BMIで肥満であることが必ずしも不健康であるとは言えないようだ。今回、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のA. Janet Tomiyama氏らが報告した研究によって、BMIは心血管代謝の健康と相関するものではないことが明らかになった。International Journal of Obesity誌オンライン版2016年2月4日号に掲載。　本研究では、2005～12年に米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した18歳以上の成人4万420例を対象に、血圧、トリグリセライド、コレステロール、グルコース、インスリン抵抗性、C反応性蛋白の値を用いて代謝的に健康な人と不健康な人の集団内頻度と割合を算出し、BMIにより層別化した。　結果は以下のとおり。・過体重者の約半数、肥満者の29％、さらに肥満度II～IIIの肥満者の16％が代謝的に健康であった。・正常体重者の30％超で、心血管代謝が不健康であった。・人種とBMIの有意な交互作用は見られなかったが、性別とBMIの有意な交互作用が認められた（F(4,64)=3.812、p=0.008）。

　順天堂大学の三田 智也氏らは、2型糖尿病患者においてDPP-4阻害薬（アログリプチン）投与による動脈硬化進展抑制をすでに報告している（Diabetes Care. 2016;39:139-48）。今回、同氏らは、動脈硬化が進展していると考えられるインスリン治療中の2型糖尿病患者でのDPP-4阻害薬の影響を検証するため、シタグリプチン併用による頸動脈内膜中膜複合体肥厚度（IMT）への影響を評価した。その結果、シタグリプチンが通常治療に比べて頸動脈IMTの進展を抑制させることが認められた。Diabetes Care誌オンライン版2016年1月28日号に掲載。　本試験（SPIKE試験：Sitagliptin Preventive Study of Intima-Media Thickness Evaluation）は前向き、無作為化、オープン、エンドポイントブラインド、多施設、並行群間比較研究である。12施設で募集した、心血管疾患の既往がないインスリン治療下の2型糖尿病患者282例を、シタグリプチン併用群（142例）と通常治療群（140例）にランダムに割り付けた。主要アウトカムは、治療開始104週後における超音波検査による頸動脈の平均IMTと最大IMTの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・シタグリプチン併用群では、通常治療群と比較して、低血糖エピソードや体重増加を伴うことなく、より強力な血糖降下作用が認められた（－0.5±1.0％ vs.－0.2±0.9％、p＝0.004）。・平均IMTと左の最大IMTの変化量は、シタグリプチン併用群が通常治療群と比較し、有意に大きかった（平均IMT：－0.029 [SE 0.013] vs.0.024 [0.013]mm、p＝0.005、左の最大IMT：－0.065[0.027] vs.0.022[0.026]mm、p＝0.021）。右の最大IMTについては有意ではなかった（－0.007[0.031] vs. 0.027[0.031]mm、p＝0.45）。・シタグリプチン併用群では、平均IMTと左の最大IMTについて、104週にわたって、ベースラインに対して有意に減少した。

　統合失調症とビタミンDとの関連について、米国・マサチューセッツ医科大学のMathew Chiang氏らが臨床レビューを行った。Evidence-based mental health誌2016年2月号の報告。・ビタミンDがカルシウムのホメオスタシスおよび骨の健康において、重要な役割を担っていることは知られている。・ビタミンDは、日光によるUVB照射により皮膚から内因的に生成される。そして、ビタミンDは現在、脳の発達や正常な脳機能に重要な役割を有する強力な神経ステロイドホルモンであると考えられており、その抗炎症特性は、ヒトの健康のさまざまな側面に影響を与えることが知られている。・ビタミンDリガンド受容体（ビタミンDの生理学的作用の多くを仲介する受容体）は、中枢神経系を含む身体全体で見つかっている。・ビタミンD欠乏は、統合失調症など重篤な精神疾患を有する患者で一般的に認められる。・統合失調症のいくつかの環境リスク因子（誕生した季節、緯度、移住）は、ビタミンD欠乏症と関連付けられる。そして、最近の研究では、統合失調症の発症におけるビタミンDの潜在的な役割が示唆されている。たとえば、新生児のビタミンDの状態と、その後の肥満やインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクとの関連が、統合失調症患者でよく認められている。ビタミンD欠乏が、これら代謝の問題に関連していることは明らかになっている。・生物学的メカニズムは、炎症の調節や免疫プロセスにおけるビタミンD作用と関連しており、その結果、臨床症状の発現や統合失調症の治療反応に影響する。・ビタミンD補充の潜在的なベネフィットとして、統合失調症症状の改善および統合失調症患者の身体的健康についても、今後の研究で検討されるべきである。関連医療ニュース 統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるか 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　1月29日、日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝氏）は、日本臨床腫瘍学会（理事長：大江 裕一郎氏）とともにお知らせとして「免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について」と題し、注意喚起を行った。　抗PD-1（programmed cell death-1）抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬は、抗がん剤として発売され、また現在も多くが開発されている。そのうち、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、従来の「根治切除不能な悪性黒色腫」に加え、2015年12月17日からは「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」にも承認され、2016年2月からは包括医療費支払制度の対象外となることもあり、使用患者の増加が予想されている。　そうしたなか、薬事承認以降に因果関係不明例を含め1型糖尿病（劇症1型糖尿病も含む）が7例（うち死亡例はなし）、副作用として報告されている（2015年11月に添付文書は改訂され、「1型糖尿病」が副作用として記載された）。（劇症）1型糖尿病の病態　1型糖尿病は、膵β細胞の破壊により絶対的インスリン欠乏に陥る疾患があり、とりわけ劇症1型糖尿病は、きわめて急激な発症経過をたどり、糖尿病症状出現から早ければ数日以内にインスリン分泌が完全に枯渇し、重篤なケトアシドーシスに陥る病態である。適切に診断し、ただちにインスリン治療を開始しなければ死亡する可能性が非常に高い。しかし、診断時に劇症1型糖尿病の可能性が念頭にないと、偶発的な高血糖として経過観察とされたり、通常の2型糖尿病として誤った対応がなされ、不幸な転帰をたどることも危惧される。　そこで、免疫チェックポイント阻害薬使用中に、急激な血糖値の上昇、もしくは口渇・多飲・多尿・全身倦怠感などの糖尿病症状の出現をみた際には、劇症1型糖尿病の可能性も考慮し、糖尿病専門医との緊密な連携のもと早急な対処が必要となる。また、患者に対しても、劇症1型糖尿病の可能性や、注意すべき症状について、あらかじめ十分に説明しておくことが求められるとしている。参考資料：劇症1型糖尿病診断基準（2012）　下記1～3のすべての項目を満たすものを劇症1型糖尿病と診断する。1. 糖尿病症状発現後1週間前後以内でケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る（初診時尿ケトン体陽性、血中ケトン体上昇のいずれかを認める）。2. 初診時の（随時）血糖値が288mg/dL（16.0 mmol/L）以上であり、かつHbA1c値（NGSP）＜8.7％※である。3. 発症時の尿中Cペプチド＜10μg/日、または、空腹時血清Cペプチド＜0.3ng/mLかつグルカゴン負荷後（または食後2時間）血清Cペプチド＜0.5ng/mLである。　※劇症1型糖尿病発症前に耐糖能異常が存在した場合は、必ずしもこの数字は該当しない。〔参考所見〕　A）原則としてGAD抗体などの膵島関連自己抗体は陰性である。　B）ケトーシスと診断されるまで原則として1週間以内であるが、1～2週間の症例も存在する。　C）約98％の症例で発症時に何らかの血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1など）が上昇している。　D）約70％の症例で前駆症状として上気道炎症状（発熱、咽頭痛など）、消化器症状（上腹部痛、悪心・嘔吐など）を認める。　E）妊娠に関連して発症することがある。　F）HLA DRB1*04:05-DQB1*04:01との関連が明らかにされている。詳しくは、「日本糖尿病学会　重要なお知らせ」まで

日本の現状と米国糖尿病学会の推奨　血糖コントロールが安定している2型糖尿病患者において、インスリン製剤を使用していない患者では、どの程度の間隔でHbA1cを測定するのが適切なのであろうか。　私たちの施設では、非薬物療法の場合は3ヵ月から半年に1回、経口糖尿病治療薬を使用している場合は、2～3ヵ月に1回、インスリン治療を行っている患者では、1～2ヵ月に1回の間隔で測定を行っている。糖尿病の専門施設で病診連携を積極的に行っている場合には、2型糖尿病の場合は1年に1～2回程度、しかし、連携先の一般のクリニックでは、おそらく毎月1回程度はHbA1cを測定していると思われる。　米国糖尿病学会（ADA：American diabetes association）ではHbA1cの適正な測定間隔について、・血糖コントロール目標を達成し、安定している場合には少なくとも年に2回以上・治療モードを変更した場合ないしは血糖コントロール目標を達成していない場合には　3ヵ月に1回・HbA1cの簡易測定装置を利用したPOCT（point-of-care testing）によって、より適切に治療モードの変更を行うことができる。と記載している（Standards of Medical Care in Diabetes-2015: Diabetes Care. 2015;38: S34-35.）。　医療費や医療に対するアクセスが日本とは異なる、米国における推奨（Recommendations）をどの程度尊重するかには慎重な姿勢が求められるが、今回、HbA1cの過剰な測定が糖尿病の「過剰治療につながる」という論文がBMJに公表された。安定した2型糖尿病患者でHbA1c測定を3回以上実施するのは過剰治療　インスリン製剤を使用せずに血糖コントロール目標が達成され、維持されている場合は、2型糖尿病では、年に1～2回のHbA1cの測定が「適切」と考えられているため、地域住民を対象とした後ろ向きの調査によって、HbA1cの過剰測定が治療変更へ影響しているかどうかを検討したものである。　全米8,600万人以上の民間保険加入者を対象とした、診療報酬請求データベースであるOptum Labs Data Warehouseおよびメディケア・アドバンテージの2001～14年のデータが解析の対象となっている。　18歳以上で、インスリンを使用せずに血糖コントロールが安定しており（24ヵ月以内の2回の検査でいずれもHbA1c＜7.0％）、重症の低血糖や高血糖の既往がない2型糖尿病患者を抽出し解析が行われた。妊娠中の患者は除外されている。HbA1cの測定は2回目の実施を起点としてその後24ヵ月までの実施回数を数え、ガイドラインの推奨回数（6ヵ月ないしはそれ以上の間隔で2回/年まで）、高頻度（3～4回/年）、過剰（5回以上/年）に分類。治療レジメンの変更は、検査の3ヵ月後と3ヵ月前の薬剤の診療報酬請求を比較することで確認している。血糖降下薬の薬剤数の増加、インスリン製剤の追加を「治療の強化」と判定している定義し、脱強化は1つ以上の薬剤を中止した場合とした。　解析の対象となったのは、3万1,545例、平均年齢58±11歳、HbA1cは6.2±0.4％、全体の32.9％は経口糖尿病治療薬を投与されておらず、37.7％は単剤での治療、21.3％は2剤、8.2％が3剤以上の併用であった。　HbA1cの測定頻度が適切でRecommendationに沿っていたのは39.7％であり、過剰が5.8％、高頻度は54.5％であり、およそ60％がRecommendationを超えて実施されていた。　検査回数の多い患者は、年齢が高く、合併症罹患率が高く、糖尿病治療薬の数が多く、HbA1cが高値であり（いずれもp＜0.001）、一般医よりも専門医ではHbA1cの測定頻度が高かった。　解析期間中に治療モードの変更がなかった患者は81.6％、血糖コントロールが推奨目標値を満たしたにもかかわらず治療が強化された患者が8.4％認められ、HbA1cの測定が過剰な群で13％、高頻度の測定群で9％、推奨範囲の測定患者では7％と、HbA1cの測定が多いことが過剰治療と関連することが確認された（p＜0.001）。HbA1cが過剰に測定された群では、HbA1cの測定が推奨回数にとどまった群に比較して、治療が強化される可能性が有意に高かった（オッズ比：1.35、95％信頼区間：1.22～1.50）。　著者らは、推奨回数以上のHbA1cの測定が過剰な血糖降下薬治療をもたらす可能性があり、過剰な検査が保健医療における無駄を増やし、糖尿病管理における患者の負担を増大させると結論付けている。日本における実情を勘案してみると　医療費が日本と比べ桁違いに高い米国で、保険会社のサポートを受けて実施された後ろ向き観察研究であり、データも保険会社が保有しているものが使用されている。検査回数の適正化が無駄な医療費を減らし、患者の負担を軽減すると結論付けているが、このデータには、治療の中断や未治療の患者は入ってこない。確かに、医療機関を定期的に受診している50代後半のHbA1cが6.2％の患者では、HbA1cの測定は年に数回で構わないのであろうが、診察の機会が少ないことは患者の病識を希薄にし、治療の中断にもつながる。日本においては、未受診や治療を中断している患者が糖尿病患者全体の30％を超えるという現状があることを勘案すると、このデータをそのまま受け止めるのはためらいを感じざるを得ない。

　大うつ病性障害（MDD）患者に対する8週間のビタミンD投与は、プラセボと比較してうつ症状を改善し、インスリン抵抗性や酸化ストレスに対しても好影響を及ぼすことが、イラン・カシュハン医科大学のZahra Sepehrmanesh氏らによる無作為化二重盲検試験の結果、報告された。ビタミンDについては、神経伝達物質、代謝プロファイル、炎症性バイオマーカーおよび酸化ストレスに有益な影響を及ぼし、うつ症状を軽減させる可能性が示唆されていた。The Journal of nutrition誌オンライン版2015年11月25日号掲載の報告。　研究グループは、MDD患者へのビタミンD投与が、うつ症状、代謝プロファイル、血清中高感度C反応性蛋白（hs-CRP）、酸化ストレスのバイオマーカーを減少させうるか否かを評価する、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を実施した。被験者は、DSM診断基準でMDDと診断された18～65歳の患者40例。ビタミンD 1カプセル（50kIU）/週群（20例）またはプラセボ群（20例）に無作為に割り付け、8週間投与した。　ベースラインと介入後に、空腹時血液サンプルを採取し、関連項目を測定した。主要アウトカムは、ベックうつ病評価尺度（BDI）で評価したうつ症状とした。副次的アウトカムは、グルコースホメオスタシス変数、脂質プロファイル、hs-CRP、酸化ストレスのバイオマーカーなどであった。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおいて、2群間の平均血清25-ヒドロキシビタミンD濃度は、有意な差が認められた（それぞれ9.2±6.0、13.6±7.9μg/L、p＝0.02）。・介入8週後における血清25-ヒドロキシビタミンD濃度の変化は、ビタミンD群（＋20.4μg/L）のほうが、プラセボ群（－0.9μg/L）と比べて有意に大きかった（p＜0.001）。・ビタミンD群はプラセボ群に比べ、BDIのより大幅な減少傾向が認められた（それぞれ－8.0、－3.3、p＝0.06）。・ビタミンD群とプラセボ群の間で、血清インスリン変化（－3.6 vs.＋2.9μIU/mL、p＝0.02）、ホメオスタシスモデルで推定したインスリン抵抗性（－1.0 vs.＋0.6、p＝0.01）、同推定のβ細胞機能（－13.9 vs.＋10.3、p＝0.03）、血漿中総抗酸化能（＋63.1 vs.－23.4mmol/L、p＝0.04）、グルタチオン（＋170 vs.－213μmol/L、p＝0.04）について有意差が認められた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news

　血糖コントロールが安定した2型糖尿病患者の多くでは、糖化ヘモグロビン（HbA1c）の検査回数が多過ぎ、そのため血糖降下薬による治療が過剰となる可能性があることが、米国メイヨークリニックのRozalina G McCoy氏らの検討で示された。米国では、インスリン製剤を使用せずに血糖コントロールが達成、維持され、直近の糖尿病関連の急性合併症がみられない成人2型糖尿病患者（妊婦を除く）には、年に1～2回のHbA1c検査が推奨されている。一方、HbA1cの検査回数が多いと保健医療における冗長性（redundancy）や無駄が増えることが報告されているが、これらの試験は規模が小さいため、過剰なHbA1c検査が治療に及ぼす影響の評価は難しいという。BMJ誌オンライン版2015年12月8日号掲載の報告。HbA1c検査頻度別の治療変更への影響を後ろ向きに評価　研究グループは、2型糖尿病患者におけるHbA1c検査の実施状況およびその治療への影響を評価するために、地域住民ベースのレトロスペクティブな観察試験を行った（米国医療研究・品質調査機構[AHRQ]などの助成による）。　解析には、全米の8,600万人以上の民間保険加入者を対象とした診療報酬請求データベースであるOptum Labs Data Warehouseおよびメディケア・アドバンテージの2001～14年のデータを用いた。　対象は、年齢18歳以上、血糖コントロールが安定し（24ヵ月以内の2回の検査でいずれもHbA1c＜7.0％）、インスリン製剤を使用しておらず、重症の低血糖や高血糖の既往がない2型糖尿病患者であり、妊婦は除外した。　HbA1c検査の頻度は、2回目を起点としてその後24ヵ月までの実施回数を数え、ガイドラインの推奨回数（0～2回/年）、高頻度（3～4回/年）、過剰（5回以上/年）に分類した。　治療レジメンの変更は、検査の3ヵ月後と3ヵ月前の薬剤の診療報酬請求を比較することで確認した。治療の強化は、血糖降下薬の薬剤数の増加およびインスリン製剤の追加と定義し、脱強化は1つ以上の薬剤を中止した場合とした。HbA1c検査は60％以上が推奨回数以上、過剰群は強化療法が1.35倍　解析の対象となった3万1,545例のベースラインの平均年齢は58±11歳、起点の検査時の平均HbA1cは6.2±0.4％であった。32.9％が血糖降下薬の投与を受けておらず、1剤が37.7％、2剤が21.3％、3剤以上は8.2％であった。　HbA1c検査の頻度は、過剰が5.8％（1,828例）、高頻度が54.5％（1万7,182例）、推奨回数は39.7％（1万2,535例）であった。再検査までの期間中央値は、それぞれ4週、12週、27週だった。　検査回数の多い患者は、年齢が高く、合併症罹患率が高く、糖尿病治療薬の数が多く、HbA1cが高値であった（いずれも、p＜0.001）。　また、年間の医療提供者の数が、HbA1c検査頻度が推奨回数の患者に比べ過剰群（オッズ比[OR]：1.14、95％信頼区間[CI]：1.10～.1.18、p＜0.001）および高頻度群（OR：1.05、95％CI：1.04～1.07、p＜0.001）はともに有意に多かった。　起点のHbA1c検査後に、81.6％の患者は治療を変更しなかったが、血糖コントロールが推奨目標値を満たしたにもかかわらず、治療が強化された患者が8.4％認められた。その内訳は、過剰群が13％、高頻度群が9％、推奨回数群は7％だった（p＜0.001）。　HbA1c検査頻度の過剰群は、推奨回数群に比べ強化療法が施行される可能性が有意に高かった（OR：1.35、95％CI：1.22～1.50）が、脱強化療法への移行には有意な差はなかった（同：1.08、0.97～1.20）。　過剰な検査の割合は、2001～08年には大きな変動はなかったが、09年以降は有意に減少した。11年の過剰検査率は、2001～02年に比べ46％低下した（OR：0.54、95％CI：0.46～0.64、p＜0.001）。　著者は、「60％以上が推奨回数以上の検査を受けており、これが過剰な血糖降下薬治療をもたらす可能性がある」とまとめ、「過剰な検査は、保健医療における無駄を増やし、糖尿病管理における患者の負担を増大させる」としている。

　過体重/肥満の思春期1型糖尿病患者に対し、インスリン治療にメトホルミンを追加投与しても、血糖コントロールは改善しなかった。米国・ピッツバーグ小児病院のIngrid M. Libman氏らが平均年齢15.3歳の140例を対象とした無作為化試験の結果、報告した。メトホルミン投与群ではインスリン使用量および体重の減少はみられたが、安全性の解析で胃腸障害発現の有意な増大（70％ vs.35％）が認められた。著者は「今回の結果は、過体重の思春期1型糖尿病患者に対する、血糖コントロール改善のためのメトホルミン処方を支持しないものであった」とまとめている。これまでにも同様の検討は行われているが、断定的な結果は示されていなかった。JAMA誌2015年12月1日号掲載の報告より。15.3歳140例を対象に無作為化試験　試験には26の小児内分泌科クリニックが参加し、2013年10月～2014年2月に登録された140例を対象に、二重盲検プラセボ対照無作為化試験が行われた。被験者は、12.1～19.6歳で平均15.3（SD 1.7）歳で、1型糖尿病の罹病期間は7.0（3.3）年、平均BMIは年齢と性別で算出したパーセンタイル値評価で94（4）［zスコア評価では1.6（0.3）］、インスリンの1日総投与量は1.1（0.2）U/kg、平均HbA1cは8.8（0.7）％であった。　被験者を、メトホルミン追加投与群（71例、2,000mg/日以下）またはプラセボを投与する群（69例）に無作為に割り付けて評価した。　主要アウトカムは、ベースラインから26週時点でのHbA1cの変化で、ベースラインのHbA1cを補正後に評価した。副次アウトカムには、盲検下での連続血糖モニター指数、インスリン1日総投与量、腹囲、体組成、血圧、脂質などであった。26週時点の評価で血糖コントロール改善に有意差なし　フォローアップ13週時点で、HbA1cはプラセボ群に対してメトホルミン群で有意に大きく低下した（0.1％ vs.－0.2％；平均差：－0.3％、95％信頼区間[CI]：－0.6～0.0％、p＝0.02）。しかしながらこの差は26週時点ではみられず、両群ともベースラインからの変化は0.2％であった（26週時点の平均差：0％、95％CI：－0.3～0.3％、p＝0.92）。　26週時点で、インスリン1日総投与量/kg体重がベースラインから25％以上減少していたのは、メトホルミン群23％（16例）に対してプラセボ群は1％（1例）であった（平均差：21％、95％CI：11～32％、p＝0.003）。また、zスコア評価のBMIが10％以上減少したのは、メトホルミン群24％（17例）に対してプラセボ群7％（5例）であった（同：17％、5～29％、p＝0.01）。　一方で、消化器系有害事象の発現頻度は、メトホルミン群（70％）がプラセボ群（35％）よりも有意に多く報告された（平均差：36％、95％CI：19～51％、p＜0.001）。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に対するリラグルチドの有効性と安全性が、第II相多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果、報告された。組織所見の改善が認められ、安全性および良好な忍容性が確認されたという。英国・バーミンガム大学のMatthew James Armstrong氏らが報告した。結果を踏まえて著者は「長期試験を行う根拠が得られた」と述べている。GLP-1アナログ製剤については、マウスモデルで肝脂肪、肝酵素濃度、インスリン抵抗性の改善が確認されている。製剤は2型糖尿病治療薬としては承認されているが、非アルコール性脂肪性肝炎に対する有効性は明らかになっていない。Lancet誌オンライン版2015年11月19日号掲載の報告。プラセボ対照でベースラインから48週の治療終了時の肝組織所見改善を評価　試験は、2010年8月1日～13年5月31日に、英国の4医療施設で行われた。被験者は無作為に2群に分けられ、一方にはリラグルチド1.8mg/日静注投与、もう一方にはプラセボが投与された。被験者は、過体重で臨床的に非アルコール性脂肪性肝炎と認められた52例で、割り付けは1対1の割合でコンピュータを使用し中央管理下で行われた。なお、試験施設別および糖尿病有無別の層別化も行われた。　本試験のデザインには、A'Hern's single-group法が用いられ、リラグルチドの有効性については、同群38％（8/21例）の臨床的に意義のある効果が認められた場合とした。　患者、研究者、臨床試験施設スタッフ、病理医は試験期間中、治療割り付けを知らされなかった。　主要評価項目は、ベースラインから治療終了時（48週）の線維化無増悪で非アルコール性脂肪性肝炎の組織所見消失とし、中央施設で2人の病理医がそれぞれ評価した。39％で改善を確認、線維化進行は9％に留まる　試験薬投与を受け試験終了時に肝生検を受けた被験者で、組織所見の改善は、リラグルチド群では23例のうち9例（39％）で認められたのに対し、プラセボ群は22例のうち2例（9％）であった（相対リスク：4.3、95％信頼区間[CI]：1.0～17.7、p＝0.019）。　また、線維化進行は、リラグルチド群が23例のうち2例（9％）であったのに対し、プラセボ群は22例中8例（36％）であった（同：0.2、0.1～1.0、p＝0.04）。　有害事象はGrade1（軽症）～2（中等度）の頻度が最も高く、いずれも一過性で、両群の発現頻度は類似していた。ただし、消化器障害については、リラグルチド群21/23例（81％）でみられた。プラセボ群は17/22例（65％）。症状としては、下痢（リラグルチド群38％、プラセボ群19％）、便秘（27％、なし）、食欲不振（31％、8％）などが報告された。

　2015年11月27日都内にて、オマリグリプチン（商品名：マリゼブ）新発売を受けて「糖尿病治療における週1回投与のDPP-4阻害薬の役割」をテーマにメディアセミナーが開催された（主催：MSD株式会社）。以下、セミナーの概要を伝える。2型糖尿病治療に大きな影響をもたらした「DPP-4阻害薬」　DPP-4阻害薬は「血糖依存的にインスリン分泌量を調節する」というこれまでにないアプローチで、日本の2型糖尿病市場で大きな存在感を放っている。事実、2009年に本邦初のDPP-4阻害薬・シタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）の発売以来、DPP-4阻害薬は、現在日本の2型糖尿病市場においてシェア第1位を誇っている。しかし、依然として糖尿病治療薬の服薬順守率は決して高くはない。そのため、服薬負担が少なく、患者の多様なライフスタイルに対応できる薬剤の登場が望まれている。週1回で効果が続くメカニズム　オマリグリプチンは2015年11月26日に発売となった、本邦2成分目の週1回投与・長時間作用型DPP-4阻害薬である。本薬剤が長時間作用するのは、主に以下の4つの働きが関与し、半減期が延長したためである（t1/2＝82.5時間）。（1）肝代謝をほとんど受けない（2）特定の組織に蓄積せず、分布容積が大きい（3）血流にのって腎臓へ移行する薬物量が少なく、濾過量が少ない（4）尿細管で薬剤の大部分が再吸収され、再び全身循環する有効性・安全性は連日投与製剤と同程度　国内第III相臨床試験の結果より、本薬剤はシタグリプチンと同程度の有効性、忍容性・安全性を有していることが示唆された。さらに、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬など他の経口糖尿病治療薬との併用においても臨床効果が確認された。　なお、本剤は腎排泄型の薬剤であるため重度腎機能障害のある患者、末期腎不全患者（eGFR＜30）は減量して使用する必要がある点に注意が必要である。週1回製剤のメリット　現在、海外における本剤の心血管安全性を評価する大規模臨床試験が進行中であり、さらなるエビデンスが収集されている。試験結果によっては、2型糖尿病治療薬においてDPP-4阻害薬の重要性はますます高まってくる。　演者の石井 均氏（奈良県立医科大学 糖尿病学講座 教授）は、「週1回投与のDPP-4阻害薬によって、従来の血糖降下作用に加えて、その利便性が患者のQOLにも好影響を及ぼす可能性がある。これは患者にとって非常に大きなメリットとなる」と強調し、セミナーを結んだ。プレスリリースはこちら（ケアネット　中野 敬子）関連コンテンツマリゼブ新発売情報

　先行研究で、小胞体の4つのタンパク質複合体（ステロール調節配列結合タンパク［SREBP］、SREBP-cleavage-activating protein［SCAP］、インスリン誘導遺伝子［INSIG］、プロゲステロン受容体膜成分-1［PGRMC1］）が、非定型抗精神病薬による脂質異常の重要な調節因子であることが示唆されている。今回、中国・中南大学湘雅二医院のHua-Lin Cai氏らは、ラットの肝臓を用い、定型および非定型抗精神病薬ならびにグルココルチコイド受容体拮抗薬mifepristoneの、PGRMC1/INSIG/SCAP/SREBP経路に対する作用および脂質への影響を調べた。その結果、非定型抗精神病薬による脂質異常は、体重増加が出現する前の初期段階で生じる可能性があることが示唆されたという。結果を踏まえ、著者らは「非定型抗精神病薬による脂質異常は、PGRMC1経路を増強するmifepristoneの追加投与により改善できる可能性があることを示すもので、PGRMC1/INSIG-2シグナル伝達が非定型抗精神病薬による体重増加治療のターゲットになりうる」と報告している。Translational Psychiatry誌2015年10月20日号の掲載報告。　研究グループは、ラットに各種薬剤を投与し、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）と、ウエスタンブロット解析を用いて肝臓のPGRMC1/INSIG/SCAP/SREBP経路への作用を調べるとともに、血清中のトリアシルグリセロール、総コレステロール、遊離脂肪酸および各種ホルモン（プロゲステロン、コルチコステロン、インスリン）も同時に測定した。　主な結果は以下のとおり。・クロザピン、リスペリドンを投与したラットでは、PGRMC1/INSIG-2の阻害およびSCAP/SREBP発現の活性化を介した脂質生成およびコレステロール生成の増加を認めた。・これらの代謝異常は、アリピプラゾール、ハロペリドールを投与したラットでは認められなかった。・mifepristoneの併用投与は、PGRMC1/INSIG-2発現の上方制御とそれに続くSCAP/SREBPの下方制御を介して、非定型抗精神病薬により誘発された脂質異常を改善する効果を示した。関連医療ニュース 抗精神病薬誘発性の体重増加に関連するオレキシン受容体 どのような精神疾患患者でメタボリスクが高いのか 抗精神病薬、日本人の脂質異常症リスク比較：PMDA  担当者へのご意見箱はこちら

2015年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心が高かった論文は何だったのでしょう？アクセス数順にトップ30を発表します！1位本当だった!? 血液型による性格の違い（2015/6/2）2位脳梗塞の発症しやすい曜日（2015/4/3）3位心房細動へのジゴキシン、死亡増大／Lancet（2015/3/30）4位緑茶で死亡リスクが減る疾患（2015/4/30）5位学会発表後になぜ論文化しない？（2015/3/3）6位食道がんリスクが高い職業（2015/2/4）7位「朝食多め・夕食軽く」が糖尿病患者に有益（2015/3/4）8位アルツハイマー病への薬物治療、開始時期による予後の差なし（2015/10/28）9位片頭痛の頻度と強度、血清脂質と有意に相関（2015/10/13）10位パートナーがうつ病だと伝染するのか（2015/5/14）11位コーヒー摂取量と死亡リスク～日本人9万人の前向き研究（2015/5/11）12位長時間労働は多量飲酒につながる／BMJ（2015/1/26）13位急性虫垂炎は抗菌薬で治療が可能か？／JAMA（2015/6/30）14位2型糖尿病と関連するがんは？／BMJ（2015/1/23）15位脳梗塞と脳出血の発症しやすい季節（2015/10/19）16位胃がん切除予定例のピロリ除菌はいつすべき？（2015/7/16）17位ジゴキシンは本当に死亡を増大するのか／BMJ（2015/9/14）18位甘くみていませんか、RSウイルス感染症（2015/10/9）19位認知症、早期介入は予後改善につながるか（2015/2/6）20位肺炎球菌ワクチン 接種間隔はどのくらい？（2015/4/22）21位新規経口抗凝固薬の眼内出血リスク、従来薬との比較（2015/8/12）22位5歳までのピーナッツ摂取でアレルギー回避？／NEJM（2015/3/9）23位軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標（2015/1/7）24位若白髪のリスク因子（2015/1/19）25位社会生活の「生きにくさ」につながる大人のADHD（2015/9/16）26位内科診療「身体診察」の重要性を再認識（2015/6/5）27位性別で異なる、睡眠障害とうつ病発症の関連：東京医大（2015/8/20）28位心不全患者へのASV陽圧換気療法は死亡を増大／NEJM（2015/9/18）29位低GI食、インスリン感受性や収縮期血圧を改善せず／JAMA（2015/1/5）30位唐辛子をほぼ毎日食べると死亡リスク低下／BMJ（2015/8/17）

　2型糖尿病は、インスリン分泌低下やインスリン抵抗性増大により、インスリン作用不足を来し高血糖が持続する疾患である。薬物療法は通常、経口血糖降下薬で開始し併用することが多いが、進行するとGLP-1受容体作動薬や持効型インスリンを併用したり、強化インスリン療法に変更したりする。2型糖尿病の症例に強化インスリン療法を長期間続け、インスリン投与量を徐々に増やしていくと、しばしば体重の増加と低血糖症の出現が問題となる。　今回、BMJ誌に掲載されたMDI Liragultide Trialは、強化インスリン療法を行っている血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者に対し、GLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）1.8mgを24週間併用することで、血糖コントロールが改善するか、また体重やインスリン投与量を減らすことができるかを、プラセボと比較検討した試験である。スウェーデンの14施設で施行され、リラグルチド投与群ではHbA1cが開始前より約1.5％有意に低下した。また、体重も3.8 kg有意に減少し、インスリン投与量も18.1単位有意に低下した。さらにCGMで血糖変動も評価しており、リラグルチド群はプラセボ群と比べて有意に血糖変動を改善した。有害事象については、低血糖は両群間で有意差はなく、悪心はリラグルチド投与群で多く認めた。　経口血糖降下薬あるいは持効型インスリンを投与中の2型糖尿病症例に、GLP-1受容体作動薬を追加して効果を検討した試験はすでにあるが、強化インスリン療法にGLP-1受容体作動薬を追加した試験はこれが初めてである。これまで、強化インスリン療法まで行っても血糖や体重のコントロールができない場合、次の一手に困る「手詰まり」感があったが、インクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬を追加することにより、血糖コントロールが改善し、体重が減少し、さらにインスリン投与量を減らせることが示された意義は大きい。この試験のリミテーションは、観察期間が24週間と短いため、リラグルチドを長期間併用した際の有害事象や心血管イベントに対する影響が不明であること、また、わが国で承認されているリラグルチド投与量の0.9mgより多いという点である。今後、日本人の糖尿病患者を対象とした検討に期待したい。

第25回：HbA1cだけではなく、患者もみるべし監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 ここ数年、糖尿病をめぐる状況は大きな変化を迎えています。治療目標を個別化することが世界的な流れとなり、日本糖尿病学会のガイドライン1)でも治療目標を患者の状況によって個別に設定することが明記されました。また複数の新薬も登場しています。 普段の診療でも、とくに高齢者では、HbA1cが高めであってもあまり全身状態が悪化しない例を多くの方が経験しているだろうと思います。欧米のガイドラインも含めた世界的な流れを確認しておきたいと思います。 Individualizing Target Goals and Treatment in Patients with Type 2 Diabetes2型糖尿病患者の個別化された治療目標と治療法以下、American family physician 2015年6月1日号1)より抜粋【治療目標について】アメリカとヨーロッパの糖尿病研究学会は、2型糖尿病患者に対して、いつどのように個別化された治療を行うかに焦点をあてたposition statement第2版を発表している。これまで同様に、治療法と治療目標の個別化が提案されている。次のような場合はあまり厳格なコントロールを行うべきではない（訳者注：厳格な目標とは、「HbA1c＜7％」のこと）。 低血糖のリスクが高い 疾患の罹患期間が長い 生命予後が短い 進行した血管合併症を含む重大な併存疾患の存在 アドヒアランスの欠如やモチベーションの低さ 資源やサポートシステムが限られている【治療法について】メトホルミンは治療の基礎である。もし有効でなかった場合、ガイドラインでは他の6種類（訳者注：SU薬、チアゾリジン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体拮抗薬、インスリンの6種類）の薬のどれかの併用を提案しており、有効性の差は臨床上問題にならないとしている。必要なら3剤目も同様であり、患者の好みなどによって個別に調整する。抜粋ここまで。厳しい目標を適用する患者を限定すべきという方向性が強く現れている反面、どの程度の目標が良いのかについては明確にされていません。複数の組織からいくつかの具体的な治療目標の提案がされていますが2)、内容も相互に異なっており、今後の検証が待たれます。肥満の少ない日本人の2型糖尿病患者に対するメトホルミンの血糖コントロール改善についてはMORE studyで検証されており、メトホルミンを第1選択とする本論文の提案は、日本人においても同様に考えてよいと思います。いずれにしろ、機械的にHbA1cの数値だけをみてコントロールをしてはいけないということをあらためて肝に銘じたいと思います。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Shaughnessy AF. Am Fam Physician. 2015;91:788. 2） 日本糖尿病学会. 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013.(参照2015.11.26) 3） M. Sue Kirkman, et al. Consensus Report: Diabetes in Older Adults. 2012 Oct 25.

糖尿病とタバコの関係 喫煙により、インスリンの効きが悪くなること（インスリン抵抗性）が知られています。 現在は糖尿病でない方も、糖尿病になる可能性も上がります。 血管に負担がかかるため、腎機能障害が進みやすく透析になってしまう確率も上がります。2 糖尿病患者が喫煙をすると、喫煙をしない場合に対して死亡率が1.55倍に上昇するという結果が報告されました。1-糖尿病患者の死亡リスク1.55非喫煙者喫煙者Pan A, et al. Circulation. 2015 Aug 26. [Epub ahead of print]糖尿病治療中の方こそ、禁煙が大事です！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　インスリン複数回/日治療中の血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者に対し、GLP-1製剤リラグルチド（商品名：ビクトーザ）を併用することで、低血糖リスクを増大することなく血糖コントロールを改善し、体重減少およびインスリン投与量を減らせることが報告された。スウェーデン・イエーテボリ大学のMarcus Lind氏らが、124例対象の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行い明らかにした。2型糖尿病患者へのインクレチンベースの製剤の有効性は、経口糖尿病薬または基礎インスリンのみ服用の早期ステージ患者については示されているが、インスリン複数回/日投与を必要とする患者については不明であった。BMJ誌オンライン版2015年10月28日号の掲載報告。124例を登録し無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は、スウェーデン国内の13病院と1プライマリケア・ユニットで行われた。　被験者は、2型糖尿病で血糖コントロールが不十分（HbA1c値7.5％～11.5％）、BMI値27.5～45、インスリン複数回/日投与を必要とする患者を適格とし包含。最小化割り付けにて、リラグルチド皮下注群またはプラセボ群に割り付け、6、12、18、24週時点でフォローアップ評価を行った。　主要評価項目は、ベースラインから24週までのHbA1c値の低下であった。　2013年2月～14年2月に被験者登録を行い、試験は同年8月に完了。総計124例が無作為化を受け、少なくとも1回のフォローアップ評価を受けた122例を全解析に組み込み、主要有効性解析を行った。低血糖リスクを増大せず血糖コントロール改善、体重やインスリン投与量も減少　全解析コホートのベースラインでの両群特性は類似していた。HbA1c値はリラグルチド群8.98％（74.6mmol/mol）、プラセボ群8.96％（74.4mmol/mol）で、年齢（63.8、63.6歳）、性別（男性63.5、66.1％）、BMI値（33.7、33.5）、インスリン投与量/日（105.3、105.6単位）、接種回数/日（4.5、4.4回）、罹病期間（17.3、17.0年）などであった。　結果、24週時点までのHbA1c値低下は、リラグルチド群1.55％、プラセボ群は0.42％で、前者の有意な低下が認められた（p＜0.001）。両群差は－1.13％（95％信頼区間[CI]：－1.45～－0.81）であった。　また、体重がリラグルチド群で有意に低下し（3.8 vs.0.0kg、両群差：－3.8、95％CI：－4.9～－2.8）、インスリン投与量/日も有意に低下した（18.1 vs.2.3単位、両群差：－15.8、95％CI：－23.1～－8.5）。　盲検下での血糖値連続モニタリングの結果もリラグルチド群で有意な低下が認められた（平均値：－1.9mmol/L、SD値：－0.5mmol/L）。　重症低血糖例や、症候性または無症候性の非重症低血糖（＜4.0または＜3.0mmol/L）エピソードについて、いずれも両群間で有意な差はみられなかった。フォローアップ中の症候性非重症低血糖（＜4.0mmol/L）エピソードは、リラグルチド群1.29例、プラセボ群1.24例であった（p＝0.96）。　また、悪心がリラグルチド群で21例（32.8％）報告された。プラセボ群は5例（7.8％）であった。なお、重篤な有害事象の報告はそれぞれ3例（5％）、4例（7％）であった。　試験は相対的に短期間であり限界があったが、著者は、「リラグルチドの持続的な効果は、他の治療レジメンとの関連で長期にわたることが見て取れた」と述べている。一方で「リラグルチドの長期曝露による心血管系の安全性および潜在的有害事象についての評価が必要である」と指摘している。

　慢性疾患の治療において、短期間の薬効を示す指標（surrogate endpoint）と長期間の治療による予後を示す指標（true endpoint）が乖離することが最初に示されたのは、1970年のUGDP研究である。この研究では、スルホニル尿素類のトルブタミド（商品名：ラスチノン）はプラセボおよびインスリンに比較して死亡率、とくに心血管死が有意に高いことが示された。その後、同研究により、現在は用いられていないビグアナイド類のフェンホルミンについてもトルブタミドと類似の結果が示された。その後も、チアゾリジンジオン類のロシグリタゾンについて、心筋梗塞を増やす可能性が示唆されている。　糖尿病特有の合併症である細小血管障害は、血糖コントロールと密接な関係があることが示されている。一方、大血管障害については、DCCT/EDICおよびUKPDSでは、良好な血糖コントロールが大血管障害を改善することを示したが、VADT、ACCORD、ADVANCEの数年間の臨床試験では大血管障害の予後改善を示せなかった。　このような状況の中で、米国FDAは2008年に企業向けのガイダンスで、糖尿病治療薬については治験段階から心血管イベントの収集をしてメタ解析ができるよう求めている。　さて、今回のEMPA-REG OUTCOME試験は予想外の良い結果が示された。本試験では、心血管疾患のハイリスク患者に対して、標準治療にエンパグリフロジンの上乗せは、プラセボよりprimary outcome（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中から成る複合エンドポイント）を有意に減少させることを示した。この臨床試験は、薬効のメカニズムを検討するものではないが、なぜこのような結果が得られたかは考察する必要があろう。primary outcomeについては、グラフからは試験開始3ヵ月後から群間の乖離が認められる。primary outcomeの構成要素にはなっていないが、心不全による入院は試験開始後間もなく群間に差が認められる。　これらの成績からは、エンパグリフロジンの利尿作用が心不全の予防と改善に効果を及ぼしたことが推測される。そして、これが心血管死の減少に寄与した可能性が考えられる。HbA1c、体重、腹囲、収縮期・拡張期血圧、HDLC、尿酸にエンパグリフロジンの効果が認められているが、少なくとも短期間の心血管イベントの発症には、これらの因子の改善よりも水およびNaの利尿効果が予後改善には有効であったと考えるのが妥当ではないだろうか。　さて、本試験のprimary outcomeは複合エンドポイントであり、その構成要素の組み合わせは妥当なものである。複合エンドポイントは、当該治療の全般的な治療効果がみられるという利点がある一方、その構成要素となっている事象への作用の方向性が異なる場合は、解釈が難しくなるという欠点がある。単一エンドポイントではサンプルサイズが大きくなり、追跡期間が長くなるので、試験の実施可能性の観点から複合エンドポイントが採用されることも多い。　EMPA-REG OUTCOME試験では、これらの構成要素に同様な効果がもたらされたわけではなく、エンパグリフロジンは心血管死と非致死性心筋梗塞を減少させる方向に働いているが、脳卒中についてはむしろ増やす方向に作用しているようにみえる。これについては、今後の研究を待たねばならない。　今回の試験成績は、予想を超えた素晴らしい結果であるが、ぜひSGLT2阻害薬について、同様の成績を示す臨床試験がもう1つ欲しいところである。その折には、EMPA-REG OUTCOME試験により示されたSGLT2阻害薬の心血管疾患抑制効果はより確かなものとなり、効果がclass effectか否かも明らかになるであろう。　また、SGLT2阻害薬の治療学的位置付けを検討する研究が望まれる。今回はあくまで心血管疾患のハイリスク患者に標準治療に上乗せした場合、エンパグリフロジンはプラセボより心血管疾患の予防効果が優れていたという成績である。今後は、SGLT2阻害薬をより早い段階から用いた場合の、より一般的な糖尿病患者における効果の検討が望まれる。また、大血管障害のみならず細小血管障害に関する検証も必要であろう。　ともすればsurrogate endpointとtrue endpointが乖離するというparadoxicalな結果が懸念される糖尿病治療薬において、EMPA-REG OUTCOME試験は久々の朗報である。今後の検討に期待したい。関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）リンゴのもたらした福音～EMPA-REG OUTCOME試験～（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　高齢の治療抵抗性うつ病患者に対し、アリピプラゾールを用いた増強薬物療法が有効であることが、米国・ワシントン大学のEric J Lenze氏らの検討で示された。高齢者では、治療抵抗性の大うつ病の頻度が高く、生命を脅かす可能性があるが、増強薬物療法のベネフィットとリスクはほとんど知られていないという。アリピプラゾールは第2世代の非定型抗精神病薬で、18～65歳（平均年齢30歳）のうつ病患者において選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の増強療法として有効であることが報告されている。Lancet誌オンライン版2015年9月24日号掲載の報告。非寛解例への増強療法の有用性をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、治療抵抗性の高齢うつ病患者の2次治療におけるアリピプラゾールによる増強療法の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した（米国国立精神保健研究所などの助成による）。　対象は、年齢60歳以上、治療抵抗性うつ病（中等度以上の症状を伴う大うつ病エピソード：モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度[MADRS]スコア≧15点）と判定され、SNRIであるvenlafaxine徐放性製剤（150～300mg/日）による1次治療で寛解が達成されなかった患者とした。　被験者は、アリピプラゾール（初回用量2mg/日から漸増、目標用量10mg/日、最大用量15mg/日）を追加投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。データベース管理者と薬剤師にのみ治療割り付け情報が知らされた。　寛解達成例は、寛解の安定性を評価するために、さらに12週のフォローアップが行われた。患者は、治療期間中は1～2週ごとに、追加フォローアップ期間中は2～4週ごとに受診した。　主要評価項目は寛解とし、最後の2回の受診時にいずれもMADRSスコア＜10点を達成し、かつ割り付け時のスコアから2点以上低下した場合と定義した。　2009年7月20日～13年12月30日までに、北米の3施設にvenlafaxine治療（468例）で寛解に至らなかった181例（39％）が登録され、91例がアリピプラゾール群に、90例はプラセボ群に割り付けられた。自殺念慮が少なく、体脂肪、脂質、血糖、インスリンに影響せず　全体の年齢中央値は66.0歳（四分位範囲：62.8～70.5）、70歳以上が27％含まれ、女性が57％を占めた。糖尿病が15％、高血圧が54％にみられ、試験薬以外の処方薬剤数中央値は5剤（同：3～8）だった。　ベンゾジアゼピン系薬剤の処方例は40％、再発うつ病は71％、うつ状態の初回発症年齢中央値は40.0歳（四分位範囲：20.0～57.0）、うつ病エピソードの罹患期間中央値は104.0週（同：35.0～364.0）、割り付け時のMADRSスコア中央値は23.0（同：18.0～28.0）であり、venlafaxineの用量は全例が300mg/日であった。　寛解達成率は、アリピプラゾール群が44％（40/91例）であり、プラセボ群の29％（26/90例）に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：2.0、95％信頼区間[CI]：1.1～3.7、p＝0.03、治療必要数[NNT]：6.6、95％CI：3.5～81.8）。　初回寛解までの期間もアリピプラゾール群で良好であり、アリピプラゾールの最終用量中央値は、寛解達成例が7mg/日、寛解非達成例は10mg/日だった。また、12週の治療により、MADRSスコアがアリピプラゾール群で9.2点低下したのに対し、プラセボ群のスコア低下は5.9点だった。　重篤な有害事象はアリピプラゾール群の4例（4％）、プラセボ群の2例（2％）に、有害事象による治療中止はそれぞれ3例（3％）、3例（3％）に認められた。割り付け時に自殺念慮がみられなかった患者における新規の自殺念慮の発現率は、21％（13/61例）、29％（19/65例）であった。　アリピプラゾール群の1例が割り付け後5週時に自殺した。これは新たに発現した自殺念慮や副作用によるものではなかったが、担当医は長期に残存した自殺念慮の結果と結論付けた。　錐体外路症状では、アカシジアがアリピプラゾール群の26％、プラセボ群の12％にみられたが、中等度～重度はそれぞれ5％、2％で、最終受診時まで持続したのは6％、2％だった。ジスキネジアはアリピプラゾール群では認めず、プラセボ群は2％にみられ、パーキンソニズムはそれぞれ17％、2％に発現した。　一方、アリピプラゾール群はプラセボ群よりも体重が増加した（p＜0.0001）が、総体脂肪に差はなかった（p＝0.064）。また、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、トリグリセライド、血糖、インスリン濃度の変化率には、両群間に差を認めなかった。　著者は、「処方時にはアカシジアやパーキンソニズムに注意する必要があるが、うつ病の寛解や自殺念慮が少ないことのベネフィットは、これら一般に軽度な有害事象のリスクを上回るものである」としている。

　この結果をみて真っ先に連想したのは、高血圧治療薬で、利尿薬がCa拮抗薬、ACE阻害薬、α遮断薬などよりも優れた心血管合併症予防効果を証明したALLHAT試験である。利尿作用が心不全悪化を防いだために全体を有利に導き、心疾患合併症例における利尿薬の強さをみせた試験であった。　EMPA-REG試験でも、利尿作用を有するSGLT2阻害薬が虚血性心疾患で心機能が低下した症例での心不全死を抑制したと考えやすい。しかし、心血管死の内訳をみると必ずしもそうではないようである。心不全の悪化による死亡は10％前後にすぎず、心臓突然死や心原性ショックも広い意味での心不全死と捉えると40％を占めることになり、本剤の利尿作用の貢献も考えられる。しかし、｢その他の心血管死｣とはどのような内容なのかが明らかでない限り、エンパグリフロジンがどのような機序で心血管死を減らしたのかを推定するのは難しい。　しかし、本試験で重要なことは、致死的、非致死的を含めた心筋梗塞と脳卒中発症はいずれも抑制されていないことである。不安定狭心症は急性心筋梗塞と同等の病態であり、なぜこれを3エンドポイントから外したか不明だが、これを加えた4エンドポイントとすると有意性は消失する。したがって、本試験はSGLT2阻害薬の優位性を証明できなかったという解釈もできる。本試験の対象は、すでに高度な冠動脈疾患、脳血管障害、ASOを有していて循環器専門医に治療を受けているような糖尿病患者であり、実質的には2次予防効果を検証した試験での結果である。試験開始時に、すでにACE阻害薬/ARBが80％、β遮断薬が65％、利尿薬が43％、Ca拮抗薬が33％に処方されている。糖尿病治療にしてもメトホルミンが74％、インスリン治療が48％、SU薬も42％が処方されており、さらにスタチン薬81％、アスピリンが82％にも処方されており、かつ高度肥満という、専門病院レベルの合併症を持つ高度な治療抵抗性の患者を対象にしている。　このことから、一般診療で診る、単に高血圧や高脂血症などを合併した糖尿病症例に対する有用性が示されたわけではない。　本試験における、エンパグリフロジンの主要エンドポイント抑制効果は、利尿作用に加えて、HbA1cを平均7.5～8.1％に下げた血糖降下作用、そして体重減少、血圧降下利尿作用というSGLT2阻害薬が有する薬理学的な利点が、肥満を伴う超高リスク糖尿病例で理想的に反映された結果として、心血管死を予防したと考えるほうが自然であろうと考える。臨床試験という究極の適正使用だからこそ、本剤の特性がメリットに作用したのであろう。　本試験を日常診療に活用する点で注意しておくことは、1.本試験はすでに冠動脈疾患、脳血管障害の既往があり、近々心不全や突然死が発症する可能性が高い、きわめて超高リスクの糖尿病例を対象としており、診療所やクリニックでは診療する一般の糖尿病患者とは異なる点。2.本試験の結果は、臨床試験という究極の適正使用の診療下で行われた結果である点。3.心筋梗塞、脳卒中の再発予防には効果がなく、不安定狭心症を主要エンドポイントに追加すると有意性は消失してしまう点。したがって、従来の糖尿病治療薬同様、血糖降下治療に大血管疾患の発症予防効果は期待できないという結果を皮肉にも支持する結果となっている。　本試験が、高度の心血管合併症をすでに有している肥満の治療抵抗性の糖尿病症例の治療にとって、福音となるエビデンスであることは否定しないが、この結果を十分に批判的吟味することなく、一般臨床医に喧伝されることは大きな危険性をはらんでいるといえよう。本薬の基本的な抗糖尿病効果は利尿という点にあり、とくに口渇を訴えにくい高齢者では、脱水という重大な副作用と表裏一体であることは常に念頭に置くべきである。企業の節度ある適正な広報を願うばかりである。関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）リンゴのもたらした福音～EMPA-REG OUTCOME試験～（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）