無自覚性低血糖がみられる1型糖尿病患者の低血糖イベントの管理において、自動停止機能付きインスリンポンプは標準的なインスリンポンプに比べ高い有効性を発揮することが、オーストラリア・プリンスマーガレット小児病院のTrang T Ly氏らの検討で示された。1型糖尿病の治療では低血糖が重大な問題となる。自動停止機能付きインスリンポンプは、すでにその安全性や血糖値が低血糖域にある時間を短縮することが確認されているが、実際に外来患者において重大な低血糖イベントの発生を低減するかは知られていなかった。JAMA誌2013年9月25日号掲載の報告より。中等度～重度の低血糖イベントの発生を無作為化試験で評価　研究グループは、自動停止機能付きインスリンポンプまたは自動停止機能のない標準的なインスリンポンプを装着した1型糖尿病患者において、中等度～重度の低血糖イベントの発生状況を評価する無作為化試験を行った。　対象は、年齢4～50歳、診断後1年以上が経過し、インスリンポンプによる治療を6ヵ月以上受けており、糖化ヘモグロビン≦8.5％で、無自覚性低血糖がみられる1型糖尿病患者であった。　自動停止機能付きインスリンポンプは、センサーを用いて血糖値があらかじめ設定された閾値（60mg/dL）を下回ると警告を発し、患者が警告に反応しない場合は最長2時間にわたりインスリン注入を停止し、その後標準的な基礎インスリンの注入を再開する装置。患者は、この2時間中にいつでもインスリンの注入を再開でき、停止したままにすることも可能である。　試験期間は6ヵ月で、患者はベースライン、3ヵ月、6ヵ月に受診した。中等度低血糖は治療を要するイベントの発生、重度低血糖は低血糖発作および低血糖昏睡の発生と定義し、主要評価項目はこれらの複合エンドポイントとした。夜間低血糖も良好に抑制、低血糖発作や昏睡は認めず　2009年12月～2012年1月までに95例が登録され、自動停止ポンプ群に46例、標準ポンプ群には49例が割り付けられた。全体の平均年齢は18.6（SD 11.8）歳、糖尿病罹病期間は11.0（8.9）年、インスリンポンプ治療期間は4.1（3.4）年であった。　ベースラインにおける100人月当たりの中等度～重度低血糖のイベント発症率は、自動停止ポンプ群が129.6件と、標準ポンプ群の20.7件に比べて高かった。6ヵ月後には、それぞれ28.4件、11.9件へと低下した。　複合エンドポイントのイベント発生数は、自動停止ポンプ群がベースラインの175件から6ヵ月後には35件へと低下したのに対し、標準ポンプ群は28件から16件へ低下した。6ヵ月後の100人月当たりの調整イベント発生率（0-inflated Poissonモデル）は、自動停止ポンプ群が9.5件、標準ポンプ群は34.2件となり、率比は3.6と自動停止ポンプ群で有意に良好であった（p＜0.001）。　糖化ヘモグロビンは両群ともに変化しなかった（自動停止ポンプ群：ベースライン7.4％、6ヵ月後7.4％、標準ポンプ群：7.6％、7.5％）。低血糖に対するインスリン拮抗ホルモン反応（クランプ法による）にも変化はなかった。また、糖尿病性ケトアシドーシスや、ケトーシスを伴う低血糖のエピソードは認めなかった。　著者は、「自動停止機能付きインスリンポンプは、無自覚性低血糖がみられる1型糖尿病の外来患者において重大な低血糖イベントの発生の抑制に有効である」とまとめ、「夜間低血糖も標準ポンプより少なく、探索的検討ではあるが低血糖発作や昏睡はまったく認めなかった」としている。

2型糖尿病における心血管疾患（CVD）予測因子として、NT-ProBNPを含む6つのバイオマーカーが有用であることが示唆された。関連のあったバイオマーカーは、NT-ProBNP、アポCIII（ApoCIII）、可溶性-RAGE（sRAGE）、高感度トロポニンT、IL-6およびIL-15の6つであった。演者のHelen C. Looker氏は、今回の結果についてIL-15が予測因子となることは新たな発見であり、ApoCIIIとsRAGEにおけるCVD発症との逆相関の関連についても、さらなる研究が必要であると語った。これまでに、2型糖尿病におけるCVD予測因子に有用とされるバイオマーカーは複数報告されている。そこで、CVD予測因子として有用なバイオマーカーを検索するため、5つのコホート研究の調査が実施された。本調査は、SUMMIT（SUrrogate markers for Micro- and Macrovascular hard endpoints for Innovative diabetes Tools）研究の一環である。対象となったコホート研究は、Go-DARTS（n=1,204）、スカニア糖尿病レジストリ（n=666）、MONICA/KORA（n=308）、IMPROVE（n=94）およびストックホルム研究（n=46）である。候補バイオマーカーとしては、糖尿病患者、非糖尿病患者を問わず、これまでの研究でCVDとの関連が報告された42のマーカーが選択された。年齢、性別、糖尿病罹患期間、BMI、血圧、HbA1c、トリグリセリド、LDL-C、HDL-C、eGFR、喫煙、薬物治療（降圧剤、アスピリン、脂質異常症治療薬およびインスリン使用を含む）を共変量として解析が行われた。主な結果は以下のとおり。2型糖尿病におけるCVD予測因子として、6つのバイオマーカー（NT-ProBNP、ApoCIII、sRAGE、高感度トロポニンT、IL-6、IL-15）が強い関連を認めた。●NT-ProBNP（OR = 1.74、95％CI：1.51～2.02）●ApoCIII（OR = 0.81、95％CI：0.73～0.91）●sRAGE（OR = 0.86、95％CI：0.78～0.96）●高感度トロポニンT（OR = 1.28、95％CI：1.12～1.47）●IL-6（OR = 1.19、95％CI：1.07～1.33）●IL-15（OR = 1.16、95％CI：1.05～1.28）NT-proBNPおよび高感度トロポニンTが2型糖尿病におけるCVD発症に関連していることが明らかになった。IL-6は一般的なCVD予測因子としても知られているが、2型糖尿病患者においても同じくCVD予測因子となることが本調査で確認された。IL-15と2型糖尿病におけるCVD発症の関連性が、今回新たに報告された。ApoCIIIとsRAGEにおいてCVD発症と逆相関の関連が示唆された。Looker氏は「2型糖尿病患者におけるCVD予測因子となるマーカーが、今後の研究によって、さらに明確化されることを願っている」と講演を終えた。

高選択的SGLT2阻害薬※トホグリフロジン（承認申請中）について、日本人における長期安全性と有効性を検討した成績が、山口大学の谷澤 幸生氏らにより報告され、トホグリフロジンの単独および併用における忍容性と有効性が確認された。演題では、食事療法・運動療法のみで血糖管理不十分な2型糖尿病患者に本剤を単独投与したMONO試験（安全性解析対象191例）、および既存の経口糖尿病治療薬（OAD）6種類のうちいずれかと併用したCOMBO試験（同593例）の結果が発表された。いずれもトホグリフロジン20mg群または40mg群にランダム化され、投与52週時の安全性と有効性が検討されている。主要評価項目は安全性、副次評価項目は52週時における、ベースラインからのHbA1c変化量、体重変化量を含むさまざまな代謝関連指標の変化量である。トホグリフロジンは、最も高選択的にSGLT2を阻害するとされる新しい経口血糖降下薬であり、現在国内で2型糖尿病を適応症として承認申請段階にある。結果は以下のとおり。総有害事象の頻度は単独・併用の両試験の合計で664例（84.7％）観察されたものの、重篤な有害事象は54例（6.9％）、投薬中止に至った有害事象は35例（4.5％）であった。5.0％以上の有害事象として、口渇、頻尿、低血糖、血中ケトン体増加などがあったが、臨床症状を伴うケトン体増加やケトアシドーシスはみられなかった。SU薬との併用時に他の経口薬との併用時と比べて低血糖頻度がわずかに高くなっていること、およびSU薬併用時のみで中等度の事象が3例起きていることに留意する必要があるものの、単剤・併用で重度の低血糖の報告はなかった。膀胱炎・尿路感染症の頻度は0.5％～4.7％、性器感染症の頻度は0.0％～3.4％であり、ほとんどが軽度かつ一過性なものであった。52週時のHbA1c変化量は、MONO試験で－0.67％、－0.66％（20mg、40mg）、COMBO試験で－0.77％、－0.87％（同）であり、COMBO試験ではいずれの経口薬と併用した場合においても同等の低下作用が確認された。体重変化量は、MONO試験で－3.06g、－3.44kg（同）、COMBO試験で－2.51kg、－2.98kg（同）で、体重低下は併用薬ごとに違いがあり、とくに40mg群ではαGIやメトホルミンとの併用時にわずかに強かった。その他、ウエスト周囲径の減少やアディポネクチンの増加、収縮期血圧の低下、HDL-C上昇などのメタボリックシンドローム関連因子やインスリン抵抗性指標であるHOMA‐IRが有意に改善していた。以上の結果より、トホグリフロジンの忍容性が確認され、トホグリフロジンは単独および既存の経口血糖降下薬との併用において2型糖尿病の新たな治療オプションとなることが示唆された。※高選択的SGLT2阻害薬は、腎尿細管において糖の再吸収に関与するトランスポーターのナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）を阻害し、血糖値依存的に尿糖排泄を促すことで血糖低下作用を発揮する。低血糖のリスクは低く、体重減少作用を有すると注目されている。

2013年9月17日、2型糖尿病治療薬のリキシセナチド（商品名：リキスミア皮下注300μg）が発売された。リキシセナチドは、基礎インスリンとの併用が保険適応となった初のGLP-1受容体作動薬であり、エキセナチド（商品名：バイエッタ、ビデュリオン）、リラグルチド（同：ビクトーザ）に次ぐ3成分目の薬剤である。今回、この新薬についてサノフィ株式会社本社担当者に話を聞いた。リキシセナチドの特徴は、大きく３つリキシセナチドが従来製剤と大きく異なるのは、GLP-1受容体作動薬で初めて「基礎インスリンとの併用」について適応取得した点である。さらに、食後血糖降下作用のほか、胃内容排出遅延作用も認められている。この「基礎インスリンと併用可能」「食後血糖コントロール」「胃内容排出遅延作用」の3点がリキシセナチドの特徴といえる。基礎インスリン＋GLP-1受容体作動薬 のメリットとくに「基礎インスリンと併用可能」という特徴は新規性が高い。これまでGLP-1受容体作動薬の投与患者に対しインスリン投与を考える場合は、一度GLP-1受容体作動薬を中止したうえでインスリンへ切り替える必要があった。その点、リキシセナチドは中断の必要がなく汎用性が高い。また、基礎インスリンでは補いきれない食後高血糖についてのコントロールが期待できる。投与対象はBOTで血糖管理不十分な患者さんしかし、GLP-1受容体作動薬すべてに該当することだが、リキシセナチドも経口薬との併用に縛りがある。開発当初、SU薬が糖尿病治療薬の中心であった背景から、リキシセナチドと併用できる経口薬は「SU薬単独、またはSU薬とビグアナイド薬の併用」に限定されている。サノフィ株式会社の本社担当者は、「汎用性のある経口薬との適応拡大も視野に入れているが現実的には先の話になる」と断ったうえで、「発売時点では、『BOTで血糖改善が認められない患者さん』にお使いいただき、徐々にご評価いただきたい」と述べた。アジア人を対象としたリキシセナチドの効果リキシセナチドの血糖降下作用を示すデータとして、日本人を含むアジア人を対象としたGetGoal-L-Asia試験がある。これは基礎インスリン療法（±SU薬）で血糖コントロール不十分（HbA1c：7.0～10％）な2型糖尿病患者311例を対象にした追跡試験である。24週後のHbA1c値および朝食後2時間血糖値の変化は、リキシセナチド群で－0.88％、－141mg/dL、とプラセボに比べて有意な低下が認められている１）。従来と同程度の安全性。ただし、継続評価が大切安全性については、第III相試験において、HbA1c低下効果についてエキセナチドに対する非劣性が示されたうえで、嘔気・嘔吐を含む消化器系副作用や低血糖症の発現率が少ないとの報告がある。ただし、嘔気・嘔吐はGLP-1受容体作動薬に共通の副作用であることから、発売後の症例集積に伴う慎重な評価が求められるだろう。リキシセナチドにより、併用の選択肢が広がったリキシセナチドの投与法は、1日1回、朝食前1時間以内の皮下注射である。前出の担当者は「リキスミアと基礎インスリンの投与タイミングを朝に集中させることで、患者さんの負担軽減にもつながるのではないか」と期待を語った。リキシセナチドの登場により、併用療法に「基礎インスリン＋GLP-1受容体作動薬」という新たな選択肢が加わったといえるのではないだろうか。（ケアネット　佐藤寿美）1) Seino Y,et al.Diabetes Obes Metab. 2012;14:910-917.

　新規DPP-4阻害薬アログリプチン（商品名：ネシーナ）は、直近の急性冠症候群（ACS）既往歴のある2型糖尿病患者の治療において、心血管リスクを増加させずに糖化ヘモグロビン（HbA1c）を改善することが、米国・コネチカット大学のWilliam B. White氏らが行ったEXAMINE試験で示された。糖尿病患者では、血糖値の改善により細小血管合併症リスクが低下する可能性があるが、大血管イベントへの良好な効果は示されておらず、米国FDAをはじめ多くの国の監督機関は、新規の抗糖尿病薬の承認前後で、心血管系の安全性プロフィールの包括的な評価を求めている。本研究は、2013年9月2日、オランダ・アムステルダム市で開催された欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日付けのNEJM誌に掲載された。心血管アウトカムをプラセボとの非劣性試験で評価　EXAMINE試験は、ACSの既往歴を有する2型糖尿病患者における、アログリプチンのプラセボに対する心血管アウトカムの非劣性を評価する二重盲検無作為化試験。対象は、HbA1c 6.5～11.0％（インスリン投与例は7.0～11.0％）で、DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬以外の抗糖尿病薬の投与を受け、割り付け前15～90日にACS（急性心筋梗塞、入院を要する不安定狭心症）を発症した2型糖尿病患者であった。　被験者は、2型糖尿病および心血管疾患の標準治療に加えて、アログリプチンまたはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合エンドポイントであり、ハザード比（HR）の非劣性マージンは1.3に設定された。　アログリプチンの投与量は、ベースラインの推定糸球体濾過量に基づき71.4％には25mg/日が投与され、25.7％は12.5mg/日、2.9％は6.25mg/日の投与を受けた。最長40ヵ月、中央値18ヵ月のフォローアップが行われ、投与期間中央値は533日だった。約50ヵ国900施設、5,000例以上で、安全性を確認　2009年10月～2013年3月までに日本を含む49ヵ国898施設から5,380例が登録され、アログリプチン群に2,701例（年齢中央値61.0歳、男性67.7％、2型糖尿病罹病期間中央値7.1年、HbA1c 8.0％、BMI中央値28.7）、プラセボ群には2,679例（61.0歳、68.0％、7.3年、8.0％、28.7）が割り付けられた。　主要評価項目の発生率はアログリプチン群が11.3％（305例）、プラセボ群は11.8％（316例）であり、HRは0.96、信頼区間（CI）上限値は1.16であり、アログリプチンはプラセボに対し非劣性であった（非劣性：p＜0.001、優越性：p＝0.32）。　主要評価項目に入院後24時間以内の不安定狭心症による緊急血行再建術を加えた副次的評価項目の発生率は、アログリプチン群が12.7％（344例）、プラセボ群（359例）は13.4％であり、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.95、CI上限値：1.14、優越性：p＝0.26）。　ベースラインから試験終了までのHbA1cの変化率は、アログリプチン群が－0.33％、プラセボ群は0.03％であり、最小二乗平均差は－0.36（95％CI：－0.43～－0.28）と有意な差が認められた（p＜0.001）。　重篤な有害事象の発生率は、アログリプチン群が33.6％、プラセボ群は35.5％（p＝0.14）であり、低血糖、がん、膵炎、透析導入の頻度にも両群間に差はなかった。　著者は、「アログリプチン投与により、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中がプラセボよりも増加することはなかった」とまとめ、「これらのデータは、心血管リスクが著しく高い2型糖尿病患者の治療において、抗糖尿病薬を選ぶ際の指標として有用と考えられる」と指摘している。

　オランザピン服用患者の一部で認められる、体重増加を伴わない脂質異常症や糖尿病の原因について、オランザピンがインスリン分泌を制御する膵β細胞のアポトーシスを引き起こしている可能性があることを、京都大学大学院理学研究科教授・森 和俊氏らが明らかにした。Cell Structure and Function誌2013年第2号の掲載報告より。オランザピンは一部の患者において糖尿病などの代謝異常を引き起こす　統合失調症患者の症状軽減のためにさまざまな薬物投与が行われるが、いくつかの有効な第2世代（非定型）抗精神病薬、とくにオランザピンは一部の患者において、肥満や脂質異常、糖尿病を引き起こす。一般的にオランザピンは、肥満を誘発し、その後インスリン抵抗性が引き起こされることによって糖尿病発症に関与すると考えられているが、森氏らはインスリン分泌を制御する膵β細胞への直接的な薬物作用を、オランザピンほかリスペリドン、その他の非定型抗精神病薬についてハムスターを用いて調べた。また、その際に細胞への悪影響（ストレス）を生じさせる小胞体（ER）ストレスの喚起が認められるかについて、ERストレスセンサー分子PERKの低活性をエビデンスとして調べた。オランザピンによる膵β細胞の損傷が好ましくない代謝の影響に関与　得られた主な知見は以下のとおり。・オランザピン治療細胞でのみ、アポトーシスの誘発が認められた。・オランザピン治療細胞においては、PERK仲介翻訳減衰が選択的に損傷を受けており、そのためにERストレスの持続がみられた。・インスリン分泌は顕著に阻害されていた。そして、プロインスリンとインスリンがいずれもオランザピン治療細胞に蓄積していた。・蛋白質合成抑制とインスリンmRNAのノックダウンにより、それ以後はオランザピン誘発のアポトーシスは減弱した。・以上から、オランザピンを服用する患者の一部で、体重増加することなく高脂血症と高血糖が臨床的に認められることについて、オランザピン治療による膵β細胞への損傷が好ましくない代謝の影響に関与している可能性が示唆された。関連医療ニュース 非定型抗精神病薬治療、忍容性の差を検証 抗精神病薬多剤併用による代謝関連への影響は？ 第二世代抗精神病薬によるインスリン分泌障害の独立した予測因子は

　高齢の2型糖尿病患者へのDPP-4阻害薬リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）投与について、英国・Heart of England NHS Foundation Trust糖尿病センターのAnthony H Barnett氏らによる無作為化二重盲検パラレル並行国際共同第3相試験の結果、安全性と有効性が確認された。安全性プロファイルはプラセボと同程度であり、血糖値はHbA1cレベルで－0.64％の有意な降下が示された。結果を踏まえて著者は「高齢糖尿病患者において、個別の血糖目標を最小リスクで達成することが可能な治療であると言ってよいだろう」と結論している。2型糖尿病患者の多くは65歳以上の高齢者にもかかわらず、これまで同群の大半は血糖降下薬の臨床研究から除外されていた。Lancet誌オンライン版2013年8月13日号掲載の報告より。70歳以上の2型糖尿病患者をリナグリプチン対プラセボに2対1で無作為化　試験は、70歳以上の2型糖尿病患者を対象とした。いずれもHbA1c 7.0％以上であり、メトホルミン、SU薬または基礎インスリン療法を単独または組み合わせての治療を受けていた。　被験者は、リナグリプチン5mgまたはプラセボを1日1回経口投与する群に2対1で無作為化され、24週間の投与を受けた。また、HbA1c値（8.5％未満対8.5％以上）とインスリン投与の有無で4つのブロックに分けられた。割り付けに関する情報は本研究全体を通じて研究者と参加者のいずれにも知らされなかった。　主要エンドポイントは、ベースライン時から24週のHbA1c値の変化とした。有害事象発生も群間差は認められず　外来患者241例が、リナグリプチン群162例、プラセボ群79例に無作為に割り付けられた。平均年齢は74.9歳（SD 4.3）、HbA1c平均値は7.8％（SD 0.8）だった。　24週時点において、リナグリプチン群のHbA1cのプラセボ調整平均変化値は－0.64％（95％信頼区間[CI]：－0.81～－0.48、p＜0.0001）だった。　両群合わせての有害事象の発生は75.9％（リナグリプチン123例、プラセボ60例）だったが、死亡例はなかった。　安全性と忍容性は、リナグリプチン群とプラセボ群でほぼ同程度だった。重大な有害事象は、リナグリプチン群14例（8.6％）、プラセボ群5例（6.3％）で発生したが、いずれも試験薬と関連あるものとは思われなかった。　低血糖は、両群で最も頻度の高い有害事象だった。リナグリプチン群39例（24.1％）、プラセボ群13例（16.5％）で有意差は認められなかった（オッズ比：1.58、95％CI：0.78～3.78、p＝0.2083）。

　高知県四万十市で国内の観測史上最高の41℃が観測されるなど、2013年は例年にない猛暑に見舞われている。連日の熱帯夜に寝苦しい思いをされている方も多いのではないか。医学論文にも睡眠にまつわる文献が多数投稿されている。今回は睡眠に関する記事をまとめて紹介する。寝室での夜間光曝露がうつ病に関連　現代生活では夜間光曝露が増加しているが、夜間光曝露はサーカディアンリズム（生体の概日リズム）の変調に関連している。しかし、家庭における夜間光曝露がうつ病と関連しているかどうかは不明である。今回、奈良県立医科大学地域健康医学講座の大林 賢史氏らが高齢者を対象とした研究の横断解析を行った結果、一般の高齢者において自宅の夜間光曝露が抑うつ症状に有意に関連することが示唆され、寝室を夜間暗く保つことによってうつ病のリスクが低下する可能性が示された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2013年7月12日号に報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/35649境界性パーソナリティ障害と睡眠障害は密接に関連　Edward A. Selby氏は、境界性パーソナリティ障害（BPD）と睡眠障害の関連について、レトロスペクティブに検討を行った。その結果、BPDと睡眠障害との間に関連が認められ、両者が相互に悪影響を及ぼし合っている可能性が示唆された。これまで、BPDにおける慢性睡眠障害の状況を検討した研究は少なかった。Journal of Consulting and Clinical Psychology誌オンライン版2013年6月3日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/35263閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）と閉塞性肺疾患の有病率の関係は？　閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）と閉塞性肺疾患の有病率に関係はあるのか。OSAを有する成人患者とOSAのない成人患者において、COPD、喘息、COPDと喘息の合併、それぞれの有病率を検討した。http://www.carenet.com/news/population/carenet/35168メラトニン分泌の低下が2型糖尿病発症リスクを増大／JAMA　メラトニン分泌の低下と2型糖尿病発症リスクの増大が独立して関連していることが明らかにされた。米国・ハーバード公衆衛生大学院のCiaran J. McMullan氏らが行った症例対照研究の結果で、夜間のメラトニン分泌低下とインスリン抵抗性の増大との関連も明らかになったという。メラトニンは体内時計のコントロール下にあり、一般的には夜間の就寝後3～5時間で分泌はピークに達し日中はほとんど産生されない。先行研究において、メラトニンの糖代謝における役割の可能性が示唆され、またゲノムワイド研究ではメラトニン受容体の機能喪失と2型糖尿病発症率との関連などが報告されていたが、メラトニン分泌と2型糖尿病との関連を前向きに検討した報告はなかった。JAMA誌2013年4月3日号掲載の報告。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/34333長距離ドライバーのカフェイン摂取、事故リスク減少と関連／BMJ　商業用自動車の長距離ドライバーにとって、お茶やコーヒー、カフェイン錠剤などの法的に認められているカフェイン添加物は、事故のリスクを6割強減少することが、オーストラリア・ジョージ国際保健研究所のLisa N Sharwood氏らによる症例対照研究の結果、明らかになった。長距離ドライバーに関しては、疲労対策として違法な刺激物（コカインなど）の使用が知られる。一方で、カフェインは法的に認められた刺激物で広く消費されており、シミュレーションでは運転者の敏捷性や作業効率を亢進することが示されていたが、リアルワールドでの研究は行われていなかったという。BMJ誌オンライン版2013年3月18日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/34105閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療、プライマリ・ケアでも提供可能／JAMA　閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の治療について、プライマリ・ケアでの提供が、睡眠専門医療施設での提供に匹敵することが、オーストラリア・フリンダース大学のChing Li Chai-Coetzer氏らによる無作為化非劣性試験の結果、示された。睡眠障害への気づきと受診を促す啓発活動や肥満者の増大でOSA治療のために専門施設を受診する患者が増え、戦略的な外来治療への関心が高まってきている。プライマリ・ケア受診患者の約3分の1にOSAの疑いがあるとの報告もあり、Chai-Coetzer氏らは、適切な訓練と簡便なマネジメントツールで、プライマリ・ケアでのOSA治療が提供可能か本検討を行った。JAMA誌2013年3月13日号掲載の報告より。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/33989ナルコレプシーのリスクが約16倍に、インフルワクチン接種の子ども／BMJ　ASO3アジュバント添加パンデミックA/H1N1 2009インフルエンザワクチン（Pandemrix）の接種を受けた英国の子どもで、接種後6ヵ月以内に睡眠障害であるナルコレプシーを発症するリスクが約16倍に増大したことが、同国健康保護局（HPA）のElizabeth Miller氏らの調査で明らかとなった。2010年8月、フィンランドとスウェーデンで同ワクチンの接種とナルコレプシーの関連を示唆するデータが提示され、2012年にはフィンランドの疫学調査により、ワクチン接種を受けた小児／青少年でリスクが13倍に増大したことが判明した。現在、北欧諸国以外の国での検証が進められている。BMJ誌オンライン版2013年2月26日号掲載の報告。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/33889統合失調症の陰性症状有病率、脳波や睡眠状態が関連か　統合失調症の研究では、臨床的な不均一性が混乱を招いていることを踏まえ、米国・ウェイン州立大学のNash N. Boutros氏らは、Deficit Syndrome（DS）を考慮した統合失調症の陰性症状集団の特定を試みた。統合失調症症候群に含まれる疾患として欠損型統合失調症（deficit schizophrenia）が提唱されており、欠損症候群診断基準（SDS；Scale for the Deficit Syndrome）の活用により持続的な陰性症状を特徴とするサブグループの特定が可能とされている。しかし長年にわたり、統合失調症の陰性症状集団の電気生理学的な相互作用を検討した研究は報告されているが、DSに焦点を当てた研究はごくわずかしかないのだという。Clinical Schizophrenia & Related Psychoses誌オンライン版2013年2月21日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/33732てんかん患者の50％以上が不眠症を合併！　てんかん患者では睡眠障害が頻繁にみられるものの、不眠症とてんかんとの関係はほとんど明らかとなっていない。ボストン大学のMartina Vendrame氏らは、てんかん患者における睡眠状態に関して調査した。Journal of clinical sleep medicine誌オンライン版2013年2月1日号の報告。http://www.carenet.com/news/population/carenet/33636むずむず脚症候群と統合失調症、遺伝子の関連が示唆　脚がむずむずして眠れない、といった症状を呈するむずむず脚症候群（レストレスレッグス症候群：RLS）。その原因は明らかになってはいないが、脳内のドパミン調節機能障害や鉄分の不足が大きく影響していると言われている。また、ゲノムワイド関連解析やいくつかのレプリケーション研究により、RLSとBTBD9遺伝子の一塩基多型との関連も示されている。韓国のSeung-Gul Kang氏らは抗精神病薬誘発性のRLSと統合失調症患者のBTBD9遺伝子多型との関連を調査した。Human psychopharmacology誌オンライン版2013年1月30日号の報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/33516低用量ゾルピデム舌下錠、不眠症患者における中途覚醒後の入眠潜時を短縮　米国・ヘンリーフォード病院（デトロイト）のThomas Roth氏らは、中途覚醒後の入眠困難を訴える不眠症患者を対象に、新規低用量ゾルピデム舌下錠の有用性をプラセボと比較検討した。その結果、低用量ゾルピデム舌下錠は中途覚醒後の入眠潜時を有意に短縮することを報告した。Sleep誌2013年2月1日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/head/carenet/33494検証！統合失調症患者の睡眠状態とは　統合失調症患者では、睡眠状態に問題を抱えることがしばしば見られる。また、睡眠状態が統合失調症の各症状に影響を及ぼす可能性もある。ポルトガル・リスボン精神病院センターのPedro Afonso氏らは、睡眠パターンや睡眠の質、QOLに関して、統合失調症患者と健常者で違いがあるかを検討した。The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry誌オンライン版2013年1月15日号の報告。http://www.carenet.com/news/head/carenet/33323

　近年、ビタミンDが健康、疾病に及ぼす影響を検証した臨床研究結果がケアネット・ドットコムでも散見されるようになってきた。そこで今回、編集部ではビタミンDに関する記事をまとめてみることにした。後半のいくつかはケアネット・ドットコムで初めて紹介するものも含まれている。“ビタミンD不足の高齢者は日常の活動に支障”　【高齢者】　ビタミンDの不足する高齢者は、着替えや階段を上るなどの日常的な身体活動に困難を来す可能性のあることが、新たな研究で示された。高齢集団では、ビタミンD値最低群の70%に少なくとも1つの身体的制限がみられたのに対し、ビタミンD値が中等度または高い群の多くでは身体的制限がみられなかったと報告されている。さらに、ビタミンD欠乏のみられる人には、時間の経過とともに新たな身体的制限が発生する可能性が高いことが判明した。（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌2013年7月17日オンライン版の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/general/hdn/35685“アルツハイマー病にビタミンD不足が関連”　【認知症】　ビタミンDの摂取が認知機能や認知症発症に与える影響をメタアナリシスにより検討した結果より、アルツハイマー病群ではコントロール群と比較し、ビタミンD濃度が低かったことが報告されている（Neurology誌2012年9月25日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/risk/carenet/31480“うつ病治療にビタミンD投与は有用”　【うつ】　ビタミンD欠乏症を認めるうつ病患者におけるビタミンD投与の有用性を検討した結果より、ビタミンD投与がうつ状態を改善すると報告されている（Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2013年6月号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/head/carenet/34687“ビタミンDの摂取がパーキンソン病の症状を安定化させる”　【パーキンソン病】　東京慈恵会医科大学の鈴木正彦氏らは、ビタミンD受容体遺伝子多型のうちFokI T/T型またはFokI C/T型を持つ患者が、ビタミンD3を摂取することで、高カルシウム血症を引き起こすことなく、短期的にパーキンソン病の症状を安定化させる可能性を示唆している（The American Journal of Clinical Nutrition誌2013年5月号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/head/carenet/34819“高用量ビタミンD摂取、65歳以上の骨折リスクを低減”　【骨折予防】　11の二重盲検無作為化比較試験の被験者を対象に行ったメタ解析の結果、65歳以上高齢者の高用量ビタミンD摂取（毎日≧800 IU）は、大腿骨頸部骨折およびあらゆる非椎体骨折の予防に多少ではあるが有望であることが示されている（NEJM誌2012年7月5日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/29116“ビタミンD＋カルシウム、高齢者の骨折予防に効果”　【骨折予防】　高齢者の骨折予防におけるビタミンD単剤の用量は10～20μg/日では不十分であるが、カルシウムと併用すると大腿骨頸部骨折および全骨折が有意に抑制されることが、報告されている（BMJ誌2010年1月16日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/11991“女性高齢者への年1回、高用量ビタミンD投与、転倒リスクを増大“　【転倒】　70歳以上の女性高齢者2,200人超を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、高用量ビタミンDを年1回投与することで、転倒リスクが増大してしまうことが示唆された。また投与後3ヵ月間の転倒リスクは、約30％も増加したという（JAMA誌2010年5月12日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/14363“ビタミンDサプリ摂取で膝OA改善せず“　【膝OA】　症候性変形性膝関節症（膝OA）患者に対して2年間にわたり、十分量のビタミンD3サプリメントとプラセボとを投与し比較検討した無作為化試験の結果より、サプリメント群はプラセボ群と比較して、膝の痛みの程度や軟骨減少について、低下はみられなかったことが報告されている（JAMA誌2013年1月9日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/33205“母親の血中ビタミンD値、子どもの骨塩量とは無関係”　【妊婦】　妊娠中の母体における血中ビタミンD値と、その子どもの9～10歳時の骨塩量との関連について、約4,000組の母子について行った前向き調査「エイボン縦断試験」の結果より、有意な関連は認められなかったことが報告されている（Lancet誌2013年6月22日号［オンライン版2013年3月19日号］の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/34604“ビタミンDサプリ摂取はビタミンD欠乏小児の骨密度を改善する”　【小児骨密度改善】　ビタミンDサプリメントは、ビタミンDが正常レベルの小児、青少年の骨密度にベネフィットをもたらさないが、欠乏している場合は一定の改善効果が得られることが、メタ解析で明らかとなったと報告されている（BMJ誌2011年1月29日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/19686“肺結核症に高用量ビタミンD補助薬は有効”　【肺結核】　肺結核症の集中治療期に標準的な抗生物質治療を受けている患者に、高用量のビタミンD補助薬を投与すると、ビタミンD受容体TaqI tt遺伝子型の患者で喀痰培養陰転時間の短縮効果を認めることが明らかとなった（Lancet誌2011年1月15日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/19346“ビタミンD服用、上気道感染症の発症・重症度を抑制しない“　【上気道感染症】　健常者が半年間、月1回10万IUのビタミンDを服用し続けても、上気道感染症の発症および重症度を抑制しなかったことが、無作為化比較試験の結果より示されている（JAMA誌2012年10月3日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/31659“ビタミンD投与、左室心筋重量係数に変化なし－左室肥大を伴うCKD患者を対象としたRCTより－”　【心肥大抑制】　左室肥大を伴う慢性腎臓病（CKD）約230人に対する無作為化試験において、48週間にわたる活性型ビタミンD化合物paricalcitolを投与した結果、左室心筋重量係数に変化は認められなかったことが示されている（JAMA誌2012年2月15日号の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/27016“血清ビタミンD値と小児アトピーの重症度、統計学的に有意な関連は認められない”　【アトピー性皮膚炎】　血清25ヒドロキシビタミンD値と小児アトピー性皮膚炎の重症度との関連について、統計学的に有意な関連はみられないことが報告されている。両者の関連については、逆相関の関連性が示唆されていた（Journal of the American Academy of Dermatology誌2013年7月号［オンライン版2013年2月14日号］の掲載報告）。http://www.carenet.com/news/general/carenet/33851“ビタミンDサプリ摂取で血圧が低下”　【降圧効果】　アフリカ系米国人を対象とした大規模ランダム化比較試験を行った結果、ビタミンDサプリメントを摂取した群ではプラセボ群と比べ血圧が有意に低下したことが発表されている。この前向き試験では、対象者に3ヵ月間毎日ビタミンDサプリメントを摂取させたところ、収縮期血圧がサプリメントの摂取用量に応じて0.7～4.0mmHg低下した（Hypertension誌2013年4 月号の掲載報告）。“ビタミンDサプリ摂取で、コレステロール値は改善しない”　【コレステロール低下】　ビタミンD値の低い人がサプリメントを用いてビタミンDを増加させても血中コレステロール値は改善しないことが示唆された。研究者らはビタミンD欠乏例に、5万国際単位のビタミンD3を8週間投与した。その結果、ビタミンD投与群ではプラセボ群と比べてコレステロールの改善はみられず、副甲状腺ホルモン値が低下し、カルシウム値が上昇した。（Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 誌2012年10月号の掲載報告 ）。“ビタミンD低値は2型糖尿病の発症リスクを高める“　【糖尿病】　ビタミンD欠乏と不足状態は2型糖尿病の発症リスクを高める独立した危険因子である可能性が報告されている。研究者らは、2型糖尿病の危険因子を1つ以上有するが糖尿病を発症していない成人1,080人を平均32.3ヵ月間追跡。その結果、血清25ヒドロキシビタミンD低値はBMI、インスリン抵抗性、インスリン分泌指数とは独立して2型糖尿病発症リスクと関係していた（The American journal of clinical nutrition誌2013年3月号の掲載報告）。“血中ビタミンD濃度の低い人では虚血性心疾患の発症リスクが増大”　【心疾患】　デンマーク人1万例以上の血中ビタミンD濃度と心疾患および死亡との関係を検討した結果、血中ビタミンD濃度の低い人では虚血性心疾患と心筋梗塞のリスクが著しく高いことが明らかにされている。　研究者らはCopenhagen City Heart Studyに参加した1万170例のうち、血中ビタミンD濃度が5パーセンタイル未満の者と50パーセンタイル以上の者を比較した。その結果、血中ビタミンD濃度が高い者と比べ、低い者では虚血性心疾患の発症リスクが40％、心筋梗塞の発症リスクが64％高かったことを発表している（Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology誌2012年11月号の掲載報告）。“ビタミンD摂取不足が脳梗塞の発症リスクを高める”　【脳梗塞】　食事によるビタミンDの摂取不足は脳卒中、とくに脳梗塞の発症と関係することがホノルル心臓プログラムより発表されている。登録時の食事によるビタミンD摂取と追跡中の脳卒中発症との関係を検討した結果、ビタミンD摂取最高四分位群と比較した最低四分位群のハザード比は脳卒中全体が1.22（p＝0.038）、脳梗塞が1.27（p＝0.044）と有意に高かった（Stroke誌2012年8月号の掲載報告）。Kojima G, et al. Stroke. 2012; 43: 2163-2167.

1型糖尿病患者を対象とした大規模臨床研究であるDCCT（Diabetes Control and Complications Trial）の発表以来、厳格な血糖管理によって糖尿病患者のQOLに大きな影響を与える細小血管障害の発症・進展が抑止しうることが確認されている。糖尿病のケアにおいて、内因性インスリン分泌能が枯渇した1型糖尿病患者であっても、出来うるかぎりの厳格な血糖管理をめざすことが必要である。しかし、厳格な血糖管理と低血糖、とくに、第三者の助けを借りなくてはいけないような重症低血糖は表裏一体の関係にあり、低血糖を起こさずに厳格な管理をめざすという「綱渡り」のような「名人芸」が求められている。　インスリンポンプのメーカーである米国メドトロニック社では、持続血糖測定器と同様の血糖値のセンサーを付帯し、あらかじめ設定した閾値以下の血糖値となるとインスリンの注入が自動的に停止されるポンプ（MiniMed 530Gシステム）を開発した。欧州ではすでに臨床応用され、米国でも食品医薬品局（FDA）の承認をめざしている。その有用性を検討したのが本試験であり、2013年6月の第73回米国糖尿病学会で報告され、6月23日にはNew England Journal of Medicine 誌にEpub ahead of print として掲載された。　夜間低血糖の既往がある247例の1型糖尿病（17歳から70歳、罹病期間は2年以上、HbA1c値5.8～10.0％）を対象とした、多施設共同無作為化対照オープンラベル試験であり、3ヵ月間の試験期間における有用性を検討した成績である。主要安全性アウトカムはHbA1c値の変化であり、主要有効性アウトカムは夜間低血糖の発生についての曲線下面積（AUC：Area Under the Curve, mg/dL×分, 低血糖の程度と持続した時間の積）で評価している。　その結果、両群でHbA1cに差はなかったものの、低血糖の閾値を感知してインスリンの注入を中断する機能が付帯したポンプでは、平均AUCが980±1,200mg/dL×分（対照群では1,658±1,995mg/dL×分) と有意に少なく、70mg/dL未満の低血糖の頻度についても、夜間であっても終日であっても、低血糖の閾値を感知するポンプで有意に少なかった。また、夜間においてインスリンポンプが停止した1,438例の、停止2時間後の平均血糖値は92.6±40.7mg/dLであり、糖尿病ケトアシドーシスを発症した例は1例もなかったと報告されている。　日本におけるfeasibilityについては今後の検討課題であるが、低血糖を感知してインスリン注入を自動停止する機能をもつインスリンポンプは、CSII（Continuous Subcutaneous Insulin Infusion）を行っている患者に新たなる福音をもたらす可能性があるものとして期待される。

　7月16日（火）、大手町サンケイプラザにおいて「医療現場における血液・体液曝露の危機的現状と課題 -医療従事者や患者の感染予防に向けて-」と題して、職業感染制御研究会主催によるメディアセミナーが開催された。　セミナーでは、研究会より木村 哲氏 （東京医療保健大学 学長）と3名の演者が、わが国の医療現場における医療従事者の患者からの血液・体液曝露、ウイルス感染の現状について講演を行った。「針刺し予防の日（8月30日）」を制定　はじめに木村 哲氏が、同会の軌跡を説明し、「現在も医療従事者の血液・体液の曝露や針刺し損傷が年間5万件以上報告され、推計でも20万件近くあるとされる。最近では、在宅医療の普及で患者家族の損傷も報告されている。こうした状況の中で、今後も事故防止、感染リスクの低減に努めるべく、活動の一環として8月30日を『針刺し予防の日』に制定し、今後も事故予防の活動を広く推進していきたい」と今回のセミナーの意義を説明した。適切な器具、教育、システムで防ぐ事故と感染　吉川 徹氏（公益財団法人労働科学研究所 副所長）は、「針刺しによる医療従事者の職業感染と患者への院内感染防止の課題と対策」と題して、針刺し予防と対策の概要について講演を行った。　わが国では年間推計5万件以上の針刺し損傷が発生しており、血液媒介病原体への新規感染の約3分の1が医療関連感染であるという。事例として、ある医療機関の看護師が、採血時の針刺し損傷により患者血液からC型肝炎に感染した例が紹介され、「これは医療現場で生じる労働災害であり、医療機関の安全配慮義務も問題となる」と解説が行われた。　肝炎感染対策では、アメリカの取り組みを例に、予防として手袋・ゴーグル着用での曝露予防の徹底、機器使い捨てのシステム化、安全装置付きの機器の開発・使用、ワクチンの開発など数々の取り組みが行われた結果、医療従事者の感染率が低下したことが報告された。また、アメリカ、EUなどの先進国では、感染予防を法制化し、効果を上げていることが紹介された。　今後の課題としては、厚生労働省の院内感染防止の通達（リキャップ禁止、廃棄容器の適切配置、安全機材の活用）の実効性を上げるためにも、「臨床現場への安全機材の普及を推進し、機材の認知、導入、トレーニングを通じて、針刺し損傷やウイルス感染の撲滅を目指していきたい」と抱負を述べた。インスリン注射はリスクの高い処置　満田年宏氏（公立大学法人横浜市立大学附属病院 感染制御部 部長・准教授）は、「国内外の医療環境における針刺し切創の現状と課題」と題し、臨床現場での具体的な課題について講演を行った。　はじめにB/C型肝炎、HIVの患者動向と国内外での感染状況を説明、医療従事者から患者に感染させる場合もあり、医療従事者の接し方についても今後は配慮が必要と問題を提起した。　次に臨床現場では、安全機材の価格が高価なことや安全機材への認識不足などの理由により安全機能付きの鋭利機材（例.予防接種の針、通常の注射器と針、インスリン注入器の針）がまだ普及しない現状が説明された。また、糖尿病患者は、インスリンや透析など頻回に注射器にさらされることで、肝炎への感染リスクが高いことを指摘。これらを踏まえたうえで、全国集計のデータから看護師が患者にインスリン注射をした時の針刺し損傷報告が1年間に6,675件あったとレポートした。インスリンの注射処置は、リスクの高い処置であり、「医療従事者は、より高いレベルで安全配慮に気を配らなければ、肝炎などに感染するリスクが高くなる」と警鐘を鳴らした。（参考動画： 針刺し防止ビデオ）　最後に、わが国おいても早急にワン・アンド・オンリー（1本の針、注射器、1回の使用）の実現、安全機能付き機材使用時の保険点数化による普及促進を目指し、感染制御ができる体制になることを望みたい、と訴えた。入職（実習）前に接種しておきたいHBワクチン　李 宗子氏（神戸大学医学部附属病院 看護部・感染制御部 感染管理認定看護師）は、「針刺し防止のために求められるもの」と題し、医療現場での事故防止、感染防止の具体的な方策について説明した。　わが国の「エイズ拠点病院」の安全機材導入状況について説明し、安全意識が高いとされるこうした施設においても、安全機材の導入は100％ではなく、全国的にみればまだ安全機材への意識付け、導入が低いことを示唆した。　そして、独自の統計で2004年度と2010年度の100床あたりの針刺し損傷件数の平均値比較では、229件 → 69件と全体的に下がっており、医療機関での啓発活動などが功を奏していることが報告された。また、職種別針刺し発生頻度では（2010年度、n=62）、看護師が実数では一番多いものの職種の構成割合で分析した結果、研修医、医師、看護師、臨床検査技師の順で発生頻度が多いことが説明された。なかでも針刺しが多い原因機材は、使い捨て注射器（針）、縫合針、ペン型インスリン注射針などであることがレポートされた。　次に、針刺し損傷後に問題となる肝炎感染について、「入職時に肝炎ワクチンの接種を行うが、効果の発現までインターバルがあり、そのインターバルの間に不慣れゆえに事故が起こっていて、ワクチンの効果が期待できないでいる。入職前にワクチンを接種するなど、医療機関だけでなく社会全体の取り組みが必要」と問題を提起した。　最後に事故防止への取り組みとして、「入職（実習）前のワクチン接種と安全機材を含む医療機材の普及とトレーニングが必要であるが、実効性を持たせるためにも、１日も早く法令などで整備を行ってもらいたい」と述べ、講演を終えた。職業感染制御研究会について　1994 年に設立。医学・医療関係者の職業感染制御に関心を持つ個人と組織で構成され、針刺し損傷に代表される医療従事者の血液感染をより減少させることを目的に幅広く活動中。詳しくはこちら

西村 理明 氏東京慈恵会医科大学糖尿病･代謝･内分泌内科米国ピッツバーグ大学公衆衛生大学院はじめに糖尿病の治療目標は、糖尿病をできるだけ早期に発見し、かつ血糖値をできる限り正常に近づけ、糖尿病の合併症の発症を阻止すること、さらに合併症がすでにある場合はその進展を止めることである。現在、糖尿病患者における血糖コントロール指標として主にHbA1cと血糖値が用いられている。しかし、HbA1cは基本的に、長期にわたる血糖変動の平均値を反映する指標である1）。従って、日々の細かな血糖変動をあまり反映しない2）。現在、糖尿病患者の血糖変動を把握するための一般的な手段は、血糖自己測定（self monitoring of blood glucose：SMBG）である。しかし、SMBGは測定時点の血糖値を把握することはできるが、あくまでも測定時点における血糖値であり、測定時点の血糖値がはたして上昇傾向にあるか、変化がないのか、下降傾向にあるのかを推測することは困難である。本項では、CGMの原理ならびにわが国で使用可能な機器に触れ、次にCGMから見た各経口血糖降下薬の薬効に触れる。CGM（continuous glucose monitoring）とは1990年代後半に、前述したSMBGが抱える問題を連続測定により解決することを可能にした持続血糖モニター（continuous glucose monitoring：CGM）機器が開発された。CGM機器は、皮下組織に留置したセンサー（専用の穿刺具により挿入する）を用いて、間質液中のグルコース濃度を連続して測定する。測定方法は、センサー中に含まれる酵素であるglucose oxidaseと、皮下組織間質液中のグルコースを連続的に反応させて電気信号に変換することによる。この間質液中のグルコース濃度の測定値と血糖値との間には乖離が生じるため、現時点では、すべての機器でSMBGを1日に1～4回程度行いその値を入力、もしくは利用することによる補正が必須である。この補正を行うことでCGMの測定値は血糖値に近似した値を連続して示すことが可能となる3）。いずれのCGMも、血糖値が上下するときの追随性、特に低血糖からの回復時の追随性が遅れるという問題を抱えている4,5）。厳密にいえば、CGM機器が実際に測定しているのは間質液中のグルコース濃度であり、血糖値ではない。しかし、CGM機器の測定値はSMBGの値に従って補正され血糖値に近似した値を示すことから、便宜上、本項ではCGM機器による測定値も血糖値と呼称する。現在、日本で使用が承認されているCGM機器は、Medtronic社が1999年にアメリカで販売を開始したメドトロニック ミニメド CGMS-Gold （以下CGMS）（図1）である6,7）。CGMSは10秒ごとに測定を行い、5分ごとの平均値を記録する。従って、1日288回の測定値が記録されるため、血糖の日内変動を把握するために十分な情報を得ることができる。本機器は、欧米より実に約10年遅れで日本における使用が正式に認可された。しかしながら、本機器は本体が大きく、防水でないため入浴時等の取り扱いに手間がかかり、穿刺したセンサーと本体をワイヤーで接続するため、装着時の被検者の負担が大きいという問題を抱えていた。最近、この問題を解決する、非常に小型のメドトロニックiPro®2（日本メドトロニック）が日本でも認可され、発売が開始された（図2）8）。本機器は、穿刺したセンサーと500円玉大の記録機器のみで構成されるため、装着時の負担がCGMSと比較し格段に軽減されており、かつ防水である。この機器により、CGMの使い勝手が格段に向上すると思われ、CGM機器の普及促進につながると信じている。図1　メドトロニック ミニメド CGMS-Gold（日本メドトロニック）（文献6,7より）画像を拡大する図2　メドトロニック iPro®2（日本メドトロニック）（文献8より）画像を拡大する薬物療法とCGM1. スルホニル尿素薬スルホニル尿素（SU）薬は、膵臓のβ細胞に存在するSUレセプターに長時間結合することでインスリンを放出する。SU薬は、この作用機序により強力に血糖値を下げ、結果としてHbA1cも低下することにより、わが国における糖尿病診療では今なお多用されている。しかしながら、膵臓からのインスリン分泌能が欧米人と比較して低いことが指摘されている日本人を含むアジア人に対して、SU薬を漫然と投与することは、膵臓のβ細胞の疲弊をもたらす可能性がある。CGMからみたSU薬の問題点は、食後の高血糖を抑制せず、主に夜間と夕食前に血糖値が低下する血糖値の谷を形成してしまうことである。SU薬高用量使用例における、典型的な血糖変動を示す。HbA1c（JDS値）が8.4％のため入院された77歳女性で、入院時グリベンクラミド（商品名：オイグルコン）を1日6.25mg内服（朝2.5mg、昼1.25mg、夕2.5mgの3回内服）されている方である。CGMを施行してみると、朝食後の血糖上昇が制御できず、朝食後には300mg/dLを超える血糖上昇が認められ、朝食後の血糖値のピークから夕食前まで血糖値は低下し、その低下幅は約150 mg/dLにもなること、さらには、夜間には無自覚の低血糖が観察された（本誌p33の図3を参照）9）。本症例は、（1）朝食後の血糖上昇を制御できないこと（2）夕食前に血糖が低下し、食欲が増加して結果として空腹感が増してしまい体重増加につながる可能性があること（3）HbA1cが高くても夜間に低血糖を起こす可能性があることという、SU薬の問題点を示している。2. 速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）速効型インスリン分泌促進薬は、内服後短期間のみ膵臓のβ細胞を刺激しインスリンを分泌させる薬剤である。SU薬との薬効の差が顕著にみられた症例を示す。症例は55歳男性で、HbA1c（JDS値）が8％台を推移し、改善を認めないため入院された方である。入院前から内服していたミチグリニド（商品名：グルファスト）10mg 各食直前内服時の血糖変動をCGMにて評価した。その結果、食後の血糖上昇を含めた血糖変動幅はコントロールされているが、夜間ならびに各食前血糖値は200mg/dL前後と高い値を推移していることが判明した。この2日間における具体的な平均血糖値±SDは入院後2日目が210±23mg/dL、入院後3日目が211±27mg/dLである（本誌p33の図4を参照）。本症例では、内服回数を減らすべく、グリメピリド（商品名：アマリール）0.5mg朝1錠の内服に切り替え後2～3日目の血糖変動をCGMで評価している（本誌p33の図4を参照）。両者の血糖変動を比べると、グリメピリド内服時のほうが、ミチグリニド内服時と比較して、180mg/dL未満の部分の幅も180mg/dL以上の部分の幅も増加していることがわかる。180mg/dL未満の部分の増加に貢献している要因（つまり血糖値が改善している部分）に着目すると、ミチグリニド内服時と比較して、グリメピリド内服時には夕食前と夜間の血糖値が低下している。前項で示したSU薬高用量を使用している症例のCGMパターンと同じ時間帯の血糖値が低下している。一方、180mg/dL以上の部分が増加している要因に着目すると、グリメピリド内服時における食後の血糖上昇が、ミチグリニド内服時より顕著になっていることが明らかである。この2日間における、平均血糖値±SDは切り替え2日目が208±49mg/dL、切り替え3日目が202±35mg/dLであり、ミチグリニド内服時よりも平均血糖値が低下しているが、血糖変動幅（SD）は大きくなってしまう（夜間と夕方は血糖が低下するが、食後の血糖値が上昇してしまう）ことが明白である10）。本症例では、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）で肝障害の既往があるため、グリニド薬とビグアナイド薬であるメトホルミン（商品名：メトグルコ）と組み合わせたところ、血糖変動幅は変化しないまま平均血糖値が劇的に低下したため退院となった。3. α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）α-GIは炭水化物を分解する酵素の1つであるα-グルコシダーゼを阻害して炭水化物の吸収を遅らせることにより、食後の血糖上昇を抑制する薬剤である。その効果を示す症例を示す。52歳男性、HbA1c（JDS値）5.7％の方で、入院後にCGMを施行したところ食後の高血糖が著しいため（特に夕食後の血糖上昇のピーク値は300mg/dLに達している）、α-GIであるミグリトール（商品名：セイブル）50mg各食前投与を開始した。処方前3日間の血糖変動を処方直後の3日間の180mg/dLを超える部分の曲線下面積と比較すると、ミグリトール投与後には、180mg/dLを超えている面積が大幅に減少していることがわかる（本誌p34の図5を参照）9）。4. ビグアナイド薬ビグアナイド薬の代表はメトホルミンである。メトホルミンは、欧米のガイドラインにおいては2型糖尿病の薬物療法における第1選択薬とされている。ビグアナイド薬は主に、肝臓での糖新生の抑制、消化管からの糖吸収の抑制、末梢組織でのインスリン抵抗性の改善などの多彩な作用により血糖コントロールを改善する。それでは、メトホルミンの単独投与がどのように血糖変動を改善するのか、その1例を示す（図3）。39歳男性で入院時のBMIは28.8、HbA1c（JDS値）は9.3％であった。メトホルミン内服前の食事療法のみの時における平均血糖値±SDは、230±54mg/dLであった。メトホルミン750mg開始後7日目のCGMをみると、夜間ならびに食後血糖値すべてが改善していることがわかる。この日の平均血糖値±SDは、132±28mg/dLであった。本症例ではメトホルミンの内服により、平均血糖値は約100mg/dL、SDは半分程度にまで改善していた。本症例より、メトホルミンの効果発現は1週間程度でみられること、夜間ならびに食後血糖値も改善することが示されている。メトホルミンの食後血糖上昇抑制作用に関しては、インクレチン分泌作用による可能性が近年示されている11）。図3　2型糖尿病患者におけるメトホルミン投与前後の血糖改善効果（39歳男性）画像を拡大する5. チアゾリジン薬チアゾリジン薬は、インスリン抵抗性の改善を介して血糖コントロールを改善する。わが国で処方可能なチアゾリジン薬はピオグリタゾン（商品名：アクトス）のみであるが、ピオグリタゾンには心血管イベントの2次予防のエビデンスがあるため、インスリン抵抗性の改善ならびに心血管疾患の2次予防目的に頻用されている。ピオグリタゾンが奏効した方の血糖変動を示す（本誌p35の図7を参照）。症例は48歳男性で、すでに45歳時に心筋梗塞を発症している。糖尿病に関しては、2年前から循環器科でピオグリタゾン15mgが処方されていた。しかしながら、HbA1c（JDS値）が7.4％と十分に改善せず、心筋梗塞の再発予防のために入院となった。ピオグリタゾン15mg内服下で測定されたSMBGの値は極めて良好な値を示したため、血糖変動を検証するためにCGMを施行した。すると、食後の血糖上昇は抑制され、血糖変動は70～180mg/dLの範囲をほぼ推移していることが示された。この方のCGM施行中の平均血糖値±SDは145±22mg/dLであった9）。ピオグリタゾン単剤の投与前投与後のデータは、残念ながら持ち合わせていないが、おそらく、メトホルミンと同じような効果が見られると思われる。また、ピオグリタゾンの食後の血糖上昇抑制作用については明確な機序は示されていないが、肝臓のインスリン抵抗性の改善が影響している可能性がある。6. DPP-4阻害薬DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を促進するホルモンであるインクレチン（GLP-1、GIP）の分解酵素であるDPP-4の働きを阻害することにより、血中のインクレチン濃度を高め、血糖降下作用を発揮する薬剤である。わが国において最初に販売されたDPP-4阻害薬であるシタグリプチン（商品名：ジャヌビアもしくはグラクティブ）の効果をCGMで観察した症例を示す。2型糖尿病の39歳男性で、入院時のHbA1c（JDS値）は6.8％の方である。食事療法のみの時の血糖変動と、シタグリプチン50mg開始後8日目のCGMデータを比較検討した（本誌p36の図8を参照）。シタグリプチンの内服にて、各食後の血糖上昇が抑制され、夜間の血糖値の推移が食事療法時は上昇傾向であったのが、平坦化していることが一目瞭然である12,13）。おわりに糖尿病患者の血糖変動パターンは極めて多彩である。従って、HbA1c値の低下のみを目指した杓子定規な薬物の選択によって、糖尿病患者の血糖変動を制御し、耐糖能正常者の血糖変動パターンに近づけることは極めて困難であると思われる。CGMからみた、理想的な経口血糖降下薬の組み合わせは、低血糖を起こしにくいα-GI、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬を中心に組み立て、必要であれば、グリニド薬を追加し、SU薬がどうしても必要であれば少量のみ使用するのが望ましいと個人的には考えている。糖尿病症例における血糖変動パターンにはおそらく個人差があり、将来的には糖尿病患者全員にCGMを施行し、このパターンをソフトウェアが解析して、ここで示したような各薬剤のCGMデータを元に最適な薬物療法、さらには薬物の組み合わせが提案され、主治医と患者が相談しながら治療法を選択する、テーラーメイド医療の時代が来ると思われる。文献1）Nathan DM, Kuenen J, Borg R, et al. A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1c assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008; 31(8): 1473-14782）Del Prato S. In search of normoglycaemia in diabetes: controlling postprandial glucose. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26 Suppl 3: S9-173）Boyne MS, Silver DM, Kaplan J, et al. Timing of changes in interstitial and venous blood glucose measured with a continuous subcutaneous glucose sensor. Diabetes 2003; 52(11): 2790-27944）Cheyne EH, Cavan DA, Kerr D. Performance of a continuous glucose monitoring system during controlled hypoglycaemia in healthy volunteers. Diabetes Technol Ther. 2002; 4(5): 607-6135）Wolper t H A . Use of continuous glucose monitoring in the detection and prevention of hypoglycemia. J Diabetes Sci Technol 2007; 1(1): 146-1506）http://www.medtronic.com/country/japan/hcp/secure/diabetes/productinfo/cgms-gold.html7）http://www.medtronic.com/newsroom/content/1100187878655.low_resolution.jpg8）http://www.medtronic-diabetes.co.uk/productinformation/ipro-2.html9）西村理明. CGM 持続血糖モニターが切り開く世界　改訂版. 医薬ジャーナル社（東京）, 201110）西村理明. CGM を用いた入院中の血糖管理. レジデント 2010; 3(11) : 104-11211）Migoya EM, Bergeron R , Miller JL , et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors administered in combination with metformin result in an additive increase in the plasma concentration of active GLP-1. Clin Pharmacol Ther 2010; 88(6): 801-80812）Sakamoto M. Analysis of 24-hour antihyperglycemic effect in type 2 diabetes mellitus treating with dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor (sitagliptin) compare to alphaglucosidase inhibitor (voglibose): A case report using continuous glucose monitoring (CGM). Infusystems Asia 2010; 5: 31-3213）西村理明. 持続血糖モニター（CGM）機器とその血糖変動指標. 糖尿病レクチャー 糖尿病診断基準2010; 1(3): 533-539

　2013年7月9日（火）、サノフィ株式会社による「2型糖尿病の最適な血糖コントロール」をテーマとしたメディアセミナーが開催された。演者の東京医科大学内科学第三講座　主任教授の小田原 雅人氏は、6月21日～25日に米国シカゴで開催された米国糖尿病学会（ADA）年次学術集会において発表されたATLAS（Asian Treat to target Lantus Study）の意義について語り、「血糖コントロールが不十分な患者自身が基礎インスリンの用量調節を行った場合でも、良好な血糖コントロールが得られることが明らかになった」と述べた。インスリン療法の現状　インスリンは固定用量で投与する薬剤ではなく、血糖コントロールや病態に合わせて適切な用量に調節する必要がある。しかし、血糖コントロールが不十分であるにもかかわらず、初期投与量のまま増量していなかったり、専門医が設定した用量のまま漫然と継続していたりすることが多い。　今年、ADA年次学術集会で発表されたATLASは、基礎インスリンの用量調節に関する試験である。本試験はアジア人を対象とした試験ということもあり、今回のエビデンスは、わが国の2型糖尿病患者におけるインスリンの用量調節のあり方について、少なからず影響を与えるものと考えられる。ATLASの概要　ATLASは日本人を含むアジア人552例を対象に、インスリン グラルギンの新規導入時に医師主導もしくは患者主導で用量調節を行った場合の有効性を比較した試験である。両群とも同じアルゴリズムを用いて、空腹時血糖値が110mg/dLとなるようにインスリンの用量調節を行った。試験の結果、血糖値の相対的な低下度は、患者主導群の方が大きかった。また、重症低血糖の発現率は、患者主導群と医師主導群で差を認めなかった。夜間低血糖、症候性低血糖の発現率はいずれも患者主導群で高かったが、患者教育を行うことで対処が可能であった。まとめ　基礎インスリンの適切な用量調節を阻む要因は大きく分けて、「治療目標の認識不足」、「用量調節の指標がないこと」、そして「低血糖への恐れ」の３つであるという。現在は日本糖尿病学会のガイドラインにおいて、国内外における状況やエビデンスをふまえた血糖コントロール目標値が設定されているため、それぞれの患者に合った目標値を目指して治療を行うことが可能である。　また、ATLASの結果から、患者自身が簡易なアルゴリズムを用いて基礎インスリンの用量調節を行っても医師主導の治療に劣らない血糖コントロール効果が得られること、重症低血糖の発現率も差がないことが明らかになった。今後は基礎インスリンの積極的な用量調節を行い、患者のHbA1cをできるだけ健常人に近づけることが、合併症の発症・進展抑制、健常人と変わらない寿命・QOLの確保につながるのではないだろうか。

糖尿病・代謝・内分泌最終判決平成15年4月11日 前橋地方裁判所 判決概要25歳、体重130kgの肥満男性。約2週間前から出現した体調不良で入院し、糖尿病ケトアシドーシス（初診時血糖値580mg/dL）と診断されてIVHによる輸液管理が始まった。ところが、IVH挿入から12時間後の深夜に不穏状態となってIVHを自己抜去。自宅で報告を受けた担当医師は「仕方ないでしょう」と看護師に話し、翌日午後に再度挿入を予定した。ところが、挿入直前に心肺停止状態となり、翌日他院へ転送されたが、3日後に多臓器不全で死亡した。詳細な経過患者情報昭和49年9月3日生まれの25歳、体重130kgの肥満男性経過平成12年3月16日胃部不快感と痛みが出現、その後徐々に固形物がのどを通らなくなる。3月28日動悸、呼吸困難、嘔気、嘔吐が出現。3月30日10:30被告病院受診。歩行困難のため車いす使用。ぐったりとして意識も明瞭でなく、顔面蒼白、ろれつが回らず、医師の診察に対してうまく言葉を発することができなかった。血糖値580mg/dL、「脱水、糖尿病ケトアシドーシス、消化管通過障害疑い」と診断、「持続点滴、インスリン投与」を行う必要があり、2週間程度の入院と説明。家族が看護師に対し付添いを申し入れたが、完全看護であるからその必要はないといわれた。11:15左鎖骨下静脈にIVHを挿入して輸液を開始。約12時間で2,000mLの輸液を行う方針で看護師に指示。18:00当直医への申し送りなく担当医師は帰宅。このとき患者には意識障害がみられ、看護師に対し「今日で入院して3日目になるんですけど、管は取ってもらえませんか」などと要領を得ない発言あり。20:30ひっきりなしに水を欲しがり、呼吸促迫が出現。ナースコール頻回。17:20水分摂取時に嘔吐あり。22:45膀胱カテーテル自己抜去。看護師の制止にもかかわらず、IVHも外しかけてベッドのわきに座っていた。22:55IVH自己抜去。不穏状態のため当直医はIVHを再挿入できず。看護師から電話報告を受けた担当医師は、「仕方ないでしょう」と回答。翌日3月31日14:00頃に出勤してからIVHの再挿入を予定し、輸液再開を指示しないまま鎮静目的でハロペリドール（商品名：セレネース）を筋注。3月31日03:00肩で大きく息をし、口を開けたまま舌が奥に入ってしまうような状態で、大きないびきをかいていた。11:00呼吸困難、のどの渇きを訴えたが、意識障害のため自力で水分摂取不能。家族の要望で看護師が末梢血管を確保し、点滴が再開された（約12時間輸液なし）。14:20担当医師が出勤。再びIVHを挿入しようとしたところで呼吸停止、心停止。ただちに気管内挿管して心肺蘇生を行ったところ、5分ほどで心拍は再開した。しかし糖尿病性昏睡による意識障害が持続。15:30膀胱カテーテル留置。17:20家族から無尿を指摘され、フロセミド（同：ラシックス）を投与。その後6時間で尿量は175cc。さらに明け方までの6時間で尿量はわずか20ccであった。4月1日10:25救急車で別の総合病院へ搬送。糖尿病ケトアシドーシスによる糖尿病性昏睡と診断され、急激なアシドーシスや脱水の進行により急性腎不全を発症していた。4月4日19:44多臓器不全により死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張糖尿病ケトアシドーシスで脱水状態改善の生理食塩水投与は、14～20mL/kg/hr程度が妥当なので、130kgの体重では1,820～2,600mL/hrの点滴が必要だった。ところが、入院してから47時間の輸液量は、入院注射指示簿によれば合計わずか2,000mLで必要量を大幅に下回った。しかも途中でIVHを外してしまったので、輸液量はさらに少なかったことになる。IVHを自己抜去するような状況であったのに、輸液もせずセレネース®投与を指示した（セレネース®は昏睡状態の患者に禁忌）だけであった。また、家族から無尿を指摘されて利尿薬を用いたが、脱水症状が原因で尿が出なくなっているのに利尿薬を用いた。糖尿病を早期に発見して適切な治療を続ければ、糖尿病患者が健康で長生きできることは公知の事実である。被告病院が適切な治療を施していれば、死亡することはなかった。病院側（被告）の主張入院時の血液検査により糖尿病ケトアシドーシスと診断し、高血糖状態に対する処置としてインスリンを適宜投与した。ただし急激な血糖値の改善を行うと脳浮腫を起こす危険があるので、当面は血糖値300mg/dLを目標とし、消化管通過障害も考えて内視鏡の検査も視野に入れた慎重な診療を行っていた。原告らは脱水治療の初期段階で1,820～2,600mL/hrもの輸液をする必要があると主張するが、そのような大量輸液は不適切で、500～1,000mLを最初の1時間で、その後3～4時間は200～500mL/hrで輸液を行うのが通常である。患者の心機能を考慮すると、体重が平均人の2倍あるから2倍の速度で輸液を行うことができるというものではない。しかもIVHを患者が自己抜去したため適切な治療ができなくなり、当時は不穏状態でIVHの再挿入は不可能であった。このような状況下でIVH挿入をくり返せば、気胸などの合併症が生じる可能性がありかえって危険。セレネース®の筋注を指示したのは不穏状態の鎮静化を目的としたものであり適正である。そもそも入院時に、糖尿病の急性合併症である重度の糖尿病ケトアシドーシスによる昏睡状態であったから、短期の治療では改善できないほどの重篤、手遅れの状態であった。心停止の原因は、高度のアシドーシスに感染が加わり、敗血症性ショックないしエンドトキシンショック、さらには横紋筋融解症を来し、これにより多臓器不全を併発したためと推測される。裁判所の判断平成12年当時の医療水準として各種文献によれば、糖尿病ケトアシドーシスの患者に症状の大幅な改善が認められない限り、通常成人で1日当たり少なくとも5,000mL程度の輸液量が必要であった。ところが本件では、3月30日11:15のIVH挿入から転院した4月1日10:25までの47時間余りで、多くても総輸液量は4,420mLにすぎず、130kgもの肥満を呈していた患者にとって必要輸液量に満たなかった。したがって、輸液量が大幅に不足していたという点で担当医師の判断および処置に誤りがあった。被告らは治療当初に500～1,000mL/hrもの輸液を行うと急性心不全や肺水腫を起こす可能性もあり危険であると主張するが、その程度の輸液を行っても急性心不全や肺水腫を起こす可能性はほとんどないし、実際に治療初日の30日においても輸液を160mL/hr程度しか試みていないのであるから、急性心不全や肺水腫を起こす危険性を考慮に入れても、担当医師の試みた輸液量は明らかに少なかった。さらに看護師からIVHを自己抜去したという電話連絡を受けた時点で、意識障害がみられていて、その原因は糖尿病ケトアシドーシスによるものと判断していたにもかかわらず、「仕方ないでしょう」などといって当直医ないし看護師に対し輸液を再開するよう指示せず、そのまま放置したのは明らかな過失である。これに対し担当医師は、不穏状態の患者にIVH再挿入をくり返せば気胸が生じる可能性があり、かえって危険であったと主張するが、IVHの抜去後セレネース®によって鎮静されていることから、入眠しておとなしくなった時点でIVHを挿入することは可能であった。しかもそのまま放置すれば糖尿病性昏睡や急性腎不全、急性心不全により死亡する危険性があったことから、気胸が生じる可能性を考慮に入れても、IVHによる輸液再開を優先して行うべきであった。本件では入院時から腹痛、嘔気、嘔吐などがみられ、意識が明瞭でないなど、すでに糖尿病性昏睡への予兆が現れていた。一方で入院時の血液生化学検査は血糖値以外ほぼ正常であり、当初は腎機能にも問題はなく、いまだ糖尿病性昏睡の初期症状の段階にとどまっていた。ところが輸液が中断された後で意識レベルが悪化し、やがて呼吸停止、心停止状態となった。そして、転院時には、もはや糖尿病性昏睡の症状は治癒不可能な状態まで悪化し、死亡が避けられない状況にあった。担当医師の輸液に関する過失、とりわけIVHの抜去後看護師らに対しIVHの再挿入を指示せずに放置した過失と死亡との間には明らかな因果関係が認められる。原告側合計8,267万円の請求に対し、合計7,672万円の判決考察夜中に不穏状態となってIVHを自己抜去した患者に対し、どのような指示を出しますでしょうか。今回のケースでは、内科医にとってかなり厳しい判断が下されました。体重が130kgにも及ぶ超肥満男性が、糖尿病・脱水で入院してきて、苦労して鎖骨下静脈穿刺を行い、やっとの思いでIVHを挿入しました。とりあえず輸液の指示を出したところで、ひととおりの診断と治療方針決定は終了し、あとは治療への反応を期待してその日は帰宅しました。ところが当日深夜に看護師から電話があり、「本日入院の患者さんですが、IVHを自己抜去し、当直の先生にお願いしましたが、患者さんが暴れていて挿入できません。どうしましょうか」と連絡がありました。そのような時、深夜にもかかわらずすぐに病院に駆けつけ、鎮静薬を投与したうえで再度IVHを挿入するというような判断はできますでしょうか。このように自分から治療拒否するような患者を前にした場合、「仕方ないでしょう」と考える気持ちは十分に理解できます。こちらが誠意を尽くして血管確保を行い、そのままいけば無事回復するものが、「どうして命綱でもある大事なIVHを抜いてしまうのか！」と考えたくなるのも十分に理解できます。ところが本件では、糖尿病ケトアシドーシスの病態が担当医師の予想以上に悪化していて、結果的には不適切な治療となってしまいました。まず第一に、IVHを自己抜去したという異常行動自体が糖尿病性昏睡の始まりだったにもかかわらず、「せっかく入れたIVHなのに、本当にしょうがない患者だ」と考えて、輸液開始・IVH再挿入を翌日午後まで延期してしまったことが最大の問題点であったと思います。担当医師は翌日午前中にほかの用事があり、午後になるまで出勤できませんでした。そのような特別な事情があれば、とりあえずはIVHではなく末梢の血管を確保するよう当直スタッフに指示してIVH再挿入まで何とか輸液を維持するとか、場合によってはほかの医師に依頼して、早めにIVHを挿入しておくべきだったと考えられます。また、担当医師が不在時のバックアップ体制についても再考が必要でしょう。そして、第二に、そもそもの輸液オーダーが少なすぎ、糖尿病ケトアシドーシスの治療としては不十分であった点は、標準治療から外れているといわれても抗弁するのは難しくなります。「日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド2000」によれば、糖尿病ケトアシドーシス（インスリン依存状態）の輸液として、「ただちに生理食塩水を1,000mL/hr（14～20mL/kg/hr）の速度で点滴静注を開始」と明記されているので、体重が130kgにも及ぶ肥満男性であった患者に対しては、1時間に500mLのボトルで少なくとも2本は投与すべきであったことになります。ところが本件では、当初の輸液オーダーが少なすぎ、3時間で500mLのボトル1本のペースでした。1時間に500mLの点滴を2本も投与するという輸液量は、かなりのハイペースとなりますので、一般的な感触では「ここまで多くしなくても良いのでは」という印象です。しかし、数々のエビデンスをもとに推奨されている治療ガイドラインで「ただちに生理食塩水を1,000mL/hr（14～20mL/kg/hr）の速度で点滴静注を開始」とされている以上、今回の少なすぎる輸液量では標準から大きく外れていることになります。本件では入院当初から糖尿病性ケトアシドーシス、脱水という診断がついていたのですから、「インスリンによる血糖値管理」と「多めの輸液」という治療方針を立てるのが医学的常識でしょう。しかし、経験的な感覚で治療を行っていると、今回の輸液のように、結果的には最近の知見から外れた治療となってしまう危険性が潜んでいるので注意が必要です。本件でも、ひととおりの処置が終了した後で、治療方針や点滴内容が正しかったのかどうか、成書を参照したり同僚に聞いてみるといった時間的余裕はあったと思われます。最近の傾向として、各種医療行為の結果が思わしくなく、患者本人または家族がその事実を受け入れられないと、ほとんどのケースで紛争へ発展するような印象があります。その場合には、医学書、論文、各種ガイドラインなどの記述をもとに、その時の医療行為が正しかったかどうか細かな検証が行われ、「医師の裁量範囲内」という考え方はなかなか採用されません。そのため、日頃から学会での話題や治療ガイドラインを確認して知識をアップデートしておくことが望まれます。糖尿病・代謝・内分泌

　低血糖の閾値を感知する機能が付いたインスリンポンプは、毎日複数回を要するインスリン注射に匹敵する血糖管理の利点を有するが、重篤な夜間低血糖リスクを有意に低下するかについては明らかではなかった。そこで米国・Park Nicollet国際糖尿病センターのRichard M. Bergenstal氏ら研究グループは、あらかじめ設定した血糖値でインスリン注入が一時的に停止する中断機能（最長2時間）を加えて、その有用性を検証する無作為化試験を行った。その結果、同機能を加えることで、夜間低血糖が有意に低下したことを報告した。NEJM誌オンライン版2013年6月22日号掲載の報告より。インスリンポンプ中断機能あり群となし群で安全性、有効性を比較　閾値感知機能付きインスリンポンプについて、中断機能有無別にみた低血糖リスク低下の有用性を検証した多施設共同無作為化対照オープンラベル試験は、夜間低血糖記録のある1型糖尿病患者（適格条件：16～70歳、罹病期間2年以上、HbA1c値5.8～10.0％）を対象に行われた。試験期間は3ヵ月間だった。　被験者247例が無作為に、中断機能あり群（121例）と中断機能なし（対照）群（126例）に割り付けられた。主要安全性アウトカムは、HbA1c値の変化であり、主要有効性アウトカムは、平均曲線下面積（AUC）で評価した夜間低血糖イベント発生の有無であった。インスリンポンプ中断機能あり群の平均感知血糖値は92.6±40.7mg/dL　主要安全性アウトカムは両群で同程度だった。　夜間低血糖イベントに関する平均AUCは、中断機能あり群（980±1,200mg/dL×分）が対照群（1,568±1,995mg/dL×分）より、有意に37.5％小さかった（p＜0.001）。　夜間低血糖イベントの発生は、中断機能あり群（1.5±1.0回/患者・週）が対照群（2.2±1.3回/患者・週）より、有意に31.8％低かった（p＜0.001）。　中断機能あり群の夜間血糖感知の割合は、50mg/dL未満で57.1％、50～60mg/dL未満で41.9％、60～70mg/dL未満は26.8％、それぞれ有意に低かった（いずれもp＜0.001）。　夜間2時間のポンプ中断中に示された1,438例の感知血糖値の平均値は、92.6±40.7mg/dLだった。　試験期間中に重篤な低血糖イベントは4例で発生したが、すべて対照群だった。糖尿病性ケトアシドーシスを呈した被験者はいなかった。

　2013年7月2日（火）都内にて、「小児1型糖尿病の実態」をテーマにセミナーが開かれた（サノフィ株式会社開催）。演者である駿河台日本大学病院の浦上 達彦氏（小児科 准教授）は、インスリンポンプやBBTが治療の主流になっている現状に触れたうえで、「子どもでも、ライフスタイルや血糖値の動きを見ながら、患者さんに合わせて注射法を選択する時代がきている」と述べた。　講演前半は、本年10月に開催予定の国際小児思春期糖尿病学会（ISPAD）にて会長を務めるRagnar Hanas氏から小児1型糖尿病患者の治療ガイドラインについての内容が語られた。　以下、内容を記載する。【小児1型糖尿病を取り巻く状況】　糖尿病への関心は高まっているが、「小児1型糖尿病」の認知はいまだ高くないのが現状ではないだろうか。しかし、小児1型糖尿病は小児特有の治療ニーズがあり、生涯続く小児疾患の中では比較的高頻度であることから、治療においても改善の余地が大きい。この背景を踏まえ、国際小児思春期糖尿病学会（ISPAD）では治療の円滑化を目的に、治療ガイドラインをインターネット上で公開し（www.ispad.orgからダウンロード可能）、血糖コントロールや低血糖、シックデイ対策を紹介するといった積極的な情報発信を行っている。【小児1型糖尿病の治療について】　小児1型糖尿病の治療目標は、患者が、健常な子どもと同等の成長、発育を認め、同じような生活を送れるようにすることである。治療においても、食事の摂取カロリーや運動を制限しない、など2型糖尿病とは異なるアプローチがとられる。また、血糖管理目標値は大人よりも高く、HbA1c値7.5％である。これは、子どもの場合、運動量や食事量が不規則になりがちなことから、低血糖リスクを考慮して定められている。【わが国の治療成績は高まっている】　日本における小児1型糖尿病の治療成績をみると、血糖コントロールは改善傾向にあり、重症低血糖の頻度も減少傾向にあることが、日本小児インスリン治療研究会（JSGIT）における平均HbA1c値の推移から明らかになっている。その要因として、国際的ガイドラインの制定や研究会等による啓発活動のほか、インスリン製剤自体の改良が考えられる。インスリン製剤については、速やかな吸収と短時間の消失を実現できる超速効型インスリンや24時間にわたり安定して血糖値をコントロールできる持効型インスリンの登場が、血糖管理の向上に一役買ったといえるだろう。【治療の主流は、BBTとインスリンポンプ】　インスリンの投与法としては、Basal-Bolus療法（BBT）が主流である。浦上氏は、自施設におけるインスリン治療の内訳を紹介し、1日に4～5回の注射、またはインスリンポンプによる治療割合が多いことを示した。インスリンポンプは一見難しそうにみえるが、その利便性から使用満足度が高いとされる。子どもが幼稚園に行っている時間帯にはあらかじめインスリン量を増やしておく、といった調整が可能な点が評価されている。今はまだ開発段階だが、「低血糖状態になるとインスリンの注入が自動的に止まる」、「血糖値の変動データから自動的にインスリン注入量を決める」といった、さながら人工膵臓のような機器の開発も進んでいるとのことであった。浦上氏は「対象が子どもであっても、ライフスタイル、血糖値の動きを見ながら注射法を選択する時代がきている」と講演をまとめた。【編集後記】　日本における小児1型糖尿病の発症率は小児10万人に対し1.5～2.0人と、北欧と比べると少ない。しかし、インスリンポンプを治療の主体とする北欧と比べ、日本におけるインスリンポンプの普及率は低い。その理由として、指導能力のある医師がいる施設が少ないことや、保険診療上、条件が限定される点が指摘されている。現状では、保険診療でカバーされる北欧のように、すべての患者がインスリンポンプを選択することは難しいわけだが、今後の新しい機器の開発や制度改革などで、少しでも多くの患者の治療選択肢が増えることを期待したい。

大塚 頼隆 氏福岡和白病院循環器内科はじめに糖尿病（DM）および境界型糖尿病（IGT）患者の罹患数は、今後も全世界で増加の一途をたどると推測されている1）。現在、日本のDM有病率は全世界の第6位であり1）、また、厚生労働省のDM実態調査からもDM患者数は年々増加傾向にあり、2007年時点でDMかDMの可能性が否定できない人数は2,210万人に達すると報告されている2）。日本人において、DM（特に2型DM）患者は非DM患者に比べて心血管疾患、特に冠動脈疾患の発症のリスクが2～4倍に増加することが、久山町研究3）やJapan DiabetesComplications Study（JDCS）4）などの疫学調査から明らかである。また、舟形町研究からも、DMばかりでなく、IGTも心血管病のリスクファクターであることは明らかである3）。DMやIGTは、高血糖や酸化ストレスの増大ばかりでなく、インスリン抵抗性、高血圧、脂質代謝異常などの合併により複合的な病態を呈し、動脈硬化が進展すると考えられている。特に、食後過血糖（glucose spikes）は炎症・酸化ストレス増加により動脈硬化進展およびプラークの不安定化を招き、血管不全を起こす重要な因子と考えられている5）。事実、DM患者を長期観察したDiabetes Intervention Study（DIS）により、食後過血糖が心筋梗塞症の発症を増加させることが明らかとなり6）、食後過血糖が動脈硬化の強い促進因子であることも報告されている7）。本稿では、日本でも今後も増加し、他のリスクファクターよりも未だ解決されていないことが多いDMやIGTを有する患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）のエビデンスについて概説する。1）糖尿病合併の虚血性心疾患患者の冠動脈の特徴欧米の報告によると、DM患者の死因の約80％が動脈硬化性疾患によるものであり、その約7割以上が冠動脈疾患によるものである。DM患者の冠動脈疾患の死亡率が高い原因として、（1）無症候性であることがしばしばあり、発見が遅れる（2）多枝病変、重症左主幹部病変、びまん性病変であることが多く、重症かつ治療難治性である（3）心機能低下症例（拡張能障害を含めた）が多い（4）経皮的冠動脈形成術後の再狭窄率が高い（5）多数のリスクファクター合併や他の合併症が多いなどの特徴があるなどが考えられる8）。また、2型DM患者における心血管病発症率や死亡率は、非DM患者に比し、男性の場合約2倍、女性の場合は約4倍で、特に女性においてDMと非DMとの差は顕著である9）。われわれは、耐糖能異常患者の冠動脈病変の特徴を明らかにするために、冠動脈造影を施行しOGTTを施行した534名の冠動脈の定量的冠動脈解析を行い、平均血管径および平均狭窄病変長を算出した10）。また、その2つの冠動脈指標に寄与している因子も同時に解析した。その結果、平均血管径は「正常耐糖能」「IGT」「preclinical DM」「treated DM」の順に小さくなり、平均狭窄病変長もその順に長くなることが証明された（本誌p21の図1を参照）。つまりこの結果は、耐糖能の病状が進むほどプラーク増加に伴い血管径が細くなり、びまん性の病変になることを示している。また、血管径および狭窄病変長に食後過血糖が強く関与していることがこの検討からは示唆された。このような特徴は、血管内超音波で調べられた研究におけるプラーク量が、非DM患者に比しDM患者において有意に多いことと一致するデータと考えられる11）。2）PCI後の予後上記のような冠動脈の特徴を持つDM患者は、PCI後の再狭窄率が高く、長期的な心血管イベント率が高いことが以前から知られている。われわれは、この冠動脈の特徴と耐糖能異常が、PCI後の長期の予後にどのように関与しているかを検討した12）。PCI対照血管径を、2.5mm以上と未満で大血管径、小血管径とに分け、「小血管径＋耐糖能異常グループ」「小血管径＋正常耐糖能グループ」「大血管径＋耐糖能異常グループ」「大血管径＋正常耐糖能グループ」の4群に分類し、PCI後の長期予後を検討した。小血管径＋耐糖能異常グループは早期から心血管イベントが多く予後は不良であるが、大血管径であっても耐糖能異常があるグループは特に5年後より心血管イベントが増加し、長期的に予後不良であることが判明した（本誌p22の図2を参照）。また、多変量解析により、耐糖能異常が心血管イベントおよび死亡に大きく関与することが示され、PCI後の患者において長期的な予後に耐糖能異常そのものが大きな因子であることが明らかとなった。最近のimaging modalityを用いた研究では、急性冠症候群患者において、DM患者は非DM患者に比べて、不安定プラークを意味するTCFA（thincap fibroatheroma）が多く存在していることが明らかとなった13）。また、DMの罹病歴が長い患者ほどプラーク量が多く、TCFAの比率が高いことも証明されている14）。つまり、耐糖能異常をもつ患者は血管性状も悪く、“質も悪い”ということになる。局所治療のPCIのみでは、血管全体が悪いDM患者の長期予後の改善効果には結びつかないのである。このことはPCI（局所治療）を行った後も、DM患者においてはよりintensiveな動脈硬化治療を長期に行わなければならないことを意味している。3）PCIまたはCABG経皮的バルーン血管形成術（POBA）およびベアメタルステント（BMS）時代のDM患者は、非DM患者に比べて再狭窄率が高く、治療に難渋する症例も多々存在した。しかし、薬剤溶出性ステント（DES）の登場により再狭窄率は激減し、再狭窄率が高かったDM患者においても再狭窄率は激減している15）。DESを用いたPCIが標準治療となった現在、複雑病変や多枝病変についても良好な成績が示されている。しかしながら、DMが合併した多枝病変の治療において、血行再建の選択は難しい問題である。POBA時代のBARI研究においては、DMを有する患者において、冠動脈バイパス術（CABG）の方がPOBAによるPCI治療に比べて、長期的に死亡率が有意に低いことが示されている16）。POBA（6 trials）およびBMS（4 trials）を用いたPCI治療とCABGを比較したメタ解析によると、約5年予後において全体では死亡、心筋梗塞の発生率に両群間に差はなく、再血行再建率はCABGが有意に低いという結果であった17）。一方、DM患者のみのサブ解析では、BARI研究と同様にPCI治療群において死亡率が有意に高いという結果であった17）。再狭窄の問題とは別に、PCIがlesion treatmentであるのに対して、CABGはvessel treatmentであるため、血管全体が悪いDM患者においてCABGの方が血管保護的に働く（バイパスされている血管にイベントが生じても、心血管イベントに繋がらない）のではないかと推測される。一方、薬物療法が発達した現在、DM患者に対してDESを用いたPCIとCABGを比較した最近の研究においては、短期から中期予後において、少なくとも死亡・心筋梗塞・脳卒中の発生率において両群間に差がないことが示されている（本誌p23の図3を参照）18-20）。CARDia試験においてはDESまたはBMS vs. CABGが、SYNTAX試験のサブグループにおいてはpaclitaxel-eluting stent vs. CABGが比較検討されている（本誌p24～25の図4を参照）。これらの報告からは、DM患者における血行再建において未だ再血行再建率はPCI群が高いが、脳血管イベントに関してはCABGが高いことが示されている。また、SYNTAX scoreを用いた解析で、冠動脈が重症な患者ほどCABGの心血管イベントが低いことが報告されており（本誌p24～25の図4を参照）21）、DM患者の治療選択の際に冠動脈の重症度は大きな因子である。われわれも、多枝病変を有するDM患者に対するoff-pump CABGとDES（sirolimus-eluting stent）を用いたPCIの3年予後を検討しており、3年の死亡、心筋梗塞を含めた総心血管イベントに両群間で差は認めないが、PCIは再血行再建率が有意に高く、CABGは脳血管イベントが有意に高いという結果が得られた（本誌p26の図5を参照）22）。また、SYNTAX scoreはCABGで有意に高値であった。このデータはrandomized controlled trialではないので、すべての多枝病変を有するDM患者にこの結果を当てはめることはできない。しかし、内科医・外科医が患者背景および冠動脈の重症度からPCIまたはCABGの選択を適切に判断すれば、DM合併多枝病変患者においてもDESを用いたPCIで良好な成績が期待できると思われる。また、PCIとCABGの直接比較試験ではないが、DM合併の虚血性心疾患患者を対象に、「早期血行再建＋積極的薬物療法」と「積極的薬物療法単独」とを比較したBARI-2D研究では23）、積極的薬物療法単独群の42％が血行再建へ移行したが、両群間に死亡率の差はなく、より重症冠動脈病変が多いCABG群のほうが薬物療法群より心筋梗塞発症率が少ないことが報告された。つまり、血行再建を行う上で積極的薬物療法は不可欠であるのは間違いなく、重症冠動脈病変にはCABGがより有効であることが示唆される。長期のイベントにおいては、未だ十分なデータの蓄積はないが、RAS系降圧薬、スタチンや抗血小板薬などの内科的治療が発達した現在、多枝病変をもつDM患者におけるPCI治療の位置づけが今後のデータによりはっきりするのではないかと考えられる。特に、第1世代のDESに比べ、安全性および有効性が良好な第2・第3世代のDESでのデータが待たれる。現状では、DM合併の虚血性心疾患患者は予後不良と認識し、積極的薬物療法を行いつつ、個々の患者背景、冠動脈病変の重症度を十分評価した上で、心臓血管外科医との適切な検討のもと治療戦略を立てて治療に当たるべきであると考えられる。4）再狭窄への対応DMは、ステント留置後のステント内再狭窄において最も重要なリスク因子の1つである。ステント留置後の再狭窄の原因は新生内膜の増生であるが、DM患者へのステント留置後のステント内新生内膜の増生は、非DM患者へのステント留置後に比べて多いことが知られている。それは、DM患者の血管性状（4つの重要な因子）が大きく関与している（本誌p27の表1を参照）24）。DMでは、高血糖、インスリン抵抗性だけでなく、先にも述べたように高血圧や脂質代謝異常の合併により複合的な病態を有しており、DM患者に合併した多数のリスク因子の合併が新生内膜の増生や動脈硬化進展に寄与しているところが大きい。DMは慢性高血糖状態によりprotein kinase Cの活性化に伴う酸化ストレスの産生亢進や、NF-κBの活性化を介した炎症性サイトカインや増殖因子の分泌を促進し、内皮障害、血管拡張障害および動脈硬化進展を引き起こしている25）。しかし、血糖を下げる糖尿病治療薬において、現在のところ、再狭窄を予防できる確立したエビデンスはない。また、転写調節因子のperoxisome proliferator-activated receptor（PPAR）-γは、インスリン抵抗性の改善や脂肪細胞の分化誘導、および抗炎症作用などと関連していることが報告され、それにより動脈硬化進展や再狭窄予防に作用することが知られている25）。PPAR-γのアゴニストでインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン薬は、炎症反応、LDLコレステロール、中性脂肪などの減少効果を持ち合わせ、動物実験により平滑筋細胞の増殖抑制や再狭窄予防効果が確認されている26）。また、いくつかの臨床研究において、チアゾリジン薬がステント内再狭窄を抑制することが報告されており27-29）、最近のメタアナリシスでもチアゾリジン薬がDM患者の再狭窄を予防するばかりでなく30）、非DM患者においても再狭窄予防効果があることが報告されている31）。このことは、チアゾリジン薬が血糖降下作用ばかりでなく、他の多面的効果により再狭窄を予防する可能性が示唆されるデータと考えられる。また、PERISCOPE試験におけるスルホニルウレア（SU）薬との比較では、チアゾリジン薬が動脈硬化進展抑制（むしろ退縮）する可能性を示した32）。一方、SU薬やインスリンに比べ、心筋梗塞症および死亡の減少に効果があることがUKPDS 80において報告されたメトホルミンが33）、PCI後のDM患者の心筋梗塞症や再血行再建術の発生を減らすことがいくつかの臨床試験で報告されており34, 35）、現在のところ、チアゾリジン薬、メトホルミン、後述するDPP-4阻害薬は、再狭窄を予防する糖尿病治療薬として期待できる薬剤であり、PCIを施行したDM患者に選択すべき薬剤ではないかと考える（本誌p27の表2を参照）。5）2次予防このように、長期的に予後不良なDMおよびIGT患者は、血行再建を行うと同時に長期的予後改善を目指して、厳重なる2次予防が重要である。DM患者を対象としたSteno-2 試験では、厳格かつ集学的な治療（血糖コントロールばかりでなく、厳密な脂質コントロールや血圧コントロールなど）を行うと、特に長期的に心血管イベントを有意に抑制できることや、legacy effect（遺産効果）を認めることが証明されている36）。従来療法群に比較して、強化療法群では心血管死、非致死性心筋梗塞および脳卒中を含めた複合1次エンドポイントが50％低下している。現在のところ、虚血性心疾患患者の2次予防としてエビデンスがあるのはピオグリタゾンのPROactive研究である37）。PROactive研究の中で心筋梗塞症の既往のあるサブグループ解析では、placeboに比べピオグリタゾンは急性冠症候群の発症を有意に（37％）減少させている。また、先にも述べたPERISCOPE研究において、SU薬のグリメピリドでは冠動脈プラークの進展が認められたが、ピオグリタゾンでは冠動脈プラークがむしろ退縮させることが確認され、抗動脈硬化作用があることが証明されている32）。また、新規DM患者を対象としたUKPDS 80では、SU薬とインスリンによる厳格な血糖コントロールを行った群の方が、通常治療群よりも心筋梗塞症の発症率や死亡率を減少させることが証明され、特にメトホルミンを使用した群では、さらに心筋梗塞症の発症率や死亡率を低下させることが証明されている33）。メトホルミンは、血糖コントロール以外にも心血管保護作用があることが報告されており、虚血性心疾患の2次予防にも期待できる薬剤である。インクレチン（GLP-1）の働きを利用する薬剤として、最近使用可能となったDPP-4阻害薬が注目されている。GLP-1受容体は心筋細胞や血管内皮細胞に存在しているため、DPP-4阻害薬は心血管保護作用をもつのではないかと推測されている。最近の動物実験により、DPP-4阻害薬はApo Eノックアウトマウスの内皮機能改善効果および動脈硬化進展予防が確認されている38）。また、この論文では、虚血性心疾患のない患者の血中活性型GLP-1濃度は、虚血性心疾患のある患者の血中活性型GLP-1濃度よりも有意に高値であることが示され、それは非DM患者においても同様であることが報告されている。このことは、血糖コントロールによる動脈硬化進展予防効果以外に、活性型GLP-1上昇による抗動脈硬化作用がDPP-4阻害薬には期待できる可能性を示唆している38, 39）。よって、DPP-4阻害薬も虚血性心疾患患者の2次予防に期待できる薬剤と考えられる。また、IGT患者に対しては、STOP-NIDDM研究40）や日本人のVICTORY研究41）においてα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）が有意に新規DM発症を予防することが報告されており、STOP-NIDDMにおいては、心血管イベントを49％低下させることが報告されている42）。特に、心血管イベントの中で、急性心筋梗塞症の発症を有意に低下させていることは注目すべき点である。このことは、DM患者を対象にしたメタ解析のMeRIA7における、α-GIが心血管イベント特に心筋梗塞症の発症リスクを有意に減少させるとした結果と一致しており43）、食後過血糖を抑制するα-GIは、虚血性心疾患患者の2次予防に期待できる薬剤であるといえる。現在のところ、虚血性心疾患の2次予防という観点において、DM患者にはチアゾリジン薬、メトホルミン、DPP-4阻害薬、IGT患者にはα-GIまたはDPP-4阻害薬が期待できる薬剤ではないかと考えられる。最後にDM患者に対するPCIは、DESの登場により再狭窄は激減しているが、未だDM患者はPCI後のハイリスク因子であることに変わりはない。DM患者を治療する上での留意点としては、上記のようなDM患者の冠動脈の特徴を理解しつつ、血管（狭窄）のみを診て治療するのではなく、患者全体を診て、長期的な予後改善の観点に立ちインターベンション治療と同時に積極的薬物的なインターベンションも考慮して治療を行わなければならないと考えている。また、早期の耐糖能異常の検索も重要である。われわれは急性心筋梗塞症患者に対して退院前に75g OGTTを施行している44）。その結果、正常耐糖能の 25％に対し、IGT 33％、preclinical DM 16％、DM 26％という割合であり、いわゆる“隠れ耐糖能異常”の存在が多いことが明らかとなった。これは、欧米からの報告45）とまったく同じ結果であり、虚血性心疾患患者における隠れ耐糖能異常の存在は日本人にとっても“対岸の火事”ではない。また、虚血性心疾患発症後は耐糖能異常を発症するリスクが高まることも報告されている46）。このように、虚血性心疾患を発症した患者には耐糖能異常が多く存在することを認識し、また、耐糖能異常の発症リスクが高いことも理解し、早期からの検索および治療介入を行う必要があるのではないか。そのためにも、日本人におけるDMまたはIGT合併の虚血性心疾患患者に対する検索の意義および治療介入のエビデンスがさらに必要である。さいたま医療センターの阿古潤哉先生、神戸大学の新家俊郎先生らとともに、糖尿病専門医の先生方も交えて心疾患と糖尿病に関する研究会「Cardiovascular Diabetology meeting」を発足し、日本人におけるエビデンス構築に一役買いたいと考えている。興味のある方は、ぜひともご参加いただきたい。文献1）http://www.eatlas.idf.org/media/2）http://www.mhlw.go.jp/houdou/2008/12/h1225-5.html3）Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. 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グラルギンを用いたRCT・ATLASサブ解析[MT Pro 2013年6月25日記事を転載]ロンドン大学のNick Freemantle氏らは，持効型インスリン製剤インスリングラルギン（以下，グラルギン）の用量調節に関するランダム化比較試験（RCT）ATLASの結果から，患者主導のインスリン投与量調節が，健康関連QOL（HRQOL）と患者満足度を低下させずに実施可能であることを，第73回米国糖尿病学会年次学術集会（ADA 2013；6月21～25日，シカゴ）で発表した。同試験はアジア人2型糖尿病患者を対象にしたもので，主解析である患者主導の投与量調節の有効性と安全性についても，同学会で報告されている。患者主導，医師主導ともに開始前に比べ患者満足度が高まるATLASはアジア人2型糖尿病患者552例を対象に，グラルギンの用量調節を患者主導群と医師主導群で比較したもので，主解析では，患者主導の調節でも医師主導と同様にHbA1cを良好に改善し，重症低血糖を増加させないことが示された。Freemantle氏らが発表したのは，HRQOLと患者満足度の観点からのサブ解析である。患者満足度は，糖尿病治療満足度質問票（DTSQ）のstatus version（DTSQs：範囲0～36）およびchange version（DTSQc：範囲－18～18)により評価した。その結果，24週後のDTSQs合計値の最小二乗平均は，両群とも治療開始時と比べ有意に上昇した（図1）。DTSQcに関しても同様の上昇が認められた（最小二乗平均の変化は患者主導群12.92，医師主導群13.19；いずれもP＜0.001 vs. 治療開始時）。これらの結果は，治療開始時と比べ両群とも治療満足度が高まったことを示している。健康関連QOLの評価には国による差異，日本は総じて良好一方，HRQOLは，EuroQol（EQ-5D）※で評価された。治療開始時の健康状態は，インスリン導入が必要にもかかわらず総じて良好で，EQ-5Dスコアは両群とも治療開始時と24週後で有意差が認められなかった（最小二乗平均の変化は患者主導群0.021，医師主導群0.018）。これらのことから，インスリン導入は臨床的に重要なHRQOL低下を来さないことが示唆された。また，両群間でも差はなかった。興味深いのは，EQ-5Dスコアに，インスリンの用量調節法ではなく国による差異が認められたことである。治療開始時の値はロシア（平均0.73）で最も低く，日本（平均0.94）で最も高かった。24週後，ロシアとインド，パキスタンでは，両用量調節法間で差が認められたが，いずれも有意ではなかった。一方，日本と中国では，両用量調節法のEQ-5Dスコアは同等であった（図2）。24週後も最も高いのは日本であった（患者主導群平均0.95，医師主導群平均0.97）。Freemantle氏らは「今回の知見は，多様な文化的背景を有するアジアの国々で，HRQOLや治療満足度を損なうことなく，患者主導による基礎インスリン投与量調節が実施可能であることを示している」と指摘した。（ADA 2013取材班）※現在の健康状態を移動，身の回りの管理，普段の活動，痛み・不快感，不安・ふさぎ込みの5項目で評価（範囲－0.594～1.00）この記事に対するご意見・お問い合わせは，mtpro-info@medical-tribune.co.jpまでお願いします。関連リンク