サノフィ･アベンティス株式会社は26日、経口血糖降下薬で効果不十分な患者に基礎インスリン製剤「ランタス（一般名：インスリングラルギン）」を併用する際に使用する「ランタス用量設定サポート機能付電卓」を、本年9月に全国の医療従事者への提供を開始したことを発表した。　ランタス用量設定サポート機能付電卓は、日本人2型糖尿病患者5,223症例を対象とした大規模調査ALOHAスタディのサブ解析の結果に基づいて、ランタスの最適用量を計算するもの。体重、現在のHbA1c値、目標のHbA1c値、の3つの数値を入力すると、ランタス導入時の投与単位数、導入後に追加する投与単位数、そして24週後に必要となる投与単位数が表示される。また、本来の計算機としての機能に加え、BMI、Homa-IR、Homa-βの計算機能も有する。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.sanofi-aventis.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=1E536FD3-BB6A-4062-B499-A6E714CCFDC8.pdf

1．調査目的と方法本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している全国の医師502人を対象に、（株）ケアネットのウェブサイトにて、アンケート調査への協力を依頼し、2012年3月19日～26日に回答を募った。2．結果1）回答医師の背景回答医師502人の主診療科は、一般内科が36.5％で最も多く、次いで糖尿病・代謝・内分泌科で35.9％、循環器科で12.4％である。それら医師の所属施設は、病院（20床以上）が72.7％、診療所（19床以下）が27.3％となっている。医師の年齢層は40-49歳が最も多く33.1％、次いで50-59歳以下が30.9％、39歳以下が30.1％と続く。40代から50代の医師が全体の6割以上を占めている（表1）。表1画像を拡大する2）2型糖尿病患者の背景1ヵ月に診察している2型糖尿病患者数最近（2012年3月基準）1ヵ月に、外来で診察している2型糖尿病患者は全体平均138.0人である。診療科別で見ると、糖尿病・代謝・内分泌科は平均266.8人、その他の診療科では平均65.9人であった。その2型糖尿病患者について、過去1～2ヵ月の血糖コントロールの指標であるHbA1c（NGSP：以下同）値をそれぞれ層別に分類して患者数を聞いている。HbA1c値別の2型糖尿病患者数HbA1c値については、糖尿病治療ガイド2012-2013（日本糖尿病学会編）に基づき、6.2％未満（血糖コントロール優）6.2％以上6.9％未満（血糖コントロール良）6.9％以上7.4％未満（血糖コントロール不十分）7.4％以上8.4％未満（血糖コントロール不良）8.4％以上（血糖コントロール不可）――の5つの階層に分けた。最近1ヵ月に診察している2型糖尿病患者（平均138.0人）のうち、HbA1c 6.9％未満と血糖コントロールが比較的良好なのは36.2％で、全体の63.8％は良好な血糖コントロールが得られていない状態である。その中でも血糖コントロールの指標で『不可』に相当するHbA1c 8.4％以上の患者が14.5％みられている（図1）。図1画像を拡大する3）2型糖尿病の治療管理目標値2型糖尿病治療におけるHbA1c値の管理目標値を患者の年代別に聞いたところ、患者が「若年者・中年者（65歳未満）」の場合には6.65％であったのに対し、「高齢者（65歳以上）」では7.05％であった。若年・中年者と比べて、高齢者の管理目標値はやや甘く設定されている実態が明らかになった。血糖コントロールの指標血糖コントロール指標として、HbA1c値に加えてとくに重要視する項目としては、「空腹時血糖値」「食後2時間血糖値」が多く、次いで「随時血糖値」「SMBGでの血糖変動」が続いた。診療科別では、糖尿病・代謝・内分泌科では「食後2時間血糖値」を重視する割合が最も高く、その他の診療科では「空腹時血糖値」を重視する割合のほうが高かった（図2）。図2画像を拡大する初期治療最近1ヵ月に診察している2型糖尿病患者（平均138.0人）のうち、約9％が食事・運動療法のみで治療を行っており、約90％は食事・運動療法に加え、何らかの薬物療法を行っている（図3）。図3画像を拡大する4）薬剤の使用状況2型糖尿病患者に対する薬剤の併用状況「食事・運動療法＋薬物療法で治療している患者数」を100％としたとき、1剤のみを処方している患者は32.6％で、2剤併用が39.8％、3剤以上の併用が27.5％であった。薬物治療を行っている約2/3にあたる67.3％の患者では、何らかの薬剤を併用している（図4）。図4画像を拡大する2型糖尿病に対する糖尿病治療薬の使用状況について2型糖尿病に対する糖尿病治療薬をSU薬、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、インスリン製剤、その他――のカテゴリーに分けて、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の第一選択薬を聞いた（図5）。図5画像を拡大する使用が最も多いのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の26.9％が第一選択薬として使っている（図5上）。次いで多いのがBG薬で、20.9％。以下、SU薬が18.4％、α-GIが15.0％、速効型インスリン分泌促進薬が5.7 ％となっている。＜糖尿病・代謝・内分泌科での第一選択薬＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、最も選択の多いのがBG薬で33.4％であった（図5中央）。次いで多いのがDPP-4阻害薬で28.5％、SU薬13.0％、α-GIは8.1％であった。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での第一選択薬＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、最も選択の多いのがDPP-4阻害薬で26.0％を占めている（図5下）。以下、SU薬が21.4％、α-GIが18.9％、BG薬が14.0％などとなっている。糖尿病・代謝・内分泌科（図5中央）と比べると、SU薬、α-GIの割合が増加し、その分、BG薬の割合が減少している。5）薬剤選択の際に重要視する項目なお、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは「低血糖をきたしにくい」で、69.5％の医師が挙げている。以下、インスリン抵抗性改善（66.9％）、食後高血糖改善（66.3％）などが主なものである（図6左）。図6画像を拡大する＜糖尿病・代謝・内分泌科での重要視項目＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、薬剤選択で重要視する項目として最も多いのは「低血糖をきたしにくい」で、78.9％の医師が挙げている（図6中央）。以下、体重増加をきたしにくい（73.9％）、血糖降下作用（70.6％）などが主なものである。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での重要視項目＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、薬剤選択で重要視する項目として最も多いのは「インスリン抵抗性を改善する」で、70.5％の医師が挙げている（図6右）。以下、食後高血糖を改善する（68.0％）、低血糖をきたしにくい（64.3％）などが主なものである。全体的な傾向をまとめると、専門医の方が「低血糖をきたしにくい」薬剤を最重要視し、「体重増加をきたしにくい」薬剤を重要視することが多く、非専門医の場合は「インスリン抵抗性を改善する」薬剤を重要視する傾向がある。とはいえ、診療科を問わず、「低血糖をきたしにくい」薬剤が重要視されていることが明らかとなった。6）新薬の情報源として役に立つものここ数年、糖尿病領域においては新薬の発売が続いている。そこで、糖尿病の新薬の情報を得る際に、役に立つと感じる情報源についても調査した（図7）。最も多いのは、製薬会社MRで66.9％、次いで製薬会社主催の講演会（65.3％）であった。以下、研究会（46.4％）、学会のセミナー（43.8％）、医療専門サイト（41.4％）と続いた。図7画像を拡大する

　2型糖尿病患者では、内因性高インスリン血症に起因する大腸腺腫および大腸がんのリスクが高い。外因性のインスリン療法はより高い大腸がん発生率と関連している。今回、ペンシルバニア大学のPatricia Wong氏らは、大腸内視鏡検査を実施した50～80歳の2型糖尿病患者における横断研究を行い、2型糖尿病患者における慢性的なインスリン療法が大腸腺腫のリスクを増加させ、また投与期間が長いほどオッズ比が増加したことを報告した。Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention誌オンライン版2012年8月9日号に掲載。　本研究では、内視鏡検査で腺腫を有していた患者をケース、腺腫のない患者をコントロールとし、オッズ比（OR）および関連する信頼区間（CI）は多変量ロジスティック回帰分析により計算された。　主な結果は以下のとおり。・インスリンを12ヵ月以上投与した場合を暴露と定義したとき、ケースの患者（n=196）は、コントロールの患者と比較して、インスリン暴露によるオッズ比の有意な増加は認められなかった。しかし、インスリンを18ヵ月以上（OR 1.6、95%CI:1.1～2.5）、24ヵ月以上（OR 1.7、95%CI：1.1～2.6）、36ヵ月以上（OR 2.0、95%CI：1.2～3.4）投与した場合を暴露と定義したとき、ケースの患者でインスリン曝露によるオッズ比が有意に増加した（トレンド検定p=0.05）。・病期が進行した腺腫を有する2型糖尿病患者の間で、インスリンの暴露における同様の傾向が見られた。・腺腫の位置については、インスリン療法の影響を受けなかった。　これらの結果から、著者らは、インスリン療法を受けている糖尿病患者は、より厳格な大腸がんスクリーニングが必要だろうと述べている。

　心筋梗塞や心不全患者において心血管イベント予防効果が示唆されている魚油に豊富なn-3脂肪酸について、2型糖尿病患者またはそのリスクを有する患者について検討した結果、心血管イベントの有意な減少はみられなかったことが報告された。糖尿病予備軍および早期糖尿病患者1万2,500例超を長期追跡する「ORIGIN」試験グループが報告した。NEJM誌7月26日号（オンライン版2012年6月11日号）掲載より。糖尿病治療中の1万2,536例をn-3脂肪酸群とプラセボ群に無作為化し中央値6.2年追跡　ORIGIN（Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention）はインスリン グラルギン（商品名：ランタス）治療と標準的治療が心血管系イベントの発生に及ぼす影響を比較するとともに、長期のn-3脂肪酸サプリメント服用についても検討した2×2要因二重盲検無作為化臨床試験。　被験者は、40ヵ国573施設から登録され、中央値6.2年（範囲：5.8～6.7）追跡された。心血管イベントが高リスク（ベースラインで59%が心筋梗塞、脳卒中、または血行再建術実施）の、空腹時血糖異常、耐糖能異常あるいは2型糖尿病を有する患者で、インスリン グラルギン（商品名：ランタス）［目標空腹時血糖値≦95mg/dL（5.3mmol/L）］または標準治療のいずれかを受けるように無作為化された。また、毎日n-3脂肪酸エチルエステル900mg以上（90%超）を含有する1gカプセルのサプリメントまたはプラセボを服用する群に無作為化され追跡された。　n-3脂肪酸服用に関する解析対象となった被験者は1万2,536例（平均年齢64歳、女性35%）で、服用群6,281例、プラセボ6,255例。主要アウトカムは、心血管系が原因の死亡だった。中性脂肪の値は有意に低下、しかし主要アウトカムの心血管死は有意差認められず　結果、追跡期間中の主要アウトカム（心血管死）の発生は、n-3脂肪酸群574例（9.1%）、プラセボ群581例（9.3%）で有意な差は認められなかった（ハザード比：0.98、95%信頼区間：0.87～1.10、p=0.72）。　n-3脂肪酸群はプラセボと比較して、重大血管性イベントの発生［1,034例（16.5%）対1,017例（16.3%）、ハザード比：1.01、0.93～1.10、p=0.81］、全死因死亡［951例（15.1%）対964例（15.4%）、同：0.98、0.89～1.07、p=0.63）、不整脈死［288例（4.6%）対259例（4.1%）、同：1.10、0.93～1.30、p=0.26）に対し有意な効果は認められなかった。　中性脂肪の低下については、n-3脂肪酸群がプラセボ群よりも14.5mg/dL（0.16mmol/L）有意に大きな低下が認められた。しかしその他の脂質には有意な影響は認められなかった。　有害事象の発生は両群で同程度だった。

糖尿病予備軍および早期糖尿病患者1万2,500例超を長期追跡した「ORIGIN」試験グループは、インスリン グラルギン（商品名：ランタス）による6年超にわたる空腹時血糖正常化の心血管およびその他のアウトカムへの影響について発表した。心血管アウトカムとがんへの影響は中立的であったこと、低血糖エピソード増とわずかな体重増は認められたが糖尿病の新規発症は減少したという。結果を踏まえて研究グループは、さらに血糖正常化の微細血管などへの影響について検討する必要があるが、現段階ではインスリン グラルギンの標準療法としての位置づけ変更を支持しないとする見解を示している。NEJM誌7月26日号（オンライン版2012年6月11日号）掲載より。中央値6.2年追跡、インスリン グラルギン治療と標準治療を比較ORIGIN（Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention）はインスリン グラルギン（商品名：ランタス）治療と標準的治療が心血管系イベントの発生に及ぼす影響を比較するとともに、長期のn-3脂肪酸サプリメント服用についても検討した2×2要因二重盲検無作為化臨床試験。被験者は、40ヵ国573施設から登録され、中央値6.2年（範囲：5.8～6.7）追跡された。心血管イベントが高リスク（ベースラインで59%が心筋梗塞、脳卒中、または血行再建術実施）の、空腹時血糖異常、耐糖能異常あるいは2型糖尿病を有する患者で、インスリン グラルギン［目標空腹時血糖値≦95mg/dL（5.3mmol/L）］または標準治療のいずれかを受けるように無作為化された。また、毎日n-3脂肪酸エチルエステル900mg以上（90%超）を含有する1gカプセルのサプリメントまたはプラセボを服用する群に無作為化され追跡された。空腹時血糖正常化の心血管イベントへの影響についての解析は、被験者1万2,537例（平均63.5歳）で、インスリン グラルギン群6,264例、標準治療群6,273例。共通主要アウトカムは、第1は非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または心血管死とし、第2は第1のイベントに加えて血行再建または心不全による入院とした。このほか、微小血管アウトカム、糖尿病の発症、低血糖の発生、体重、がんについても両群間で比較した。心血管アウトカム、がんの発生に有意差認められず、2型糖尿病の新規発症は有意に減少結果、両群の心血管アウトカムの発生率は同程度であった。第1共通主要アウトカムの発生率は100人・年当たり、インスリン グラルギン群2.94、標準治療群2.85で（ハザード比：1.02、95%信頼区間：0.94、～1.11、p=0.63）、第2共通主要アウトカムは5.52、5.28（同：1.04、0.97～1.11、p=0.27）だった。2型糖尿病の新規発症については、治療中止後3ヵ月時点での発生が、インスリン グラルギン群30%に対し、標準治療群は35%だった（オッズ比：0.80、95%信頼区間：0.64～1.00、p=0.05）。重症低血糖の発生率は100人・年当たり、インスリン グラルギン群1.00、標準治療群0.31。平均体重の変化は、インスリン グラルギン群が1.6kg増加、標準治療群は0.5kg減少だった。がんの発生については、両群間に有意差は認められなかった。発生率は100人・年当たり両群ともに1.32だった（オッズ比：1.00、95%信頼区間：0.88～1.13、p=0.97）。

　一般的に、抗精神病薬による代謝系の副作用は、第一世代抗精神病薬と比較し、第二世代抗精神病薬でより顕著に認められる。Schreiner氏らは代表的な第二世代抗精神病薬であるパリペリドンとオランザピンが、統合失調症患者の代謝系へ及ぼす影響と臨床効果を長期的に比較検討した。J Clin Psychopharmacol誌2012年8月号の報告。　統合失調症患者を対象とした6ヵ月間のオープンラベル多施設共同ランダム化並行群間比較試験。パリペリドン群（パリペリドンER錠を6-9㎎/日投与）239例、オランザピン群（オランザピン経口剤を10-15㎎/日投与）220例。主要評価項目は、インスリン抵抗性の指標であるTG/HDL比のベースラインからの平均変化量とした。その他の評価指標は、PANSSスコア、脂質とグルコース代謝の測定、体重とした。主な結果は以下のとおり。・両群ともに統合失調症症状の有意な改善が認められた（p

　これまでGIPは、齧歯動物において膵β細胞の増殖促進効果と、脂肪細胞における脂肪蓄積効果の両方を発揮することが明らかになっており、そのためGIP受容体アゴニストとアンタゴニストの両方が、2型糖尿病の治療薬になり得るとして検討されてきた。　しかし、今回、Kim SJ氏らの検討から、GIPを過剰発現させたトランスジェニック（Tg）マウスにおいて、膵β細胞機能、耐糖能、インスリン感受性の改善が認められ、さらに食餌誘発性肥満についても減少させたという結果が示された。2012年7月17日、PLoS One誌で公開された報告。この結果から、栄養過多状態におけるGIP過剰発現は、グルコース恒常性の改善とともに、脂肪減少効果をもたらす可能性があることが示唆された。　GIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）は、食事によるブドウ糖刺激がもたらすインスリン分泌を促進する消化管ホルモンで、最近では、インクレチンホルモンとして注目されている。　本研究は、「GIPレベルの慢性的増加がグルコース恒常性に対しては改善効果をもたらすが、脂肪蓄積を促進させる」という仮説をトランスジェニック（Tg）マウスモデルを用いて検証したものである。主な結果は以下のとおり。・GIP Tgマウスで、膵β細胞機能、耐糖能、インスリン感受性の改善が認められ、さらに食餌誘発性肥満についても減少させた。・GIP Tgマウスで、高脂肪食により誘導された体脂肪量の減少が認められた。・脂肪組織マクロファージの浸潤と肝脂肪の両方が大きく減少した。・脂質代謝や炎症性のシグナリング経路に関係する多くの遺伝子が、下方制御されていることが明らかになった。・GIP Tgマウスにおける脂肪減少は、視床下部におけるGIP過剰発現がもたらす、エネルギー摂取量の減少と関係していた。

遺伝子タイプは一生にわたって変化しないため、青年期の時点から2型糖尿病の高リスク例を同定できる可能性がある。Vassy JL氏らは、遺伝子スコアに基づく糖尿病予測モデルが、臨床上の危険因子のみに基づく糖尿病予測モデルを上回る可能性があるとして、検討を行った。この結果、遺伝子スコアに基づく糖尿病予測モデルは、白人および黒人の若年成人における、25年にわたる2型糖尿病の発症を予測するが、臨床上の危険因子に基づく糖尿病予測モデルを超えるには至らない、ということが明らかになった。Diabetologia誌オンライン版2012年7月11日付に報告されたCARDIA研究（The Coronary Artery Risk Development in Young Adults study）の結果。対象は、若年成人（18～30歳、平均年齢：25歳）で、成人期半ばまで経過観察が行われた。38の遺伝子多様体（variant）スコアの有無別に、青年期に評価された臨床上の危険因子（年齢、性別、人種、糖尿病の家族歴、BMI、平均動脈圧、空腹時血糖値、HDLコレステロール、TG）に基づく2型糖尿病の予測モデルを用いてCox回帰分析を行った。これらモデルは、C統計量と連続的な純再分類改善スコア（NRI）とで比較された。　主な結果は以下のとおり。　・2,439人の参加者のうち、830人（34%）は黒人で、ベースライン時BMI≥30kg/m2が249人（10%）であった。・フォローアップ期間（平均23.9年）の間に、215人（8.8%）の参加者が、2型糖尿病を発症した。・全モデルにおいて遺伝子スコアは、有意差をもって糖尿病発症を予測した。ハザード比は1.08（95%CI：1.04～1.13）であった。・全モデルで遺伝子スコアによる、再分類改善傾向がみられた（連続的NRI：0.285、95%CI：0.126～0.433）。しかし、有意差はなかった（C統計：遺伝子スコアあり0.824、遺伝子スコアなし 0.829）。人種層別解析も同様の結果であった。　（ケアネット　佐藤　寿美）　〔関連情報〕　動画による糖尿病セミナー （インスリンなど）

新規糖尿病治療薬として、腎臓のグルコース再吸収に関与する輸送体である、SGLT2選択的阻害薬の開発が進んでいる。一方で、SGLT3については、SGLT2と高い類似性を示すものの、ヒトの腎臓における存在と機能的役割についてはほとんど知られていなかった。今回、Kothinti RK氏らにより、ヒトの腎組織および近位尿細管培養細胞（HK-2）におけるSGLT3の mRNAとタンパク質の発現についての研究結果が発表された。この結果、SGLT3は、ヒトの近位尿細管に発現が認められ、新規のナトリウムトランスポーターとして機能している可能性が示唆された。著者は、糖尿病患者において、近位尿細管でのSGLT3のアップレギュレーションが、腎機能障害や過剰濾過進行中のネフロン部位での、ナトリウム輸送を増加させている可能性があると述べている。Eur J Pharmacol誌オンライン版2012年7月2日付の報告。　主な結果は以下のとおり。　・ヒトの腎組織（in vivo）、およびHK-2（in vitro）の両方で、ヒトSGLT3（hSGLT3）とタンパク質の発現が示された。　また、hSGLT3の強力なアゴニストである、イミノ糖のデオキシノジリマイシン（DNJ）で処理後のヒトのCOS-7細胞、およびHK-2細胞における、hSGLT3過剰発現に伴うタンパク質活性を調べたところ、結果は以下のとおりであった。　・COS-7細胞においてhSGLT3を過剰発現させたところ、グルコース輸送に影響を与えることなく、細胞内のナトリウム濃度は3倍まで増加した。・HK-2細胞において、DNJ（50μM）処理により、hSGLT3を過剰発現させたところ、ナトリウム濃度は5.5倍増加したが、この効果はSGLT阻害薬であるフロリジン（50μM）により完全に阻害された。　（ケアネット　佐藤　寿美）　関連情報　・動画による糖尿病セミナー （インスリンなど）

非ST上昇型急性冠症候群（NSTE‐ACS）患者への早期の侵襲的治療は、ACC/AHAガイドラインで推奨されている。しかし、糖尿病を有するNSTE-ACS患者に対する侵襲的治療が、ベネフィットをもたらすかどうかを主目的に解析した臨床試験は、これまでなかった。今回、この検討結果がO'Donoghue ML氏らにより発表された。この結果、糖尿病患者への早期の侵襲的治療は、非糖尿病患者と比べ、全心血管イベントの相対リスクは同等ではあったが、再発性の非致死的心筋梗塞（MI）リスクを有意に低下させることが明らかになった。著者は、これらの結果は、最新のガイドラインが推奨している糖尿病を有するような高リスクのNSTE-ACS患者に対する、侵襲的治療を支持するものだ、と述べている。本試験は9件の無作為化臨床試験のメタアナリシスの結果。対象はNSTE-ACS患者9,904例。フォローアップ期間は12ヵ月。心血管イベントリスクは、糖尿病の有無と無作為化された治療戦略（侵襲的治療または保守的治療）で層別化され、解析された。相対リスク（RR）比と絶対リスクの減少については変量効果モデルを用いてデータ統合がなされた。　主な結果は以下のとおり。　・対象者9,904例のうち、1,789例（18.1％）が糖尿病であった。・侵襲的治療の保守的治療に対する、死亡、非致死的心筋梗塞（MI）、または急性冠症候群による再入院のRRは、糖尿病患者（RR:0.87、95％CI：0.73‐1.03）と、非糖尿病患者（RR：0.86、95％CI：0.70‐1.06、交互作用p=0.83）で同等であった。・侵襲的治療は、糖尿病患者に対しては非致死的MIを減少させた（RR：0.71、95％CI：0.55～0.92）が、非糖尿病患者では減少させなかった（RR：0.98、95％CI：0.74～1.29、交互作用p= 0.09）。・侵襲的治療によるMIの絶対リスク減少率は、糖尿病患者の方が非糖尿病患者よりも大きかった（絶対リスク減少率：3.7% vs 0.1%、交互作用p= 0.02）。死亡または脳卒中において、両群間に有意差は認められなかった（交互作用p＝0.68、p＝0.20）　（ケアネット　佐藤　寿美）　　〔関連情報〕　　・動画による糖尿病セミナー （インスリンなど）

新しい作用機序を持つ経口の2型糖尿病治療薬であるSGLT1/2阻害薬LX4211の試験結果が、B Zambrowicz氏らによりClinical Pharmacology & Therapeutics誌Early Online Publication 2012年6月27日付で報告された。この結果、LX4211はプラセボと比べて、消化器症状などの有害事象を増加させることなく、空腹時血糖値やHbA1c値を有意に改善させることが明らかになった。SGLT2は腎臓のグルコース再吸収に関与する輸送体である。SGLT2阻害による血糖コントロール改善が示されており、現在、複数のSGLT2選択的阻害薬が開発段階にある。SGLT1を介さず、SGLT2に選択性の高い阻害薬が多く開発されているのは、主に腸管のグルコース輸送体として存在するSGLT1の腎臓のグルコース再吸収への貢献がわずか10％であることや、SGLT1欠損患者ではグルコースとガラクトースの吸収不良に起因する重篤な消化器症状が示唆される等が理由とされていた。しかしRoux-en-Y法による肥満外科手術や難消化性でん粉摂取後は、遠位小腸および大腸へのグルコース輸送が増加しても、消化器症状を発現することなく耐糖能を改善できている。これは、GLP-1分泌によるものと考えられている。このことから、SGLT1/2阻害薬も、選択的SGLT2阻害薬同様に、消化器症状に影響を与えずに、腸管からのグルコース吸収を遅延させ血糖コントロールを改善できるのではないかと、今回検討が行われた。試験対象は、38歳～64歳の2型糖尿病患者36例。プラセボ群、LX4211の150mg投与群、同300 mg投与群、の3群に無作為に割り付け、1日1回経口投与を28日間継続した。主な結果は以下のとおり。 ・LX4211群はプラセボ群と比較して、28日後の空腹時血糖値、耐糖能、およびHbA1c値を含む血糖コントロール指標を有意に改善した。・24時間UGE値は1日後、14日後、28日後においてプラセボ群と比較し、LX4211群で有意に増加した。・LX4211群は、プラセボと比較して、血清トリグリセリド値を有意に低下させた。また、有意差は認められなかったが、体重と血圧は減少傾向、GLP-1濃度は増加傾向を認めた。・有害事象発現は3群間で同等であり、緊急性尿路感染症、性器感染症、低血糖などはみられず、重篤な有害事象の報告はなかった。心血管イベント発現、心電図所見の有意な変化も認められなかった。（ケアネット　佐藤 寿美）〔関連情報〕　動画による糖尿病セミナー （インスリンなど）

αグルコシダーゼ阻害薬であるミグリトールは、内臓脂肪やインスリン必要量を減少させることにより抗肥満作用を有する可能性が示された。琉球大と徳島大の共同研究グループにより明らかにされた。（Int J Cardiol誌 2012年6月19日オンライン版）薬物ナイーブのメタボリックシンドローム患者を継続的に募集し、協力が得られた111例が対象。これらはライフスタイル改善単独群（LSM）、またはLSM に加えミグリトール（50mg×3回/日）を投与した群（ミグリトール群）に無作為に割り付けられた。主な結果は以下のとおり。 ・治療12週後、ミグリトール群（n=42）において、LSM群（n=43）に比べ、体重（5.1％）、BMI（4.9％）および腹囲径が減少した。・75 g経口ブドウ糖負荷試験により、ミグリトール群のみで、インスリンとグルコースの血漿中濃度が低下した。・内臓脂肪面積は、LSM群に比べ、ミグリトール群で大幅に減少した（LSM群：ベースライン184 vs 12週後 174cm2, p

フランス、サノフィ社とハーバード大学医学部付属の教育研究機関であるジョスリン糖尿病センターは19日（現地時間）、糖尿病と関連疾患の治療に向けた新薬開発を促進する新たな研究提携契約を締結したことを発表した。今回の提携は、米国マサチューセッツ州ボストンで開催された2012年バイオ国際会議（Bio International Convention）において発表されたもの。サノフィ・アベンティス株式会社が29日に報告した。ジョスリン糖尿病センターは糖尿病の研究と治療に豊富な経験を有する施設で、今回の提携契約では糖尿病とこれに関連する代謝障害における4つの領域を重要分野とし、糖尿病の後期合併症の治療に用いるバイオ医薬品や低分子医薬品の候補となる新規物質や、効果を絞り込んだ新規インスリンアナログの創薬を目指すという。また、インスリン抵抗性やパーソナライズド・メディシン（個別化医療）にも取り組み、糖尿病患者の生活改善を目標とする研究も行うとのこと。仏サノフィ社の国際研究開発部門のエリアス・ザフーニ氏は、「サノフィ糖尿病領域部門とジョスリン糖尿病センターという糖尿病治療における二大陣営の提携は、糖尿病の本質をより良く理解し、新しい治療法の開発に向けた新たな道筋を示す可能性があります。また本提携は、糖尿病の管理とケアの改善と革新的な研究戦略の策定に向けたサノフィの取り組みを示すものでもあります」と述べている。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.sanofi-aventis.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=2D5DBFA3-0C5B-46EE-BA20-58C480CA99F2.pdf

インスリン療法は2型糖尿病において良好な血糖コントロールを実現する手段だが、一般的にインスリンの導入開始時期は遅れがちであると言われる。今回、天理よろづ相談所病院の石井氏らの研究で、「医師が抱くインスリン治療に対する心理的障壁」についての検討結果が明らかになった。2012年6月14日、PLoS One誌で公開された報告。本研究は、2004 年から2005年にかけて日本国内で実施された、インスリン療法に対する心理的障壁についての実態調査DAWN JAPAN研究（Diabetes Attitudes,Wishes, and Needs study-JAPAN）の結果をもとに行われた。対象は、日本糖尿病学会認定専門医師(n=77)、日本糖尿病学会会員医師(n=30)、日本糖尿病学会非会員医師(n=27)の計134名の医師 。新たに開発された27の質問項目から成る調査票を用いて実施された。この結果、医師側がインスリン療法に何らかの不安を抱いていることが示された。この不安がインスリンの導入開始時期の遅れにもつながっている可能性が考えられると著者は考察している。主な結果は以下のとおり。 ・参加医師によって治療されている患者は合計11,656名・患者の平均年齢は64.1歳、糖尿病罹病期間は平均121.6ヵ月、平均HbA1c（NGSP）値は7.5％で、全患者の27.4％でインスリンが使用されていた。・医師が抱く、インスリン治療に対する心理的障壁のうち、JDS認定専門医師群とJDS非会員医師群とで有意差のあった項目は、「インスリン療法の支援が可能な医療スタッフ（看護師・薬剤師）がいない」 (1.3% vs 55.5%)、「高齢者に対するインスリン療法に何らかの懸念がある」(38.1% vs 81.5%)、「インスリン導入のための患者指導や教育を行うことが困難」(16.9% vs 55.5%)　であった。・医師がインスリン導入を患者に勧める際の平均HbA1c（NGSP）値は8.7％であった。しかし、自分自身にインスリン導入が必要になると仮定した場合には、その数値は8.2％まで減少した。（ケアネット　佐藤　寿美）〔関連情報〕　動画による糖尿病セミナー （インスリンなど）

ORIGIN試験(Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention)研究グループは、11日、境界型を含む2型糖尿病患者に持効型インスリンを投与しても、従来治療に比べ、心血管イベント発生、がん発生に差を認めなかったことをNEJM誌オンライン速報版に発表した。このORIGIN試験では40ヵ国で2003年9月～2005年12月までに参加登録された症例を6年間追跡した。研究費提供元はサノフィ。　[国内での販売名]　インスリングラルギン・・・ランタス空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)または新規2型糖尿病を受けた、心血管疾患イベント高リスク者12,537例が対象となった。対象患者は、2x2 factorialデザインにより、標準治療群とインスリングラルギン投与群（以下、持効型インスリン群）のいずれかに無作為に割り付けられた。その後ω3系多価不飽和脂肪酸投与群とプラセボ投与群にも無作為に割り付けられた。主要評価項目は、「非致死性心筋梗塞＋非致死性脳卒中＋心血管死」の3項目から成る心血管疾患複合エンドポイント。副次評価項目は、主要評価項目に「血行再建術」と「心不全による入院」を加えた5項目から成る心血管疾患複合エンドポイント。主な結果は、下記のとおり。1. 追跡期間の中央値は6.2年。2. 主要評価項目である心血管疾患複合エンドポイント(3項目)の発生は、 　持効型インスリン群2.94/100人・年、標準治療群2.85/100人・年。 　ハザード比＝1.02（95％信頼区間＝0.94-1.11、P＝0.63）。3. 心血管疾患複合エンドポイント(5項目)の発生は 、 　持効型インスリン群5.52/100人・年、標準治療群5.28/100人・年。 　ハザード比＝1.04（ 95％信頼区間＝0.97〜1.11，P＝0.27）。4. ベースライン時に糖尿病と診断されていない1,456例における 　糖尿病新規発症率は、持効型インスリン群 30％、 　標準治療群35％(オッズ比＝0.80。95％信頼区間＝0.64～1.00、P＝0.05）。5. 重篤な低血糖は 持効型インスリン群で1.00/100人・年、 　標準治療群で0.31/100人・年と、持効型インスリン群で有意に高率（P＜0.001）。6. 平均体重の増加は 持効型効型インスリン群で1.6kg増、標準治療群で0.5kg減。7. 標準治療群に対する持効型インスリン群のがん発生のハザード比は 　1.00（95％信頼区間＝0.88〜1.13、P＝0.97）。（ケアネット 藤原 健次）

新規のインスリン配合製剤「インスリンデグルデク／インスリンアスパルト」は、二相性インスリンアスパルト-30に比べ、低血糖発現頻度を有意に低下させつつ、同程度の血糖コントロールを示すことが明らかになった。フィンランドのNiskanen氏らによる報告（Eur　J　Endocrinol誌オンライン版2012年6月1日号掲載）。インスリンデグルデク／インスリンアスパルト（IDegAsp）は、超持効型のインスリンデグルデク（IDeg）を70%、超速効型のインスリンアスパルト（IAsp）を30%含有するインスリン製剤である。本試験の対象は、HbA1c（NGSP）値7.0～11.0%のインスリン治療未経験の2型糖尿病患者（18～75歳）。被験者をIDegAsp（IDeg70％/ IASP30％）群と、その代替製剤（AF）群（IDeg55％/ IAsp45％）と、二相性インスリンアスパルト-30（BIAsp 30）群の3群に分け、有効性と安全性を比較した。16週間のオープンラベルランダム化treat-to-target試験。被験者はIDegAsp群 (n=61)、 AF群 (n=59)、 BIAsp 30群 (n=62) に無作為に割り付けられた。全群でメトホルミンとの併用がみられた。インスリンは、朝食前と夕食前に投与され、朝食前と夕食前の血糖値が4.0～6.0 mmol / Lになるように用量が設定された。この結果、「インスリンデグルデク／インスリンアスパルト」は、二相性インスリンアスパルト-30に比べ、低血糖発現頻度を有意に低下させつつ、同程度の血糖コントロールを示すことが証明された。主な結果は以下のとおり。 ・試験終了時の平均HbA1c（NGSP）値は、IDegAsp群：6.7%、AF群：6.6%、BIAsp 30群：6.7%と、同程度であった。・試験終了までの4週間、確定低血糖の発現なくHbA1c値7.0%を達成した割合は、IDegAsp群で67%、AF群で53%、 BIAsp 30群で40%であった。・試験終了時の平均空腹時血糖値はIDegAsp群で有意に低かった(vs. BIAsp 30群)。その差は0.99 mmol /L (95％Cl：-1.68～0.29)。・確定低血糖の発現率はBIAsp 30群と比べ、IDegAsp群で58%のリスク低下を認めた（率比[rate ratio；RR]：0.42、95％CI：0.23～0.75 ）。AF群も同様の結果であった（RR：0.92 、95％CI：0.54～ 1.57）。・夜間の確定低血糖発現率もBIAsp 30群と比べ、IDegAsp群、AF群において共に低かった。（RR：0.33、95％CI：0.09～1.14／RR：0.66、95％CI：0.22～1.93） （ケアネット　佐藤　寿美）

慶応義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科の細谷幸司氏は、第55回日本腎臓学会の口演にて、持続血糖測定装置（CGMs）を用いて観察した慢性腎臓病（CKD）患者の血糖日内変動について報告した。CKD患者では非糖尿病であっても、血糖日内変動が大きく、とくに食後高血糖が著明であることが明らかになった。飲酒と肝酵素上昇のどちらがCKDに関与しているのかCDK患者における糖代謝異常やインスリン抵抗性の亢進が報告されており、その原因として、腎機能低下に伴う炎症性サイトカインや活性酸素の産生、貧血、脂肪細胞機能不全、尿毒症、栄養不良、副甲状腺ホルモンの亢進、ビタミンD欠乏、代謝性アシドーシスなどが報告されている1）。しかし、CKD患者におけるHbA1cや空腹時血糖の実態は正確に把握されておらず、1日の血糖値の推移についても正確に調べられていなかった。そこで細谷氏らは、近年実用化されているCGMsを用い、CKD患者の血糖日内変動の実態について検討を行った。細谷氏らが用いたCGMsは、メドトロニック社のミニメドCGMS-Goldであり、皮下に留置したセンサを介して組織間質液中のグルコース濃度を24時間連続測定し、携帯型のモニタシステムに記録される。過去において、維持血液透析患者や腹膜透析患者の血糖変動を測定するためにCGMsを用いた検討はあったが、非糖尿病の非透析導入のCKD患者に対して、CGMsを用いて血糖日内変動を調べた研究はまだなかった。CKD患者では食後高血糖によるグルコーススパイクが心血管イベントに影響か細谷氏らは、CKD群として非糖尿病性腎症で透析導入目的にて入院したCKDステージ5の患者16名、またコントロール群として腎生検目的で入院した6名を含む正常者10名について、CGMsを用い36～48時間の血糖連続測定を行った。CGMsで得られた血糖日内変動のパラメータとして、平均血糖値、血糖変動値（SD値の平均）、血糖曲線下面積（AUC）、食後2時間の最大血糖値と最小血糖値の差、食後のAUCを比較した。コントロール群とCKD群との比較には、Mann-WhitneyのU検定を用いた。患者背景は、コントロール群とCKD群において年齢はそれぞれ53.9±19.1歳と57.67±11.4歳、HbA1cは5.0±0.41％と5.39±0.50％、eGFRは68.2±22.3mL/分と5±1.58mL/分（p＜0.0001）であった。コントロール群およびCKD群で有意差のあった血液検査値は、尿素窒素（BUN）、クレアチニン値、総コレステロール、アルカリホスファターゼ（ALP）、GOT、尿酸、ヘモグロビン（Hb）、ヘマトクリット、血小板であった。血糖の日内変動パターンは、コントロール群では24時間を通して血糖値が安定していたのに対し、CKD群では血糖値の日内変動が大きく、とくに食後の血糖上昇が著明であった。コントロール群とCKD群において24時間血糖と夜間血糖を比較したところ、24時間血糖では平均血糖値（p＜0.005）、血糖変動値（p＜0.05）、AUC（p＜0.005）のいずれにおいてもCKD群の方で有意に高かった。一方、夜間血糖ではCKD群の方が高い傾向にあるものの有意差はなかった。また、食後2時間血糖値と空腹時血糖の差は、朝食、昼食、夕食においてCKD群でコントロール群よりも大きく、とくに朝食では有意差（p＜0.05）が認められた。全食事での比較においてもCKD群で食後と空腹時血糖の差は有意に大きかった（p＜0.05）。食後２時間のAUCの比較では、朝食（p＜0.005）、昼食（p＜0.05）、夕食（p＜0.05）、全食事（p＜0.005）のすべてにおいて、CKD群が有意に高いことが示された。これらの結果より、細谷氏は「CKDステージ5の患者では腎機能の正常者と比べて、24時間平均血糖および血糖日内変動が増大し、とくに食後高血糖が著明に認められた」と述べた。持続的な高血糖よりも、グルコーススパイクと呼ばれる食後高血糖のような急峻な血糖変動が動脈硬化進展のリスクファクターである可能性が指摘されている2）。細谷氏は、CKD患者では非糖尿病であっても血糖日内変動が大きく、食後の間欠的な高血糖が認められ、このグルコーススパイクが心血管疾患に影響を与える可能性があると考察した。参考文献1）El-Atat FA et al:J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2816-28272）Esposito K et al: Circulation 2004;110:214-219

フランスのサノフィ社は11日、大規模な疫学プログラムの一環として、北欧諸国、南北カリフォルニアのカイザーパーマネンテ、およびノースカロライナ大学のそれぞれの独立した機関において行われた研究結果を発表した。ランタス（一般名：インスリングラルギン〔遺伝子組換え〕）による治療を受けている糖尿病患者は他のインスリン製剤による治療を受けている糖尿病患者に比べて発がんリスクの増加がみられないことがわかったという。このデータは、第72回米国糖尿病学会においても発表されている。日本国内には15日付でサノフィ・アベンティス株式会社が公表した。この疫学プログラムは、糖尿病患者における発がんリスクを評価し、大規模データベースから得たインスリングラルギンの投与に関する包括的なデータを作成することを目的として行われた。この目的で行われた観察研究プログラムとしては過去最大規模の研究になるという。同試験はこの種の研究としては大規模な研究で、インスリン使用例447,821例、150万/人/年の観察データの検討が行われた。平均追跡期間はインスリングラルギンの使用例は3.1年、他のインスリン製剤の使用例では3.5年だった。主要仮説に関する検討では、インスリン使用者全体の解析、およびヒトインスリンの使用者全体の解析のいずれにおいてもインスリングラルギン使用例は他のインスリン使用例に比べ、女性の乳癌（HR:1.12; 95% CI:0.99-1.27）、男性の前立腺癌（HR:1.11; 95% CI:1.00-1.24）、ならびに男性および女性の結腸直腸癌（HR:0.86, 95% CI:0.76-0.98）のリスクが上昇することを示すエビデンスは得られなかったという。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.sanofi-aventis.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=D506EFB6-7512-427D-94B8-E12A6B55FB0C.pdf

コロンビア ハベリアナ大学のPablo Aschner氏は、16日、メトホルミン血糖コントロール不十分で、インスリン投与経験のない2型糖尿病における追加併用薬は、DPP-4阻害薬(シタグリプチン)より持効型インスリン (インスリングラルギン)が効果の面で優れており、安全面でも大きな問題がないことをLancet誌に発表した。これは17ヵ国、96施設が参加して実施されたEASIE(Evaluation of Insulin Glargine versus Sitagliptin in Insulin-naive Patients)試験の結果。研究費提供元はサノフィ。[国内での主たる販売名]　メトホルミン・・・メトグルコ　シタグリプチン・・・ジャヌビア、グラクティブ　インスリングラルギン・・・ランタスメトホルミンを投与してもコントロール不良(HbA1cが7～11％)の、インスリン未治療の2型糖尿病患者（BMI 25～45、35～70歳）が対象となった。対象患者はメトホルミン＋インスリングラルギン併用群250例(以下、基礎インスリン併用群)、メトホルミン＋シタグリプチン併用群265例(以下、シタグリプチン併用群)のいずれかに無作為に割り付けられた。主要評価項目は、治療24週後のHbA1cの変化。主な結果は、下記のとおり。1. 治療24週後のHbA1cの低下は、基礎インスリン併用群で有意に大きかった　（基礎インスリン併用群1.72%低下 vs シタグリプチン併用群1.13%低下、　　平均差＝－0.59%、95%信頼区間＝－0.77-－0.42、P＜0.0001）。2. HbA1c 7.0％未満達成率は、基礎インスリン併用群で有意に多かった　　(68％ vs 42％、P＜0.0001）。3. HbA1c 6.5％未満達成率も、基礎インスリン併用群で有意に多かった　　(40％ vs 17％、P＜0.0001）。4. 低血糖の頻度は基礎インスリン併用群のほうが有意に多かった　（4.21回/患者・年 vs 0.50回/患者・年、P＜0.0001）。　 重篤な低血糖は3例 vs 1例。5. 重篤な有害事象は基礎インスリン併用群で15例（6%）、　 シタグリプチン併用群で 8例（3%）。　 有害事象による治療中止例は2例 vs 4例。(ケアネット 藤原 健次)