1）【胃がん】HER2陽性胃がん1次治療、化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として、化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブ（PEMB）の上乗せ効果を検証するプラセボ使用無作為化第III相試験であり、奏効率（ORR）および無増悪生存期間（PFS）の結果より、欧米においてはすでに臨床導入されている。ESMO2024で全生存期間（OS）の最終解析結果が報告され（#1400O）、同時に論文発表もされた（Janjigian YY, et al. N Engl J Med. 2024;391:1360-1362.）。OSはPEMB群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と有意に延長し（ハザード比[HR]：0.80、p＝0.0040）、PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、ORRも72.6％ vs.60.1％とPEMB群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1 CPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9ヵ月vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつORRが73.2％ vs.58.4％（奏効期間中央値：11.3ヵ月vs.9.5ヵ月）とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）、PFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）、ORRが69.2％ vs.69.2％と、PEMBの上乗せ効果が弱まる傾向があった。一方、論文ではCPSのカットオフを10としたサブグループ解析も報告されており、CPS10以上ではOSが19.9ヵ月vs.17.1ヵ月（HR：0.83）、PFSが9.8ヵ月vs.7.8ヵ月（HR：0.74）に対し、CPS10未満ではOSが20.1ヵ月vs.16.5ヵ月（HR：0.83）、PFSが9.8ヵ月vs.7.8ヵ月（HR：0.75）であった。現在、欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してPEMBの併用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。2）【大腸がん】切除不能な大腸がん肝転移に対する化学療法後の肝移植の可能性TransMet試験（NCT02597348）では、原発巣切除後、肝外病変がなく、化学療法を3ヵ月以上かつ3ライン以下投与して効果があった切除不能大腸がん肝転移の患者において、化学療法に続いて肝移植を行った場合と化学療法のみを行った場合が比較された（ASCO2024、#3500）。観察期間中央値は59ヵ月で、主要評価項目であるOSはITT解析でHR：0.37（95％信頼区間[CI]：0.21～0.65）、5年OS率は肝移植群57％、化学療法のみ群13％。per protocol解析でOSのHR：0.16（95％CI：0.07～0.33）、5年OS率は肝移植群73％、化学療法のみ群9％となっていた。切除不能な大腸がん肝転移は化学療法が標準治療だが、TransMet試験により、肝移植をすることで長期予後を得られる可能性が示唆された。日本においても先進医療が現在進行中であり、本邦からのエビデンス創出にも期待したい。3）【大腸がん】MSI-H/dMMRの再発転移大腸がん患者へのニボルマブ＋イピリムマブCheckMate 8HW試験（NCT04008030）は、MSI-HまたはdMMRの再発または手術不能な進行大腸がん患者を対象に、ニボルマブ（Nivo）とイピリムマブ（Ipi）の併用投与とNivoの単剤投与、医師選択化学療法（mFOLFOX6またはFOLFILI±ベバシズマブまたはセツキシマブ）を比較した無作為化オープンラベル第III相試験である。医師選択化学療法群で増悪した患者は、Nivo＋Ipi併用投与群へのクロスオーバーが認められていた。主要評価項目は、1次治療におけるNivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群のPFSの比較、およびすべての治療ラインにおけるNivo＋Ipi併用投与群とNivo単剤投与群のPFSの比較である。ASCO-GI 2024（#LBA768）では、1次治療としてのNivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群のPFSが発表された。観察期間中央値24.3ヵ月でPFS中央値は、Nivo＋Ipi併用投与群と医師選択化学療法群で未達（95％CI：38.4～NE）vs.5.9ヵ月（95％CI：4.4～7.8）、HR：0.21（97.91％CI：0.13～0.35、p＜0.0001）と有意にNivo＋Ipi併用投与群で延長した。1年PFS率は、79％ vs.21％、2年PFS率は72％ vs.14％と大きな差がついた（Andre T, et al. N Engl J Med. 2024;391:2014-2026.）。近々、Nivo＋Ipi併用投与群vs.Nivo単剤投与群における比較の結果報告も予定されており、同対象に対するIO-IO combinationとIO単剤療法による治療成績の違いも楽しみだ。4）【直腸がん】dMMR局所進行直腸がん患者に対するdostarlimabdMMR局所進行直腸腺がん患者に対するdostarlimabは、すでに6ヵ月のdostarlimab投与が完了した最初の14例すべてで臨床的な完全奏効（cCR）が得られ、ORRは100％だったことが報告されている（Cercek A, et al. N Engl J Med. 2022;386:2363-2376.）。ASCO2024においては、投与を完了した42例の結果が追加報告された（#LBA3512）。本試験は、dMMRの臨床病期II期/III期局所進行直腸腺がん患者を対象にdostarlimab 500mgを3週おきに6ヵ月投与し、その後に画像学的な評価および内視鏡評価を行い、cCRが得られた場合は4ヵ月ごとに観察、cCRが得られなかった場合は化学放射線療法や手術を受けるというデザインで実施された。主要評価項目はORR、病理学的完全奏効（pCR）率または12ヵ月後のcCR率であり、試験に参加した48例のうち、T3～T4の患者が8割、リンパ節転移陽性も8割強を占めたが、観察期間中央値17.9ヵ月で、dostarlimabの6ヵ月投与が完了した42例すべてでcCRが得られ、cCR率は100％であった。本邦においてもdMMR局所進行結腸がん患者に対するdostarlimabの臨床試験（AZUR-2試験）が開始されており、日本人に関する治療効果にも期待したい。本邦においてもdMMR局所進行結腸がん患者に対するdostarlimabの臨床試験（AZUR-2）が開始されており、日本人に関する治療効果にも期待したい。また、dMMR局所進行直腸がん患者に対しニボルマブによる術前治療を検討する医師主導治験であるVOLTAGE-2が症例登録中である（https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCT2031220484）。対象患者を認めた際にはぜひ、治験実施施設へご紹介ください。5）【結腸がん】NICHE-2追加報告,局所進行dMMR結腸がんに対する術前Nivo＋Ipi療法MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、先のdostarlimabをはじめ、術前免疫療法が非常に奏効することが複数報告されている。一方、転移のあるdMMR結腸がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はPEMBであり、免疫チェックポイント阻害薬未投与例には2次治療以降でNivo＋Ipiも選択可能である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのNivo＋Ipi療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にNivo＋Ipi療法を行い、2コース目にNivo単剤療法を行った後、手術が実施された。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率である。すでに高い病理学的奏効率と安全性は報告されていたが、ESMO2024で3年無病生存（DFS）率とctDNAのデータが報告された（#LBA24）。115例が登録され、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％と局所進行例が登録されていた。pCR率は68％、3年DFS率は100％と非常に良好な治療効果が示唆された。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術後のctDNAを用いたMRDの探索では、全例がctDNA陰性であった（Chalabi M, et al. N Engl J Med. 2024;390:1949-1958.）。本試験により、局所進行dMMR結腸がんに対するNivo＋Ipiは非常に魅力的な治療選択肢であることが示唆された。本治療は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で良好な治療効果を認めている。ESMO2024では、同様の局所進行dMMR結腸がんに対してPEMBの有効性を探索したIMHOTEP試験や、Nivo＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H/dMMR結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性は有望な治療法だが、至適投与期間や単剤/併用療法などについては、今後の検討が待たれる。6）【大腸がん】CodeBreaK 300最終解析KRAS G12C変異陽性の進行大腸がん患者に対する新規分子標的薬combinationCodeBreaK 300試験は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンを含む1ライン以上の治療歴があるKRAS G12C変異陽性の進行大腸がん患者を対象に、High-doseソトラシブ（960mg）とパニツムマブを投与する群、Low-doseソトラシブ（240mg）とパニツムマブを投与する群、医師選択治療群（トリフルリジン・チピラシルとレゴラフェニブから選択）が比較された。主要評価項目は盲検下独立中央判定によるRECISTv1.1に基づくPFSであり、ASCO2024における最終解析でKRAS G12C阻害薬ソトラシブと抗EGFR抗体パニツムマブの併用は、標準的な化学療法よりもOSを延長する傾向があることが報告された（#LBA3510）。High-doseソトラシブ群の医師選択治療群に対するOSのHRは0.70（95％CI：0.41～1.18、p＝0.20）、Low-doseソトラシブ群の医師選択治療群に対するOSは0.83（95％CI：0.49～1.39、p＝0.50）と、医師選択治療群では後治療として3割の患者がKRAS G12C阻害薬へクロスオーバーしていたにもかかわらず、高用量群で30％のリダクションを認めた。ORRもHigh-doseソトラシブ群で30％（奏効期間10.1ヵ月）、Low-doseソトラシブ群が8％、それに対して医師選択治療群は2％であり、高用量では腫瘍縮小効果が期待された。本邦においても比較的早い時期に臨床実装されることが見込まれており、新たな治療選択肢として期待される。7）【膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）】NETTER-2試験（NCT03972488）は、高分化型（G2およびG3）の膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）患者において、1次治療として、従来の標準治療である高用量オクトレオチド長時間作用型（LAR）と「ルテチウムオキソドトレオチド：ルタテラ（177Lu）＋低用量オクトレオチドLAR」併用療法とを比較した非盲検無作為化第III相試験である。主要評価項目はPFS、副次評価項目はORR、病勢コントロール率、奏効期間、有害事象（AE）など。対象患者はソマトスタチン受容体陽性（SSTR+）かつG2およびG3のGEP-NETと診断された患者であった。両群でバランスは取れており、原発部位は膵臓（55％）、小腸（30％）、直腸（5％）、胃（4％）、その他（7％）であった。PFS中央値はルタテラ群と対照群でそれぞれ22.8ヵ月vs.8.5ヵ月、HR：0.28（95％CI：0.18～0.42、p＜0.0001）とルタテラ群で有意に延長を認め、客観的奏効率は43％ vs.9.3％（p＜0.0001）とルタテラ群で良好な腫瘍縮小効果を認めた。ルタテラ群と対照群との比較において最もよく見られた（20％以上）全GradeのAEは、悪心（27.2％ vs.17.8％）、下痢（25.9％ vs.34.2％）、腹痛（17.7％ vs.27.4％）であり、Grade3以上のAE（5％以上）はリンパ球数の減少（5.4％ vs.0％）であった。進行期GEP-NET（G2/G3）患者における新たな第1選択薬として期待される結果であり、今後、OSおよび長期安全性を含む副次評価項目が報告予定である。

第105回　切除不能EGFR変異陽性StageIII非小細胞肺がんに対するCRT後オシメルチニブ：LAURA試験切除不能EGFR変異陽性StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）における化学放射線療法（CRT）後オシメルチニブを評価する第III相LAURA試験の日本人サブセットを含めた結果が発表された。試験概要、主要結果、そして視聴者からの質問に対して共同研究者である神奈川県立がんセンターの加藤 晃史氏に解説いただいた。参考Shun Lu, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med.2024; 391:585-597.

　合併症未発症段階の日本人2型糖尿病患者に対する早期治療として、DPP-4阻害薬（DPP-4i）ではなくSGLT2阻害薬（SGLT2i）を用いることで、糖尿病網膜症発症リスクがより低下することを示唆するデータが報告された。千葉大学予防医学センターの越坂理也氏、同眼科の辰巳智章氏らの研究グループが、大規模リアルワールドデータを用いて行ったコホート研究の結果であり、詳細は「Diabetes Therapy」に9月30日掲載された。　SGLT2iは血糖降下作用に加えて、血圧や脂質などの糖尿病網膜症（以下、網膜症）のリスク因子を改善する作用を持ち、また網膜症に関する観察研究の結果が海外から報告されている。ただし日本人でのエビデンスは少なく、特に早期介入のエビデンスは国際的にも少ない。これを背景として越坂氏らは、健康保険組合の約1,700万人分の医療費請求情報および健診データが登録されている大規模データベース（JMDC Claims Database）を用いた解析を行った。　2015年1月から2022年9月末の期間にSGLT2iまたはDPP-4iの処方が開始されていた患者から、18歳未満、両剤併用、合併症（網膜症を含む細小血管症や大血管症）診断の記録、および1型糖尿病や妊娠糖尿病の患者などを除外した上で、傾向スコアマッチングにより背景因子の一致する各群1万166人を解析対象とした。SGLT2iまたはDPP-4iの処方開始日から網膜症（黄斑浮腫を含む）の発症、治療中断、患者データ最終日、または死亡のいずれか最も早い日まで追跡した。追跡開始時点において、平均年齢（約50歳）、男性の割合（同80％）、BMI（29kg/m2）、HbA1c（7.7％）は両群間に大きな差はなく、また喫煙者率、血圧、血清脂質、eGFR、チャールソン併存疾患指数、併用薬剤、医療機関の規模、追跡開始年などもよく一致しており、標準化平均差が0.05未満だった。　SGLT2i群は1万5,012人年の追跡で694人が網膜症を発症し、1,000人年当たりの罹患率は46.23だった。DPP-4i群は1万3,954人年の追跡で797人が網膜症を発症し、1,000人年当たりの罹患率は57.12だった。Cox比例ハザードモデルによる解析で、DPP-4i群に比較しSGLT2i群は網膜症発症リスクが有意に低いことが示された（ハザード比0.83〔95％信頼区間0.75～0.92〕、P＝0.0003）。　患者背景別のサブグループ解析でも、おおむね全体解析と同様にSGLT2i群において網膜症発症リスクが有意に低いことが示された。ただし、65歳以上、HbA1cが7～8％の範囲、脂質低下薬またはレニン-アンジオテンシン系降圧薬の併用、およびベースライン時点で何らかの血糖降下薬が既に処方されていたケースでは、DPP-4i群とのリスク差が非有意だった。　著者らは、本研究を「合併症のない日本人2型糖尿病患者を対象に、網膜症リスクに対するSGLT2iとDPP-4iの影響の違いを検討した初の大規模研究」と位置づけている。研究の限界点として、健康保険組合のデータを用いたため高齢者の割合が低いこと、および残余交絡が存在する可能性などを挙げた上で、「SGLT2iが処方された患者はDPP-4iが処方された患者よりも網膜症リスクが低い可能性が示された」と結論。また、研究参加者が比較的若年で合併症がない集団であり、かつサブグループ解析では血糖や脂質・血圧に対して既に介入がなされていた群でリスク差が非有意であったことから、「より早期からのSGLT2iによる治療が網膜症抑止において有益と考えられる」と付け加えている。

　2024年6月にオシメルチニブの添付文書が改訂され、EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、オシメルチニブと化学療法の併用療法が使用可能となった。本改訂は、オシメルチニブと化学療法の併用療法とオシメルチニブ単剤を比較する国際共同第III相無作為化比較試験「FLAURA2試験」1）の結果に基づくものである。欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）において、アジア人集団の治療成績が、国立台湾大学病院のJames Chih-Hsin Yang氏により報告された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）でStageIIIB、IIIC、IVの未治療の非扁平上皮NSCLC成人患者557例（アジア人333例）試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2を3週ごと）（併用群、279例［アジア人169例］）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例［アジア人164例］）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1による治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）など　アジア人集団における主な結果は以下のとおり。・併用群、単独群の年齢中央値はいずれの群も61歳で、女性の割合はそれぞれ62％、57％であった。EGFR遺伝子変異の内訳は、exon19欠失変異がそれぞれ53％、61％で、L858R変異がそれぞれ46％、38％であった。中枢神経系（CNS）転移はそれぞれ47％、42％に認められた。・治験担当医師評価に基づくPFS中央値（データカットオフ：2023年4月3日）は、併用群25.5ヵ月（全体集団：25.5ヵ月）、単独群19.4ヵ月（同：16.7ヵ月）であった（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.51～0.94）。・盲検下独立中央判定によるPFS中央値（データカットオフ：2023年4月3日）は、併用群33.2ヵ月（全体集団：29.4ヵ月）、単独群24.7ヵ月（同：19.9ヵ月）であった（HR：0.72、95％CI：0.52～1.01）。・OS中央値（データカットオフ：2024年1月8日）は、併用群40.5ヵ月（全体集団：未到達）、単独群38.3ヵ月（同：36.7ヵ月）であった（HR：0.80、95％CI：0.57～1.12）。・治験担当医師評価に基づくORRは併用群84％（全体集団：83％）、単独群76％（同：75％）であった。・DOR中央値は併用群24.0ヵ月（全体集団24.0ヵ月）、単独群18.0ヵ月（同：15.3ヵ月）であった。・Grade3以上の有害事象は併用群67％、単独群24％に発現した（いずれの群でもGrade4/5の間質性肺疾患/肺臓炎は発現なし）。・オシメルチニブの中止に至った有害事象は、併用群10％、単独群7％に発現した。・アジア人集団において、併用群で最も多くみられた有害事象は貧血であった（アジア人集団：50％、全体集団：12％）・併用群の間質性肺疾患/肺臓炎の発現率は、アジア人集団（4％）と全体集団（3％）で同様であった。　本結果について、Yang氏は「オシメルチニブと化学療法の併用療法は、アジア人においてもEGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対する1次治療の選択肢の1つとなることが支持される」とまとめた。

　新型コロナウイルス感染症治療薬であるレムデシビル（商品名：ベクルリー）の添付文書の改訂について、医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページ上に12月16日掲載された。レムデシビル添付文書「重度の腎機能障害の患者投与は推奨しない」削除　今回のレムデシビルの添付文書改訂では、「特定の背景を有する患者に関する注意」の「腎機能障害患者」の項目で、「重度の腎機能障害（成人、乳児、幼児及び小児はeGFRが30mL/min/1.73m2未満、正期産新生児（7日～28日）では血清クレアチニン1mg/dL以上）の患者投与は推奨しない。治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること」という記載が削除された。また、「薬物動態」の項目では、腎機能障害患者におけるレムデシビルの薬物動態データが追記された。　レムデシビルの添付文書改訂において、COVID-19で入院した重度の腎機能障害患者（eGFR30未満）を対象とした海外第III相試験（GS-US-540-5912試験）および腎機能の程度別被験者（eGFR15未満、15以上30未満、30以上60未満、60以上90未満、90以上）を対象とした海外第I相試験（GS-US-540-9015試験）の試験成績を得られたことから、改訂可能と判断された。　なおレムデシビルについて、欧州では2023年6月、米国では2023年7月に、透析を受けている患者を含む重度の腎機能障害を有するCOVID-19患者の治療薬として承認されており、全ステージの腎疾患に対して使用可能である。

　日本人高齢者の4人に1人は慢性腎臓病（CKD）であり、75歳以上では3人に1人に上ることが明らかになった。広島大学医系科学研究科疫学・疾病制御学分野の福間真悟氏、東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科学の小林亜理沙氏らが、全国約60万人の健診データを用いて推計した結果であり、詳細は「Clinical and Experimental Nephrology」に10月5日掲載された。　国内のCKD患者数は、2009年に行われた調査を基に「成人の約13％、約1330万人が該当する」とされている。しかしこの調査から15年たち、平均寿命の延伸、CKDリスクに関連のある糖尿病などの生活習慣病の有病率の変化により、CKD患者数も変化していると考えられる。特に腎機能は加齢とともに低下することから、高齢者の最新のCKD有病率を把握することが重要と考えられる。これらを背景として福間氏らは、全国規模の医療費請求データおよび健診データの商用データベース（DeSCヘルスケア株式会社）を用いた新たな解析を行った。　2014～2022年度の65～90歳のデータベース登録者数は298万1,750人だった。このうち健診で推定糸球体濾過量（eGFR）と蛋白尿が2回以上測定されていた58万8,089人（19.7％）を解析対象とした。CKDは、eGFR60mL/分/1.73m2未満または蛋白尿が＋1以上の場合と定義した。なお、疫学研究では1時点の記録で有病率を推計することが少なくないが、本研究では上記のように記録が1回のみの場合は除外した。その理由は、臨床においてCKDは90日以上の間をおいた2時点ともに有所見の場合に診断されるためである。　解析対象者の年齢は中央値69.9歳（四分位範囲67.9～76.2）、女性57.4％で、56.8％が高血圧、48.4％が脂質異常症、14.7％が糖尿病を有していた。基本的に、医療機関を受診するような健康状態が悪い集団は健診を受けにくい。そのため、健診受診者のみを分析する従来の集計方法では、健康状態の良い偏った集団の結果となり、CKDの有病割合を過小評価する可能性があった。本研究では、逆確率重み付け法という統計学的手法により、健診を受けていない群との年齢や性別、保険加入状況、過去の健診受診回数の影響を調整した解析を行い、一般集団のCKD有病割合を適切に推定した。その結果、65歳以上でのCKD有病率は25.3％と、ほぼ4人に1人が該当すると考えられた。　75未満/以上で層別化すると、65～74歳での有病率は11.8％だったが、75歳以上では34.6％と、3人に1人以上が該当した。より細かく5歳刻みで見た場合、65～69歳は9.6％、70～74歳は13.43％、75～79歳は25.47％、80～84歳は36.21％、85～89歳は49.41％だった。　また、CKDステージについては、G2（eGFR60～89mL/分/1.73m2〔腎機能が正常または軽度低下〕）が77.09％と多くを占め、次いでG3a（同45～59〔軽度～中等度低下〕）が17.68％、G3b（30～44〔中等度～高度低下〕）が4.44％だった。蛋白尿区分ではA1（正常）が95.5％、A2（微量アルブミン尿）が4.22％、A3（顕性アルブミン尿）が0.28％だった。　このほか、併存疾患に着目すると、高血圧はCKD群の66.8％、非CKD群の54.8％に見られ、糖尿病は同順に18.2％、13.9％、肥満（BMI25以上）は31.8％、23.0％に認められ、群間差が有意だった（全てP＜0.01）。　これらの結果に基づき著者らは、「日本の高齢者人口におけるCKDの有病率は約25％と推計された。この有病率は加齢とともに増加するが、多くの患者は軽度の腎機能低下にとどまっている」と総括。また、CKDは心血管イベントや末期腎不全への進行リスクが高いとは言え、大半の高齢CKD患者は比較的軽症だと明らかになったことから、「特に高齢者では、CKDの基準を満たす者の中で医療介入の必要性がより高い集団を抽出し得る因子の特定が必要」と述べ、このテーマに関する研究を進めることを現在計画しているという。

　ジョンソン・エンド・ジョンソン（法人名：ヤンセンファーマ）は、「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で2024年9月に本邦での製造販売承認を取得したアミバンタマブ（商品名：ライブリバント）を、同年11月20日に発売した。これを受け、11月29日にライブリバント発売記者発表会が開催され、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長・呼吸器内科長）が講演を行った。EGFRエクソン20挿入変異の特徴　アミバンタマブの対象となる「EGFRエクソン20挿入変異」はEGFR遺伝子変異の中で3番目に多いことが知られており1）、LC-SCRUM-Asiaの報告では、登録者のおよそ1.7％（189/11,397例）に検出されていた2）。また、同報告においては、エクソン19欠失変異やL858R変異と比較して、男性や喫煙者にも検出される割合がやや高かった。　EGFR遺伝子の変異は、リガンド非依存的なATP結合と細胞増殖シグナル伝達を引き起こすが、エクソン20挿入変異があると、ATP結合部位が狭くなり、ATPと競合拮抗するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の結合が妨げられることが報告されている3,4）。従来のTKIへの感受性は乏しく、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域とされている。そこに新たに登場したのが、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体のアミバンタマブである。2024年版ガイドラインにおけるアミバンタマブの位置付け　アミバンタマブは、未治療のEGFRエクソン20挿入変異陽性のNSCLC患者を対象とした国際共同非盲検無作為化比較第III相試験「PAPILLON試験」の結果に基づいて承認された。本試験では、アミバンタマブと化学療法の併用群が、化学療法群と比較し、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間の改善を示したことが報告されている5）。　これを受けて、2024年10月に公開された『肺癌診療ガイドライン2024年版』6）では、EGFRエクソン20挿入変異の一次治療に関するCQが新設され、アミバンタマブと化学療法の併用療法の推奨が明記された。【肺癌診療ガイドライン2024年版　CQ50】CQ50.　エクソン20の挿入変異に対して、一次治療で標的療法が勧められるか？a. エクソン20の挿入変異にはカルボプラチン＋ペメトレキセド＋アミバンタマブ併用療法を行うよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）b. エクソン20の挿入変異にはEGFR-TKI単剤療法を行わないよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）【製品概要】商品名：ライブリバント点滴静注350mg一般名：アミバンタマブ（遺伝子組換え）製造販売承認日：2024年9月24日薬価基準収載日：2024年11月20日発売日：2024年11月20日薬価：350mg 7mL 1瓶 160,014円製造販売元（輸入）：ヤンセンファーマ株式会社■参考文献・参考サイト1）Arcila ME, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:220-229.2）Okahisa M, et al. Lung Cancer. 2024;191:107798.3）Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013;5:216ra177.4）Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018;24:638-646.5）Zhou C, et al. N Engl J Med. 2023;389:2039-2051.6）日本肺癌学会 編. 肺癌診療ガイドライン―悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む―2024年版【Web版】

　腎機能低下とうつ病リスクとの関連を解析した結果が報告された。推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2を下回る比較的軽度な慢性腎臓病（CKD）患者でも、うつ病リスクの有意な上昇が認められるという。東京大学医学部附属病院循環器内科の金子英弘氏、候聡志氏らの研究によるもので、詳細は「European Journal of Clinical Investigation」に9月27日掲載された。　末期のCKD患者はうつ病を併発しやすいことが知られており、近年ではサイコネフロロジー（精神腎臓学）と呼ばれる専門領域が確立されつつある。しかし、腎機能がどの程度まで低下するとうつ病リスクが高くなるのかは分かっていない。金子氏らは、医療費請求データおよび健診データの商用データベース（DeSCヘルスケア株式会社）を用いた後ろ向き観察研究により、この点の検討を行った。　2014年4月～2022年11月にデータベースに登録された患者から、うつ病や腎代替療法の既往者、データ欠落者を除外した151万8,885人を解析対象とした。対象者の年齢は中央値65歳（四分位範囲53～70）、男性が46.3％で、eGFRは中央値72.2mL/分/1.73m2（同62.9～82.2）であり、5.4％が尿タンパク陽性だった。　1,218±693日の追跡で4万5,878人（全体の3.0％、男性の2.6％、女性の3.3％）にうつ病の診断が記録されていた。ベースライン時のeGFR別に1,000人年当たりのうつ病罹患率を見ると、90mL/分/1.73m2以上の群は95.6、60～89の群は87.4、45～59の群は102.1、30～44の群は146.5、15～29の群は178.6、15未満の群は170.8だった。　交絡因子（年齢、性別、BMI、喫煙・飲酒・運動習慣、高血圧・糖尿病・脂質異常症）を調整後に、eGFR60～89の群を基準として比較すると、他の群は全てうつ病リスクが有意に高いことが示された。ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおり。eGFR90以上の群は1.14（1.11～1.17）、45～59の群は1.11（1.08～1.14）、30～44の群は1.51（1.43～1.59）、15～29の群は1.77（1.57～1.99）、15未満の群は1.77（1.26～2.50）。また、尿タンパクの有無での比較では、陰性群を基準として陽性群は1.19（1.15～1.24）だった。　3次スプライン曲線での解析により、eGFRが65mL/分/1.73m2を下回るあたりからうつ病リスクが有意に上昇し始め、eGFRが低いほどうつ病リスクがより高くなるという関連が認められた。　これらの結果に基づき著者らは、「大規模なリアルワールドデータを用いた解析の結果、CKDの病期の進行とうつ病リスク上昇という関連性が明らかになった。また、早期のCKDであってもうつ病リスクが高いことが示された。これらは、CKDの臨床において患者の腎機能レベルにかかわりなく、メンタルヘルスの評価を日常的なケアに組み込む必要のあることを意味している」と総括。また、「今回の研究結果は、サイコネフロロジー（精神腎臓学）という新たな医学領域の前進に寄与すると考えられる」と付け加えている。　なお、eGFRが90以上の群でもうつ病リスクが高いという結果については、「本研究のみではこの理由を特定することは困難だが、CKD早期に見られる過剰濾過との関連が検出された可能性がある」と考察されている。

　高尿酸血症は慢性腎臓病（CKD）患者で高頻度にみられる。高尿酸血症を有するCKD患者に対する尿酸低下療法については、『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版』では、腎機能を抑制する目的に尿酸降下薬を用いることが条件付きで推奨されている1）。また、『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では、保存期CKD患者に対する尿酸低下療法について、「腎機能悪化を抑制する可能性があり、行うことを考慮してもよい」とされている2）。しかし、CKD患者における血清尿酸値の管理目標に関する無作為化比較試験は存在しない。中国・中南大学のYilun Wan氏らの研究グループは、英国のデータベース（IQVIA Medical Research Data［IMRD］）を用いて、痛風を有するCKDステージ3の患者への尿酸低下療法について、血清尿酸値6.0mg/dL未満達成の有無別に腎機能への影響を検討した。その結果、血清尿酸値6.0mg/dL未満達成群は、非達成群と比較して腎機能障害の進展が増加せず、むしろ抑制される可能性が示された。本研究結果は、JAMA Internal Medicine誌オンライン版2024年11月25日号で報告された。　本研究の対象は、IMRDに登録された40～89歳の痛風を有するCKDステージ3（eGFR 30～60mL/min/1.73m2が3ヵ月以上持続、またはCKDステージ3の診断記録を有する）で、尿酸降下薬による治療を受けた患者1万4,792例であった。対象患者を尿酸降下薬開始から1年以内の血清尿酸値6.0mg/dL未満の達成の有無で分類し（達成群/非達成群）、腎機能への影響を検討した。両群の比較にはtarget trial emulationのデザインを用いた。target trial emulationの手法として、cloning-censoring-weighting法を用いて、達成群と非達成群を比較した。評価項目は腎機能高度低下または末期腎不全（eGFR 30mL/min/1.73m2未満が3ヵ月以上持続、またはCKDステージ4/5、血液透析、腹膜透析、腎移植のいずれかの診断記録を有する）とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢（平均値±標準偏差［SD］）は73.1±9.5歳で、男性は62.3％（9,215例）であった。ベースライン時の血清尿酸値、eGFR（いずれも平均値±SD）は、それぞれ8.9±1.6mg/dL、49.9±12.3mL/min/1.73m2であった。・尿酸降下薬の内訳は、アロプリノールが98.8％（1万4,615例）、フェブキソスタットが1.2％（177例）であった。・尿酸降下薬開始から1年以内に血清尿酸値6.0mg/dL未満を達成した割合は31.8％（4,706例）であった。・追跡開始から5年間の腎機能高度低下または末期腎不全の発生率は、達成群が10.32％、非達成群が12.73％であり、調整リスク差は－2.41％（95％信頼区間[CI]：－4.61～－0.21）、ハザード比（HR）は0.89（95％CI：0.80～0.98）であった。・末期腎不全の発生率は、達成群が0.6％、非達成群が1.2％であり、調整リスク差は－0.63％（95％CI：－0.94～－0.32）、HRは0.67（95％CI：0.46～0.97）であった。　本研究結果について、著者らは「痛風を有するCKD患者において、血清尿酸値6.0mg/dL未満を目標とする尿酸低下療法は、忍容性が良好であり、CKDの進展を抑制する可能性も示された」と考察し、「痛風を有するCKD患者の治療において、血清尿酸値の目標値を達成するために、尿酸降下薬による治療を最適化することを支持するものである」とまとめた。

　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者の予後を改善することが報告されている。しかし、MRAは高カリウム血症のリスクを上げることも報告されており、MRAの減量や中断につながっていると考えられている。そこで、高カリウム血症治療薬ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（SZC）をMRAのスピロノラクトンと併用することが、高カリウム血症または高カリウム血症高リスクのHFrEF患者において、スピロノラクトンの至適な使用に有効であるかを検討する無作為化比較試験「REALIZE-K試験」が実施された。本試験の結果、SZCは高カリウム血症の発症を減少させ、スピロノラクトンの至適な使用に有効であったが、心不全イベントは増加傾向にあった。本研究結果は、11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のLate-Breaking Scienceで米国・Saint Luke’s Mid America Heart Institute/University of Missouri-Kansas CityのMikhail N. Kosiborod氏によって発表され、Journal of the American College of Cardiology誌オンライン版2024年11月18日号に同時掲載された。　本試験の対象は、高カリウム血症（血清カリウム値5.1～5.9mEq/LかつeGFR≧30mL/min/1.73m2）または高カリウム血症高リスクのHFrEF（左室駆出率40％以下、NYHA分類II～IV度）患者203例であった。本試験は導入期と無作為化期で構成された。導入期では、スピロノラクトンを50mg/日まで漸増し、必要に応じてSZCを用いて血清カリウム値を正常範囲（3.5～5.0mEq/L）に維持した。導入期の終了時において、スピロノラクトンを25mg/日以上の用量で継続、かつ血清カリウム値が正常範囲であった患者をSZC群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化期では、スピロノラクトンとSZCまたはプラセボを6ヵ月投与した。主要評価項目と主要な副次評価項目は以下のとおりで、上から順に階層的に検定した。【主要評価項目】・スピロノラクトンの至適な使用（スピロノラクトンを25mg/日以上の用量で継続し、血清カリウム値が正常範囲を維持し、高カリウム血症に対するレスキュー治療なし）【主要な副次評価項目】・無作為化時のスピロノラクトン用量での血清カリウム値正常範囲の維持・スピロノラクトンを25mg/日以上の用量で継続・高カリウム血症発症までの期間・高カリウム血症によるスピロノラクトンの減量または中止までの期間・カンザスシティ心筋症質問票臨床サマリースコア（KCCQ-CSS）の変化量　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目のスピロノラクトンの至適な使用は、SZC群71％、プラセボ群36％に認められ、SZC群が有意に優れた（オッズ比[OR]：4.45、95％信頼区間[CI]：2.89～6.86、p＜0.001）。・主要な副次評価項目の上位4項目はSZC群が有意に優れた。詳細は以下のとおり。＜無作為化時のスピロノラクトン用量での血清カリウム値正常範囲の維持＞SZC群58％ vs.プラセボ群23％（OR：4.58、95％CI：2.78～7.55、p＜0.001）＜スピロノラクトンを25mg/日以上の用量で継続＞SZC群81％ vs.プラセボ群50％（OR：4.33、95％CI：2.50～7.52、p＜0.001）＜高カリウム血症発症までの期間＞ハザード比[HR]：0.51、95％CI：0.37～0.71、p＜0.001＜高カリウム血症によるスピロノラクトンの減量または中止までの期間＞HR：0.37、95％CI：0.17～0.73、p＝0.006・KCCQ-CSSの変化量は、両群に有意差はみられなかった（群間差：－1.01点、95％CI：－6.64～4.63、p＝0.72）。・心血管死・心不全増悪の複合は、SZC群11例（心血管死1例、心不全増悪10例）、プラセボ群3例（それぞれ1例、2例）に認められ、SZC群が多い傾向にあった（log-rank検定による名目上のp＝0.034）。

　エンドセリンA受容体拮抗薬の蛋白尿改善効果はIgA腎症をはじめとして、慢性腎臓病（CKD）や巣状糸球体硬化症等で次々に報告されるようになった。本研究（ALIGN研究）は高リスクIgA腎症を対象とし、エンドセリンA受容体拮抗薬atrasentanの36週での尿蛋白減少効果を偽薬投与群と比較した成績であるが、36.1%有意に減少させたと報告された。　同様の成績は昨年エンドセリンA受容体・アンジオテンシンII受容体デユアル拮抗薬のsparsentanの報告（PROTECT研究）があるので、結果を対比する（CLEAR!ジャーナル四天王-1666「IgA腎症の病態に根差した治療」と同1755「IgA腎症の新たな治療薬sparsentanの長期臨床効果」で解説）。まず、対象はeGFR30 mL/min以上で、尿蛋白1g/day以上であり、両者に差はない。使用薬剤はエンドセリンA受容体・アンジオテンシンII受容体デユアル拮抗薬とエンドセリンA受容体拮抗薬の違いはあるが、対照群が各々イルベサルタンと偽薬であり、本質的な差はないと考える。また、第III相、二重盲検、多国間試験であり、この点に関しても本質的な差はない。また有害事象の発生は2群間に有意差はなく、同様の成績である。ALIGN研究はエンドセリンA受容体拮抗薬と偽薬との対比であるため、より直接的にエンドセリンA受容体拮抗薬の尿蛋白減少効果を評価できたことが両者の違いである。ただし、PROTECT研究はより詳細に尿蛋白減少効果を評価しており、110週に至るまでの長期効果を0.3g/day未満の完全緩解率と1.0g/day未満の部分寛解率も良好な成績で報告されている。尿蛋白の多寡が腎機能障害の進行の程度に関連することを考慮すると、この点に関しても提示してほしかった。　本研究は132週まで継続し、eGFRの推移を2群間で対比する予定である。PROTECT研究は110週までのeGFRのスロープを対比しており、6週から110週までのそれに有意差があったが、1日目から110週までの全スロープでは、残念ながらp=0.058と傾向に留まった。ALIGN研究の今後の期待はこの点にある。

　2024 ASCO Annual Meetingにて、第III相無作為化比較試験「LAURA試験」の結果、切除不能なEGFR遺伝子変異陽性StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）における化学放射線療法（CRT）後のオシメルチニブ投与により、無増悪生存期間（PFS）が大幅に改善することが報告された。本試験の日本人集団の結果について、神奈川県立がんセンターの加藤 晃史氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。LAURA試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験対象：18歳以上（日本は20歳以上）の切除不能なStageIIIのEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者のうち、CRT（同時CRTまたはsequential CRT）後に病勢進行が認められなかった患者216例試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）を病勢進行または許容できない毒性、中止基準への合致のいずれかが認められるまで　143例対照群（プラセボ群）：プラセボ※　73例評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など※：BICRによる病勢進行が認められた患者は非盲検下でオシメルチニブへのクロスオーバーが許容された。　データカットオフ時点（2024年1月5日）における全体集団のPFSの成熟度は56％、OSの成熟度は20％であり、BICRによるPFS中央値は、オシメルチニブ群39.1ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.16、95％信頼区間[CI]：0.10～0.24、p＜0.001）。OS中央値は、オシメルチニブ群54.0ヵ月、プラセボ群未到達であった（HR：0.81、95％CI：0.42～1.56、p＝0.530）。プラセボ群で病勢進行が認められた患者の81％が、オシメルチニブへクロスオーバーした。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団216例のうち、日本人は30例（オシメルチニブ群23例、プラセボ群7例）含まれていた。全体集団と比較して、年齢中央値はやや高く（日本人集団：71歳、全体集団：63歳）、オシメルチニブ群に含まれるPS0の患者の割合も高かった（日本人集団：78％、全体集団：56％）。・BICRによるPFS中央値は、オシメルチニブ群38.4ヵ月、プラセボ群6.4ヵ月であった。データカットオフ時点ではイベントが少なく、HRは算出されていないが、全体集団と同様にオシメルチニブのベネフィットが示された。1年PFS率はそれぞれ74％、29％、2年PFS率はそれぞれ65％、14％であった。・データカットオフ時点で、オシメルチニブ群の26％（6例）、プラセボ群の14％（1例）で死亡が報告された。・安全性プロファイルは全体集団と一致していたが、放射線肺臓炎はオシメルチニブ群で83％（19例）、プラセボ群で57％（4例）と、日本人集団で多く報告されていた（全体集団ではそれぞれ48％、38％）。しかし、Grade3以上の報告はオシメルチニブ群の4％（1例）のみであり、Grade4/5の報告はなかった。また、放射線肺臓炎が原因でオシメルチニブの投与中止に至った症例は1例のみであった。放射線肺臓炎の報告が多かった理由は、日本における集中的な間質性肺疾患（ILD）モニタリングの結果と考察された。　加藤氏は、今回の解析結果はLAURA試験の全体集団の結果と一致しているとし、オシメルチニブのCRT後の使用は日本人に対しても良好なベネフィット・リスクプロファイルを示したとまとめた。　ディスカッサントとして登壇したテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのKeunchil Park氏からは、本試験において病勢進行などが認められるまでオシメルチニブを投与継続することの意義などについて指摘があった。Park氏は、24ヵ月以降のオシメルチニブ群とプラセボ群のPFSを比較しながら、StageIIIの患者の治癒の可能性について言及した。また、切除可能/不能いずれの患者も含まれるStageIIIの患者の不均一性も踏まえ、治療戦略を検討する必要があると語った。　これを受けて加藤氏は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治癒の難しさに触れ、各施設の状況を踏まえて、術後補助療法もしくはCRT後というフロントラインでオシメルチニブの使用を検討することが望ましいのではないかと考えを語った。

多変量解析手法の選択と留意点臨床研究における多変量解析の主な目的の1つは交絡因子の調整です（連載第40回参照）。交絡因子は、Research Question（RQ）のE（要因）とC（対照）との「理想的な」比較を歪める因子、と説明しました（連載第45回参照）。これまでブラッシュアップしてきたわれわれのRQ（簡略版）を下記に再掲します（連載第40回参照）。P（対象）：慢性腎臓病（CKD）患者E（要因）：推定たんぱく質摂取量 0.5g/kg標準体重/日未満C（対照）：推定たんぱく質摂取量 0.5g/kg標準体重/日以上O（アウトカム）：1）末期腎不全　2）糸球体濾過量（GFR）低下速度また、これまでの先行研究の知見や医学的観点から、下記の因子をわれわれのRQの交絡因子として挙げてデータを収集し（連載第45回参照）、その仮想データ・セットを用いた記述統計の結果を、論文の表1としてEZR（Eazy R）で作成しました（連載第46回、第47回参照）。年齢、性別、糖尿病の有無、血圧、eGFR、蛋白尿定量、血清アルブミン値、ヘモグロビン値臨床研究では、多変量解析の代表的な手法として種々の回帰分析が行われます。回帰分析は、アウトカム指標を表す1つの変数（目的変数）と1つ以上の説明変数（交絡因子）との関係をいろいろな数式で表現し、モデル化します。どのような回帰分析モデルを選択するかはアウトカム指標の種類、すなわち目的変数の型で決まります。アウトカム指標の種類、目的変数の型は生存時間（連載第42回参照）および連続変数とカテゴリ変数に大別されるのでした（連載第46回参照）。前述したわれわれのRQ（簡略版）のOで挙げられている末期腎不全（の発症までの時間）は生存時間であり、GFR低下速度は連続変数となります。末期腎不全というアウトカムの発症までの時間は考慮せず、発症の有無のみで扱う場合はカテゴリ（2値）変数となります。生存時間は「打ち切り」も考慮したカテゴリ（2値）変数という捉え方もできます（連載第37回、第41回、第42回参照）。アウトカム指標（目的変数）の型の違いによって、それぞれ対応する回帰分析モデルは下記のようになります。連続変数：線形回帰（重回帰）カテゴリ（2値）変数：ロジスティック回帰生存時間：Cox比例ハザード回帰交絡因子の調整を多変量解析で行う際、サンプルサイズに比してあまり多くの説明変数（交絡因子）を回帰分析モデルに投入すると、モデルが不安定となります。そのため、回帰分析モデルごとに、投入可能な説明変数（目的変数）の数の目安が下記のように示されています。線形回帰（重回帰）：説明変数（交絡因子）1つにつき、サンプルサイズ15例ロジスティック回帰：説明変数（交絡因子）1つにつき、アウトカム指標（目的変数）の少ない方のカテゴリ10例Cox比例ハザード回帰：説明変数（交絡因子）1つにつき、イベント数10例それでは、計画している交絡因子の調整が、われわれの仮想データ・セットで可能かどうか確認してみましょう。説明変数（交絡因子）の数は前述したように計8変数となります。まず、Oの1）末期腎不全（の発症までの時間）は生存時間ですので、Cox比例ハザード回帰分析を用います。説明変数（交絡因子）1つにつき、イベント数10例、すなわち8×10＝80例が必要ですが、仮想データ・セットから計算した総イベント数は185例ですので（連載第41回参照）、充分です。Oの2）GFR低下速度は連続変数であり、線形回帰（重回帰）分析で必要なサンプルサイズの目安は8×15＝120例です。作成した表1をみると、仮想データ・セットのサンプル数の総計は638例ですので（連載第47回参照）、こちらも大丈夫そうです。次回からは、それぞれの回帰分析モデルを用いた多変量解析の実際について、仮想データ・セットを使用したEZRの操作方法を交えて解説していきます。

本論文は何が新しいか　EMPA-KIDNEY試験では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（エンパ）の心・腎保護作用が、糖尿病性腎症（DKD）のみならず非糖尿病CKD（CKD）においても示された（The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023;388:117-127.）。今回の報告は、同試験の終了後の追跡評価（post-trial follow-up）である。その結果、エンパの投与終了後、少なくとも1年間は心・腎保護作用が持続した。この成績が先行治療終了後も臓器保護作用が持続する、いわゆるレガシー（遺産）効果の初期像を観察しているとすれば、SGLT2阻害薬の新知見の可能性がある。EMPA-KIDNEY試験終了後の追跡研究　本研究では、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、同意が得られた4,891例（74％）を登録し追跡評価の対象とした。EMPA-KIDNEY試験開始から追跡評価終了までを統合期間（4年間）とし、オーバーラップ期間を経て2年間を追跡観察期とした。全体での主要アウトカムイベントの発生は、エンパ群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）であり（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）、統合期間中のエンパの有用性が示唆された。追跡期間の主要アウトカムは、腎疾患進行または心血管死の2つであった。その追跡評価期間の主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であり、エンパ群で投与終了後も最長12ヵ月間、心・腎保護作用をもたらし続けることが示された。また、統合期間における腎疾患進行の発生率はエンパ群23.5％、プラセボ群27.1％、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生率はエンパ群16.9％、プラセボ群19.6％、心血管死の発生率はエンパ群3.8％、プラセボ群4.9％で、いずれもエンパ群で改善がみられた。一方、非心血管死への影響は両群とも5.3％で差異は認められなかった。なお、追跡期間中のエンパを含めたSGLT2阻害薬投与は治験担当医の判断に委ねられており、EMPA-KIDNEY試験終了後2年でエンパ群の45.4％、プラセボ群の42.0％がSGLT2阻害薬治療を受けていた。DKD/CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護機序　DKD/CKDの進行性機序は多因子である。SGLT2阻害薬の腎保護作用は、Tubulo-Glomerular Feedback（TGF）機構を介した糸球体過剰濾過軽減が主な機序である。また、血圧改善、Na利尿、ブドウ糖尿とNa排泄による浸透圧利尿なども腎保護に寄与する。SGLT2阻害薬による代謝系改善は、血糖降下作用、尿酸値低下、脂質代謝改善、体重減少、Hb値上昇、ケトン体形成などがある。SGLT2阻害薬は、これらの複合的機序により、腎虚血改善、抗炎症作用、抗酸化作用、腎線維化抑制作用などを惹起する（Dharia A, et al. Annu Rev Med. 2023;74:369-384.）。CKDでは血糖低下による効果は期待されないため、腎保護にはTGFなど、他の機序が複合的に関与している。本論文のレガシー効果の信ぴょう性　2型糖尿病において早期から集中的に良好な血糖管理を行うと、全死亡リスク減少や糖尿病合併症を抑制するとの「レガシー効果」はUKPDS 91で報告された（1型糖尿病のDCCT研究のMetabolic Memoryも同義）。今回の所見が、エンパによる心・腎保護作用のレガシー効果の初期像を見ている可能性は否定できない。25万人の2型糖尿病治療のコホート研究において、SGLT2阻害薬を治療開始2年で早期導入することでCVD発症が減少するとのレガシー効果の報告はある（Ceriello A, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100666.）。本研究は、観察期間がエンパ投与終了後2年と短期であることや、EMPA-KIDNEY試験終了後のエンパ群とプラセボ群とのSGLT2阻害薬投与率がほぼ同程度であることなどから、レガシー効果は（仮にあるとして）検出しにくい条件であった。それにもかかわらず、追跡期間に心・腎保護効果を認めたことは、レガシー効果を観察している可能性はある。DKD/CKDにおける心・腎保護療法の未来展望　DKDにおけるSGLT2阻害薬の心・腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 48、CREDENCEなどで確認され腎保護療法として確立してきた。その後、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKDにも腎保護作用が報告された。これらの試験の結果を踏まえ、2024年KDIGOガイドラインのDKD/CKD治療のアルゴリズムでは、SGLT2阻害薬とRAS阻害薬が第1選択とされ、病態に応じGLP-1受容体作動薬、非ステロイド型MRAを選択すべきことが推奨されている （Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105(4S):S205-S254.）。ここでRAS阻害薬とSGLT2阻害薬の腎複合エンドポイント（EP）のリスク減少度（RR）に注目すると、 RAS阻害薬であるARBを使用したRENAAL試験での腎複合EPのRRは16％、IDNT試験では19％であったが、SGLT2阻害薬を使用したDAPA-CKD試験ではRRは39％と著しい改善がみられた。また、EMPA-KIDNEY試験は、RR 28％の時点で有効性のエビデンスが明白であるとの理由で、独立データモニタリング委員会の勧告で早期中止となった。両薬剤間のRRは直接比較することはできないが、SGLT2阻害薬の優れた腎保護作用は明白である。　実臨床の問題として、DKDは低レニン性低アルドステロン血症によって、RAS阻害薬投与による高K血症のリスクは少なからず危惧される（Sousa AG, et al. World J Diabetes. 2016;7:101-111.）。その点、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのSGLT2抑制とそれに伴う浸透圧利尿によりK喪失的に作用するため高K血症は少ない。これらの両剤の相違から、今後、「SGLT2阻害薬をDKD/CKDの早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」との治療上の作業仮説が注目される。たとえば、EMPA-KIDNEY試験の試算では、エンパを腎機能軽度低下の早期（eGFR 60mL/分/1.73m2）に開始すると、中等度に低下した晩期（eGFR 30mL/分/1.73m2）に開始することに比較し、末期腎不全への移行を9年ほど延長することが期待される（腎生存期間：早期群17.8年vs.晩期群8.9年）（Fernandez-Fernandez B, et al. Clin Kidney J. 2023;16:1187-1198.）。SGLT2阻害薬のメタ解析からも、将来的に同剤がDKD/CKD治療において、Foundational drug therapy（基礎治療薬）となりうる可能性が注目されている（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

カルシニューリン阻害で免疫を抑制するループス腎炎治療薬「ルプキネス」今回は、カルシニューリン阻害薬「ボクロスポリン（商品名：ルプキネスカプセル7.9mg、製造販売元：大塚製薬）」を紹介します。本剤は、ループス腎炎に対する治療薬として承認された新規のカルシニューリン阻害薬であり、免疫抑制作用により予後が改善することが期待されています。＜効能・効果＞ループス腎炎の適応で、2024年9月24日に製造販売承認を取得しました。本剤投与により腎機能が悪化する恐れがあることから、eGFRが45mL/min/1.73m2以下の患者では投与の必要性を慎重に判断し、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者では可能な限り投与を避けます。＜用法・用量＞通常、成人にはボクロスポリンとして1回23.7mgを1日2回経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。本剤の投与開始時は、原則として、副腎皮質ステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルを併用します。＜安全性＞重大な副作用には、肺炎（4.1％）、胃腸炎（1.5％）、尿路感染症（1.1％）を含む重篤な感染症（10.1％）があり、致死的な経過をたどることがあります。また、急性腎障害（3.4％）が生じることがあるため、重度の腎機能障害患者への投与は可能な限り避けるようにし、中等度の腎機能障害患者には投与量の減量を行います。その他の副作用は、糸球体濾過率減少（26.2％）、上気道感染（24.0％）、高血圧（20.6％）、貧血、頭痛、咳嗽、下痢、腹痛（いずれも10％以上）、インフルエンザ、帯状疱疹、高カリウム血症、食欲減退、痙攣発作、振戦、悪心、歯肉増殖、消化不良、脱毛症、多毛症（いずれも10％未満）があります。本剤は、主としてCYP3A4により代謝されるため、強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤（アゾール系抗真菌薬やリトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤など）との併用は禁忌です。また、P糖蛋白の基質であるとともに、P糖蛋白、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1およびOATP1B3への阻害作用を有するので、ジゴキシンやシンバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用には注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ループス腎炎の治療薬であり、体内の免疫反応を抑制します。2.飲み始めは原則としてステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルと併用します。3.この薬は、体調が良くなったと自己判断して使用を中止したり、量を加減したりすると病気が悪化することがあります。4.この薬を使用中に、感染症の症状（発熱、寒気、体がだるいなど）が生じたときは、ただちに医師に連絡してください。＜ここがポイント！＞ループス腎炎は、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）が原因で生じる腎機能障害です。この疾患は、尿蛋白や尿潜血を伴い、ネフローゼ症候群や急速進行性糸球体腎炎症候群を引き起こすことがあります。治療は、急性期の寛解導入療法と慢性期の寛解維持療法があり、急性期の寛解導入療法には強力な免疫抑制療法を実施し、尿蛋白や尿沈査、腎機能の正常化を目指します。治療薬はグルココルチコイド（GC）に加えてミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはシクロホスファミド間欠静注療法（IVCY）の併用投与が推奨されています。ボクロスポリンは、ループス腎炎の治療薬として開発された新規の経口免疫抑制薬です。最近の研究では、MMFとの併用療法がMMF単独療法に比べて、より有効であることが示されています。ボクロスポリンはカルシニューリン阻害薬であり、T細胞の増殖・活性化に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで免疫抑制作用を発揮します。ボクロスポリンの投与開始時は、原則として、GCおよびMMFを併用します。ループス腎炎患者を対象とした国際共同第III相試験（AURORA1試験）では、主要評価項目である投与開始52週時点の完全腎奏効患者の割合は、本剤群の40.8％に対してプラセボ群は22.5％と有意な差が認められました（p＜0.001、ロジスティック回帰モデル）。なお、本剤群およびプラセボ群ともに、MMFとGCが併用されていました。

連載終了にあたりある日、医療・医学情報サイトCareNet.comの編集者から腫瘍循環器学に関する連載をしませんかという企画をいただきました。そしてその内容はインターネット情報サイトを活用して、腫瘍循環器専門医のみならず一般の循環器医や腫瘍医の先生、メディカルスタッフの皆さんに腫瘍循環器学をわかりやすく理解していただくため、というものでした。この頃は、大阪府立成人病センター循環器内科において腫瘍循環器外来が開始して以来10年が経過した時点であり、日本腫瘍循環器学会が発足したばかりの時期でもありました。タイムリーな企画だなと考え、腫瘍循環器医として第一線で活躍されておられる大倉 裕二先生、草場 仁志先生、志賀 太郎先生をお誘いして本連載を開始することにいたしました。当初は2年間の予定でしたので、最初の1年は総論（第1回～第11回）、その後は症例中心に連載を行うことにいたしました（第12回～第28回）。途中CareNet.com読者の皆さまにアンケートを行う試みも行いました1,2）。症例報告については、当初の4名に加え多くのエキスパートの先生にご参加いただき、実際に先生方がご経験された症例などを元に原稿を作成していただきました。その結果、3年半、合計30回の連載企画になりました。今回は、最終回としてこれまでの3年間を振り返りながら腫瘍循環器学の現在と将来についてまとめさせていただきます。古くて新しいアントラサイクリン系抗がん剤まず取り上げたのは、最も古くから存在する抗がん剤の一つであるアントラサイクリン系抗がん剤でした。1970年代に報告されたアントラサイクリン心筋症こそが、腫瘍循環器領域で最初に報告された心血管合併症（心血管毒性）であり、大倉先生に第2回『見つかる時代から見つける時代へ』で執筆いただきました。それは「アントラサイクリン心不全は3回予防できる」と名言を残した素晴らしい内容でした。循環器医なら全員が知っているはずのアントラサイクリン心筋症ですが、その病態や管理については意外と知られておりません。第15回　化学療法中に心室期外収縮頻発！対応は？第17回　造血幹細胞移植後に心不全を発症した症例第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？さらにアントラサイクリン系抗がん剤と同様に、以前から投与されている殺細胞性抗がん剤について、以下の回で取り上げられました。第22回　フッ化ピリミジン系薬剤投与による胸痛発作症例第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第26回　増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法この古くて新しい抗がん剤については、第17回で取り上げましたように、がん治療が終了した後もがんサバイバーにおける晩期合併症としても大変注目されています。そして、乳がん領域で最も予後が不良であったトリプルネガティブ症例に対する最も新しい治療の一つとしてその有効性が明らかとなっています3）。腫瘍循環器学の始まりは分子標的薬から腫瘍循環器学は2000年になり登場した分子標的薬とそれに伴い出現する心血管毒性が報告されてから急激な発展を遂げています。第3回『HER2阻害薬の心毒性、そのリスク因子や管理は？』で取り上げたHER2阻害薬は、米国・MDアンダーソンがんセンターにおいて世界最初に開設されたOnco-Cardiology Unitのきっかけになったがん治療薬です。当時は副作用が少なく有効性の高い夢のような薬として登場いたしましたが、アントラサイクリンとの併用により高頻度で心毒性が出現（HERA試験）4）したことで、腫瘍循環器領域に注目が集まりました。HER2阻害薬は第3回で解説があるように、その可逆性には二面性があり腫瘍循環器的にも注意が必要な薬剤です。そして、現在最も多く投与されている分子標的薬である血管新生阻害薬について、以下の回で触れています。第4回　VEGFR-TKIの心毒性、注意すべきは治療開始○ヵ月第14回　深掘りしてみよう！ベバシズマブ併用化学療法このほか、第12回、第19回 と本連載でも多く取り上げられています。血管新生阻害薬は高血圧、心不全、血栓症など多くの心血管毒性に注意が必要な薬剤であり、Onco-Hypertension領域におけるがん治療関連高血圧の原因薬剤としても注目されています5）。古くて新しいがん関連血栓症がんと血栓症は、1800年代にトルーソー（Trousseau）らにより「がんと血栓症」が報告されて以来、トルーソー症候群という概念で古くから存在しています。そして現在は血管新生阻害薬などのがん治療薬の進歩に伴い、がん治療に伴う血栓症の頻度が急速に増加してきたことで、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という新しい概念が生まれてきました（図1）6）。（図1）画像を拡大する本企画では第8回　がんと血栓症、好発するがん種とリスク因子は？第20回　静脈血栓塞栓症治療中の肺動脈塞栓を伴う右室内腫瘤の治療方針第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？第23回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（前編）第24回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（後編）第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法で、症例クイズとして数多く取り上げています。また、本疾患概念などについては、第9回『不安に感じる心毒性とは？ー読者アンケートの結果から』や第26回『増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー』でも触れられています。そのほかのがん治療古くて新しいがん治療には、放射線療法そしてホルモン療法が挙げられます。第7回『進化する放射線治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは』、そして第11回『免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？』に放射線関連心機能障害（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）が取り上げられました。さらに、ホルモン療法は第16回　がん患者に出現した呼吸困難、見落としがちな疾患は？第27回　アンドロゲン遮断療法後に狭心症を発症した症例にて症例提示がなされています。一方、最も新しいがん治療である免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場はがん診療にパラダイムシフトを起こしています。ICIに関連した連載は、第5回　免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？第11回　免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？第18回　免疫チェックポイント阻害薬の開始後6日目に出現した全身倦怠感第29回　irAE心筋炎の原因の一つに新たな知見が!!と計4回に登場します。また、第6回『新治療が心臓にやさしいとは限らない～Onco-Cardiologyの一路平安～』には、副作用に関するコメントとして、心毒性と腫瘍循環器医が知っておかねばならない副作用情報の読み方がまとめられており、ぜひとも再読してみてください。今後の腫瘍循環器学ニッチな学際領域であった腫瘍循環器学はいまや世界的に多くの研究がなされるようになり、各学会でステートメントやガイドラインが作成されています。本邦では、本連載が始まった後Onco-Cardiologyガイドラインが作成され、現在もトランスレーショナルリサーチや臨床研究がなされており、多くのエビデンスが明らかとなってきています。このような背景の元で、2025年10月に大阪千里ライフサイエンスセンターにおいて第8回日本腫瘍循環器学会学術集会（大会長　向井 幹夫）が開催されます。テーマを「不易流行＊ がんと循環器：古くて新しい関係」としており、本連載をお読みになられた方にはぜひ学術集会にご参加いただき、一緒に討論いたしましょう。＊精選版 日本国語大辞典 第二版より：蕉風俳諧の理念の一つ。新しみを求めてたえず変化する流行性にこそ永遠に変わることのない不易の本質があり、不易と流行とは根元において一つであるとし、それは風雅の誠に根ざすものだとする。芭蕉自身が説いた例は見られないが向井 去来、服部 土芳らの門人たちの俳論において展開された。今回、連載の編集にご協力いただきました3名の先生、そして連載をお願いした腫瘍循環器医の先生方に御礼申し上げます。そして、本連載を読んでいただきました読者の皆さまと共に更なるご発展を祈念いたします。最後にCareNet.com連載について最初から担当いただき、適切なアドバイスをいただきましたケアネット社ならびに担当された土井様に深謝いたします。監修向井 幹夫（大阪がん循環器病予防センター 副所長）編集大倉 裕二（新潟県立がんセンター腫瘍循環器科 部長）草場 仁志（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）志賀 太郎（がん研究会有明病院腫瘍循環器・循環器内科 部長）向井 幹夫著者大倉 裕二、加藤 浩、北原 康行、草場 仁志、塩山 渉、志賀 太郎、鈴木 崇仁、竹村 弘司、田尻 和子、田中 善宏、田辺 裕子、津端 由佳里、深田 光敬、藤野 晋、向井 幹夫、森山 祥平、吉野 真樹（50音順、敬称略）1）向井幹夫ほか. がん診療医が不安に感じる心毒性ーCareNet.comのアンケート調査よりー. 第5回日本腫瘍循環器学会学術集会.2）志賀太郎ほか. JOCS創設7年目の今、腫瘍医、循環器医、それぞれの意識は〜インターネットを用いた「余命期間と侵襲的循環器治療」に対するアンケート調査結果〜. 第7回日本腫瘍循環器学会学術集会.3）Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386:556-567.4）Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005;353:1659-1672.5）Minegishi S et al. Hypertension 2023;80:e123-e124.6）Mukai M et al. J Cardiol. 2018;72:89-93.講師紹介

　非扁平上皮非小細胞肺がん（Non-Sq NSCLC）の1次治療における、プラチナ製剤を含む化学療法＋ベバシズマブへのニボルマブ上乗せの有用性を評価した国際共同第III相試験「TASUKI-52試験」の最終解析の結果が、第65回日本肺癌学会学術集会で中川 和彦氏（近畿大学病院 がんセンター長）により報告された。すでにニボルマブ上乗せにより無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が改善することが報告されており1）、この結果を基に『肺癌診療ガイドライン2024年版』のCQ64～66に本試験のレジメンが追加されていた2）。試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験（日本、韓国、台湾で実施）対象：EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子がいずれも陰性で、StageIIIB/IVの未治療Non-Sq NSCLC患者550例（日本人：371例）試験群（ニボルマブ群）：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン（AUC 6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）を3週ごと最大6サイクル→ニボルマブ＋ベバシズマブ　275例（日本人：188例）対照群（プラセボ群）：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブを3週ごと最大6サイクル→プラセボ＋ベバシズマブ　275例（日本人：183例）評価項目：［主要評価項目］独立画像判定委員会（IRRC）判定によるPFS［副次評価項目］OS、奏効割合（ORR）、治験担当医師評価によるPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・両群間の患者背景はバランスがとれており、年齢中央値は66歳、女性の割合は約25％であった。・OS中央値は、ニボルマブ群31.6ヵ月、プラセボ群24.7ヵ月であり、ニボルマブ群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.88、p＝0.0013）。4年OS率は、それぞれ34.7％、22.1％であった。・OSのサブグループ解析において、骨転移を有する集団（HR：1.01）以外はニボルマブ群が良好な傾向にあった。・PD-L1発現状況別にみた各群のOS中央値（HR、95％CI）は以下のとおりであった。　-PD-L1＜1％：28.5ヵ月vs.23.8ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.58～1.06）　-PD-L1 1～49％：31.2ヵ月vs.22.7ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.43～0.91）　-PD-L1≧50％：33.4ヵ月vs.26.6ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.48～1.10）・ベースライン時の脳転移の有無別にみた各群のOS中央値（HR、95％CI）は以下のとおりであった。　-脳転移あり：41.8ヵ月vs.25.3ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.42～1.39）　-脳転移なし：31.2ヵ月vs.24.7ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.57～0.88）・4年追跡時の治験担当医師評価によるPFS中央値は、ニボルマブ群9.9ヵ月、プラセボ群8.2ヵ月であり、ニボルマブ群が有意に良好であった（HR：0.61、95％CI：0.50～0.74、p＜0.0001）。4年PFS率は、それぞれ13.7％、3.3％であった。・4年生存の有無別に背景因子を比較すると、ニボルマブ群における4年生存の因子として、年齢65歳以下、骨転移なしが挙げられた。・ニボルマブ群の4年生存例におけるORRは87.3％、4年奏効持続割合は43.9％であった。・ニボルマブ群の4年生存例では、後治療を受けていない割合が41.8％であった。ニボルマブ群の後治療を受けた患者のうち、放射線療法を受けた割合は39.1％、手術を受けた割合は6.5％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象はニボルマブ群76.2％、プラセボ群74.9％に発現した。安全性に関する新たなシグナルはみられなかった。

　IgA腎症で重度の蛋白尿を有する患者は、腎不全の生涯リスクが高いとされる。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J.L. Heerspink氏らALIGN Study Investigatorsは「ALIGN試験」において、IgA腎症患者の治療ではプラセボと比較してエンドセリンA受容体の選択的拮抗薬atrasentanは、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある蛋白尿の減少をもたらし、有害事象の発現は両群で大きな差はないことを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年10月25日号で報告された。国際的な第III相無作為化試験の中間解析　ALIGN試験は、20ヵ国133施設で実施した第III相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2021年3月～2023年4月に患者を登録した（Novartisの助成を受けた）。　年齢18歳以上、生検で証明されたIgA腎症で、尿中総蛋白排泄量が1日1g以上、推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73m2以上の患者を対象とした。被験者を、atrasentan（0.75mg/日）またはプラセボを132週間投与される群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、ベースラインから36週目までの24時間尿蛋白-クレアチニン比の変化率とし、患者登録開始から270例のデータを、事前に規定された中間解析において評価した。6週目には明らかな差　340例を登録し、このうち最初の270例を2つの群に135例ずつ割り付けた。270例の平均年齢は44.9歳、41.1％が女性であった。IgA腎症の平均罹患期間は5.6年、平均eGFRは58.9mL/分/1.73 m2、24時間尿蛋白-クレアチニン比中央値は1,433であり、98.5％の患者がACE阻害薬またはARBを使用していた。　ベースラインと比較した36週目の尿蛋白-クレアチニン比の幾何平均変化率は、プラセボ群が－3.1％であったのに対し、atrasentan群は－38.1％であり、幾何平均群間差は－36.1％ポイント（95％信頼区間[CI]：－44.6～－26.4）と有意差を認めた（p＜0.001）。　6週目には、プラセボ群と比較して、atrasentan群における尿蛋白-クレアチニン比の減少が明らかとなり、この状態が36週目まで持続した。投与中止に至る体液貯留はなかった　36週の時点でのベースラインからの血圧の平均（±SD）変化量は、atrasentan群で収縮期が－3.94±11.90mmHg、拡張期は－4.25±8.96mmHgであり、プラセボ群ではそれぞれ2.67±12.25mmHgおよび2.25±10.70mmHgであった。また、36週目の体重の平均変化量はatrasentan群で－0.2±2.8kg、プラセボ群で－0.1±3.0kgだった。　2つの群で有害事象の発現率に大きな差はなかった（atrasentan群82.2％ vs.プラセボ群84.7％）。頻度の高い有害事象は、COVID-19（20.7％ vs.21.8％）、鼻咽頭炎（10.1％ vs.5.9％）、末梢浮腫（8.9％ vs.6.5％）であった。とくに注目すべき有害事象としては、体液貯留がatrasentan群11.2％、プラセボ群8.2％で報告されたが、試験薬の投与中止には至らなかった。また、明らかな心不全や重度の浮腫は発生しなかった。　著者は、「本試験で得られたatrasentanの有益性のデータは、対象が高リスクの患者集団（適切な支持療法にもかかわらずベースラインの尿中総蛋白排泄量が1日1g以上）で、安全性と副作用プロファイルが良好であったことを考慮すると、臨床的に意義のあるものと考えられる」としている。

　疾患進行リスクのある幅広い慢性腎臓病（CKD）患者において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、投与中止後も最長12ヵ月間、追加的な心腎ベネフィットをもたらし続けることが、英国・オックスフォード大学のWilliam G. Herrington氏らEMPA-KIDNEY Collaborative Groupによる「EMPA-KIDNEY試験」の試験後追跡評価において示された。EMPA-KIDNEY試験では、エンパグリフロジンが疾患進行リスクのある幅広いCKD患者に良好な心腎効果をもたらすことが示されていた。今回の試験後追跡評価（post-trial follow-up）では、試験薬中止後のエンパグリフロジンの効果がどのように進展するかが評価された。NEJM誌オンライン版2024年10月25日号掲載の報告。EMPA-KIDNEY試験後の追跡評価　EMPA-KIDNEY試験は、CKD患者を対象に8ヵ国241施設で行われた第III相二重盲検プラセボ対照試験。被験者は、エンパグリフロジン（1日1回10mg）またはプラセボの投与を受ける群に無作為化され、中央値2年間追跡された。全被験者が、eGFR≧20～＜45mL/分/1.73m2もしくは≧45～＜90mL/分/1.73m2かつ尿中アルブミン（mg）/クレアチニン（g）比≧200であった。　試験終了後、同意を得た生存患者を2年間観察した。同期間中に試験薬（エンパグリフロジンまたはプラセボ）は投与されなかったが、各試験施設の治験担当医師はエンパグリフロジンを含むSGLT2阻害薬の非盲検での処方は可能であった。　主要アウトカムは2つで、EMPA-KIDNEY試験開始から試験後追跡評価終了まで評価した腎疾患進行または心血管死であった。統合期間の主要アウトカムイベント発生HRは0.79、試験後のみでは0.87　試験後追跡評価は、7ヵ国185施設で行われ、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、4,891例（74％）が登録された。この間の非盲検SGLT2阻害薬の使用は、両群で同程度であった（エンパグリフロジン群43％、プラセボ群40％）。　EMPA-KIDNEY試験開始から試験後追跡評価終了まで（統合期間）に、主要アウトカムイベントの発生は、エンパグリフロジン群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）報告された（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）。試験後追跡評価期間のみでは、主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であった。　統合期間における腎疾患進行の発生は、エンパグリフロジン群23.5％、プラセボ群27.1％であり、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生は各群16.9％、19.6％、心血管死の発生は各群3.8％、4.9％であった。エンパグリフロジンの非心血管死への影響は認められなかった（両群とも5.3％）。