インクレチン製剤であるGLP-1受容体作動薬などの減量薬を、より広い対象に適用して多くの人がアクセスできるようにすることで、米国では年間4万人以上の命が救われる可能性があるとする論文が発表された。米イェール大学公衆衛生大学院のAlison Galvani氏らの研究によるもので、詳細は「Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）」に10月15日掲載された。　肥満が死因として記録されることはめったにない。しかし、肥満は心血管代謝疾患をはじめとする多くの疾患のリスクを押し上げ、結果としてそれらの疾患による死亡リスクを高めている。米国では人口の74％が過体重や肥満（うち43％が肥満）に該当し、公衆衛生上の極めて大きな問題となっている。　消化管ホルモンであるインクレチンの作用を模倣した血糖降下薬であるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬（GLP-1RA）や、GLP-1とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の両受容体作動薬（GIP/GLP-1RA）が近年、減量目的で使用されるようになり、顕著な効果が報告されている。しかし、これらの薬剤は高額で、かつ肥満治療における保険の適用範囲も限られている。具体的には、肥満に伴う何らかの疾患を抱えている場合にのみ保険が適用され、単に減量目的で処方を受けるには月額1,000ドル以上の負担が発生する。そのため現状では、多くの肥満者がこれらの薬剤にアクセスできていない。Galvani氏らは、仮に減量目的でのGLP-1RAやGIP/GLP-1RAが、必要な全ての人にいきわたったとした場合のインパクトを推計した。　この研究では、まず、現時点での減量薬（GLP-1RA、GIP/GLP-1RA）の米国人の死亡抑制効果を推計したところ、1年間で8,592人（95％不確定区間8,580～8,604）の命が救われていると計算された。そのうち、糖尿病患者が2,670人（同2,657～2,684）を占めていた。　次に、BMIが30以上の人の全て、およびBMI25以上の糖尿病患者の全てがアクセス可能な状況を仮定した推計を行った。この場合、米国成人の45％以上が減量薬を使用することになる。解析の結果、1年間でさらに4万2,027人（4万1,990～4万2,064）の命が救われると計算された。そのうち、糖尿病患者は1万1,769人（1万1,707～1万1,832）だった。　この研究に関連してGalvani氏は、「医薬品へのアクセス拡大には、疾患罹患者の治療選択肢を増やすということだけでなく、重要な公衆衛生対策という側面もある」と解説。ただし同氏らは、GLP-1RAやGIP/GLP-1RAが高価であるため、全てを保険適用とするのは困難であり、かつ、現在でも既に需要の高まりによって慢性的な供給不足になっているという課題を指摘している。　論文共著者の1人である米フロリダ大学のBurton Singer氏は、「これらの課題に対しては多面的なアプローチが必要だ。医薬品の価格を製造コストに見合ったものとし、需要を満たし得る生産能力を確保しなければならない。それと同時に、多くの人々が必要な治療を受けられていないという、アクセスの問題にも取り組まなければならない」と述べている。

本論文は何が新しいか　EMPA-KIDNEY試験では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（エンパ）の心・腎保護作用が、糖尿病性腎症（DKD）のみならず非糖尿病CKD（CKD）においても示された（The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023;388:117-127.）。今回の報告は、同試験の終了後の追跡評価（post-trial follow-up）である。その結果、エンパの投与終了後、少なくとも1年間は心・腎保護作用が持続した。この成績が先行治療終了後も臓器保護作用が持続する、いわゆるレガシー（遺産）効果の初期像を観察しているとすれば、SGLT2阻害薬の新知見の可能性がある。EMPA-KIDNEY試験終了後の追跡研究　本研究では、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、同意が得られた4,891例（74％）を登録し追跡評価の対象とした。EMPA-KIDNEY試験開始から追跡評価終了までを統合期間（4年間）とし、オーバーラップ期間を経て2年間を追跡観察期とした。全体での主要アウトカムイベントの発生は、エンパ群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）であり（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）、統合期間中のエンパの有用性が示唆された。追跡期間の主要アウトカムは、腎疾患進行または心血管死の2つであった。その追跡評価期間の主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であり、エンパ群で投与終了後も最長12ヵ月間、心・腎保護作用をもたらし続けることが示された。また、統合期間における腎疾患進行の発生率はエンパ群23.5％、プラセボ群27.1％、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生率はエンパ群16.9％、プラセボ群19.6％、心血管死の発生率はエンパ群3.8％、プラセボ群4.9％で、いずれもエンパ群で改善がみられた。一方、非心血管死への影響は両群とも5.3％で差異は認められなかった。なお、追跡期間中のエンパを含めたSGLT2阻害薬投与は治験担当医の判断に委ねられており、EMPA-KIDNEY試験終了後2年でエンパ群の45.4％、プラセボ群の42.0％がSGLT2阻害薬治療を受けていた。DKD/CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護機序　DKD/CKDの進行性機序は多因子である。SGLT2阻害薬の腎保護作用は、Tubulo-Glomerular Feedback（TGF）機構を介した糸球体過剰濾過軽減が主な機序である。また、血圧改善、Na利尿、ブドウ糖尿とNa排泄による浸透圧利尿なども腎保護に寄与する。SGLT2阻害薬による代謝系改善は、血糖降下作用、尿酸値低下、脂質代謝改善、体重減少、Hb値上昇、ケトン体形成などがある。SGLT2阻害薬は、これらの複合的機序により、腎虚血改善、抗炎症作用、抗酸化作用、腎線維化抑制作用などを惹起する（Dharia A, et al. Annu Rev Med. 2023;74:369-384.）。CKDでは血糖低下による効果は期待されないため、腎保護にはTGFなど、他の機序が複合的に関与している。本論文のレガシー効果の信ぴょう性　2型糖尿病において早期から集中的に良好な血糖管理を行うと、全死亡リスク減少や糖尿病合併症を抑制するとの「レガシー効果」はUKPDS 91で報告された（1型糖尿病のDCCT研究のMetabolic Memoryも同義）。今回の所見が、エンパによる心・腎保護作用のレガシー効果の初期像を見ている可能性は否定できない。25万人の2型糖尿病治療のコホート研究において、SGLT2阻害薬を治療開始2年で早期導入することでCVD発症が減少するとのレガシー効果の報告はある（Ceriello A, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100666.）。本研究は、観察期間がエンパ投与終了後2年と短期であることや、EMPA-KIDNEY試験終了後のエンパ群とプラセボ群とのSGLT2阻害薬投与率がほぼ同程度であることなどから、レガシー効果は（仮にあるとして）検出しにくい条件であった。それにもかかわらず、追跡期間に心・腎保護効果を認めたことは、レガシー効果を観察している可能性はある。DKD/CKDにおける心・腎保護療法の未来展望　DKDにおけるSGLT2阻害薬の心・腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 48、CREDENCEなどで確認され腎保護療法として確立してきた。その後、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKDにも腎保護作用が報告された。これらの試験の結果を踏まえ、2024年KDIGOガイドラインのDKD/CKD治療のアルゴリズムでは、SGLT2阻害薬とRAS阻害薬が第1選択とされ、病態に応じGLP-1受容体作動薬、非ステロイド型MRAを選択すべきことが推奨されている （Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105(4S):S205-S254.）。ここでRAS阻害薬とSGLT2阻害薬の腎複合エンドポイント（EP）のリスク減少度（RR）に注目すると、 RAS阻害薬であるARBを使用したRENAAL試験での腎複合EPのRRは16％、IDNT試験では19％であったが、SGLT2阻害薬を使用したDAPA-CKD試験ではRRは39％と著しい改善がみられた。また、EMPA-KIDNEY試験は、RR 28％の時点で有効性のエビデンスが明白であるとの理由で、独立データモニタリング委員会の勧告で早期中止となった。両薬剤間のRRは直接比較することはできないが、SGLT2阻害薬の優れた腎保護作用は明白である。　実臨床の問題として、DKDは低レニン性低アルドステロン血症によって、RAS阻害薬投与による高K血症のリスクは少なからず危惧される（Sousa AG, et al. World J Diabetes. 2016;7:101-111.）。その点、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのSGLT2抑制とそれに伴う浸透圧利尿によりK喪失的に作用するため高K血症は少ない。これらの両剤の相違から、今後、「SGLT2阻害薬をDKD/CKDの早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」との治療上の作業仮説が注目される。たとえば、EMPA-KIDNEY試験の試算では、エンパを腎機能軽度低下の早期（eGFR 60mL/分/1.73m2）に開始すると、中等度に低下した晩期（eGFR 30mL/分/1.73m2）に開始することに比較し、末期腎不全への移行を9年ほど延長することが期待される（腎生存期間：早期群17.8年vs.晩期群8.9年）（Fernandez-Fernandez B, et al. Clin Kidney J. 2023;16:1187-1198.）。SGLT2阻害薬のメタ解析からも、将来的に同剤がDKD/CKD治療において、Foundational drug therapy（基礎治療薬）となりうる可能性が注目されている（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。

セマグルチドなどのGLP-1の類いが慢性痛の治療手段となりうるGLP-1受容体作動薬セマグルチドが変形性膝関節症の痛みを緩和することが、先月末にNEJM誌に掲載された第III相STEP 9試験で示され1）、体重が大幅に減ればしばしば痛みが劇的に緩和することが確かとなりました2）。GLP-1受容体作動薬は多才で、体重を減らすことに加えて炎症抑制や免疫調節の働きがあります。心血管疾患では、体重減少以外のそのような作用が治療効果に寄与しているようです。たとえばGLP-1受容体作動薬の1つalbiglutideは2018年にLancet誌に結果が掲載されたHarmony Outcomes試験で、プラセボに比べて体重をほんの0.7kg多く減らしただけにも関わらず、心血管転帰（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）をより防ぎました3）。STEP 9試験で認められた鎮痛効果が心血管疾患での有益効果と同様に体重減少以外の要因を介しうるなら、痛みの新たな治療手段の道が開けそうです。そのような要因を示唆する動物実験結果が発表されています。10年前の2014年に発表されたネズミの実験では、脊髄のGLP-1受容体の活性化が炎症性の痛み、神経障害性疼痛、骨腫瘍の痛みを減らすことが示されています4）。最近発表された台湾のチームの研究では、セマグルチドが脊髄の神経炎症を阻害することで糖尿病ラットの神経障害性疼痛を緩和することが示されました。セマグルチドは糖尿病性神経障害による疼痛に対抗する神経保護作用を有するようであり、GLP-1受容体作動薬による炎症/痛覚過敏抑制が神経障害性疼痛の治療手段となりうると著者は言っています5）。また、韓国の研究者らによる別の最近の報告では、GLP-1から生じるペプチドの1つexendin 9-39がマウスの急性痛と慢性痛の両方を緩和しうることが示されました。さらに突き詰めたところ、exendin 9-39の一部のexendin 20-29がTRPV1に結合し、GLP-1受容体機能に手出しすることなく痛みを緩和すると判明しました。どうやらexendin 20-29は慢性痛の対処手段となりうると著者は言っています6）。セマグルチドはヒトのGLP-1と配列が94％一致するGLP-1アナログであり、セマグルチドもまたGLP-1受容体を介さない働きによる鎮痛作用を担うかもしれません。そのようなメカニズムの研究を進めることと並行して、セマグルチドをより活用できるようにする試験も実施できそうです。たとえば、肥満ではない変形性関節症（OA）患者の痛みもセマグルチドでSTEP 9試験と同様に緩和するかどうかを調べるべきでしょう2）。また、GLP-1受容体作動薬使用患者は軟骨がより損失し難いことが別の試験で示唆されており7）、OAでの関節の劣化をGLP-1受容体作動薬で抑制しうるかどうかを確かめるさらなる試験も必要なようです。参考1）Bliddal H, et al. N Engl J Med. 2024;391:1573-1583.2）Felson DT. N Engl J Med. 2024;391:1643-1644.3）Hernandez AF, et al. Lancet. 2018;392:1519-1529.4）Gong N, et al. J Neurosci. 2014;34:5322-5334.5）Lee SO, et al. Cells. 2024;13:857.6）Go EJ, et al. Exp Mol Med. 2024 Nov 1. [Epub ahead of print]7）Zhu H, et al. Ann Rheum Dis. 2023;82:1218-1226.

　肥満（BMI値≧30）かつ中等度～重度の疼痛を伴う変形性膝関節症（OA）を有する患者において、週1回のセマグルチド皮下投与はプラセボと比較して、体重および膝OA関連の疼痛を有意に減少したことが示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のHenning Bliddal氏らSTEP 9 Study Groupが二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。体重の減少は疼痛などの膝OAの症状を緩和することが示されているが、肥満者のGLP-1受容体作動薬の効果は十分には研究されていなかった。NEJM誌2024年10月31日号掲載の報告。ベースラインから68週までの体重変化率、疼痛スコアの変化を評価　試験は11ヵ国61施設で68週間にわたり行われた。被験者は、肥満（BMI値≧30）であり、米国リウマチ学会（ACR）の分類基準で臨床的に膝OAと診断され、対象となる膝に放射線学的に中等度の変形が認められ、膝OA関連の疼痛（無作為化時のWestern Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index［WOMAC］疼痛スコアが40以上［スコア範囲：0～100、高スコアほどアウトカムが不良であることを示す］）を有する患者を適格とした。　被験者を2対1の割合でセマグルチド群、プラセボ群に無作為に割り付け、セマグルチド（2.4mg）を週1回皮下投与またはプラセボを投与し追跡評価した。試験期間中、両群ともカロリー制限食と身体活動のカウンセリングを受けた。セマグルチドの投与は0.24mgで開始し、目標用量2.4mgの到達は16週時点とされた。2.4mgで許容できない副作用が認められた被験者には、治験担当医師が安全と判断すればより低用量（1.7mg）による投与の継続が可能であり、プロトコールでは、治験担当医師の裁量で目標用量2.4mgまで増量するための追加の試行を少なくとも1回行うことが推奨された。　主要エンドポイントは、ベースラインから68週までの体重変化率およびWOMAC疼痛スコアの変化。重要な検証的副次エンドポイントは、SF-36（ver.2）の身体機能スコア（スコア範囲：0～100、高スコアほどより良好な健康状態であることを示す）であった。体重、疼痛スコアいずれも有意に減少、SF-36身体機能スコアも有意に改善　2021年10月～2022年3月に計407例が無作為化された（セマグルチド群271例、プラセボ群136例）。平均年齢56歳、平均BMI値40.3、平均WOMAC疼痛スコア70.9であり、被験者の81.6％は女性であった。　被験者の多くが治療ピリオドを完了し（セマグルチド群86.7％、プラセボ群77.9％）、試験を完了した（それぞれ90.8％、89.7％）。試験ピリオドを完了したセマグルチド群235例において、最終受診時に2.4mgの投与を受けた被験者は211例（89.8％）であった。　ベースラインから68週までの体重の平均変化率は、セマグルチド群－13.7％、プラセボ群－3.2％であった（p＜0.001）。同様にWOMAC疼痛スコアの変化は、セマグルチド群－41.7ポイント、プラセボ群－27.5ポイントであった（p＜0.001）。　SF-36身体機能スコアの改善は、セマグルチド群がプラセボ群よりも有意に大きかった（スコアの平均変化12.0ポイントvs.6.5ポイント、p＜0.001）。　重篤な有害事象の発現は、両群で同程度であった（セマグルチド群10.0％、プラセボ群8.1％）。最も多くみられた重篤な有害事象は良性、悪性および詳細不明の新生物（それぞれ3.3％、2.2％）および胃腸障害（1.5％、0.7％）であった。試験レジメンの永続的な中止に至ったのはセマグルチド群6.7％、プラセボ群3.0％であり、最も多くみられた理由は胃腸障害であった。

　2型糖尿病患者に上部消化管内視鏡検査を行う際、検査前のSGLT-2阻害薬と比較してGLP-1受容体作動薬の使用では、肺吸引のリスクは上昇しないものの、内視鏡検査中止のリスクが高いことが、米国・ハーバード大学医学大学院のWajd Alkabbani氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2024年10月22日号に掲載された。米国のコホート研究　研究グループは、2型糖尿病患者の上部消化管内視鏡検査において、検査前のGLP-1受容体作動薬投与は、SGLT-2阻害薬投与に比べ肺吸引や検査中止のリスクを上昇させるかを評価する目的で、コホート研究を行った（ハーバード大学医学大学院薬剤疫学・薬剤経済学科などの助成を受けた）。　米国の2つの商用医療データベースを用いて、2016年1月1日～2023年8月31日に、上部消化管内視鏡検査前の30日以内にGLP-1受容体作動薬またはSGLT-2阻害薬を使用した18歳以上の2型糖尿病患者を特定した。　4万3,354例を解析の対象とした。内視鏡検査前に2万4,817例（平均年齢59.9歳、女性63.6％）がGLP-1受容体作動薬を、1万8,537例（59.8歳、63.7％）がSGLT-2阻害薬を使用していた。サブグループ解析でも全般に肺吸引リスクに差はない　主要アウトカムである内視鏡検査当日または翌日の肺吸引の1,000人当たりの重み付けリスクは、GLP-1受容体作動薬群が4.15、SGLT-2阻害薬群は4.26であり、両群で同程度であった（統合リスク比：0.98、95％信頼区間[CI]：0.73～1.31）。　内視鏡検査に使用した麻酔の種類や肥満度に基づくサブグループ解析でも、両群間に肺吸引リスクの差を認めなかった。また、個々のGLP-1受容体作動薬とSGLT-2阻害薬の比較でも、全般に肺吸引リスクに差はなく、エキセナチド-リキシセナチドのみリスクが高かった（統合リスク比：2.49、95％CI：1.36～4.59）が、症例数が少なく精度は低かった。BMI値≧30で検査中止リスクが高かった　副次アウトカムである内視鏡検査中止の1,000人当たりの重み付けリスクは、SGLT-2阻害薬群が4.91であったのに対し、GLP-1受容体作動薬群は9.79と増加していた（統合リスク比：1.99、95％CI：1.56～2.53）。　サブグループ解析では、BMI値≧30の患者でGLP-1受容体作動薬群の検査中止リスクが高かった（統合リスク比：2.60、95％CI：1.65～4.06）が、BMI値＜30の患者では差を認めなかった（0.99、0.51～1.94）。また、SGLT-2阻害薬群と比較して、セマグルチド皮下注、デュラグルチド、エキセナチド-リキシセナチド、チルゼパチドは検査中止リスクが高かった。　著者は、「これらの知見は、無作為化試験によるエビデンスがない現在、内視鏡検査を必要とする患者に対する検査前のプロトコールの作成に役立つ可能性がある」としている。

　高齢2型糖尿病患者の認知症リスクに対するSGLT2阻害薬（SGLT2i）の影響は、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）のデュラグルチドと同程度ではないかとする研究結果が報告された。推定リスク差の95％信頼区間は－2.45～0.63パーセントポイントだという。成均館大学（韓国）薬学部のBin Hong氏らの研究の結果であり、詳細は「Annals of Internal Medicine」に8月27日掲載された。　SGLT2iとGLP-1RAはいずれも、2型糖尿病に対して血糖降下以外の多面的な作用のあることが知られており、神経保護作用も有する可能性が報告されている。ただし、認知症予防という点での評価は定まっておらず、これら両剤の有効性を比較し得るデータは限られており、臨床上の疑問点として残されている。これを背景としてHong氏らは、リアルワールドデータを用いてランダム化比較試験を模倣する、ターゲット試験エミュレーション研究を行い、SGLT2iとGLP-1RAであるデュラグルチドの認知症リスクを比較検討した。　この研究では、韓国国民健康保険公団から入手した2010～2022年の同国における医療データを用いて、SGLT2iまたはデュラグルチドで治療が開始された60歳以上の2型糖尿病患者を抽出。主要評価項目を、臨床データに基づき推定される認知症とし、その発症は認知症の診断の記録から1年前と仮定した。交絡因子を調整後に、処方開始から5年間のリスク比とリスク差を求めた。　傾向スコアにより背景因子をマッチさせた結果、SGLT2iで治療が開始されていた1万2,489人（ダパグリフロジン51.9％、エンパグリフロジン48.1％）と、デュラグルチドで治療が開始されていた1,075人が解析対象となった。中央値4.4年の追跡期間中に、主要評価項目イベントはSGLT2i群で69人、デュラグルチド群で43人に発生。推定リスク差は－0.91パーセントポイント（95％信頼区間－2.45～0.63）、推定リスク比は0.81（同0.56～1.16）と計算され、いずれも非有意だった。　この結果に基づき著者らは、「われわれのデータから、SGLT2iとデュラグルチドの2型糖尿病患者の認知症リスクに対する影響はほとんど差がないことが分かった」と結論付けている。ただし、本研究の限界点として、HbA1cや糖尿病の罹病期間が調整されておらず、そのほかにも残余交絡が存在する可能性、および、GLP-1RAについては比較的初期に登場したデュラグルチドのみを評価対象としたことなどを挙げている。また、「われわれの研究結果は既報研究と一致するものではあるが、より新しいGLP-1RAを含めた解釈の一般化が可能か否かは不明であり、さらなる研究が求められる」と付け加えている。

　上部消化管内視鏡検査（以下、胃カメラ）や大腸内視鏡検査では、患者の胃の中に食べ物が残っていたり腸の中に便が残っていたりすると、医師が首尾よく検査を進められなくなる可能性がある。新たな研究で、患者がオゼンピックやウゴービといった人気の新規肥満症治療薬（GLP-1受容体作動薬）を使用している場合、このような事態に陥る可能性の高くなることが明らかになった。米シダーズ・サイナイ病院の内分泌学者で消化器研究者のRuchi Mathur氏らによるこの研究結果は、「JAMA Network Open」に10月1日掲載された。　GLP-1受容体作動薬には胃残留物の排出を遅延させる作用があり、便秘を引き起こすこともある。このため、この薬の使用者では、全身麻酔を必要とする処置を受ける際に食べ物を「誤嚥」するリスクが増加する可能性のあることが指摘されている。Mathur氏らは、GLP-1受容体作動薬使用者では消化管に残留物が見られることがあり、それが内視鏡検査で鮮明な画像を得る上で障害になる可能性があると考えた。　そこでMathur氏らは、2023年1月1日から6月28日の間に胃カメラか大腸内視鏡検査、またはその両方を受けた過体重または肥満の患者209人のデータを後ろ向きに解析した。209人中70人がGLP-1受容体作動薬使用者（GLP-1群、平均年齢62.7歳、女性36人）、残りの139人は非使用者（対照群、平均年齢62.7歳、女性36人）であった。胃カメラのみを受けたのはGLP-1群23人、対照群46人、大腸内視鏡検査のみを受けたのはGLP-1群23人、対照群45人、両方の検査を受けたのはGLP-1群24人、対照群48人だった。　胃カメラのみを受けた対象者のうち胃残留物が認められた者の割合は、GLP-1群で17.4％（4人）であった。これに対し、対照群と、胃カメラと大腸内視鏡検査の両方を受けた患者で、胃残留物が認められた対象者はいなかった。　また、大腸内視鏡検査または胃カメラと大腸内視鏡検査の両方を受けた患者のうち、「腸管の準備が不十分」（便が残存しているなど腸管洗浄が不十分な状態）であった者の割合は、GLP-1群で21.3％（10/47人）に上ったのに対し、対照群では6.5％（6/93人）であった。　ただし、研究グループは良い知らせとして、GLP-1受容体作動薬使用の有無に関係なく、対象患者において誤嚥、呼吸困難、誤嚥性肺炎は発生しなかったことを挙げている。　それでも研究グループは、「胃や腸に食物や便が残留するリスクの上昇は憂慮すべきことだ」と注意を促す。なぜなら、そのような状態での内視鏡検査は、「病変の見逃しや患者の不満、処置のキャンセル、医療資源の浪費といった重大なリスク」をもたらすからだという。　研究グループは、「本研究結果は、内視鏡検査前のGLP-1受容体作動薬の使用に関するガイドラインの更新が必要かどうかを判断するために、さらなる研究が必要であることを示唆するものだ」との見方を示している。

GLP-1薬セマグルチドは運動意欲を減らすらしいマウスはよく走ります。回転車を与えると活動期である夜に10～12kmも毎日走ります1）。しかし糖尿病や肥満症の治療薬・オゼンピックやウゴービの成分であるセマグルチドをマウスに与えるとどうやら走る意欲が減るようで、プラセボ群の半分ほどしか走らなくなりました2）。セマグルチドのようなGLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）は今や信仰にも似たよすがとなっており、医療情報を提供するKFFが今年5月に結果を発表した調査では、米国の成人の実におよそ8人に1人（12％）がGLP-1薬を使ったことがあると回答しました3）。また、およそ17人に1人（6％）は使用中でした。セマグルチドはインスリン生成を促し、胃が空になるのを遅らせ、満腹感がより長続きするようにするGLP-1に似た働きを担います。過去20年ものあいだ調べられてきたGLP-1の代謝調節の仕組みはかなり詳しく判明しています。一方、最近になってGLP-1の代謝調節領域を超えたより広範な働きや脳への作用が明らかになりつつあります。そのような秘めたGLP-1の働きのいくつかが今月初めの米国・シカゴでの神経科学会（Society for Neuroscience）年次総会（Neuroscience 2024）で発表されました。セマグルチドがマウスの走る意欲をどうやら減退させることを示したイエール大学の上述の研究成果はその1つです。GLP-1の作用は食べ物、アルコール、コカイン、ニコチンと関連する快楽のほどを変えます。ネズミにGLP-1やその模倣薬を与えるとそれらの摂取意欲が下がることが示されています。セマグルチドを使う人の食べる楽しみが使い始める前ほどではなくなるのは、同剤が快楽や渇望に携わる脳領域の活性を抑えることに起因するようです。また、その働きのおかげでセマグルチドが薬物依存の治療の助けになりうることも示唆されています。イエール大学のRalph DiLeone氏らは運動などの気持ちよくなる行動にもセマグルチドの影響が及ぶかもしれないと考えました4）。そこで、根っからの運動好きで、それがどうやら楽しいらしいマウスを使ってセマグルチドの運動意欲への影響が調べられました。DiLeone氏らは14匹のマウスの半数7匹にセマグルチド、もう半数の7匹にはプラセボを1週間投与しました。それらマウスが回転車で毎日どれだけ走るかを調べたところ、セマグルチド投与群の走る距離は同剤投与前に比べて4割ほど（37.9％）減っていました2）。一方、プラセボ投与群ではそのようなことはなく、どうやらセマグルチドはマウスの走る意欲を減衰させたようです。続いて実際に走る意欲が低下しているのかが別のマウスを使って調べられました。その検討ではマウスが走っている最中に回転車がときどき強制停止（ロック）されます。マウスは鼻でレバーを押すこと（押下）でそのロックを解除することができます。ロックはその回数が多くなるほどレバーをより多く押下しないと解除できないようになっており、最終的にマウスはロックの解除を諦めます。諦めた時点でのレバー押下回数は回転車を走る意欲がどれだけ高いかを反映する指標となります。5日間のセマグルチド投与期間中のマウスのレバー最大押下回数はプラセボ投与群に比べて平均25％少なく、肥満マウスを使った検討でも同様の結果となりました4）。すなわちセマグルチドは食べ物や薬物への渇望を減らすのと同様に運動意欲も減らすようです。ヒトでの同様の作用は示されていません。オゼンピックやウゴービのヒトのデータのほとんどが運動を含む他の手当てを伴ったものであることがその理由かもしれません。とはいえ、セマグルチドのようなGLP-1薬が負の行動のみならず有益な振る舞いも妨げてしまう恐れがあることを今回の結果は示唆しています。Neuroscience 2024では他にもセマグルチドやGLP-1の類いの興味深い中枢神経系（CNS）作用の報告がありました。韓国のGachon Universityの研究者らはGLP-1受容体に結合するアンタゴニストexendin 9-39の断片の1つexendin 20-29の痛み緩和作用を示したマウス実験結果を報告しています5）。その研究ではexendin 20-29が痛み信号の伝達に携わる受容体TRPV1に結合し、GLP-1受容体機能には手出しすることなく痛みを緩和することが示されました。また、フランスの研究受託会社Neurofitのチームはセマグルチドのアルツハイマー病治療効果を示すマウスやラットの実験結果を報告しています6）。その効果の検討は臨床試験でも大詰め段階に入っており、Novo Nordisk社は初期アルツハイマー病患者へのセマグルチドの第III相試験2つ・EVOKE7）とEVOKE Plus8）を2021年に開始しています。結果は来年判明する見込みです9）。参考1）The Unexplored Effects of Weight-Loss Drugs on the Brain / TheScientist2）Semaglutide administration reduces free running as well as motivation for wheel access as measured by progressive ratio in mice / Neuroscience 20243）KFF Health Tracking Poll May 2024: The Public’s Use and Views of GLP-1 Drugs / KFF4）Weight-loss drugs lower impulse to eat - and perhaps to exercise too / NewScientist5）Glp-1 and its derived peptides mediate pain relief through direct trpv1 inhibition without affecting thermoregulation / Neuroscience 2024 6）Semaglutide's cognitive rescue: insights from rat and mouse models of alzheimer's disease / Neuroscience 20247）A Research Study Investigating Semaglutide in People With Early Alzheimer's Disease （EVOKE）8）A Research Study Investigating Semaglutide in People With Early Alzheimer's Disease （EVOKE Plus）　9）Atri A, et al. Alzheimers Dement. 2022;18:e06415.

　GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）のセマグルチドが処方されている患者は、タバコ使用障害（tobacco use disorder；TUD）関連の受療行動が、他の糖尿病用薬が処方されている患者よりも少ないという研究結果が、「Annals of Internal Medicine」に7月30日掲載された。米ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部のWilliam Wang氏らが報告した。　2型糖尿病または肥満の治療のためにセマグルチドが処方されている患者で喫煙欲求が低下したとの報告があり、同薬のTUDに対する潜在的なメリットへの関心が高まっている。これを背景としてWang氏らは、米国における2017年12月～2023年3月の医療データベースを用いたエミュレーションターゲット研究を実施した。エミュレーションターゲット研究は、リアルワールドデータを用いて実際の臨床試験をエミュレート（模倣）する研究手法で、観察研究でありながら介入効果を予測し得る。　本研究では、血糖管理目的でセマグルチドと他の7種類の血糖降下薬（インスリン、メトホルミン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬、およびセマグルチド以外のGLP-1RA）が新規に処方された患者群での7件の比較対象試験を模倣した。12カ月間の追跡中にTUD関連の受療行動（TUD診断のための受診、禁煙補助薬の処方、禁煙カウンセリングの実施）を、Cox比例ハザードモデルとカプランマイヤー法により解析した。データセットに含まれる患者数は22万2,942人で、このうちセマグルチドが新規処方されていたのは5,967人だった。　解析の結果、セマグルチドは他の糖尿病用薬と比較してTUD診断のための受診が有意に少なく、特にインスリンとの比較において最も差が大きかった（ハザード比〔HR〕0.68〔95％信頼区間0.63～0.74〕）。一方、セマグルチド以外のGLP-1RAとの比較では最も差が小さかったが、統計学的に有意だった（HR0.88〔同0.81～0.96〕）。また、セマグルチドは禁煙補助薬の処方および禁煙カウンセリングの実施件数の低下とも関連していた。肥満の診断の有無で層別化した場合、いずれにおいても同様の関連が示された。なお、7件の比較対象試験の多くで、処方開始から30日以内にこれらの発生率の乖離が認められた。　著者らは本研究の限界点として、出版バイアスや残余交絡の存在、およびBMIや喫煙行動、薬剤使用コンプライアンスに関する情報が欠如していることを挙げている。その上で、「新たにセマグルチドが処方された患者は、セマグルチド以外のGLP-1RAを含む他の糖尿病用薬が新規処方された患者と比較して、TUD関連の受療行動が少ないことが示された。　これは、セマグルチドが禁煙に有益であるとする仮説と一致した結果と言えるかもしれないが、研究手法の限界により確固たる結論には至らず、臨床医が禁煙を目的としてセマグルチドを適応外使用することを正当化するものではない」と総括。また同薬によるTUD治療の可能性を評価するための臨床試験の必要性を指摘している。

　インスリン治療歴のない2型糖尿病成人患者において、週1回投与のinsulin efsitoraα（efsitora）による治療は1日1回投与のインスリン デグルデク（デグルデク）治療に対して、糖化ヘモグロビン値（HbA1c）の低下に関して非劣性であることが示された。米国・the MultiCare Rockwood Center for Diabetes and EndocrinologyのCarol Wysham氏らQWINT-2 Investigatorsが、10ヵ国121施設で実施した52週間の無作為化非盲検実薬対照並行群間treat-to-target第III相試験「once-weekly [QW] insulin therapy：QWINT-2試験」の結果を報告した。efsitoraは、週1回投与を目的として設計された新しい基礎インスリンで、小規模な第I相ならびに第II相試験において、安全性および有効性はデグルデクと同等であることが示されていた。NEJM誌オンライン版2024年9月10日号掲載の報告。efsitoraの有効性についてデグルデクに対する非劣性を評価　研究グループは、18歳以上で、インスリン投与歴がなく、スクリーニングの3ヵ月以上前から1～3種類の非インスリン血糖降下薬による治療を受けるもHbA1cが7.0～10.5％で、BMIが45.0以下の2型糖尿病患者を、efsitora群またはデグルデク群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　efsitora群では週1回100単位（初回のみ300単位）を、デグルデク群では1日1回10単位から投与を開始し、空腹時血糖値80～120mg/dLを目標値として用量調整を行った。　主要エンドポイントは、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量の非劣性で、efsitoraのデグルデクに対する非劣性マージンは0.4％ポイントとした。　副次エンドポイントは、GLP-1受容体作動薬使用の有無別のサブグループにおけるHbA1cの変化量の非劣性、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量の優越性、48～52週の期間における持続血糖モニタリングによる血糖値が目標値70～180mg/dLの範囲内であった時間の割合などであった。　安全性の評価項目には低血糖エピソードなどが含まれた。52週のHbA1c変化量に関してefsitoraはデグルデクに対して非劣性　2022年6月3日～2024年4月10日の間に1,267例がスクリーニングを受け、合計928例（efsitora群466例、デグルデク群462例）が無作為化され、割付治療薬を少なくとも1回投与された。有効性解析集団には、efsitora群463例、デグルデク群458例が含まれた。　平均HbA1cは、efsitora群ではベースライン時8.21％から52週時には6.97％に低下した（最小二乗平均変化量：－1.26％ポイント）。一方、デグルデク群では8.24％から7.05％に低下した（同：－1.17％ポイント）。推定投与群間差は－0.09％ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.22～0.04）であり、efsitoraのデグルデクに対する非劣性は確認されたが、優越性は示されなかった（p＝0.19）。　GLP-1受容体作動薬の使用の有無別では、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量（最小二乗平均変化量）は、使用患者集団ではefsitora群－1.26％ポイント、デグルデク群－1.19％ポイント、非使用患者集団ではそれぞれ－1.26％ポイント、－1.15％ポイントであり、群間差は－0.06％ポイントと－0.11％ポイントで、非劣性が示された。　血糖値が目標範囲内であった時間の割合は、efsitora群で64.3％、デグルデクで61.2％であった（推定群間差：3.1％ポイント、95％CI：0.1～6.1）。　臨床的に有意または重度の低血糖（レベル2または3）の発現頻度は、efsitora群では0.58件/曝露患者年（participant-year of exposure：PYE）、デグルデク群では0.45件/PYEであった（推定率比：1.30、95％CI：0.94～1.78）。efsitora群では重度の低血糖は報告されなかったが、デグルデク群では6件報告された。有害事象の発現率は、両群間で類似していた。　なお、中国で使用された持続血糖測定器は他国と異なるため、本報告には中国におけるデータは含まれていない。

　駆出率が軽度低下または保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、プラセボと比較してGLP-1受容体作動薬セマグルチドは、心血管死に対する効果は有意ではないものの、心血管死または心不全増悪イベントの複合エンドポイントと心不全増悪イベント単独のリスクを減少させ、忍容性も良好で重篤な有害事象の発現率は相対的に低いことが、米国・ミズーリ大学カンザスシティ校のMikhail N. Kosiborod氏らSELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigatorsの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年9月7日号で報告された。4試験のHFpEF患者について統合解析　研究グループは、心不全イベントに及ぼすセマグルチド（週1回、皮下投与）の効果の評価を目的に、4つの無作為化プラセボ対照比較試験（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF、STEP-HFpEF DM）の個々の参加者のデータを用いた事後的な統合解析を行った（Novo Nordiskの助成を受けた）。　STEP-HFpEF試験とSTEP-HFpF DM試験は肥満関連のHFpEF患者、SELECT試験はアテローム性動脈硬化性心血管疾患と過体重/肥満の患者、FLOW試験は2型糖尿病と慢性腎臓病の患者を登録した。セマグルチドの用量は、SELECT試験、STEP-HFpEF試験、STEP-HFpEF DM試験が2.4mg、FLOW試験は1.0mgだった。　今回の解析では、STEP-HFpEF試験およびSTEP-HFpF DM試験の全参加者と、SELECT試験およびFLOW試験の参加者のうちHFpEFの既往歴を有する患者を対象とした。　主要エンドポイントは、心血管死または初回心不全増悪イベント（心不全による入院または緊急受診と定義）までの期間の複合とし、心血管死までの期間と初回心不全増悪イベントまでの期間の解析も行った。主要エンドポイントはセマグルチド群5.4％ vs.プラセボ群7.5％　4試験に合計2万2,282例が登録され、このうち3,743例（16.8％）がHFpEFの既往を有していた。1,914例がセマグルチド群、1,829例がプラセボ群だった。HFpEF患者の年齢中央値は64歳（四分位範囲：57～71）、1,425例（38.1％）が女性、3,382例（90.4％）が白人であった。追跡期間中央値は、STEP-HFpEF試験とSTEP-HFpF DM試験が13.2ヵ月、SELECT試験が41.8ヵ月、FLOW試験が40.9ヵ月だった。　HFpEF患者における心血管死または心不全増悪イベントの複合の発生は、プラセボ群が1,829例中138例（7.5％）であったのに対し、セマグルチド群は1,914例中103例（5.4％）と有意に低率であった（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.53～0.89、p＝0.0045）。複合エンドポイントのイベントを1件予防するのに要する治療必要数（NNT）は、1年間で97、4年間で28だった。　セマグルチド群では、心不全増悪イベントのリスクも低かった（54例［2.8％］vs.86例［4.7％］、HR：0.59［95％CI：0.41～0.82］、p＝0.0019）。一方、心血管死単独のリスクには有意な差を認めなかった（59例［3.1％］vs.67例［3.7％］、0.82［0.57～1.16］、p＝0.25）。投与中止に至った消化器イベントが多かった　重篤な有害事象の発現は、プラセボ群よりもセマグルチド群で少なかった（572例［29.9％］vs.708例［38.7％］）。また、重篤な有害事象により試験薬の投与中止に至った患者も、セマグルチド群のほうが少なかった（142例［7.4％］vs.175例［9.6％］）。　試験薬の投与中止に至った消化器イベントは、セマグルチド群で多かった（213例［11.1％］vs.49例［2.7％］）。　著者は、「これらのデータは、現時点で治療選択肢がほとんどないHFpEF患者において、セマグルチドが心血管死または心不全増悪イベントの複合を低減する有効かつ安全な治療法であることを支持する最も包括的なエビデンスをもたらすものである」としている。

　肥満症治療薬であるGLP-1受容体作動薬のセマグルチドの人気が急上昇する一方で、その潜在的な副作用に対する懸念も高まりを見せている。しかし、新たな研究により、そのような懸念の一つが払拭された。米ペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院ペン自殺予防センター所長のGregory Brown氏らによる研究で、セマグルチドの使用により抑うつ症状や自殺念慮、自殺行動のリスクは増大しないことが示されたのだ。セマグルチドを有効成分とするオゼンピックやウゴービを製造するノボ ノルディスク社の資金提供を受けて実施されたこの研究の詳細は、「JAMA Internal Medicine」に9月3日掲載された。　2型糖尿病治療薬として開発されたセマグルチドは、臨床試験で肥満症治療薬としての有効性が明らかにされて以降、大きな注目を集め、今や医師が患者に週1回のセマグルチドの皮下注射を処方することは珍しいことではなくなっている。実際に、2023年には500万人もの米国人がセマグルチドを処方されており、そのような人の10人に4人は体重管理のために同薬を使用しているという。　この研究では、セマグルチドに関する4つの主要な臨床試験（第3a相STEP1、2、3試験および第3b相STEP5試験）の対象者から得たデータを用いて、週に1回のセマグルチド2.4mgの皮下注射が精神面にどのような影響を与えるのかが、プラセボとの比較で検討された。STEP1、2、3試験の対象者は総計3,377人（平均年齢49歳、女性69.6％）、STEP5試験の対象者は304人（平均年齢47歳、女性77.6％）で、いずれも肥満または過体重であり、STEP2参加者は2型糖尿病にも罹患していた。対象者の抑うつ症状はPatient Health Questionnaire（PHQ-9）で、自殺念慮と自殺行動はコロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）で評価されていた。　STEP1、2、3試験対象者のベースライン時のPHQ-9スコアは、セマグルチド群で2.0点、プラセボ群で1.8点であり、抑うつ症状は「ない/最小限」と判定されていた。治療開始から68週目でのPHQ-9スコアは、同順で2.0点と2.4点であり、解析からは、68週間にわたる治療により、プラセボ群と比べてセマグルチド群のPHQ-9スコアの重症度カテゴリーが上昇する可能性は低いことが示された（オッズ比0.63、95％信頼区間0.50〜0.79、P＜0.001）。自殺念慮や自殺行動については、治療中に両群ともに1％未満の対象者が自殺念慮を抱いたことを報告していたが、両群間に有意差はなかった。STEP5対象者の結果も、これらの結果と同様であった。　Brown氏は、「セマグルチドを使用している過体重や肥満の人が抑うつ症状、自殺念慮や自殺行動を経験する可能性は確かにあるが、本研究結果は、セマグルチドを使用していない人が自殺念慮や自殺行動を経験する可能性も同程度であることを示唆している」と言う。　研究グループは、「これらの結果は、米食品医薬品局（FDA）によるセマグルチドの継続的な調査結果と一致している」とペンシルベニア大学のニュースリリースの中で指摘している。最新のデータ分析では、セマグルチドの使用が自殺念慮や自殺行動を引き起こすという証拠は見つからなかったことが報告されているという。　しかし研究グループは、今回の研究に精神障害を有する人が含まれていなかったことを踏まえ、「うつ病やその他の重篤な精神障害罹患者に対するセマグルチドの効果については、さらなる研究で検討する必要がある」と話している。

　アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）で過体重または肥満の患者において、GLP-1受容体作動薬セマグルチドはプラセボと比較し、心不全の有無やそのサブタイプにかかわらず、主要有害心血管イベント（MACE）と心不全複合エンドポイントの発生を減少させることが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJohn Deanfield氏らSELECT Trial Investigatorsが実施した「SELECT試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年8月24日号に掲載された。41ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　SELECT試験は、41ヵ国804施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年10月～2021年3月に参加者の無作為化を行った（Novo Nordiskの助成を受けた）。　年齢45歳以上、BMI値≧27の心血管疾患（心筋梗塞の既往歴、虚血性または出血性脳卒中の既往歴、症候性末梢動脈疾患）患者1万7,604例（平均年齢61.6［SD 8.9］歳、男性72.3％、平均BMI値33.4［5.0］）を登録した。　これらの患者のうち8,803例を、セマグルチド2.4mgを目標用量として週1回皮下投与（16週間）で漸増する群に、8,801例をプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、MACE（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管死の複合）、心不全複合エンドポイント（心血管死、心不全による入院または緊急受診）、心血管死、全死因死亡とした。すべての評価項目を改善　1万7,604例中1万3,314例は登録時に心不全の既往歴がなく、4,286例（24.3％）は心不全の既往歴を有していた。心不全患者のうち2,273例（53.0％）は駆出率が保たれた心不全、1,347例（31.4％）は駆出率が低下した心不全、666例（15.5％）は分類不能の心不全だった。心不全の有無でベースラインの背景因子に差はなく、心不全患者は臨床イベントの罹患率が高かった。　セマグルチドは、心不全のない患者と比較して心不全患者において4つの評価項目のすべてを改善した。MACEのハザード比（HR）は0.72（95％信頼区間[CI]：0.60～0.87）、心不全複合エンドポイントのHRは0.79（0.64～0.98）、心血管死のHRは0.76（0.59～0.97）、全死因死亡のHRは0.81（0.66～1.00）であった。　セマグルチドによる治療は、駆出率が低下した心不全（MACEのHR：0.65［95％CI：0.49～0.87］、心不全複合エンドポイントのHR：0.79［0.58～1.08］）と、駆出率が保たれた心不全（0.69［0.51～0.91］、0.75［0.52～1.07］）の双方で予後を改善したが、駆出率が低下した心不全患者は駆出率が保たれた心不全患者よりも絶対的イベント発生率が高かった。投与中止率は駆出率が保たれた心不全で低い　重篤な有害事象は、心不全のサブタイプにかかわらず、プラセボ群に比べセマグルチド群で少なかった。また、セマグルチド群では、有害事象による恒久的な投与中止は主に胃腸障害によるもので、プラセボ群よりも高率であった（心不全患者：14.7％ vs.9.0％、非心不全患者：17.2％ vs.7.9％）。セマグルチド群の投与中止率は、駆出率が低下した心不全（17.4％）や分類不能の心不全（16.2％）に比べ、駆出率が保たれた心不全（12.7％）で低かった。　著者は、「この結果は、過体重または肥満で心不全を有するASCVD患者では、事前に詳細な心血管リスクの層別化を行う必要なしに、セマグルチドのベネフィットを受ける可能性があることを示唆する」としている。

肥満症治療薬セマグルチドでコロナ死亡が減少ノボ ノルディスク ファーマの肥満症治療薬のGLP-1受容体作動薬セマグルチド2.4mg皮下注（商品名：ウゴービ）と新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）による死亡率低下との関連が第III相SELECT試験の長期経過解析で示されました1）。SELECT試験の被験者の割り振りは、COVID-19流行開始前の2018年10月に始まって2021年3月まで続き、被験者の受診は2023年6月29日に完了しました。すなわち同試験の期間はCOVID-19流行の最悪期である2020年3月～2022年3月の約2年間をすっかり含みます。SELECT試験には、太っていて（BMIが27以上）心血管疾患の既往があるものの糖尿病ではない45歳以上の1万7,604例が参加しました。それら被験者の選択基準は図らずも後に判明するCOVID-19重症化リスクが高い集団の特徴とかぶるものでした。よってSELECT試験のデータは、COVID-19重症化リスクが高い人のSARS-CoV-2感染後の経過がセマグルチドでどう変わるかを調べるのに好都合です。そこでハーバード大学関連のブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者らはSELECT試験の被験者の半数の経過が3.3年間に達した時点までのデータを解析し、COVID-19の経過にセマグルチド投与がどう影響したかなどを検討しました。昨年の11月にNEJM誌にすでに報告されているとおり、心血管が原因の死亡率（心血管死亡率）はセマグルチド投与群のほうがプラセボ投与群に比べて低かったものの、p値は0.05を超える0.07で有意ではありませんでした2,3）。それゆえ他の副次転帰の検定はなされませんでしたが、あらゆる死亡の発生率（全死亡率）はセマグルチド投与群のほうが19％低く、そのハザード比0.81の95％信頼区間は有望なことに1未満に収まる0.71～0.93でした。そしてCOVID-19死亡率も全死亡率と同様にセマグルチド投与群のほうが低いことが今回の解析で示されました。セマグルチド投与患者はプラセボ群と同程度にSARS-CoV-2に感染しました。しかしSARS-CoV-2感染したセマグルチド投与患者のほうがSARS-CoV-2感染したプラセボ投与患者に比べてCOVID-19死亡をより免れており、その発生率はセマグルチド投与群のほうがプラセボ群より34％低くて済んでいました。また、SARS-CoV-2感染者の深刻なCOVID-19関連有害事象の発生率もセマグルチド投与群のほうがプラセボ群に比べて低いことが示されました（それぞれ2.6％と3.1％、p＝0.04）。感染症による死亡率もセマグルチド投与群のほうがプラセボ群に比べて低くて済んでいました。それらの効果のメカニズムは不明です。体重の大幅な減少と重度のCOVID-19合併症が少なくて済むことの関連が肥満手術患者の観察試験で示されていることなどから察するに、セマグルチドの感染症死亡予防は体重減少のおかげらしいと著者は言っています1）。いずれにせよさらなる試験での検証が必要です。また、他の同種の薬の試験で新たな発見を得られそうです4）。参考1）Scirica BM, et al. J Am Coll Cardiol. 2024 Aug 27. [Epub ahead of print] 2）Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.3）Novo Nordisk A/S: Semaglutide 2.4 mg （Wegovy） cardiovascular outcomes data presented at American Heart Association Scientific Sessions and simultaneously published in New England Journal of Medicine. 4）Brigham-led study finds weight loss drug semaglutide reduced COVID-19 related deaths during the pandemic / Eurekalert

　高血圧治療中の2型糖尿病患者が高カリウム血症になった場合、レニン-アンジオテンシン系阻害薬（RA系阻害薬）を降圧薬として服用していたら、その使用を控えざるを得ない。最近の報告によれば、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は尿中カリウム（K）排泄を増加させ、高K血症のリスクを軽減させる可能性があることが示唆されている。今回、中国・北京大学のTao Huang氏らは2型糖尿病患者の治療において、GLP-1RAは高K血症の発生率が低く、DPP-4阻害薬と比較してRA系阻害薬が継続できることを示唆した。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2024年8月12日号掲載の報告。　本研究はGLP-1RAとDPP-4阻害薬の新規処方患者における高K血症の発生率ならびにRA系阻害薬の継続率を比較するため、2008年1月1日～2021年12月31日の期間にGLP-1RAまたはDPP-4阻害薬による治療を開始したスウェーデン・ストックホルム地域の2型糖尿病の成人を対象に行ったコホート研究。解析期間は2023年10月1日～2024年4月29日。主要評価項目は、高K血症全体（K濃度＞5.0mEq/L）および中等度～重度の高K血症（K濃度＞5.5mEq/L）を発症する時間と、ベースラインでRA系阻害薬を使用している患者でのRA系阻害薬の中止までの時間であった。特定された交絡因子が70を超えたため、治療の逆確率重み付け法を用いた限界構造モデルによりプロトコルごとのハザード比（HR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・ 対象者は3万3,280例で、その内訳はGLP-1RAが1万3,633例、DPP-4阻害薬が 1万9,647例、平均年齢±SDは63.7±12.6歳、男性は1万9,853例（59.7％）だった。・治療期間の中央値と四分位範囲（IQR）は3.9ヵ月（IQR：1.0～10.9）だった。・GLP-1RAはDPP-4阻害薬と比較して高K血症全体（HR：0.61、95％信頼区間[CI]：0.50～0.76）、中等度～重度の高K血症（HR：0.52、95％CI：0.28～0.84）の発生率の低さと関連していた。・RA系阻害薬を使用していた2万1,751例のうち、1,381例がRA系阻害薬を中止した。・GLP-1RAはDPP-4阻害薬と比較して、RA系阻害薬の中止率の低さと関連していた（HR：0.89、95％CI：0.82～0.97）。・本結果は、ITT解析および年齢、性別、心血管合併症、ベースライン時点の腎機能の層に渡って一貫していた。　研究者らは「糖尿病治療としてGLP-1RAを使用すれば、高血圧のガイドラインで推奨されている降圧薬をより広く使用できるかもしれない」としている。

　GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）とSGLT2阻害薬（SGLT2i）は、DPP-4阻害薬（DPP-4i）に比べて、MASLD（代謝異常関連脂肪性肝疾患）併発2型糖尿病患者の心血管（CV）イベントや肝臓イベントのリスクを低下させる可能性を示唆するデータが報告された。米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院およびハーバード大学医学大学院のAlexander Kutz氏らが、米国内分泌学会（ENDO2024、6月1～4日、ボストン）で発表した。　Kutz氏らは、2013～2020年のメディケアデータベース、および、2013～2022年の米国内の大規模健康保険データベースを利用して、GLP-1RA、SGLT2i、DPP-4iにより治療が開始されていたMASLD併発2型糖尿病患者のCVイベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、心不全入院）、および肝臓イベントなどの発生リスクを調査した。　まず、DPP-4iで治療が開始されていた群（1万7,084人）とGLP-1RAで治療が開始されていた群（1万3,666人）の比較では、後者のCVイベントの発生ハザード比（HR）が0.67であり、1,000人年当たりの発生率差（IRD）は－21.6と計算された。また肝臓イベントについては、HR0.47、IRDは－2.1だった。次に、DPP-4iとSGLT2iの比較では（該当患者数は同順に1万6,979人、1万1,108人）、CVイベントについてはHR0.82、IRD－11.0だった。肝臓イベントには両群のリスクに有意差がなかった。なお、重篤な有害事象の発生率については、GLP-1RA群、SGLT2i群ともにDPP-4i群と有意差がなかった。　Kutz氏は、「この研究以前は、これらの薬剤がMASLD併発2型糖尿病患者にどのような影響を及ぼすのかが明らかにされていなかった。われわれの研究は、GLP-1RAおよびSGLT2iが、DPP-4iなどの他のタイプの血糖降下薬に比べて、CVイベントの抑制という点で優れていること、およびGLP-1RAは肝臓イベントのリスク軽減にもつながることを示している」と話している。なお、MASLDは従来、NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）と呼ばれていた病態を、主に海外の研究者を中心とする専門家パネルにより、代謝異常の関与をより重視して再定義された病態。Kutz氏によると、「2型糖尿病の患者数の増加が続いているが、その患者群のかなりの割合がMASLDも併発している」という。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91)Adler AI, et al. Lancet. 2024;404:145-155.＜UKPDS 91＞：早期からの血糖強化管理による糖尿病合併症低減効果は24年間持続する血糖の早期強化管理により合併症リスクが有意に低減し、その効果が長期にわたり持続する（メタボリックメモリー）ことを実証したUKPDSのさらなる延長報告です。まさに「鉄は熱いうちに打て」です。その効果はメトホルミンでもインスリン・SU薬でも認められました。Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart FailureJames S, et al. NEJM Evid. 2024;3:EVIDoa2300286.＜DAPA-MI＞：急性心筋梗塞で入院した心不全・糖尿病のない患者において、ダパグリフロジンはプラセボと比較して総死亡・心不全入院のリスク低減効果に有意差なしSGLT2阻害薬は冠動脈疾患2次予防や心不全入院リスク低減の効果を有することが実証されていますが、それぞれのハイリスク者に限定した効果であることが示唆されました。同時期に、エンパグリフロジンでも同様の結果が報告されています（Butler J, et al. N Engl J Med. 2024;390:1455-1466）。Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes.Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2024;390:1394-1407.＜STEP-HFpEF DM＞：2型糖尿病を有する肥満関連心不全（HFpEF）患者において、セマグルチドはプラセボと比較して有意に症状スコア（KCCQ-CSS）を改善体重減少が心不全症状改善の主因だと思われますが、 GLP-1受容体作動薬による血行動態改善作用も関与したことが想定されています。本研究では心不全入院や心不全急性増悪といった臨床的アウトカムを評価できるほどの検出力はありませんでした。非糖尿病患者においても同様の結果が報告されています（Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084）。Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391:109-121.＜FLOW＞：2型糖尿病を有するCKD患者において、セマグルチドはプラセボと比較して有意にCKD進展を抑制GLP-1受容体作動薬には腎保護作用があることが期待されており、その機序として体重減少の他に、抗炎症・抗酸化ストレス・抗線維化作用が想定されています。本研究はCKD進展抑制を実証した点で臨床的意義が大きいでしょう。ただし、低リスク者での効果やSGLT2阻害薬等との併用効果を実証した質の高いエビデンスはまだありません。Effect of Fenofibrate on Progression of Diabetic RetinopathyPreiss D, et al. NEJM Evid. 2024:EVIDoa2400179.＜LENS＞：フェノフィブラートはプラセボと比較して早期糖尿病網膜症の進展を有意に抑制フェノフィブラートが中性脂肪低下作用とは独立して網膜保護効果を有することが示されました（本研究での中性脂肪中央値は138mg/dL)。本剤は腎機能低下者では投与禁忌である点や日本では網膜症への保険適用がない点に気をつけましょう。

　米国でGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）による治療を開始した糖尿病または肥満患者のうち、3分の1以上が12カ月でその治療を中止しているという実態が報告された。米エバーノース研究所のDuy Do氏らによる研究の結果であり、詳細は「JAMA Network Open」に5月24日、レターとして掲載された。　この研究は、2021～2023年の医療情報データベース（Komodo Healthcare Map）を用いて行われた。解析対象は、2型糖尿病または肥満治療のために、医療保険（民間保険、メディケア、メディケイド）を利用してGLP-1RA（デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド）の処方を受けた18歳以上の患者19万5,915人（平均年齢53.8±12.5歳、女性58.9％）。　GLP-1RAの最初の処方日から3、6、12カ月後の処方状況を把握し、各時点から135日以内に再度GLP-1RAが処方されていなかった場合を、GLP-1RAの処方が中止されたケースと定義した。その間、処方が途切れていた期間があったとしても、断続的に続いていた場合は中止に含めなかった。なお、処方間隔が135日以内という設定は、処方期間の長い（90日）処方箋が全体の5.3％とわずかであり、その90日よりもさらに長く追跡することで、使用が中止に至ったことを厳格に判断するために設定された。　解析の結果、GLP-1RAの中止率は、3カ月時点で26.2％、6カ月時点で30.8％、12カ月時点で36.5％と計算された。12カ月時点の中止率を治療目的別に見ると、肥満のみの患者に対するGLP-1RA処方での中止率が高かった。具体的には、2型糖尿病患者での中止率は35.8％、2型糖尿病と肥満の双方を有する患者での中止率は34.2％と、いずれも3分の1強であるのに対して、肥満のみの患者では50.3％と過半数を占めていた。　ロジスティック回帰分析の結果、2型糖尿病のみの患者を基準として、肥満のみの患者の中止のオッズ比（OR）は1.79（95％信頼区間1.74～1.85）、2型糖尿病と肥満を有する患者はOR0.91（同0.89～0.93）となった。性別に関しては、女性より男性で中止のオッズ比が高かった〔OR1.02（1.00～1.04）〕。年齢に関しては、35歳以上に比し18～34歳の若年層でオッズ比が高く、加入保険については民間保険よりメディケアやメディケイドの場合にオッズ比が有意に高かった。　このほかに、消化器症状の出現〔OR1.04（1.02～1.06）〕や薬剤費自己負担額の高さ〔1％高いごとにOR1.02（1.02～1.03）〕も、中止率の高さと有意に関連していた。また、ベースラインで心不全〔OR1.09（1.05～1.14）〕や心血管疾患〔OR1.08（1.05～1.11）〕を有する場合にも、中止のオッズ比が有意に高かった。一方、慢性腎臓病〔OR1.03（0.99～1.06）〕は有意な関連がなかった。　以上に基づき著者らは、「GLP-1RAの中止には、使用目的の差異や人口統計学的因子が関連している」とまとめている。なお、研究の限界点として、肥満者での中止における減量効果の違いや副作用の関与の程度を詳細に検討できていないこと、および新規GLP-1RAであるチルゼパチドの処方ケースが評価されていないことを挙げている。

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話医師新しい薬（経口セマグルチド）の方はいかがですか？（開いた質問で尋ねる）患者 あの薬を飲んでいると、残り物とか余分なものを食べなくなりました。医師 それは、よかったですね。体重とHbA1c値も徐々に下がってきています。患者 けど、…（困った顔）医師 けど？患者 あの薬は起きたらすぐに飲まないといけないんですが…それを忘れて、飲んだり朝ごはんを食べたりしてしまって…。画 いわみせいじ医師 なるほど。確かに、あの薬の飲み方は難しいですね。けど、うまく飲む習慣を付けている人もいますよ！患者 えっ、どんな風にされているんですか？（興味津々）医師 薬を飲み物よりも先に目につく所に置いておいて、飲んだらすぐにシャワーを浴びているそうです。患者 なるほど。そうすれば、忘れずに、時間もすぐに経ちますね。ポイント「1日の最初の食事・飲水の前にコップ半分（約120ｍL以下）の水で服用。服用後30分は飲食を避ける」必要があります。Copyright© 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.

　65歳以上の2型糖尿病患者9万例弱を最長10年間追跡した結果、GLP-1受容体作動薬を服用する患者では、スルホニル尿素（SU）薬やDPP-4阻害薬を服用する患者よりも認知症の発症リスクが低かったことが、スウェーデン・Karolinska InstitutetのBowen Tang氏らによって明らかになった。eClinicalMedicine誌オンライン版2024年6月20日号掲載の報告。　これまでの研究により、2型糖尿病患者は認知症の発症リスクが高いことが報告されている1）。一部の血糖降下薬は、プラセボまたはほかの血糖降下薬との比較において、2型糖尿病患者の認知障害および認知症のリスクを低減させる可能性が示唆されているが、相反する報告もあり、さらなる研究が求められていた。そこで研究グループは、糖尿病を有する高齢者の認知症リスクに対する3つの薬剤クラス（GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SU薬）の影響を比較するため、スウェーデンの全国登録から取得したリアルワールドデータを用いて、2010年1月1日～2020年6月30日に臨床試験を模した逐次試験エミュレーション（sequential trial emulation）を実施した。　対象は、65歳以上で2型糖尿病を有し、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬またはSU薬の投与を開始したスウェーデン居住者であった。認知症の既往や過去1年間に研究対象の薬剤クラスを服用したことがある参加者は除外した。基準を満たした参加者を、最初の月をベースラインとして試験に毎月組み入れた。　主な結果は以下のとおり。●ベースラインでGLP-1受容体作動薬（1万2,351例）、DPP-4阻害薬（4万3,850例）、SU薬（3万2,216例）が処方された8万8,381例が含まれた。平均年齢はそれぞれ71.62歳、74.78歳、74.21歳であった。●平均追跡期間は4.3年で、追跡期間中に4,607例が認知症を発症した。GLP-1受容体作動薬開始群では278例（発症率は1,000人年当たり6.7）、DPP-4阻害薬開始群では1,849例（11.8）、SU薬開始群では2,480例（13.7）であった。●ITT解析において、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の開始群では、SU薬開始群と比較して認知症リスクが有意に低かった。　・GLP-1受容体作動薬vs.SU薬のハザード比（HR）：0.69（95％信頼区間[CI]：0.60～0.79、p＜0.000）　・DPP-4阻害薬vs.SU薬のHR：0.89（95％CI：0.82～0.97、p＝0.0069）●GLP-1受容体作動薬開始群は、DPP-4阻害薬開始群と比較しても認知症リスクが有意に低かった。　・GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬のHR：0.77（95％CI：0.68～0.88、p＜0.0001）●パー・プロトコル解析において、GLP-1受容体作動薬開始群は、SU薬およびDPP-4阻害薬の開始群と比較して認知症リスクが有意に低かったが、DPP-4阻害薬開始群とSU薬開始群との間には有意な差は認められなかった。　・GLP-1受容体作動薬vs.SU薬のHR：0.41（95％CI：0.32〜0.53、p＜0.0001）　・GLP-1受容体作動薬vs.DPP-4阻害薬のHR：0.38（95％CI：0.30〜0.49、p＜0.0001）　・DPP-4阻害薬vs.SU薬のHR：1.07（95％CI：0.98〜1.17、p＝0.13）