「調剤後薬剤管理指導加算」が廃止され、「調剤後薬剤管理指導料」が新設されます。2020年度改定で新設された調剤後薬剤管理指導加算は、薬剤を服用中の患者に対する薬剤師のフォローアップを評価する目的で新設された点数でした。その基本的な考え方は受け継がれつつ加算から指導料へ変更されたということは、これらの指導が評価されて格上げされたと考えてよいでしょう。調剤後薬剤管理指導加算の対象となっていた糖尿病薬の範囲はインスリンとSU薬でしたが、「糖尿病用剤」に拡大され、また対象患者に慢性心不全患者が追加されました。調剤後薬剤管理指導加算では、かかりつけ薬剤師管理指導料の算定患者では算定できませんでしたが、調剤後薬剤管理指導料では算定患者に対してフォローアップを実施した場合でも算定ができるようになります。加算から指導料になっても60点という点数に変更はありません。しかし、この調剤後のフォローアップが踏襲され、しかも対象が広がったということは、これを積極的に取り組んでいる薬局が評価されたということでとてもうれしいです。調剤後薬剤管理指導料を算定できる薬局は、地域支援体制加算を算定可能として届出をしている薬局です。ベースが地域支援体制加算というのは、今後も基本要件になってくる可能性は高いでしょう。「在宅移行初期管理料」が新設在宅訪問を開始する際には、あらかじめ患者さん宅やケアマネジャーさんを訪問してさまざまな確認をすると思いますが、その加算や指導料はとくにありませんでした。今回、患者さんが病院から退院するときなど、在宅医療に移行する際の薬学管理に対する評価として、新たに「在宅移行初期管理料」が導入されます。退院直後などに薬局薬剤師が患者宅を訪問し、服薬状況の確認や薬剤の管理などの必要な指導を実施した場合に、1回に限り230点を算定できます。1回だけの算定とはいえ230点は大きいですし、その1回を確実に意味のあるものにしようという気合と責任が芽生えますよね。ただし、認知症や精神疾患、小児、末期がんなど条件を満たす患者さんのうち、とくに重点的な服薬支援を行う必要性があると判断された場合に限る、とされているので、対象となる患者さんの注意が必要です。私は、日々患者さんのために頑張っている薬局や薬剤師が報われてほしいと思ってこのコラムを書いていますが、今回の改定内容を読み込めば読み込むほど、薬局がどんどん増え、薬剤師は稼げると言われた時代は過ぎ去り、地域医療のために実績を上げている薬局や薬剤師が生き残る時代に突入したのだなという実感がします。今回新設・変更された項目に対する取り組みや実績が今後の報酬改定で評価されればよいなと思います。

　肥満症治療薬のZepbound（ゼップバウンド、一般名チルゼパチド）の効果は、体重の減少や糖尿病コントロールの改善にとどまらないようだ。米テキサス大学サウスウェスタン医療センター心臓病学部長のJames de Lemos氏らによる研究で、チルゼパチドを使用した肥満患者では収縮期血圧（上の血圧）が有意に低下し、同薬が肥満者の血圧コントロールにも有効である可能性が示唆されたのだ。チルゼパチドの製造販売元であるEli Lilly社の資金提供を受けて実施されたこの研究の詳細は、「Hypertension」に2月5日掲載された。　この研究の背景情報によると、収縮期血圧は拡張期血圧（下の血圧）よりも心疾患に関連した死亡リスクとの関連の強いことが判明しているという。De Lemos氏は、「これまでの研究では、チルゼパチドの肥満症治療薬としての効果が検討されてきたが、今回の研究の参加者で確認された同薬による血圧の低下は印象的なものだった」と話す。　チルゼパチドは、体内でインスリンの分泌を促し食後のインスリン感受性を高める作用を持つ2種類のホルモンと同じように働く。同薬には消化のスピードを緩やかにして食欲を低下させ、血糖値の調節を助ける作用がある。なお、日本では、現時点でのチルゼパチドの適応症は糖尿病のみである。　今回の研究では、肥満の成人600人（平均年齢45.5歳、平均BMI 37.4、女性66.8％）をプラセボ投与群（155人）、またはチルゼパチドを5mg（145人）、10mg（152人）、15mg（148人）のいずれかの用量で皮下注射する群にランダムに割り付けた。　その結果、チルゼパチド群ではプラセボ群に比べて試験開始時から36週間目までの間に収縮期血圧が、チルゼパチド5mg投与で平均7.4mmHg、10mg投与で平均10.6mmHg、15mg投与で平均8mmHg低下したことが明らかになった。また、チルゼパチドの降圧効果は日中だけでなく夜間にも認められた。De Lemos氏らによると、日中よりも夜間の収縮期血圧の方が心疾患に関連する死亡リスクのより強い予測因子であるという。　De Lemos氏は、「血圧降下がチルゼパチドによるものなのか、あるいは研究参加者の体重減少によるものなのかは不明だが、チルゼパチドを使用した参加者で認められた血圧の低下度は、多くの降圧薬の使用による低下度に匹敵するものであった」と米国心臓協会（AHA）のニュースリリースで説明している。　今回の研究には関与していない米ミシシッピ大学医療センターのMichael Hall氏は、「全体として、チルゼパチドのような新規の肥満症治療薬は、体重減少だけでなく肥満に伴う高血圧や2型糖尿病、脂質異常症などの心血管代謝系の合併症を大いに改善させることが示されており、励みになる結果だ」と話している。　Hall氏はまた、「これらの有益な効果はいずれも重要ではあるが、肥満に関連した合併症の多くは相乗的に心血管疾患リスクを高める。したがって、肥満に関連した複数の合併症を抑える戦略は、心血管イベントのリスク低下につながる可能性がある」との見方を示している。　ただしHall氏は、「心筋梗塞や心不全、その他の心臓に関連した健康上の問題に対するチルゼパチドの長期的な効果について明らかにするには、さらなる研究が必要だ」と指摘。また、「チルゼパチドのような薬剤を中止した場合に血圧がどのように変化するのか、例えば再び上昇するのか、あるいは低下が維持されるのかを明らかにするための研究も必要だ」と話している。

　加齢に伴うインスリン感受性と分泌の低下により、高齢者では糖尿病の有病率が高いことが知られている。一方で、インスリン感受性と分泌の両方が65歳以降も低下し続けるかどうかは、まだ解明されていなかった。この疑問について、順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学の内藤 仁嗣氏らの研究グループは、65歳以降の糖代謝に対する加齢の影響を調査し、その決定因子を明らかにする研究を行った。その結果、高齢者では加齢に伴い、インスリン抵抗性が増加、膵β細胞機能が低下していることが明らかになった。Journal of the Endocrine Society誌オンライン版2023年12月20日号に掲載。内臓脂肪の蓄積などが関連する高齢者の糖尿病発症　本研究では、文京区在住高齢者のコホート研究“Bunkyo Health Study”に参加した65～84歳の糖尿病既往がなく、糖尿病の診断に用いられる検査である75g経口糖負荷検査（OGTT）のデータが揃っている1,438例を対象とした。　対象者全員に二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）による体組成検査、MRIによる内臓・皮下脂肪面積の測定、採血・採尿検査、75gOGTT、生活習慣に関連する各種アンケートを行い、5歳ごとに4群（65～69歳、70～74歳、75～79歳、80～84歳）に分け、各種パラメータを比較した。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は73.0±5.4歳、BMIは22.7±3.0kg/m2だった。・新たに糖尿病と診断された人の有病率は年齢とともに増加した。・食後初期のインスリン分泌を示す指標であるInsulinogenic indexや、血糖値に対するインスリン分泌指標である75gOGTT中のインスリン曲線下面積/血糖曲線下面積（AUC）は、各年齢群間で同等だった。・インスリン感受性の指標（Matsuda index）、膵β細胞機能の指標（Disposition index）は加齢とともに有意に低くなった。・加齢に伴う脂肪蓄積、とくに内臓脂肪面積（VFA）の増加、遊離脂肪酸（FFA）濃度の上昇が観察された。・重回帰解析により、Matsuda indexおよびDisposition indexとVFAおよびFFAとの強い相関が明らかになった。　研究グループでは、この結果から「高齢者において耐糖能が加齢とともに低下するのは、加齢によるインスリン抵抗性の増加および膵β細胞の機能低下によるもので、それらは内臓脂肪蓄積やFFA値上昇と関連する」としている。

　新たな週1回製剤であるインスリンicodecは、世界で第III相の臨床試験が行われており、1型糖尿病に対する52週間の無作為化非盲検第IIIa相試験である「ONWARDS 6」の結果が、2023年10月17日号のLancet誌で報告された。　この試験は日本を含む12ヵ国99施設で行われ、基礎インスリンとして週1回投与のicodecと、1日1回投与のデグルデクを比較したものであり、両群ともにボーラスインスリンとしてはアスパルトを併用している。主要評価項目はベースラインから26週時におけるHbA1cの変化量であり、その他の有効性評価項目としては52週時におけるHbA1cの変化量、26週時の空腹時血糖値の変化、22～26週における血糖日内変動におけるTime in range（TIR）など。安全性の評価項目としては体重変化、平均インスリン週投与量、54mg/dL未満の臨床的に重大な低血糖、夜間低血糖、重症低血糖などである。　2021年4月30日～10月15日に655例がスクリーニングされ、このうち582例がicodec群（290例）またはデグルデク群（292例）に割り付けられた。　icodec群およびデグルデク群のHbA1c値は、ベースラインでそれぞれ7.59％、7.63％から、26週時には0.47％、0.51％低下した。推定平均変化量の群間差は0.05％（95％CI：－0.13～0.23）であり、icodec群のデグルデク群に対する非劣性が確認された（p＝0.0065）。52週時点のHbA1cではicodec群0.37％、デグルデク群0.54％の低下でデグルデク群のほうが有意に低下しており（p＝0.021）、空腹時血糖値は26週および52週においてデグルデク群で有意な低下が認められたが、TIRには両群で有意差はなかった。　安全性の評価項目では、26週時までの54mg/dL未満の低血糖または重症低血糖の発生頻度は、icodec群19.9件/人年、デグルデク群10.4件/人年で、icodec群が有意に高かった（p＜0.0001）。57週時においても、icodec群ではデグルデク群と比較し低血糖の発生頻度が有意に高かった（17.0件/人年vs.9.2件/人年、p＜0.0001）。体重変化は両群で差はなく、総使用インスリン量は両群で差がなかったが、基礎インスリン量はicodec群で多く、ボーラスインスリン量はデグルデク群で多かった。　2型糖尿病を対象としたONWARDS 1～5ではicodecでHbA1c値の低下が認められている結果が多いが、今回の1型糖尿病では差が認められなかった。ONWARDS 6の対象はベースラインのHbA1c値が7.6％前後に管理された1型糖尿病患者であるといった特徴もある。空腹時血糖値70～130mg/dLを目標として基礎インスリン量の調整をする中で、icodec群で有意に低血糖の発生が多く、さらにicodec群で総基礎インスリン使用量が多かったにもかかわらず、空腹時血糖値はデグルデク群ほど低下していなかった。この結果から1型糖尿病でicodecを使った強化インスリン療法において、低血糖を避けて適切な用量調整をするには今後の課題があると感じた。

　女性の短時間睡眠はインスリン感受性の低下につながることを示すデータが報告された。睡眠時間が90分短い状態が6週間続くと、空腹時インスリン値やインスリン抵抗性（HOMA-IR）が有意に上昇するという。米コロンビア大学アービング医療センターのFaris M. Zuraikat氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetes Care」に11月13日掲載された。　これまでに、睡眠不足が糖代謝に悪影響を及ぼすとする研究結果が複数報告されている。それらの研究の中には、睡眠不足による悪影響は男性よりも女性でより強く現れることを示唆するものもある。そこでZuraikat氏らは、女性の睡眠不足の糖代謝に及ぼす影響に焦点を当てた研究を行った。　研究参加者は、習慣的に1日7～9時間の睡眠を取っている心血管代謝疾患のない20～75歳の女性38人で、うち11人は閉経後女性。研究デザインは無作為化クロスオーバー法とし、短時間睡眠（sleep restriction；SR）条件と十分な睡眠（adequate sleep；AS）条件をそれぞれ6週間継続。SR条件では、リアルワールドで起こりやすい1.5時間の睡眠不足を再現するため、就床時刻を1.5時間遅らせてもらった。実際の睡眠時間はウェアラブルデバイスによってモニタリングされ、SR条件では睡眠時間が1.34±0.04時間短縮されて（P＜0.0001）、平均6.2時間であったことが確認された。　ベースライン特性を調整した線形モデルでの解析の結果、SR条件ではAS条件よりも空腹時インスリン値（β＝6.8±2.8pmol/L、P＝0.016）やHOMA-IR（β＝0.30±0.12、P＝0.016）がともに有意に高値であり、インスリン抵抗性の亢進が認められた。また、閉経後女性ではより強い影響が生じることが確認された。具体的には、HOMA-IRが全例では約15％の上昇であるのに対して、閉経後女性に限ると約20％の上昇であり、変動幅に有意な交互作用が観察された（閉経前後での交互作用P＝0.042）。　交絡因子に体脂肪量を追加した場合、解析結果に有意な違いは認められず、睡眠時間短縮の糖代謝に及ぼす影響が肥満によって媒介される可能性は示されなかった。なお、血糖値に関しては参加者全員、研究期間を通して安定していた。　以上より著者らは、「医師は患者に対して、健康にとって睡眠が重要な役割を果たしていることを教育すべきだろう。特に女性に対しては、睡眠時間を増やすことがインスリン感受性の低下や2型糖尿病発症予防につながり、ひいては健康寿命を延伸する可能性があることを伝える必要がある」と述べている。　コロンビア大学発のリリースによると、成人に推奨される睡眠時間は7～9時間であるが、米国人の約3分の1はこの下限を下回っているという。論文の上席著者である同大学のMarie-Pierre St-Onge氏は、「女性は生涯を通して、出産、子育て、閉経などの要因によって、男性よりも睡眠衛生に影響が及びやすい」と解説。また、このテーマに関連する次のステップとして、「日常的に睡眠時間が不足している人や睡眠時間が変動しやすい生活を送っている人の睡眠パターンを安定化させることで、糖代謝や血糖管理を改善させ得るかを検討する予定」としている。

　適度な低炭水化物食が1型糖尿病患者の血糖管理を容易にする可能性を示す研究結果が、「The Lancet Regional Health - Europe」に12月19日掲載された。論文の筆頭著者であるヨーテボリ大学（スウェーデン）のSofia Sterner Isaksson氏は、「この研究の結果は、適度な低炭水化物食によって平均血糖値が低下し、血糖値が目標範囲内に収まる時間が延長することを示している。この変化は1型糖尿病患者の臓器障害のリスク軽減につながるのではないか」と述べている。　炭水化物を消化吸収することで生じる血糖は、膵臓のβ細胞で分泌されるインスリンの働きで全身の細胞に取り込まれ、エネルギー源として利用される。1型糖尿病はβ細胞が破壊されて発症するタイプの糖尿病で、発症後には生存のためにインスリン療法が必須となり、その血糖管理は2型糖尿病に比べて一般に困難であり、高血糖や低血糖が起こりやすい。血糖管理が不十分な状態が年余にわたると深刻な臓器障害につながる。　1型糖尿病の治療として、古くは厳格な炭水化物摂取制限が行われていた時代もあった。しかし現在は糖尿病でない人に対して推奨されるような健康的な食事が、1型糖尿病の食事療法としても推奨されることが多く、1型糖尿病の血糖管理目的で低炭水化物食を行った場合の影響を調べた研究は少ない。以上を背景にIsaksson氏らは、極端ではなく適度な低炭水化物食が、1型糖尿病患者の血糖管理状態を改善し得るかを検討した。　この研究には、HbA1c7.5％以上の成人1型糖尿病患者54人が参加し、12週間にわたる多施設共同無作為化非盲検クロスオーバー試験として実施された。通常の食事（炭水化物の摂取エネルギー比が50％）または適度な低炭水化物食（同30％）を4週間継続し、4週間のウォッシュアウト期間を置いて、食事条件の割付けを切り替えた上で4週間継続した。主要評価項目は、連続血糖測定で把握された各試行条件の最後の14日間の平均血糖値の差とした。　データ欠落などのない50人が解析対象となった。解析対象者のベースラインデータは、平均年齢48歳で、女性50％、HbA1c8.4％、BMI29など。　解析の結果、平均血糖値の差は10.8mg/dL（95％信頼区間5.4～16.2）であり、低炭水化物食条件の方が有意に低値だった（P＜0.001）。また、血糖値が管理目標（70～180mg/dL）の範囲内にあった時間の割合は、低炭水化物食条件の方が4.7％（同1.3～8.0／1日当たり68分）有意に大きかった（P＝0.008）。また、高血糖（180mg/dL以上）の時間の割合は低炭水化物食条件の方が5.9％（2.2～9.6／1日当たり85分）有意に少なかった（P＝0.003）。　低血糖の時間の割合や、血糖値の標準偏差には有意差がなかった。また、重症低血糖やケトアシドーシスなどの重篤な有害事象は観察されなかった。　Isaksson氏は大学発のリリースの中で、「適度な低炭水化物食は、成人1型糖尿病患者にとって良い治療選択肢となり得る。ただし、脂質と炭水化物の質に留意し、食事全体が健康的であること、そして炭水化物の摂取量が少なくなりすぎないことが重要」と解説している。

　グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬は、2型糖尿病の治療薬として日本をはじめ海外でも広く承認されている。GLP-1受容体作動薬には、血糖低下、体重減少、免疫機能調節などの作用があり、肥満・過体重は大腸がんの主要な危険因子である。GLP-1受容体作動薬が大腸がんリスク低下と関連するかどうかを調査した研究がJAMA Oncology誌2023年12月7日号オンライン版Research Letterに掲載された。　米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学のLindsey Wang氏らの研究者は、TriNetXプラットフォームを用い、米国1億120万人の非識別化された電子カルテデータにアクセスした。GLP-1受容体作動薬と、インスリン、メトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン系薬剤（ただし、SGLT2阻害薬は2013年、DPP-4阻害薬は2006年が開始年）の7薬剤を比較する、全国規模の後ろ向きコホート研究を実施した。　コホートは、人口統計、社会経済的な健康決定要因、既往症、がんや大腸ポリープの家族歴および個人歴、生活習慣要因などで調整され、ハザード比（HR）および95％信頼区間[CI]を用いた解析を行った。次いで、肥満・過体重、性別で層別化した患者を対象にした解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・2005～2019年に2型糖尿病を理由に医療機関を受診し、それまでに抗糖尿病薬の使用歴がなく、受診後に抗糖尿病薬を処方された、大腸がんの診断歴がない122万1,218例が対象となった。・追跡期間15年時点で、GLP-1受容体作動薬はインスリン（HR：0.56、95％CI：0.44～0.72）、メトホルミン（HR：0.75、95％CI：0.58～0.97）と比較して、大腸がんのリスク低下と有意に関連していた。この有意差は男女でも一貫しており、肥満・過体重の患者ではインスリン（HR：0.50、95％CI：0.33～0.75）、メトホルミン（HR：0.58、95％CI：0.38～0.89）と、さらなるリスク低下が見られた。・SGLT2阻害薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン系薬剤との比較でもリスク低下は見られたが、インスリン、メトホルミンほどではなかった。α-グルコシダーゼ阻害薬とDPP-4阻害薬との比較では、統計学的有意差は見出されなかった。　研究者らは、本研究の限界として「未測定または未制御の交絡因子、自己選択、逆因果、観察研究に特有のその他のバイアスの可能性があるため、本試験の結果は他のデータや研究集団による検証が必要である。また、抗糖尿病治療歴のある患者における効果、基礎となる機序、GLP-1受容体作動薬がほかの肥満関連がんに及ぼす効果についても、さらなる研究が必要である」としている。

　植物性食品をベースとする健康的な食習慣によって、2型糖尿病の発症リスクが大きく低下することを示唆する研究結果が報告された。ウィーン大学（オーストリア）のTilman Kuhn氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetes and Metabolism」1月号に掲載された。遺伝的背景や肥満などの既知のリスク因子の影響を調整後に、最大24％のリスク差が認められたという。　植物性食品ベースの食事スタイルは、健康に良く、かつ環境負荷が少ないことを特徴とする。またそのような食事スタイルは、2型糖尿病のリスク低下と関連のあることも知られている。Kuhn氏らは、健康的な植物性食品ベースの食事スタイルが2型糖尿病リスクを押し下げる、潜在的なメカニズムを探る研究を行った。　研究には、40～69歳の一般成人を対象とした英国の大規模コホート研究であるUKバイオバンクのデータが用いられた。11万3,097人の研究参加者を12年間前向きに追跡したところ、2,628人が新たに2型糖尿病を発症。食生活が健康的な植物性食品ベースか否かを評価する指標（healthful plant-based index；hPDI）の第1四分位群（スコアの低い下位4分の1）を基準として、年齢や肥満、身体活動量、遺伝的背景などの既知の2型糖尿病リスク因子を調整した上で発症リスクを検討した。なお、hPDIは新鮮な果物や野菜、全粒穀物の摂取量が多いほどスコアが高くなる。　多変量Cox回帰モデルでの解析の結果、第4四分位群（スコアの高い上位4分の1）は、2型糖尿病発症リスクが24％低いことが明らかになった〔ハザード比（HR）0.76（95％信頼区間0.68～0.85）〕。媒介分析からは、BMIがこの関連性の28％を媒介し、ウエスト周囲長も28％媒介していることが示された。そのほかに、糖代謝の指標のHbA1cが11％、脂質代謝の指標の中性脂肪が9％、肝機能の指標のALTが5％、γ-GTが4％を媒介。また、炎症の指標であるC反応性蛋白、腎機能の指標のシスタチンC、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、尿酸がそれぞれ4％ずつ媒介していた。このことは、体重や内臓脂肪の管理および糖代謝や脂質代謝が良好であること以外に、肝臓や腎臓の機能が良好であることも、2型糖尿病発症リスクの低さに関与していることを意味している。　hPDIとは反対に、精製穀物の摂取量が多いなどの非健康的な食事スタイルを評価する指標（unhealthful PDI；uPDI）を用いた検討からは、第1四分位群に比べて第4四分位群は2型糖尿病発症リスクが37％高いことが明らかになった〔HR1.37（同1.22～1.53）〕。また媒介分析から、ウエスト周囲長が17％、中性脂肪が13％、BMIが7％、この関連性を媒介していることが示された。　Kuhn氏によると本研究は、「植物性食品ベースの食事スタイルの健康への影響を、代謝関連指標と臓器機能のバイオマーカーを媒介因子として設定し、それらの関連の程度を明らかにした初の研究」だという。結果として、「植物性食品ベースの食事スタイルは、単に体重や内臓脂肪の増加を抑制するにとどまらず、炎症の抑制、腎臓や肝臓の機能の維持・改善を介して、2型糖尿病リスクを低下させることが示された」と、結論付けられている。