新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチン安全性サーベイランスデータの中間解析において、重篤な疾患の発生リスクはワクチン接種後1～21日間（リスク期間）と22～42日間（対照期間）とで有意な差はないことが示された。米国・カイザーパーマネンテ北カリフォルニアのNicola P. Klein氏らが、Vaccine Safety Datalink（VSD）に登録された620万人、1,180万回の接種に関するデータの解析結果を報告した。COVID-19ワクチンの安全性サーベイランスは、安全性の確保、信頼性の維持、および政策への情報提供に重要である。JAMA誌オンライン版2021年9月3日号掲載の報告。米国のワクチン安全性監視システムのデータを用い23疾患の発生を解析　研究グループは、米国のワクチン安全性監視システムであるVSDに参加している8つのヘルスプラン組織（Kaiser Permanente Colorado・Northern California・Northwest・Southern California・Washington、Marshfield Clinic、HealthPartners、Denver Health）の包括的な医療記録を用い、2020年12月14日～2021年6月26日の、mRNAワクチン接種後の重篤なアウトカムについて解析した。解析対象は12歳以上のワクチン適格者1,016万2,227人で、対象ワクチンはBNT162b2（Pfizer-BioNTech製）またはmRNA-1273（Moderna製）とした。　主要評価項目は、急性散在性脳脊髄炎、急性心筋梗塞、虫垂炎、ベル麻痺、脳静脈洞血栓症、痙攣・てんかん、播種性血管内凝固症候群、脳炎/脊髄炎/脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、免疫性血小板減少症、川崎病、心筋炎/心膜炎、肺塞栓症、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、血小板減少を伴う血栓症、血栓性血小板減少性紫斑病、横断性脊髄炎、静脈血栓塞栓症、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシー、多系統炎症性症候群、ナルコレプシー/カタプレキシーの計23疾患の発生である。　ワクチン（1回目または2回目）接種後1～21日間をリスク期間、接種後22～42日間を対照期間として、同じ暦日に各期間に該当する接種者について、対象疾患の発症リスクを比較した。ポアソン回帰法を用い、年齢、性別、人種/民族、ヘルスプラン、暦日で調整した率比（RR）を算出した（有意水準は片側p値＜0.0048）。なお、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシー、多系統炎症性症候群、ナルコレプシー/カタプレキシーの4疾患については記述的解析のみ実施した。重篤な疾患の発生リスクは、接種後1～21日間と22～42日間で有意差なし　2020年12月14日～2021年6月26日の期間に、620万人（平均年齢49歳、女性54％）に対して、mRNAワクチンが計1,184万5,128回接種された。BNT162b2が675万4,348例（57％）、mRNA-1273が509万780例、1回目接種が617万5,813例、2回目接種が566万9,315例であった。　リスク期間vs.対照期間での100万人年当たりのイベント発生率は、虚血性脳卒中が1,612 vs.1,781（RR：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.08）、虫垂炎が1,179 vs.1,345（0.82、0.73～0.93）、急性心筋梗塞が935 vs.1,030（1.02、0.89～1.18）であった。ワクチンとイベント発生との関連性については、すべての対象疾患において事前規定の有意水準を満たさなかった。　確認されたアナフィラキシーの発生率は、BNT162b2ワクチン100万回当たり4.8（95％CI：3.2～6.9）、mRNA-1273ワクチン100万回当たり5.1（3.3～7.6）であった。

第65回　「セレニカR」の名称の由来は？販売名セレニカR顆粒40％セレニカR錠200mgセレニカR錠400mg一般名（和名［命名法］）バルプロ酸ナトリウム（JAN）効能又は効果○各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。○躁病および躁うつ病の躁状態の治療。○片頭痛発作の発症抑制。用法及び用量〈各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療、躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日1回経口投与する。ただし、年齢、症状に応じ適宜増減する。〈片頭痛発作の発症抑制〉通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～800mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状に応じ適宜増減するが、1日量として1000mgを超えないこと。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）〈効能共通〉1.重篤な肝障害のある患者2.カルバペネム系抗生物質を投与中の患者3.尿素サイクル異常症の患者［重篤な高アンモニア血症があらわれることがある。］〈片頭痛発作の発症抑制〉4.妊婦又は妊娠している可能性のある女性※本内容は2021年8月18日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年9月改訂（第20版）医薬品インタビューフォーム「セレニカ®R顆粒40％、セレニカ®R錠200mg/R錠400mg」2）興和株式会社：製品情報検索

1 疾患概要■ 定義・概念那須・ハコラ病（OMIM221770）は、1970年代に那須博士とハコラ博士により報告された疾患である。臨床的には、病的骨折、前頭葉症状、進行性の若年性認知症に特徴付けられる。常染色体劣性の遺伝性疾患であり、原因遺伝子はDNAX activating protein of 12 kDa（DAP12）とtriggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）である。　また、本症はpolycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy（PLOSL）とも呼ばれている1）。■ 疫学本疾患は希少疾患であり、わが国と北欧のフィンランドからの報告が多い。フィンランドでは、DAP12のExon1-4の欠失変異（c.-2897_277-1227del5265）の創始者効果のために有病率が高いと考えられており、同国の推定有病率は100万人あたり1～2人である2）。なお、わが国では平成21年度に厚生労働科学難治性疾患克服研究事業「那須・ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究」の研究班が実施したアンケート調査の結果から、患者数は200人程度と推定されている3）。■ 病因那須・ハコラ病は、DAP12またはTREM2の機能喪失変異で発症する。DAP12とTREM2は破骨細胞やミクログリアの細胞膜表面に発現し、複合体を形成する。リガンドがTREM2と結合することで、DAP12/TREM2の複合体から下流にシグナル伝達が生じる。那須・ハコラ病は、DAP12またはTREM2の変異により、下流へのシグナル伝達が阻害されることが原因と考えられている。しかし、その他の詳細な分子生物学機序については明らかになっていない3）。■ 症状那須・ハコラ病は進行性の疾患であり、その臨床経過は4期に分けることができる。（1）特に症状が認められない無症候期（Latent stage）。（2）骨嚢胞や病的骨折が認められる骨症状期（Osseus stage）。（3）脱抑制などの前頭葉症状を中心とした精神症状などが認められる早期精神神経症状期（Early neuropsychiatric stage）。（4）認知機能障害低下が顕著となる晩期精神神経症状期（Late neuropsychiatric stage）、である。無症候期においては特に発達などに異常は認められない。20代で骨症状期に移行する。骨症状期では、軽微な事故などを契機に足関節や足に疼痛や圧痛を認めるようになる。また、最初の骨折は30歳以前で認められる。骨折は主に長管骨で認められる。30代では、早期精神神経症状期へと移行する。この時期には、性格の変化に加え、注意力や判断力の低下、多幸感や社会性の欠如などの前頭葉症状が緩徐に進行する。神経学的には、痙性などの上位運動ニューロン徴候が認められる。さらに、不随意運動としてアテトーゼや舞踏運動が認められ、30代半ばには頻繁にてんかん発作が経験される。40代で晩期精神神経症状期に移行する。この時期では、歩行などは困難となる。50代には、寝たきり、意思疎通が困難となる。これまでに明らかな骨症状を認めずに精神神経症状を呈した症例も報告されている4）。■ 予後本疾患は進行性で、50代には誤嚥性肺炎などを契機に死亡する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）那須・ハコラ病の診断には、（1）骨嚢胞、（2）中枢神経病変、（3）遺伝子変異を確認するために各種検査を実施する必要がある1-3）。骨嚢胞は長管骨の骨端部に多発する。手指や手根骨、足根骨の骨X線検査で嚢胞様病変や骨梁の菲薄化が認められる。これらの異常所見の確認にはCT検査やMRI検査も有用である。骨生検は必ず行う必要はないものの、生検組織で膜嚢胞性変化（lipomembraneous osteodysplasia）が確認できる。中枢神経病変の確認には神経症状に加えて、頭部CT検査や頭部MRI検査が有用である。CT検査では両側性に基底核の石灰化が認められる。側脳室の拡大、基底核や視床の萎縮、脳溝の開大などの萎縮所見も認められる。加えて、頭部MRI T2強調像やfluid-attenuated inversion recovery（FLAIR）では、白質のびまん性高信号所見が認められる。Single photon emission computed tomography（SPECT）やpositron emission tomography（PET）検査では皮質領域、視床、基底核に血流低下が認められる場合がある。遺伝子検査ではDAP12またはTREM2の遺伝子変異が認められる。一般的にはホモ接合性変異であるが、複合ヘテロ接合性変異の症例も確認されている5）。他に進行期の脳波では徐波やてんかん性放電が確認される。なお、わが国では「那須・ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究」研究班が作成した診断基準がある（表）3）。表　那須・ハコラ病の診断基準画像を拡大する本疾患と鑑別疾患としては、前頭側頭型認知症（ピック病など）やスフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids：HDLSまたはadult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia：ALSP）などが挙げられる。HDLSは常染色体優性遺伝形式の疾患で、頭部MRI検査では白質のびまん性高信号所見が認められる。原因遺伝子はcolony stimulating factor l receptor（CSFIR）である。これらの疾患では骨病変が認められない点や遺伝形式の違いが鑑別点となる1-3）。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）那須・ハコラ病の根治的な治療は現時点ではない。骨病変に対しては、骨折については整形外科的な治療が行われる。加えて骨病変に対する疼痛管理や装具装着なども試みられることがある。精神症状については抗精神病薬が用いられる。てんかん発作に対しては、抗てんかん薬が用いられる。4 今後の展望現在、治験などは予定されていない。DAP12/TREM2のシグナル伝達異常がどのように病態に関わっているのかが不明な点が多く、病態の解明が望まれる。5 主たる診療科脳神経内科対症療法として、整形外科、精神科、リハビリテーション科、呼吸器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　那須・ハコラ病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Adam MP, et al.(eds). GeneReviews. Seattle.WA;2020.2）Pekkarinen P, et al. Am J Hum Genet. 1998;62:362-372.3）佐藤準一. 新薬と臨牀. 2016;65:76-81.4）Bock V, et al. J Neurol Sci. 2013;326:115-119.5）Kuroda R, et al. J Neurol Sci. 2007;252:88-91.公開履歴初回2021年8月6日

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを接種するかどうかを決めるのに最も頼れる情報源は医療従事者であることが世界12ヵ国の4万人超の試験で示されました。また、英国からの報告によると神経精神症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は大人に比べて高いようです。COVID-19ワクチン接種の意思決定の柱は医療従事者アジア、アフリカ、南アメリカの低～中所得10ヵ国（LMIC）、中所得国の中で上位のロシア、高所得国の米国の4万人超を調べたところ、LMICの人の8割（80.3％）は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを希望しており、ロシアや米国をだいぶ上回りました1-3)。ロシアでのCOVID-19ワクチン接種希望者はとくに低く僅か約30％、米国は約65％でした。自分の身を守ることがCOVID-19ワクチン接種を望む第一の理由となっており、接種を求めるLMICの人の91％の接種志望動機となっていました。一方、副作用の心配がCOVID-19ワクチンを望まない主な理由であり、接種を希望しないLMICの人の41％の非希望理由となっていました。COVID-19ワクチンを接種するかどうかの判断で最も頼りにされていたのは医療従事者からの情報であり、ワクチン忌避が解消するように社会や行動を変える取り組みに各地の医療従事者が携わることはとくに有効なようです。医療従事者に寄せられる信頼はCOVID-19やCOVID-19ワクチンに関する誤情報の排除にも役立つに違いありません。米国はCOVID-19に関する誤情報の増加を警戒しており、フェイスブック（Facebook）のようなソーシャルメディアがCOVID-19ワクチンの誤った情報の掲載を許していることは米国のバイデン大統領に言わせれば殺戮行為です。ワクチンの間違った情報とFacebookなどのソーシャルメディアに対する見解を記者が先週金曜日に官邸（ホワイトハウス）で尋ねたところ「いまや感染流行はワクチン非接種の人に限られ、ソーシャルメディアは人殺し（killing people）をしている」と大統領は答えました4)。ワクチン接種判断で最も信頼されている医師からの説明はワクチンの誤情報を誤情報と知ってもらうことにも大いに貢献するでしょう。神経精神症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は成人に比べて高いらしい神経や精神の症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は成人に比べてどうやら高いようです。COVID-19で入院した英国イングランドの小児1,334人の3.8％（51人）が神経や精神の症状を呈して入院しており、成人のCOVID-19入院患者のその割合0.9％を4倍ほど上回りました5)。神経精神症状を呈して入院した英国のCOVID-19小児のうち入院時に呼吸器症状を呈していたのは52人中僅か12人（23％）のみであり、初期症状は多くの場合解消していました。52人のうち8人（15％）はそもそもCOVID-19感染症状がなく、PCR検査して初めて新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が発覚しました。この結果によると急な神経性症状を呈した小児はみなSARS-CoV-2検査をする必要があるようです。神経精神症状を呈して入院したCOVID-19小児のおよそ3人に2人（65％）は無事回復しましたが、3人に1人（33％）は退院時に体の不自由さを呈していました。死亡したのは1人（2％）のみでした。多くは込み入った治療を受けており、しばしば免疫系の制御を目当てとしたそれらの治療の長期経過への影響を今後の試験で調べる必要があります6)。神経症状はCOVID-19入院後の合併症として生じることも知られており、19歳以上のCOVID-19入院成人7万人超を調べた試験ではおよそ20人に1人（4.3％）が神経合併症（髄膜炎、脳炎、てんかん、脳卒中）を入院中に発現しています7)。参考1）Study finds vaccine hesitancy lower in poorer countries / Eurekalert2）Understanding COVID-19 vaccine hesitancy / Nature Medicine3）Solis Arce JS,et al.. Nat Med. 2021 Jul 16. [Epub ahead of print] 4）Biden says Facebook, others 'killing people' by carrying COVID misinformation / Reuters5）Ray STJ, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2021 Jul 14:S2352-4642,00193-0.6）New UK study reveals extent of brain complications in children hospitalized with COVID-19 / Eurekalert7）Drake TM, et al.Lancet. 2021 Jul 17. [Epub ahead of print]

18世紀の天才作曲家モーツァルトの音楽はてんかん患者の発作と関連する脳波特徴・てんかん型放電を彼が尊敬した同時代の作曲家ハイドンの音楽とは違って男女問わず抑制しました1)。モーツァルトの音楽はてんかん発作を防ぐのに役立つかもしれません2)。その試験でのてんかん型放電の変化は手術に先立って脳に電極が設置された患者の脳活動を頼りに測定されました。その結果、モーツァルトの「2台のピアノのためのソナタK448（K448）」を聴いた患者のてんかん型放電は32％低下しました。一方、ハイドンの「交響曲第94番」では逆にてんかん型放電は45％上昇しました。ただし、ハイドンの「交響曲第94番」への反応は男女差があり、女性患者のてんかん型放電はモーツァルトの音楽を聴いたときと同様に減少し、男性では上昇しました。音楽を聴くとドパミンが放出されることから、モーツァルトのてんかんへの効果は音楽の情緒作用と関連すると考えられてきました。しかし心地よさを求める脳の報酬系からのドパミン放出で音楽のてんかんへの効果は説明できないようです。というのも今回の試験に参加した患者は取り立てて音楽通というわけではなく、聴いた2つの音楽への感じ方に違いはなく、ハイドンに比べてモーツァルトの音楽でより心地よくなったとは考えられないからです2)。音楽の脳への効果はまだまだ研究が必要ですが、その仕組みはどうあれモーツァルトの音楽を聴くことがてんかん患者の発作を減らすのに有望そうなことは20年も前から知られています。ちょうど1年ほど前に報告された少人数ながら待望の無作為化試験ではてんかん患者の発作がモーツァルトのまさにK448を聴くことで減りました3)。被験者の1人にはとくに効果的だったらしく、K448を毎日聴いた3ヵ月間発作を経験せずに済みました。K448を聴くことの効果はマウス実験でも示されています。その実験は側頭葉てんかん発作への抗てんかん薬とK448の組み合わせの効果を予測することを目当てに実施され、マウスにK448を聴かせるとより少ない用量の抗てんかん薬で発作の重症度が緩和することが示されました4)。てんかんは深刻な神経疾患であり、世界でおよそ5,000万人が患います5)。その多くが辛い発作を経験し、しばしば抗てんかん薬を必要とします。しかしおよそ3人に1人（30％）は服薬しても発作をうまく抑えることができず、てんかん患者が症状とうまく折り合いをつけてより調子よく暮らせる手段を絶えず探し続けねばなりません。モーツァルトを毎日聴くことはその手段の一つとなりうると上述の無作為化試験を率いたカナダの医師Marjan Rafiee氏は示唆しています5)。Rafiee氏等による無作為化試験の結果は有望ですが被験者数は13人と小規模であり、今後の課題としてより多くの患者を長期間追跡する大規模試験を実施する必要があります。参考1）Stillova K,et al.Eur J Neurol. 2021 May;28:1463-1469.2）The 'Mozart effect' shown to reduce epileptic brain activity, new research reveals / Eurekaler3）Rafiee M,et al.Epilepsia Open.2020 May 27;5:285-294.4）Xu CL,et al.CNS Neurosci Ther.2021 Feb 28. [Epub ahead of print]5）Mozart may reduce seizure frequency in people with epilepsy / Eurekalert

＜先週の動き＞1.ワクチン接種50回/日以上の病院に日額10万円交付／厚労省2.オンライン診療、初診でも条件付きで抗がん剤など処方可能に3.骨太方針2021原案、コロナ対策を最優先に4つの原動力を推進4.医学部「地域枠」定員増の延長など、医師確保を目指す知事の会が提言5.全国推計2万人、医療的ケア児の支援法が今秋にも施行へ1.ワクチン接種50回/日以上の病院に日額10万円交付／厚労省厚生労働省は、新型コロナウイルスワクチン接種を担う医療機関への支援策として、個別接種を1日50回以上実施した病院に対して1日当たり10万円の交付を行うことを明らかにした。さらに、人員体制を整えた上で、1週間のうち1日でも条件を満たした週が7月末までに4週間を超えた病院に対しては、医師1人につき7,550円/時、看護師ら1人当たり2,760円/時を上乗せで補助する。また、診療所に対しては、7月末までに（1）1週間で100回以上の接種を4週以上実施した場合2,000円/回、（2）1週間で150回以上の接種を4週以上実施した場合3,000円/回を交付する。なお、いずれの要件も満たさない週に限り、診療所が1日当たり50回以上接種すれば、1日につき10万円を定額で交付する。（参考）資料「新型コロナワクチンをめぐる主な課題と対応・支援策（個別接種を行う医療機関の皆さまへ）」について（厚労省）1日50回超の接種、病院に1日当たり10万円交付　診療所にも手厚く支援、厚労省（CBnewsマネジメント）2.オンライン診療、初診でも条件付きで抗がん剤など処方可能に厚労省は、新型コロナウイルス感染により自宅療養している患者などについては、オンライン診療の初診でも、診療報酬における薬剤管理指導料「1」の対象となる薬剤（抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬など）の処方を、条件付きで認めることを通知した。初診でそれらの薬剤を処方するには、対面診療が原則である。ただし、自宅療養中などを理由に対面診療を実施できない場合には、看護師が患者の側に同席した上で、医師が処方の必要性を判断し、対面診療を含めて必要なフォローアップを行うことを前提に、当該薬剤のうち緊急的に必要な薬剤の処方を実施できることとなった。（参考）資料「新型コロナウイルス感染症の拡大に際しての電話や情報通信機器を用いた診療等の時限的・特例的な取扱いに関するQ&A」の改定について（日本病院会）オンライン診療 抗がん剤など 初診から条件付きで処方 厚労省（NHK）3.骨太方針2021原案、コロナ対策を最優先に4つの原動力を推進9日に開催された内閣府の経済財政諮問会議では、経済財政運営と改革の基本方針（骨太方針）の原案がまとめられた。今回の方針は、新型コロナ対策に最優先で取り組みつつ、1.グリーン社会の実現、2.官民挙げたデジタル化の加速、3.日本全体を元気にする活力ある地方創り～新たな地方創生の展開と分散型国づくり～、4.少子化の克服・子供を産み育てやすい社会の実現と、4つの課題に重点的な投資を行うことが発表された。社会保障制度改革については、（1）感染症を機に進める新たな仕組みの構築、（2）団塊の世代の後期高齢者入りを見据えた基盤強化・全世代型社会保障改革が示され、今回のコロナウイルス対応の検証や、救急医療・高度医療の確保の観点を踏まえ、病院の連携強化や機能強化・集約化の促進を通じて、将来の医療需要に沿った病床機能の分化・連携により地域医療構想を推進する。（参考）経済財政運営と改革の基本方針 2021（仮称）（原案）（内閣府）「医療資源の散財」が課題、地域医療構想の推進、診療報酬の包括化等で「病院の集約化」進めよ―骨太方針2021・原案（GemMed）4.医学部「地域枠」定員増の延長など、医師確保を目指す知事の会が提言医師不足に悩む岩手県、新潟県など12県の知事で組織する「地域医療を担う医師の確保を目指す知事の会」は、9日にWeb会議を開き、医師の養成体制強化のために、医学部の教育体制充実に対する財政支援や大学医学部の入学定員のうち「地域枠」の臨時定員増の延長などを国に求める提言を決議した。今後、国や厚労省に対して、さらなる実効性のある医師不足・偏在対策の働きかけを行なっていくだろう。（参考）医学部定員増、延長を　医師不足の12県知事会提言（茨城新聞）医学教育充実へ財政支援など提言　知事の会が決議（日経新聞）5.全国推計2万人、医療的ケア児の支援法が今秋にも施行へ医療的ケア児に対して、国や自治体による支援を義務づける「医療的ケア児及びその家族に対する支援に関する法律」が11日に参議院本会議にて全会一致で可決、成立した。全国に人工呼吸器など医療的な援助が必要な医療的ケア児は2万人いると推計されるが、医療的ケア児が適切な支援を受けられるように、学校や保育所に喀痰吸引が可能な看護師や保育士を配置することなどを自治体や国に対して求める。今年の9月から施行される見通し。（参考）「医療的ケア児」支援する法律が成立 秋にも施行へ（NHK）「医療的ケア児支援法」が可決　全国医療的ケア児者支援協議会が提言活動を行ってきた医療的ケア児支援が自治体の責務に（認定NPO法人フローレンス）

てんかん学の“ブルーガイド”が7年振りの改訂7年振りの改訂！てんかん学の“ブルーガイド”として世界的に普及している“Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence”（6th edition）の日本語翻訳版。国際抗てんかん連盟（ILAE）の新しい分類図式（2017年）を取り入れ、症候群アプローチの最新情報を盛り込む。豊富な動画（109本）を日本語訳の解説と共に視聴できるVIDEO付録付き。今回も静岡てんかん・神経医療センターのスタッフが総力をあげて翻訳。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    てんかん症候群（第6版）―乳幼児・小児・青年期のてんかん学定価3万1,900円（税込）判型B5変型判頁数720頁発行2021年5月監訳井上有史（国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター 名誉院長）

“最短距離”で書かれた、“みんなの”ための1冊脳梗塞、認知症、てんかん、パーキンソン病、しびれなど、プライマリケア領域や救急で遭遇する脳神経内科領域の主要疾患について、神経診察や画像診断のポイントなど、実際に現場で使える知識や診断テクニックを中心に、研修医や非専門医に向け著者の豊富な経験を基に平易な言葉でわかりやすく“最短距離”で書かれた、“みんなの”ための1冊。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    みんなの脳神経内科定価3,960円 + 税判型A5判頁数240頁　発行2021年5月著者山本 大介電子版でご購入の場合はこちら

どうやって意思決定をするの？それでは、どうやって脳は意思決定をするのでしょうか？　次に、小人たちの働く様子から、脳の意思決定のメカニズムを解き明かしてみましょう。ライリーの頭の中では、小人たちが、感情操縦デスクの前で、イス取りゲームのように、せめぎ合うようにボタンを押しています。ちなみに、ライリーのママとパパの頭の中は、会議室のように小人たちはみんな座って意見を言い合ってボタンを押しています。脳科学的に言えば、これがシグナル伝達です。これは、気質（遺伝素因）、これまでの経験（生育環境）、その時の体調などに照らし合わせた瞬時の感情のアルゴリズムに従って、まさにせめぎ合うように働いています。こうして、意思決定が行われます。さらに、実際は、5人の感情の小人たちの下に、さらに小さな小人たちがたくさんいます。たとえば、顔を認識する小人、親密さ（血縁）を認識する小人、協力を促す小人、裏切りを見抜く小人など特定の働きをするさまざまなサブシステムです（心的モジュール）。ちなみに、かつてフロイトが説いた規範意識（超自我）も、この小人の1人と捉えることができます。彼らは、ライリーの体験（外界からの知覚刺激）に別々に次々と反応しています（並列分散処理）。この膨大な反応（ニューラルネットワーク）を、感情の小人たちが取りまとめ、意識に上げてくるのです（ソマティック・マーカー）。つまり、意思決定は、意識によるトップダウンではなく、脳活動（ニューラルネットワーク）によるボトムアップであるということです。簡単に言うと、意思決定は、ワンマンによる独裁政治ではなく、多数決による民主主義であるということです。これは、脳梁の切断（分離脳）の研究で判明しています。脳梁とは、左右の大脳半球をつなぐ部位です。難治性てんかんへの脳梁離断術後で左右の大脳半球が完全に切り離されると、それぞれの大脳半球が独立して知覚し、ばらばらに動いてしまう症例があることが分かっています（エイリアンハンド症候群）。たとえば、「他人」（エイリアン）の手のように勝手に物を取ろうとしている片方の手を、もう片方の「自分」の手が押さえ込んで、もみ合いになってしまうことです。つまり、脳梁の部位でのネットワークが途切れてしまったために、連携のアルゴリズムがうまく働かなくなってしまったのです。意思決定のアルゴリズムは、SNSのアドワーズ広告にも例えられます。この広告システムは、ユーザーのニーズ（検索ワードの傾向）に合わせた広告を自動的に表示します。これと同じように、脳のシステムは外界刺激に最適化された反応をするのです。「潜在意識」で説明できないの？先ほど紹介した決定論を支持するリベットの実験を「潜在意識」（無意識）という考え方で反論できないでしょうか？　これは、意識が「手を動かそうと意図した瞬間」の0.3秒前の「手を動かす脳の指令信号が出る瞬間」に、まず「潜在意識」が潜在的に「手を動かそうと意図」し始めているからであるという理屈です。しかし、この「潜在意識」の正体は、まさに先ほどご説明した「指令信号が出る瞬間」から0.3秒間の脳活動のせめぎ合い（アルゴリズム）に過ぎません。つまり、「潜在意識」は結局、単一の意識であるという根拠がありません。よくよく考えると、もし「潜在意識」が存在して、これを含む意識がワンマンで決めているとしたら、その役割の脳の部位があるはずです。つまりは「意識を司る脳」の部位です。以前から、それは前頭葉であると考えられてきました。しかし、ここで問題が起きます。たとえば、それを脳の中にいる1人だけの小人としましょう（ホムンクルス）。すると、その小人がどうやって決めるかはまた分かりません。そこで、その小人の「脳」の中に1人のさらに小さな小人がいるはずと考えます。すると、さらにその小さな小人にも・・・と延々と繰り返してしまい、結局、答えが出ないことになってしまいます（ホムンクルス問題）。意思決定のメカニズムから、やはり私たちに自由意志はないのでしょうか？　この答えを探るために、次回に意識はどうやって生まれるのかを解き明かしてみましょう。 <<　前のページへ

第52回　「ランドセン」の名称の由来は？販売名ランドセン錠0.5mg/錠1mg/錠2mgランドセン細粒0.1％/細粒0.5％一般名（和名［命名法］）クロナゼパム（JAN）効能又は効果小型（運動）発作〔ミオクロニー発作、失立（無動）発作、点頭てんかん（幼児けい縮発作、BNSけいれん等）〕精神運動発作自律神経発作用法及び用量通常成人、小児は、初回量クロナゼパムとして、1日0.5～1mgを1～3回に分けて経口投与する。以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量する。通常、維持量はクロナゼパムとして1日2～6mgを1～3回に分けて経口投与する。乳、幼児は、初回量クロナゼパムとして、1日体重1kgあたり0.025mgを1～3回に分けて経口投与する。以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量する。通常、維持量はクロナゼパムとして1日体重1kgあたり0.1mgを1～3回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.急性閉塞隅角緑内障の患者〔抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある｡〕3.重症筋無力症の患者〔筋弛緩作用により症状が悪化するおそれがある｡〕※本内容は2021年5月19日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2019年7月改訂（第10版）医薬品インタビューフォーム「ランドセン®錠0.5mg/1mg/2mg・ランドセン®細粒0.1％/0.5％2）大日本住友製薬：製品基本情報

　全般てんかんおよび分類不能てんかんの治療において、レベチラセタムにはバルプロ酸に匹敵する臨床効果はなく、質調整生存年（QALY）に基づく費用対効果もバルプロ酸のほうが良好であることが、英国・リバプール大学のAnthony Marson氏らが実施した「SANAD II試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年4月10日号で報告された。英国の全般/分類不能てんかんの無作為化第IV相非劣性試験　研究グループは、新たに診断された全般てんかんおよび分類不能てんかんの治療におけるレベチラセタムの長期的な臨床的有効性と費用対効果を、バルプロ酸と比較する目的で、非盲検無作為化第IV相非劣性試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年4月～2016年8月の期間に、英国国民保健サービス（NHS）の69施設で、年齢5歳以上（上限なし）、治療を要する非誘発性てんかん発作が少なくとも2回認められ、臨床的に全般てんかんまたは分類不能てんかんと診断され、登録前の2週間に緊急治療を除き抗けいれん薬治療を受けていない参加者の募集が行われた。　被験者は、レベチラセタムまたはバルプロ酸の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、2年間の追跡が行われた。参加者と担当医はマスクされず、試験薬の割り付け情報を認識していた。　520例が登録され、レベチラセタム群に260例、バルプロ酸群に260例が割り付けられた。全体の年齢中央値は13.9歳（範囲：5.0～94.4）、女性が183例（35％）で、397例が全般てんかん、123例は分類不能てんかんであった。全例がintention-to-treat（ITT）解析に含まれた。重大なプロトコル違反や、後にてんかんではないと診断された参加者を除外したper-protocol（PP）集団は、509例（レベチラセタム群254例、バルプロ酸群255例）だった。女性でのバルプロ酸回避の議論を進めるべき　ITT解析では、12ヵ月の時点におけるてんかん発作の寛解（主要評価項目）に関して、レベチラセタム群はバルプロ酸群に対する非劣性の基準（非劣性マージン：1.314）を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.19、95％信頼区間[CI]：0.96～1.47）。　一方、PP解析では、12ヵ月時の発作寛解について、バルプロ酸群のレベチラセタム群に対する優越性（HR：1.68、95％CI：1.30～2.15）が示された。この試験は非劣性を検出するものだが、優越性を示すようにもデザインされていた。　2例（両群1例ずつ）が死亡したが、いずれも試験薬との関連はなかった。有害事象は、バルプロ酸群が96例（37％）、レベチラセタム群は107例（42％）で報告された。レベチラセタム群で精神症状（14％ vs.26％）が多く、バルプロ酸群では体重増加（10％ vs.3％）が多くみられた。　費用効用分析では、バルプロ酸群が優位であった。すなわち、費用対効果の閾値を1 QALY当たり2万ポンドとした場合のレベチラセタム群の増分純健康便益は、－0.040 QALY（95％中央範囲[central range]：－0.175～0.037）とマイナスであり、この閾値でレベチラセタム群の費用対効果が優れる確率は0.17であった。　著者は、「男性では、全般てんかんの第一選択薬は引き続きバルプロ酸とすべきである。女性では、将来の妊娠における潜在的な有害性のリスクを最小化するために、最も有効な治療の回避に関して、実臨床と施策に有益な情報をもたらす議論をさらに進めるべきと考えられる」としている。

　焦点てんかんの治療において、ラモトリギンはレベチラセタムやゾニサミドと比較して、1年後のてんかん発作の寛解率が優れ（per-protocol［PP］解析）、質調整生存年（QALY）に基づく費用効用も良好で、第1選択薬となる可能性があることが、英国・リバプール大学のAnthony Marson氏らが行った「SANAD II試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年4月10日号に掲載された。英国の焦点てんかんの無作為化第IV相非劣性試験　本研究は、新たに診断された焦点てんかん患者の治療におけるレベチラセタムとゾニサミドの長期的な臨床的有効性と費用効果を、ラモトリギンと比較する非盲検無作為化対照比較第IV相非劣性試験（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年5月～2017年6月の期間に、英国国民保健サービス（NHS）の65施設で、年齢5歳以上（上限なし）、抗てんかん薬を要する非誘導性てんかん発作が少なくとも2回認められ、臨床的に焦点てんかんと診断され、過去2週間に緊急治療を除き抗けいれん薬治療を受けていない参加者の募集が行われた。　被験者は、ラモトリギン、レベチラセタム、ゾニサミドのいずれかの投与を受ける群（いずれも経口投与）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、2年間追跡された。参加者と担当医はマスクされず、試験薬の割り付け情報を認識していた。　990例（intention-to-treat［ITT］集団）が登録され、ラモトリギン群に330例、レベチラセタム群に332例、ゾニサミド群に328例が割り付けられた。全体の平均年齢は39.3（SD 21.2）歳、177例（17.9％）が18歳未満であり、429例（43％）は女性であった。重大なプロトコール違反や、後にてんかんではないと診断された参加者を除外したPP集団は959例（ラモトリギン群324例、レベチラセタム群320例、ゾニサミド群315例）だった。ITT解析では、ゾニサミド群は非劣性基準満たす　ITT解析では、12ヵ月の時点におけるてんかん発作の寛解（主要評価項目）に関して、レベチラセタム群はラモトリギン群に対する非劣性の基準（非劣性マージン：1.329）を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.18、97.5％信頼区間[CI]：0.95～1.47）。一方、ゾニサミド群はラモトリギン群に対する非劣性の基準を満たした（1.03、0.83～1.28）。　PP解析では、12ヵ月の時点でのてんかん発作寛解に関して、ラモトリギン群のレベチラセタム群（HR：1.32、97.5％CI：1.05～1.66）およびゾニサミド群（1.37、1.08～1.73）に対する優越性が確認された。　試験期間中に37例が死亡した。内訳は、ラモトリギン群が15例（4例が発作関連の可能性）、レベチラセタム群が12例（同2例）、ゾニサミド群は10例（同2例）であった。有害事象は、ラモトリギン群が108例（33％）、レベチラセタム群が144例（44％）、ゾニサミド群は146例（45％）で報告された。　費用効用分析では、ラモトリギン群の優越性が示された。すなわち、費用効果の閾値を1QALY当たり2万ポンドとした場合の純健康便益は、ラモトリギン群が1.403QALY（97.5％中央範囲［central range］：1.319～1.458）と、レベチラセタム群の1.222（1.110～1.283）、およびゾニサミド群の1.232（1.112～1.307）と比較して高かった。　著者は、「レベチラセタムとゾニサミドは、それぞれ単剤で焦点てんかんに対する有効性のエビデンスはあるが、第1選択薬としての使用を支持するエビデンスはない。今回の結果は、第1選択薬としてのラモトリギンの継続的な使用と、今後の比較試験における標準的な比較対照薬としてのその使用を支持するものである」としている。

第1回　脳卒中　超急性期第2回　脳卒中　急性期～慢性期第3回　免疫性神経疾患（1）第4回　免疫性神経疾患（2）第5回　神経変性疾患第6回　機能性疾患 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。神経については、福島県立医科大学脳神経内科の井口正寛先生がレクチャーします。近年ガイドラインの変更が顕著な脳卒中の血栓溶解療法から、免疫系の希少疾患まで詳しく確認します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　脳卒中　超急性期神経の第1回のテーマは、超急性期の脳卒中。近年では血栓溶解療法や血管内治療が推奨されています。rt-PA静注血栓溶解療法は有効性のエビデンスが蓄積され、発症から治療可能な時間が延長されています。MRIの画像所見を評価スケールに照らし合わせて適応を判断することが重要です。血管内治療は、ステントリトリーバーの登場によって大幅に進歩しました。第2回　脳卒中　急性期～慢性期神経の第2回は、急性期から慢性期の脳卒中について解説します。急性期の脳卒中には、抗血小板薬による薬物療法を行います。重症度によって薬剤の種類と使用法が変わるので注意しましょう。慢性期の脳卒中には、再発防止のための治療をします。ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳塞栓症、潜因性脳梗塞といった病型に応じて、適用できる薬剤やデバイスが異なります。第3回　免疫性神経疾患（1）神経の第3回は、免疫性神経疾患のうち、多発性硬化症とその類縁疾患の視神経脊髄炎関連疾患について解説します。多発性硬化症は、時間的、空間的多発性のある、中枢神経系の脱髄を特徴とする炎症疾患です。近年のガイドラインでは、診断基準が変更されました。視神経脊髄炎関連疾患は、多発性硬化症と比較しながら診断基準や治療法を整理し、新規薬剤を確認します。第4回　免疫性神経疾患（2）神経の第4回は、免疫性疾患のうち、骨格筋の筋力低下を起こす重症筋無力症、急性の末梢神経障害であるギランバレー症候群、自己免疫性脳症について解説します。自己免疫性脳症の抗原には、抗NMDA受容体抗体だけでなく、その他多くの抗体が知られています。また、昨今話題の抗がん剤・免疫チェックポイント阻害薬によって、自己免疫性神経疾患が副作用として引き起こされることがあります。その機序や臨床像なども解説します。第5回　神経変性疾患神経の第5回は、神経変性疾患のパーキンソン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、筋委縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病を取り上げます。パーキンソン病は、他疾患を除外して診断する必要があるため、進行性核上性麻痺や多系統萎縮症といった主な鑑別疾患の特徴を確認しましょう。各神経変性疾患の病態や診断基準、治療法を解説します。第6回　機能性疾患神経の第6回は、てんかん、片頭痛、群発頭痛、本態性振戦について解説します。てんかんを診断するための実用的臨床定義では、新しい概念が定義されました。分類に応じた薬剤選択、発作重積時の対応を確認しましょう。片頭痛は、発作時と予防治療に用いる薬剤を確認します。激しい痛みを伴う群発頭痛は、内服薬ではなく皮下注射と酸素吸入による治療を行います。本態性振戦は、パーキンソン病との鑑別が重要です。

　たとえば90歳の軽度認知症の人から、何もかもが昔と違う、うつになってしまった、「薬をください」と切々と訴えられることがある。そして家族もまた「元気になる薬をください」「専門医でしょ」と訴えたりする。とはいえ病的な「うつ」ではない。医学や精神科への高い期待や信頼を感じる一方で、安直に薬など出しては本人を不幸にしてしまうので、なかなかつらい局面である。　さて本論文は、米国のメディケアのデータベースから、認知症をもつ地域在住の高齢者の14％が、中枢神経作動薬の多剤併用状態であるという報告だ。薬剤としては「抗うつ薬」「抗精神病薬」「ベンゾジアゼピン受容体作動薬（睡眠薬、抗不安薬）」の順で多かった。組み合わせとしては「抗うつ薬」「抗てんかん薬」「抗精神病薬」の組み合わせが多かった。　いうまでもなく、これらの多剤併用は、呼吸抑制、不整脈、転倒、認知機能低下などを起こす可能性があり望ましくない。米国は（私は生活したことはあるが臨床医をしたことはないので伝聞なのだが）簡単には処方箋を切ってくれないと聞くが、その米国ですら結構な薬が出ているのだと驚いた。わが国は、諸外国に比べると医療費は無料みたいなものだし、薬を出さないとやぶ医者だと思われる文化もかつてはあったので、おそらくもっと大量に処方されていることであろう。近年は多剤併用はこんなに怖い、といった雑誌記事を見ない日はないので、解消されつつあるのだろうか。　人間は時間的存在だとハイデガーは言ったが、生きることは加齢することでもある。年を取ることは、経験を積み、他者を知り、世界となじんでいくというプロセスと考えれば、だんだん生きることは楽になるはずだ。一方で、体力の衰え、記憶力の衰え、知人の死などは必ず起きるものであり、「うつっぽく」なる人はとても多い。これは精神異常とか精神症状とかそういうレベルではなく、生きることには楽しいこともつらいこともあるというだけの話である。　さて冒頭の90歳の人であるが、何もかもが昔と違うのは当たり前のことで、年をとると体も心も変わっていくのである、昔の肉体や心をいつまでも持ち続けることはできないのだ、それはあなたも医師も家族も同じであり、これは無常ともいうという話をさせていただいた。納得する人もいるし、納得しない人もいる。　このような人に「これは老化なのですから薬なんて絶対出しませんよ」と言い続けるのもちょっと冷たいように思う。中道を求めたい。かくいう私も、場合によっては処方することもある。さすがに老年精神医学会専門医なので本格的な向精神薬を処方するのは芸がなく、短時間精神療法と漢方などで何とかするが…。　長生きする人が増えたので、喪失や弱さと生きる機会は増えている。認知症の人の医療的意思決定においては、変数はとても多い：認知症疾患の種類および認知機能、頭蓋内の器質因、身体疾患、個人の考え方や歴史、周囲の人の考え方や歴史、置かれた社会状況、ほかに通院している医院の処方などなど。これらの変数は常に変わり続ける。昔の人はよく言ったもので、無常と中道というのはよい思考の枠組みである。　なお、認知症はせん妄や老年期のてんかんや睡眠障害を伴うことも多く、これらは致死的にもなりえるので、多剤併用も絶対にダメだというわけではない。冷静に、大局的に考えるべきだ。

ダイナミック服薬指導（2）「ちょうどいい薬の量もっと早くわからないの？」～蓄積率の活用による定常状態血中濃度の推測～講師佐藤　ユリ氏 ／ 株式会社プリスクリプション・エルムアンドパーム 企画統括部部長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾代表理事麻生　敦子氏 ／ 株式会社オオノ薬局業務部教育課課長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾副理事動画解説新規で抗てんかん薬が開始になった高齢女性が来局。「しばらく服用した後に用量を検討しましょう」と医師に言われたというこの患者さん、薬剤師に「もっと早くわからないの？」と尋ねます。そんなときは蓄積率を活用すれば、簡易的に定常状態の血中濃度を推測することができます！

ダイナミック服薬指導（2）「効果を出すにはどのくらい増量すればいいかな？」～一次速度過程の投与量変更～講師佐藤　ユリ氏 ／ 株式会社プリスクリプション・エルムアンドパーム 企画統括部部長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾代表理事麻生　敦子氏 ／ 株式会社オオノ薬局業務部教育課課長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾副理事動画解説抗てんかん薬服用中だが最近発作が増えたという若い主婦。診察時に医師に伝え忘れたとのことで、薬剤師が問い合わせることに。すると医師から増量するべきか聞かれ、薬剤師は悩んでしまいます。実は一次速度過程の投与量変更は、とても簡単な比例式で計算することができます！

　2018年に、米国の認知症高齢患者の13.9％で、中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用（ポリファーマシー）の処方が行われており、曝露日数中央値は193日に及び、最も多い薬剤クラスの組み合わせは抗うつ薬＋抗てんかん薬＋抗精神病薬であることが、同国・ミシガン大学のDonovan T. Maust氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2021年3月9日号に掲載された。米国では、地域居住の認知症高齢者は、向精神薬やオピオイドの使用率が高いとされる。また、これらの患者では、中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用により、認知機能の低下、転倒関連の傷害、死亡のリスクが増加する可能性があるという。不適切な多剤併用の広まりを評価する米国の横断研究　研究グループは、米国の地域居住の認知症高齢患者における中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の広まりを評価する目的で横断研究を行った（米国国立老化研究所［NIA］の助成による）。　対象は、2015～17年の期間に、認知症を有し、従来のメディケア保険に加入していた地域居住のすべての高齢患者であった。薬剤曝露は、2017年10月1日～2018年12月31日の期間の処方箋の調剤データを用いて推定した。観察期間は2018年で、最終的な調査コホートに含まれるには、2018年1月1日の時点でメディケア・パートD（外来処方薬の保険給付）の保険適用があることが求められた。　主要アウトカムは、2018年における中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の発生とされ、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン受容体作動性催眠薬、オピオイドのうち3剤以上に、30日以上連続的に曝露した場合と定義された。　また、不適切な多剤併用の基準を満たした患者において、曝露期間、処方された薬剤と薬剤クラスの数、最も多い薬剤クラスの組み合わせ、最も使用頻度の高い中枢神経系作用薬を調べた。6.8％が1年曝露、全曝露日数の92％に抗うつ薬　認知症の高齢患者115万9,968例（年齢中央値83.0歳［IQR：77.0～88.6］、女性65.2％）が解析に含まれた。このうち13.9％（16万1,412例）が中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の基準を満たし、全曝露日数は3,213万9,610人日であった。　中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の基準を満たした患者は、満たさなかった患者に比べて年齢中央値が低く（79.4歳［IQR：74.0～85.5］vs.84.7歳［78.8～89.9］）、女性が71.2％を占めた。また、基準を満たした患者の曝露日数中央値は193日（IQR：88～315）で、57.8％が180日以上、6.8％は365日曝露しており、29.4％は5剤以上、5.2％は5クラス以上に曝露していた。　全曝露日数（3,213万9,610人日）の92.0％に抗うつ薬が、62.1％に抗てんかん薬が、47.1％に抗精神病薬が、40.7％にベンゾジアゼピン系薬剤が含まれた。最も多い薬剤クラスの組み合わせは、抗うつ薬＋抗てんかん薬＋抗精神病薬で、全曝露日数の12.9％に相当した。　また、最も多く処方されていた薬剤はガバペンチンで、全曝露日数の33.0％、すべての抗てんかん薬の曝露日数の53.2％を占めた。次いで、トラゾドン（全曝露日数の26.0％）、クエチアピン（24.4％）、ミルタザピン（19.9％）、セルトラリン（18.7％）の順であった。　著者は、「処方の適応に関する情報がないため、個々の患者における薬剤の組み合わせの臨床的妥当性に関する判断には限界がある」としている。

　新型コロナウイルスワクチンが特例承認され、2月から医療関係者を対象とした接種が始まっている。現時点でアナフィラキシー発症頻度が従来のワクチンよりも高いことが報告されているが、いずれも適切な対処により回復している。ワクチン接種に際してはその益と害のバランスを考えることが必要であり、副反応に対する過度な懸念や対応は社会に大きな損失と負担をもたらす。日本アレルギー学会では、新型コロナウイルスワクチン接種に伴う副反応のうち、とくに重度の過敏反応（アナフィラキシー等）を起こし得る危険因子、管理、診断および治療について現時点の情報を整理し、適切にワクチン接種を行うための指針として、「新型コロナウイルスワクチン接種にともなう重度の過敏症（アナフィラキシー等）の管理・診断・治療」を作成し、3月1日学会ホームページに公開した。3月12日に改訂版が公開されている。　本指針には、副反応の種類と頻度、副反応の機序、ワクチン接種の対象（不適格者、要注意者）、アレルギー反応/アナフィラキシー対策（準備体制、アレルギー反応/アナフィラキシーの診断と対応、アナフィラキシー類似の症候・疾患の鑑別と初期対応）がまとめられている。ワクチン接種を実施する際の具体的な対応として、ワクチン接種後の観察時間、アレルギー反応が見られたときの対応方法、アナフィラキシーの診断基準、アナフィラキシー発症時の対応方法のほか、アナフィラキシー類似症状を起こしうる症状（血管迷走神経反射、パニック発作、喘息発作、過換気症候群、てんかん）の対応方法も解説している。

　全身痙攣重積状態（GCSE）の治療に特定のベンゾジアゼピンを投与することがガイドラインで推奨されているが、一般的には少用量で投与されている。米国・サウスカロライナ大学のKyle A. Weant氏らは、救急受診したGCSE患者の初期マネジメントにおけるベンゾジアゼピン投与戦略について、評価を行った。The American Journal of Emergency Medicine誌オンライン版2021年2月6日号の報告。　GCSE治療のために救急科でベンゾジアゼピン投与を受けた患者を対象に、レトロスペクティブにレビューした。初回ベンゾジアゼピン治療後に発作の改善を達成した患者の特徴を評価した。救急受診した患者222例に対し、ベンゾジアゼピンは403回投与されていた。そのうち、推奨事項を順守していた割合は1.5％であった。　主な結果は以下のとおり。・1次治療では、ベンゾジアゼピン平均投与量1.6mg（0.02mg/kg）であり、患者の86.8％に良好な反応が認められた。・早期に発作が改善した患者とそうでない患者との間に、投与量の差は認められなかった（p＝0.132）。・早期に発作が改善した患者では、以下の割合が有意に低かった（各々、p＜0.05）。　●ベンゾジアゼピン追加投与　●挿管　●集中治療室または病院への入院・早期に抗てんかん薬治療を受けた患者では、以下の割合が有意に低かった（各々、p＜0.05）。　●ベンゾジアゼピンの追加投与　●挿管　●集中治療室または病院への入院　著者らは「入院前や救急受診環境におけるベンゾジアゼピン投与は、ガイドラインで推奨されているよりも少用量であった。早期の発作改善や早期に抗てんかん薬を投与された患者では、いくつかの重要な臨床アウトカムと関連していることが明らかとなった。今後は、ベンゾジアゼピンの最適な投与戦略や早期の抗てんかん薬投与の影響を調査する必要性がある」としている。

頬粘膜投与でてんかん重積発作を抑える「ブコラム口腔用液2.5mg/5mg/7.5mg/10mg」今回は、抗けいれん薬「ミダゾラム（商品名：ブコラム口腔用液2.5mg/5mg/7.5mg/10mg、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤を使用することで、医療機関外であっても18歳未満のてんかん重積状態患者の発作を速やかに抑えることができます。＜効能・効果＞本剤は、てんかん重積状態の適応で、2020年9月25日に承認され、2020年12月10日より発売されています。＜用法・用量＞通常、ミダゾラムとして、修正在胎52週（在胎週数＋出生後週数）以上1歳未満の患者には1回2.5mg、1歳以上5歳未満の患者には1回5mg、5歳以上10歳未満の患者には1回7.5mg、10歳以上18歳未満の患者には1回10mgを頬粘膜投与します。シリンジ液剤の全量を片側の頬粘膜に緩徐に投与しますが、体格の小さい患者や用量が多い場合は、必要に応じて両側の頬粘膜に半量ずつ投与することができます。なお、18歳以上の患者に対する有効性および安全性は確立されていません。＜安全性＞国内第III相試験（SHP615-301試験、SHP615-302試験）において、副作用は25例中5例（20.0％）で報告されており、主なものは、鎮静、傾眠、悪心、嘔吐、下痢各1例（いずれも4.0％）でした。なお、重大な副作用として、呼吸抑制が1例（4.0％）で報告されており、無呼吸、呼吸困難、呼吸停止などが注意喚起されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、歯ぐきと頬の間に投与することで、脳内の神経の過剰な興奮を鎮めて、てんかん重積状態の発作を抑えます。2.発作が開始してすぐに本剤を投与せず、自然に発作がおさまるかどうか観察し、投与判断の目安は医師の指示に従ってください。患者さんに嘔吐やよだれがある場合は、投与前に拭き取ってください。3.投与する際は、片側の頬をつまみ広げ、シリンジの先端を下の歯ぐきと頬の間に入れ、ゆっくりと全量を注入します。体格が小さい場合や使用量が多い場合は、医師の指示によって両側の頬に半量ずつ注入することもできます。4.この薬は頬粘膜から吸収されるため、可能な限り飲み込まないように注意してください。5.投与後は、原則救急搬送の手配を行い、医療者がこの薬の使用状況を確認できるように使用済みのシリンジを提示してください。6.保管時は、プラスチックチューブに封入された状態でふた側を上向きにして立てた状態にしてください。ふた側を下向きまたは水平にして保管すると、含量が低下する恐れがあります。＜Shimo's eyes＞通常、てんかん発作の多くは1～2分でおさまりますが、30分以上持続すると脳への長期的な後遺障害に至る可能性が高くなります。そのため、発作が5分以上持続する場合はてんかん重積状態と判断して、治療を始めることが国内外のガイドラインで推奨されています。2020年2月時点で、ミダゾラム口腔用液は欧州を中心に世界33ヵ国で承認されていますが、わが国で発売されているのは注射製剤（商品名：ミダフレッサ）のみで、ほかの小児を含む早期てんかん重積状態の第1選択薬として推奨されている薬剤もジアゼパムやロラゼパムの注射製剤でした。注射製剤は医療機関で投与されますが、救急搬送に時間を要して治療開始までに30分以上経過してしまう例が多く、患者団体や関連学会から非静脈経路で利便性および即効性の高い薬剤の開発が要望されていました。本剤は、国内初のてんかん重積状態に対する頬粘膜投与用のプレフィルドシリンジ製剤で、医療機関外でも家族や介護者などによって投与することができます。第III相臨床試験では、5分以内に64％、10分以内に84％で持続性発作が消失するという速やかな効果が認められました。適応があるのは18歳未満の患者さんで、年齢別に4種類の投与量のシリンジがあり、ラベルで色分けされています。主成分であるミダゾラムはCYP3A4の基質であり、本剤はCYP3A4を阻害あるいは誘導する薬剤との併用は禁忌です。副作用として呼吸抑制および徐脈などが現れる恐れがあるため、本剤の投与時は患者さんの呼吸や脈拍数に異常がないかなどを注意深く観察するとともに、救急車の手配も並行して行うなど冷静な対応が求められます。近年、アナフィラキシーに対するアドレナリン注射液（同：エピペン）に加え、糖尿病の低血糖状態に対する点鼻グルカゴン製剤（同：バクスミー点鼻粉末剤）、そして本剤など、患者さんの緊急時に身近な人が対応できる製剤が増えてきました。薬局では、患者さんや家族・介護者がいざというときに正しく安全に使えるよう、使用方法について理解度の確認が重要です。※2022年7月より、学校・保育所等で児童がてんかんを発症した場合、教職員が当該児童生徒等に代わって投与可能となりました。参考1）PMDA 添付文書　ブコラム口腔用液2.5mg／ブコラム口腔用液5mg／ブコラム口腔用液7.5mg／ブコラム口腔用液10mg