同量の炭水化物を含む食品でも血糖値の上昇度は異なり、この特性に基づく指標をグリセミック指数（GI）という。この特性を活かし食後血糖値の上昇が低い食品を選択した低GI食による介入を、心血管疾患や糖尿病のリスクが高い人に行ったが、高GI食と比べて、インスリン感受性、脂質値あるいは収縮期血圧値の改善には結び付かなかったことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のFrank M. Sacks氏らが行った無作為化試験の結果、報告された。JAMA誌2014年12月17日号掲載の報告より。過体重成人163例を対象に食事介入試験　検討は、クロスオーバー対照試験法にて、大学病院の研究部門で行われた。被験者は、30歳以上の過体重163例（収縮期血圧120～159mmHg）で、食事、スナック、カロリー飲料から成る次の4つの食事の介入を各5週間受け、少なくとも2つ以上の介入を完了した人であった。（1）高GI（ブドウ糖尺度で65％）・高糖質食（エネルギー量で58％）、（2）低GI（40％）・高糖質食、（3）高GI・低糖質食（エネルギー量40％）、（4）低GI・低糖質食。　被験者は2008年4月1日に登録開始され、最後の被験者が試験を終了したのは2010年12月22日であった。4つの食事介入を受け、少なくとも1つ以上の主要アウトカム評価に寄与した被験者は135～150例いた。　主要アウトカムは5つで、インスリン感受性（経口ブドウ糖負荷試験中の血糖値およびインスリン値のAUCから確定）、LDLコレステロール値、HDLコレステロール値、トリグリセライド、収縮期血圧であった。インスリン感受性、脂質、収縮期血圧に影響はみられず　高糖質食群を受けた人の分析において、低GI食の介入を受けた人は高GI食の介入を受けた人と比べて、インスリン感受性は8.9単位から7.1単位に有意に低下（－20％、p＝0.002）、LDL-C値は139mg/dLから147mg/dLに有意に増大（6％、p≦0.001）したが、HDL-C値、トリグリセライド、血圧に影響はみられなかった。　低糖質食群を受けた人の分析において、低GI食を受けた人は高GI食を受けた人に比べて、トリグリセライドが91 mg/dLから86mg/dL（－5％、p＝0.02）であった以外は、アウトカムへの影響は認められなかった。　低GI・低糖質食は、高GI・高糖質食と比べて、インスリン感受性、収縮期血圧、LDL-C値、HDL-C値についての影響は認められなかった。トリグリセライドだけは111mg/dLから86mg/dLに低下した（－23％、p≦0.001）。　これらの結果を踏まえて著者は、「Dietary Approaches to Stop Hypertension（DASH）タイプのダイエットで、GI指数を用いて特定の食品を選んでも、心血管リスク因子やインスリン感受性には結び付かないようだ」とまとめている。

　統合失調症患者は、心血管疾患の罹患率および死亡率が高いことが確認されている。しかしながら、これまでに、疾患早期におけるリスクの状態やその調整・媒介変数などについては明らかではなかった。米国・ジャッカー・ヒルサイド病院のChristoph U. Correll氏らが、Recovery After an Initial Schizophrenia Episode（RAISE）試験参加者のデータを分析し、初回エピソード統合失調症スペクトラム障害（FES）患者では、心代謝のリスク因子および異常が疾患早期に出現しており、基礎疾患、不健康なライフスタイル、および抗精神病薬治療などが相互に関連していると思われることが明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「疾患早期の介入による予防と、低リスクの薬物療法とルーチンの副作用モニタリング、および禁煙指導といった介入が疾患早期から必要である」とまとめている。JAMA Psychiatry誌2014年12月1日号の掲載報告。　本検討では、FESにおける心代謝リスクを評価し、罹患期間、抗精神病薬治療の期間と種類、性別、人種/民族との関連を、RAISE試験のベースラインデータを用いて調べた。同データは、34の地域にあるメンタルヘルスクリニックから2010年7月22日～2012年7月5日に収集された。ベースライン前の抗精神病薬治療は、コミュニティ担当医や患者（またはその両方）の意思に基づき行われた。主要評価項目は、身体組成、空腹時の脂質値、血糖値およびインスリンパラメータであった。　主な結果は以下のとおり。・被験者は15～40歳、研究で確認されたFES診断を受けており、抗精神病薬による治療開始6ヵ月未満であった。・404例のうち394例の心代謝データが得られた。平均年齢は23.6（SD 5.0）歳、生涯抗精神病薬服用の平均値は47.3（同46.1）日であり、48.3％が肥満または過体重、喫煙者は50.8％、脂質異常症56.5％、高血圧前症39.9％、高血圧10.0％、メタボリックシンドローム13.2％であった。一方で、発現頻度が低かったのは、糖尿病前症（グルコースベースでは4.0％、HbA1cベースでは15.4％）、糖尿病（それぞれ3.0％、2.9％）であった。・全罹病期間と有意な相関を示したのは、高値のBMI、体脂肪量、体脂肪率、腹囲であった（すべてp＜0.01）。高値の代謝変数とは関連していなかった（トリグリセライド（TG）/HDL-C比は除外、p＝0.04）・一方で、抗精神病薬治療期間と有意な相関を示したのは、高値の非HDL-C値、TG、TG/HDL-C比、低値のHDL-C値および収縮期血圧値であった（すべてp≦0.01）。・多変量解析において、オランザピンは、高値のTG、インスリン、インスリン抵抗性と有意に関連していた。一方で、クエチアピンは、高値のTG/HDL-C比と有意に関連していた（すべてp≦0.02）。関連医療ニュース 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 最新、抗精神病薬の体重増加リスクランキング 統合失調症患者の突然死、その主な原因は

今回のキーワード自発性自信関係依存過保護、過干渉承認進化心理学「なんでひきこもるの？」皆さんは、ひきこもりの生活スタイルを不思議に思ったことはありませんか？　特に身体的な問題や明らかな精神的な問題がないのに、ほとんど家から出ず、重度の場合は部屋からも出ず、社会参加をしない。そのような生活を若年から年単位で続ける。「自分だったら、そんな生活では数日で居ても立ってもいられなくなる」。そう思う人もいるでしょう。現在、医療機関にも、ひきこもりについて相談に来る家族は増え続けています。海外でも増えていることが確認されており、どうやら普遍性があるようです。そんな中、メンタルヘルスの現場だけでなくテレビや新聞でも「なぜひきこもりになるのか？」「ひきこもりをやめさせるにはどうしたらいいのか？」というテーマをよく見かけるようになりました。今回は、進化心理学的な視点から、「なぜひきこもりは『ある』のか？」というテーマまで踏み込みます。取り上げるドラマは、2014年に放映されたNHKドラマ「サイレント・プア」の第5話です。サイレント・プアとは、「声なき貧困」という意味で、経済的な貧しさだけでなく精神的な貧しさに困り果てている高齢者や障害者たちのことです。彼らを救おうとして活動するコミュニティ・ソーシャルワーカーにスポットライトを当てています。なお、このドラマは、NHKオンデマンド(https://www.nhk-ondemand.jp)にて現在配信中です。あらすじ主人公のコミュニティ・ソーシャルワーカーの涼が、ひきこもりの自立を支援するサロンを立ち上げたところから、ストーリーは始まります。順調な滑り出しの中、その町の自治会長の園村は、その運営にいぶかしげに首を突っ込んできます。それには、深いわけがありました。園村の一人息子の健一は、海外で成功しているはずだったのですが、実は30年も自宅に引きこもっていたのです。そして、とうとう園村は、50歳になる息子の行く末を案じて、彼の存在を涼に打ち明けるのです。ひきこもりの心の底は？　―ひきこもりの心理(1) 欲がない―自発性の不足1つ目の特徴は、欲がないことです。健一は、部屋に閉じこもり、唯一していることは、本を読むかインターネットを見ることです。食事は部屋の前まで母親に運んでもらい、時々、部屋を出て、冷蔵庫から食べ物を調達しています。生きるための基本的な欲求しか満たされていません。健一は、涼に「夢はありますか？」と訊ねられると、「そんなもん、あるわけねえだろうが」と吐き捨てています。一方、対照的なのは、涼の祖父の発言です。祖父は、涼に「じいちゃんの夢は？」と訊ねられると、「この店(クリーニング店)がじいちゃんの夢だ」「自分で始めたんだから潰しちゃなんねえって必死だった」「(夢は)一度はばあちゃんと海外旅行に行きてえと思ってた」と楽しげに語ります。多くの人は、友達といっしょにいたい、仕事などを通して誰かの役に立ちたい、パートナーや子どもなどを愛し愛されたいといった社会的な欲求があります。そこには、達成感や充実感があります。しかし、健一は、その欲求が実はあるにはあるのですが、行動を起こすほどではないのです。達成感や充実感を求める欲が鈍くなっています(ドパミンの活性低下)。言い換えれば、自発性が足りないのです。自発性は、主体性、自主性、能動性、積極性、創造性などを生み出します。(2) 自信がない―ストレスへの過敏性2つ目の特徴は、自信がないことです。健一は、「僕が付けてる日記だよ」「その日食った飯のことだけ」「毎日それだけ」「空っぽなんだよ、おれは」と涼に訴えかけます。一方、対照的に、涼の祖父は、「どんなに着古した洋服でも新品のように仕上げる」「じいちゃんの仕事は新しい一日を迎えるお手伝い」「今だってそう思ってる」と誇らしげに言っています。祖父は、自分の今までやってきたことに誇りや自信を持っています。自信とは、自分の考えや行動が正しいと信じることです。これは、周りから認められること(承認)によって培われます。健一は、この承認の積み重ねがないことを「空っぽ」であると言い表しています。そこには、安心感や安定感がありません。何か行動を起こすことへの不安や緊張を抱きやすく、慎重であり臆病になります。失敗への恐怖が強く、ストレスに過敏です(ノルアドレナリンの易反応性)。この不安があまりにも強い場合は、社交不安障害や回避性パーソナリティ障害と診断されることがあります。(3) 現状に甘んじる―関係依存3つ目の特徴は、現状に甘んじていることです。父親である園村は健一に「50にもなる男が、一生このままで恥ずかしくないのか？」と叱責し続けます。あまり居心地は良くないです。しかし、同時に、健一の母親は、「(この料理は)健一の好物でね」「私にはこれくらいしかできないから」と涼に言い、健一の部屋の前まで食事をかいがいしく運んでいます。そこには、どんなことがあっても息子を見捨てないという変わらない愛情があります。健一はその愛情を享受し、同時に依存しています。「なんだかんだ言って面倒見てくれる」という基本的信頼感のもと、頼り切ってしまい、その現状に甘んじて、ハマっています。そこは、うるさい父親とかかわりさえしなければ、居心地は良く(安全基地)、安心感や安全感があります(相対的なオキシトシンの活性亢進)。そして、そこから抜けたくても抜けられなくなっています(関係依存)。表1　ひきこもりの3つの心理の特徴とその要因 欲がない(自発性の不足)自信がない(ストレスへの過敏性)現状に甘んじる(関係依存)神経伝達物質ドパミンの活性低下ノルアドレナリンの易反応性相対的なオキシトシンの活性亢進要因本人ひきこもりを続けること(悪循環)家族構い過ぎる(過干渉)認めない(承認の欠如)心配し過ぎる(過保護)社会親の時間的余裕結果重視の価値観経済的余裕なぜひきこもるのか？それでは、なぜひきこもるのでしょうか？　ひきこもりの原因を、本人、家族、社会という3つの要素に分けて探ってみましょう。ひきこもりは本人のせい？まず、ひきこもりは、もちろん本人に原因があります。なぜなら、ひきこもりは本人がひきこもろうという意思を持ってひきこもるからです。ただ、困ったことは、ひきこもりは続ければ続けるほど、続くことです。どういうことかと言うと、ひきこもりは続けていること自体で、ますます欲がなくなり、その引け目も加わりますます自信もなくなり、ますます現状に甘んじてしまい、ひきこもりから抜け出せなくなってしまう悪循環があるということです。例えば、体を動かさない寝たきり状態では、体の様々な機能は衰えていき、風邪をひきやすくなり、ますます寝たきりを深刻にさせてしまいます(廃用症候群)。宇宙飛行士が無重力で足腰や骨が弱っていくのも同じメカニズムです。このように、重力がなければ、体は鈍り弱っていきます。同じように、心も、「重力」がなければ、鈍り弱っていき「寝たきり」になってしまいます。それでは、心の「重力」とは何でしょうか？　それは、社会参加による刺激です。ひきこもりは、心の「無重力」状態と言えます。社会参加による刺激は、達成感や充実感であると同時に、ストレス負荷でもあります。仕事などで他人(家族以外)とかかわる経験を重ねていく中で、達成感や充実感による喜びや楽しさから「次はこうしたい」「ああなりたい」という欲が次々と膨らみます(ドパミンによる報酬)。一方、ストレスによる不安や緊張を積み重ねることでストレス耐性が強まります(ノルアドレナリンの制御)。そこに周りから認められることによって(承認)、安心感や安定感が芽生え、自信が生まれていきます。心が鈍り弱っていくとは、喜びや楽しさに鈍くなるだけでなく、相手の気持ちを察するのも鈍くなります。ちょうど、運動能力や語学力は使っていないと錆びついていくのと同じように、人間関係を築く力(社会脳)もひきこもっていては磨かれない。それどころか衰えていきます。口下手になり、恋愛下手になっていきます。さらには、自分の気持ちを察するのも鈍くなり、ものごとのとらえ方(認知)が独りよがりになる場合があります。例えば、自信はないのにプライドは高いという状態です。そこには、何もしないでいれば何でもできるという可能性(万能感)の中に留まってしまう心理があります。また、ストレスに過敏になります。普段は無刺激の生活をしているので、対人関係での些細な刺激がとんでもないストレスになってしまいます。普段に使い切れずにたまっているストレスホルモンが大量に出るのです(ノルアドレナリンの易反応性)。家族には横暴になりがちです。仕事を始めても、最初は打たれ弱く傷付きやすくなります。ひきこもりは家族のせい？ひきこもりは本人だけが原因でしょうか？　そうとは言えなさそうです。原因は家族にもあります。なぜなら、ひきこもる「基礎」をつくったのは家族だからです。再び、体と心を対比して考えてみましょう。もともと基礎体力が低くて体が弱い人がいるのと同じように、もともと基礎の「心の力」が低くて、心が脆(もろ)く弱い人もいます(脆弱性)。つまり、個人差です。この個人差は、体力にしても、「心の力」にしても、その人の遺伝的な体質や気質だけでなく、どういうふうに育てられたか(生育環境)も影響を与えています。それでは、どういうふうに育てられたか、つまりどんな家族のかかわり方がひきこもりの「基礎」をつくりやすいのかを、園村がかつて健一にした仕打ちから読み取り、大きく3つの要素に整理してみましょう。(1) 構い過ぎる―過干渉園村は涼に打ち明けます。「30年前に、あいつ(健一)は大学受験直前になって絵描きになりたいと言い出したんだよ」「(そこで)私は、あの子が美大へ行くためにこっそり書いてた絵を全部燃やしたんですよ」と。一方、健一は涼に心の内を漏らします。「あの人(父親)は自分の思い通りに息子を動かしたかっただけ」「僕は大学を2浪して落ちた時、園村家の恥だと言われた」「この世の中におまえの居場所なんかないって」「僕は人生つぶされたんですよ」「絵を描いてると僕は息ができた(のに)」と。1つ目の要素として、親が子どもに構い過ぎていることです(過干渉)。もっと言えば、自分の思い通りにするために、一方的に力でねじ伏せ、親の支配力を見せ付けています。健一の方は、息苦しくも必死になって親の期待通りに生きてきました。しかし、この一件で、彼は自分のつくった世界や夢を「灰」にさせられてしまったのです。ひきこもりの生い立ちを探ると、「もともと手のかからない良い子」という親の印象があります。その背景として、親が過干渉である現実があります。親は、先回りして本人の行動を全てコントロールし、理想の子どもをつくろうとします。すると、子どもは、言われるままに必死に行動し(外発的動機付け)、自分で考える喜びや達成感を味わうこと(内発的動機付け)がなくなります。また、自分の考えで何かをやったことがあまりないと、そうすることに戸惑いや恐れを抱きやすくなります。さらには、逆らえないことを長期間学習した結果、意識せずに無気力になってしまうことが分かっています(学習性無気力)。こうして、自発性が低下していき、欲がなくなるのです。本来、自分で何かをやり遂げる感覚は、子どもの発達段階において必要な刺激です(勤勉性)。ここから自分で成長しようとする能力(自己成長)やどうやって生きていくか自分で決める意識(自己確立)がさらに育まれていくからです。(2) 認めない―承認の欠如園村は、町の人たちに「息子は日本にはおりません」と告げ、海外のビジネスで大成功を収めていることにしています。また、焦りやもどかしさから、健一に「おい、いつまでそんなこと(ひきこもり)をしているつもりだ！」「お前の人生はそんなんでいいのか！？」「おまえはクズだ！」と罵ります。健一の方は、涼に「あの人(父親の園村)が気にするのは人の目だけ」「僕のことだって恥だから人に言わなかった」「おれは我が家の恥です」と訴えかけます。園村は、体裁を気にするあまり、ひきこもっている健一の存在を周りに明かしません。健一は、父親によって存在を消されているのです。また、かつて健一が「こっそり」と反抗していたことを園村が掌握していた事実を考えると、健一は、監視の目が厳しい中で息の詰まる思いをしていたことでしょう。健一には、プライバシーがなく、自分の世界をつくることも許されなかったのです。2つ目の要素として、親が子どもの考えや行動を認めていないことです(承認の欠如)。支配的な親の典型的な行動パターンとして、思春期の子どもの携帯の着信履歴やメール、日記をのぞき見したり、部屋を勝手に掃除することです。本人が大切にしているものや秘密は尊重されておらず、親に本人の世界という自己(アイデンティティ)を認めない姿勢が伺えます。すると、子どもは、自分の考えや行動に自信を持てなくなります。(3) 心配し過ぎる―過保護園村は、健一の絵を燃やした理由を涼に言います。「しっかりとした大学へ行き、安定した企業に入り、立派な人生を送ってほしかった」「それが親の務めだ、そうでしょ？」と。園村は現在の健一に「おれも母さんもいつかは死ぬ」「おまえはたった独りで生きていかねばならんのだ」との切実な思いを吐露します。すると、健一は園村に「今さら何言ってんだ」「あんたがそうさせたんじゃないか」「あんたは自分のことしか考えていない」と言い返します。言い当てている部分はあります。親なりに子どもの幸せを願って良かれと思ってしてきたことが裏目に出ているのでした。3つ目の要素として、親が子どもを心配し過ぎることです(過保護)。愛情は十分に注いでいるのですが、その注ぎ方に問題があったのです。大切にし過ぎて、子ども扱いし、抱え込んでいます。一人の人格を持った大人として見なしていません。一方、健一は、親の期待に反発しつつも、結果的に保護される、つまり子ども扱いされることに甘んじています。本来の愛情は、本人が思春期になったら、本人の幸せのために、夢や希望(自発性)を温かい目で後押しして、困った時に保護することです。愛情が溢れる余りに心配性になり、困ってもいないのに保護して(過保護)、その結果、本人の夢や希望をくじき不幸せな思いをさせるのは、本末転倒と言えます。なぜ複雑な家庭環境ではひきこもりが少ないの？逆に、構い過ぎ(過干渉)や心配し過ぎ(過保護)の対極を考えてみましょう。それは、あまり構わず心配もしない、つまり放置です。これは、育児に時間が取れない一人親家庭、育児が適切に行われていない心理的に荒れた家庭、育児に関心が乏しいネグレクト(育児放棄)や心理的虐待などの複雑な家庭環境が背景にあります。すると、子どもはどうなるでしょうか？　「早く自分で生きていこう」「早く一人前になりたい」という心理(自発性)が高まります。それが望ましくない形で出てくる場合が、家出などの非行です。非行の心理は、「普通の子にはマネできないすごいことをやってのけている」という悪いことをあえてできる自分を周りに示すことに意味があります。そして、見捨てられても大丈夫な自分を演出します。これが、複雑な家庭環境、つまりあまり構わない親のかかわり(放置)では、統計的にひきこもりが少ない理由であると考えられます。一方、構い過ぎ(過干渉)はその逆で、「一人前になりたいたいわけではない」「まだ一人前になりたくない」というひきこもり独特の心理を高めていることが分かります。本来は、親が「ほどほどに構う」ことで、子どもが「ちょっとずつ一人前になる」という関係が望ましいはずです。なぜ低所得層の家庭環境ではひきこもりが少ないの？低所得層の家庭、いわゆる貧困の家庭では、生活に足りないものが出てきます。子どもは、友達と違い、自分は欲しい物がなかなか手に入らないことを自覚します。すると、その渇望感から欲しい物が手に入ることの喜びに敏感になり、生物学的な感受性が高まっていきます(ドパミンの活性)。それが、欲深さであり、ハングリー精神です。こうして、子どもの自発性は高められていき、ひきこもりにはなりにくくなります。また、そもそも経済的に厳しい家庭は、ひきこもりを養っていくだけの経済力がありません。逆に言えば、裕福な家庭では、親子のコミュニケーションのパターンが、心配し過ぎ(過保護)から与え過ぎにすり替わってしまいやすくなります。子どもの望むものが簡単に買い与えられてしまい、欲しいものに飢えることがなくなれば、自発性がとても弱くなるリスクがあります。ここから分かることは、経済的に恵まれている家庭は、ひきこもりが起こりやすくなることを理解する必要があるということです。ひきこもりは社会のせい？それでは、ひきこもりは本人と家族の問題でしょうか？　それだけとも言えません。なぜなら、ひきこもりは、世の中で90年代から徐々に増え続けている現実があるからです。つまり社会問題として、普遍性があるということです。最初のひきこもりが90年代に20歳代だとしたら、その幼少期は70年代になります。親を、構い過ぎ(過干渉)、認めない(承認の欠如)、心配し過ぎ(過保護)の3つの心理に駆り立てるようになった70年代以降の社会の変化とは何でしょうか？　大きく3つ挙げられます。(1) 親(特に母親)が暇になった―親の時間的余裕今回のドラマで健一の母親がかつてどうだったかは描かれていませんが、1つ目の社会の変化は、親(特に母親)が暇になったことです。世の中が便利になり、家庭の中も便利になりました。それに加えて、核家族化や少子化によって、時間的余裕を持つ母親が増えました。そして、その余った時間を全て子育てに注ぐ、子育てが生きがいの母親が出てきたことです。こうして、構い過ぎ(過干渉)がエスカレートしていくようになりました。さらには、早期教育、習い事、塾など様々な教育サービスの充実によって、構い過ぎの選択肢はますます増えていきました。そして、いわゆる「お受験ママ」「ステージママ」などの教育に熱を入れ過ぎる母親が登場します。彼女たちによって、ごく一握りの才能のある子どもを除いて、多くの子どもはこれらの活動を強いられて、本来あったやる気(自発性)はますます育まれなくなります。(2) 競争社会になった―結果重視の価値観町内会の会議でのワンシーンを見てみましょう。メンバーが「こういうことはさあ、もっとこう楽しく時間かけてやることに意味があるんだってさあ」と提案して議題から脱線して会話を楽しんでいます。すると、自治会長の園村は、「おほん、効率良くやりませんかね？」「無駄な時間を使えない」「うちの自治会主催の桜祭りはもう何年も閑古鳥ですね」と釘を刺します。園村は、信用金庫の理事を最後に退職しており、もともとお金や時間の無駄にとても厳しいのでした。このシーンからも見てとれる2つ目の社会の変化は、競争社会になったことです。社会の価値観は、競争に勝つために、効率重視、結果重視に傾いていきます。世の中のあらゆるものに価値を求めるようになった結果、子どもにも価値を求めるようになりました。そして、競争に負けてほしくない親心から、「負けたくない子育て」に重きを置かれるようになります。ほめるにしても叱るにしても、結果に重きが置かれるため、どんなに子どもが一生懸命にやって楽しんでいても、そのプロセスについては認めにくくなります(承認の欠如)。親の望むような結果にならなければ、自信はいつまで経ってもつきません。そういう子どもを増やしてしまったのです。(3) 物質的には豊かになった―経済的余裕健一は、一人息子として、立派な一軒家の離れに住んでいます。とても裕福です。ひきこもっていても、物質的には不自由なく生活できています。この様子から読み取れる3つ目の社会の変化は、物質的には豊かになったことです。それは、家族が、経済的に恵まれていくことで、その子どもがひきこもりになりやすい基礎をつくってしまったことです。そして、家族がひきこもる人を経済的に養うことができるようになったことです。その家族の経済力によって、「働かなくても良い」という発想を持つ人が増えてしまったのです。かつて、世の中が豊かではない時、「働かざる者、食うべからず」という考え方が一般的でした。例えば、発展途上国にひきこもりはいません。当たり前ですが、そんなことをしたら生存が危うくなるからです。現在は、「働かざる者も食える」時代になってきたということです。働かなければならない状況なら、そもそもひきこもりにはならないということです。しょうがなく何とか働いているでしょう。これが、現状に甘んじているという心理です。なぜひきこもりは「ある」のか？これまで、「ひきこもりとは何か？」「なぜひきこもりになるのか？」というテーマで考えてきました。ここからは、さらに踏み込みます。そもそも「ひきこもりはなぜ『ある』のでしょうか？」　言い換えれば、「ひきこもりは、なぜ昔になくて今あるのでしょうか？」　この問いへの答えを、進化心理学的な視点で探ってみましょう。私たち人間の体は環境に適応するために進化してきました。同じように、私たち人間の心も進化してきました。その適応してきた環境とは、狩猟採集生活を営んでいた原始の時代です。その始まりは、チンパンジーと共通の祖先から私たちの祖先が分かれていった700万年前です。現代の農耕牧畜を主とする文明社会は、たかだか1万数千年の歴史であり、進化が追い着くにはあまりにも短いと言えます。つまり、進化心理学的に考えると、私たちの心の原型は、まさにこの原始の時代に形作られました。その原始の時代の一番の問題は飢餓でした。この飢餓を乗り越えるために、私たちの体では様々なメカニズムが進化しました。例えば、低血糖にならないためのメカニズムとして、血糖値を上げるホルモンは数種類もあることです。また、飢餓状態では、一時的に脳内の快楽物質(エンドルフィン)が放出されて、むしろ気分は高揚して活動性は高まります。これは本人が意図せず意識せずに起こります。そして、その間に何とか食糧を得たのです。このモデルとなるのが、摂食障害によって低体重で低栄養になった場合の精神状態、いわゆる「拒食ハイ」「ダイエットハイ」です。逆に、現代のように裕福で飽食の社会はどうでしょうか？　大きな問題の1つは肥満です。この肥満を抑えるように私たちの体はあまり進化していません。なぜなら、原始の時代にはありえない状況だからです。血糖値を下げるホルモンにしてもインスリンの1つしかありません。それが肥満により働き疲れると、たやすく糖尿病になってしまいます。動物の中で、肥満を抑える遺伝子が進化しているのは、鳥ぐらいです。そこで、私たちは、肥満を抑える遺伝子がない代わりに、カロリーオフのものを摂ったり、意識的に運動したり、薬を飲んだり、場合によっては胃切除を行っているわけです。飽食の時代に肥満が増えるように、物質的に豊かになった時代に働かない人が増えるのは、進化心理学的に考えれば、明らかなことです。満たされている精神状態では、飢餓の状態とは逆に、意図せず意識せずに活動性は低下しています。端的に言えば、食べ物があればつい食べてしまうし、楽ができるならつい楽をしてしまうというシンプルな話です。肥満を抑えるメカニズムがあまり進化していないのと同じように、働かない心理を抑えるメカニズムもあまり進化していないのです。働かない心理は、肥満と同じく、進化の過程で支払うべき代償(トレードオフ)と言えるでしょう。そして、働かない心理の1つの代表として、今、ひきこもりが、その特異性ゆえに注目を集めているのです。ちなみに、働かない心理のもう1つの代表として、ひきこもりと時期や特徴を同じくして注目されている病態が「新型うつ」です。ひきこもらないためにはどうすれば良いのか？ひきこもりは、本人の考え方、家族のかかわり方、社会のあり方にそれぞれ原因があることが分かりました。それぞれに原因があり、どれか1つのせいにはできないことに気付きます。ひきこもらないために大事なことは、それぞれに原因があることを認め、それぞれがその原因を見つめ直すことです。(1) 本人はどうすれば良いのか？一番大事なことは、まず本人がひきこもりから抜け出したいと強く思うことです。ひきこもりは、本人が止めようと思わなければ止められないです。いくら周りがどんなに一生懸命に取り組んでも、本人に変わる気がなければ、変わらないです。アルコールや薬物などの物質依存、ギャンブルなどの過程依存と同じように、ひきこもりは関係依存という依存症の要素があります。この事実を本人が理解することです。結局のところ、たとえどんな境遇であったとしても、自分の人生の責任は、他でもない自分にあるということに気付くことです。そして、具体的に行動して、何らかのコミュニケーションの刺激にあえてさらされることです。最初はリハビリです。取っ掛かりとして、歯医者への通院も良いでしょう。メンタルヘルスのクリニックやカウンセリングルームへの通院、デイケアや自助グループへの通所など何でもありです。体を鍛えるのと同じように、心を鍛えるには、場数を踏んで、人馴れや場馴れをしていくことです。また、インターネットの利用によって、ひきこもりの人同士が情報発信をし合ったり、集まりに参加することで、お互いにいたわったりねぎらったりすることができます(承認)。これは、新しい社会参加の1つの形であると言えます。こうして、社会的スキル(社会脳)という能力が再びちょっとずつ磨かれていきます。(2) 家族はどうすれば良いのか？涼は、園村に「園村さんが健一さんを大事に思う気持ちと、健一さんの人生を決めてしまうことは、別のことだと思います」と言い当てます。まさにこのセリフは、ひきこもりの基礎をつくる家族の3つのかかわり方の問題点を指摘しています。それは、構い過ぎ(過干渉)、認めない(承認の欠如)、心配し過ぎ(過保護)でした。ここから、この3つの点について家族はどうすれば良いか考えていきましょう。a. 親が自分の人生を生きるラストシーンで、園村は、真っ直ぐに伸びた道を描いた健一の絵を見て、健一にやさしく語りかけます。「これから歩いていってみてくれ、おまえの道を」と。この言葉から、健一の人生と自分の人生は同じではないということを園村がようやく理解したことが読み取れます。1つ目の対策は、親が自分の人生を生きることです。子どもが思春期(10歳代)を迎えたら、子育ては半分卒業です。そして、子どもが成人したら、子育ては完全に卒業です。いつまでも親が子どもの人生を歩み続けることはできないということを知ることです。子どもは子どもの人生を歩むと同時に、親は自分の人生を歩んでいることがポイントです。親が自分の仕事や趣味、友人関係などで自分の世界を持って、何かに励んで楽しんでいることです。そうすると、結果的に、親は子どもに構い過ぎなくなります。また、親は、自分の世界があることで、周りの評判(評価)や体裁をあまり気にしなくなります。そして、そういう親の背中を見て(モデリング)、子どもの自発性は高まっていきます。b. 本人を大人扱いする涼の指摘の後、園村は「あいつの気持ちが知りたい」とつぶやきます。園村は、健一を抱え込んで子ども扱いして、本人の気持ちを考えていなかったことに気付いた瞬間です。一方、健一は、自分の描いた絵がひきこもり自立支援のサロンに飾られたことで(承認)、自信を取り戻していくのです。2つ目の対策は、本人を大人扱いすることです。本人が思春期(10歳代)を迎えたら、親は口出しを徐々に控えていき、本人が決めたことを認めることです(承認)。もちろん、親が生き方の選択肢としての判断材料をたくさん示すことは大切ですが、あくまで最後は本人が決め、それを親が支持するというスタンスを守ることです。例えば、「○○について、親として△△してほしい。だけど、決めるのはあなた。あなたが決めたことなら、結果がどうなっても支えたいと思う」と伝えます。大人扱いをするということは、本人の自由を尊重すると同時に、責任も自覚させるということです。具体的には、最低限の生活のルールを相談して決めることです。そのためのイメージとしては、「しばらくホームステイしている外国の友達の息子さん」というイメージです。そうするとどうでしょう？　例えば、「給料」(生活費)は一定額に固定されます。「文化」の違いがあるので、本人の生活スタイルやプライバシーには配慮し親切に接しつつも、家族にとって迷惑なことがあれば指摘や相談をしたり、家族全員での話し合いをします。「文化」の違いがあるからこそ、率直に意見を言う必要があります。こうして、「文化」の違いを乗り越えたルールがつくられていきます。それでは、暴言や暴力はどうでしょうか？　前半のシーンで、園村が健一に「おまえ、誰のおかげでその年まで働かずに食えてこられた！？」「どれほどの思いをしておれが過ごしていたか分かるか！？」と問い詰めます。すると、健一が急に「土下座して謝れよ！」と大声を上げて、暴力を振るいます。園村のかかわり方には問題がありますが、暴力を振るう健一にも問題があります。このように、暴力などの不適切な問題が起こる場合は、ためらうことなく警察通報や避難することが肝心です。リスクがある時は、本人に事前に伝えることが必要です。例えば、「どんな状況でも暴力は良くない。次に暴力があれば、私は警察通報をしなければならない」とはっきり言うことです。逆に、親が、子ども扱いしたり体裁を気にしたりして警察通報や避難ができない状況では、暴力はエスカレートしていきます。c. 親がサポーターになるラストシーンで、園村は健一に「これから歩いていってみてくれ、おまえの道を」「父さん、生きてる限りおまえを応援する」と語りかけます。この言葉に健一は涙するのです。3つ目の対策は、親がサポーター(応援者)になることです。応援するという言葉には、もはや保護者として親が子どもを保護する、つまり子どもの人生の全責任を負うというニュアンスはありません。応援とは、本人の自由を尊重して、サポーターとしてサポート(援助)に徹することです。そのサポート(援助)とは、衣食住の最低限の生活の保障をすることです。サポートは、際限なくするものではなく、あくまで一定です。親が、ひきこもりの事態の責任を感じて、本人を抱え込んで、本人の言いなりになることではありません。言い換えれば、一定のサポートとは、サポートには限度があるというメッセージです。園村の言葉には、もう1つのメッセージがあります。それは、「(自分たち親が)生きてる限り」という言い回しから分かるように、サポートには期限があるということです。つまり、ひきこもりという経済力のない生活スタイルは、果たしていつまで続けることができるのかということです。親の財産の相続や今後に受給する本人の年金を踏まえて具体的に正確にシミュレーションして、親としてできるライフプランを本人に提案することです。親が定年退職した時や本人が30歳になった時が、家族で相談する1つの節目です。ここでも大切なポイントは、限りある資源をどうするか最終的に決めるのは本人であるということです。「追い詰めれば自立するかも」という安易な発想から、感情的にはならないことです。表2　ひきこもりの3つの心理の特徴、要因、対策 欲がない(自発性の不足)自信がない(ストレスへの過敏性)現状に甘んじる(関係依存)神経伝達物質ドパミンの活性低下ノルアドレナリンの易反応性相対的なオキシトシンの活性亢進要因本人ひきこもりを続けること(悪循環)家族構い過ぎる(過干渉)認めない(承認の欠如)心配し過ぎる(過保護)社会親の時間的余裕結果重視の価値観経済的余裕対策本人ひきこもりをやめようと思い、少しずつ行動すること家族親が自分の人生を生きる(干渉しない)本人を大人扱いする(承認)親がサポーターになる(一定の援助)社会社会もサポーターになる(ソーシャルサポート)(3) 社会はどうすれば良いのか？前半のシーンで、園村は涼に「なぜあんな人間たち(ひきこもりサロンのメンバー)に構うのか？」と問います。すると、涼は「信じているからです」「人はいつでもどんなところからでも生き直せる」と力強く答えています。涼は、持ち前の情熱により、困っている人をサポートしています。このシーンから学ぶことは、ひきこもりに対して社会もサポーターになることです(ソーシャルサポート)。その1つが、涼が立ち上げたひきこもり自立支援のサロンです。ひきこもりの人への社会の中での居場所の提供です。そこには、仲間がいます。また、世の中の多くの人がひきこもりについて理解していけば、ひきこもりの本人の親の友人や近所の人が状況を知った理解者となり、本人を温かく見守ることができます。さらには、ひきこもりの家庭への人の出入りをつくり出すことです。親の友人、近所の人、ケースワーカーなどの第三者の客観的な目が家庭内に入ることは、社会、家庭、個人のそれぞれの風通しを良くしていくことができます。これは、暴言や暴力などの親子の煮詰まりを防ぐ1つの方法でもあります。ただし、家族のサポートに限度があるのと同じように、社会(国)のサポートにも限度があります。社会のサポートは、国の経済力に左右されがちです。ひきこもりなどの働かない人が増えれば、国の経済力が危うくなるのは明らかなことです。この社会的な状況を踏まえて、今後ひきこもりの人に生活保護や障害年金の受給がどこまで可能なのかという社会的な議論や同意が必要になってきます。ひきこもりの未来は？これまで、「ひきこもらないためにはどうすれば良いのか？」という視点で考えてきました。ところで、そもそも、ひきこもりは悪いことなのでしょうか？　逆に言えば、ひきこもらないことは良いことなのでしょうか？昔から、親に頼り働かない人は「すねかじり」「甘え」「怠け」などと否定的に呼ばれてきました。ところが、現在、価値観が多様化する中、こうあるべきという社会(多数派)の価値観は定まらなくなってきています。家庭の家計や国の経済がある程度安定しているのであれば、ひきこもりのライフスタイルは、「エコ」「悠悠自適」とも言えそうです。大事なことは、今ひきこもっている本人が、働くか働かないか、または社会参加するかしないかの古い価値観の二択に惑わされないことです。物質的に豊かな現代、人それぞれで違う「精神的な豊かさ」を得るにはどうすることが自分にとって一番良いのか？　その生き方を本人が自分で選び取ることではないでしょうか？　その時、ひきこもりは、もはや生き方の選択肢の1つに過ぎなくなるのではないでしょうか？　そして、未来にはひきこもりという言葉そのものがなくなっているのではないでしょうか？1）斎藤環：ひきこもりはなぜ「治る」のか？、中央法規、20072）斎藤環：社会的ひきこもり、PHP新書、19983）荻野達史ほか：「ひきこもり」への社会学的アプローチ、ミネルヴァ書房、20084）田辺裕(取材・文)：私がひきこもった理由、ブックマン社、20005）長谷川寿一・長谷川眞理子：進化と人間行動、東京大学出版会、2000

　インスリン分泌の枯渇している1型糖尿病患者においては基礎インスリンと追加インスリンとの両者を補充する生理的インスリン補充法（physiological insulin replacement）が必須である。とりわけ必要十分量の基礎インスリンを補充することが良好な血糖管理のカギとなる。この点で、基礎インスリン補充量を自在に調節できるインスリンポンプはインスリン頻回注射法（multiple daily injection: MDI）に一日の長がある。持効型インスリンアナログ（デテミル、グラルギン）登場前は中間型インスリン（NPH、レンテ）のほかに選択肢はなく（ウルトラレンテもあったが薬効が安定せず、ほとんど使用した経験がない）、1日数回の注射を必要とした。筆者自身は中間型インスリン投与時には不可避であった重症低血糖が、持効型インスリンアナログ、とりわけグラルギンの登場により大幅に減少したように感じているが、本研究はこの点も含めて、中間型インスリンと持効型インスリンアナログとの有用性をメタ解析およびネットワークメタ解析を用いて比較検討したものである。　「ネットワークメタ解析」は聞き慣れない用語であるが、単純にいえば、介入Aと介入Bとを比較した研究と、介入Aと介入Cとを比較した研究とを統合して、介入Bと介入Cとを比較する統計手法である。メタ解析は「他人のふんどしで相撲を取る」と揶揄されることが多いが、それの進化形であるネットワークメタ解析もその点は同様である。しかし今後は本論文のように、単なる薬剤の有効性（efficacy）ではなく、実臨床における有用性（effectiveness）を比較する研究（Comparative effectiveness research: CER）が主流となっていくと考えられる。その点で、本論文のlast authorがSharon E Straus（Sackett の弟子で、EBMのバイブルであるEvidence-Based Medicine: How to Practice and Teach It. Churchill Livingstone; 4th ed. 2010の筆頭著者）である点は注意しておいてよい。　論文の結論は、持効型インスリンアナログは中間型インスリンに比較して、よりHbA1cを低下させ、体重増加が少なく、重症低血糖が少ない、とするものであった。これらの点はわれわれの日常診療での経験と一致していると思われる。2型糖尿病患者においてはHbA1c 1％の低下により糖尿病関連エンドポイントが21％減少することが報告されているが1)、本論文で明らかにされたHbA1c 0.3％低下の成人1型糖尿病患者における臨床的意義については明らかではない。1型糖尿病患者においては、過去に重症低血糖を経験した場合、心血管イベント後の死亡率が増加することが明らかにされている2)。したがって、HbA1cの低下よりも重症低血糖の減少を評価すべきかもしれない。さらに両者の費用対効果も検討されているが、欧米と日本とでは1型糖尿病患者の有病率も、インスリン療法にかかる費用も異なるため、参考程度に留まる。　1型糖尿病患者の血糖管理は難しい。裏を返せば、それだけ医師としての職人技（art）が必要な領域であろう。しかし本論文に記されたような客観的事実（science）を基礎にしてこそ、医師としての職人技だと思われる。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療において、オベチコール酸による組織所見の改善率はプラセボの約2倍に達するが、その効果はNASH診断例を減少させるには十分でないことが、米国セントルイス大学のBrent A Neuschwander-Tetri氏らNASH Clinical Research Networkが行ったFLINT試験で示された。ファルネソイドX受容体は肝臓の脂肪や線維化を抑制することが、脂肪性肝疾患の動物モデルで確認されている。胆汁酸誘導体で、ファルネソイドX受容体のリガンドである6-エチルケノデオキシコール酸（オベチコール酸）は、この受容体のアクチベータである可能性が示唆されている。Lancet誌オンライン版2014年11月7日号掲載の報告。72週投与の有効性を無作為化試験で評価　FLINT試験は、NASHに対するオベチコール酸の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、肝硬変がなく、肝生検で組織学的にNASHが確認され、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の活動性の3項目（脂肪化：0～3点、肝細胞風船様腫大：0～2点、肝葉炎症：0～3点）のスコアがいずれも1点以上で総スコアが4点以上の患者であった。　被験者は、オベチコール酸25mg/日を経口投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、72週の治療が行われた。主要評価項目は、線維化の増悪のない、NAFLD活動性スコアのベースラインから治療終了時までの2点以上の減少（組織学的改善）とし、中央判定が行われた。　2011年3月16日～2012年12月3日までに、米国の8施設に283例が登録され、オベチコール酸群に141例、プラセボ群には142例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はオベチコール酸群が52歳、プラセボ群は51歳、男性がそれぞれ30％、37％で、BMI値は35、34であり、脂質異常症が62％、61％、高血圧が62％、60％、糖尿病が53％、52％、脂肪性肝炎が81％、79％に認められ、総NAFLD活動性スコアは5.3点、5.1点であった。組織学的改善率：45 vs. 21％、NASH消散率：22 vs. 13％　治療終了時の肝生検が不適と判定された64例を除く219例（オベチコール酸群：110例、プラセボ群109例）がITT解析の対象となった。この中には、生検の適応と判定されたが施行されなかった19例（8例、11例）が非改善例として含まれた。　肝の組織学的改善率は、オベチコール酸群が45％（50/110例）であり、プラセボ群の21％（23/109例）に比べ有意に高かった（相対リスク[RR]：1.9、95％信頼区間[CI]：1.3～2.8、p＝0.0002）。　また、治療終了時に肝生検が行われた200例（102例、98例）では、線維化（35 vs. 19％、p＝0.004）、肝細胞風船様腫大（46 vs. 31％、p＝0.03）、脂肪化（61 vs. 38％、p＝0.001）、肝葉炎症（53 vs. 35％、p＝0.006）の改善率は、いずれもオベチコール酸群が有意に優れていた。　一方、NASH消散（治療終了時の肝生検で非NAFLDまたはNAFLDだが非NASH）と判定された患者の割合は、オベチコール酸群が22％（22/102例）、プラセボ群は13％（13/98例）であり、有意差はみられなかった（RR：1.5、95％CI：0.9～2.6、p＝0.08）。　オベチコール酸群の検査所見（プラセボ群との比較）として、ALT（p＜0.0001）、AST（p＝0.0001）、γ-GTP（p＜0.0001）、総ビリルビン（p＝0.002）が有意に低下し、ALP（p＜0.0001）が有意に上昇した。また、総コレステロール（p＝0.0009）、LDLコレステロール（p＜0.0001）が有意に上昇し、HDLコレステロール（p＝0.01）が有意に低下した。さらに、インスリン（p＝0.02）、HOMA-IR（p＝0.01）が有意に上昇し、体重（p＝0.008）が有意に減少した。　オベチコール酸群で、そう痒感の頻度が有意に高かった（23 vs. 6％、p＜0.0001）が、他の有害事象の発現状況は両群で類似しており、全般に軽度～中等度であった。　著者は、「線維化などNASHの主要所見の改善がみられたものの、NASH診断例数を減らすには十分ではなかった」とし、「NASHに対するオベチコール酸のベネフィットを確証し、ファルネソイドX受容体リガンドによって誘導される血中脂質の変化の臨床的関連を確定するには、さらに長期の試験を要する」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、私頑張っているのに、以前のようになかなか血糖値が下がらなくて・・・。 医師それでは、一度、身体の中から血糖値を下げるインスリンというホルモンが、どのくらい出ているかを計算してみましょう。 患者よろしくお願いします。 医師正常な人の平均を100とすると、半分くらい（50～60％）になった時点で糖尿病と診断され、15％くらいになるとインスリン療法が必要となったという報告があります。 患者なるほど。私は何％くらいですか？ 医師最初は50％近くあったんですが、今は25％前後ですね。 患者なるほど。前よりも頑張っているのに、血糖値が上がるわけですね。 医師頑張っておられるので、薬も少なめでコントロールできています。この調子でお願いします。 患者はい。わかりました（嬉しそうな顔）。●ポイントインスリン分泌能と血糖コントロールの関係を、上手に説明できるといいですね●解説2型糖尿病を対象に行われた英国のUKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study）によると、糖尿病と診断された時点ですでにインスリン分泌能の50％前後、年間で約4％の割合で減少し、15％前後となった時点でインスリン治療が必要となったという経過が報告されています。これはC-ペプチドからSUITO指数も算出できます。・HOMA-β指数＝［（空腹時インスリン（U/mL）/（空腹時血糖（mg/dL）－63）×360］・SUITO指数＝［（空腹時C-ペプチド（ng/mL）/（空腹時血糖（mg/dL）－63）×1,500］ 1） Tabak AG, et al. Lancet. 2006; 373: 2215-2221. 2） U.K.prospective study 16. Diabetes. 1995; 44: 1249-1258. 3） Matsumoto S, et al. Transplant Proc. 2011; 43: 3246-3249.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者甘いものが大好きで、なかなか止められなくて・・・医師なるほど。ちょっとイメージしてもらえますか？患者全然、想像ができません。医師それでは、選択肢を出しますね。(1) 5g、(2) 50g、(3) 500gさて、どれでしょう？患者500gだと多そうだから、50gですか？医師残念！　正解は(1) 5gでした。患者えっ、それだけしか血液の中には糖分はないんですか。医師そうなんです。インスリンというホルモンが、この血糖を微妙に調節してくれているんです。患者インスリンって大切なんですね。私はインスリンの出が悪いみたいなので、食べるものにもっと気をつけないといけませんね（気づきの言葉）。●ポイント血液の中の糖分の量をイメージしてもらうことで、インスリンや食事療法の大切さを理解してもらえます●解説人間の血液量は体重の13分の1。65kgの人なら、5L（＝65÷13）になります。空腹時の血糖が100mg/dLだとすると、5Lの血液の中には5gのブドウ糖が含まれている計算になります

2型糖尿病の基本的な病態として、膵β細胞機能が経年的に低下することに対するコンセンサスがこの10年ほどの間で形成され1）、膵β細胞の機能を温存する可能性を持つホルモンとしてGLP-1が脚光を浴び、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬が市場に登場した。確かに、マウスやラットではGLP-1の膵β細胞保護作用が示されているが、ヒトではいまだ確認されていない。　臨床的には発症早期の2型糖尿病患者にGLP-1受容体作動薬を投与すると、持続血糖モニター（CGM）ではわずか2～3日で血糖変動は平坦となることが確認される。しかし、生理的にわずか数分の半減期しか持たないホルモンを、長時間にわたって高く維持することの長期的な安全性や有効性については何の保証もない。　しかも、毎日の外来診療の場でわかることは、GLP-1受容体作動薬を使用している患者の半数以上で、体重減少効果や血糖降下作用が半年から1年で消失してしまうという事実である。治療開始のタイミングや併用薬、さらには、日本人では肥満が少なく、欧米人との2型糖尿病の病態が異なっていることも関係があるのかもしれない。　そのような中で、3～4年前から基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬との併用が話題となり、多くの臨床試験が積み重ねられ、日本でも、GLP-1受容体作動薬であるリキシセナチド（商品名：リキスミア）とリラグルチド（同：ビクトーザ）の基礎インスリンとの併用が保険適適用となっている。　このような背景のもとに、Conrad EngらはGLP-1受容体作動薬と基礎インスリンを併用することの有用性を、無作為化対照比較試験の論文をメタアナリシスすることによって検討している。　検討の対象となった論文には、日本人を対象とした臨床試験も含まれている。基礎インスリン（±SU薬）にリキシセナチドないしはプラセボを併用した試験（対象患者331例）と、基礎インスリンないしは混合インスリン、強化インスリン療法にリラグルチドないしはプラセボを併用した試験（対象患者257例）である。　主要評価項目は血糖コントロール、低血糖、体重の変化の3項目であり、解析の対象となった4,348例のベースラインにおけるHbA1c値（平均）は8.13%、BMI（平均）は32.9、糖尿病の罹病期間（平均）は12.2年であった。　GLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法群では、HbA1c値が平均で0.44%（95%信頼区間[CI]：－0.60～－0.29%）低下し、HbA1c値7.0%以下の達成率も多く（相対リスク[RR]：1.92、95%CI：1.43～2.56）、統計学的に有意差が確認されている。また、低血糖の頻度については差がなく（RR：0.99、95%CI：0.76～1.29）、体重は併用療法群で3.22kg（95%CI：－4.90～－1.54kg）、有意差をもって減少したと報告されている。　観察期間は12週から36週、多くは24週前後であり、半年前後の検討ではGLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用による、血糖管理状況の改善、体重減少効果が確認されたこととなる。　しかし、年余にわたる効果については未知数であり、GLP-1受容体作動薬は、製剤間で差はあるものの1本当たりの薬価は7,171円から10,245円であり、1年間使用すると薬価のみで12～18万円にも及ぶ。欧米人ほど肥満患者が多くなく、期待したほどは有用な臨床効果が得られていない日本で、基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬を併用することの有用性、またそのポジショニングについては今後のさらなる検討が必要である。

　成人1型糖尿病向けには、長時間作用型（持効型溶解）インスリンが中時間作用型（中間型）インスリンに比べ、血糖コントロール効果が高く、重度低血糖症といった有害事象も少なく、有効性、安全性に優れることが示された。ただし、HbA1c値の差はわずかであった。カナダのセント・マイケルズ病院Andrea C. Tricco氏らが、39件の試験について行ったシステマティック・レビューとネットワーク・メタ解析の結果、報告した。結果を踏まえて著者は「患者および担当医は、インスリン製剤の選択を、好み、コストそして入手のしやすさで見直すべきであろう」と述べている。BMJ誌オンライン版2014年10月1日号掲載の報告より。2013年1月までの無作為化試験やコホート試験などを再調査　研究グループは、Medline、Cochrane Central Register of Controlled Trialsなどを基に、2013年1月までに発表された成人1型糖尿病向けの持効型溶解インスリン（グラルギン、デテミル）と、中間型インスリン（NPH、レンテ）に関する無作為化試験やコホート試験、費用対効果を検討した試験について、システマチック・レビューとネットワーク・メタ解析を行った。　両者の安全性、有効性、費用対効果について比較した。持効型はNPH 1日1回と比べてHbA1c値を有意に低下　6,501件の試験タイトルや抄録、190試験の論文全文をスクリーニングにかけ、39試験について分析を行った。そのうち、無作為化試験は27件（被験者総数：7,496例）だった。　ネットワーク・メタ解析の結果、グラルギン（1日1回）、デテミル（1日1回）、デテミル（1日1～2回）の投与は、NPH（1日1回）の投与に比べてHbA1c値を有意に低下した。無作為化試験26件を含んだ同解析における平均差はそれぞれ－0.39％、－0.26％、－0.36％だった。　重度低血糖症については、無作為化試験16件を含む同解析の結果、デテミル（1日1～2回）がNPH（1日1～2回）に比べ、発症リスクが有意に低かった（オッズ比：0.62、95％信頼区間：0.42～0.91）。　体重増については、無作為化試験13件を含む同解析の結果、デテミル（1日1回）はNPH（1日1～2回）に比べ増加幅が大きかった（平均差：4.04kg）。一方で、デテミル（1日1～2回）vs. NPH（1日1回）、またグラルギン（1日1回）vs. NPH（1日1回）では、いずれもNPH群の体重増加幅が大きかった（それぞれの平均差：－5.51kg、－5.14kg）。　費用対効果については、14件のデテミルvs. NPH試験のうち3件でデテミルが、8件のグラルギンvs. NPH試験のうち2件でグラルギンが、費用対効果が高いという結果であった。費用対効果の解析からは、デテミルとグラルギンはNPHよりも費用が高く、効果も優れるというものだった。またグラルギンvs. デテミルの費用対効果は検討した2試験ともグラルギンのほうが優れないというものだった。

　喫煙は、50歳以上の日本人2型糖尿病患者において、EPA/AA比（エイコサペンタエン酸/アラキドン酸比）に影響を与える可能性があることが、自治医科大学の岡田 健太氏らによる研究で明らかになった。2型糖尿病患者に禁煙を促すことが、心血管疾患発症の抑制につながるかもしれない。Diabetology & metabolic syndrome誌2014年8月13日号の報告。　低EPA/AA比は、心血管疾患のリスク因子であると考えられている。また、喫煙は、高齢者においてもなお心血管疾患のリスク因子となる。そのため、本研究では、高齢の2型糖尿病患者において、EPA/AA比と喫煙状況との関連を調査した。　対象は、EPAやAAを含有する薬物治療を行っていない50歳以上の2型糖尿病188例（男性114例、女性74例/ 平均65.0±7.5歳）。喫煙状況、糖尿病の状態、EPAおよびAAを含む血液データの観点から検討した。　主な結果は以下のとおり。・喫煙者は49例（男性43例、女性6例/ 平均62.4±7.3歳）、非喫煙者は139例（男性71例、女性68例/平均65.9±7.4歳）であった。・喫煙者は、高血圧、神経障害、HbA1c高値、HDLコレステロール低値の割合が、非喫煙者と比較して有意に高かった。・AA値、DHA値、EPA値は、喫煙者と非喫煙者で有意差は認められなかった。・喫煙者は非喫煙者と比較して、EPA/AA比が有意に低かった（平均0.29 vs 0.39、p＜0.01)。この関連は多変数（年齢、性別、BMI、高血圧、HbA1c値、インスリン療法、合併症、脂質、スタチン治療）で調整後も有意なままであった。

　スタチンによる2型糖尿病リスクの増大について、同薬による3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA還元酵素（HMGCR）阻害の関与が明らかにされた。英国・ロンドン大学のDaniel I Swerdlow氏らが、遺伝子解析と無作為化試験のデータを分析した結果、無作為化試験のスタチン治療とHMGCR遺伝子におけるSNPについていずれも、体重増加および2型糖尿病の高リスクとの関連が確認された。著者は、「体重増加は、2型糖尿病の最も強いリスク因子であるインスリン抵抗性と関連する。そのことがスタチン治療患者における2型糖尿病の高リスクを、部分的であるが説明するものとなるかもしれない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年9月24日号掲載の報告より。遺伝子解析試験と無作為化試験のデータを分析　検討は、スタチンによるHMGCR阻害の指標として、HMGCR遺伝子のSNPである、rs17238484（主要解析の対象）とrs12916（サブ解析対象）を調べて行われた。これらの変異型と脂質値、血糖値、インスリン濃度との関連、また体重、腹囲、さらに2型糖尿病の有病率と発生率を調べた。　試験特異的な影響については、それぞれのLDL低下アレルのコピー値を算出し、メタ解析によってプールして検討した。同所見について、2型糖尿病新規発症のメタ解析結果と、スタチン薬の無作為化試験からの体重変化データの結果とを比較した。各無作為化試験のスタチンの影響は、メタ解析で評価した。スタチンの作用と、体重増、2型糖尿病リスク増を示す関連が明らかに　遺伝子解析試験からは、43試験22万3,464例分のデータを入手した。　rs17238484-Gアレルの存在は、LDLコレステロール値の低下（平均0.06mmol/L）、より高値の体重（同：0.30kg）、腹囲（同：0.32cm）、インスリン濃度（1.62％）、血糖値（0.23％）と関連していた。　同様に、rs12916 SNPも、LDLコレステロール値、体重、腹囲への影響が認められた。　また、rs17238484-Gアレルは、2型糖尿病の高リスクとの関連も認められた（オッズ比[OR]/アレル：1.02、95％信頼区間[CI]：1.00～1.05）。rs12916-Tアレルでも同関連が認められた（同：1.06、1.03～1.09）。　無作為化試験試験からは12万9,170例分のデータを入手した。　結果、スタチン治療と、追跡期間1年時点でのLDLコレステロール値0.92mmol/Lの低下、および追跡期間平均4.2年時点で体重0.24kgの増加との関連（全試験対象の分析において）が認められた（体重増は、プラセボvs. 標準ケア対照試験では0.33kg、強化療法vs. 通常用量試験では－0.15kg）。また、2型糖尿病新規発症のオッズ比増大も認められた（全試験OR：1.12、プラセボvs. 標準ケア対照試験では同：1.11、強化療法vs. 通常用量試験では同：1.12）。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、インスリン注射になるのが心配で・・・私の身体の中には、どのくらいインスリンが残っていますか？ 医師この間の検査結果から、計算してみましょう。 患者よろしくお願いします。 医師インスリンを分泌する膵臓のβ細胞の機能を100％とすると、50％前後で糖尿病と診断されます。 患者半分くらいになると、糖尿病になるということですね。 医師そうですね。そして、だんだんβ細胞機能が低下してきて・・・ 患者低下してきて・・・ 医師15％くらいになると、飲み薬の効きが悪くなり、インスリンの治療が必要になるとのデータがあります。 患者私はどのくらいですか？ 医師この間の検査結果から計算すると、だいたい30％くらいですね。 患者そうですか。膵臓に負担をかけないようにしないといけませんね。●ポイントインスリン分泌能とインスリン注射の必要性について、分かり易く説明します●資料HOMA-β=360×空腹時インスリン値 [μU/mL] ÷ (空腹時血糖値 - 63)。空腹時血糖値130mg/dLで信頼性が高いとされる。英国のUKPDSから、50％前後で2型糖尿病と診断され、15％前後で経口薬の効果が薄れ、インスリン治療に変更された。 1） Kendall DM, et al. Am J Med. 2009; 122: s37-50. 2） Reaven GM. Diab Vasc Dis Res. 2009; 6:133-138.

　2型糖尿病患者の管理において、GLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法は、他の抗糖尿病治療に比べ、低血糖を増加させず、体重減少と良好な血糖コントロールの達成をもたらすことが、カナダ・マウントサイナイ病院のConrad Eng氏らの検討で示された。GLP-1受容体作動薬は、経口抗糖尿病薬が無効となった後の2～3次治療として使用されており、至適な役割は確立されていない。また、基礎インスリンとの併用の理論的根拠として、血糖降下作用の増強のほか、基礎・追加インスリン療法に比べ低血糖のリスクが低く、インスリンによる体重増加の回避が可能な点が指摘されている。Lancet誌オンライン版2014年9月12日号掲載の報告。血糖コントロール、低血糖リスク、体重減少をメタ解析で評価　研究グループは、2型糖尿病患者に対するGLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法が血糖コントロール、低血糖、体重減少に及ぼす影響を評価するために、無作為化対照比較試験の論文を系統的にレビューし、メタ解析を行った。　対象は、GLP-1受容体作動薬＋基礎インスリン併用療法と他の抗糖尿病治療を比較した無作為化対照比較試験とした。6つの医学関連データベースを系統的に検索して1950年1月1日～2014年7月29日までに発表された文献から適格基準を満たす論文を選出し、2名の研究者が別個にデータを抽出した。　主要評価項目は血糖コントロール、低血糖、体重の変化とし、ランダム効果モデルを用いて統合データの解析を行った。HbA1c値と体重が改善、低血糖に差なし　2011～2014年に発表された15試験［GetGoal-L-Asia試験（2012年）、LIRA-ADD2INSULIN JAPAN試験（2014年）を含む。9試験が2014年の発表］に登録された4,348例が解析の対象となった。全体のベースライン時の平均HbA1c値は8.13％、平均BMIは32.9、平均糖尿病罹病期間は12.2年だった。　GLP-1受容体作動薬＋基礎インスリン併用療法群は他の抗糖尿病治療群に比べ、HbA1c値が平均0.44％（95％信頼区間[CI]：－0.60～－0.29％）有意に低下し、HbA1c値≦7.0％の達成率が有意に改善した（相対リスク[RR]：1.92、95％CI：1.43～2.56）。また、低血糖の増加については両群間に差はなく（RR：0.99、95％CI：0.76～1.29）、平均体重は併用療法群が有意に3.22kg（95％CI：－4.90～－1.54kg）減少した。　基礎・追加インスリン療法との比較では、併用療法群はHbA1c値が平均0.1％（95％CI：－0.17～－0.02）低下し、低血糖のRRが低く（0.67、95％CI：0.56～0.80）、平均体重が有意に減少した（－5.66kg、95％CI：－9.8～－1.51kg）。　著者は、「実臨床におけるGLP-1受容体作動薬＋基礎インスリン併用療法の至適なアプローチを確立するにはさらなる検討を要するが、これらの知見は2型糖尿病患者の管理における本併用療法の使用を明確に支持するもの」と結論している。

ACCORD試験は、心血管リスクを有する2型糖尿病患者に対しHbA1cを指標として、7.0～7.9％の標準的な血糖コントロール群と＜6.0％の厳格な血糖管理群のどちらが心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管死）を抑制するのかを検討したランダム化試験である。　本試験は厳格血糖コントロール群で死亡が多く発生したために、試験は開始後3.7年で中止となった。中止時点で厳格コントロール群では二次エンドポイントである非致死的心筋梗塞の発症は有意に少なかったにもかかわらず、全死亡および心血管死亡が有意に多かったのである。　厳格な血糖コントロール群でなぜ死亡が多かったのか、理由はいまだ明らかではないが、厳格コントロール群でロシグリタゾンやインスリン使用が多かったことなどが低血糖や心不全死を招いたということも理由の1つとして挙げられている。この論文以降糖尿病専門家は、厳格な血糖管理に対して慎重になってきたという経緯がある。　本論文はACCORD試験を中止後、厳格コントロール例を全員標準血糖コントロールにスイッチして、さらに1.2年間追跡した結果である。その結果、延長期間を含めても試験中止時と同様に心筋梗塞発症、不安定狭心症、冠血行再建術はいずれも厳格血糖コントロール群に有意に少なかったという。　しかし本試験は事前に設定されていたプロトコルではなく、後付け解析である点に問題がある。　あえて解釈するならば、厳格に血糖をコントロールすると、「死亡しない限りは、心筋梗塞は予防できます」あるいは「死亡する可能性は高いけれど心筋梗塞は予防できます」という奇妙な話になってしまい、臨床にとってはほとんど参考にならない。　本論文がなぜLancetに掲載されたのかが疑問に残る。少なくともACCORD試験の死亡が多かった理由がきちんと解明してから発表すべき論文である。

2型糖尿病（T2DM）患者の全死因死亡を減らすことが明らかにされているのは現時点においてはメトホルミンのみである1)。したがってほとんどのガイドラインではメトホルミンが第一選択薬とされている。しかしT2DMは進行性の疾患であるため、多くの患者は治療の継続とともに他の薬剤の追加投与を必要とする。本論文はメトホルミンの次の一手としてのインスリンとスルホニル尿素（SU）薬が予後に及ぼす影響を比較検討したものであり、興味深い。　試験デザインは最近よく用いられる、薬剤処方データベース研究であり、交絡因子の影響は傾向スコアマッチング法を用いて補正されている。　著者らはインスリン投与群がSU薬投与群に比較して良好な予後をもたらすと仮定したが、結果はそれに反してインスリン投与群で全死因死亡が増加していた。この結果からメトホルミンに追加する薬剤としてはインスリンに比較してSU薬が優れている、と単純に考えてよいだろうか？　日常臨床では注射薬であるインスリンを導入するのは容易ではない。ではインスリン投与群となった2,436人の患者はなぜインスリンが選択されたのだろうか。これはこの種の試験デザインで常に問題となる「処方理由による交絡　confounding by indication」であるが、少し考えてみよう。　SU薬ではなくインスリンが選択される場合として、SU薬が適切でない病態、たとえば肝硬変や腎不全の合併がある。しかしこれらの病態はメトホルミンの禁忌に該当するので、すでにメトホルミンが投与されている患者群においては考えにくい。次に考えられるのは血糖コントロールが極めて不良な場合である。これはSU薬投与群またはインスリン投与群のHbA1cの中央値がそれぞれ7.6%、8.5％であることから、可能性は十分ありそうである。傾向スコアマッチング法による補正では当然HbA1cも補正されているので解釈としては問題なさそうであるが、論文著者らもDiscussionで述べているように、HbA1cのみでは表されない糖尿病としての重症度（disease severity）が適切に補正されていない可能性が十分ある。つまりインスリンが選択された患者群は、はじめからイベントを起こしやすい予後不良群であったことになる。　やはり治療法の優劣を判断するには、ランダム化比較試験の結果を参考にする必要がある。SU薬とインスリンとの優劣を比較した試験としてはUKPDS332) があり、早期インスリン導入の従来療法に対する優越性を検討した試験としてはORIGIN3) がある。UKPDS33では、食事療法群、SU薬投与群、インスリン投与群（すでにBasal-bolus療法が用いられている）が比較されたが、その結果は1）SU薬とインスリンはイベント発症予防効果において同等である、2）膵β細胞機能の低下速度は、食事療法群、SU群、インスリン投与群において差はない、というものであった。つまり「早期インスリン導入による膵β細胞機能の温存」は幻想にすぎないことが明らかにされている。ORIGINでは、prediabetesを含む糖尿病患者においてグラルギンを用いた厳格血糖管理のイベント抑制効果を検討したが、グラルギン投与によるイベント抑制効果は認められなかった。　それではメトホルミンの次にはどの薬剤を選択すればよいのだろうか？インスリンおよびSU薬は糖尿病関連合併症を減らすことがUKPDS33で明らかにされているので、メトホルミンへの追加薬剤としていずれかを選択することは十分に合理的である。これまでのすべての報告はインスリン投与により、SU薬に比較して低血糖が増加することを示している。低血糖を回避して血糖を管理することの重要性が次第に明らかになりつつあることから、SU薬が使用できる状況であえてインスリン投与を選択する必要はないと考えられる。早期インスリン導入による膵β細胞保護作用を主張する一部の議論もあるが、その根拠はUKPDS33で明確に否定されている。膵β細胞機能を維持するために重要なのは良好な血糖コントロールを持続することであり、インスリンを投与することではない。インスリンは必要なときに、必要最少量を投与することがコツである。この点で英国のNICEのガイドライン4) では、インスリン投与はメトホルミンおよびSU薬の併用にてコントロール不良であるときに開始すべし、と明確に記載されている。

はじめに糖尿病に伴うがんリスクには、糖尿病治療薬も関与している可能性がある。本稿では、糖尿病治療薬に関するエビデンスとその解釈上の注意点、および日常診療に携わる医師への提言を述べる。糖尿病治療薬とがんリスク特定の糖尿病治療薬が、がん罹患リスクに影響を及ぼすか否かについての現時点でのエビデンスは限定的であり、治療法の選択に関しては、添付文書などに示されている使用上の注意に従ったうえで、良好な血糖コントロールによるベネフィットを優先した治療1）が望ましい。以下に、治療薬ごとにリスクを述べる。1）メトホルミン筆者らが行ったメタアナリシスでは、メトホルミン服用患者は非服用患者に比べてがんの発症リスクが0.67倍と有意に低下していた（図）2）。がん死リスクもほぼ同等であった。さらに臓器別には、大腸がん約30％、肺がん約30％、肝臓がんに関しては約80％と有意な低下を認めた。ただし、糖尿病で有意に増加するといわれている膵臓がんなどにおいては、リスク比の変化は有意ではなかった。図を拡大するメトホルミンは、AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）を介して主に肝臓に作用して、血糖降下を発揮する。最近判明してきたことだが、このAMPKという物質は、下流にあるmTORというがん関連因子を抑制することで発がんを抑えるのではないか、という研究が進んでいる。実際に日本人の非糖尿病を対象としたランダム化比較試験（RCT）においても、メトホルミン投与群では非投与群に比べて、大腸がんの内視鏡的マーカーの有意な低下を認めた。ただし、短期間の研究なので、長期的な予後までは判明していない。まだまだ研究段階ではあるが、このようにメトホルミンは、がんの発症を抑える可能性があるということで着目されている。ただし、観察研究が主体なのでバイアスに留意すべきである。 筆者らのメタアナリシスに含まれているRCTや、時間関連バイアス調整後の観察研究3）やRCT（短期間も含む）のみの他のメタアナリシス4）では、結果はニュートラルであった。2）インスリン/スルホニル尿素（SU）薬/グリニド薬理論上は、高インスリン血症によりがんリスクが高まることが懸念される。3～4年ほど前、インスリン投与により乳がんのリスクが有意に増加するという報告が続いた。しかし、これらの報告は研究デザイン上の問題やバイアスが大きく、妥当性は低い（表1）。実際、その後行われた1万2千人余りのランダム化研究などの分析によると、インスリン投与群とインスリン非投与群では、がん全般の発症率およびがんによる死亡リスクともに有意な増減を認めておらず、現時点ではインスリンによるがんリスクの上昇の可能性はほぼ否定されている。表1を拡大する血中インスリン濃度を高めるSU薬も、メタアナリシスでまったくのリスク増減を認めていない。また、グリニド薬に関しては、アジア人の報告ではがん全般リスクはやや上昇するという報告があったが、こちらの疫学研究は非常にバイアスの強い報告なので、まだまだデータとしては限定的である。3）ピオグリタゾン膀胱がんのリスクが上昇するというニュースで、近年話題となった。アメリカの報告では、がん全般としては有意な増減を認めていない。ただし、日本、アメリカ、ヨーロッパの報告を見ると、ピオグリタゾンにより膀胱がんリスクが1.4～2倍あまりも有意に上昇する可能性が示唆されている。実際、フランス・ドイツでは処方禁止、インドでは第1選択薬としての処方は禁止となっている。まだまだ研究段階で最終的な結論は出ていないが、このような現状を踏まえ、添付文書の注意書き（表2）に従ったうえで投与することが必要である。表2を拡大する4）α-グルコシダーゼ阻害薬アメリカの副作用登録では、膀胱がんのリスクが有意に増加するということが報告されている。しかし、台湾の疫学研究では、膀胱がんの有意なリスク増減は認めていない。いずれも非常に限定的でバイアスの強いデータであり、まだまだ最終結論は出ていない。5）DPP-4阻害薬/GLP-1アナログDPP-4阻害薬のメタアナリシスでは、がんリスクの有意な増減はまったく認めていない5)。ただし、含まれている研究は非常に追跡期間の短いものばかりなので、臨床的にあまり価値がないエビデンスである。その後発表されたRCT 2件では有意なリスクの増加を認めていないので、がんのリスクに対する安全性も比較的確保されたものと思われる。6）SGLT2阻害薬今年、わが国でも承認されたこの薬物は、腎臓でのブドウ糖吸収を抑制することで血糖値を下げ、さらに体重も低下する報告がある。まだまだ新薬として登場して間もないものでデータも非常に限定的であるため、長期的なリスクは未知数である。糖尿病患者のがん検診糖尿病ではがんのリスクが高まる可能性が示唆されているため、日常診療において糖尿病患者に対しては、性別・年齢に応じて臨床的に有効ながん検診（表3）を受診するよう推奨し、「一病息災」を目指すことが重要である。がん検診は、がん発見が正確で確実であること、受診率が高いこと、受診の結果予後が改善することを満たして初めて有効性を持つ。日本のがん検診の多くは有効性が実証されておらず、過剰診断と過剰治療によるリスクも小さくはないことに留意する。さらに、無症状でも急激に血糖コントロールが悪化した場合には、がんが潜在している可能性があるため、がん精査を考慮する必要がある。表3を拡大する文献1）国立国際医療研究センター病院．糖尿病標準診療マニュアル（一般診療所・クリニック向け）．http://ncgm-dm.jp/center/diabetes_treatment_manual.pdf（参照 2014.8.22）2）Noto H, et al. PLoS One. 2012; 7: e33411.3）Suissa S, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 2665-2673.4）Stevens RJ, et al. Diabetologia. 2012; 55: 2593-2603.5）Monami M, et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 57-64.6）厚生労働省. がん検診について. http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/dl/gan_kenshin01.pdf（参照2014.8.22）

はじめに糖尿病により発がんおよびがん死のリスクが増加する可能性が、近年注目されている1）。また、糖尿病を有する患者ががんになると、生命予後、術後予後が不良であることが報告されている。本稿では両者の関連についてレビューする。糖尿病とがんの関連性糖尿病とがんは、食事、運動不足、喫煙、飲酒など、さまざまな生活要因を介して相互関連している（図1）が、さらに治療薬の関与も示唆されてきている。図1を拡大する糖尿病患者が世界的に急増していることから、糖尿病の予防だけでなく、がん予防対策、がん検診の有効性、さらには糖尿病治療薬に関する研究と診療での認識が重要となってきた。糖尿病では、心血管疾患による死亡が増加するが、がん死の多いわが国では、糖尿病においてもがんは死亡の主因である。そこで、日本でも、日本糖尿病学会と日本癌学会が合同で国民および医療者に対するステートメントを発表している2）（表）。表を拡大する参考を拡大する疫学的エビデンス筆者らが行ったメタアナリシスによると、糖尿病患者は非糖尿病患者に比べて、がんを発症するリスクが約1.2倍と有意に高値であった3）（図2）。図2を拡大するまた、この数値はがんによる死亡リスクについてもほぼ同様3）で、国内外で認められている。さらに、人種間、男女間の比較においても、いずれも糖尿病患者でよりがんのリスクが上昇する傾向を認め、さらにアジア人は非アジア人よりも上昇率が高いことが判明した4）。日本人においては、臓器別でみると、大腸がん、肝臓がん、膵臓がんの有意なリスク上昇と関連していた2）。糖尿病による発がん機序糖尿病とがんの関連性には、高インスリン血症、高血糖、肥満、炎症、糖尿病治療薬などさまざまな因子が複雑に関与している2）（図3）。図3を拡大する1）高インスリン血症2型糖尿病は、インスリン抵抗性と代償性高インスリン血症を特徴とする。さらに2型糖尿病患者では、肥満や運動不足が多く、高インスリン血症がさらに進行する。インスリンは、insulin-like growth factor-1（IGF-1）受容体を介してがんを誘発することが想定されおり、動物実験で証明されている。一方ヒトでは、1型糖尿病のがんリスクは2型糖尿病より低いものの、一般人との比較では結論に達していない。 なお、糖尿病患者での前立腺がんのリスクが低値であることには、以下の機序が想定されている。糖尿病患者では、性ホルモン結合グロブリンが低値であり、さらにインスリン抵抗性によりテストステロン産生が低下するためにテストステロン低下症が少なくない。 前立腺がんは、テストステロン依存性であるため、糖尿病患者では前立腺がんのリスクが低下する。ただし人種差があるため、日本人を含むアジア人ではこの傾向を認めていない（図2）。2）高血糖2型糖尿病のがん細胞増殖や転移は、高血糖で促進されることが報告されている。また、血糖値とがんリスクには正の相関があることも報告されている。さらに高血糖は、酸化ストレスを高め、それが発がんの第1段階であるDNA損傷を引き起こすことも提唱されている。インスリン分泌不全が2型糖尿病の特徴とされる日本人・韓国人でも私たちの分析でがんリスクの増加を認めたことは、この仮説に合致し、近年発表された前向き研究統合解析でも血糖値とがん死リスクの正の相関傾向が示されている5）。疫学データの限界疫学データではバイアスが少なからず伴い、計算で完全に調整することはできない。とくに、糖尿病の診断は自己申告であることが多いこと、糖尿病患者は通院しているためにがんを発見しやすいなどにより妥当性が低下する。糖尿病に伴うがんリスクは、過大評価されている可能性があり、若干割り引いて解釈することも重要である。参考文献1）Noto H, et al. J Diabetes Investig. 2013; 4: 225-232.2）糖尿病と癌に関する委員会. 糖尿病. 2013; 56: 374-390.3）Noto H, et al. Endocr Pract. 2011; 17: 616-628.4）Noto H, et al. J Diabetes Investig. 2012; 3: 24-33.5）Seshasai SR, et al. N Engl J Med.2011; 364: 829-841.

佐田 政隆 氏徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部はじめにオメガ3系多価不飽和脂肪酸が動脈硬化性疾患の罹病率、死亡率を低下させることは、疫学ならびに前向き臨床研究で明らかとなった。また、オメガ3系多価不飽和脂肪酸がいかにして動脈硬化を予防するかについても、さまざまな研究が行われてきた。本稿では、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の多面的な薬理作用に関して、特に動脈硬化予防の観点から概説したい。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による心血管イベント抑制オメガ3系多価不飽和脂肪酸が動脈硬化を抑制する機序については、さまざまな研究が行われてきた。急性心筋梗塞の発症原因として、軽度な狭窄しかきたさない動脈硬化病変の破裂やびらんに起因する急性血栓性閉塞が注目されている。破綻した病変では、脂質コアの増大、被膜の菲薄化、平滑筋細胞数の減少、凝固能の亢進、コラーゲン含有量の減少、炎症細胞浸潤、タンパク分解酵素の発現亢進、プラーク内血管新生などが認められる。最近の分子生物学的研究から、オメガ3系脂肪酸が血管内皮細胞、炎症細胞、血小板に対して多面的作用を及ぼし、病変形成とプラークの不安定化を抑制して、プラーク破綻ならびにそれに引き続いて生ずる血栓性閉塞を予防している機序が解明されてきている。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による内皮機能の改善オメガ3系多価不飽和脂肪酸の血管内皮機能改善効果は広く知られている。血管内皮細胞は、血管壁の管腔側を覆う一層の細胞群である。かつては単なる血液と血管壁との境界として考えられていたが、その後、多彩な生理的な機能を有することが明らかにされた。その代表的な機能には、抗血栓作用、血管透過性の制御、さらに血管緊張度や内腔径の調節作用がある。血管内皮細胞は、一酸化窒素（NO）をはじめとする血管拡張物質やエンドセリンなどの血管収縮物質を分泌し、血管の恒常性維持に大きな役割を果たす。生活習慣病は、この内皮機能を障害することによって動脈硬化発症の契機になると考えられている。各種の動脈硬化危険因子は、血管機能を障害することが知られている。現在、いろいろな血管機能検査が開発されてきているが、その中でも、血管内皮機能検査は動脈硬化性の早期の変化を検出するのに有用である。冠動脈疾患患者を対象にして、オメガ3系多価不飽和脂肪酸6週間投与の前後に前腕血流を測定した臨床研究が報告されている。オメガ3系多価不飽和脂肪酸の長期投与により前腕血流の増加がみられ、この効果は、L-NMMAを用いて一酸化窒素合成酵素（NOS）を阻害することでキャンセルされた｡EPAの長期投与により内皮機能が改善し、NO産生が亢進したと考えられる1）。オメガ3系不飽和脂肪酸が内皮機能を改善する機序に関しては、内皮型NO合成酵素（eNOS）のタンパクレベルならびに活性が増加することが報告されている（本誌p.14図を参照）2）。また、培養内皮細胞を用いた検討では、オメガ3系多価不飽和脂肪酸によってeNOSが細胞膜のカベオラから解離し、細胞質に移行することでCa2+非依存性に活性化され、NO産生を亢進させると報告されている3）。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による抗血小板作用プラークが破綻して血栓性閉塞が生ずると急性心筋梗塞が発症する。オメガ3系多価不飽和脂肪酸は、この血栓形成の足場となる血小板凝集を抑制することにより血栓形成を抑制し、心血管イベントの発生抑制に寄与すると考えられる。Ex vivoにおいて、コラーゲンならびにADPによって誘発される血小板凝集をオメガ3系脂肪酸は抑制する。オメガ3系多価不飽和脂肪酸単独でも血小板凝集能を抑制するが、クロピドグレルなどのチエノピリジン系薬剤に対する上乗せ効果も認められている。注目すべきことには、オメガ3系不飽和脂肪酸は、単独投与ならびにチエノピリジン系薬剤との併用において、出血時間を延長させることがなかったと報告されている。出血の危険性を増加させることなく、血小板凝集を抑制することができることになり、オメガ3系多価不飽和脂肪酸は臨床的に大変有用であると考えられる。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による抗血小板作用の機序としては、トロンボキサンA2 （TXA2）の産生抑制が報告されている。血小板内でオメガ6系多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸からTXA2が生成され、血小板内のCa2+濃度が上昇することで凝集することが知られている。アスピリンの抗血小板作用は、TXA2の産生に関与するシクロオキシゲナーゼ（COX）を抑制することによる。オメガ3系多価不飽和脂肪酸は、アラキドン酸と競合することでTXA2の産生を減少させ、抗血小板機能を発揮すると考えられている。オメガ3系脂肪酸による抗炎症作用オメガ3系多価不飽和脂肪酸が、マクロファージの内皮細胞への接着やローリングを抑制し、抗炎症作用を有することは広く知られている4）。その分子機序としては、VCAM-1、ICAM-1、E-selectinなどの接着因子4）やIL-1、IL-8などのケモカインの発現を低下させることが報告されている。近年、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の抗炎症効果の機序としては、いろいろな分子機構が報告されている。オメガ6系多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸は、炎症惹起物質として知られるTXA2や、ロイコトリエンB4（LTB4）などの脂質メディエーターに変換される。一方、オメガ3系多価不飽和脂肪酸からは、TXA2の代わりにTXA3、LTB4の代わりにLTB5が産生される。TXA3やLTB5は、生理活性をほとんど有さないことが報告されている。また、オメガ3系多価不飽和脂肪酸からは、抗血小板作用、血管拡張作用を有するプロスタサイクリン（PGI）2の代わりにPGI3が生成されるが、PGI3はPGI2と同等の生理活性作用を有している（図）。また最近では、脂肪酸代謝物の包括的メタボローム解析から、オメガ3系不飽和脂肪酸由来の、新しい抗炎症性脂質メディエーターも同定されている。オメガ3系不飽和脂肪酸に、チトクロームP450あるいはメチル化されたCOX-2が作用することで生成される18R-HEPEに、5-リポキシゲナーゼが働くとレゾルビンEが生成する5）。レゾルビンEは強力な抗炎症作用を発揮する5）。オメガ3系多価不飽和脂肪酸からは、この他にもレゾルビンDやプロテクチンDなどの抗炎症性の生理活性物質が生成される。これらの物質は急性炎症の収束への関与が示唆されており、オメガ3系不飽和脂肪酸の多彩な動脈硬化抑制作用に関与している可能性が示唆されている。Peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）αは、炎症のさまざまなシグナル伝達との相互作用により炎症反応を調節している核内受容体であるが、EPAは血管内皮細胞やマクロファージのPPARαの発現や活性を強めているという報告がある6）。野生型のマウスでは、EPAが血管内皮においてNF-κBの活性を抑制したが、PPARα欠損マウスではこの現象は認められなかったという7）。さらに最近では、各種脂肪酸が細胞膜表面の受容体のリガンドとして特異的に作用することも報告されている。GPR120では、オメガ3系多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA）を含む長鎖脂肪酸がアゴニストとして作用し、腸管細胞からインクレチンの1つであるglucagon-like peptide（GLP）-1の分泌を促すことが報告されている8）。GLP-1は膵臓からグルカゴンの分泌を抑制し、インスリンの分泌を促進して血糖値の上昇を抑制するほか、心血管系などにさまざまな生理作用を持つことで、最近特に注目されている。また、マクロファージや脂肪細胞におけるGPR120の新たな作用が報告され、オメガ3系脂肪酸による抗炎症作用機序の一端が明らかになった9）。マクロファージ細胞株RAW264.7にもGPR120の発現が認められ、GPRアゴニスト（GW9508）、あるいはDHAによる刺激をしたところ、lipopolysaccharide（LPS）依存性の炎症性サイトカイン分泌が有意に抑制された9）。この作用機序として、GPR120に結合するβ-arrestin-2を介するシグナルが、LPS受容体TLR4による炎症性シグナルを阻害することが報告されている。GPR120欠損マウスの腹腔内脂肪組織から単離した間質性血管分画では、野生型と比較して、オメガ3系多価不飽和脂肪酸による炎症性サイトカイン分泌抑制作用が著しく減弱していた。生体内でも同様のことが起こっており、炎症性マクロファージの活性抑制作用によって、インスリン抵抗性改善につながることが示唆された9）。また、オメガ3系多価不飽和脂肪酸によって、脂肪細胞からアディポネクチンの分泌が増加するという報告もある10）。アディポネクチンには、抗炎症作用やインスリン感受性改善作用が報告されており、オメガ3系多価不飽和脂肪酸による血中アディポネクチン上昇も、生体における抗炎症効果に反映しているのかもしれない。図　プロスタノイドの代謝経路細胞膜からアラキドン酸が切り出され、プロスタノイドと総称される、プロスタグランジンやロイコトリエンといった生理活性物質が生成される。オメガ3系不飽和脂肪酸は、TXA2の代わりに活性の少ないTXA3、LTB4の代わりにLTB5に変換される。血管拡張作用や抗炎症効果を持つPGI2の代わりにPGI3が作成されるが、PGI3はPGI2と同等の強い活性を有している。画像を拡大する抗動脈硬化作用われわれは高純度EPAが動脈硬化モデルマウスであるApoE欠損マウスならびにLDL受容体欠損マウスで、動脈硬化の進展を抑制することを報告した4）。高純度EPAの投与により大動脈壁の動脈硬化領域が減少し（本誌p.18図3を参照）、プラークの質が変化した。プラークの不安定性を規定する重要な因子の1つは、プラークの表面を覆う線維性被膜の厚さであり、線維性被膜の菲薄化がプラークの破綻につながる。線維性被膜は、EPA群で対照群に比べ有意に肥厚し、マクロファージの浸潤はEPA群で対照群に比べ有意に低下した。またSirius-red染色では、対照群に比べてEPA群では動脈硬化病変のコラーゲン含有量が有意に増加し、プラークの安定化に寄与していることが示された（本誌p.18図4を参照）。その機序として、EPAを前投与した細胞では、VCAM-1、ICAM-1などの接着因子の発現が抑制された。また、プラークの不安定化に寄与すると考えられるマクロファージからのMMP-2、MMP-9の発現はオメガ3系不飽和脂肪酸によって抑制された4）。さらに、ヒトの頸動脈プラークの内膜切除標本を組織学的に解析した研究でも、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の投与によって、動脈病変が安定化することが示されている11, 12）。おわりにオメガ3系多価不飽和脂肪酸は、このように多岐にわたって心血管系に望ましい効果をもたらす。スタチンやレニン・アンジオテンシン系抑制薬の2次予防、1次予防効果は確立しているが、その抑制効果には限界があり、現在“残余リスク”として問題になっており、適切な追加治療法を見いだす必要がある。今後は、血中LDL濃度、HbA1c、血圧などと並んで血中オメガ3系多価不飽和脂肪酸濃度が測定されて、低い人には有効な補充療法が行われる時代が到来するかもしれない。食品から補充しなくても、高純度製剤が医薬品として処方されることは大変ありがたい。オメガ3系不飽和脂肪酸の薬理作用をよく理解して、必要な症例に有効な処方がなされ、イベント抑制につながることが期待される。文献1）Tagawa H et al. Long-term treatment with eicosapentaenoic acid augments both nitric oxide-mediated and non-nitric oxide-mediated endothelium-dependent forearm vasodilatation in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 633-640.2）Chen J et al. Omega-3 fatty acids prevent pressure overload-induced cardiac fibrosis through activation of cyclic gmp/protein kinase g signaling in cardiac fibroblasts. Circulation 2011;123: 584-593.3）Omura M et al. Eicosapentaenoic acid (epa)induces ca(2+)-independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation. FEBS Lett 2001; 487: 361-366.4）Matsumoto M et al. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in apoe-deficient mice.Atherosclerosis 2008; 197: 524-533.5）Arita M et al. Stereochemical assignment,antiinflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin e1. J Exp Med 2005; 201: 713-722.6）Michaud SE, Renier G. Direct regulatory effect of fatty acids on macrophage lipoprotein lipase:Potential role of ppars. Diabetes 2001; 50: 660-666.7）Mishra A et al. Oxidized omega-3 fatty acids inhibit nf-kappab activation via a pparalphadependent pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1621-1627.8）Hirasawa A et al. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through gpr120. Nat Med 2005; 11: 90-94.9）Oh DY et al. Gpr120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 2010; 142: 687-698.10）Itoh M et al. Increased adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1918-1925.11）Cawood AL et al. Eicosapentaenoic acid (epa)from highly concentrated n-3 fatty acid ethyl esters is incorporated into advanced atherosclerotic plaques and higher plaque epa is associated with decreased plaque inflammation and increased stability. Atherosclerosis 2010;212: 252-259.12）Thies F et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: A randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 477-485.

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、8月29日に「SGLT2阻害薬の適正使用を呼びかけるRecommendation」の改訂版を公表した。　8月17日までの副作用報告を追加した本改訂版の発表にあたっては、予想された尿路・性器感染症に加え、重症低血糖、ケトアシドーシス、脳梗塞、全身性皮疹などの重篤な副作用がさらに増加していることが明らかになったとのことである。　同委員会では、「現時点では必ずしも因果関係が明らかでないものも含まれている」としたうえで、「これら副作用情報をさらに広く共有することにより、今後、副作用のさらなる拡大を未然に防止することが必要と考えRecommendationと具体的副作用事例とその対策を報告した」としている。 ■Recommendation1.インスリンやSU 薬等インスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。インスリンとの併用は治験で安全性が検討されていないことからとくに注意が必要である。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2.高齢者への投与は、慎重に適応を考えたうえで開始する。発売から3ヵ月間に65歳以上の患者に投与する場合には、全例登録すること。3.脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬との併用は推奨されない。4.発熱・下痢・嘔吐などがある時ないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5.本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。6.尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。7.原則として、本剤は当面ほかに2剤程度までの併用が推奨される。 ■副作用の事例と対策（抜粋）・重症低血糖　114例（うち12例が重症例）の低血糖が報告され、とくに重症例のうち9例がインスリン併用例とのことである。また、低血糖は、必ずしも高齢者に限らず比較的若年者にも生じていることに注意すべき。インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者への併用の際は、あらかじめそれら薬剤の減量を検討することが必要。・ケトアシドーシス　4例の報告例。インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシス発現に厳重な注意を図るとともに、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者への投与では、ケトアシドーシスを発症させうることに一層の注意が必要。・脱水・脳梗塞など　重症の脱水が15例報告され、さらに12例の脳梗塞も報告されたほか、SGLT2阻害薬投与後の心筋梗塞・狭心症が6例報告された。また、脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も2例報告された。　脱水への注意として、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがある時ないし食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には、万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬するなど、患者にもあらかじめよく教育が必要。・皮膚症状　皮膚症状は薬疹、発疹、皮疹、紅斑など非重篤なものを含めれば500例以上（重篤例80例以上）が報告され、最も頻度の高い副作用として報告されている。すべてのSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。SGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症し、投与後早期より十分な注意が必要になるとのこと。皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要。・尿路・性器感染症　尿路感染症120例以上、性器感染症80例以上が報告されている。SGLT2阻害薬投与開始後、数日～2ヵ月後に起こる場合もあり、期間の幅が広い。質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルトすることが重要。　SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「適応を十分考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また、本Recommendationを十分に踏まえて、とくに安全性を最優先して適正使用されるべき」と注意を喚起している。●詳しくは、「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」から

木島 康文 氏岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 循環器内科学はじめに動脈硬化プラークに蓄積しているのはコレステロールである。コレステロールの中でも特に低比重リポ蛋白コレステロール（low density lipoprotein cholesterol：LDL-C）と心血管疾患との関連性については広く認知されており、それに対して、スタチンの投与は、心血管イベントの1次予防、2次予防、ハイリスク群に対する投与のいずれにおいても20～30％の相対リスク減少をもたらす1）。では、これで十分かといえば、残りの70％を超える症例がスタチンを投与されているにもかかわらず、心血管イベントを起こしていることになる。すなわち、スタチン単独療法には限界があることを示しており、近年“残余リスク”として注目されている。『動脈硬化性疾患予防ガイドライン』では心血管リスク因子がない患者群に対して、リスクの高い患者群ではより低いLDL-Cの目標値が設定されている。これはLDL-Cの“質”がリスク因子の影響を受けることを意味している。つまり、これからは心血管リスク因子としての脂質においてはLDL-Cの量とともにリポ蛋白の“質”により注目すべきといえる。リポ蛋白の“質”に影響を及ぼす残余リスクに、多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：PUFA）のバランス異常がある。具体的には、アラキドン酸（arachidonic acid：AA）に対するエイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid：EPA）の相対的低下に代表される、オメガ6系PUFAとオメガ3系PUFAのバランス異常である。オメガ3系PUFAの代表的なものとして魚介由来のEPAやドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid：DHA）と植物由来のα-リノレン酸（alpha-linolenic acid：ALA）がある。これらオメガ3系PUFAには中性脂肪低下作用だけでなく、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、プラーク安定化作用、抗不整脈作用、自律神経調節作用などの多面的効果を有し、これらの効果を介し心血管系に保護的に働くと考えられる。本稿ではオメガ3系PUFAと心血管イベントとの関係について臨床的側面を中心に述べる。オメガ3系PUFAと心血管イベントの関係：その根拠は？オメガ3系脂肪酸の最初のエビデンスは疫学調査によるものである。1970年代に、デンマーク領グリーンランドのイヌイットでは、デンマークの白人に比し、心筋梗塞・狭心症による死亡率が有意に低いことが報告された（白人34.7％ vs. イヌイット5.3％）2）。食事内容を比較すると、総摂取エネルギーに対する脂肪の割合はいずれも約40％であったが、白人は主に牛や豚から、イヌイットは主に魚や（魚を大量に摂取する）アザラシから脂肪を摂取していた3）。また、血清コレステロールエステル中にイヌイットではEPAが15.4％存在し、AAが0％であったのに対し、白人ではそれぞれ0％、4.4％と著しい差を認めた。これにより、虚血性心疾患による死亡には脂肪の“質”が関与していることが示唆され、オメガ3系PUFAの心血管イベント抑制効果が注目されることとなった。1985年に、オランダの50～69歳男性852人を20年間追跡し、30g/日以上の魚介を食べる人はまったく食べない人と比べて虚血性心疾患による死亡が約半分であったことが報告された4）。その後、アメリカの40～55歳の健常男性を追跡調査した結果では、35g/日以上の魚介類摂取を行っている場合には心筋梗塞による死亡の相対危険率は0.56で、冠動脈疾患全体では0.62と、魚介類摂取による死亡抑制効果が認められた5）。また、アメリカのPhysicians' Health Studyにおいて、40～80歳までの医師20,551人を対象として最長17年間追跡調査した報告では、週1回以上の魚介類摂取習慣と心臓突然死との関連性が認められた。そして、実際の血清サンプル脂肪酸解析から突然死群のオメガ3系PUFAが対照群と比べて有意に低値であることも報告された6）。そのほかにも、イギリスにおける心筋梗塞後患者の追跡比較試験では、魚介類摂取指導がある群ではない群と比較して総死亡、虚血性心疾患死が有意に少なくなっていたことも報告されている7）。一方、日本人の冠動脈疾患の発症率は欧米に比し低いものの、近年その増加が指摘されている。国民1人当たりの魚介類消費量と男性における冠動脈疾患による死亡率を国別に比較すると、魚介類消費量と冠動脈疾患死の間には明らかな負の相関が認められる。欧米に比べて日本人の魚介類の摂取量は多く、冠動脈疾患の死亡率は低い。このことより、魚介類の摂取量が多いから日本人は冠動脈疾患が少ないものと考えられてきた。近年、日本人が摂取する脂肪の割合は増加しており、増加した脂肪の多くがオメガ6系PUFAに属する動物性油や植物性油である。それに対し、魚介由来のオメガ3系PUFAの摂取量は低下してきている。つまり、本邦における脂肪酸摂取の“質”は近年変わりつつあるといえる。本邦における総脂肪に対するEPAの推定比と脳梗塞あるいは虚血性心疾患による死亡率の経年的変化をみると、1950年代から総脂肪に対するEPAの推定比が低下するとともに、脳梗塞あるいは虚血性心疾患による死亡が増加している8）。これは、オメガ3系PUFAの摂取の減少が動脈硬化性疾患の増加に関与していることを示唆する所見と考えられる。実際に本邦のJapan Public Health Center-Based（JPHC）Study CohortⅠでは、40～59歳までの一般人41,578人を対象として約11年間の追跡調査を行っているが、魚介摂取量に準じて分割された5つの集団において、最も摂取量の多い群では最も少ない群に比べて冠動脈疾患のリスクが37％、心筋梗塞のリスクが56％低値であったと報告された（本誌p.10図を参照）9）。オメガ3系PUFAによる心血管イベントの抑制効果：その効果は？オメガ3系PUFAによる大規模な介入研究としては、これまで2つの報告がなされている。イタリアのGISSI-Prevenzione Trialでは、3か月以内に心筋梗塞に罹患した男性11,324人を対象とし、1g/日のオメガ3系PUFA（EPA＋DHA）摂取群、ビタミンE摂取群、両者の摂取群、対照群の4群に分けて約3.5年間追跡調査したところ、オメガ3系PUFA摂取群では対照群に比べ、心血管死亡が30％、総死亡が20％の相対的低下を認め、併用群でも同様であったことが報告された10）。その後の再解析で、オメガ3系PUFAの総死亡や突然死、心血管死の抑制効果が比較的早期から認められる可能性が報告された（本誌p.11図aを参照）11）。一方本邦では、1996年から日本人の高脂血症患者における高純度EPA製剤による冠動脈イベントの発生抑制効果を検討するため、世界初の大規模無作為比較試験JELIS （Japan EPA Lipid Intervention Study）が実施された。JELISでは、高コレステロール患者18,654例（総コレステロール≧250mg/dL、男性：40～75歳、女性：閉経後～75歳）を対象に、スタチン単独投与群（対照群）とスタチンに高純度EPA製剤1.8g/日を追加投与した群（EPA群）で、約5年間、主要冠動脈イベントの発症を比較検討した。その結果、EPA群では対照群と比較して、主要冠動脈イベントが19％抑制され、特に2次予防における抑制効果が認められた（本誌p.11図bを参照）12）。次に、JELISの1次予防サブ解析の結果によると、中性脂肪（triglyceride：TG）≧150mg/dLかつ高比重リポ蛋白コレステロール（high density lipoprotein cholesterol：HDL-C）＜40mg/dLの高リスク群では、正常群に比し主要冠動脈イベント発症は有意に高く、この患者群では、EPAの追加投与により主要冠動脈イベント発症が53％抑制された（本誌p.12図aを参照）13）。2次予防のサブ解析では、心筋梗塞の既往かつ冠動脈インターベンション施行例では、EPA群において主要冠動脈イベント発症が41％抑制されることが報告され14）、この患者群における高純度EPA製剤の積極的投与を支持する結果であった。ほかにも、サブ解析の結果、脳梗塞再発予防や末梢動脈疾患の冠動脈イベント予防に有効であることが示されている15, 16）。オメガ3系PUFAを臨床に生かす：その対象は？オメガ3系PUFAが心血管イベントに対する抑制効果を有することはわかってきたといえるが、それではどのような患者群で強い抑制効果が見込めるのだろうか？EPA/AA比を指標として、オメガ3系PUFAが不足している患者に投与しようと考えるのは妥当なことといえる。JELIS脂肪酸サブ解析で、EPA/AA比をもとに冠動脈イベント発生リスクを検討した結果では、EPA/AA比が0.5以上の高値群では低値群に比べて冠動脈イベントリスクに有意差を認めなかった。これに対して、0.75以上の高値群では低値群に比べ冠動脈イベントリスクに有意差が認められた17）。このことから、EPA/AA比0.75以上の維持が心血管イベント抑制につながる可能性が示唆されたといえる。また、JELISの1次予防サブ解析では、高TGおよび低HDL-C群でその他の群に比べイベント発生率が高いことが明らかとなった。そして、この群においてEPAの冠動脈イベントの抑制効果が強く現れていた（本誌p.12図aを参照）。また、このJELISの糖代謝異常に注目したサブ解析でも、糖代謝異常を有する患者群では血糖の正常患者群に比べて冠動脈イベント発生率が高かった。また、この糖代謝異常群においては、HbA1c値やLDL-C値によらず、EPA群のイベント発生リスクが対照群に比べて22％抑制されたことも報告された（本誌p.12図bを参照）18）。つまり、これらはdiabetic dyslipidemiaとも称されるインスリン抵抗性を基盤とした脂質異常をきたしている患者群が、EPA投与のよい適応となる可能性を示しているともいえる。オメガ3系PUFAは各ガイドラインに記載もあるが、高リスク症例の心血管イベントの抑制に有用であるとされている。つまりは、LDL-Cの量を十分に低下させてもイベントを抑制できないような残余リスクが問題となる高リスク症例に対して、リポ蛋白の“質”を改善することでイベント抑制効果がより顕著に発揮されるといえるのではないだろうか。おわりに魚介類摂取およびオメガ3系PUFAと心血管イベントとの関連性についてはほぼ確立されているものの、日本人が伝統的に欧米人と比べ魚介摂取量が多いことを考慮すると、欧米の研究結果をそのまま日本人にあてはめることには抵抗を感じる方も少なくないだろう。JELISは、欧米人よりも一般的にEPA/AA比が高い日本人においてもオメガ3系PUFAが心血管イベントをさらに抑制する可能性を示したといえる。メタボリックシンドロームの増加などが進む本邦において、diabetic dyslipidemiaの増加は今後も予想されている。若者の魚離れが重なることで、脂肪酸の“質”の根幹をなす魚介由来のオメガ3系PUFAの重要性は日本人においてもさらに増し、循環器領域の臨床に携わる医師にとってこの領域の知識は必須となるものと考えられる。不整脈や心不全などオメガ3系PUFAとの関連性が議論されている循環器領域も含めて、今後さらなるエビデンスの確立が期待される。文献1）Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Manag Care 2009; 15: S65-73.2）Dyerberg J et al. A hypothesis on the development of acute myocardial infarction in Greenlanders. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1982; 161: 7–13.3）Bang HO et al. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 785-807.4）Kromhout D et al. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312:1205-1209.5）Daviglus ML et al. Fish consumption and the 30 year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1046-1053.6）Albert CM et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118.7）Burr ML et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2: 757-761.8）厚生統計協会: 国民衛生の動向, 厚生の指標. 1989; 36: 48.9）Iso H et al. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese:the Japan Public Health Center-Based (JPHC)Study CohortⅠ. Circulation 2006; 113: 195-202.10）GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction:results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999; 354: 447-455.11）Marchioli R et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per Io Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) -Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.12）Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-1098.13）Saito Y et al. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200: 135-140.14）Matsuzaki M et al. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J 2009; 73: 1283-1290.15）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.16）Ishikawa Y et al. Preventive ef fects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circ J 2010; 74: 1451-1457.17）Itakura H et al. Relationships between plasma fatty acid composition and coronary artery disease. J Atheroscler Thromb 2011; 18: 99-107.18）Oikawa S et al. Suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism: Sub-analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS）. Atherosclerosis 2009; 206: 535-539.