1型糖尿病患者の治療において、インスリンポンプ療法に、フレキシブル強化インスリン治療に関する体系的な研修を加えても、頻回注射法（MDI）と比較して血糖コントロール、低血糖、心理社会的転帰に、教育によるベネフィットの増強は得られないことが、英国・シェフィールド大学のSimon Heller氏らが行ったREPOSE試験で示された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2017年3月30日号に掲載された。英国では、1型糖尿病のインスリンポンプ療法は、これ以外の方法では日常生活に支障を来す低血糖を起こさずに良好な血糖コントロールが達成できない患者には価値があるとされる。より広範なインスリンポンプ療法の使用については不確実な点が多く、これまでに行われたMDIとの比較試験は症例数が少なく、試験期間が短いものしかなかったという。研修と組み合わせた2つの強化インスリン療法を比較　REPOSEは、フレキシブルなインスリン治療の研修を受けた1型糖尿病患者において、インスリンポンプ療法とMDIの有効性を比較するプラグマティックな非盲検クラスター無作為化試験（英国医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、強化インスリン療法を受ける意思があり、インスリンポンプ療法およびMDIへの好みがない成人1型糖尿病患者であった。イングランドの5施設とスコットランドの3施設で、各施設最大40例の登録を行い、5～8例を1組とする研修コースに患者を割り当てた。　被験者には、フレキシブルな強化インスリン療法（正常な摂食に対する用量調整[dose adjustment for normal eating：DAFNE]）に関する体系的な研修が行われた。研修コース（クラスター）が、ポンプ群またはMDI群にランダムに割り付けられ、2年間の治療が行われた。　主要評価項目は、ベースラインのHbA1c値≧7.5％の患者における2年後のHbA1c値の変化およびHbA1c値≦7.5％（2004 NICE推奨値）の達成率とした。副次評価項目には、体重、インスリン用量、中等度～重度低血糖のエピソードが含まれ、QOL、治療満足度の評価も行った。　317例（46コース）がランダム化の対象となった（ポンプ群156例、MDI群161例）。267例が研修コースに参加し、ITT解析には260例（それぞれ132例、128例）が含まれた。2年間の追跡データが得られたのは248例（128例、120例）だった。両群とも全般に転帰が改善、推奨値の達成は少ない　ベースラインの全体の平均年齢は40.7歳、男性が60％であった。HbA1c値はポンプ群がわずかに高かった（9.3 vs.9.0％）。9％がHbA1c値＜7.5％だった。　ベースラインのHbA1c値≧7.5％の235例（ポンプ群119例、MDI群116例）は、2年後のHbA1c値がそれぞれ0.85％、0.42％低下した。補正後のベースラインからの変化の平均差は－0.24％（95％信頼区間[CI]：－0.53～0.05）であり、ポンプ群で良好な傾向がみられたものの有意な差はなかった（p＝0.10）。　ベースラインのHbA1c値にかかわらず、2年後のHbA1c値≦7.5％達成率は、ポンプ群が25.0％、MDI群は23.3％であり、両群に有意な差を認めなかった（オッズ比：1.22、95％CI：0.62～2.39、p＝0.57）。　重度低血糖の発現は少なく、全体で25例に49件みられた。2年後の補正発生率は、両群に差はなかった（罹患率比：1.13、95％CI：0.51～2.51、p＝0.77）。全体の年間発生件数は、ベースライン前の0.17から追跡期間中に0.10へと低下した。ベースライン前と比較した2年後の罹患率比は0.46（0.24～0.89、p＝0.02）と有意な差が認められた。　体重は試験期間を通じてほぼ一定で、両群に有意な差はなかった。総インスリン投与量は両群とも減少し、12ヵ月時にはポンプ群の減少量が有意に多かった（補正差：－0.07、95％CI：－0.13～－0.01、p＝0.02）が、2年後にはこの差は消失した（－0.05、－0.11～0.02、p＝0.15）。　ほとんどの心理社会的指標は両群に差はなかったが、ポンプ群は治療満足度が大幅に改善され（p＜0.001）、糖尿病特異的QOLのうち身体機能に関する日常のいら立ち事（daily hassle of functions）および食事制限が12ヵ月時（それぞれ、p＝0.02、p＝0.01）、2年時（p＝0.01、p＝0.004）にポンプ群で有意に優れた。　著者は、「両群とも、HbA1c値、低血糖の発現が低下し、社会心理的指標が改善したが、血糖値がガイドラインの推奨値を達成した患者はほとんどいなかった」とまとめ、「これらの結果は、血糖コントロールが不良な患者では、強力な自己管理に向けた研修の効果が確立されるまでは、インスリンポンプ療法の使用は支持されないことを意味する」と指摘している。

【第9回】SGLT2阻害薬による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 健康成人では、1日に約180gのグルコースが腎臓の糸球体でろ過され、一旦、尿中に排泄されますが、尿中に排泄されたグルコースは、近位尿細管の細胞膜上に発現しているトランスポーター（共輸送体）であるSGLTを介して再吸収され、血液中に運ばれます。SGLTには1～5の5つのサブタイプがあり、腎臓にはSGLT1およびSGLT2が発現していますが、近位尿細管におけるグルコースの再吸収は、約90％はSGLT2が、残りの約10％をSGLT1が担っています1)。 SGLT2阻害薬は、選択的にSGLT2を阻害し、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害して、そのまま尿中に排泄させることで、血糖を低下させます。インスリン分泌を介さずに血糖を低下させるという特徴に加え、血糖低下以外にも、尿糖排泄によるエネルギー漏出の代償として、体重減少が期待できるという特徴があります（約65～80g程度のグルコースが排出され、1日当たり260～360kcalのエネルギー消費に相当2)）。尿糖排泄は血糖依存性で、血糖値が高ければ高いほど尿糖排泄量は増加するため、食後の高血糖改善に適しているように思えますが、尿細管での再吸収阻害による尿糖排泄速度が、食後の腸管からの糖の吸収速度には追いつかないため、どちらかというと食後よりも空腹時に対する効果が期待できます。そのため、空腹時血糖値が高く、肥満があり、高インスリン血症を来しているような患者さんが適しています。 単独、併用、いずれにおいても血糖低下効果は期待できますが、これまでのインスリン分泌やインスリン感受性に働きかけて血糖を低下させる薬剤とまったく異なる作用機序であるため、第1選択薬として用いるよりも、第2、第3の薬剤として用いることで、他の薬剤との併用による上乗せ効果を得やすいという特徴があります。 SGLT2阻害薬は、インスリン分泌を介さずに、尿中への糖の排泄を促進することで、強力、かつ速やかに血糖を低下させるため、糖毒性が軽減できることが明らかになっています3)。他の経口血糖降下薬を使っていても血糖コントロール不良で、高血糖が持続し、糖毒性を来していると考えられる患者さんに上乗せすることで、膵β細胞を休ませながら、速やかに血糖を低下させ、糖毒性を解除するという使い方ができます。 糖毒性が解除されると、それまで使っていた薬剤の効果が増強されます。例えば、DPP-4阻害薬を使っていても血糖コントロール不良な患者さんの場合、高血糖状態の持続により、膵β細胞のGLP-1受容体の発現が低下してしまいます。そのため、DPP-4阻害薬の効果が十分発揮できていない可能性があります。そこにSGLT2阻害薬を上乗せすると、インスリン分泌を介さない速やかかつ強力な血糖低下作用により、急速に糖毒性が解除され、ブドウ糖応答インスリン分泌（食後のインスリン追加分泌）が回復します。加えて、低下していたGLP-1受容体の発現が増加し、それにより、高血糖状態が持続していた時に効きの悪かったDPP-4阻害薬の効果が増強されるようになります。実際に、フロリジンを投与した膵切除高血糖ラットで、膵臓β細胞におけるGLP-1受容体の増加がみられたことが報告されています4)。 糖毒性が解除され、既存の薬剤の効果が増強されると、急激に血糖値が下がってくる恐れがあるため、低血糖を惹起しやすいSU薬などを併用している場合は注意が必要です。高用量のSU薬を使っている場合は、SGLT2阻害薬を併用する際には、減量を検討したほうがよいでしょう。 SGLT2阻害薬については、血糖低下作用以外に、体重減少が期待でき、体重についても、血糖低下と同様、投与初期から効果がみられるため、それを期待して肥満の患者さんに投与することがありますが、前述したように、尿糖排泄により、エネルギーが漏出するため、最初は体重が減少するものの、しばらくするとエネルギーの枯渇により空腹感が増したり、甘いものが食べたくなるなどして、体重が増加してしまうケースがあります。実際に、自由摂餌下でSGLT-2阻害薬を投与した食餌性肥満ラットにおいて、摂餌量の増加が認められたことが報告されています5)。SGLT2阻害薬を投与した患者さんでは、定期的に食事療法をチェックし、問題があれば見直す必要があります。 SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまうような患者さんに対して、食欲抑制効果を有するGLP-1受容体作動薬を併用するのも良い方法です※。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬エキセナチド（商品名：ビデュリオン）と、ダパグリフロジンの併用療法の効果をみたDULATION-8試験で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されています6)。 ※現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、1日1回投与のリラグルチド（商品名：ビクトーザ）と週1回投与のデュラグルチド（商品名：トルリシティ）のみ。―各製剤の特徴について教えてください。 2014年に最初のSGLT2阻害薬が発売され、今では6種類7製剤のSGLT2阻害薬が臨床使用できるようになりました（2016年3月現在）。これらSGLT2阻害薬の血糖低下作用はおおむね同等と思っていますが、私は、腎でグルコースの再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 前述したように、腎における糖の再吸収の約90％はSGLT2阻害薬が主にターゲットとしているSGLT2によりますが、残り10％はSGLT1が担っています1)。SGLT1は主に小腸上部に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています7)。SGLT2に選択性が高いSGLT2阻害薬の場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追いつかない、つまり食後の高血糖を十分是正できない、という問題が出てきます。これがSGLT2阻害薬の弱点でもあるのですが、SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、そのような薬剤では、食後の小腸における糖の吸収遅延による食後高血糖の改善が期待できます。実際に、健康成人を対象に、SGLT2に対する選択性が低いカナグリフロジン（商品名：カナグル）とプラセボを投与した無作為化二重盲検比較試験で、カナグリフロジンで、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したという報告があります8)。また、健康成人を対象に、カナグリフロジンと、カナグリフロジンに比べてSGLT2に対する選択性が高いダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の薬力学的効果を比較した無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、カナグリフロジンで食事負荷試験後の血糖上昇を抑制したことが報告されています9)。これは、小腸における糖の吸収遅延により食後高血糖を改善するα-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。―尿路感染症や性器感染症が心配です。実際、どのくらいの頻度で発生するのでしょうか。 SGLT2阻害薬では、尿糖排泄作用により、尿中の糖が増えることで、尿路および生殖器が易感染状態となり、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなる可能性があります。発現頻度については、各薬剤の治験および市販後調査の結果が発表されていますので、そちらを参考にしていただければと思います。 SGLT2阻害薬を処方する際には、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなることをあらかじめ患者さんに伝えたうえで、尿意を我慢しないこと、陰部を清潔に保つことを心掛けてもらい、排尿痛や残尿感、陰部のかゆみ、尿の濁りなどがあればすぐに受診するよう、伝えます。また、適宜、問診や検査を行って発見に努めるようにします。―高齢者における安全性はどのように考えればよいのでしょうか。 尿糖排泄を促進するSGLT2阻害薬では、浸透圧利尿作用が働き、頻尿・多尿になり、体液量が減少するために、脱水症状を起こすことがあります。この循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されているため、脱水には十分注意する必要があります。高齢者は特に脱水を起こしやすいため、高齢者への投与は無理をせず、慎重に行います。 日本糖尿病学会による「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」10)では、高齢者に対するSGLT2阻害薬の使用については、「75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する」としています。 SGLT2阻害薬の尿糖排泄促進作用は、血糖に依存します。つまり、血糖値が高ければ高いほど、尿へ排泄される糖の量が多くなるため、尿量も増加します。そのため、血糖値が高い投与初期は、とくに注意する必要があります。患者さんには、SGLT2阻害薬で脱水を生じる可能性があることを伝えたうえで、意識して水分を多く摂取するよう指導します。尿量が指標になるため、尿量が多いと感じたら、いつもより水分を多めに摂取するように、というのもよいでしょう。また、夜に糖質の多い食事をたくさん食べてしまうと、夜間の尿量が増え、排尿のために睡眠が妨げられてしまうことがあります。快適な睡眠のためにも、夜は糖質の多い食事を控えるのもよいでしょう。発熱や嘔吐・下痢などがあるとき、食欲がなく、食事が十分とれないときには（シックデイ）、脱水の原因にもなりますので、休薬してもらいます。 SGLT2阻害薬を投与しているときは、血液検査所見で脱水がないかどうかを定期的に観察します。脱水の代表的な指標はヘマトクリット（Ht）値ですが、腎に作用するSGLT2阻害薬では、腎から分泌され、赤血球の産生を促すホルモンである、エリスロポエチンに影響を及ぼす可能性が指摘されていますので、合わせてBUNやCreでみるのがよいと思います。1）Fujita Y, et al. J Diabetes Investig. 2014;5:265-275. 2）羽田勝計、門脇孝、荒木栄一編. 糖尿病最新の治療2016-2018. 南江堂;2016.3）Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:63-71.4）Gang Xu et al. Diabetes 2007; 56: 1551-15585）Devemy J et al. Obesity 2012; 20(8):1645-16526）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.7）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014.8）Polidori D, et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.9）Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:188-197.10）SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation. 日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」

　肥満や2 型糖尿病はがん関連死亡と関連しているが、肥満でも糖尿病でもない場合に高インスリン血症はがん死亡の危険因子となるのだろうか。国立国際医療研究センター病院の辻本 哲郎氏らの前向きコホート研究で、糖尿病ではない非肥満者において、高インスリン血症だとがん死亡リスクが高いことが示された。この結果から、肥満であるかどうかにかかわらず、高インスリン血症の改善はがん予防のための重要なアプローチとなりうる、と著者らは結論している。International journal of cancer誌オンライン版2017年4月8日号に掲載。　著者らは、1999～2010年の国民健康栄養調査のデータを用いて、前向きコホート研究を実施し、2011年12月31日まで追跡した。がん死亡率の主な解析は、Cox比例ハザードモデルを用いて、高インスリン血症の有無別にハザード比（HR）を算出した。高インスリン血症は空腹時インスリン10μU/mL以上と定義し、死亡原因は国際疾病分類第10版を使用した。　主な結果は以下のとおり。・本研究には、糖尿病やがんの既往のない20歳以上の9,778人が参加し、非肥満者が6,718人（高インスリン血症が2,057人［30.6％］）、肥満者が3,060人（高インスリン血症が2,303人［75.3％］）であった。全体の99.9％がフォローアップを完了した。・試験参加者全体において、高インスリン血症の患者はそうではない患者に比べ、がん死亡率が有意に高かった（HR：2.04、95％CI：1.24～3.34、p＝0.005）。・非肥満者においても同様に、多変量解析により、高インスリン血症の患者はそうではない患者に比べ、がん死亡率が有意に高かった（調整HR：1.89、95％CI：1.07～3.35、p＝0.02）。

　リラグルチドが、肥満合併前糖尿病患者の糖尿病への進展を56週にわたって抑制することはすでに報告されていた1）。本論文は、その試験の160週にわたる結果であり、56週でみられた糖尿病発症予防効果は、160週にわたって持続することが明らかとなった。肥満合併前糖尿病患者は年々増加しており、生活習慣への介入のみでは減量に難渋することが多い。わが国でもリラグルチドがこの目的で使用可能となれば朗報であろう。　リラグルチドがどのようなメカニズムで前糖尿病から糖尿病への進展を抑制したのかは本試験からは明らかではない。1つには体重減少による内臓脂肪量の減少がインスリン抵抗性を改善した可能性、もう1つはGLP-1受容体作動薬の主作用であるインスリン分泌能の改善による可能性が考えられる。しかし、現実的には両者が相互に作用した結果と考えるのが妥当だろう。　本試験でのリラグルチドの投与量は3.0mgであり、現在のわが国での投与上限の約3.3倍に相当する。当然のことながら種々の副作用が生じることが予想される。以前から指摘されている胆石を含む胆道疾患もリラグルチド群で増加していた。その他の注意すべき副作用としては、リラグルチド投与群で乳腺悪性腫瘍の発症が有意ではないが増加傾向にあった点であろう。　最後に医療費についても考慮する必要があるだろう。本試験でもリラグルチド投与を中止すると12週で体重が増加していた。つまり、糖尿病発症を予防するためにはリラグルチドを半永久的に投与しつづける必要があることになる。これは、cost-benefitを考えると非現実的といわざるを得ない。この点では、手術が成功すれば長期間にわたり糖尿病発症予防が期待できるbariatric surgeryに分があるように思われる。　肥満の治療は難しい。摂取カロリーを減らすか、消費カロリーを増やすかすれば肥満は解消できるという単純な物理法則が日常臨床で現実化しないのがもどかしい。ここに薬物療法やbariatric surgeryの介入する余地があることになる。しかし副作用もなく、費用もかからないのはやはり食事運動に注意して定期的に体重計（SCALE）に乗ることだろう。

　日本の糖尿病患者と医師が認識しているインスリン療法の障壁を調査するために、京都大学の原島 伸一氏らは、8ヵ国が参加したGlobal Attitude of Patients and Physicians in Insulin Therapy（GAPP）スタディのサブ解析を実施した。その結果、インスリン療法を受けている日本人患者の多くが、おそらく低血糖への恐れやライフスタイルのために脱落する、もしくは治療を順守しないことがわかった。著者らは「患者のライフスタイルを妨げず、低血糖リスクを減少させるインスリン療法が必要」としている。Expert opinion on pharmacotherapy誌2017年1月号に掲載。　GAPPスタディは2010年に実施され、1,250人の医師がインターネット調査に参加し、そのうち日本の医師が100人、また1,530人の患者がコンピュータ利用の電話調査で回答し、日本の患者は150人であった。著者らは、日本人参加者の結果を他の7ヵ国における結果と比較した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者の44％がインスリン療法から脱落または非順守を報告し、他の国より多かった。・日本人医師は、インスリン治療への非順守は患者のライフスタイルによって引き起こされたと報告している。・日本では他の国に比べて低血糖の既往のある患者が多かった。・日本の医師の94％および患者の84％が、現在使用できるインスリン療法のレジメンが患者の多様なライフスタイルに適合しないと回答した。

　看護師主導の新たなケアモデル「Stepping Upモデル」により、プライマリケアにおけるインスリン導入率が増加し、精神的安定が維持されHbA1cが改善することが示された。オーストラリア・メルボルン大学のJohn Furler氏らが、2型糖尿病患者のインスリン導入標準化と血糖コントロール改善のため、Stepping Upモデルの有効性を通常ケアと比較した無作為化試験の結果、報告した。2型糖尿病において早期に血糖コントロール目標を達成し維持することは、長期予後を改善するが、プライマリケアにおいては段階的な治療の強化、とくにインスリン導入に対する障壁があり、介入には限界があった。BMJ誌2017年3月8日号掲載の報告。一般診療所74施設の2型糖尿病患者266例で検証　研究グループは、適格基準（1人以上の医師および診療所看護師が研究に同意しており、同意を得た適格患者が1人以上いること）を満たしたオーストラリア・ビクトリア州の一般診療所計74施設において、12ヵ月間のクラスター無作為化比較試験を実施した。　対象は、最大用量の経口血糖降下薬（2剤以上）で治療を行うも血糖コントロール不良（HbA1c≧7.5％）の2型糖尿病患者266例（平均クラスターサイズ4例[範囲：1～8例]）を、ブロックランダム化法によりStepping Upモデルによる介入群（36施設、151例）と通常ケアを行う対照群（38施設、115例）に無作為に割り付けた。Stepping Upモデルには、理論に基づいた診療システムの施行や、プライマリケア糖尿病チームにおける医療従事者の役割再教育などが含まれた。中核を成したのは、インスリン導入における診療所看護師の役割強化と、糖尿病教育資格を持つ専門看護師による教育であった。　主要評価項目は、HbA1cの変化、副次評価項目は治療をインスリンに変更した患者割合、HbA1c目標値を達成した患者割合、抑うつ症状（患者健康質問票：PHQ-9）や糖尿病特異的心理負担（糖尿病問題領域質問票：PAID）および一般的健康状態（QOL評価法：AQoL-8D）の変化などであった。12ヵ月後のインスリン導入率は対照群22％、介入群70％、HbA1cも有意に改善　HbA1cは両群とも改善したが、臨床的に有意な群間差が認められ、介入群のほうが良好であった（平均差：－0.6％、95％信頼区間[CI]：－0.9～－0.3％、p＜0.001）。12ヵ月時にインスリンを開始していた患者は、介入群が151例中105例（70％）、対照群が115例中25例（22％）であり（オッズ比[OR]：8.3、95％CI：4.5～15.4、p＜0.001）、HbA1c7％以下目標を達成した患者は介入群54例（36％）に対し対照群22例（19％）であった（OR：2.2、1.2～4.3、p＝0.02）。　両群とも12ヵ月時に抑うつ症状の悪化は認められなかった（PHQ-9変化量[平均±SD]：－1.1±3.5 vs.－0.1±2.9、p＝0.05）。しかし、メンタルヘルスに関しては有意差が認められ、介入群のほうが良好であった（精神的側面のAQoLサマリースコア変化量：0.04±0.16 vs.－0.002±0.13、平均差：0.04[95％CI：0.002～0.08]、p＝0.04）。　身体的健康（身体的側面のAQoLサマリースコア変化量：0.03±0.15 vs.0.02±0.13）、糖尿病特異的心理負担（5.6±15.5 vs.－2.4±15.4）に関しては、差は認められなかった。また、重度の低血糖イベントの報告はなかった。

　インスリン抵抗性に起因する高血圧症や脂質異常症の患者と、糖尿病ではない高血圧症や脂質異常症の患者では、認知症リスクが異なる可能性がある。今回、台北医学大学のYen-Chun Fan氏らによる全国的な集団コホート研究から、糖尿病の有無により高血圧症や脂質異常症による認知症リスクの増加に差があることがわかった。著者らは、「糖尿病発症に続く高血圧症や脂質異常症の発症は糖尿病発症の2次的なものでインスリン抵抗性を介在する可能性があり、認知症リスクをさらに高めることはない」と考察し、「糖尿病自体（高血糖の全身的な影響）が認知症リスク増加の主な原因かもしれない」としている。Alzheimer's research & therapy誌2017年2月6日号に掲載。　著者らは、台湾の国民健康保険研究データベースから、後ろ向きコホート研究を実施した。糖尿病コホートは、2000～02年に新たに糖尿病の診断を受けた1万316人を登録し、非糖尿病コホートは、同時期に糖尿病ではなかった4万1,264人を無作為に選択した（年齢および性別が一致した人を1：4の比率で登録）。両コホートをそれぞれ、高血圧症または脂質異常症の有無により4群に分けた。　主な結果は以下のとおり。・20～99歳の5万1,580人が登録された。・糖尿病コホートは非糖尿病コホートに比べて認知症リスクが高かった（調整ハザード比[HR]：1.47、95％CI：1.30～1.67、p＜0.001）。・糖尿病コホートでは、高血圧症と脂質異常症の両方を有する群は、どちらもない群と比較して、認知症リスクの増加は有意ではなかった（p＝0.529）。高血圧症のみ（p＝0.341）または脂質異常症のみ（p＝0.189）の群でも同様の結果がみられた。・非糖尿病コホートでは、高血圧症と脂質異常症の両方を有する群は、どちらもない群と比べて認知症リスクが高く（調整HR：1.33、95％CI：1.09～1.63、p＝0.006）、高血圧症のみの群でも結果はほぼ変わらなかった（調整HR：1.22、95％CI：1.05～1.40、p＝0.008）。脂質異常症のみの群では認知症リスクの増加は有意ではなかった（p＝0.187）。

　ヘモグロビンA1c（HbA1c）は、糖尿病患者のQOL維持のための血糖コントロール改善の重要な指標とされているが、高齢者には低過ぎるHbA1cが害を及ぼす恐れがある。今回、金沢医科大学の森田 卓朗氏らの調査により、地域在住の高齢2型糖尿病患者において、HbA1cと要支援/要介護認定のリスクがJ字型を示すことが報告された。また、高齢の2型糖尿病患者での低過ぎるHbA1cが、認知症による後年の障害リスクに関連する可能性が示唆された。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年2月11日号に掲載。　著者らは、血糖降下薬またはインスリンを投与されている65～94歳の糖尿病患者184例を調査した。エンドポイントは初回の要支援/要介護認定および/または死亡で、HbA1c（4区分）と要支援/要介護認定リスクおよび/または死亡との関係について、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて判定した。　主な結果は以下のとおり。・5年間に42例が初回の要支援/要介護認定を受け、13例が死亡した。・HbA1cと要支援/要介護認定リスク（年齢、性別、交絡変数を調整）との関係は、HbA1cが6.5％以上7.0％未満で最低となるJ字型を示し、6.0％未満では要支援/要介護認定リスクが増加し、最低レベルに比べたハザード比（HR）は3.45（95％CI：1.02～11.6、p＝0.046）であった。・HbA1cが6.0％未満の患者では、6.0％以上の患者と比較し、（関節痛/骨折や脳卒中など他の障害ではなく）認知症によって要支援/要介護を認定されるリスクが高かった（HR：12.5、95％CI：3.00～52.2、p＝0.001）。

　観察研究では、腹部脂肪蓄積と2型糖尿病、冠動脈性心疾患（CHD）との関連が示唆されているが、因果関係は不明とされる。遺伝的素因としてBMIで補正したウエスト/ヒップ比（WHR）が高い集団は、2型糖尿病やCHDのリスクが高いとの研究結果が、JAMA誌2017年2月14日号で発表された。報告を行った米国・マサチューセッツ総合病院のConnor A Emdin氏らは、「これは、腹部脂肪蓄積と2型糖尿病、CHDとの因果関係を支持するエビデンスである」としている。関連性をメンデル無作為化解析で評価　研究グループは、BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアと、脂質、血圧、血糖を介する2型糖尿病およびCHDとの関連を検証するために観察的疫学研究を実施した（筆頭著者はRhodes Trustによる研究助成を受けた）。　BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアは、腹部脂肪蓄積の遺伝的素因の指標であり、最近の研究で同定された48の一塩基多型（SNP）で構成される。このスコアと心血管代謝形質、2型糖尿病、CHDとの関連を、症例対照と横断的なデータセットを統合したメンデル無作為化解析で検討した。　心血管代謝形質は、2007～15年に行われた4つのゲノムワイド関連解析（GWAS、32万2,154例）の結果と、2007～11年に収集された英国のバイオバンク（UK Biobank）の個々の参加者の横断的データ（11万1,986例）から成る統合データセットに基づいて評価した。　また、2型糖尿病およびCHDは、2007～15年に実施された2つのGWAS（それぞれ14万9,821例、18万4,305例）と、UK Biobankの個々のデータを合わせた要約統計量を用いて評価した。1 SD上昇で発症リスクが有意に増加　UK Biobankの参加者11万1,986例の平均年齢は56.9（SD 7.9）歳、5万8,845例（52.5％）が女性であり、平均WHRは0.875であった。平均血圧は143.6（SD 21.8）/84.5（11.8）mmHg、平均BMIは27.5（4.8）で、糖尿病が5.1％、CHDが5.0％にみられた。　BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアが1 SD上昇すると、総コレステロール値が5.6mg/dL、LDLコレステロール値が5.7mg/dL、トリグリセライド値が27mg/dLそれぞれ上昇し、HDLコレステロールは6.0mg/dL低下した（いずれも、p＜0.001）。　また、空腹時血糖値が0.56mg/dL（p＝0.02）、空腹時インスリン対数変換値が0.07log（pmol/L）、食後2時間血糖値が4.1mg/dL（p＝0.001）、HbA1cは0.05％それぞれ上昇し、収縮期血圧が2.1mmHg、拡張期血圧は1.3mmHgそれぞれ上昇した（とくに記載のないものはp＜0.001）。　さらに、BMIで補正したWHRの多遺伝子リスクスコアの1 SD上昇により、2型糖尿病のリスクが有意に増加し（オッズ比[OR]：1.77、95％信頼区間[CI]：1.57～2.00、1,000人年当たりの絶対リスク増加：6.0、95％CI：4.4～7.8、p＝7.30×10-21、2型糖尿病発症数：4万530例）、CHDのリスクも有意に増加した（OR：1.46、95％CI：1.32～1.62、1,000人年当たりの絶対リスク増加：1.8、95％CI：1.3～2.4、p＝9.90×10-14、CHD発症数：6万6,440例）。　これらの知見は、以前の観察研究の示唆を裏付けるもので、体脂肪分布はBMIよりも2型糖尿病やCHDのリスクの変動を説明可能であり、BMIで補正したWHRはこれらの疾患の予防治療の開発におけるバイオマーカーとして有用となる可能性があるという。

　つい先日、岡山で行われた1型糖尿病の患者会に参加した。食事やインスリン療法のみならず、日常生活全般にわたりさまざまな意見交換を行い、改めて患者さんから学ぶことが多いと痛感した。　　患者会では、血糖測定も話題の1つであった。昨年このコラムで新しい血糖測定器についてコメントしたが（CLEAR!ジャーナル四天王―601）、それが最近日本で販売開始となり、早速購入して使用している方もおられた。血糖測定方法としては、通常の頻回の穿刺による血糖測定よりも、持続血糖測定（CGM）のほうが血糖コントロールに有用であるとの意見が多かった。　そのような患者さんの実感を裏付けるような試験結果が今回JAMA誌に報告された。成人の頻回インスリン注射を行っている1型糖尿病患者158症例を対象とし、CGMを行う群（CGM群）と通常の血糖測定を行う群（対照群）の2群にランダムに2：1で割り付け、どちらが血糖コントロールに有用であるかの検討が行われた。結果は24週の試験でCGM群のほうが対照群よりもHbA1cを有意に低下した（ベースラインからの平均HbA1c低下はCGM群が1.0％、対照群が0.4％）。また、血糖値が70mg/dL未満になる時間もCGM群のほうが対照群と比較し有意に短かった（低血糖時間の中央値はCGM群が43分/日、対照群が80分/日）。　この論文を解釈するうえで注意する点をいくつか挙げてみる。1つ目はこの試験では25歳以上の成人を対象としており、1型糖尿病の好発年齢である小児や青少年は含まれていない。2つ目は、この試験で用いられたDexcom社のCGMは非常に精度が高いことが知られているが、残念ながら日本では発売されていない。3つ目は観察期間が24週と短いため、長期的な血糖コントロールや低血糖に対する効果は不明である。しかしこの試験の規模は小さいものの、試験デザインは実臨床に則しており、結果はリアルワールドを反映しているといえよう。

【第8回】α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 α-GIは、空腹時血糖値は正常であるのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんが良い適応となります。インスリン分泌を介さずに、食後高血糖を改善するため、単独で低血糖を起こしにくく、体重増加を来しにくい薬剤です。 糖尿病患者さんでは、食後のインスリンの遅延分泌などがあると、食後の血糖上昇とインスリンのタイミングが合わずに、食後高血糖を来します。α-GIは、α-グルコシダーゼの作用を阻害することで、小腸における2糖類から単糖類（ブドウ糖）への分解を阻害します。通常であれば小腸上部でそのほとんどが分解されてしまう2糖類は、α-GIによって分解を阻害されると、小腸下部までそのまま運ばれます。その結果、ブドウ糖の吸収が遅延し、食後の血糖上昇が緩やかになり、食後高血糖が改善されます。 同じ食後高血糖改善薬に「速効型インスリン分泌促進薬」がありますが、速効型インスリン分泌促進薬はインスリン分泌を促進させて食後高血糖を改善させます。肥満の患者さんの場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。高インスリン血症がある患者さんに速効型インスリン分泌促進薬を投与してしまうと、肥満や高血圧、心血管疾患のリスクになりうる高インスリン血症が助長されてしまいます。 実際に、耐糖能異常（IGT）例を対象に、α-GI（アカルボース）による2型糖尿病の新規発症抑制効果を検討したSTOP-NIDDM試験では、2型糖尿病の新規発症が抑制されただけでなく、心血管イベントの発症も抑制されました1,2)。それに対して、40ヵ国でIGT例を対象に、速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド）とARB（バルサルタン）の有効性を検討した2×2のファクトリアル（要因）試験※のNAVIGATOR試験では、糖尿病の新規発症を抑制できず、さらに心血管イベントの発症も抑制できなかったという結果が示されました3)。 ※2つ以上の治療法を組み合わせて行う試験デザイン いずれも海外で行われた試験で、対象は肥満の患者さんでした。STOP-NIDDM試験では、α-GI投与群で、食後高血糖の改善に加え、体重減少および血圧低下が認められ、さらに食後高インスリン血症の改善も示唆されました。しかし、NAVIGATOR試験では、速効型インスリン分泌促進薬を投与された患者さんで体重増加がみられていることから、高インスリン血症の助長が、真逆の結果に至った原因の1つと考えられています。 食後高血糖を引き起こす病態として、食後のインスリンの遅延分泌があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、食後の高インスリン血症があると考えられる肥満の患者さんでは、インスリン分泌を介さず、逆にインスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを用いながら、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬／α-GＩの配合薬※※）することも、より良く食後高血糖を改善する手段として有用です。 ※※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 なお、α-GIの中で「ボグリボース」のみ、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっています。―腹部膨満感の訴えが多く、困っています。腹部膨満感や放屁、下痢などの消化器症状の副作用を軽減するためにはどうすればよいでしょうか。 α-GIにより、小腸で単糖類に分類されず、吸収されなかった2糖類の一部がそのまま大腸まで運ばれてしまうことがあります。その場合、腸内細菌によって発酵されることで、腸内のガスの産生が亢進し、腹部膨満感や放屁、腹鳴、下痢などの消化器症状を引き起こすことがあり、α-GＩの投与ではしばしば問題となります。 消化器症状は、投与初期に発現することが多く、その後徐々に軽減・消失する傾向がみられるため、その旨を患者さんにお伝えし、少量から開始するとよいでしょう。 現在、国内で使用できるα-GIにはアカルボース（商品名：グルコバイ）、ボグリボース（商品名：ベイスン）、ミグリトール（商品名：セイブル）の3つがあり、α-グルコシダーゼ以外の消化酵素を阻害する作用の有無や、薬剤自体が腸管でどの程度吸収されるかなどにより、消化器症状の程度は薬剤ごとに異なってきます。また、同じ薬剤でも患者さんによっても違う場合がありますので、どうしても副作用が我慢できないと患者さんが訴えてきたときには、α-GIの中でスイッチするのもよいでしょう。―腹部手術後の症例に使用してもよいのでしょうか。 α-GIは、「腸内ガス等の増加に、腸閉塞が発現するおそれがあるため、開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者」に対して慎重投与するとされていますので、注意して使用すれば投与可能です。 胃切除後の患者さんでは、食物が急激に小腸に流入して吸収されてしまうと、一時的に高血糖状態となり、そのためにインスリンが過剰に分泌されて食後2～3時間に低血糖を生じる「（後期）ダンピング症候群」が起こることがあります※。そのため、胃切除を行った患者さんでは、ゆっくりと少しずつ食物を小腸に送り出すように食事をする必要があります。糖の消化吸収を遅らせるα-ＧＩは、食後の急激な血糖上昇を抑制するため、ダンピング症候群を惹起する食後の急激なインスリン分泌を抑制することができます。 なお、α-GIはダンピング症候群の適応はありませんが、胃切除をした糖尿病患者さんで、血糖低下を目的に使用することは可能です。 ※食物の流入により、食後30分に低血糖が生じるのは「前期ダンピング症候群」で、α-GIは前期ダンピング症候群には適さない。―内服は食直後では効果がないのでしょうか。食直前に内服を忘れた場合、食後に服用してもよいのでしょうか。 α-GIは、「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされていますが、これは各薬剤とも、治験において、食直前投与により明らかな血糖降下作用が得られることが示されたことから、「毎食直前投与」に設定されています。 一方で、ミグリトールにおいて、朝食直前投与群、朝食開始後15分投与群、朝食開始後30分投与群で血糖低下をみた試験において、血糖のAUC（Area Under the blood concentration-time Curve：血中濃度－時間曲線下面積）はいずれの群においても、ミグリトール非投与群に比べて明らかに低下したこと4)、さらに、ミグリトールを食直前に投与した群と食後に投与した群で血糖低下をみた試験で、投与3ヵ月後のHbA1cと1,5-AGの低下程度は、両群で同等の傾向を示したことが報告されています5)。―糖の吸収が緩やかになり、血糖変動が少なくなるのが良い、ということは理解できるのですが、結局は吸収されてしまうのであれば一緒ではないでしょうか。 現在、承認されているα-GIの用量では、「糖の吸収阻害」は起こらず、あくまでも「吸収遅延」のレベルですので、ご指摘のとおり、小腸から吸収される糖の全吸収量は変化しません。 食事をすると、摂取された炭水化物は、唾液や膵液中のα-アミラーゼによってショ糖などの2糖類に分解された後、小腸でα-グルコシダーゼにより、ブドウ糖などの単糖類に分解されて吸収され、血糖が上昇します。糖尿病では、食後のインスリン遅延分泌などがあると、“食後の血糖上昇とインスリンのタイミングが合わずに、食後に急激に血糖が上昇する食後高血糖”を来します。α-GIは、ブドウ糖などの単糖類に分解するα-グルコシダーゼの作用を阻害することで、小腸における2糖類から単糖類（ブドウ糖）への分解を阻害します。通常であれば小腸上部でそのほとんどが分解されてしまう2糖類は、小腸上部でα-GIによって分解を阻害されると、小腸下部までそのまま運ばれ、その結果、“ブドウ糖の吸収が遅延”することで、食後の血糖上昇を緩やかにします。最終的に糖の全吸収量は変わらないのですが、食後の血糖上昇が緩やかになることによって、血糖変動幅が小さくなるため、それが結果的にHbA1cの低下につながるのです。1）Chiasson JL et al. Lancet. 2002; 359: 2072-20772）Chiasson JL et al. JAMA. 2003; 290: 486-494. 3）Holman RR et al. NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010; 362: 1463-1476.4）Aoki K. et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 78: 30-33.5）Aoki K. et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10:970-972.

　頻回インスリン注射（MDI）で血糖コントロールが不良な1型糖尿病患者では、持続血糖測定（CGM）を用いた治療は通常治療よりも6ヵ月後のヘモグロビンA1c（HbA1c）の抑制効果が良好であることが、米国・Jaeb Center for Health ResearchのRoy W Beck氏らが実施したDIAMOND試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年1月24・31日号に掲載された。米国の1型糖尿病患者について、米国糖尿病学会（ADA）のHbA1cの目標値（18歳未満：7.5％[58mmol/mol]、18歳以上：7.0％[53mmol/mol]）の達成率は約30％にすぎず、糖尿病管理の改善が求められている。CGMは、5分ごとにグルコースを測定し、低血糖および高血糖の警告機能を備え、グルコースの傾向を示す情報を提供するため、1日に数回の血糖値の測定よりも有用な糖尿病管理情報をもたらす可能性があるという。CGMの効果を評価する米国の無作為化試験　DIAMONDは、MDIを受けている1型糖尿病患者におけるCGMの有効性を評価する多施設共同無作為化試験（Dexcom社の助成による）で、2014年10月～2016年5月に行われた。　対象は、年齢25歳以上、MDIによる治療を1年以上受けており、HbA1cが7.5～9.9％、試験開始前の3ヵ月間にパーソナルCGMデバイスの使用歴がない1型糖尿病患者であった。　被験者は、CGM群または対照群に無作為に割り付けられた。CGM群は、CGMシステム（Dexcom G4 Platinum）が提供され、5分ごとに間質液中のグルコース濃度を測定した。対照群は、1日4回以上の血糖値の測定が求められた。　主要評価項目は、ベースラインから24週までのHbA1c（中央判定）の変化の差とした。　2014年10月～2015年12月に、米国の24施設に158例が登録され、CGM群に105例、対照群には53例が割り付けられた。155例（CGM群：102例、対照群：53例）が試験を完遂した。24週時のHbA1cが0.6％抑制　ベースラインの全体の平均年齢は48（SD 13）歳（範囲：26～73歳、60歳以上：22％）、女性が44％で、糖尿病罹病期間中央値は19年（四分位範囲：10～31年）、平均HbA1cは8.6（SD 0.6）％であった。6ヵ月目（21～24週）に、CGM群の完遂例の93％が週に6日以上CGMを使用していた。　ベースラインからの平均HbA1cの低下は、CGM群が12週時1.1％、24週時1.0％であり、対照群はそれぞれ0.5％、0.4％であった（反復測定モデル：p＜0.001）。24週時のベースラインからのHbA1cの平均変化の補正群間差は－0.6％（95％信頼区間[CI]：－0.8～－0.3％、p＜0.001）であり、CGM群が有意に良好であった。　また、24週時のHbA1c＜7.0％の達成率（CGM群：18％ vs.対照群：4％、p＝0.01）、HbA1c＜7.5％の達成率（38％ vs.11％、p＜0.001）、HbA1cが10％以上低下した患者の割合（57％ vs.19％、p＜0.001）は、CGM群が良好であった。　これらCGM群のHbA1cに関するベネフィットは、全年齢、ベースラインのHbA1cの範囲（7.5～9.9％）のすべての患者で認められ、学歴による差もなかった。　低血糖（＜70mg/dL）の期間中央値は、CGM群が43分/日（四分位範囲：27～69）、対照群は80分/日（四分位範囲：36～111）であり、有意な差が認められた（p＝0.002）。重篤な低血糖は両群とも2例ずつに発現した。　著者は、「より長期的な効果とともに、臨床アウトカム、有害事象を評価するには、さらなる研究を要する」としている。

第1回　創傷処置1　まずは洗おう！そうしよう！ 第2回　創傷処置2　痛くない注射 第3回　高血糖救急1　腹痛なら胃腸炎？それダメ！第4回　高血糖救急2　インスリン一発！それダメ！ シーズン12下巻のテーマは　「創傷処置」と「高血糖救急」。創傷処置：外傷の患者に行う創処置は、できるだけ“痛くなく”するのは当然！とDr.林。閉鎖療法や縫合の基本、動物咬傷、痛くない局所麻酔注射、釣り針の抜き方、など実演映像を交えて、“痛くない”処置のコツを伝授！ 高血糖救急：腹痛の患者に安易に“胃腸炎”というゴミ箱診断していませんか？DKAの患者にインスリンを一発！していませんか？誰もがついやってしまいがちな診療にDr.林が待ったをかけます！高血糖救急でのピットフォールを中心に徹底レクチャー！第1回　創傷処置1　まずは洗おう！そうしよう！創処置の基本は創洗浄！創洗浄の水は滅菌水である必要はないんです！むしろ水道水のほうが感染率が低いというデータも。そう、大切なのは洗い方なのです。また、閉鎖療法や縫合の基本、そして動物咬傷などの感染が懸念される傷についても、エビデンスを提示しながら、正しい創傷処置について解説します。第2回　創傷処置2　痛くない注射 救急や外来に訪れる外傷の患者に行う創処置は、できるだけ“痛くなく”するのは当然！とDr.林。今回は、痛くない局所麻酔注射、皮下ブロック、釣り針の抜き方、停留針、指輪の外し方などを、実演画像を交えて、コツを伝授！患者さんのためにしっかりとマスターしてください！第3回　高血糖救急1　腹痛なら胃腸炎？それダメ！腹痛を主訴に来た患者さんに“胃腸炎”というゴミ箱診断をしていませんか？ウイルス性の胃腸炎は嘔気・嘔吐・下痢の三拍子そろって初めて診断できるものです。解剖学的に説明のつかない腹痛というものはたくさんあります。糖尿病性ケトアシドーシスでの腹痛もその一つ。腹痛を主訴に受診した患者さんの場合には、必ず鑑別疾患にあげましょう！だれもが陥りやすいピットフォールを爆笑症例ドラマとDr.林の講義で確認しましょう！そうすれば決して忘れることはないでしょう。第4回　高血糖救急2　インスリン一発！それダメ！DKAの患者さんが救急搬送！さあ、あなたならどうしますか？インスリンを一発！いやいや、それは絶対ダメです！まずは慌てずゆっくり脱水の補正を行いましょう。脱水の補正の仕方によっては、脳浮腫などの合併症を起こすことも考えられます。どのように補正していくか、まだ教科書にも載っていない最新の話題“Dallas protocol”も取り入れながら、解説します。DKAの患者にやること、そして絶対にやってはいけないことを明確にわかりやすく、Dr.林ならではの講義でお届けします。

　頻回インスリン注射（MDI）で血糖コントロールが不良な1型糖尿病患者において、持続血糖測定（CGM）を用いた治療は従来の治療に比べ、良好なヘモグロビンA1c（HbA1c）の改善をもたらし、患者の満足度も高いことが、スウェーデン・ウッデバラ病院のMarcus Lind氏らが行ったGOLD試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年1月24・31日号に掲載された。MDIおよび持続皮下インスリン注入療法（CSII）による強化インスリン療法は、1型糖尿病の合併症を予防、抑制することが報告されている。一方、CGMシステムは、皮下に留置したセンサーで測定したデータを送信機で携帯モニタに送り、患者はグルコースの値を連続的に知ることができるため、インスリン用量の最適化に資するという。スウェーデンの無作為化クロスオーバー試験　GOLDは、1型糖尿病の血糖コントロールにおけるCGMを用いた治療と従来治療の効果を比較する非盲検無作為化クロスオーバー試験（NU Hospital Groupの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、MDIによる治療中で、HbA1c≧7.5％（58mmol/mol）、空腹時Cペプチド＜0.91ng/mL、罹病期間1年以上の1型糖尿病患者であった。　被験者は、6週間の導入期間の後、CGM（Dexcom G4 PLATINUM）用いた治療を行う群または血糖自己測定による従来治療を行う群に無作為に割り付けられ、26週の治療が行われた（第1治療期）。その後、17週のウオッシュ・アウト期間を経て、治療法をクロスオーバーし26週の治療が行われた（第2治療期）。　主要評価項目は、2つの治療法の26週時と69週時の平均HbA1cの差とした。　2014年2月24日～2016年6月1日に、スウェーデンの15の糖尿病外来クリニックに161例が登録され、142例（最大の解析対象集団[FAS]）が2つの治療期を終了した。第1治療期にCGMに割り付けられたのは69例、従来治療に割り付けられたのは73例だった。HbA1c、血糖変動幅、治療満足度が良好、重篤な低血糖は1例　ベースラインのFASの平均年齢は44.6（SD 12.7）歳、男性が56.3％で、平均HbA1cは8.7（SD 0.8）％（72mmol/mol）、平均罹病期間は22.2（SD 11.8）年であった。　治療期間中の平均HbA1cは、CGMが7.92％（63mmol/mol）、従来治療は8.35％（68mmol/mol）であった。平均差は－0.43％（95％信頼区間[CI]：－0.57～－0.29）（－4.7mmol/mol、95％CI：－6.3～－3.1）であり、CGMが有意に良好であった（p＜0.001）。　2つの治療期の治療開始時のHbA1cはほぼ同じであったが、治療中は両治療期ともCGMのほうがHbA1cが低い値で経過した。　平均血糖変動幅はCGMが161.93mg/dLと、従来治療の180.96mg/dLに比べて低く（p＜0.001）、血糖値のSDもCGMのほうが低値だった（68.49mg/dL vs.77.23mg/dL、p＜0.001）。　糖尿病治療満足度質問表（DTSQ、0～36点、点が高いほど良好）はCGMが30.21点、従来治療は26.62点（p＜0.001）、DTSQ変化（－18～18点、点が高いほど満足度が良好に変化）はそれぞれ13.20点、5.97点（p＜0.001）であった。　WHO-5精神健康状態表（0～100点、点が高いほど良好）はCGMが66.13点、従来治療は62.74点（p＝0.02）であった。低血糖恐怖尺度（0～4点、点が高いほど恐怖が大きい）の行動/回避は、それぞれ1.93点、1.91点と差はなかった（p＝0.45）。　重篤な低血糖は、CGMは1例（0.04/1,000人年）、従来治療は5例（0.19/1,000人年）にみられ、ウオッシュ・アウト期間には従来治療の患者の7例に認められた（0.41/1,000人年）。　有害事象は、CGMが77例に137件、従来治療は67例に122件発生した。CGMでセンサーに対するアレルギー反応で治療を中止した患者が1例みられた。重篤な有害事象は、CGMが7例に9件、従来治療は3例に9件認められた。　著者は、「臨床アウトカムと長期の有害事象を評価するには、さらなる検討を要する」としている。

　1型糖尿病成人患者への新たな連続血糖測定（CGM）付きインスリンポンプの安全性と有用性について、自由生活下で検討した多施設共同無作為化クロスオーバー比較試験の結果が発表された。米国・ボストン大学のFiras H El-Khatib氏らが検討したのは、iPhone 4SとG4 Platinum CGMを連動させた人工膵臓システムで、体格の情報のみで初期化し、インスリンおよびグルカゴンを自動投与する。既存のセンサー増強型インスリンポンプとの比較において、カーボカウントの食事療法を要することなく優れた血糖コントロールを達成したことが示された。CGM付きインスリンポンプについて、これまで、自宅で自由に生活しながらという設定で安全性・有効性を調べる臨床試験は行われていなかった。Lancet誌オンライン版2016年12月20日号掲載の報告。従来型インスリンポンプと無作為化クロスオーバー比較試験　研究グループは、この新たな人工膵臓システムが、食事や運動の制約を受けることなく自宅で日常生活を送る1型糖尿病成人患者の、平均血糖値や低血糖症の頻度を減じることが可能かを評価した。米国内4施設（マサチューセッツ総合病院、マサチューセッツ大学、スタンフォード大学、ノースカロライナ大学）で、車で30分圏内に住む1型糖尿病の18歳以上患者をボランティア参加で募った。　被験者は無作為に1対1の割合で、連番が付されている密封封筒を用いて2ブロックに割り付けられ、人工膵臓および通常ケア（従来型またはセンサー増強型インスリンポンプ療法）による血糖コントロールをクロスオーバーで受けた。それぞれの治療期間は11日間。期間中、被験者はスポーツやドライブなども含めてあらゆる活動に制限を受けなかった。　この人工膵臓は、被験者の体格の情報のみで初期化するようになっており、連続血糖モニターからのデータを用いた自動適応用量アルゴリズムによって、インスリンとグルカゴンが皮下注で投与される。　主要アウトカムは2つで、平均血糖値と、平均CGM血糖値が3.3mmol/L未満であった時間。両療法を完了した被験者の2～11日のデータを解析した。従来インスリンポンプ法よりも血糖コントロールが有意に優れる　2014年5月6日～2015年7月3日の間に43例が無作為化を受け、39例が試験を完了した。人工膵臓療法を最初に受けたのは20例、対照ケアを最初に受けたのは19例であった。　結果、平均CGM血糖値は、人工膵臓療法の期間中は7.8mmol/L（SD 0.6）、対照ケアの期間中は9.0mmol/L（1.6）であった（差：1.1mmol/L、95％信頼区間[CI]：0.7～1.6、p＜0.0001）。　平均CGM血糖値が3.3mmol/L未満であった時間は、人工膵臓期間中では0.6％（0.6）、対照ケア期間中では1.9％（1.7）であった（差：1.3％、95％CI：0.8～1.8、p＜0.0001）。　視覚アナログスケール（0～10）で評価した悪心の平均スコアは、人工膵臓療法の期間中（0.52[SD 0.83]）が対照ケア期間中（0.05[0.17]）よりも有意に高かった（差：0.47、95％CI：0.21～0.73、p＝0.0024）。　体重および各種検査値（収縮・拡張期血圧など）の変化について、両療法期間中で有意差はみられなかった。また、人工膵臓療法期間中に、重篤または不測の有害事象の発生はなかった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる大規模かつ長期の試験を行い、人工膵臓による自動血糖管理の長期的な有用性とリスクを確立する必要がある」とまとめている。【訂正のお知らせ】本文内の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2017年1月4日）。

【第7回】速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）による治療のキホン―軽症、もしくは耐糖能異常（IGT）の方に使うイメージなのですが、どのような患者さんに適しているのでしょうか。 速効型インスリン分泌促進薬は、SU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させる薬剤ですが、SU薬に比べ吸収と血中からの消失が速く、作用時間がSU薬より短いため、1日3回食直前投与による食後高血糖の改善に適しています。食後高血糖の改善が心血管疾患の発症や進展を抑制するうえで重要であることは、DECODE Studyやわが国のFunagata　Studyといった大規模臨床試験から明らかです1)、2)。 速効型インスリン分泌促進薬は、空腹時血糖値はそれほど高くないのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんで、患者さん自身のインスリン分泌能（内因性インスリン分泌能）がある程度保たれている（膵β細胞に十分な残存機能がある）比較的早期の患者さんが適しています。インスリン分泌能の指標については、「第5回　SU薬による治療のキホン」で紹介していますが、“過去にSU薬を長期に使っていない”ことを1つの目安にしていただくのもよいです。 なお、同じ食後高血糖改善薬であるα-グルコシダーゼ阻害薬（GI）「ボグリボース（商品名：ベイスン）」は、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっていますが、その他のα-GIと速効型インスリン分泌促進薬の添付文書上での適応は「2型糖尿病」です。―他剤との効果的な併用方法について教えてください。 速効型インスリン分泌促進薬は食後高血糖の改善に適しているため、血糖降下特性の異なる薬剤との併用という点から考えると、空腹時血糖値を低下させる薬剤との併用が考えられます。 速効型インスリン分泌促進薬は毎食直前の投与で朝食後、昼食後、夕食後の高血糖を改善しますが、食事と食事の間が短い時間帯では、連日投与である程度、次の食前血糖値の低下にも寄与します。つまり、朝食直前の投与で朝食後の高血糖が改善されると、昼食前血糖値は低下し、また、昼食直前の投与で昼食後の高血糖が改善されると、夕食前血糖値もある程度低下します。 しかし、夕食後は翌日の朝食前まで時間が空いてしまうため、血中からの消失速度が速い速効型インスリン分泌薬では、夜間・深夜帯に高血糖を生じることがあります。速効型インスリン分泌促進薬単独で治療をしていて、朝食前血糖値が200mg/dLを超えることが続くようであれば、主に空腹時血糖値を低下させるビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、SGLT2阻害薬の併用を検討します。 DPP-4阻害薬は、インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制により、空腹時血糖値と食後血糖値のいずれも低下させますが、速効型インスリン分泌促進薬とは異なる経路でインスリン分泌を促進させるため、速効型インスリン分泌促進薬とDPP-4阻害薬の併用は効果的に食後高血糖を改善するという点でも有用です。SU薬とは、SU受容体に結合してインスリン分泌を促進するという同じ作用点を有し、併用の効果・安全性が確認されていないため、併用できません。 併用する薬剤については、薬価や副作用といった観点から選ぶとよいでしょう。 α-GIは、速効型インスリン分泌促進薬同様、食後高血糖を改善する薬剤ですが、インスリン分泌を介して血糖値を低下させる速効型インスリン分泌促進薬と異なり、糖の吸収を遅らせることで食後の高血糖を改善します。つまりインスリン分泌を介さずに血糖値を低下させるため、インスリン分泌を必要とせず、逆にインスリン分泌を節約できます。速効型インスリン分泌促進薬は、作用時間がSU薬よりも短いとはいえ、インスリン分泌を促進させることに変わりはありません。 食後高血糖を来す病態として、食後のインスリンが食後の血糖上昇よりも遅れて出る「インスリン遅延分泌」があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、肥満がある場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。そこに速効型インスリン分泌促進薬だけを用いてしまうと、さらなる高インスリン血症から、肥満が助長されたり、高血圧や心血管疾患のリスクにつながってしまう恐れがあります。 また、インスリンは、脂肪組織や肝臓で、中性脂肪の分解を抑制する働きを持つため、「高インスリン血症」は中性脂肪にも影響を及ぼします。肥満があって、食後の高インスリン血症があると考えられる患者さんでは、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を用い、インスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬/α-GＩの配合薬※）することがよいでしょう。 ※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 また、吸収が速やかである速効型インスリン分泌促進薬は、食後の急峻なインスリン分泌を促しますが、持続血糖測定器（CGM）で速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの血糖の低下を比較すると、α-GIが食直後から低下させるのに対し、速効型インスリン分泌促進薬はα-GIのそれよりもやや遅く、食後の血糖上昇を抑える時間帯が異なっている傾向がみられます3)。そのため、食後の血糖値全体を抑え、より強力に食後高血糖を改善するという点からも、速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの併用は有用な手段です。―患者さんに毎食直前に服用していただくのは難しいと感じますが、どのように指導したらよいでしょうか。 1日3回服用する薬剤の場合、アドヒアランスも薬剤の効果に大きく影響するため、アドヒアランスが順守できることが重要となりますが、食後の高血糖が顕著な場合、やはり、食事のタイミングに合わせて服用する1日3回の食後高血糖改善薬が最も効果的です。 1日3回の場合、昼間の服用を忘れてしまうことが多いので、1日3回が難しければ、朝食前と夕食前だけでも服用してもらうようにします。とくに夕食後の血糖値が上がってしまうと、翌朝の服用まで時間が空いてしまうことと、夕食は1日の食事の中で最もボリュームが多く、その後、大きな身体活動をするわけでもなく、あとは寝るだけになってしまうため、夜間・深夜帯に高血糖が持続してしまいます。1日1回しか服用できなければ、夕食前だけは必ず服用してもらうようにしましょう。 速効型インスリン分泌促進薬は「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされています。服用を忘れてしまい、食中や食後に服用してしまうと効果が減弱することがあります。また、食前30分投与では、食後の血糖が上昇する前にインスリン値が上昇してしまうため、食事開始前に低血糖を起こしてしまう可能性があります。食前投与の時間や食中・食後投与については、各薬剤の添付文書に記載がありますので、ご確認いただければと思います。また、食事のタイミングと合わせた服用が必要な薬剤ですので、シックデイなどで食事が十分に取れない場合は、服用を中止するよう指導してください。―長時間使っていくと膵β細胞が疲弊しないか心配です。 速効型インスリン分泌促進薬もSU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させますが、SU薬に比べて血中からの消失が速いため、インスリン分泌を刺激する時間がSU薬よりも短いのが特徴です。動物実験では、SU薬と速効型インスリン分泌促進薬の連続投与において、SU薬でみられるインスリン分泌の減弱（膵β細胞の疲弊）が、速効型インスリン分泌促進薬では少ないことが報告されていますが4)、実臨床で、膵β細胞の疲弊が薬剤によるものなのかを判断するのは容易ではありません。食事・運動療法の乱れがなければ、薬剤の長期使用による膵β細胞の疲弊（2次無効）と判断できますが、多くは、生活習慣の乱れによる血糖コントロール不良により、持続する高血糖が存在するからです。 いずれにしても、速効型インスリン分泌促進薬の効果がみられなくなってきたときは、まず、薬剤を1日3回きちんと服用できているか、食事・運動療法が守られているかを確認する必要があります。1）DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Arch Intern Med. 2001;161:397-405.2）Tominaga M et al. Diabetes Care. 1999;22:920-924. 3）森　豊. Calm 2(1): 1-7, 20154）Kawai J et al. Biochem J. 2008; 412: 93-101.

　米国において2013～14年の薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000例当たり4件で、原因薬剤として多かったのは抗凝固薬、抗菌薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬であった。米国疾病予防管理センターのNadine Shehab氏らの分析の結果、明らかになった。米国では、2010年の「患者保護および医療費負担適正化法（Patient Protection and Affordable Care Act ：PPACA）」、いわゆるオバマケアの導入により、国家的な患者安全への取り組みとして薬物有害事象への注意喚起が行われている。結果を受けて著者は、「今回の詳細な最新データは今後の取り組みに役立つ」とまとめている。JAMA誌2016年11月22・29日号掲載の報告。薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000人当たり約4件　研究グループは、全国傷害電子監視システム-医薬品有害事象共同監視（NEISS-CADES）プロジェクトに参加している米国の救急診療部58ヵ所における4万2,585例のデータを解析した。主要評価項目は、薬物有害事象による救急受診ならびにその後の入院に関する加重推定値（以下、数値は推定値）であった。　2013～14年における薬物有害事象による救急外来受診は、年間1,000人当たり4件（95％信頼区間[CI]：3.1～5.0）で、そのうち27.3％が入院に至った。入院率は65歳以上の高齢者が43.6％（95％CI：36.6～50.5％）と最も高かった。65歳以上の高齢者における薬物有害事象による救急外来受診率は、2005～06年の25.6％（95％CI：21.1～30.0％）に対して、2013～14年は34.5％（95％CI：30.3～38.8％）であった。高齢者では抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬、小児では抗菌薬　薬物有害事象による救急外来受診の原因薬剤は、46.9％（95％CI：44.2～49.7％）が抗凝固薬、抗菌薬および糖尿病治療薬であった。薬物有害事象としては、出血（抗凝固薬）、中等度～重度のアレルギー反応（抗菌薬）、中等度～重度の低血糖（糖尿病治療薬）など、臨床的に重大な有害事象も含まれていた。また傾向として2005～06年以降、抗凝固薬および糖尿病治療薬の有害事象による救急外来受診率は増加したが、抗菌薬については減少していた。　5歳以下の小児では、原因薬剤として抗菌薬が最も多かった（56.4％、95％CI：51.8～61.0％）。6～19歳も抗菌薬（31.8％、95％CI：28.7～34.9％）が最も多く、次いで抗精神病薬（4.5％、95％CI：3.3～5.6％）であった。一方、65歳以上の高齢者では、抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬の3種が原因の59.9％（95％CI：56.8～62.9％）を占めた。主な原因薬剤15種のうち、抗凝固薬が4種（ワルファリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、エノキサパリン）、糖尿病治療薬が5種（インスリン、経口薬4種）であった。また、原因薬剤に占めるビアーズ基準で「高齢者が常に避けるべき」とされている薬剤の割合は、1.8％（95％CI：1.5～2.1％）であった。　なお、本研究には致死性の薬物有害事象、薬物中毒や自傷行為などは含まれていない。

　英国のプライマリケアデータベースを用いたコホート研究の結果、GLP-1アナログ製剤の使用と乳がんリスク上昇との関連性は確認されなかった。カナダ・Jewish General HospitalのBlanaid M Hicks氏らが、2型糖尿病患者の乳がん発症リスクとDPP-4阻害薬あるいはGLP-1アナログ製剤の使用との関連を解析し、報告したもの。GLP-1アナログ製剤のリラグルチドでは、無作為化試験においてプラセボと比較し乳がん発症が多くみられたことが報告されていたが、この安全性について分析する観察研究は、これまでなかった。著者は、「検討では、使用期間2～3年ではリスク上昇が観察されたが、GLP-1アナログ製剤使用患者の乳がん検出率が一時的に増加したためと考えられる。ただし、発がんプロモーターの影響を排除することはできない」と述べている。BMJ誌2016年10月20日号掲載の報告。DPP-4阻害薬またはGLP-1アナログ製剤を投与された約4万5,000例について解析　研究グループは、英国のプライマリケアの診療記録が登録されたClinical Practice Research Datalink（CPRD）のデータを用い、1988年1月1日～2015年3月31日の間に非インスリン血糖降下薬を初めて処方された（初回処方以前に最低1年の治療歴があること）40歳以上の女性を特定し、このうち2007年1月1日～2015年3月31日にインクレチン製剤の投与が開始され1年以上記録のある4万4,984例を対象に、2016年3月31日まで追跡した。　解析には時間依存型Cox比例ハザードモデルを用い、DPP-4阻害薬（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン）使用とGLP-1アナログ製剤（エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）使用による、乳がん発症について比較した。DPP-4阻害薬と比べGLP-1アナログ製剤で乳がんリスクの増大は確認されず　平均追跡期間3.5年（標準偏差2.2年）において、549件の乳がん発症が認められた（粗発生率3.5/1,000人年、95％信頼区間[CI]：3.3～3.8）。　DPP-4阻害薬使用患者と比較し、GLP-1アナログ製剤使用患者で乳がんリスクの上昇は認められなかった（発生率はそれぞれ1,000人年当たり4.4 vs.3.4、ハザード比[HR]：1.40、95％CI：0.91～2.16）。HRは使用期間が長いほど増大し、GLP-1アナログ製剤累積使用期間が2～3年で最も高値を示した（HR：2.66、95％CI：1.32～5.38）。しかし、3年超ではその傾向は消失した（HR：0.98、95％CI：0.24～4.03）。GLP-1アナログ製剤の初回使用からの経過期間別の解析でも、同様の傾向が確認された。　なお、著者は今回の結果について、「乳がんの家族歴などの残余交絡因子や、追跡期間が短いといった点で限定的なものである」と指摘している。

　10月19日、日本イーライリリー株式会社と日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、都内においてインスリン治療に関するプレスセミナーを開催した。セミナーでは、2型糖尿病のインスリン治療に対する医師と患者の意識調査報告や、インスリン導入に向けた患者との対話術などが講演された。89.2％の患者が「現状の治療でよい（インスリン不要）」と回答　はじめに「インスリン治療に対する医師と患者の意識調査」について、森 貞好氏（日本イーライリリー株式会社 糖尿病・成長ホルモン事業本部 製品企画部長）より説明が行われた。調査は、本年8月に全国の医師173名、2型糖尿病患者（インスリン治療中も含む）198名にインターネットで行われたもの。　「インスリン未治療の患者（n＝148）に対し、現在のインスリン治療の考え」を質問したところ、89.2％の患者が「わざわざインスリンを始めなくても、今の治療のままで大丈夫だ」と回答しているほか、「今よりも治療費が高くなる（83.8％）」、「注射の時間や回数に合わせて生活を変えなければならない（83.1％）」、「一度打ったら一生打ち続けなければならない（81.1％）」などインスリン治療に対し、ネガティブな回答が寄せられた。　「医師（n＝173）が患者にインスリン治療を提案する際に困ること」では、「治療の必要性を理解してくれない（59.5％）」、「説明する時間が取れない（48.0％）」、「真剣に治療を検討してくれない（30.1％）」という回答だった。　「インスリン治療について医師に相談してみたいと思うことはあったか」の問いには、インスリン未治療の患者（n＝174）で「思ったことはない（81.1％）」、インスリン治療中の患者（n＝50）で「思ったことはない（46.0％）」と回答に開きがあった。　以上から、インスリン治療に対し、多くの患者に切迫感がなく、注射への負のイメージの先行、治療必要性の無理解が読み取れた。　最後に森氏は、「今後は、患者が治療に前向きに取り組めるよう、個々の患者の意向やその理由について問いかけられるように医師と患者のコミュニケーションが重要」と示唆を述べた。医療者がいかに患者の不安を取り除くかが、導入のカギ　次に石井 均氏（奈良県立医科大学 糖尿病学講座 教授）が、「前向きにインスリン治療に取り組むための患者と医師のコミュニケーション」をテーマに講演を行った。　インスリンが発見され、糖尿病の治療に使用されるまでを振り返るとともに、インスリン治療の重要性をDCCT、UKPDSなどの大規模試験を例に説明、インスリン治療の開始が早いほど、目標血糖値に迅速かつ確実に到達できると説明した。とくに2型糖尿病では、糖尿病の前段階で動脈硬化が起こっていると予想され、糖尿病の診断の段階で膵β細胞機能は50％程度になっていることから、重ねて早期導入の重要性を訴えた。　石井氏らが研究したDAWN JAPAN STUDYで「医師が考えるインスリン導入のタイミング調査」によれば、医師が糖尿病患者であったならばHbA1cが7.7％で導入を考え、自分の糖尿病患者へはHbA1cが8.3％で導入を考えるとしている。しかし、実際の導入はHbA1cが9.2％になってからという遅れた結果であった1）。また、2型糖尿病患者では、導入を勧められた場合、70～85％の患者が抵抗感を抱き、導入開始の引き延ばしがみられ、インスリンが手放せない1型糖尿病でもなかなかその事実を受け止められない患者では、インスリン注射の省略や注射をしないことでのケトアシドーシスもみられた。　そして、インスリン治療に対する患者心理としては、血糖コントロールが良くなるという正のイメージがある反面、注射への恐怖など注射に対する負のイメージ、他人に知られるのが嫌だという社会的・対人的影響、病状悪化への自己管理の後悔（罪悪感）、低血糖が怖いなどの治療への負のイメージなどに大別されるという2）。　こうした患者の気持ちをいかに変化させるかが重要となるが、「それには医療者が諦めずに説明を続けることが大切だ」と石井氏は述べる。たとえば先述のDAWN JAPAN STUDYによれば、インスリン導入をまったく考えていない患者でも6ヵ月以内に約30％がインスリン治療を開始するなど、医療側から患者の心理的抵抗を克服することが大切だという。そのためにも製薬メーカーから出されている説明資材をうまく活用し、患者がインスリン治療に前向きに進んでいくことができるように、患者の心の不安を取り除き、患者として生きていくことへの不安を和らげる必要性があると指摘する。　最後に石井氏は、「医療者は、新しい医療技術を患者に手渡しする仲介者であり、患者の声を聴く、続ける、待つ、不安を鎮めることを実行しつつ、新しい技術を患者に渡していかなければならない」とレクチャーを結んだ。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）Ishii H, et al. PLoS One. 2012;7:e36361.2）Odawara M, et al. Curr Med Res Opin. 2016;32:681-686.関連リンク2型糖尿病のインスリン治療に関する医師と患者さんへの意識調査（PDF）前向き！～患者さんの「前向きなインスリン治療開始」のために～（PDF）【特集】糖尿病 外来インスリン療法

　ノボ ノルディスク ファーマ株式会社は、10月13日都内において、同社の持効型インスリンアナログ インスリン デグルデク（商品名: トレシーバ注〔以下「本剤」という〕）の「用法・用量」の改訂に伴い、基礎インスリンの臨床知見に関するプレスセミナーを開催した。セミナーでは、インスリン治療の実際とともに、患者のインスリン治療への意識などのアンケート結果も発表された。毎回定時にインスリン注射するのは難しい　はじめに、「基礎インスリン治療におけるアドヒアランスの重要性及びアンメットニーズ」をテーマに原島 伸一氏（京都大学大学院 医学研究科糖尿病・内分泌・栄養内科 講師）が、講演を行った。　インスリン治療中の糖尿病患者では、インスリンの生理的分泌動態を実現するために、食事・運動療法を基本としつつ、基礎インスリンを1日1～2回、定時に注射することが推奨されている。実際、インスリンアドヒアランス不良の患者では、HbA1cの値が高い傾向にあり、合併症リスクも増加するというレポートもある。　日本・海外を対象にしたインスリン注射に関するGAPP調査（患者n＝1,530、医師n＝1,250）によれば、「インスリン注射をスキップした、医師の指示通り注射しなかった」と回答した日本人患者（n＝150）は44％にのぼり、医師（n＝100）の回答でも「指示通りにインスリン注射ができない患者がいた」と66％が回答している。　また、「インスリン注射の困難な点について」では、日本・海外の患者は「毎日指示された時間や食事時にインスリン注射すること」と1番多く回答しているのに対し、医師は「毎日の注射回数」と回答するなど、意識の違いが表れている。　望まれるインスリン療法としては、患者・医師双方とも85％以上が「注射し忘れたときにカバーできるインスリン療法」を望み、患者の日常生活の変化に適合するレジメンを求められていることが報告された1）。　実際、持効型インスリン注射の時間がずれた場合の影響を調べた研究によれば、約2時間程度のずれでは、血糖値のコントロールに有意差は認められなかったものの、ずれる時間が長くなるに従い、低血糖発現頻度の上昇と関連する可能性があることがわかっている。そのため、作用時間が長く、安定した持効型インスリン製剤が望まれると原島氏は指摘する。　同氏は、「インスリンで治療中の患者さんの悩みとして、なかなか時間通りに注射できないという声が多く聞かれ、これが治療でのストレスになっている。今後安全性の高い、持効型インスリンがつくられることで、患者さんの不安の解消につながればと願う」とレクチャーを終えた。患者さんの生活・労働環境に合わせられるインスリン　続いて門脇 孝氏（東京大学大学院 医学系研究科糖尿病・代謝内科 教授）が、「トレシーバ注の新しい臨床的エビデンスと投与タイミングの柔軟性がもたらす臨床的な意義」をテーマに、患者さんのニーズに合った基礎インスリンの特徴について解説した。　本剤は、24時間を超えて血糖降下作用が平坦で安定しているのが特徴で、患者さんの「インスリンの注射忘れ」の不安を和らげる。　本剤の注射時刻を変更した投与法で有効性および安全性を検討したFlex（T1/T2）試験によれば、1型・2型糖尿病ともに投与時刻固定群と比較して、非劣性を証明できず、有意差を認めなかった。同様にわが国で行われた投与時刻固定群とフレキシブル投与群を比較したJ-Flex試験2）でも、HbA1cの推移においてフレキシブル投与群の非劣性を認めず、また、空腹時血糖の推移・すべての低血糖と夜間低血糖において、両群間に有意差が認められなかった。　これらの臨床試験を受け、本剤の「用法・用量に関連する使用上の注意」が改訂・承認された。以前は「毎日一定の時刻に投与させること」とされていたものが、改訂後は「通常の注射時刻から変更する必要がある場合は、血糖値の変動に注意しながら通常の注射時刻の前後8時間以内に注射時刻を変更し、その後は通常の注射時刻に戻すよう指導すること」とされた。　これにより、通常の投与時刻の前後8時間以内の投与が可能となり、患者さんの生活状況に合わせた、より現実的な治療ができるようになるという（原則は毎日一定の時刻である）。　終わりに門脇氏は、「糖尿病治療の目標は、血糖、体重、血圧などの良好なコントロールの維持により、さまざまな合併症を阻止することで、健康な人と変わらないQOLの維持、寿命の確保である。そのためにも患者さんの生活環境や労働環境に合わせた治療薬の適正化は、患者中心の医療の実現に寄与する」と講演を結んだ。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）Peyrot M, et al. Diabet Med. 2012;29:682-689.2）Kadowaki T, et al. J Diabetes Investig. 2016;7:711-717.関連リンク【特集】糖尿病 外来インスリン療法