インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）は、血糖依存性インスリン分泌作用を有することから低血糖の少ない血糖降下薬と位置付けられ、とくにDPP-4阻害薬は経口薬であることから、わが国で多用されている。心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する安全性を確認する目的でこれまでに報告されたCVOTs（CardioVascular Outcomes Trials）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験を除くと、SAVOR-TIMI53（サキサグリプチン）、EXAMINE（アログリプチン）、TECOS（シタグリプチン）、ELIXA（リキシセナチド）とも、すべてインクレチン関連薬を用いた試験であった。しかし、これら4試験においてはプラセボに対する有益性を示すことができず、インクレチン関連薬は2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすことはできないだろうと考えられていた時に、今回のLEADER試験が発表された。　　その結果は、リラグルチド投与量の中央値1.78mg/日（わが国の投与量の上限は0.9mg/日）、観察期間3年において、主要評価項目である心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる3-point MACEが、リラグルチド投与により13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、p＝0.01）、さらに全死亡も15％減少する（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）との結果であった。　主要評価項目を個別にみると、有意な減少を示したのは心血管死（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）のみであり、非致死性心筋梗塞（0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死性脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）には有意な減少が認められなかった。3-point MACEの中で心血管死のみが有意な減少を示した点は、SGLT2阻害薬を用いたEMPA-REG OUTCOME試験と同様である。　この結果は、心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する包括的心血管リスクの減少を目指した現時点での標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）により、非致死性心筋梗塞・脳卒中の発症がほぼ限界まで抑制されている可能性を示唆している。したがって、本試験の結果もEMPA-REG OUTCOME試験と同じく、リラグルチドの標準的治療への上乗せの効果であることを再認識しておく必要がある。　ADA/EASD2015年高血糖管理ガイドライン1）では、メトホルミンへの追加薬剤としてSU薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、基礎インスリンの6種類を横並びに提示してある。どの薬剤を選択するかの判断基準として提示されているのは、有効性（HbA1c低下作用）、低血糖リスク、体重への影響、副作用、費用であり、アウトカムに基づいた判断基準は含まれていない。今後も多くのCVOTsの結果が発表される予定であるが2）、将来的にはガイドラインにもアウトカムに基づいた判断基準が含まれることになるのだろうか？　ここで、CVOTsから得られるエビデンスについて、あらためて考えてみよう。本来CVOTsは、新規血糖降下薬が心血管イベントのリスクを、既存の標準的治療に比べて増加しないことを確認するための試験である。そこで、新規血糖降下薬が有する可能性のある血糖降下作用以外のリスクを検出するために、新規血糖降下薬群とプラセボ群とがほぼ同等の血糖コントロール状態になるよう最初からデザインされている。つまり、血糖降下薬に関する試験でありながら、得られた結果は血糖降下作用とは無関係であるという、ある意味矛盾した試験デザインとなっている。さらに、対象には心血管イベントをすでに発症した、または発症のリスクがきわめて高い患者、かつ糖尿病罹病歴の長い患者が含まれることになる。したがってCVOTsで得られたエビデンスは、厳密には糖尿病罹病歴の長い2次予防患者にのみ適用されるエビデンスといってよい。　一方、ADA/EASDをはじめとした各種ガイドラインは、初回治療initial therapyを示したものであり、その対象患者はCVOTsが対象とする患者とは大きく異なっている。したがって、ここではEBMに内包されている外的妥当性 external validity（一般化可能性 generalizability）の問題を避けて通れないことになる。換言すれば、糖尿病罹病歴の長い2次予防患者で得られたCVOTsのエビデンスを、ガイドラインが対象とする初回治療患者に適用できるのだろうか？教科書的には2次予防のエビデンスと1次予防のエビデンスははっきり区別しなければならない。つまり、CVOTsで得られたエビデンスは、厳密には1次予防には適用できないことになる。しかし、2次予防のエビデンスのない薬剤と2次予防のエビデンスのある薬剤との、二者のいずれかを選択しなくてはならない場合には、眼前の患者におけるリスクとベネフィットを十分に考慮したうえで、2次予防のエビデンスのある薬剤を選択するのは妥当と思われる。この点でリラグルチドは、インクレチン関連薬のLEADERとしての資格はあるだろう。ただし、部下の標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）に支えられてのLEADERであるのを忘れてはならない。　ADA/EASDのガイドラインには、治療にかかる費用も薬剤選択判断基準の1つに含まれている。本試験における全死亡のNNTは3年間で98であり、0.9mg/日の投与で同様の結果が得られると仮定すると（大きな仮定かもしれない）、薬剤費のみで約5,500万円の医療費を3年間に使用することで、1人の死亡が防げる計算になる。これが、高いか安いかの判断は筆者にはつきかねるが、この点も患者とのshared decision makingには必要な情報であろう。

　ノボノルディスクファーマ株式会社は6月27日に都内にて2016年米国糖尿病学会（ADA）ハイライトセミナーを開催し、関西電力病院総長/関西電力医学研究所所長の清野 裕氏が「糖尿病治療の流れと最適な治療薬の選択を考える」をテーマに講演した。ADA 2016でとくに注目を集めたトピックとして、「最適な2型糖尿病の管理を目指して新しい糖尿病治療薬をどのように使うか」「糖尿病治療薬の心血管系への影響（大規模心血管アウトカム試験の結果から）」が紹介され、それらを中心に同氏が解説した。個々の状態と病態に合わせた目標設定と治療法選択を　糖尿病治療においては血糖値の低下だけを目指して、低血糖が発生したり、体重が増加したりすることは好ましくないため、「血糖値の改善」「低血糖発現の抑制」「体重の維持または減量」を最終目標とすることが重要であることのことだ。　そして、欧米で第1選択薬となっているメトホルミンへの追加投与として、リラグルチドとグリメピリドを比較した臨床試験の結果を基に、GLP-1受容体作動薬の追加は前述の目標達成に有用であることが説明された。欧米における糖尿病は肥満型が多いため、SU薬の効果が出にくい、という側面があるものの、日本でもGLP-1受容体作動薬の使用について再評価する必要があるのではとの考えが示された。またADAおよび欧州糖尿病学会（EASD）においても患者中心のアプローチをより重要視する傾向になってきており、年齢、罹患期間、生活環境など個々の状態と病態に合わせた目標と治療法選択が必要であることを清野氏は強調した。糖尿病治療薬の心血管系への影響をどう考えるか？　これまでに発表された糖尿病薬の心血管アウトカム試験はDPP-4阻害薬を対象としたものが3件、GLP-1受容体作動薬を対象としたものが1件あったが、いずれもプラセボと比較して非劣性という結果であった。しかし、昨年発表された、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験で初めて優越性が示された。それに続き、今回発表されたGLP-1受容体作動薬リラグルチドを用いたLEADER試験でも優越性が認められた。　LEADER試験の主な結果としては、プライマリエンドポイントである心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のいずれかが発現するまでの時間に関して、プラセボ群に対しリラグルチド群において、13％の有意なリスク低下が示された。また、全死亡については15％の有意な低下がみられ、心血管死単独では22％の有意なリスク低下が認められた。顕性アルブミン尿、血清クレアチン倍加、末期腎不全、腎死亡のいずれかの腎障害が発生するリスクについても22％の有意な低下が認められ、部分集団解析では、eGFR60未満の腎機能低下群でリラグルチドによる心血管イベントリスクの有意な抑制が認められた。優越性が認められた2つの試験結果の違いとは？　プラセボ群に比較して心血管アウトカム抑制の優越性が認められたEMPA-REG OUTCOME試験とLEADER試験だが、清野氏によると、「これら2つの試験では心血管イベントの抑制の仕方が異なる」とのことだ。　両試験を比較すると、イベント発生の傾向に差が認められるようになるのは試験開始後3ヵ月付近である。EMPA-REG OUTCOME試験では、3ヵ月頃からプラセボ群とイベント発生数に顕著な差がみられるようになる。これはエンパグリフロジンに対して著しい反応性を示す患者が存在するためではないかと清野氏はみている。一方でLEADER試験では、1.5年ころから少しずつ両群に差が開いてきている。これはリラグルチドの心血管系への効果が少しずつ現れているためではないかと説明した。　さらに、個別のイベント発生に注目すると、大きな違いがみられる。心血管死については、リラグルチドでも有意な抑制が示されたが、エンパグリフロジンではより顕著な差がみられる。また、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中についても傾向が異なっており、とくに非致死性脳卒中については、エンパグリフロジンはプラセボ群よりむしろ増加する傾向が示されていることを指摘した。　心不全による入院や心血管死がエンパグリフロジンにより著しい抑制が認められたのは、エンパグリフロジンが血行動態に対して好影響を与えているためではないかとの見方が示された。一方でリラグルチドに関しては、動脈硬化に対して抑制的に働いたのでは、と考えることができ、これら2つの試験におけるイベントの抑制の期間による発現の差、個別のイベント発生率の差は、それぞれの薬剤が異なる作用機序により心血管イベントを抑制しているからでは、との推論が展開された。　最後に、「DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験はすべて非劣性であったが、LEDEAR試験で優越性が示されたのはGLP-1受容体作動薬の作用の強さによるものなのか」との会場からの質問に対し清野氏は、血中の活性型換算からそれも1つの理由である可能性があるが、試験デザインの影響もあることを説明した。これらの試験は心血管イベント既往のある重症度の高い患者を対象としており、これらの条件で優越性を示すことは難しいと考えられ、より軽症患者を対象により長期の試験を行えば優越性が示される可能性もあるのでは、との見解を示した。

【第2回】薬物療法のキホン（総論）－薬物療法のポイントを教えてください。 糖尿病では、血糖のみならず、体重、血圧、脂質の良好なコントロール状態を維持し、細小血管合併症や動脈硬化性疾患の発症・進展を抑制し、健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）を維持し、寿命を確保することが求められます1)。そのために、まず、食事・運動療法から開始し、効果がなければ薬物療法を開始しますが、そのときも重要なのは“食事・運動療法”です。 第1回でもお話ししましたが、糖尿病では、食事・運動療法は治療の大前提です（第1回　食事療法・運動療法のキホン）。食事・運動療法、とくに食事療法が守られなければ、薬物療法の効果が十分に得られないからです。薬物治療を開始する際には、患者さんに“食事療法の代わりになる薬はない”こと、“食事療法が守られないと、どんな薬を使っても十分な効果が得られない”ことをお伝えするとよいでしょう。また、薬物療法で期待できる効果が得られないときには、食事・運動療法が守られていない可能性があるので、生活習慣が乱れていないかを確認してください。－経口血糖降下薬のファーストチョイスは？DPP-4阻害薬かメトホルミンかで迷っています。 DPP-4阻害薬、メトホルミンのいずれの薬剤も単独で低血糖を来しにくく、体重増加を来さないという点で使いやすい薬剤です。 DPP-4阻害薬は、腎機能、あるいは肝機能障害に注意が必要ですが、薬剤によって異なるので、各薬剤の腎・肝機能障害のある患者さんに対する適応を確認して選択します。メトホルミンは、高齢者や腎機能低下進行例注）では注意が必要ですが、薬価が安いというメリットがあります。糖尿病患者さんは他の薬剤を服用していることも多いため、経済的事情を考慮するのも大切な視点です。 私は、メトホルミンを最初に処方することが比較的多く、メトホルミンが使えない場合はDPP-4阻害薬を選択することがあります。また、メトホルミンで治療を開始するも、副作用である消化器症状のために治療が継続できない場合には、DPP-4阻害薬に切り替えることがあります。 DPP-4阻害薬はインスリン分泌促進系の薬剤で、メトホルミンはインスリン抵抗性改善系の薬剤ですので、若くて肥満があり、食事療法が守れない方であればメトホルミン、非肥満、高齢であればDPP-4阻害薬という考え方もよいと思います。それぞれの薬剤の特性や副作用、禁忌などを考慮し、患者さんに適した薬剤を選択するとよいでしょう。注：メトグルコを除くビグアナイド薬は、腎機能障害患者に禁忌となっています。－機序の異なる薬の使い分け・効果的な組み合わせを教えてください。 日本糖尿病学会の「糖尿病治療ガイド」1)では、病態に合わせた経口血糖降下薬の選択が示されています。病態で分けるとすれば、インスリン分泌能低下、あるいはインスリン抵抗性のどちらが優位かによって薬剤を選択できます。いずれかを使っても目標とする血糖コントロールが得られなければ、異なる作用機序の薬剤を組み合わせるのも有用です。 もう1つは、「平均血糖」と「血糖変動」という考え方です。診断、あるいは治療開始後の血糖コントロール状況の確認のために、空腹時血糖値とHbA1cでみることが多いと思いますが、HbA1cは、過去1～2ヵ月の血糖値の平均をみているものです。しかし、血糖値は1日の中で常に変動していて、その変動する血糖値をならした「平均血糖」を反映しているのがHbA1cであり、そこに大きく影響するのは基本的には空腹時血糖値です。 血糖値は、食事のたびに上昇し、食後1時間半～2時間の間にピークを迎えますが（食後血糖値）、糖尿病、あるいは予備軍であるIGT（境界型）で、食後高血糖が心血管疾患のリスクになることが、幾つかの大規模臨床試験で示されています2,3)。しかし、食後高血糖をHbA1cでみることはむずかしく、空腹時血糖値やHbA1cで良好な血糖コントロールが得られている患者さんで、CGM（Continuous Glucose Monitoring：持続血糖測定）により24時間の血糖変動をみたところ、空腹時血糖値は正常範囲でしたが、食後高血糖が認められたというケースも少なくありません。 糖尿病で血糖値を下げる目的は、合併症の予防です。生命予後を左右する心血管疾患などの大血管障害予防のために、空腹時血糖のみならず、食後の急激な血糖上昇を抑制し、血糖変動幅を縮小させる治療が重要だと私は考えています。血糖変動幅の縮小によりHbA1cが低下することを、われわれは「“上質”なHbA1cの低下」と呼んでいます。 平均血糖、つまり主に空腹時血糖値を低下させる薬剤には、スルホニル尿素（SU）薬、チアゾリジン薬、BG薬、SGLT2阻害薬があります。対して、食後高血糖を抑制し、血糖変動幅を縮小させる薬剤には、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）と速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）があります。DPP-4阻害薬はいずれの作用も持ちます。空腹時血糖値、食後血糖値ともに高い患者さんであれば、空腹時血糖値を低下させる薬剤と食後高血糖を改善する薬剤を組み合わせるのもよいでしょう。 このように病態や血糖日内変動幅などの観点から患者さんに適した薬剤を選択しますが、加えて年齢や肝・腎などの生理機能、肥満の有無や低血糖を起こしにくい、といった視点も合わせて、最適な治療を決めていきます。－同グループ内での薬剤の選択、使い分けを教えてください。 いざ、薬剤を選択しようとすると、同種・同効の薬剤が多いものもあり、どれを選べばよいか迷うこともあると思います。とくに比較的新しい薬剤はそうですね。 DPP-4阻害薬は血糖低下作用についてはおおむね同等ですが、排出経路が薬剤によって異なります。主に腎で排泄される薬剤と肝で排泄される薬剤があるので、腎機能、もしくは肝機能障害がある患者さんで使い分けるとよいでしょう。また、半減期の違いから、1日1回投与のものと2回投与のものがあるので、服薬回数で選択するというのもよいでしょう。 最も新しい薬剤であるSGLT2阻害薬は、腎の近位尿細管で糖の再吸収を担うSGLT2を阻害することで、腎における糖の再吸収を抑制し、尿中への糖排泄を促進させて血糖を低下させます。SGLT2阻害薬の血糖低下作用についてもおおむね同等と思っていますが、私は、SGLT2以外に腎でブドウ糖の再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 腎における糖の再吸収の90％はSGLT2によるものですが、残り10％を担っているのがSGLT1です4）。このSGLT1は主に小腸に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています5）。SGLT2に選択性が高い場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追い付かないという問題が出てきます。SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、その場合、食後の消化管における糖の吸収遅延が期待できます。実際に、カナグリフロジン（商品名：カナグル）で、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したというデータもあります6）。α-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。 インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるインクレチンに着目し、7年前にその関連薬として臨床応用できるようになったのがDPP-4阻害薬と、もう1つGLP-1受容体作動薬があります。間接的に作用するのがDPP-4阻害薬であるのに対し、直接作用するのがGLP-1受容体作動薬です。GLP-1受容体作動薬は注射ですので、インスリン療法のようにきめ細やかな用量設定の必要はないものの、患者さんの注射に対する心理的障壁もあって、導入は容易ではないかもしれません。GLP-1受容体作動薬では、血糖低下以外に体重減少が期待できますが、これは、中枢神経系にも作用して食欲を抑制する以外に、胃の内容物の排出を遅らせることで、内容物が胃にとどまっている時間が長くなり、満腹感を感じやすいことにもよります。 GLP-1受容体作動薬には、半減期の長い長時間作用型［リラグルチド（商品名：ビクトーザ）、持続性エキセナチド（同：ビデュリオン）、デュラグルチド（同：トルリシティ）］と、半減期の短い短時間作用型［エキセナチド（同：バイエッタ）、リキシセナチド（同：リキスミア）］があり、短時間作用型のものは、高濃度のGLP-1が維持されないため、胃排泄の遅延作用に対するタキフィラキシー（効果減弱）が起こりにくいという特徴があります。胃排泄の遅延作用が継続するため、体重減少効果が期待でき、さらに、食後高血糖の抑制作用が期待できます。対して、長時間作用型のものは、高濃度のGLP-1が維持されるため、空腹時の血糖低下作用が期待できます。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2015-2016. 文光堂;2016. 2）DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Arch Intern Med 2001;161:397-405.3）Tominaga M et al. Diabetes Care 1999;22:920-924.4）Fujita Y, et al . J Diabetes Investig. 2014;5:265-275.5）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014. 6）Polidori D et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.

　心血管イベントの発生リスクが高い2型糖尿病患者に対し、標準治療に加えてGLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）を投与することで、心血管イベントリスクが有意に低下したことが報告された。米国・テキサス大学のSteven P. Marso 氏らによる9,000例超を対象とした国際多施設共同のプラセボ対照無作為化二重盲検試験「LEADER」の結果で、NEJM誌オンライン版2016年6月13日号で発表された。2型糖尿病患者で、標準治療に追加投与した場合のリラグルチドの心血管系の効果については明らかになっていなかった。心血管死、非致死的心筋梗塞・脳卒中の初回発生を時間事象分析　LEADER試験は、32ヵ国、410ヵ所の医療機関を通じ、2型糖尿病で心血管イベントの発生リスクが高い9,340例を対象に行われた。　被験者を無作為に2群に割り付け、一方にはリラグルチドを（1.8mgまたは最大耐容量）、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ1日1回標準治療に加え投与した。　主要評価項目は心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の初回発生の複合で、時間事象分析にて評価した。本試験は、主要アウトカムについてリラグルチドはプラセボに対し非劣性であると仮定して行われ、非劣性マージンの設定は、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値1.30とされた。また、事前規定の探索的アウトカムについて、多様性に関する補正は行われなかった。リラグルチド投与で心血管死リスクが約2割低下　追跡期間中央値は3.8年だった。主要評価項目の複合イベントの発生は、プラセボ群14.9％（694/4,672例）に対し、リラグルチド群は13.0％（608/4,668例）と有意に低率だった（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、非劣性p＜0.001、優越性p＝0.01）。　個別にみると、心血管死亡の発生は、プラセボ群6.0％（278例）に対し、リラグルチド群は4.7％（219例）で有意に低率だった（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）。また全死因死亡も、それぞれ9.6％（447例）と8.2％（381例）と、リラグルチド群で有意に低かった（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）。　一方で、非致死的心筋梗塞（同：0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死的脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）、心不全による入院（0.87、0.73～1.05）の発生については、プラセボ群と比べてリラグルチド群で有意な低下は認められなかった。　試験薬の中断率は、リラグルチド群がプラセボ群よりも有意に多かった（9.5％ vs.7.3％、p＜0.001）。リラグルチド群服用中止の原因で最も頻度の高かった有害事象は、消化管イベントだった。膵炎の発生は、リラグルチド群のほうが少なかったが有意差はみられなかった（急性膵炎18例[0.4％] vs.23例[0.5％]（p＝0.44）。

　インクレチン関連薬は、一般的な経口糖尿病治療薬の併用療法と比較して、心不全による入院リスクを増大しないことが示された。カナダ・ジューイッシュ総合病院のKristian B. Filion氏らが、国際多施設共同コホート研究Canadian Network for Observational Drug Effect Studies（CNODES）の一環としてデータを解析し明らかにした。インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受動体作動薬など）は、安全性に関して心不全リスクが増大する可能性が示唆されているが、現在進行中の臨床試験でこの問題を検証するには規模が不十分とされていた。NEJM誌2016年3月24日号掲載の報告。カナダ・米国・英国の約150万例でコホート内症例対照研究を実施　研究グループは、カナダ（アルバータ州、マニトバ州、オンタリオ州、サスカチワン州）、米国、英国の6施設からの糖尿病患者の医療データを用い、コホート内症例対照研究を行った（2014年6月30日まで）。コホート全体で149万9,650例が解析対象となった。　心不全により入院した患者1例に対し、同一コホートから性別、年齢、コホート登録日、糖尿病の治療期間、追跡調査期間をマッチさせた最大20例の対照を設定。条件付きロジスティック回帰分析により、経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の、心不全入院リスクのハザード比をコホートごとに推算し、ランダム効果モデルを用いてコホート全体を統合した。インクレチン関連薬の使用で心不全入院リスクは増大しない　全体で心不全による入院が2万9,741件認められた（発生率：9.2件/1,000人年）。経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の心不全入院リスクは、心不全の既往歴がある患者（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.62～1.19）、心不全の既往歴がない患者（同：0.82、0.67～1.00）いずれにおいても増加はみられなかった。　DPP-4阻害薬（HR：0.84、95％CI：0.69～1.02）、GLP-1受容体作動薬（HR：0.95、95％CI：0.83～1.10）の別にみても結果は同様であった。　著者は、「これまでの臨床試験の対象集団と比較して、本コホートの糖尿病患者の多くは罹病期間が短く（心不全既往歴なし：0.7年、心不全既往歴あり：1.8年）、そのため心不全リスクが低くなった可能性があるが、一方で2次解析により、インクレチン関連薬による心不全リスクは、糖尿病治療期間による違いはないことが示された」と述べている。

基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用　米国糖尿病学会（American Diabetes Association：ADA）の推奨する2型糖尿病の治療アルゴリズムでは、第1選択薬はメトホルミンであり、単剤→2剤併用（注射薬であるインスリン、GLP-1受容体作動薬との併用も可）→3剤併用とステップアップして、最終的な注射薬との併用療法として、メトホルミンをベースに基礎インスリンと食事の際の（超）速効型インスリン製剤の併用（強化インスリン療法）、または、基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用が勧められている。肥満が多い欧米の糖尿病患者においては、肥満を助長せず、食欲を亢進させないGLP-1受容体作動薬が広く使用されている。基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤の有用性を検討　現在、Novo Nordisk社では持効型溶解インスリンアナログ製剤であるインスリンデグルデク（商品名：トレシーバ）とGLP-1受容体作動薬であるリラグルチド（同：ビクトーザ）の固定用量配合剤（3ml中に300単位のインスリンデグルデク、10.8mgのリラグルチドを含むプレフィルドタイプのペン製剤；one dose stepにインスリンデグルデク1単位、リラグルチド0.036mgを含有）に関する臨床試験を行っており、本論文は、配合剤と持効型溶解インスリン製剤であるグラルギン（同：ランタス）を使用してタイトレーションを行った際の有用性を比較検討した試験である。　10ヵ国、75施設から患者をリクルートした多施設国際共同試験であり、ランダム化、オープンラベルの第III相試験である。グラルギン20～50Uと1,500mg以上のメトホルミンの併用でも血糖コントロールが不十分（HbA1c＞7.0～10.0％）な2型糖尿病患者557例（平均年齢58.8歳、男性が51,3％、平均BMI：31.7kg/m2）を対象として、空腹時血糖値72～90mg/dLをターゲットに、週に2回、デグルデク/リラグルチドないしはグラルギンでタイトレーションを行う2群に分け、26週にわたって経過を観察した試験である。デグルデク/リラグルチド群（278例）では、16 dose steps（デグルデク16単位、リラグルチド0.6mg）から開始し、50 dose steps（デグルデク50単位、リラグルチド1.8mg）まで増量し、グラルギン群（279例）では最大投与量に上限値を設けずに増量するというプロトコルを採用している。デグルデク/リラグルチド群ではHbA1c、体重が有意に低下、低血糖の頻度も減少　その結果、デグルデク/リラグルチド群ではHbA1cが－1.81％（8.4→6.6％）、グラルギン群－1.13％（8.2→7.1％）となり、推定治療差（ETD）は－0.59％（95％信頼区間：－0.74～－0.45）と非劣性基準を満たし、統計的な優越性基準も満たした（p＜0.001）。また、体重についてもデグルデク/リラグルチド群では1.4kg減少し（グラルギン群では1.8kg増加）、低血糖はデグルデク/リラグルチド群で2.23件/患者年（ランタス群では5.05件/患者年）と有意に少なかった。非重篤な胃腸障害はデグルデク/リラグルチド群で79件、グラルギン群で18件とデグルデク/リラグルチド群で多かったが、重篤な有害事象の頻度に差はなかった。日本におけるデグルデク/リラグルチド配合剤の有用性は…　日本ではリラグルチド（商品名：ビクトーザ）、エキセナチド（同：バイエッタ）、エキセナチド持続性注射剤（ビデュリオン）、リキシセナチド（リキスミア）、デュラグルチド（トルリシティ・アテオス）の5種類のGLP-1受容体作動薬が発売されている。インスリンや経口糖尿病治療薬との併用についての保険適用で、薬剤間に若干の差はあるものの、副作用としての嘔気などの消化管機能障害のため、適正な用量までの増量が難しい患者が少なくない。また、発売当初に期待されていた膵β細胞の保護機能に関する臨床データは得られておらず、体重減少や血糖管理が長期間にわたり持続する症例は期待されたほど多くはなく、薬剤の有用性を実感しにくいことも事実である。しかし、週1回製剤のデュラグルチドは注射の操作も簡単であり、認知機能が低下した高齢者などに対して、患者や家族ではなく訪問看護師や地域の一般医が週に1回の注射を行うことで安定した血糖管理が得られる症例もあり、今後幅広く医療の現場で使用される可能性も示唆されている。　いずれにしても、欧米人ほどは大量のインスリンを必要とせず、BMI30kg/m2を超える肥満2型糖尿病患者がさほど多くない日本において、インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤がどの程度の価格で発売され、どのようなタイプの患者にとって福音となるのか、慎重な検討が必要であろう。

　糖尿病治療薬であるインクレチン製剤による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、カナダ・マギル大学のLaurent Azoulay氏らが行ったCNODES試験で確認された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2016年2月17日号に掲載された。インクレチン製剤は低血糖のリスクが低く、体重への好ましい作用があるが、膵がんとの関連が示唆されている。インクレチン製剤の膵がんリスクについては、これまでに6件の観察研究があるが、結果は相反するものであり、方法論上の欠陥の指摘もあるという。97万例以上を追跡し、コホート内症例対照研究で関連を評価　CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン製剤とその膵がんリスクの関連を検証する国際的な多施設共同コホート研究（カナダ保健省健康研究所の助成による）。　カナダ、米国、英国の6施設が参加し、2007年1月1日～13年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2,384例が解析の対象となった。　各参加施設においてコホート内症例対照研究を行った。膵がん発症例に対し、性別、年齢、登録日、糖尿病治療期間、フォローアップ期間をマッチさせた対照を最大20例まで設定した。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症のハザード比（OR）および95％信頼区間（CI）を推算した。また、薬剤のクラス別（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）および使用期間別（累積使用期間、治療開始後期間）の膵がんリスクの評価を行った。　DPP-4阻害薬はリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬にはエキセナチド、リラグルチドが含まれた。使用期間が長くなると、リスクが低下する傾向に　全体（97万2,384例）の平均年齢は56.9歳、男性が50.9％含まれた。各施設のフォローアップ期間中央値は1.3～2.8年であり、全体のフォローアップ期間は202万4,441人年だった。　この間に、1,221例が新規に膵がんを発症した（粗発症率：0.60/1,000人年）。背景因子をマッチさせた対照は2万2,298例であった。　対照群に比べ、膵がん群は肥満が少なかったが、糖尿病のコントロール不良やアルコール関連疾患を有する患者が多く、喫煙歴や急性/慢性膵炎歴を有する症例も多かった。　SU薬の使用例はインクレチン製剤使用例よりも年齢が若く、治療期間が長く、肥満の頻度が高く、HbA1c値が高かった。また、インクレチン製剤使用例は、細小血管合併症の診断例が少なかった。膵炎の既往例は両薬剤で同等だった。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症の補正HRは1.02（95％CI：0.84～1.23）であり、有意な差を認めなかった。また、SU薬に比べて、DPP-4阻害薬（補正HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（1.13、0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等であった。　累積使用期間が1年未満の症例では、インクレチン製剤で膵がんリスクが増大したが有意ではなかった（補正HR：1.53、95％CI：0.93～2.51）。これに対し、有意差はないものの、投与期間が1～1.9年の症例ではリスクが低下し（1.07、0.82～1.39）、2年以上の症例ではむしろインクレチン製剤のほうがリスクは低くなった（0.62、0.36～1.07）。　治療開始後期間についても、インクレチン製剤の膵がんリスクに有意な影響はなかった（1～1.9年＝HR：1.06、95％CI：0.86～1.31、2年以上：0.93、0.60～1.45）。　個々のインクレチン製剤についても、同様の知見が得られた。　著者は、「インクレチン製剤に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要があるが、これらの知見によりインクレチン製剤の安全性が再確認された」としている。

　2型糖尿病で急性冠症候群（ACS）を発症した患者に対し、GLP-1受容体作動薬リキシセナチド（商品名：リキスミア）を追加投与しても通常治療のみの場合と比べて、主要心血管イベントやその他重篤有害事象の発生率について有意な変化はみられなかった。米国ハーバード・メディカル・スクールのMarc A. Pfeffer氏らによる6,068例を対象とした多施設共同無作為化プラセボ対照試験ELIXAの結果、報告された。リキシセナチドなどGLP-1受容体作動薬は多くの国で2型糖尿病患者への血糖降下薬として承認されているが、これまで大規模な心血管アウトカム試験の報告はなかった。NEJM誌2015年12月3日号掲載の報告。49ヵ国で6,068例を対象に無作為化プラセボ対照試験　試験は2010年7月9日～13年8月2日に、49ヵ国で6,068例の患者を登録して行われた。被験者は、2型糖尿病で、無作為化前180日以内に心筋梗塞または不安定狭心症で入院歴のある患者で、通常治療に追加してリキシセナチドまたはプラセボを投与する群に無作為に割り付け、リキシセナチドのプラセボに対する非劣性（ハザード比の95％信頼区間上限値を1.3と定義）と優越性（同1.0と定義）を評価した。　主要エンドポイントは、心血管死・心筋梗塞・脳卒中・不安定狭心症による入院の複合であった。　両群の被験者特性は類似しており、リキシセナチド群（3,034例）は平均年齢59歳、65歳以上被験者比率33.1％、女性30.4％、糖尿病罹病期間9.2年、HbA1c値7.7％、BMI 30.1、喫煙者11.7％、指標ACS以前の心筋梗塞歴22.1％、無作為化時の病歴は高血圧75.6％、PCI 67.6％、心不全22.5％など。また収縮期血圧129mmHg、LDL-C値78.8mg/dL、確認されたACSイベントはSTEMIが44.5％、非STEMI 38.4％、不安定狭心症16.9％、ACSから無作為化までの期間は71.8日などの特性を有していた。主要心血管イベントの発生、プラセボに対する優越性は認められず　追跡期間は中央値25ヵ月であった。主要エンドポイントの発生は、リキシセナチド群406例（13.4％）、プラセボ群399例（13.2％）で（ハザード比[HR]：1.02、95％信頼区間[CI]：0.89～1.17）、リキシセナチドのプラセボに対する非劣性は確認されたが（p＜0.001）、優越性は認められなかった（p＝0.81）。また両群間で、追加エンドポイント指標の心不全による入院（リキシセナチド群のHR：0.96、95％CI：0.75～1.23）、全死因死亡（同：0.94、0.78～1.13）についても有意差は示されなかった。　一方で、リキシセナチドはプラセボと比べて、重篤有害事象の発生は高率ではなかった（20.6％ vs.22.1％）。また重症低血糖、膵炎、膵腫瘍、アレルギー反応の発生率もプラセボと変わらなかった。

　2型糖尿病は、インスリン分泌低下やインスリン抵抗性増大により、インスリン作用不足を来し高血糖が持続する疾患である。薬物療法は通常、経口血糖降下薬で開始し併用することが多いが、進行するとGLP-1受容体作動薬や持効型インスリンを併用したり、強化インスリン療法に変更したりする。2型糖尿病の症例に強化インスリン療法を長期間続け、インスリン投与量を徐々に増やしていくと、しばしば体重の増加と低血糖症の出現が問題となる。　今回、BMJ誌に掲載されたMDI Liragultide Trialは、強化インスリン療法を行っている血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者に対し、GLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）1.8mgを24週間併用することで、血糖コントロールが改善するか、また体重やインスリン投与量を減らすことができるかを、プラセボと比較検討した試験である。スウェーデンの14施設で施行され、リラグルチド投与群ではHbA1cが開始前より約1.5％有意に低下した。また、体重も3.8 kg有意に減少し、インスリン投与量も18.1単位有意に低下した。さらにCGMで血糖変動も評価しており、リラグルチド群はプラセボ群と比べて有意に血糖変動を改善した。有害事象については、低血糖は両群間で有意差はなく、悪心はリラグルチド投与群で多く認めた。　経口血糖降下薬あるいは持効型インスリンを投与中の2型糖尿病症例に、GLP-1受容体作動薬を追加して効果を検討した試験はすでにあるが、強化インスリン療法にGLP-1受容体作動薬を追加した試験はこれが初めてである。これまで、強化インスリン療法まで行っても血糖や体重のコントロールができない場合、次の一手に困る「手詰まり」感があったが、インクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬を追加することにより、血糖コントロールが改善し、体重が減少し、さらにインスリン投与量を減らせることが示された意義は大きい。この試験のリミテーションは、観察期間が24週間と短いため、リラグルチドを長期間併用した際の有害事象や心血管イベントに対する影響が不明であること、また、わが国で承認されているリラグルチド投与量の0.9mgより多いという点である。今後、日本人の糖尿病患者を対象とした検討に期待したい。

　リンゴを手に取ったために、アダムとイブは楽園から追放された。ニュートンは、リンゴが木から落ちるのを見て万有引力の法則を発見した。どうやら、リンゴは人類にとって大きな変化をもたらす契機であるらしい。今回報告されたEMPA-REG OUTCOME試験の結果も、現行の2型糖尿病薬物療法に変革をもたらすだろう。　優れた臨床試験は、設定された疑問に明確な解答を与えるだけではなく、より多くの疑問を提出するものであるが、この点においても本試験はきわめて優れた試験といえる。本試験は、FDAが新たな血糖降下薬の認可に際して求めている心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial：CVOT）の一環として行われた。SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントリスクを増加しないか、増加しないならば減少させるか、が本試験に設定された疑問である。短期間で結果を出すために、対象患者は、ほぼ100％が心血管疾患を有する2型糖尿病患者が選択された。かつ、心血管疾患を有する2型糖尿病患者に対する標準治療に加えて、プラセボとエンパグリフロジンが投与された。その結果、3年間の治療により心血管死が38％減少し、さらに、総死亡が32％減少する驚くべき結果となった。しかし、奇妙なことに、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中には有意な減少が認められず、心不全による入院の減少が、心血管死ならびに総死亡の減少と密接に関連していることを示唆する結果であった。さらに、心血管死の減少は、治療開始3ヵ月後にはすでに認められていることから、血糖、血圧、体重、内臓脂肪量などのmetabolic parameterの改善のみによっては説明できないことも明らかになった。つまり、インスリン非依存性に血糖を降下させるエンパグリフロジンが、血糖降下作用とは無関係に患者の予後を大きく改善したことになる。この結果の意味するところを、われわれはじっくりと咀嚼する必要があるだろう。　エンパグリフロジンが心血管死を減少させたメカニズムは何か？ これが本試験の提出した最大の疑問である。残念ながら本試験は、この疑問に解答を与えるようにはデザインされておらず、新たなexplanatory studyが必要となろう。科学史における多くの偉大な発見は、瞥見すると突然もたらされたようにみえるが、実際はそこに至るまでに多くの知見が集積されており、そこに最後の一歩が加えられたものがほとんどである。したがって本試験の結果も、これまでに蓄積された科学的知見の文脈において理解される必要がある。ニュートンも、過去の多くの巨人達の肩の上に立ったからこそ、はるか遠くを見通せたのである。この点において、われわれは糖尿病と心不全との関係を再認識する必要がある。　糖尿病と心不全との関係は古くから知られているが、従来の糖尿病治療に関する臨床試験においては、システマティックに評価されてきたとは言い難い1)。これは、FDAの規定する3-point MACE（Major adverse cardiac event：心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）および4-point MACE（3-point MACEに不安定狭心症による入院を加えたもの）に、心不全による入院が含まれていないことから明らかである。糖尿病と心不全との関係は病態生理学的にも血糖降下薬との関係においても複雑であり、かつ現時点でも不明な点が多く、ここに詳述することはできない（興味ある読者は文献2)を参照されたい）。血糖降下薬については、唯一メトホルミンが3万4,000例の観察研究のメタ解析から心不全患者の総死亡を抑制する可能性のあることが報告されているだけである3)。　本試験においては、ベースラインですでに心不全と診断されていた患者が約10％含まれていたが、平均年齢が60歳以上であること、すべての患者が心血管病を有していること、糖尿病罹病期間が10年以上の患者が半数を占めること、約半数の患者にインスリンが投与されていたことから、多くの潜在性心不全患者または左室機能不全（収縮不全または拡張不全）患者が含まれていた可能性が高い。筆者が考えるに、これらの患者に対して、エンパグリフロジンによる浸透圧利尿が心不全の増悪による入院を減少させたと考えるのが現時点での最も単純な推論であろう。これは、軽症心不全患者に対するエプレレノン（選択的アルドステロン拮抗薬）の有用性を検討したEMPHASIS-HF試験4)において、総死亡の減少が治療開始3ヵ月後の早期から認められている点からも支持されると思われる。興味深いことに、ベースラインで約40％の患者がすでに利尿薬を投与されており、エンパグリフロジンには既存の利尿薬とは異なる作用がある可能性も否定できない。　本試験の結果から、エンパグリフロジンは2型糖尿病薬物療法の第1選択薬となりうるだろうか？ 筆者の答えは否である。EBMのStep4は「得られた情報の患者への適用」とされている。Step1-3は情報の吟味であるが、本論文の内的妥当性internal validityにはほとんど問題がない。しいて言えば、研究資金が製薬会社によって提供されている点であろう。したがって、この論文の結果はきわめて高い確率で正しい。ただし、本論文のpatient populationにおいて正しいのであって、明日外来で目前の診察室の椅子に座っている患者にそのまま適用できるかはまったく別である。つまり、外的妥当性applicabilityの問題である。そこでは医療者であるわれわれの技量が問われる。その意味において、本論文は糖尿病診療におけるEBMを考えるうえでの格好の教材だろう。　薬剤の作用は多くの交互作用のうえに成立する。そこで注意すべきは、本試験が心血管病の既往を有する2型糖尿病患者における2次予防試験であることである。2次予防で有益性の確立した治療法が1次予防においては有益でないことは、心血管イベント予防におけるアスピリンを考えると理解しやすい。心血管イベント発症絶対リスクの小さい1次予防患者群においては、消化管出血などの不利益が心血管イベント抑制に対する有益性を相殺してしまうためである。同様に、心不全発症絶対リスクの小さい1次予防患者においては、性器感染症やvolume depletionなどの不利益が、心不全発症抑制に対する有益性を相殺してしまう可能性は十分に考えられる。さらに、エンパグリフロジンの長期安全性については現時点ではまったく未知である。　薬剤間の交互作用については、メトホルミン、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬、β遮断薬、スタチン、アスピリンなどの標準治療に追加することで、エンパグリフロジンの作用が発揮されている可能性があり、本試験の結果がエンパグリフロジン単剤での作用であるか否かは不明である。それを証明するためには、同様の患者群においてエンパグリフロジン単剤での試験を実施することが必要であるが、その実現可能性は倫理的な観点からもほとんどないと思われる。　糖尿病治療における基礎治療薬（cornerstone）に求められるのは、（1）確実な血糖降下作用、（2）低血糖を生じない、（3）体重を増加しない、（4）真のアウトカムを改善する、（5）長期の安全性が担保されている、（6）安価である、と筆者は考えている。現時点で、このすべての要件を満たすのはメトホルミンのみであり、これが多くのガイドラインでメトホルミンが基礎治療薬に位置付けられている理由である。本試験においても、約75％の患者はベースラインでメトホルミンが投与されており、エンパグリフロジンの総死亡抑制効果は、前述したメトホルミンの持つ心不全患者における総死亡抑制効果との相乗作用であった可能性は否定できない。　ADA/EASDの高血糖管理ガイドライン2015では、メトホルミンに追加する薬剤として6種類の薬剤が横並びで提示されている。メトホルミン以外に、総死亡を減少させるエビデンスのある薬剤のないのがその理由である。最近の大規模臨床試験の結果から、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）の心血管イベント抑制作用は、残念ながら期待できないと思われる。本試験の結果から、心血管イベント、とりわけ心不全発症のハイリスク2型糖尿病患者に対して、エンパグリフロジンがメトホルミンに追加する有用な選択肢としてガイドラインに記載される可能性は十分にある。EMPA-REG OUTCOME試験は、2型糖尿病患者の予後を改善するために実施された多くの大規模臨床試験が期待した成果を出せずにいる中で、ようやく届いたgood newsであろう。参考文献はこちら1）McMurray JJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:843-851.2）Gilbert RE, et al. Lancet. 2015;385:2107-2117.3）Eurich DT, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:395-402.4）Zannad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11-21.関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　肥満症は糖尿病のみならず、高血圧症、脂質異常症や睡眠時無呼吸症候群、さらに心血管イベントを引き起こすことが知られている。これらの合併症はQOLの低下や死亡率の増加に繋がるため、肥満症の治療が臨床上重要であることはよく認識されているが、その一方で、肥満の治療が実際には困難であることも経験するところである。最近、欧米では数種類の抗肥満薬（Belviq、Qsymiaなど）が上市されているが、これらの薬剤はわが国では承認されていない。　今回、JAMA誌に掲載された論文は、肥満（BMI 27以上）の2型糖尿病患者を対象とし、GLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）3.0mgあるいは1.8mgを1日1回皮下注射し、プラセボと比較して有効性および安全性を検討した研究である。56週間の対プラセボ群の体重減少量は、リラグルチド3.0mg群が約4.3kg、リラグルチド1.8mg群が約3.0kgであり、優位な体重減少効果が認められた。また、5％または10％超の減量達成者の割合もリラグルチド3.0mg群およびリラグルチド1.8mg群とも優位に多かったことが示された。　ただ、この論文を解釈するうえで注意しなければならないのは、この試験ではリラグルチド3.0mgと1.8mgの2用量が投与されているが、わが国で承認されている投与量の0.9mgよりどちらも多いという点である。現時点において、日本人の肥満症患者を対象としたリラグルチドの治験が行われるかについては不明であるが、肥満症に対して効果的な治療薬がない現状を考えると、個人的にはぜひ治験を行ってほしいと考える。【参考文献】Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314:884-894.Sweetwyne MT, et al. Diabetes. 2015 Aug 20. [Epub ahead of print]You YH, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Jul 22.[Epub ahead of print]Rhee EP. J Am Soc Nephrol. 2015 Jul 22.[Epub ahead of print] Michel MC, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2015;388:801-816.Matthaei S, et al. Diabetes Care. 2015 Aug 31.[Epub ahead of print]

　先行研究において、GLP-1受容体作動薬のアナログ製剤リラグルチドの1日1回3.0mg皮下注が、体重管理に有用である可能性が報告されていた。これを踏まえて米国・コロンビア大学のXavier Pi-Sunyer氏らは、2型糖尿病を有していない肥満成人、脂質異常症か高血圧を有する（治療の有無を問わず）過体重成人の計3,731例を対象に、同薬投与の有効性、安全性に関する56週の二重盲検無作為化試験を行った。その結果、食事および運動療法の補助としての同薬投与は、体重の減少および代謝コントロールの改善と関連していたことを報告した。NEJM誌2015年7月2日号掲載の報告より。27ヵ国191施設で3,731例を対象にリラグルチドの体重減量効果を検討　対象とした被験者は18歳以上で、2型糖尿病を有していないBMI 30以上、または脂質異常あるいは高血圧を有する（治療、未治療を問わない）BMI 27以上。2011年6月1日～2013年3月18日に、欧州、北南米、アジア、アフリカ、オーストラリアの27ヵ国191施設で総計3,731例が試験に登録され、2対1の割合でリラグルチド3.0mg 1日1回皮下注群とプラセボ群に無作為に割り付けられた。両群にはいずれも生活習慣改善のカウンセリングが行われた。　主要エンドポイントは、体重変化と、ベースライン体重から5％以上減量および10％超減量した人の割合であった。56週時までに5％以上減量63.2％ vs.27.1％、10％超減量33.1％ vs.10.6％　ベースラインにおける被験者の特性は、平均年齢45.1±12.0歳、平均体重106.2±21.4kg、平均BMI値は38.3±6.4であった。女性被験者が78.5％を占め、61.2％が前糖尿病であった。　リラグルチド群には2,487例が、プラセボ群には1,244例が割り付けられた。56週の治療を完了したのは、それぞれ1,789例（71.9％）、801例（64.4％）であった。試験中断理由として、リラグルチド群のほうが多かったのは有害事象によるもの（9.9％ vs.3.8％）、逆に少数であったのは治療無効による（0.9％ vs.2.9％）、同意取り下げ（10.6％ vs.20.0％）であった。　結果、56週時点でリラグルチド群の患者の体重は平均8.4±7.3kg減少したのに対し、プラセボ群は2.8±6.5kgの減少であった（差：－5.6kg、95％信頼区間[CI]：－6.0～－5.1、p＜0.001、最終観察繰越し外挿法による）。　全体で体重が5％以上減量した人の割合は、リラグルチド群が63.2％に対しプラセボ群は27.1％（p＜0.001）、10％超減量は33.1％、10.6％であった（p＜0.001）。　リラグルチド群で最も頻度が高かった有害事象は、軽度～中等度の悪心および下痢であった。重篤有害事象の発現率は、リラグルチド群6.2％、プラセボ群5.0％であった。

　オランダ・アムステルダム大学医療センターのFrits Holleman氏らは、1993年から2013年までの血糖降下薬に関するランダム化比較試験（RCT）論文の執筆者が、どの程度論文を量産（productivity）しているかについて、PubMedで検索した。　血糖降下薬に関するRCTは、2001年には70論文だったのが、2013年には566論文と急激に増加した。　1万3,592人の著者による論文（3,782本）のうち、論文多産トップ110人の執筆者だけで991本のRCT論文を出版しており、1人当たり中央値20本の論文に関わっていた。　そのうち、906本（91％）はスポンサー付きであった。しかも、110人のうち48人は製薬会社と雇用関係にあったという。そして、実はその439本（44％）は医学ライターにより執筆されており、そのうち204本はスポンサーが提供したライターであったという。　トップ11（10位は2人）の執筆者だけでみると、354本のRCT論文を発表しており、1人あたり42本に関わっていたというから、ものすごいエネルギーである。　わが国でもRCT論文に関わることが大きな業績とされるようだが、企業とは一線を画した研究者は非常に少ないように思う。　著者らが、利益相反の面から検討した結果、企業とは独立した内容と考えられたのはたった42本（6％）にすぎないというから、RCT論文の3分の1は、製薬会社社員とお抱え医師によって執筆されていたというのは、いかにこの領域のRCTが企業誘導型であるかを如実に表している。高血圧や高脂血症治療薬をはじめ、ほかの領域でもおそらく同様であろう。　この調査は、SU薬やビグアナイド類などの古典的薬剤に加えた、αグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン誘導体などが登場した時期であり、DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬のRCTは、まだ登場していない時期での調査である。企業の販売競争が激化している今日においては、DPP-4阻害薬などの新規治療薬について、有害事象情報も含めて適正な情報提供を期待したい。　このようなCommercial-based Medicineに惑わされたくないと思う医療関係者の方々には、臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）会員になることをお勧めする。

　コントロール不良の2型糖尿病患者に対し、食前インスリンリスプロ併用下でのGLP-1受容体作動薬dulaglutideの週1回投与は、同併用での就寝時1日1回インスリン グラルギン（以下、グラルギン）投与に対し、非劣性であることが示された。米国Ochsner Medical CenterのLawrence Blonde氏らが行った第III相の非盲検無作為化非劣性試験「AWARD-4」の結果、示された。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。26週時のHbA1c変化の平均値を比較　試験は2010年12月9日～2012年9月21日にかけて、15ヵ国、105ヵ所の医療機関を通じ、コントロール不良の18歳以上、2型糖尿病患者884例を対象に52週にわたって行われた。　同グループは被験者を無作為に3群に分け、（1）dulaglutide 1.5mg/週（295例）、（2）dulaglutide 0.75mg/週（293例）、（3）1日1回就寝時グラルギン（296例）を、それぞれ食前インスリンリスプロ併用で投与した。　主要アウトカムは、26週時のHbA1c変化の平均値だった。非劣性マージンは0.4％とし、ITT解析を行った。HbA1c変化平均値、dulaglutide群でグラルギン群より大幅増　26週時のHbA1c変化平均値は、dulaglutide 1.5mg群が－1.64％、－17.39mmol/mol、dulaglutide 0.75mg群が－1.59％、－17.38 mmol/molであり、グラルギン群は－1.41％、－15.41mmol/molであった。　グラルギン群に比べた変化幅は、dulaglutide 1.5mg群－0.22％（非劣性のp＝0.005）、dulaglutide 0.75mg群が－0.17％（同p＝0.015）であり、いずれのdulaglutide投与群ともに非劣性であることが示された。　無作為化後の死亡は5例（1％未満）であった。死因は、敗血症（dulaglutide 1.5mg群の1例）、肺炎（dulaglutide 0.75mg群の1例）、心原性ショック、心室細動、原因不明（グラルギン群の3例）だった。　重度有害事象の発生件数は、dulaglutide 1.5mg群が27例（9％）、dulaglutide 0.75mg群が44例（15％）、グラルギン群が54例（18％）だった。グラルギン群に比べdulaglutide群でより多く発生した有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐などだった。

2型糖尿病の基本的な病態として、膵β細胞機能が経年的に低下することに対するコンセンサスがこの10年ほどの間で形成され1）、膵β細胞の機能を温存する可能性を持つホルモンとしてGLP-1が脚光を浴び、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬が市場に登場した。確かに、マウスやラットではGLP-1の膵β細胞保護作用が示されているが、ヒトではいまだ確認されていない。　臨床的には発症早期の2型糖尿病患者にGLP-1受容体作動薬を投与すると、持続血糖モニター（CGM）ではわずか2～3日で血糖変動は平坦となることが確認される。しかし、生理的にわずか数分の半減期しか持たないホルモンを、長時間にわたって高く維持することの長期的な安全性や有効性については何の保証もない。　しかも、毎日の外来診療の場でわかることは、GLP-1受容体作動薬を使用している患者の半数以上で、体重減少効果や血糖降下作用が半年から1年で消失してしまうという事実である。治療開始のタイミングや併用薬、さらには、日本人では肥満が少なく、欧米人との2型糖尿病の病態が異なっていることも関係があるのかもしれない。　そのような中で、3～4年前から基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬との併用が話題となり、多くの臨床試験が積み重ねられ、日本でも、GLP-1受容体作動薬であるリキシセナチド（商品名：リキスミア）とリラグルチド（同：ビクトーザ）の基礎インスリンとの併用が保険適適用となっている。　このような背景のもとに、Conrad EngらはGLP-1受容体作動薬と基礎インスリンを併用することの有用性を、無作為化対照比較試験の論文をメタアナリシスすることによって検討している。　検討の対象となった論文には、日本人を対象とした臨床試験も含まれている。基礎インスリン（±SU薬）にリキシセナチドないしはプラセボを併用した試験（対象患者331例）と、基礎インスリンないしは混合インスリン、強化インスリン療法にリラグルチドないしはプラセボを併用した試験（対象患者257例）である。　主要評価項目は血糖コントロール、低血糖、体重の変化の3項目であり、解析の対象となった4,348例のベースラインにおけるHbA1c値（平均）は8.13%、BMI（平均）は32.9、糖尿病の罹病期間（平均）は12.2年であった。　GLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法群では、HbA1c値が平均で0.44%（95%信頼区間[CI]：－0.60～－0.29%）低下し、HbA1c値7.0%以下の達成率も多く（相対リスク[RR]：1.92、95%CI：1.43～2.56）、統計学的に有意差が確認されている。また、低血糖の頻度については差がなく（RR：0.99、95%CI：0.76～1.29）、体重は併用療法群で3.22kg（95%CI：－4.90～－1.54kg）、有意差をもって減少したと報告されている。　観察期間は12週から36週、多くは24週前後であり、半年前後の検討ではGLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用による、血糖管理状況の改善、体重減少効果が確認されたこととなる。　しかし、年余にわたる効果については未知数であり、GLP-1受容体作動薬は、製剤間で差はあるものの1本当たりの薬価は7,171円から10,245円であり、1年間使用すると薬価のみで12～18万円にも及ぶ。欧米人ほど肥満患者が多くなく、期待したほどは有用な臨床効果が得られていない日本で、基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬を併用することの有用性、またそのポジショニングについては今後のさらなる検討が必要である。

　2型糖尿病患者の管理において、GLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法は、他の抗糖尿病治療に比べ、低血糖を増加させず、体重減少と良好な血糖コントロールの達成をもたらすことが、カナダ・マウントサイナイ病院のConrad Eng氏らの検討で示された。GLP-1受容体作動薬は、経口抗糖尿病薬が無効となった後の2～3次治療として使用されており、至適な役割は確立されていない。また、基礎インスリンとの併用の理論的根拠として、血糖降下作用の増強のほか、基礎・追加インスリン療法に比べ低血糖のリスクが低く、インスリンによる体重増加の回避が可能な点が指摘されている。Lancet誌オンライン版2014年9月12日号掲載の報告。血糖コントロール、低血糖リスク、体重減少をメタ解析で評価　研究グループは、2型糖尿病患者に対するGLP-1受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法が血糖コントロール、低血糖、体重減少に及ぼす影響を評価するために、無作為化対照比較試験の論文を系統的にレビューし、メタ解析を行った。　対象は、GLP-1受容体作動薬＋基礎インスリン併用療法と他の抗糖尿病治療を比較した無作為化対照比較試験とした。6つの医学関連データベースを系統的に検索して1950年1月1日～2014年7月29日までに発表された文献から適格基準を満たす論文を選出し、2名の研究者が別個にデータを抽出した。　主要評価項目は血糖コントロール、低血糖、体重の変化とし、ランダム効果モデルを用いて統合データの解析を行った。HbA1c値と体重が改善、低血糖に差なし　2011～2014年に発表された15試験［GetGoal-L-Asia試験（2012年）、LIRA-ADD2INSULIN JAPAN試験（2014年）を含む。9試験が2014年の発表］に登録された4,348例が解析の対象となった。全体のベースライン時の平均HbA1c値は8.13％、平均BMIは32.9、平均糖尿病罹病期間は12.2年だった。　GLP-1受容体作動薬＋基礎インスリン併用療法群は他の抗糖尿病治療群に比べ、HbA1c値が平均0.44％（95％信頼区間[CI]：－0.60～－0.29％）有意に低下し、HbA1c値≦7.0％の達成率が有意に改善した（相対リスク[RR]：1.92、95％CI：1.43～2.56）。また、低血糖の増加については両群間に差はなく（RR：0.99、95％CI：0.76～1.29）、平均体重は併用療法群が有意に3.22kg（95％CI：－4.90～－1.54kg）減少した。　基礎・追加インスリン療法との比較では、併用療法群はHbA1c値が平均0.1％（95％CI：－0.17～－0.02）低下し、低血糖のRRが低く（0.67、95％CI：0.56～0.80）、平均体重が有意に減少した（－5.66kg、95％CI：－9.8～－1.51kg）。　著者は、「実臨床におけるGLP-1受容体作動薬＋基礎インスリン併用療法の至適なアプローチを確立するにはさらなる検討を要するが、これらの知見は2型糖尿病患者の管理における本併用療法の使用を明確に支持するもの」と結論している。

　2014年8月6日（水）、アストラゼネカ株式会社は「Patient Centered Care-患者さんの生活の質（QOL）を中心とした治療アプローチについて」をテーマに都内でプレスセミナーを開催した。　糖尿病の診療では、診療を中断する患者が問題となっている。こうした背景の下、今回の講師である石井 均氏（奈良県立医科大学糖尿病学講座 教授）は、患者中心の治療アプローチに取り組み、治療継続について研究、成果を上げている。本セミナーでは、石井氏がその取り組みについて詳しく語った。■糖尿病の今　糖尿病を治療する意味は、病状進展による網膜症や腎症などの合併症を防ぐこと、そして健康な人と変わらない生活の質（QOL）を保つことである。そのためには、わが国の学会が定める、合併症予防のための血糖コントロール目標値HbA1c 7％未満に保つことが重要、と石井氏は説明した。　また、2型糖尿病患者のうち、早い人は診断後5年くらいで合併症を併発する。石井氏は、最近の研究を基に合併症の傾向について述べた。いわく、糖尿病特有の細小血管障害、肥満や脂質異常と関係する動脈硬化性疾患のほか、認知症、脂肪肝、がん、骨折などの疾患もみられること。とくに2型糖尿病の半数は脂肪肝が疑われるという。そのうえで、糖尿病の現実的な目標は、「cure（治療）」ではなく「care（管理）」であり、このケアが続くことが患者に中断をもたらす一因ともなっているのではないか、と指摘した。■なぜ患者は医師の話を聞かないか　石井氏が、日々の診療を通じて気付いたことは、「患者さんの耳には、正しいことは入っていかない」ということだ。主に2型糖尿病では、顕著な症状は病初期では現れない。患者は、血糖値測定や治療薬の服用を通じてでしか、糖尿病を実感することができない。そのため今まで通りの生活をしたり、治療の自己中断をしたりするという。医師が患者の将来のためを思い、糖尿病合併症予防のため食事制限やタバコ、飲酒など嗜好品の制限を説いても、患者がなかなか守ってくれないのは、このためである。　また、現在の医師と患者の関係が、「コンプライアンスモデル（医師からの伝達型で患者の自主性がない）」であることも関係している、と石井氏は指摘した。　欧米では、すでにこのモデルから脱却しつつあり、患者の自主性を引き出しながら治療につなげていこうという「アドヒアランスモデル」が志向されている。わが国でも、最近になって多くの医療者が取り入れるようになり、臨床現場で実践されている。　アドヒアランスモデルが上手くいくには、患者の自発性を促すために医療者が患者に深く関わることが必要である。たとえば、医師の診療前に看護師など別のスタッフが患者の具合や悩みなどを聞くといった対応が重要となる。これからは、患者が理解し、行動するように寄り添っていく医療にしなくてはいけないと説明を行った。■患者のQOLを重視し、一緒に治療戦略を立てる　一度、糖尿病と診断されると、患者は人生の多くの時間を、病と過ごすことになる。だからこそ医療者は、患者の価値観を尊重し、診療にあたらなければならない。患者の長寿だけが最大目標ではなく、「いかにQOLを保ちつつ、健常人と同じように過ごすことができるかが重要」と石井氏は指摘する。そのため、多彩な血糖降下治療薬がある中で、その選択基準に患者のQOLも考慮に入れることが大切であるという。　たとえば、GLP-1受容体作動薬は、アナログ製剤であるために経口薬と比べ処方が進んでいない。しかし、持続性エキセナチドは、週1回の注射で済むために、働き盛りや高齢者の患者には、QOLを落とすことなく継続使用できる。また、血糖値を－1.1％（26週投与データ）程度降下させるとともに、体重増加を来さないという特徴を持つ。　こうした患者の生活サイクルや事情に合った治療薬を用いることで、治療継続できるように医療者がアプローチすることが大切だと講演をまとめた。

　血糖コントロール不良の2型糖尿病患者において、週1回デュラグルチド（dulaglutide、国内未承認）のHbA1c値の改善効果は1日1回リラグルチド（商品名：ビクトーザ）に劣らないことが、米国・オハイオ州立大学のKathleen M Dungan氏らが行ったAWARD-6試験で示された。両薬はいずれもGLP-1受容体作動薬であり、2型糖尿病患者において血糖コントロールを改善し、体重の減少をもたらすとともに、低血糖のリスクを低減することが報告されている。これまでに、2つの週1回投与のGLP-1作動薬（エキセナチド、アルビグルチド）とリラグルチドの直接比較試験が実施されたが、いずれの長時間作用型製剤もリラグルチドに対する非劣性は確認されていないという。Lancet誌オンライン版2014年7月11日号掲載の報告。血糖値改善効果の非劣性を無作為化試験で評価　AWARD-6試験は、メトホルミン治療中の血糖コントロール不良2型糖尿病患者に対するデュラグルチド（週1回、自己注射）とリラグルチド（1日1回、自己注射）の有用性を比較する非盲検無作為化第III相非劣性試験。　対象は、年齢18歳以上、メトホルミン（≧1,500mg/日）の投与を受け、HbA1c値7.0％（53mmol/mol）～10.0％（86mmol/mol）、BMI≦45の患者であった。参加者は、デュラグルチド1.5mgを週1回皮下注射する群またはリラグルチドを0.6mg/日、1.2mg/日、1.8mg/日へと3週間かけて漸増する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、治療終了時（26週）のHbA1c値（最小二乗平均値）のベースラインからの変化の差であった。非劣性マージンは0.4％とし、95％信頼区間（CI）の上限値が0.4％を超えない場合に非劣性と判定した。安全性は、治療終了後4週間のフォローアップを行って評価した。HbA1c値の変化の差は－0.06％、安全性、忍容性も同等　2012年6月20日～2013年11月25日までに、9ヵ国62施設から599例が登録され、デュラグルチド群に299例（平均年齢56.5歳、男性46％、平均BMI 33.5、平均罹病期間7.1年）が、リラグルチド群には300例（56.8歳、50％、33.6、7.3年）が割り付けられた。ベースラインの平均HbA1c値は両群ともに8.1％であった。両群269例ずつが治療を完遂した。　HbA1c値のベースラインからの変化は、デュラグルチド群が－1.42％（p＜0.0001）、リラグルチド群は－1.36％（p＜0.0001）であり、両群ともに有意な改善効果が認められた。両群間の変化の差は、－0.06％（95％CI：－0.19～0.07）であり、デュラグルチド群はリラグルチド群に対し非劣性であった（非劣性p＜0.0001）。　空腹時血清グルコース値のベースラインからの変化は、デュラグルチド群が－1.93％（p＜0.0001）、リラグルチド群は－1.90％（p＜0.0001）といずれも有意に低下した。また、食後血漿グルコース値のベースラインからの変化は、それぞれ－2.56（p＜0.0001）、－2.43（p＜0.0001）であり、いずれも有意な改善が認められた。体重の変化は、－2.90kg、－3.61kgであり、リラグルチド群でより減少する傾向が認められた。　頻度の高い消化器系の有害事象として、悪心（デュラグルチド群20％vs.リラグルチド群18％、p＝0.46）、下痢（12％vs. 12％、p＝0.99）、嘔吐（7％vs. 8％、p＝0.55）などが認められた。有害事象による治療中止はそれぞれ6％、6％であった（p＝0.99）。低血糖はそれぞれ9％、6％で発現したが、患者1人当たりの年間発生率は0.34回、0.52回であった。重篤な低血糖の報告はなかった。　著者は、「デュラグルチドは、より少ない注射回数でリラグルチドと同等の血糖コントロールを達成した。週1回投与はコンプライアンスも良好と予測されるが、これについてはさらなる検討を要する」とまとめ、「本試験は週1回GLP-1受容体作動薬の1日1回リラグルチドに対する非劣性を確認した初めての研究であり、治療を決定する際の有益な情報となるだろう」と指摘している。

株式会社ケアネットでは、このほど「ケアネット白書～糖尿病編（以下、糖尿病白書2014）」をまとめた。本調査は、2型糖尿病患者を1ヵ月に1人以上診察している医師を対象に、2014年4月にインターネット調査を実施し、その回答をまとめたものである。2014年版では、この春発売となった「SGLT2阻害薬」の処方意向や処方患者像なども質問項目に加え、最新の糖尿病治療について調査した。以下、「糖尿病白書2014」の概要を紹介する。CONTENTS1.調査目的と方法2.結果1）回答医師の背景2）2型糖尿病の患者数3）薬剤の使用状況4）薬剤選択の際に重要視する項目5）新薬「SGLT2阻害薬」の評価・処方意向1. 調査目的と方法本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している全国の医師500人を対象に、（株）ケアネットのウェブサイトにて、アンケート調査への協力を依頼し、2014年4月11日～4月15日に回答を募った。2. 結果1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、一般内科が40.8％で最も多く、次いで糖尿病・代謝・内分泌科で32.8％、循環器科で10.8％である。それら医師の所属施設は、病院（20床以上）が65.4％、診療所（19床以下）が34.6％となっている。医師の年齢層は50-59歳が最も多く36.0％、次いで40-49歳が31.4％、39歳以下が22.6％と続く。40代から50代の医師が全体の7割近くを占めている（表）。表を拡大する2）2型糖尿病の患者数●1ヵ月に診察している2型糖尿病患者数最近（2014年4月基準）1ヵ月に、外来で診察している2型糖尿病患者は全体平均133.6人である。診療科別で見ると、糖尿病・代謝・内分泌科は平均258.3人、その他の診療科では平均72.7人であった。3）薬剤の使用状況●2型糖尿病に対する糖尿病治療薬の使用状況2型糖尿病に対する糖尿病治療薬をSU薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、インスリン製剤、その他――のカテゴリーに分けて、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の第一選択薬を聞いた（図1）。図1を拡大する使用が最も多いのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の40.5％が第一選択薬として使っている（図1下）。昨年の数値（40.1％）と比較するとほぼ横ばいの値であった。次いで多いのがBG薬で、23.3％。昨年の数値（20.5％）と比較すると約3ポイントの上昇が認められた。以下、α-GIが8.9％、SU薬が8.3％、速効型インスリン分泌促進薬が3.0％となっている。なかでもα-GI、SU薬は、昨年はともに10％強であったが、今年は数値を落としている。結果、第一選択薬はDPP-4阻害薬、BG薬で二分する形となった。図2を拡大する＜糖尿病・代謝・内分泌科での第一選択薬＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、最も選択の多いのはBG薬で、38.9％であった（図2中央）。昨年、BG薬から首位の座を奪ったDPP-4阻害薬は32.4％となり、BG薬の底力を見せつける結果となった。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での第一選択薬＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、最も選択の多いのがDPP-4阻害薬で44.4％であった（図2下）。昨年と比較するとほぼ横ばいの結果である。以下、BG薬が15.6％、α-GIが10.9％、SU薬が9.2％などとなっている。その他の診療科の結果は、昨年とほぼ同じ傾向であった。4）薬剤選択の際に重要視する項目なお、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖を来しにくい」で、76.6％の医師が挙げている。以下、血糖降下作用が強い（65.8％）、重篤な副作用がない（63.0％）などが主なものである（図3左）。図3を拡大する＜糖尿病・代謝・内分泌科での重要視項目＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、薬剤選択で重要視する項目として最も多いのは「低血糖を来しにくい」で、80.5％の医師が挙げている（図3中央）。次に、「体重増加を来しにくい」（74.4％）などが続く。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での重要視項目＞回答医師の属性がその他の診療科の場合も、薬剤選択で重要視する項目として最も多いのは「低血糖を来しにくい」であった。一方、専門医での評価が高い「体重増加を来しにくい」は42.9％と、専門医と比べ、重要視項目としては低い結果であった（図3右）。全体的な傾向をまとめると、昨年同様、診療科を問わず「低血糖を来しにくい」薬剤が重要視されていることが明らかとなった。インクレチン関連薬登場以降に本項目の重要度は高まった。今春発売となったSGLT2阻害薬の登場が「体重増加を来しにくい」への評価にどう影響をもたらすかについては、来年度の白書にてレポートしたい。5）新薬「SGLT2阻害薬」の評価・処方意向2014年春、登場したSGLT2阻害薬※はその新しい作用機序ゆえに注目が集まっている。昨年に続き、SGLT2阻害薬の評価や今後の処方意向について調査した（図4）。※SGLT2阻害薬は、腎尿細管において糖の再吸収に関与するトランスポーターのナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）を阻害し、血糖値依存的に尿糖排泄を促すことで血糖低下作用を発揮する。低血糖のリスクは低く、体重減少作用を有すると注目されている。図4を拡大する●SGLT2阻害薬で評価できる特徴SGLT2阻害薬で評価できる特徴について質問したところ、「インスリン分泌を介さない血糖降下作用」が70.2％と最も高く、次いで、「体重減少作用」（69.0％）、「低血糖を来しにくい」（63.4％）であった（図4左）。＜糖尿病・代謝・内分泌科での評価＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、81.6％が「体重減少作用」を評価していた（図4中央）。以下、「インスリン分泌を介さない血糖降下作用」（68.7％）「低血糖を来しにくい」（60.7％）、と続いた。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での評価＞回答医師の属性がその他の診療科の場合は、「インスリン分泌を介さない血糖降下作用」が71.0％と最も多かった。次いで「低血糖を来しにくい」（64.8％）、「体重減少作用」（62.6％）であった（図4右）。全体的な傾向をまとめると、専門医はSGLT2阻害薬の体重減少作用をより評価しており、これは「薬剤選択の際に重要視する項目」とも関連が認められた。一方で、非専門医は「インスリン分泌を介さない血糖降下作用」を最も評価するという結果であった。SGLT2阻害薬の評価ポイントについて、専門医と非専門医で若干の違いがあることが浮き彫りとなった。●SGLT2阻害薬に対する処方意向SGLT2阻害薬の処方意向について質問したところ、「周りの医師の反応をみながら処方を検討してみたい」との回答が49.3％で最も多かった。次いで「発売時より処方を検討していきたい」（39.2％）との回答であった（図5上）。図5を拡大する＜糖尿病・代謝・内分泌科での処方意向＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、「発売時より処方を検討していきたい」との回答が59.4％と「周りの医師の反応をみながら処方を検討してみたい」（33.8％）を上回る高い処方意向が認められた（図5中央）。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での処方意向＞回答医師の属性がその他の診療科の場合は、「周りの医師の反応をみながら処方を検討してみたい」が57.9％と最も多く、1年目は様子見という状況が伺えた（図5下）。専門医では「発売時より処方を検討していきたい」の回答が6割弱と、SGLT2阻害薬の処方に前向きなことが明らかとなった。この結果をみる限り、SGLT2阻害薬は発売直後より2型糖尿病治療の新たな選択肢として注目を浴びると予想される。