レポーター紹介米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、1964年の創立以来「がんが予防または治癒されすべてのサバイバーが健康である世界」というビジョンを掲げ活動してきた、がん治療研究のための学会であり、世界各国に5万人近くの会員を有する。年1回の総会は、世界のがん研究者が注目する研究成果が発表される機会であり、2024年は5月31日から6月4日まで米国イリノイ州のシカゴで行われた。COVID-19のまん延があった2020～22年にかけてon-line参加のシステムが整い、現地参加と何ら変わりなく学会参加が可能となったため、今年はon-lineでの参加を選択した。泌尿器科腫瘍の演題は、Oral Abstract Session 18（前立腺9、腎5、膀胱4）、Rapid Oral Abstract Session 18（前立腺8、腎4、膀胱4、陰茎1、副腎1）、Poster Session 112で構成されていた。ASCOはPractice Changingな重要演題をPlenary Sessionとして5演題選出するが、今年は泌尿器カテゴリーからは選出されなかった。Practice Changingな演題ではなかったが、新しい見地を与えてくれる演題が多数あり、ディスカッションは盛り上がっていた。今回はその中から4演題を取り上げ報告する。Oral Abstract Session 腎/膀胱4508　淡明細胞腎がん1次治療のアベルマブ＋アキシチニブ、PFSを延長（JAVELIN Renal 101試験）Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial.Robert J. Motzer, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4508)JAVELIN Renal 101試験は、転移性淡明細胞腎がんにおける1次治療としてアベルマブ＋アキシチニブ（AVE＋AXI）をスニチニブ（SUN）と比較するランダム化第III相試験であり、無増悪生存期間（PFS）の延長が示され、すでに報告されている。この転移性腎細胞がんにおける1次治療の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の組み合わせは、そのほかにもペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ニボルマブ＋カボザンチニブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブがあり、いずれも全生存期間（OS）の延長が報告されているだけに、このAVE＋AXIのOS結果も注目されていた。この報告は、フォローアップ期間最小値68ヵ月における最終解析である。プライマリ・エンドポイントは2つ設定され、PD-L1陽性の転移性腎細胞がんにおける中央判定によるPFSとOSである。全体集団における解析はセカンダリ・エンドポイントに設定されていた。PD-L1陽性集団のOS中央値は、SUN 36.2ヵ月、AVE＋AXI 43.2ヵ月、ハザード比 （HR）：0.86（95％信頼区間[CI]：0.701～1.057、p＝0.0755）であり、ネガティブな結果であった。全体集団でのOS中央値は、SUN 38.9ヵ月、AVE＋AXI 44.8ヵ月、HR：0.88（95％CI：0.749～1.039、p＝0.0669）であり、こちらも有意差なしの結果となった。全体集団のOSのサブグループ解析では、とくに効果不良を示唆する群はないが、IMDCリスク分類のPoorリスクにおいてはSUNとの差は開く傾向（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）があった。有害事象（AE）に関し、Grade3以上の重篤なAEはSUN群61.5％とAVE＋AXI群66.8％であったが、AVE＋AXIにおける免疫関連有害事象（irAE）は全体で50.7％、重篤なものは14.7％であった。この結果により、ICI＋TKI療法のすべての治療成績がそろったことになる。ICI単剤においては、抗Programmed death（PD）-1抗体か抗PD-ligand（L）1かの違いによる影響があるかどうか確かな証拠はないが、抗PD-1抗体のみがOS延長を証明できたことになる。またTKI単剤の比較において、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor）を強く阻害しつつ耐性化にも対応できる新世代のTKIであるカボザンチニブとレンバチニブのレジメンがより良い治療成績を示した。試験間における患者背景の差はあるものの、薬効の違いもICI＋TKI療法の効果に影響しているのではないかと感じる。とはいえ、目の前の患者にICI＋ICI療法かICI＋TKI療法か、いずれを選択するのがベストかの問いに答えられる臨床試験は行われておらず、PFSやOSだけでなく奏効割合や病勢増悪割合、合併症、治療環境なども加味し、患者との話し合いの下で決定していく現状は今後も変わらないだろう。Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣LBA5000　去勢抵抗性前立腺がんのカバジタキセル＋アビラテロン併用療法はPFSを延長（CHAARTED2試験）Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel: The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EA8153).　Christos Kyriakopoulos, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WIJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5000)CHAARTED試験は、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）におけるアンドロゲン除去療法（ADT）に加えUpfrontにドセタキセル（DTX）を6サイクル行うことでOS延長が証明された重要な試験であった。これにより、DTXがアンドロゲン耐性クローンも含め初期に量を減らすことに寄与する、という仮説が立証されたと考えられている。CHAARTED2試験は、初回にDTXが行われた患者に対し、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に加えカバジタキセル（CBZ）をさらに加えることで、AR阻害薬の効果が延長するかを検討するランダム化比較第II相試験であった。3サイクル以上のDTX治療歴があるmCRPC患者を、アビラテロン（ABI）1,000mg＋プレドニゾロン（PSL）10mg群とABI＋PSLに加えCBZ 25mg/m2 3週ごとを6サイクルまで行う群に1：1でランダム化した。プライマリ・エンドポイントはPFS延長（HR：0.67、α＝0.10、β＝0.10）と設定された。患者背景は、Gleason score 8～10が83％、High-volumeが76％含まれる集団であり、両群にバランスよく割り付けられていた。PFS中央値は、ABI＋PSL群で9.9ヵ月、ABI＋PSL＋CBZ群で14.9ヵ月、HR：0.73（80％CI：0.59～0.90、p＝0.049）と有意差を認めた。セカンダリ・エンドポイントのOSは、HR0.93であり、今回の検討ではアンダーパワーではあるが有意差を認めなかった。AEでは、重篤なものは26.7％と42.2％であり、ABI＋PSL＋CBZ群で多く報告された。Kyriakopoulos氏は、CBZ追加によるOS延長は認められなかったものの、PFSやPSA（Prostate Specific Antigen）増悪までの期間の延長は認められたことから仮説は証明できたことを報告した。とはいえ、現在のmCSPCの初期治療は3剤併用療法（AR阻害薬＋DTX＋ADT）であることから、日常診療に与える影響は限られると結んだ。Rapid Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣5009　陰茎がん1次治療のペムブロリズマブ併用化学療法（HERCULES試験）A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.Fernando Cotait Maluf, Hospital Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group), Sao Paulo, BrazilJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5009)希少がんである進行陰茎がんにおける1次治療の免疫療法追加のエビデンスが報告された。陰茎がんの発生は、アフリカやアジア、中南米などの低所得国に多いことが知られているが、ブラジルで行われた単群第II相試験の結果である。陰茎がんの標準治療として無治療と比較したランダム化試験はないが、プラチナ併用レジメンを基本としている。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインによると、preferred regimenとして3剤併用のTIP療法（パクリタキセル＋イホスファミド＋シスプラチン）、other recommended regimenとしてFP療法（5FU＋シスプラチン）が提示されている。TIP療法はFP療法と比べると、奏効割合が40％程度と高いが、AEの割合も高く忍容性は問題となることが多い。Maluf氏らは、初発の転移性陰茎がん患者に対し、シスプラチン70mg/m2あるいはカルボプラチンAUC 5 day1と5FU 1,000mg/m2 day1～4に加えペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに6サイクル実施後、ペムブロリズマブのみを維持療法として34サイクル実施するレジメンの治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、統計設定は奏効割合期待値40％、閾値20％、両側α＝0.1、β＝0.215として33症例が必要であると計画された。患者37例が登録され、年齢中央値56歳、白人40.5％が含まれていた。奏効割合は39.4％（95％CI：22.9～57.9％）でありポジティブな結果であった。PFS中央値は5.4ヵ月（95％CI：2.7～7.2）、OS中央値は9.6ヵ月（95％CI：6.4～13.2）であった。サブグループ解析では、TMB（Tumor Mutational Burden）高値（≧10）と低値（＜10）の奏効割合は75％と36.4％、HPV-16陽性と陰性では55.6％と35％であり、PD-L1陽性、陰性による一定の傾向はなかった。AEは全Gradeで91.9％、Grade3以上で51.4％であり、治療関連死はなかった。このHERCULES試験により、ペムブロリズマブ＋FP療法は転移性陰茎がんの新たな治療オプションとなった、と報告された。日本においてこのレジメンは保険承認が得られず適用は困難だが、陰茎がんが希少がんであることを考慮すると、診断時より遺伝子パネル検査を行うことでICI使用の機会を逃さないよう注意を払う必要がある。Rapid Oral Abstract Session 腎/膀胱4510　尿膜管がん1次治療のmFOLFINOX療法（ULTMA試験）A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).Jae-Lyun Lee, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South KoreaJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4510)希少がんの重要なエビデンスとして、膀胱尿膜管がんの単群第II相試験の結果も注目すべき演題の1つである。尿膜管がんは膀胱がんのうち1％未満の発生割合で、標準治療が確立していないがんであるが、病理組織の特徴は消化器がんに類似することから、5FU系、プラチナ系薬剤での治療が適用されることが多く、その有効性が報告されている。Lee氏らは、modified FOLFIRINOXレジメン（オキサリプラチン85mg/m2 day1、イリノテカン150mg/m2 day1、ロイコボリン400mg/m2 day1、5FU 2,400mg day1をそれぞれ2時間、1.5時間、2時間、46時間かけて静注）に、支持療法としてペグフィルグラスチム6mg皮下注を3日目、予防的抗菌薬として少なくとも最初の2サイクルはレボフロキサシン750mgを4～7日目に内服し、2週間を1サイクルとして最大12サイクルまで継続する治療プロトコールを開発し、その治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、期待値35％、閾値17％、α＝0.05、β＝0.2に設定された。2021年4月～2023年11月の2年7ヵ月間に韓国の5施設で実施した試験であった。患者背景は、年齢中央値50歳（28～68）、PSは0/1がそれぞれ3/18例であった。奏効割合は61.9％（95％CI：41.1～82.7）であり、病勢増悪例は0例であった。PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：6.7～11.9）、OS中央値は19.7ヵ月（95％CI：14.3～25.1）であった。安全性では、Grade 3以上の重篤なものは、貧血2例、好中球減少1例、血小板減少1例、嘔気1例、下痢1例であったが、Grade2の発生は、血小板減少3例、嘔気8例、嘔吐2例、下痢1例、口内炎3例、倦怠感6例、末梢神経障害5例であった。発熱性好中球減少症や治療関連死は認めなかった。演者らは、mFOLFIRINOX療法は膀胱尿膜管がんの新たな治療選択肢として考慮されるべきであると締めくくった。尿膜管がんでも大腸がんと同様に、triplet therapyがdoublet therapyより数値上高い奏効割合を示すことができた試験であったのは、生物学的特性が類似していることを反映すると思われる。また、毒性の強いレジメンに安全性を高める工夫が最大限盛り込まれたプロトコールになっていることで、今回の良い結果を生んだと思われた。この試験の患者背景で特徴的なのは、患者の年齢が若いことと、PS不良例は含まれていないことも重要なポイントである。

レポーター紹介2024年のASCOはほぼ現地開催となり、同時にWebでのライブ配信等も充実した、ポストコロナを完全に印象付ける形で実施された。ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど肺がんに関しては当たり年であり、早期緩和ケアをVirtualで実施するか対面で実施するか比較したREACH PC、EGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後のオシメルチニブの意義を検証したLAURA、限局型小細胞肺がんにおいて化学放射線療法後のデュルバルマブの意義を検証したADRIATICの3試験がPlenaryで採択される等、注目演題がめじろ押しであった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。REACH PC試験2010年のASCOでTemelらが、肺がん患者に対する早期緩和ケア介入が、QOLのみならず生存期間を延長したという驚きの発表を行って以来、早期緩和ケアは肺がん治療のスタンダードとして認識されてきた。ただし、その実施に際しては、医療アクセスの問題、さらに近年はCOVID-19が障壁となっている現状が存在する。そこで、同じグループが実施したのが、進行非小細胞肺がん患者1,250例を対象として、従来の対面の早期緩和ケアを毎月実施することと、VirtualのVideo Visitsによる早期緩和ケアを毎月実施することの、patient-reported measuresへの影響を検証したREACH PC試験をである。米国を中心に実施された本試験は、FACT-Lと呼ばれるQOL指標を主要評価項目として、対面とVideo Visitsが同等であることを検証した。両群で対人、Video Visitsはおおむね遵守されており、双方が併用されていないことも確認されている。結果は明快であり、24週時点で両群のFACT-L指標は同等であることが示され、Video Visitsも早期緩和ケアにおける選択枝の1つであると位置付けられた。今回はまだ初回報告であることから、今後さらなる追加解析の結果が公表される見込みではあるものの、すべての早期緩和ケアをVideo Visitsにすることが妥当ということではなく、どういった場合にVideo Visitsがより有用かについて検討することが必要と、演者も結論付けていた。さらに、米国を中心に実施されたことから、医療環境、医療アクセス、地理的な条件等が大きく異なるわが国ならびに世界各地で同様の結論が得られるのか、解決すべき課題は少なくない。ただ、virtualとrealを併用したコミュニケーションの在り方が今後減少する可能性は乏しく、むしろvirtualをいかに実臨床に活用していくかを検討しよう、というASCOの意図をplenaryセッションでの採択という結果から読み取ることができる。LAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除不能III期非小細胞肺がんに対して、根治的化学放射線療法後にオシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性が出現するまで続けることで、プラセボ群に対して無増悪生存期間（PFS）における優越性を検証した第III相試験がLAURA試験である。割付調整因子として、根治的放射線治療の同時vs.逐次、IIIA 期vs.IIIB/C期、中国vs.中国以外、が設定されている。216例の患者が2：1でオシメルチニブ群により多く割り付けられた。副次的評価項目として全生存期間（OS）、脳転移無増悪生存期間、安全性等が設定されている。PFSはハザード比0.16、95％信頼区間0.10～0.24で、オシメルチニブを追加することでPFSが有意に延長（39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）するという結果であった。24ヵ月時点のPFSの点推定値はオシメルチニブ群で65％、プラセボ群で13％であり、50％以上の上乗せを認めている。とくに、プラセボ群のPFSはEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんと同様の状況であることが強調されていた。プラセボ群では68％に新規病変（増悪）を認めており、29％が脳転移であり、オシメルチニブ群の8％と明白な違いを示していた。同時に発表されたOSは、36ヵ月以降でややオシメルチニブ群が良好な傾向を示しているものの、ハザード比0.81で大きな違いはなかった。プラセボ群で81％がオシメルチニブにクロスオーバーしていることも同時に報告されている。両群でOSイベントが20％程度であることから、まだ未成熟なデータとはいえ、今後追加報告が行われる見込みである。NEJM誌に同時掲載され、会場では大きな拍手が沸き起こった。ADAURA試験よりも、一段階進行しているが、同様に根治を目指すことができる病態において、チロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブの有効性が示されるという、既視感のあるデータであった。ADAURAとの最も大きな違いは、Post-ADAURAともいえる状況で、チロシンキナーゼ阻害薬による地固め療法に対する意見が（現時点では）それほど強く沸き起こっていないところである。確かに、オシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性を認めるまで継続するという治療法は、ディスカッサントもその課題を指摘していた。（1）ADAURA（オシメルチニブ3年）においても、より長いほうがよいのでは、との議論がすでにある状況、（2）ADAURAよりも進行した病状であること、（3）プラセボ群のPFSが進行肺がんを思わせる状況であり進行期同様の治療（増悪まで）が許容されうる!?等の諸点が、ADAURAの結果を初めて見た際とは大きく異なる。ただ、このプラセボ群の成績は、これまでEGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対して根治的化学放射線療法を実施した研究結果と比べても悪い印象であり、その点は検証の必要性がありそうである。本試験結果から同対象にオシメルチニブが適応拡大される可能性は高く、実臨床で使用可能となった段階で、最適な対象患者選定、さらには至適使用期間等についてわれわれが検討していく必要があると考えている。ADRIATIC試験臨床病期I～III期、限局型小細胞肺がんを対象として、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ（1,500mg固定用量、4週おき、最大24ヵ月）による地固め療法を、プラセボと比較する第III相試験がADRIATIC試験である。730例が登録され、デュルバルマブ群に264例、プラセボ群に266例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群に200例が割り付けられた。今回はデュルバルマブ群とプラセボ群に関する解析が実施され、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群については次回以降に解析が行われる。割付調整因子は、臨床病期I/II vs.III期、PCIの有無が設定されている。主要評価項目はデュルバルマブとプラセボの比較におけるOSとPFSのCo-primaryとされ、デュルバルマブ＋トレメリムマブにおけるOS、PFSはKey secondary endpointと位置付けられている。統計学的設定としては、5％のα（両側検定）を、OSに4.5％、PFSに0.5％使用し、それぞれで優越性が示されればαをリサイクルする予定が設定されている。PFS、OSともに優越性が示され、非の打ちどころのない結果が示された。PFSのハザード比は0.76、95％信頼区間0.61～0.95と有意に試験治療群が良好であり、24ヵ月時点のPFS点推定値は試験治療群で46.2％、プラセボ群で43.2％であった。OSのハザード比は0.73、95％信頼区間0.57～0.93と有意に試験治療群が良好であり、36ヵ月時点のOS点推定値は試験治療群で56.5％、プラセボ群で47.6％であった。IMpower133、CASPIANの両試験により、進展型小細胞肺がんの初回治療に導入された免疫チェックポイント阻害薬が、いよいよ限局型小細胞肺がんの標準治療にも導入され、その有効性は進展型よりも限局型においてより大きい結果であった。同様の傾向は、非小細胞肺がんや、それ以外のがん腫においても繰り返し示されており、Late lineよりもFirst line、進行期よりも早期において免疫チェックポイント阻害薬の意義が大きいことに再現性がある。切除可能小細胞肺がんにおける周術期治療への免疫チェックポイント阻害薬の展開が期待されるところではあるものの、これまで同集団に対して第III相試験を実施し完遂できたのはJCOG1205/1206試験のほかはほぼ存在せず、わが国で小細胞肺がんに対する周術期免疫チェックポイント阻害薬の治療開発が何かしらの形で行われることに期待したい。EVOKE-01試験sacituzumab govitecanは、TROP2を標的とし、ペイロードとしてSN-38をDAR 7.6で搭載した抗体薬物複合体（ADC）である。近年大きな話題となっているADCにおいて、非小細胞肺がんにおいてはTROP2を標的としたDato-DXdが先行しており、昨年のESMOで発表されたTROPION-Lung 01試験においてドセタキセルに対して、とくに非扁平上皮非小細胞肺がんにおいてPFSの優越性を示している。今回、ほぼ同様のセッティングである、進行非小細胞肺がんの2次治療において、sacituzumab govitecanとドセタキセルを比較した第III相試験がEVOKE-01試験である。603例が1：1で登録され、割付調整因子は、扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん、前治療での免疫チェックポイント阻害薬がCR/PR vs.SD/PD、ドライバー遺伝子変異（AGA）の有無、が設定された。主要評価項目としてはOSが設定され、PFSが副次評価項目とされた。PFSのハザード比は0.92、95％信頼区間0.71～1.11でドセタキセルに対する優越性は示せなかった。さらに、OSにおいてもハザード比は0.84、95％信頼区間0.68～1.04とsacituzumab govitecanが良い傾向にはあるものの、統計学的な優越性は示せなかった。同じTROP2を標的としたADCによる、ドセタキセルをコントロールとした第III相試験において、TROPION-Lung 01試験とは異なる結果となったことは意外ではあるものの、両試験ともにOSにおいて明白な優越性が示せなかった点は共通している。TROP2は、肺がんを含め多くのがん腫で高頻度に発現していることが報告されていることからADCの良い標的と考えられてきたが、実際の臨床試験で示される有効性はその発現割合とは異なっており、前治療等による蛋白発現への影響が示唆されている。Dato-DXdを用いて、TROP2蛋白発現だけでなくマルチオミックス解析を付加した臨床試験の結果がGustave Roussyでも報告されており、ADCにおいても治療前の標的蛋白の評価の重要性が示唆されている。周術期治療アップデート・追加解析周術期治療に関してもいくつかのアップデート、追加解析の報告が行われている。日本においても1年ほど前に承認された、術前ニボルマブ＋化学療法の有効性を評価したCheckMate 816試験の4年アップデート解析が報告された。無イベント生存期間（EFS）は3年時点で53％、4年時点で49％の点推定値が報告され、48ヵ月以降はプラトーに達しているかのような生存曲線であり、引き続き良好な成績であった。OSについても同時にアップデートが報告され、3年時点で77％、4年時点で71％と、コントロール群に比べ明確に良好であるものの、もともとの統計設定でOSの優越性を評価する基準が厳しく、統計学的には優越性を示すことができていない。術前のみのCheckMate 816試験は周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験ではむしろマイノリティであり、同じ企業が実施したCheckMate 77T試験を含め、他の試験はほぼ術後免疫チェックポイント阻害薬も実施する試験治療を採用している。CheckMate 77T試験からは、N2リンパ節転移のSingle vs.Multipleで、周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義が異なるかを検討したサブグループ解析が報告され、結果としてはMultiple N2であっても周術期ニボルマブの意義は十分に存在するというものであった。N2リンパ節のSingle/Multipleに関する解析が企業治験で実施されることの意義は大きい。Multiple N2でも周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義は明白であり、R0切除を目指すことができると判断されている状況であれば、Multiple N2であっても切除を前提とした周術期免疫チェックポイント阻害薬が選択肢となりうることが示された。ADAURA試験からは、ctDNAを用いたMRD解析の結果が報告されている。RaDaRと呼ばれるTissue-InformedのMRD解析が用いられており、MRD解析の意義が示されている。ただ、MRD解析においてポイントとなるランドマーク時点（術後アジュバント前）の解析結果というよりは、モニタリング相におけるMRD陽性から画像診断上の再発までの解析に主眼が置かれており、今後の追加解析に期待したい。抗体医薬品の進歩近年の抗体医薬品の進歩は目を見張るものがある。現時点でその中心はADCだが、今後はBispecific抗体、BiTE等がそこに加わり、より多様な展開を示すことが期待されている。抗体製剤に比較的共通する特徴としてInfusion-related reaction（IRR）があり、その対処を目指した試験がPALOMA-3試験である。amivantamabは開発当初からIRRが課題とされており、IV投与よりも皮下注射のほうがIRRの頻度を低減させられることはすでに知られていた。PALOMA-3試験は、amivantamabとlazertinibの併用療法において、amivantamabのIVと皮下注射の有効性と安全性、薬物動態を評価した第III相試験である。主要評価項目は薬物動態における同等性とされ、副次評価項目に奏効割合、PFS等が設定されている。主要評価項目である薬物動態では同等の結果が得られ、IRRの頻度において、IVが66％に対して皮下注射では13％であり、明らかにIRRの頻度を抑制することが可能となった。皮膚毒性等については同等であった。さらに、PFSのハザード比が0.84、95％信頼区間0.64～1.10であり、OSのハザード比は0.62、95％信頼区間0.42～0.92と、いずれも皮下注射で良好という結果であり、安全性、有効性ともに皮下注射を支持する結果であった。また、血管内皮増殖因子（VEGF）と、抗PD-1抗体のBispecific抗体であるivonescimabを用いたHARMONi-A試験の結果も報告された。EGFR-TKI後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんを対象に、プラチナ併用化学療法とivonescimabもしくはプラセボを併用する第III相試験である。PFSのハザード比は0.46、95％信頼区間0.34～0.62、OSのハザード比は0.72、95％信頼区間0.48～1.09と、PFSでは統計学的に有意に、OSにおいても併用療法がより予後を改善させる傾向が示された。前出のamivantamabだけでなく、血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もすでに検討されている領域に、新たな選択肢が投入される形となった。今後も複数の選択肢が開発されていく見込みであり、EGFR-TKI耐性化後の治療選択は引き続き注目を集めることになりそうである。さいごに冒頭で紹介したように、肺がんの注目演題が多数報告されたASCOは、近年の治療開発の状況を縮図のように示した学会であった。周術期や根治的な病態における免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の役割、ADC、Bispecific抗体、BiTE等抗体医薬品の治療開発等が注目を集めている。さらに、EGFR-TKI耐性化後、EGFR遺伝子変異陽性初回治療、ALK初回治療、周術期治療等、同一の領域にさまざまな選択肢が展開される状況となることも明白であり、続々と実臨床に投入される治療法から、患者ごとに最適な選択肢をどのように検討し、提案し、相談するかが問われる時代が訪れようとしている。

　アストラゼネカは2024年6月25日、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の「用法及び用量に関連する注意」などにおける記載を変更し、電子化された添付文書（電子添文）を改訂したと発表した。EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてオシメルチニブと化学療法との併用療法が可能となる。　今回の改訂は、EGFR変異陽性NSCLC1次治療におけるオシメルチニブと化学療法の併用治療とオシメルチニブ単剤治療を比較した第III相FLAURA2試験の結果に基づくもの。試験の結果、同剤と化学療法の併用が可能と判断された。　FLAURA2試験ではオシメルチニブと化学療法の併用がオシメルチニブ単剤に対し、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した（ハザード比：0.62、95％信頼区間：0.49～0.79、p＜0.0001）。　EGFR変異陽性NSCLCの1次治療において、オシメルチニブ投与により臨床転帰は改善するものの、大部分の患者では病勢進行が認められる。オシメルチニブの耐性化を抑制できるより有効性・安全性の高い治療法が求められるなか、オシメルチニブ併用療法群は単剤療法を上回るPFSが認められたこととなる。 「用法及び用量に関連する注意」の改訂「他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない」の記載を削除し、「本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること」に変更。

　腎機能が高度に低下した糖尿病患者であっても、SGLT2阻害薬（SGLT2i）によって予後が改善することを示すデータが報告された。Dr. Yen'sクリニック（台湾）のFu-Shun Yen氏らの研究によるもので、詳細は「Annals of Internal Medicine」に4月30日掲載された。SGLT2iの処方が、透析導入や心不全、急性心筋梗塞（AMI）、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）、急性腎障害（AKI）による入院リスクの有意な低下と関連しているという。　SGLT2iは血糖降下作用とともに腎保護作用や心保護作用を有することが明らかになっており、ガイドラインでも使用が推奨されている。しかし、そのエビデンスは腎機能が一定程度以上に保たれている患者を対象に行われた研究から得られたものであり、高度腎機能低下例でのエビデンスは数少ない。これを背景としてYen氏らは、台湾の国民健康保険研究データベース（NHIRD）を用いて、ステージ5（eGFR20mL/分/1.73m2未満で定義）の慢性腎臓病（CKD）を有する糖尿病患者でのSGLT2iの有用性を検討した。なお、同国は1995年に皆保険制度が施行され、国民の99％が国民健康保険に加入しており、NHIRDにはその医療行為が記録されている。　解析には、SGLT2iが同国で使用され始めた2016年5月以降、2021年10月までのデータを用いた。この間に2型糖尿病かつステージ5のCKDを有する糖尿病関連腎臓病（DKD）患者のうち、2万3,854人にSGLT2iが処方されていた。SGLT2iが処方されていないDKD患者2万3,892人を無作為に抽出し、透析導入、心血管イベント、全死亡などのアウトカムを、SGLT2i処方の有無で比較した。解析対象者全体の平均年齢は61.0歳で女性が49.8％、HbA1c8.2％、eGFR10.3mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）82mg/gCrだった。追跡期間は平均3.1±1.5年、最長5.4年。　結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、HbA1c、糖尿病罹病期間、LDL-C、併存疾患、処方薬など）を調整後、SGLT2iが処方されていた患者群ではITT解析による1,000人年当たりの透析導入のハザード比（HR）が0.34（95％信頼区間0.27～0.43）で、66％低リスクだった。年齢層、性別、UACRによるサブグループ解析においても、それらによる有意な差異は認められず、結果は一貫していた。　また、以下のイベントによる入院についても、SGLT2iが処方されていた群で有意なリスク低下が観察された。心不全はHR0.80（同0.73～0.86）、AMIはHR0.61（0.52～0.73）、DKAはHR0.78（0.71～0.85）、AKIはHR0.80（0.70～0.90）。一方、全死亡に関してはHR1.11（0.99～1.24）で、SGLT2i使用の有無による有意差がなかった。　以上の結果を基に著者らは、「ステージ5のDKD患者において、SGLT2iの使用は透析導入や心腎イベントおよびDKAリスクの低さと関連していた。SGLT2iはCKDステージにかかわらず、疾患管理において基礎的な薬剤となり得るのではないか」と述べている。ただし今回の研究は2型糖尿病患者のみを対象としたため、「この知見は2型糖尿病のないCKD患者には当てはまらない可能性がある」としている。

　上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治療後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、化学療法単独と比較してivonescimab（抗プログラム細胞死-1［PD-1］）/血管内皮細胞増殖因子［VEGF］二重特異性抗体）＋化学療法は、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、安全性プロファイルは忍容可能であることが、中国・中山大学がんセンターのWenfeng Fang氏らHARMONi-A Study Investigatorsが実施した「HARMONi-A試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年5月31日号で報告された。上乗せ効果を評価する中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　HARMONi-A試験は、中国の55施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2022年1～11月に参加者を登録した（Akeso Biopharmaの助成を受けた）。　年齢18～75歳で、EGFR-TKI療法後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のあるNSCLC（AJCC病期分類［第8版］のStageIIIB、IIIC、IV）の患者322例を登録した。　これらの患者を、ivonescimab＋化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン）を受ける群に161例（年齢中央値59.6歳［範囲：32.3～74.9］、女性52.2％）、プラセボ＋化学療法を受ける群に161例（59.4歳［36.2～74.2］、50.9％）を無作為に割り付けた。試験薬の投与は3週ごとに4サイクル行い、引き続き維持療法としてそれぞれivonescimab＋ペメトレキセド、プラセボ＋ペメトレキセドを投与した。　主要評価項目は、独立画像審査委員会（IRRC）の評価によるITT集団におけるPFSとした。今回は、予定されていた初回中間解析の結果を報告した。奏効率も良好　データカットオフ日（2023年3月10日）の時点での追跡期間中央値は7.89ヵ月であった。IRRCの評価によるPFS中央値は、プラセボ群が4.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～5.6）であったのに対し、ivonescimab群は7.1ヵ月（5.9～8.7）と有意に延長した（群間差：2.3ヵ月、ハザード比[HR]：0.46［95％CI：0.34～0.62］、p＜0.001）。　事前に規定されたサブグループ解析では、大部分のサブグループにおいてプラセボ群よりもivonescimab群でPFSに関する有益性が示され、たとえば第3世代EGFR-TKIの投与中に病勢が進行した患者のHRは0.48（95％CI：0.35～0.66）、脳転移を有する患者では同0.40（0.22～0.73）といずれも良好だった。　また、IRRC評価による奏効率は、プラセボ群の35.4％（95％CI：28.0～43.3）に対し、ivonescimab群は50.6％（42.6～58.6）と有意に高率であった（群間差：15.6％、95％CI：5.3～26.0、p＝0.006）。OSのデータは未成熟　全生存期間（OS）のデータは初回中間解析時には未成熟で、データカットオフ日の時点で69例（21.4％）が死亡した（ivonescimab群32例［19.9％］、プラセボ群37例［23％］）。　試験期間中の治療関連有害事象は、ivonescimab群で99例（61.5％）、プラセボ群で79例（49.1％）に発現し、化学療法関連の有害事象が最も多かった。Grade3以上の免疫関連有害事象は、ivonescimab群で10例（6.2％）、プラセボ群で4例（2.5％）に、Grade3以上のVEGF関連の有害事象は、それぞれ5例（3.1％）および4例（2.5％）に認めた。　著者は、「ivonescimab＋化学療法は、TKI抵抗性の患者における新たな治療選択肢となる可能性がある」とし、「VEGF阻害薬ベバシズマブはNSCLC患者における脳転移の進行を遅延または予防する可能性があることから、本試験の脳転移患者におけるPFSの改善は、二重特異性抗体ivonescimabによるVEGFの阻害または抗PD-1/VEGFの複合的な効果に起因する可能性がある」と指摘している。　現在、NSCLCの治療においてivonescimab単剤と併用療法を比較する複数の第III相試験が進行中だという。

本論文は何が新しいか?　GLP-1受容体作動薬は、LEADER/SUSTAIN-6/REWINDなど2型糖尿病の大規模研究において心血管主要アウトカムのリスク軽減が報告されている。一方、これらの研究で腎イベントは副次項目として設定されており、肯定論はあるものの正確な評価はされていない。今回のFLOW研究は、セマグルチドの効果を、腎疾患イベントを主要評価項目として評価した初の腎アウトカム研究である。FLOW試験のデザインと経緯　慢性腎疾患（CKD）を有する2型糖尿病の成人を対象として、腎臓を主要評価項目とした。標準治療の補助療法として追加したセマグルチド1.0mg週1回皮下注とプラセボを比較した、無作為割り付け、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験のデザイン。両群のベースラインeGFRは、47mL/min/1.73m2である。複合主要評価項目は、eGFRのベースラインから持続的50％以上の低下、持続的なeGFR 15mL/min/1.73m2未満の発現、腎代替療法（透析または腎移植）の開始、腎死、心血管死、の5項目。本計画書では、事前に規定した数の主要評価項目イベントが発生した時点で中間解析を行うこととした。試験は2019年に開始、28ヵ国、387の治験実施施設で3,533人が組み入れられた。そして、経過中セマグルチドの腎アウトカムの改善効果が明確になったため、2023年10月独立データモニタリング委員会の勧告に基づき試験の早期終了が決定された。FLOW試験の主たる結果　早期終了勧告の際の中間観察期間は3.4年。主要評価項目において、セマグルチド群でのリスク低下は24％（ハザード比[HR]：0.76、95%信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）であった。この結果は、主要評価項目の中で腎に特異的な複合項目（HR：0.79、95％CI：0.66～0.94）と心血管死（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）においても同様であった。サブグループ解析において、セマグルチド群のHRが低い要因として、欧州地域、UACRが多い、BMIが大、糖尿病歴が長い、などが挙げられた。以上、本試験から「CKDを有する2型糖尿病患者においてセマグルチドは腎アウトカムを改善し、心血管死を抑制する」、と結論された。GLP-1受容体作動薬による腎保護の想定機序　FLOW試験は、GLP-1受容体作動薬の腎保護の作用機序を議論する研究ではない。しかし、この点は万人にとって興味の的である。GLP-1受容体作動薬には食欲抑制作用がある。その機序には、胃排出遅延作用と中枢における食欲抑制が知られている。食欲抑制は、糖負荷とNa負荷を軽減し、糖代謝や高血圧などを改善し、腎保護に寄与する。さらに腎保護作用のメカニズムには、Na利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用など複合的に想定される。腎臓におけるGLP-1受容体は、糸球体、近位尿細管、輸入細動脈、緻密斑（MD）などに分布する。GLP-1受容体作動薬は、近位尿細管でNHE3やNHE3-DPP4複合体の活性化を抑制しNa利尿を亢進させる。GLP-1受容体作動薬が、MDへのNa流入増加から、尿細管・糸球体フィードバック（TGF）を介して糸球体内圧低下を惹起するか否かに関しては、一定の見解は得られていない。本論文の日本での意義付けと注意点　FLOW研究の成果は、糖尿病や腎臓病専門医の日常診療にとってもインパクトは高い。日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（第2版）」において、ステップ1でGLP-1受容体作動薬が、ステップ3でCKD合併2型糖尿病ではSGLT2阻害薬と共に選択薬剤として推奨されている。また、ADA/KDIGOにおける糖尿病性腎臓病（DKD）に対する腎保護管理2022の推奨においても、GLP-1受容体作動薬はリスクに応じた追加治療としてARB/ACE阻害薬、SGLT2阻害薬、MRAと共に推奨されている（Kidney Int. 2022;102:S1-S54.）。一方、本論文を直接日本人に外挿できるか、には注意が必要である。FLOW研究は、アジア人が20％と少なく、さらにHRが低下した患者層は、BMI＞30でUACR≧300であった。このことは、同剤は肥満度が高い顕性蛋白尿を有するDKDで効果が高い可能性を示唆する。さらに、本試験で使用されたセマグルチドは、注射製剤（オゼンピック）であることも注意すべきである。現在、本邦では経口セマグルチド（リベルサス）も使用可能であるが、両者は薬物動態学/薬力学の面で同一ではない。したがって、注射製剤セマグルチドで得られたFLOW試験の腎保護効果を、経口セマグルチドには直接外挿はできない。心血管イベント抑制や腎アウトカム改善を目標とするなら、経口薬ではなく注射薬を選択すべきであろう。慢性腎臓病を伴う2型糖尿病における腎保護療法の未来展望　近年、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRA）なる4剤の組み合わせが注目され、臨床現場で実践されている。これに追随しDiabetic Kidney Disease（DKD）治療において推奨される4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型・MRA［フィネレノン］、GLP-1受容体作動薬）の組み合わせを、新たに腎臓病ファンタスティックフォー（The DKD fantastic four）とする治療アルゴリズムが一部に提唱されている（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、腎臓の酸素化や炎症を評価する試験（TREASURE-CKD［NCT05536804］、REMODEL［NCT04865770］）が進行中であり、GLP-1受容体作動薬の作用機序の一部が解明される期待がある。今後、「GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬など早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」、との治療上の作業仮説も注目されつつある。この観点に立ち、将来的にはGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬は、糖尿病性腎臓病の早期から開始する「Foundational drug：基礎薬」となり得るのではとの意見もある（Mark PB, et al. Lancet. 2022.400;1745-1747.）。

　移植が非適応の多発性骨髄腫患者の1次治療において、標準治療であるボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメサゾン（VRd）と比較して抗CD38モノクローナル抗体イサツキシマブ＋VRdは、60ヵ月の時点での無増悪生存（PFS）を有意に改善し、イサツキシマブを加えても新たな安全性シグナルの発現は観察されないことが、フランス・リール大学のThierry Facon氏らIMROZ Study Groupが実施した「IMROZ試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年6月3日号で報告された。標準治療への上乗せ効果を評価する無作為化第III相試験　IMROZ試験は、日本を含む21ヵ国93施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2017年12月～2019年3月に参加者を募集した（Sanofiなどの助成を受けた）。　年齢18～80歳、新規に診断された未治療の多発性骨髄腫で、移植の適応がない患者446例を登録し、イサツキシマブ＋VRd群に265例（年齢中央値72歳［範囲：60～80］、女性46.0％）、VRd単独群に181例（72歳［55～80］、48.1％）を登録した。イサツキシマブは、1サイクル目に10mg/kg体重を週1回、その後は同量を2週ごとに静脈内投与した。　有効性の主要評価項目は、独立審査委員会の評価によるPFS（無作為化から病勢進行または死亡までのtime-to-event解析）とした。CR以上の割合、CR達成例のMRD陰性も良好　全患者の16.6％に高リスクの細胞遺伝学的特性を、37.0％に染色体異常として1q21+を認め、28.7％が推算糸球体濾過量（eGFR）＜60mL/分/1.73m2であった。　追跡期間中央値59.7ヵ月の時点における60ヵ月推定PFS率は、VRd単独群が45.2％であったのに対し、イサツキシマブ＋VRd群は63.2％と有意に優れた（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.60、98.5％信頼区間[CI]：0.41～0.88、p＜0.001）。　全奏効（部分奏効以上）の割合は両群とも高かったが（イサツキシマブ＋VRd群91.3％ vs.VRd単独群92.3％）、完全奏効（CR）以上（CRまたは厳密なCR［stringent CR］）の割合はイサツキシマブ＋VRd群で有意に良好であった（74.7％ vs.64.1％、p＝0.01）。　また、CR達成例における微小残存病変（MRD）陰性の割合は、イサツキシマブ＋VRd群で有意に優れた（55.5％ vs.40.9％、p＝0.003）。全体のMRD陰性割合（58.1％ vs.43.6％）および12ヵ月以上持続するMRD陰性割合（46.8％ vs.24.3％）ともイサツキシマブ＋VRd群で高かった。OSは追跡を継続中　60ヵ月時の推定全生存率（OS）は、イサツキシマブ＋VRd群が72.3％、VRd単独群は66.3％であり（死亡のHR：0.78、99.97％CI：0.41～1.48）、CIの上限値が事前に規定された無益性の閾値（1.1）を超えており、現在も追跡を継続している。　一方、イサツキシマブ＋VRd群では、新たな安全性シグナルの発現を認めなかった。投与期間中に発現した重篤な有害事象（70.7％ vs.67.4％）、および試験薬の投与中止の原因となった有害事象（22.8％ vs.26.0％）の頻度は両群で同程度だった。　著者は、「この第III相試験では、移植非適応の多発性骨髄腫の1次治療において、標準的なVRd療法に比べ、イサツキシマブ＋VRdはPFSについて優れた有益性を示すとともに深い奏効をもたらした」とまとめ、「本試験では、高リスクの細胞遺伝学的特性を有する患者におけるイサツキシマブ＋VRdによるPFSの改善は確認できなかったが、他の複数の試験でこれらの患者に対する1次治療および再発病変の治療におけるイサツキシマブをベースとする併用療法の有益性が観察されたことを踏まえ、さらなる解析と長期の追跡が正当化される」としている。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）に感受性を示すcommon EGFR遺伝子変異（exon19欠失変異、exon21 L858R変異）以外の、uncommon変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者は、common変異を有する患者と比べて予後不良である。しかし、EGFR遺伝子のuncommon変異のうち、exon20挿入変異を除いたatypical変異を有するNSCLC患者において、EGFRおよびMETを標的とする二重特異性抗体amivantamabと第3世代EGFR-TKIのlazertinibの併用療法は、有望な抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。国際共同第I/Ib相試験「CHRYSALIS-2試験」のコホートC（未治療または2ライン以下の治療歴を有するatypical EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者が対象）の結果を、韓国・延世がんセンターのByoung Chul Cho氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で報告した。　本発表における対象患者は、未治療または2ライン以下の治療歴（第3世代EGFR-TKIによる治療歴のある患者は除外）を有するatypical EGFR遺伝子変異（exon20挿入変異、exon19欠失変異、exon21 L858R変異は除外）陽性NSCLC患者105例であった。対象患者にamivantamab（体重に応じ1,050mgまたは1,400mg、最初の1サイクル目は週1回、2サイクル目以降は隔週）＋lazertinib（240mg、1日1回）を投与し、有用性を検討した。主要評価項目は治験担当医師評価に基づく奏効率（ORR）、副次評価項目は奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などとした。　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2024年1月12日）における追跡期間中央値は16.1ヵ月であった。・atypical EGFR遺伝子変異のうち、主なものはexon18 G719X変異（57％）、exon21 L861X変異（26％）、exon20 S768X変異（24％）であった。・全体集団におけるORRは52％、DORは14.1ヵ月、PFS中央値は11.1ヵ月、OS中央値は未到達であった。・未治療のサブグループ（49例）におけるORRは57％、DORは20.7ヵ月、PFS中央値は19.5ヵ月、OS中央値は未到達であった。・既治療のサブグループ（56例）におけるORRは48％、DORは11.0ヵ月、PFS中央値は7.8ヵ月、OS中央値は22.8ヵ月であった。・既治療のサブグループの患者のうち、88％がEGFR-TKIによる治療歴があった。・既存の標準治療による治療を受けたatypical EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者のリアルワールドデータ（83例）と比較した結果、治療中止までの期間の中央値はリアルワールド群が3.2ヵ月であったのに対し、amivantamab＋lazertinib群は14.0ヵ月であった。また、2年OS率はそれぞれ44％、79％であった。・有害事象は、EGFRまたはMET阻害に関連するGrade1/2の事象が多かった。最も多く発現した有害事象は発疹、爪囲炎（いずれも67％）であった。　Cho氏は「本試験において、amivantamab＋lazertinibはatypical EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者に対し、持続的かつ臨床的意義のある抗腫瘍活性を示した。これまでのところ、amivantamabを用いた併用療法は、EGFR遺伝子のcommon変異、exon20挿入変異、atypical変異のいずれにおいても有効性を示している」とまとめた。

　慢性腎臓病（CKD）を伴う2型糖尿病患者は、腎不全、心血管イベント、死亡のリスクが高いが、GLP-1受容体作動薬セマグルチドによる治療がこれらのリスクを軽減するかは知られていない。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のVlado Perkovic氏らFLOW Trial Committees and Investigatorsは「FLOW試験」において、プラセボと比較してセマグルチドは、主要腎疾患イベントの発生が少なく、腎特異的イベントや心血管死、全死因死亡のリスクを低減することを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月24日号に掲載された。28ヵ国387施設の無作為化プラセボ対照試験　FLOW試験は、28ヵ国387施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2019年6月～2021年5月に参加者を募集した（Novo Nordiskの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病とCKDを有する患者とし、推算糸球体濾過量（eGFR）が50～75mL/分/1.73m2で尿中アルブミン-クレアチニン比（アルブミンはミリグラム、クレアチニンはグラムで測定）が＞300～＜5,000、またはeGFRが25～50mL/分/1.73m2で尿中アルブミン-クレアチニン比が＞100～＜5,000と定義した。　被験者を、セマグルチド1.0mgを週1回皮下投与する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、主要腎疾患イベント（major kidney disease event）であり、腎不全（透析、移植、eGFR＜15mL/分/1.73m2）の発生、eGFRのベースラインから50％以上の低下、腎臓関連の原因または心血管関連の原因による死亡の複合と定義した。主要アウトカムの相対リスクが有意に低下　3,533例（平均［±SD］年齢66.6±9.0歳、女性30.3％）を登録し、セマグルチド群に1,767例、プラセボ群に1,766例を割り付けた。中間解析の結果に基づき、独立データ安全性監視委員会は有効性について試験の早期終了を勧告し、試験終了時の追跡期間中央値は3.4年だった。　主要アウトカムのイベント発生の頻度は、セマグルチド群で低く（初回イベント：セマグルチド群331件［5.8/100人年］vs.プラセボ群410件［7.5/100人年］）、主要アウトカムの相対リスクはセマグルチド群で24％低かった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）。　また、主要アウトカムの腎特異的構成要素の複合（HR 0.79、95％CI 0.66～0.94）および心血管死（0.71、0.56～0.89）についても、結果は主要アウトカムと同様であった。eGFR年間変化率の勾配、主な心血管イベント、全死因死亡も良好　3つの確認のための主な副次アウトカムは、いずれもセマグルチド群で良好だった。eGFRの無作為化から試験終了までの平均年間変化率の傾きの程度（eGFR slope）は、プラセボ群に比べセマグルチド群で1.16mL/分/1.73m2（95％CI：0.86～1.47）低く、減少の仕方が緩徐であった（p＜0.001）。主な心血管イベント（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管死の複合）のリスクは、セマグルチド群で18％低く（HR：0.82、95％CI：0.68～0.98、p＝0.029）、全死因死亡のリスクは20％低かった（0.80、0.67～0.95、p＝0.01）。　重篤な有害事象の報告は、プラセボ群に比しセマグルチド群で少なかった（49.6％ vs.53.8％）。一方、試験薬の恒久的な投与中止の原因となった有害事象の頻度はセマグルチド群で高かった（13.2％ vs.11.9％）。　著者は、「これらの知見に基づくと、2型糖尿病とCKDを有する患者に対するセマグルチドの使用は、腎保護作用とともに、心血管リスクの低減に有効である可能性がある」としている。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するamivantamabの皮下投与と静脈内投与を比較するPALOMA-3試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で、カナダ・Princess Margaret Cancer CentreのNatasha B. Leighl氏より発表された。　amivantamabは静脈内投与製剤として米国で開発されているが、投与時間の短縮などを目的として皮下投与における有用性が検討されている。本試験では、lazertinib併用下で、amivantamabの静脈内投与に対する皮下投与の薬物動態の非劣性などが確認された。・対象：EGFR変異陽性（ex19delまたはL858R）で、オシメルチニブとプラチナベースの化学療法後に進行したNSCLC患者・試験群（SC群、n＝206）：amivantamab皮下投与（体重に応じ1,600mgまたは2,240mg、最初の4週間は週1回、それ以降は隔週）＋lazertinib経口投与（240mg、1日1回）・対照群（IV群、n＝212）：amivantamab静脈内投与（体重に応じ1,050mgまたは1,400mg、最初の4週間は週1回、それ以降は隔週）＋lazertinib経口投与（240mg、1日1回）・評価項目：［主要評価項目］2サイクル目1日目もしくは4サイクル目1日目のトラフ濃度(Ctrough)、2サイクル目の血中濃度曲線下面積(AUCD1-D15)［副次評価項目］奏効率 (ORR) 、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間 (PFS) 、患者満足度、安全性［探索的評価項目］全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・薬物動態の評価項目(Ctrough、AUCD1-D15)は非劣性基準を満たした。・ORRはSC群30％（95％信頼区間[CI]：24〜37）、IV群33％（95％CI：26〜39）で、非劣性基準を満たした（相対リスク：0.92、95％CI：0.70〜1.23、非劣性のp＝0.001）。・DOR中央値はSC群11.2ヵ月、IV群8.3ヵ月であった。・PFS中央値はSC群6.1ヵ月、IV群4.3ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.84、95％CI：0.64〜1.10、p＝0.20）。・OSはSC群で長く（HR：0.62、95％CI：0.42〜0.92、名目上のp＝0.02）、1年OS率はSC群65％、IV群51％であった。・インフュージョンリアクションの発現率はSC群で13％（Grade3以上0.5％）、IV群で66％（Grade3以上4％）と、SC群における発現率はIV群の約5分の1であった。・静脈血栓塞栓症（VTE）の発現率はSC群で9％、IV群で14％であった。・投与時間はSC群で中央値5分未満、IV群で2～5時間であった。　Natasha氏は本試験の結果を「amivantamabの静脈内投与と比較した場合の皮下投与の非劣性が示され、インフュージョンリアクションとVTEの発現率の低下が認められた」とまとめ、皮下投与への期待を述べた。

　切除不能なStageIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）において、化学放射線療法（CRT）後のデュルバルマブ地固め療法が有効であることが示され、標準治療となっている。しかし、EGFR遺伝子変異を有する患者は、本治療法の効果が乏しいことが知られており、アンメットメディカルニーズが存在する。そこで、CRT後のオシメルチニブの効果を検証する国際共同第III相無作為化比較試験「LAURA試験」が実施された。その結果、CRT後のオシメルチニブで無増悪生存期間（PFS）が大幅に改善することが示された。米国・エモリー大学のSuresh S. Ramalingam氏が、LAURA試験のPFSに関する主解析および全生存期間（OS）に関する第1回中間解析の結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で報告した。なお、本発表の詳細はNEJM誌オンライン版2024年6月2日号に同時掲載された1）。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：18歳以上（日本は20歳以上）の切除不能なStageIIIのEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者のうち、CRT（同時CRTまたはsequential CRT）後に病勢進行が認められなかった患者216例・試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）を病勢進行または許容できない毒性、中止基準への合致のいずれかが認められるまで　143例・対照群（プラセボ群）：プラセボ※　73例・評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、安全性など※：BICRによる病勢進行が認められた患者は非盲検下でオシメルチニブへのクロスオーバーが許容された。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者特性は、StageIIIAがオシメルチニブ群36％、プラセボ群33％、StageIIIBがそれぞれ47％、52％、StageIIICがそれぞれ17％、15％、EGFR遺伝子変異の内訳はexon19delがそれぞれ52％、59％であった。・データカットオフ時点（2024年1月5日）において、PFSの成熟度は56％（オシメルチニブ群40％、プラセボ群86％）、OSの成熟度は20％（それぞれ20％、21％）であった。・BICRによるPFS中央値は、オシメルチニブ群39.1ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であり、オシメルチニブ群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.16、95％信頼区間[CI]：0.10～0.24、p＜0.001）。1年PFS率はそれぞれ74％、22％であり、2年PFS率はそれぞれ65％、13％であった。・BICRによるPFSは、事前に規定されたサブグループ間で一貫してオシメルチニブ群で改善する傾向にあった。・BICRによる奏効率は、オシメルチニブ群57％、プラセボ群33％であり、奏効期間中央値はそれぞれ36.9ヵ月、6.5ヵ月であった。・プラセボ群でBICRによる病勢進行が認められた患者の81％が、オシメルチニブへクロスオーバーした。・OS中央値は、オシメルチニブ群54.0ヵ月、プラセボ群未到達であった（HR：0.81、95％CI：0.42～1.56、p＝0.530）。・Grade3の有害事象（AE）はオシメルチニブ群35％、プラセボ群12％に発現した。Grade4以上のAEはいずれの群も認められなかった。投与中止に至ったAEはそれぞれ13％、5％に発現した。・放射線肺臓炎はオシメルチニブ群48％、プラセボ群38％に発現したが、ほとんどがGrade1/2であった。　Ramalingam氏は、本結果について「CRT後のオシメルチニブは、統計学的有意かつ臨床的に意義のあるPFSの改善をもたらした。また、OSの中間解析において、プラセボ群の多くがオシメルチニブへクロスオーバーしていたにもかかわらず、オシメルチニブ群が良好な傾向にあった。安全性に関する新たな懸念は認められず、管理可能であった。以上から、オシメルチニブはCRT後に病勢進行が認められないEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者における新たな標準治療となるだろう」とまとめた。

　未治療のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、EGFRおよびMETを標的とする二重特異性抗体amivantamabと第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬lazertinibの併用療法は、オシメルチニブ単剤と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善したことが、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告されている1）。EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者において、TP53遺伝子変異、血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の検出、ベースライン時の肝転移または脳転移を有する場合は予後が不良であることが知られている。そこで、国際共同第III相無作為化比較試験「MARIPOSA試験」において、これらの予後不良因子を有する患者の治療成績が検討された。その結果、amivantamabとlazertinibの併用療法は、これらの予後不良因子を有する患者集団においても、オシメルチニブ単剤と比較してPFSを改善することが明らかになった。米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのEnriqueta Felip氏が本研究結果を報告した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療のEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性の進行・転移NSCLC患者・試験群1（ami＋laz群）：amivantamab（体重に応じ1,050mgまたは1,400mg、最初の1サイクル目は週1回、2サイクル目以降は隔週）＋lazertinib（240mg、1日1回）　429例・試験群2（laz群）lazertinib（240mg、1日1回）　216例・対照群（osi群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）　429例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づくPFS（ami＋laz群vs.osi群）［副次評価項目］奏効率、全生存期間など　　今回は、サブグループ別のami＋laz群とosi群におけるPFSの比較結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・ベースライン時にctDNAが検出された患者は、ami＋laz群320例、osi群316例であった。・ドロップレットデジタルPCR（ddPCR）によってベースライン時にctDNAが検出された患者の割合は、ami＋laz群69％、osi群71％であったが、9週時にctDNAが検出された患者の割合は、いずれの群も15％であった。・サブグループ別のami＋laz群およびosi群のPFS中央値、ami＋laz群のosi群に対するハザード比（95％信頼区間）、p値は以下のとおり。- TP53遺伝子変異あり：18.2ヵ月vs.12.9ヵ月、0.65（0.48～0.87）、p＝0.003- TP53遺伝子変異なし：22.1ヵ月vs.19.9ヵ月、0.75（0.52～1.07）、p＝0.114- ベースライン時にddPCRでctDNAあり：20.3ヵ月vs.14.8ヵ月、0.68（0.53～0.86）、p＝0.002- ベースライン時にddPCRでctDNAなし：27.7ヵ月vs.21.9ヵ月、0.68（0.53～0.86）、p＝0.002- 9週時にctDNA消失：20.3ヵ月vs.14.8ヵ月、0.64（0.48～0.87）、p＝0.004- 9週時にctDNA残存：16.5ヵ月vs.9.1ヵ月、0.49（0.27～0.87）、p＝0.015- ベースライン時に肝転移あり：18.2ヵ月vs.11.0ヵ月、0.58（0.37～0.91）、p＝0.017- ベースライン時に肝転移なし：24.0ヵ月vs.18.3ヵ月、0.74（0.60～0.91）、p＝0.004- 脳転移歴あり：18.3ヵ月vs.13.0ヵ月、0.69（0.53～0.92）、p＝0.010- 脳転移歴なし：27.5ヵ月vs.19.9ヵ月、0.69（0.53～0.89）、p＝0.005　Felip氏は、本結果について「amivantamabとlazertinibの併用療法は、予後不良因子を有する患者においてもPFSを改善した。したがって、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の1次治療における新たな標準治療として有望である」とまとめた。

　心不全ステージBである急性心筋梗塞（MI）患者では心不全（HF）発症リスクが高く、とくにうっ血やLVEFの低下がある場合は予後不良とされる。SGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、2型糖尿病、CKD、HF患者における心血管イベント抑制効果が示されており、MI後の心不全発症の予防も期待される。Butler氏らは、MI後のHF発症に対するエンパグリフロジン上乗せの有効性と安全性を検証する国際共同第III相多施設ランダム化並行群間プラセボ対照優越性試験EMPACT-MI試験を行った。　急性心筋梗塞（STEMIまたはNSTEMI）発症後14日以内でLVEFが45％未満、またはうっ血が認められる18歳以上のHF高リスク患者6,522例が対象で、慢性HFの既往、1型糖尿病、eGFR 20mL/分/1.73m2未満などは除外した。2型糖尿病31.9％、心筋梗塞の既往13.0％、STEMI 74.3％、三枝病変31.0％、心房細動10.6％などであった。RAS阻害薬、β遮断薬、MRA、スタチン、抗血小板療法などの標準治療がなされ、血行再建術は89.3％に行われた。主要評価項目は複合イベント（HFによる初回入院または全死亡）の発生であった。　17.9ヵ月の追跡期間中にHFによる初回入院または全死亡の発生について、エンパグリフロジン群の優越性は認められなかった。副次評価項目のうち全入院または全死亡の発生は、プラセボ群に比べてエンパグリフロジン群で有意に少なかったが（HR：0.87）、その他の副次評価項目に有意差は認められなかった。評価項目の構成要素別の解析では、エンパグリフロジン群でプラセボ群に比べHFによる初回入院までの期間（HR：0.77）、HFによる入院は有意に良好だった（RR：0.67）。安全性プロファイルは既報のデータと一貫していた。　主要評価項目において、エンパグリフロジン群はプラセボ群に対する優越性が認められなかった。その理由としてはイベントの数が少なかったこと、PCIを施行されたMI後のLVEFの低下は一部気絶心筋によるためSGLT2阻害薬の効果が出にくかった可能性が考えられる。なお、Butler氏はACC.24でHFに対するSGLT2阻害薬の有効性に関するシステマティックレビューとメタ解析を行い、HFによる初回入院までの期間を検討したRCT 12件、HFによる入院の発生を検討したRCT 8件において、EMPACT-MI試験と同様の「29％、30％のリスク低減が確認された」と述べた。　同様な患者を対象とした2021年のPARADISE-MI試験で、サクビトリル・バルサルタン400mgはラミプリル10mgと比較して、心血管死亡とHF入院を減らさなかった。一方、2023年のDAPA-MI試験では、MI後でLVEFの低下した糖尿病のない患者を、ダパグリフロジン10mgまたはプラセボに無作為に割り付けた。主要アウトカムは、死亡、HFによる入院、非致死的MI、心房細動/粗動、2型糖尿病、最終来院時のNYHA機能分類、最終来院時の5％以上の体重減少の階層的複合で、ダパグリフロジンのwin ratioはプラセボよりも有意に高かった。ダパグリフロジンは階層的複合の改善に関して有意なメリットがあったが、心血管死またはHFによる入院はプラセボと比較して有意な差はなかった。DAPA-MI試験はレジストリーベースの無作為化試験であり、イベント発生が少なかったため、途中で試験デザインがwin ratioに変更されたうえ、有意な結果は追加された心代謝系アウトカムによっていた。MI後のHF高リスク患者に対するSGLT2阻害薬のエビデンスとしては合わせ技一本ということかもしれない。さらに、EMPACT-MI試験がNEJMで、DAPA-MI試験がNEJM evidence（臨床試験の結果、方法論、分析に焦点）である点も興味深いところである。

　日常診療における2型糖尿病患者の2次治療として、メトホルミンに追加する3種の一般的な経口血糖降下薬（SU薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬）の有効性を比較する検討が、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のPatrick Bidulka氏らにより行われた。SGLT2阻害薬は、SU薬およびDPP-4阻害薬と比較してHbA1c、BMI、収縮期血圧を低下させ、心不全による入院（対DPP-4阻害薬）および腎臓病の進行による入院（対SU薬）のリスクを抑制した。なお、その他の臨床エンドポイントでは差があるとのエビデンスは示されなかった。BMJ誌2024年5月8日号掲載の報告。SGLT2阻害薬vs.SU薬vs.DPP-4阻害薬、1年時点のHbA1c変化の絶対値を評価　研究グループは、有効性比較試験を模倣したコホート研究（target trial emulation）で、メトホルミンに追加する3種の一般的な経口血糖降下薬（SU薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬）の有効性を比較した。　2015～21年のイングランドにおけるプライマリケア、病院、死亡のデータを結び付け、メトホルミンにSU薬、DPP-4阻害薬またはSGLT2阻害薬を追加して経口血糖降下薬による2次治療を開始した、2型糖尿病の成人患者7万5,739例を対象とした。　主要アウトカムは、ベースラインからフォローアップ1年時点までのHbA1c変化の絶対値であった。副次アウトカムは、1年時点および2年時点のBMI、収縮期血圧、eGFRの変化、2年時点のHbA1cの変化、eGFRが40％以上低下するまでの期間、主要有害腎イベント、心不全による入院、主要有害心血管イベント（MACE）、全死因死亡などであった。操作変数法を用いて、ベースラインの欠測による交絡リスクを軽減して評価した。SGLT2阻害薬併用が、他の2種併用よりも優れる　7万5,739例が経口血糖降下薬による2次治療を開始した。SU薬追加は2万5,693例（33.9％、SU薬群）、DPP-4阻害薬追加は3万4,464例（45.5％、DPP-4阻害薬群）、SGLT2阻害薬追加は1万5,582例（20.6％、SGLT2阻害薬群）であった。　ベースラインからフォローアップ1年時点までのHbA1c低下の平均値は、SGLT2阻害薬群がDPP-4阻害薬群やSU薬群よりも大きく、SGLT2阻害薬がより有効であることが示された。操作変数解析後、HbA1c変化の平均群間差は、SGLT2阻害薬群vs.SU薬群が－2.5mmol/mol（95％信頼区間[CI]：－3.7～－1.3）、SGLT2阻害薬群vs.DPP-4阻害薬群は－3.2mmol/mol（－4.6～－1.8）であった。　BMIおよび収縮期血圧の低下においても、SGLT2阻害薬がSU薬またはDPP-4阻害薬よりも有効であることが示された。ただし、いくつかの副次エンドポイントで、SGLT2阻害薬がより有効であるとのエビデンスは示されなかった。たとえば、MACEに関するハザード比（HR）は、対SU薬で0.99（95％CI：0.61～1.62）、対DPP-4阻害薬で0.91（0.51～1.63）であった。　SGLT2阻害薬は、DPP-4阻害薬（HR：0.32、95％CI：0.12～0.90）やSU薬（0.46、0.20～1.05）と比較して、心不全による入院のリスクを低下させた。　eGFR 40％以上低下について、SGLT2阻害薬がSU薬よりも保護効果があることが示された（HR：0.42、95％CI：0.22～0.82）。DPP-4阻害薬との比較では、推定HR（0.64、0.29～1.43）に高い不確実性が認められた。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は進行非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療となっている。KEYNOTE-024試験でみられるように、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブはPD-L1発現≧50％の進行NSCLCにおいてPFS（無増悪生存期間）とOS（全生存期間）を有意に延長している1,2）。しかし、PD-L1陽性であってもICIが奏効しない症例は依然として存在する。　EGFRの発現はPD-L1のグリコシル化を介しPD-L1の発現を安定化させ、PD-1とPD-L1の結合を強化することが報告されており3）、抗EGFR抗体ネシツムマブと抗PD-1抗体ペムブロリズマブの併用療法は新しい治療コンセプトとして期待されている。K-TAIL-202試験はPD-L1高発現NSCLCの初回治療として、ネシツムマブとペムブロリズマブの併用を評価した第II相試験。昭和大学の堀池 篤氏が米国がん研究協会年次総会（AACR2024）で結果を発表した。・対象：未治療のPD-L1発現≧50％の進行NSCLC（EGFR、ALK変異なし）・介入：ネシツムマブ＋ペムブロリズマブ　3週ごと2年間または35サイクル（n＝50）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］PFS、OSORR期待値の設定はKEYNOTE-024試験のORR44.8％1）を10ポイント上回る54.8％とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は14.2ヵ月であった。・患者の年齢中央値は72歳、男性が76％、現・過去喫煙者が88％、腺がんが60％であった。・ORRは76.0%で、病勢コントロール率は86.0％（CR2％、PR74％、SD10％）であった。・58％の患者が50％以上の標的病変縮小を示した。・PFS中央値は15.7ヵ月、OS中央値は未到達であった。・ネシツムマブによる試験治療下における有害事象（TEAE）発現は全Gradeで98％、Grade≧3は40％で、頻度の高いTEAEは、ざ瘡様皮疹、低マグネシウム血症などであった。・治療中止に至ったTEAEは26％、死亡に至ったTEAEは2％（1例）に発現した。・Grade3の間質性肺疾患が10％（5例）で発現したが、ステロイド治療により改善した。　今回のK-TAIL-202試験結果から、PD-L1高発現進行NSCLC初回治療におけるネシツムマブとペムブロリズマブ併用の可能性が示唆される。

第162回：EGFR陽性肺がん、FLAURA2レジメンどう使う？

　amivantamab＋化学療法は化学療法単独と比べ、オシメルチニブ耐性のEGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療進行後の有意な生存ベネフィットを示した。　MARIPOSA-2試験における、amivantamabと化学療法の併用はオシメルチニブ耐性EGFR変異陽性NSCLC の無増悪生存期間 （PFS）を有意に延長している1）。・対象：オシメルチニブ単剤療法耐性のEGFR変異（exon19 delまたはL858R）NSCLC・試験群1：amivantamab＋lazertinib＋化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）（ALC群、n＝263）・試験群2：amivantamab＋化学療法（同上）（AC群、n＝131）・対照群：化学療法（同上）（C群、n＝263）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）評価によるPFS［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、PFS2、安全性、治療開始から後治療までの期間（TTST）など［探索的研究］治療開始から中止までの期間（TTD）　主な結果は以下のとおり。・BICR評価のPFS中央値はAC群6.3ヵ月、C群4.2ヵ月でAC群で有意に改善した（HR：0.48、95％信頼区間[CI]：0.36～0.64、p＜0.001。・TTD中央値はAC群11.0ヵ月、C群4.5ヵ月でAC群で有意に改善した（HR：0.37、95％ CI：0.28〜0.50、P

　慢性腎臓病（CKD）、2型糖尿病、高血圧は腎不全に至る3大疾患であるが、これらを合併した症例に1年間の電子記録＋診療推進者介入が入院を減少させるかを、非盲検クラスター無作為化試験で検討した成績がNEJM誌に報告された。その結果は4月17日公開のジャーナル四天王に詳述されているが、主要アウトカムと副次アウトカムのいずれも通常ケア群に対して有意な効果を示さなかった。　結果は1年という比較的短期間の検討であることが影響した可能性は否定できない。加えて腎機能障害の程度もeGFRで49mL/min程度、HbA1cで7.5％前後、血圧は133/73mmHg前後といずれも比較的コントロールされており、また使用薬剤もRA系阻害薬が68％ほどの症例に使用されており、通常ケア群においても良好な治療がなされていることで差がつきにくかった要素もあると思われる。関与した診療推進者は看護師あるいは薬剤師であった点も介入の限界をうかがわせる。腎機能障害に対する運動療法の効果や栄養摂取バランスの効果も注目されるようになった昨今、介入者がリハビリ職や栄養士であればどうであったか。フレイルやサルコペニア、栄養バランスに介入する試みであれば、違った結果を見られたかもしれない。BMIは33と肥満者が多いが、サルコペニア肥満も機序は異なるが心血管疾患の有意なリスクである。　話は異なるが、腎不全に至る3大疾患としてこの対象を抽出しており、急性腎障害はいずれも10％以上と多いが、アウトカムとしての透析導入は0.6～0.7％と低値にとどまっていた。一方、心血管疾患は20％前後と比較的多く、これら3大疾患は心血管系の重要なリスクであることが改めて確認された。なお、退院後30日以内の再入院が37％と著明な高値であるが、米国とわが国の入院医療の基本的立ち位置の違いが顕著に現れたといえるであろう。

　子ども時代に弱視であった人は成人後の視力も良くないことが多いだけでなく、心血管代謝疾患のリスクが高いことを示すデータが報告された。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）眼科学研究所のSiegfried Wagner氏らの研究によるもので、詳細は、「eClinicalMedicine」に3月7日掲載された。論文の筆頭著者である同氏は、「視覚は健康全般の番人としての役割があり、視機能はほかの器官の働きと密接な関係がある」と話している。　視力は出生後に物を見ることで、網膜から脳へつながる神経が刺激されて成長する。視力が急速に成長する幼少期に何かしらの理由で網膜が刺激されない状態では、視力の成長が滞る。また、左右の見え方に少し差がある場合には、脳は良く見えない方の目の情報を無視するような処理をするため、見えにくかった方の目の視力はより育ちにくくなる。子どもに多い斜視も、このような理由で弱視につながりやすい。　Wagner氏らはこの研究のため、英国で現在も進行中の一般住民対象大規模疫学研究「UKバイオバンク」の参加者12万6,399人のデータを用いた。このうち3,221人が小児期に弱視の治療を受けており、その82.2％（2,647人）は成人後にもどちらか一方の目の視力が十分でない状態だった。データ解析の結果、以下のように、成人後にも視力の低下が持続している人とそうでない人の双方で、健康上の問題との関連が認められた。　まず、横断的な解析では、小児期に弱視で成人後にも視力が低い人は、小児期に弱視でなかった人に比べて、心血管代謝疾患を有している人が多いことが明らかになった。具体的には、肥満〔オッズ比（OR）1.16（95％信頼区間1.05～1.28）〕、高血圧〔OR1.25（同1.13～1.38）〕、糖尿病〔OR1.29（1.04～1.59）〕の有意なオッズ比上昇が観察された。小児期に弱視で成人後には視力の問題がない人では、これら三つの状態の有意なオッズ比上昇は認められなかった。　続いて、受療行動データを用いた縦断的な解析を施行。その結果、小児期に弱視で成人後にも視力が低い人は、小児期に弱視でなかった人に比べて、心筋梗塞〔ハザード比（HR）1.36（1.07～1.72）〕や全死亡〔HR1.45（1.21～1.72）〕のリスクが高いことが明らかになった。さらにこの解析では、小児期に弱視で成人後には視力の問題がない人でも、心筋梗塞のリスク上昇が認められた〔HR1.56（1.03～2.36）〕。　これらの結果の解釈上の注意点としてWagner氏は、「子どもの頃の弱視が成人後の健康問題を引き起こす直接的な原因だと決めつけることはできない」とし、正しい理解を求めている。その一方、視力検査について、「成人後の重篤な疾患のリスクマーカーが、子ども時代から異常値を示すということはあまりないが、視力はそのようなリスクマーカーとして使えるのではないか。さらに、全ての子どもの視力がごく一般的に測定されている」と、その特徴と可能性を指摘。「視力検査を経て弱視と診断された子どもやその保護者には、われわれの研究結果を、小児期から健康的なライフスタイルを保つための動機付けとしてもらいたい」と述べている。

　「心血管疾患（CVD）イベントのリスク予測（Predicting Risk of CVD EVENTs；PREVENT）」方程式は、心不全を含むCVDのリスクを正確に推定できることが、「Circulation」に11月10日掲載のmethods paperおよび付随する科学的声明により報告された。この結果は、米国心臓協会の年次学術集会（AHA 2023、11月11～13日、米フィラデルフィア）でも同時発表された。　CVDの絶対リスクを評価する多変量リスク予測方程式の使用は、複数の一次予防ガイドラインにおいて現在推奨されているが、課題も多く存在する。米ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のSadiya S. Khan氏らは、心血管・腎臓・代謝の3つの軸に関連する予測因子や、健康の社会的決定因子も考慮した新たな方程式が必要と考え、CVDの既往のない30～79歳の米国成人を対象としたPREVENT方程式を開発した。　主要アウトカムはCVD〔アテローム動脈硬化性CVD（ASCVD）および心不全（HF）〕で、予測因子は従来のリスク因子である喫煙、収縮期血圧、コレステロール、降圧薬・スタチン使用、糖尿病に加え、推算糸球体濾過量（eGFR）を用いた。モデルの導出は、コホート25件から得た個人レベルの対象者データ328万1,919人を対象とし、外部検証は、追加コホート21件の対象者333万85人を対象とした。モデルの開発では、年齢を尺度として使用し、非CVD死亡を競合リスクとして考慮した上で、男女別に予測因子とCVDとの関連を推定した。モデルの予測能はC統計量で評価し、較正は十分位数による観察リスクと予測リスクの傾きとして算出した。　対象者全体の平均年齢は53歳、女性56％で、平均4.8年間の追跡期間中に21万1,515件のCVD発症が確認された。外部検証の結果、PREVENTモデルはCVDリスク予測において、C統計量の中央値が女性で0.794、男性で0.757を達成した。較正曲線は女性で1.03、男性で0.94だった。ASCVDとHFを個別に予測するモデルにおいても、予測能と較正は同程度だった。選択可能な予測因子として、尿中アルブミン・クレアチニン比、HbA1c、社会的剥奪指数を追加したところ、モデルのCVD予測能はわずかながら有意に向上した（C統計量の差は女性で0.004、男性で0.005）。　Khan氏らは科学的声明の中で、PREVENT方程式の臨床的意義を説明している。この方程式を使用すれば、10年間および30年間におけるCVD（ASCVDとHF の複合）リスクを推定可能になることが重要という。方程式は男女別であり、予測因子としてeGFRを含み、人種を含んでいないことも特徴である。　Khan氏らは「PREVENT方程式は、CVDのリスク予測に心血管・腎臓・代謝に関わる健康因子と社会的因子を含めるための重要な第一歩である」と結論付けている。　なお、複数人の著者がバイオ医薬品企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。