脳卒中リスクが中～高の心房細動患者の抗凝固療法において、リバーロキサバンと比較してabelacimab（不活性型の第XI因子に結合してその活性化を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体）の月1回投与は、遊離型第XI因子濃度を著明に低下させ、出血イベントを大幅に少なくすることが、米国・ハーバード大学医学大学院のChristian T. Ruff氏らAZALEA-TIMI 71 Investigatorsが実施した「AZALEA-TIMI 71試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2025年1月22日号で報告された。7ヵ国の無作為化実薬対照比較第IIb相試験　AZALEA-TIMI 71試験は、心房細動患者の抗凝固療法におけるabelacimabの安全性と忍容性の評価を目的とする無作為化実薬対照比較第IIb相試験であり、2021年3～12月に7ヵ国の95施設で患者を登録した（Anthos Therapeuticsの助成を受けた）。　年齢55歳以上、心房細動または心房粗動の既往歴があり、抗凝固療法が計画され、CHA2DS2-VAScスコアが4点以上、またはCHA2DS2-VAScスコアが3点以上で抗血小板薬の併用が計画されているか推定クレアチニンクリアランスが50mL/分以下の患者を対象とした。　これらの患者を、盲検下にabelacimab 150mgまたは90mgを月1回皮下投与する群、または非盲検下にリバーロキサバン20mgを1日1回経口投与する群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、大出血または臨床的に重要な非大出血とした。出血イベントが予想以上に減少、試験は早期中止に　1,287例（年齢中央値74歳、女性44％）を登録し、abelacimab 150mg群に430例、同90mg群に427例、リバーロキサバン群に430例を割り付けた。CHA2DS2-VAScスコア中央値は5点で、ベースラインで患者の92％が60日以上の抗凝固薬の投与を受けており、66％が直接経口抗凝固薬（DOAC）であった。　abelacimabの月1回の皮下投与により、遊離型第XI因子の値はベースラインと比較して持続的に低下し、3ヵ月後の遊離型第XI因子の減少の中央値は、150mg群で99％（四分位範囲：98～99）、90mg群で97％（51～99）であった。　abelacimabによる出血イベントの減少が予想を超えていたため、独立データモニタリング委員会の勧告に基づき試験は早期中止となった。　大出血または臨床的に重要な非大出血の発生率は、abelacimab 150mg群が3.22件/100人年、同90mg群が2.64件/100人年であったのに比べ、リバーロキサバン群は8.38件/100人年と高い値を示した。リバーロキサバン群に対するabelacimab 150mg群のハザード比（HR）は0.38（95％信頼区間[CI]：0.24～0.60、p＜0.001）、リバーロキサバン群に対する同90mg群のHRは0.31（0.19～0.51、p＜0.001）であった。有害事象の頻度は同程度　副次エンドポイントである大出血（リバーロキサバン群に対するabelacimab 150mg群のHR：0.33［95％CI：0.16～0.66］、リバーロキサバン群に対する同90mg群のHR：0.26［0.12～0.57］）および大出血、臨床的に重要な非大出血、小出血の複合（0.68［0.51～0.91］、0.46［0.33～0.64］）についても、リバーロキサバン群に比べ2つのabelacimab群で良好であった。また、大出血のうち消化管大出血（0.11［0.03～0.48］、0.11［0.03～0.49］）はabelacimab群で顕著に少なかったが、頭蓋内大出血やその他の大出血にはこのような差はなかった。　全有害事象、重篤な有害事象、試験薬の投与中止に至った有害事象の発現率は、3群で同程度であった。abelacimab群における注射部位反応は、150mg群で2.8％、90mg群で1.6％に認めた。抗薬物抗体を発現した患者はいなかった。　著者は、「本試験は症例数が少ないため、abelacimabの臨床的有効性を評価することはできず、より大規模な試験が必要である。現在、利用可能な抗凝固療法を使用できない高リスク心房細動患者を対象に、脳梗塞および全身性塞栓症の予防におけるabelacimabの有効性をプラセボと比較する第III相試験（LILAC-TIMI 76試験）が進行中である」としている。

　オムロンヘルスケアは、血圧測定時に同時に得られるバイタルデータを解析することで「脈の乱れ」を検知するシステムの完成に合わせ、プレスセミナーを開催した。　セミナーでは、心房細動（AF）におけるバイタルデータの重要性や開発された血圧測定でAFのリスクを検出する次世代アルゴリズム“Intellisense AFib”の説明が行われた。大きな循環器、脳血管障害の予防に日常生活でみつけたいAF　「脳・心血管イベントの抑制における心房細動管理の重要性」をテーマに清水 渉氏（日本医科大学大学院医学研究科循環器内科学分野 教授）がAFの発症リスクと家庭におけるバイタルデータ計測の重要性について、説明を行った。　2017（平成29）年の人口動態統計によれば死因の第1位は「悪性新生物」、第2位は「心疾患」、第3位は「脳血管疾患」となっている。循環器系疾患で全体の約1/4を占め、医療費と介護費では1番費用がかかり全体の約1/5を占め、介護が必要となる原因でも約1/5を循環器系疾患が占めている。　AFは加齢とともに増加する最も頻度が高い不整脈であり、患者の健康寿命や生命予後に大きく影響する。そのためAFに伴う心原性脳梗塞、心不全、認知症の予防が健康寿命延伸の鍵となる。　わが国のAFの有病率は、年齢に比例し、男性ほど多く、80代では男性の約4.5％で、女性の約2％でAFという研究報告もあり1）、有病率は年々増加している。とくに問題となるのは、脳卒中の前症状でAFが診断されないケースであり、“Fukuoka Stroke Registry”によれば、脳卒中の発症前にAFの診断なしが45.9％だったという報告もある2）。　そのため、早期にAFを発見することが、その後の大きな循環器、脳血管障害の予防に寄与するが、発見のアプローチとしてはさまざまなものがある。日常、簡単にできるものでは、自分で脈をチェックする「検脈」のほか、血圧計、ウェアラブルデバイスがあり、AFスクリーニング能は高くないが簡単にできる。また、家庭では携帯型心電計、24時間ホルター心電計などAFの可能性を検出できるデバイスもあり、これらの機器を駆使して早期に発見されることが期待される。　AFのリスクファクターでは、年齢、糖尿病、喫煙のほかに高血圧も指摘されている。とくに高血圧患者では非高血圧患者と比べて、未治療のAFが約3倍検出されたことが報告されており、早期発見の重要なターゲットといわれている3）。　次にAFの治療の最新動向について触れ、『2024年JCS/JHRSガイドライン フォーカスアップデート版 不整脈治療』（日本循環器学会/日本不整脈心臓学）から内容を引用しつつ、説明を行った。　同ガイドラインでは、リズムコントロールの有効性を高めるために生活習慣（肥満、喫煙、アルコール多飲など）の改善、併存疾患（高血圧、糖尿病、睡眠時無呼吸症候群など）の治療も重要と示すとともに、早期発見のAF患者ではリズムコントロール療法を考慮することが記載されている。　また、わが国では年間10万例を超えるカテーテルアブレーションの治療が行われており、その適応も拡大されるとともに、従来の焼灼ではなく高周波の電気で患部に作用するパルスフィールドアブレーションも使用できるなど治療機器の進化の一端も説明した。そのほか、抗凝固療法について、すべての直接経口抗凝固薬（DOAC）がCHAD2スコア1点以上で推奨されていること、高リスク高齢者では、腎機能障害や認知症などがあっても積極的にDOACを使用するべきと述べ、レクチャーを終えた。高血圧患者の圧脈波をAIが解析し、AFを発見　血圧を測るだけでAFの早期発見をサポートする「次世代アルゴリズム“Intellisense AFib”とは」をテーマに、同社の技術開発統轄部の濱口 剛宏氏がシステムの説明を行った。　同社は累計3.5億台の血圧計を製造・販売しており、高血圧患者が、毎日の血圧測定で意識せず、AFを早期にみつける「新しい機会」の創出を模索していた。そして、今回開発された“Intellisense AFib”は、心臓が拍動するときに生じる動脈内の圧力変化である圧脈波のデータを取得することで、これをAIが解析し、AFの検出を可能にするという。　Intellisense AFibは、同社が蓄積してきた50年に及ぶ膨大な圧脈波のデータと最新のAIによるアルゴリズム、そして、心電図・脈波解析の専門チームの融合により、高精度なAF検出アルゴリズムを実現したものである。このシステムは2024年8月から中国をはじめ、欧州で発売を開始し、25年に米国で発売を、本年度中にはわが国でも薬事取得を目指すという。　同社では「Intellisense AFibが搭載された血圧計が普及し、1人でも多くの高血圧のAF患者の早期発見を実現したい」と今後に期待を寄せている。

【1月20日　血栓予防の日】〔由来〕「大寒」に前後する、この時季は血栓ができやすいという背景と「20」を「ツマル」と語呂合わせして日本ナットウキナーゼ協会が制定。「ナットウキナーゼ」が血栓を溶解し、脳梗塞や心筋梗塞を予防する効果があることを啓発している。関連コンテンツ抗凝固薬を飲むにあたって【患者説明用スライド】心筋梗塞へのコルヒチンは予後を改善するか／NEJM産後VTE予防のエノキサパリン、より高リスク例へ限定可能？／JAMA心房細動を伴う脳梗塞後のDOAC開始、早期vs.晩期／Lancetコーヒー5杯/日以上で脳梗塞リスクが高まる!?

Transcatheter Edge-to-Edge Repair for Severe Isolated Tricuspid RegurgitationDonal E, et al. JAMA. 2024 Nov 27. [Epub ahead of print]＜Tri.Fr試験＞：重症三尖弁逆流のカテーテル治療の時代がくるか？重症三尖弁逆流へのカテーテル治療であるedge-to-edge修復術（T-TEER）を至適薬物療法（OMT）に併用することによって、アウトカムが改善するかを検討。T-TEER＋OMT療法はOMT単独療法と比較して、1年後の患者報告アウトカム指標と臨床イベントからなる複合スコアを改善しました。TriClip®による三尖弁カテーテル治療の適応について本邦でも議論が進むものと期待されます。Beta-Blocker Interruption or Continuation after Myocardial InfarctionSilvain J, et al. N Engl J Med. 2024;391:1277-1286.＜ABYSS試験＞：心筋梗塞既往患者でβ遮断薬の開始ではなく中断を検討、継続すべし薬剤の有効性と安全性を検討し、ポジティブな結果であれば新規の内服開始を薦めるという研究が多くなっています。しかしいったん開始した薬剤は永久に必要なのでしょうか。合併症のない心筋梗塞既往患者において、β遮断薬の長期中断について検討した本研究は興味深いものです。結果として、β遮断薬の中止は安全であると示すことはできませんでした。単純に解釈すれば継続投与が必要となります。β遮断薬を再評価する複数の臨床試験が進行中で、議論が続くと思われます。Pulmonary Vein Isolation vs Sham Intervention in Symptomatic Atrial FibrillationDulai R, et al. JAMA. 2024;332:1165-1173.＜SHAM-PVI試験＞：心房細動アブレーションの実手技vs.シャム（偽手技）、究極のランダマイズ試験これまでにも心房細動へのアブレーション治療についてのランダマイズ試験は存在し、改善効果を示してきました。しかしアブレーション実施の有無は、医師や患者本人には盲検化されていないため、QOLの改善が実手技を受けた患者のプラセボ効果ではないかとの批判がありました。実手技vs.シャム手技を比較する試験を計画し実施した著者に敬意を表します。シャム手技まで必要とするかとの意見もあると思われます。Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection FractionSolomon SD, et al. N Engl J Med 2024;391:1475-1485.＜FINEARTS-HF試験＞：ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンは、HFmrEFとHFpEFに有効フィネレノンは、スピロノラクトンやエプレレノンと異なる非ステロイド骨格を有するミネラルコルチコイド受容体拮抗薬です。HFmrEFとHFpEFで、総心不全増悪イベントと心血管系による死亡の複合アウトカムを有意に抑制。SGLT2阻害薬に続いて、この患者群でイベント抑制効果を達成したことは興味深いものです。死亡に至った高カリウム血症はないものの、入院に至った高カリウム血症はフィネレノン群で多いことには注意が必要です。Rivaroxaban for 18 Months Versus 6 Months in Patients With Cancer and Acute Low-Risk Pulmonary Embolism: An Open-Label, Multicenter, Randomized Clinical Trial （ONCO PE Trial）Yamashita Y, et al. Circulation. 2024 Nov 18. [Epub ahead of print]＜ONCO PE Trial＞：がん合併の低リスク肺塞栓症患者には長期間のDOAC投与を ONCO PE試験は、リスクの低い肺塞栓症を合併したがん患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバーロキサバンの投与期間を検討した研究。2024年11月に米国シカゴで開催されたAHA2024のLate Breakingで発表され、Circulation誌に同時掲載されました。DOACの投与期間は18ヵ月間投与群のほうが、6ヵ月間投与群より再発が少なく優れていました。

　日本心臓財団メディアワークショップは、都内で「心房細動の診療」をテーマにメディアワークショップを開催した。　心房細動（AF）は心臓内の心房が異常な動きをし、不整脈を引き起こす疾患である。AFでは、自覚症状を伴わないことが多く、気付かずに長期間放置すると心房内に生じた血栓が血流にのり、脳血管障害や心不全などを発症させる恐れがある。早期発見が重要であり、治療ではカテーテルアブレーションや薬物による治療が行われる。そして、早期発見では、日常の検脈や健康診断が重要となるが、近年では、テクノロジーの発達とデジタルデバイスの普及により、これまで見つかりにくかった無症候性や発作性タイプのAFの早期発見が可能になってきている。　セミナーでは、AFの病態やリスク、早期発見のための静岡市清水区でのAI診断の取り組みなどが解説された。AFの患者は100人に1人の時代　最初に「心房細動管理の最新トレンド」をテーマに清水 渉氏（日本医科大学大学院 医学研究科 循環器内科学分野 教授）が、最近のガイドラインからみたAFの病態や治療、カテーテルアブレーションについて解説した。　AFは、高齢の男性に多く、その有病率は増え続けている。患者数は100万人と推定され、100人に1人がAFと考えられる。2018年からは法律に基づき、「国民の健康寿命の延伸等を図るため」に脳卒中とならび国を挙げて対策を要する疾患となっている。　そして、AFを発症すると脳梗塞発症リスクが5倍、心不全で5倍、認知症で2倍という報告もあり、健康寿命、生命予後に大きく影響する。　現在、わが国にはAFに関係するガイドラインが4つある。『2020年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン』（編集：日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライン/後述の3ガイドラインも同様）では、病態生理として「肥満」「高血圧」「糖尿病」「睡眠呼吸障害」などが伝導障害となり、電気的リモデリングを促進させ、AFのトリガーになることが示されている。　『2024年JCS/JHRSガイドライン フォーカスアップデート版 不整脈治療』では、4つの段階に分けてAFと生活習慣管理・包括管理を示している。第1段階では「急性期の管理」、第2段階では「増悪因子の管理」、第3段階では「脳梗塞の予防」、第4段階では「症状の改善」が記載されている。とくに第4段階の症状の改善について、リズムコントロール（洞調律維持）およびレートコントロール（適切な心拍数調節）が症状改善に行われるが、「動悸などの症状が強い」「AFの持続で心不全の発症・増悪が危惧される」「AF発症関連の併存疾患が比較的少ない」などの患者ではリズムコントロールが望ましいとガイドラインでは記されている。　次に症状の発見について触れ“Fukuoka Stroke Registry”から「急性虚血性脳卒中を発症した心房細動患者における、脳卒中発症前の心房細動の診断状況、抗凝固療法の実施状況」について、脳卒中発症前にAFの診断がなかった人が45.9％に上ることを紹介するとともに1）、AF患者において無症候性の割合について37.7％の報告もある2）と紹介し、AFの発見が難しいことを説明した。では、発見が難しいAFをどのように見つけるか？　日常生活で簡単にできる方法として身体診察の「検脈」の方法を紹介するとともに、『2022年改訂版 不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン』に触れ、ガイドラインの中に記載されているAFのスクリーニングと治療に用いられる各デバイスの特徴について説明を行った。最近では、ウェアラブルの測定機器が進歩しているが、その精度はまだ未知数であり、エビデンスも確立されていないために長時間心電図モニターや携帯心電図などの心電図記録によるデバイスで診断することになっている。進歩するAFの治療　『2024年JCS/JHRSガイドライン フォーカスアップデート版 不整脈治療』からAFの治療では、カテーテルアブレーションと抗凝固治療が行われる。　カテーテルアブレーションは、20221年のデータでわが国では約11万件施行されている。とくに心不全を合併したAFでは、カテーテルアブレーションは、全死亡・心不全入院を有意に減少させる報告があるので、予後を改善できる可能性が高い3）。　また、近年ではLVEF（左室駆出率）の低下した心不全（HFrEF）にも治療の適応が拡大されているほか、新しいカテーテル治療法として熱を伴わず特殊な電気ショックを利用して細胞のアポトーシスを誘導するパルスフィールドアブレーション（PFA）も登場し、安全に外科的治療が施行できるようになってきているという。　抗凝固療法に関しては、『2020年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン』で直接経口抗凝固薬（DOAC）4薬剤の用法・用量設定基準が明記され、すべてのDOACがCHADS2スコア1点以上で使用が推奨されている。また、腎機能障害、認知症、フレイルなどの高リスク高齢者についても積極的なDOACの使用を記していると説明し、レクチャーを終えた。AI診断で未診断のAFを発見　「『隠れ心房細動』を早期発見するための、AIとリモートテクノロジーを用いた取り組み－静岡市清水区における地域医療プロジェクトについて－」をテーマに笹野 哲郎氏（東京科学大学 大学院医歯学総合研究科 循環制御内科学分野 教授）が、静岡市清水区で行われている心電図のAI診断とデバイスによるリモートモニタリングによるAFの早期発見の取り組みについて説明した。　 静岡市清水地区の高齢化率は約32％とわが国の平均よりやや進んだ高齢化率を示し、すでにAFと診断された人が2,036人、隠れAFの人が2,000人とほぼ同数であることから、この地区が選定されたという。この取り組みでは、地元の市立清水病院と清水医師会が共同事業者となり現地で健診などを実施、連携する東京科学大学がデータのAI解析を行い、解析結果をフィードバックするものである。　同地区で行われているAFの早期発見メソッドとしては、「12誘導心電図のAI診断」、「デバイスによるリモートモニタリング」が行われている。AFは、肺静脈からのトリガー興奮の後、左心房内で異常興奮が持続することで起るが、発作時でなくとも心房リモデリングの評価はできるとして、AIの深層学習により発作性AFの推定をさせている。　そして、AIによるAF発見は実現可能な段階にあり、2022年1月から開始されたプロジェクトでは、2023年7月までに検診を受けた362例のうち11例（3.04％）に未診断のAFを発見したという。　また、デバイスによるリモートモニタリングについて、スマートウォチやスマートリングなどの精度は向上途上であり、やはり現在医療機器で使用されているモニタリング機器での検査が行われる。　今後、早期発見のために装着されるウェアラブル機器による生体モニタリングなどについては、利用者が中途で止めてしまわないようにモニタリングの重要性を教育すること、一切操作不要でモニタリングできるシステムの開発と導入が望まれると展望を語り、講演を終えた4）。

　直接経口抗凝固薬（DOAC）はスタチンと併用されることが多い。しかし、DOACとアトルバスタチンまたはシンバスタチンの併用は、出血リスクを高める可能性が考えられている。それは、DOACがP-糖タンパク質の基質であり、CYP3A4により代謝されるが、アトルバスタチンとシンバスタチンもP-糖タンパク質の基質であり、CYP3A4により代謝されることから、両者が競合する可能性があるためである。しかし、これらの臨床的な影響は明らかになっていない。そこで、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAngel Ys Wong氏らの研究グループは、英国のデータベースを用いて、DOACとアトルバスタチンまたはシンバスタチンの併用と出血、心血管イベント、死亡との関連を検討した。その結果、DOACとアトルバスタチンまたはシンバスタチンには、臨床的な相互作用は認められなかった。ただし、アトルバスタチンまたはシンバスタチンを使用中にDOACの使用を開始した場合、出血や死亡のリスクが高かった。本研究結果は、British Journal of General Practice誌オンライン版2024年11月28日号で報告された。　本研究は、英国のClinical Practice Research Datalink（CPRD）Aurumデータベースを用いて、コホート研究とケースクロスオーバー研究に分けて実施した。コホート研究では、2011～19年に初めてDOACが処方された患者を対象とした。DOACとアトルバスタチンまたはシンバスタチンを併用した集団（アトルバスタチン群、シンバスタチン群）と、DOACとその他のスタチン（フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン）を併用した集団（その他のスタチン群）に分類し、出血（消化管出血、頭蓋内出血、その他の出血）、心血管イベント（虚血性脳卒中、心筋梗塞、心血管死）、死亡のリスクを比較した。ケースクロスオーバー研究は、DOACまたはスタチン開始のタイミングが及ぼす影響について、患者自身をコントロールとして比較することを目的として実施した。対象は、DOACやスタチンの使用期間中に初めて出血、心血管イベント、死亡が認められた患者とした。　主な結果は以下のとおり。【コホート研究】・DOACが処方された患者は39万7,459例で、そのうちアトルバスタチンを併用した患者は7万318例、シンバスタチンを併用した患者は3万8,724例が抽出された。・アトルバスタチン群は、その他のスタチン群と比較して、出血、心血管イベント、死亡のいずれについてもリスクの有意な上昇はみられなかった。・シンバスタチン群は、その他のスタチン群と比較して、出血、心血管イベントのリスクの有意な上昇はみられなかった。死亡についてはシンバスタチン群でリスク上昇がみられたが（ハザード比[HR]：1.49、99％信頼区間[CI]：1.02～2.18）、年齢を詳細に調整することで、影響は減弱した（HR：1.44、99％CI：0.98～2.10）。【ケースクロスオーバー研究】・アトルバスタチン使用中にDOACの使用を開始した患者、シンバスタチン使用中にDOACの使用を開始した患者において、出血や死亡のリスクが上昇した。・DOAC使用中にアトルバスタチンの使用を開始した患者、DOACを使用中にシンバスタチンを使用した患者では、同様の傾向は認められなかった。　なお、ケースクロスオーバー研究において、スタチン使用中にDOACの使用を開始した患者で出血や死亡のリスクが高かったことについて、著者らは「薬物相互作用ではなく、DOAC開始時の患者の状態（臨床的脆弱性）が影響していると考えられる」と考察したが、「アトルバスタチンまたはシンバスタチン使用中にDOACの使用を開始する際は、出血や死亡のリスクが高いため注意が必要である」とも述べている。

　今回は、歯科治療に伴う直接経口抗凝固薬（DOAC）の休薬期間について、最新のガイドラインに基づいて介入した事例を紹介します。適切な周術期管理によって、経過は良好なままDOACの服用継続が実現しました。患者情報80歳、女性（施設入所中）基礎疾患認知症、統合失調症、心房細動（CHA2DS2-VAScスコア※：4点［年齢2点、女性1点、高血圧1点］）※CHA2DS2-VAScスコア：範囲0～9点、点数が高いほど梗塞リスクが大きい処方内容1.アピキサバン錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後2.リスペリドン錠1mg 1錠 分1 夕食後3.トラゾドン錠25mg 1錠 分1 就寝前4.酪酸菌製剤錠 3錠 分3 毎食後本症例のポイントこの患者さんは歯科治療（単純抜歯1本）の予定があり、施設看護師より「訪問診療医から1週間のDOACの休薬指示が出たので抜薬の対応をしてほしい」と連絡がありました。しかし、抗血栓療法患者の抜歯に関するガイドライン1）では、出血時の対応が可能な医療機関で行うことを前提に、DOAC単剤による抗凝固薬投与患者に対して、休薬下の抜歯よりもDOAC継続下で抜歯をすることが推奨されています。また、Steffelらの報告2）によると、DOACの周術期管理において、低出血リスク手術では24時間の休薬で十分とされています。アピキサバンの薬物動態データ3）では消失半減期が約12時間であることからも、7日間の休薬は過剰と考えられます。医師への提案と経過そこで、医療機関に電話で疑義照会し、看護師を介して医師に情報提供を行いました。まず、CHA2DS2-VAScスコアは4点で塞栓リスクが高く、認知症による活動性低下および向精神薬併用による鎮静作用もあるため、休薬により血栓リスクがさらに高まることが懸念されます。一方で出血リスクはあるものの、単純抜歯1本（低リスク処置）であり、抗血小板薬は非併用であることから、局所止血処置は可能と考えられることを伝えました。そのうえで、抜歯は病院ではなく診療所で行うことや、アピキサバンの血中濃度ピーク時（服用後3～3.5時間）3）に抜歯が行われて出血リスクがあることも懸念事項として伝えしました。医師からは、アピキサバンの半減期が約12時間である程度効果が残ることから、処置当日のみの休薬が妥当と判断されました。施設看護師にも変更内容について情報共有し、抜歯後の止血状況や口腔ケア時の出血状況で問題があれば相談するように伝えました。その後の経過を看護師と連携をとりながら確認したところ、抜歯時の出血は問題なく、血栓症状の発現もなく、術後の経過は良好なままDOACを服用継続できていました。本事例を通じて、（1）周術期管理における過剰な休薬の危険性、（2）エビデンスに基づく介入の重要性、（3）薬剤師による能動的な情報提供の意義を感じました。まとめ1.エビデンスに基づく評価：ガイドラインの適切な活用、患者個別のリスク評価、薬物動態データの考慮2.多職種連携の実践：医師との情報共有、歯科医師との連携、施設スタッフへの情報提供1）日本有病者歯科医療学会ほか編. 抗血栓療法患者の抜歯に関するガイドライン2020年版.学術社;2020.2）Steffel J, et al. Eur Heart J. 2018;39:1330-1393.3）エリキュース錠 医薬品インタビューフォーム（第13版）

　低リスク肺塞栓症（PE）を発症したがん患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバーロキサバンの投与期間を検討したONCO PE試験の結果が、京都大学循環器内科の山下 侑吾氏らにより、11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表され、Circulation誌2024年11月18日号に同時掲載された。　本研究より、リバーロキサバンの18ヵ月間の投与は6ヵ月間の投与に比べ、静脈血栓塞栓症（VTE）の再発リスクを有意に低下させ、一方で出血リスクは有意な上昇を認めず、「がん患者の低リスクPEに対するDOACを用いた抗凝固療法は、血栓症予防の観点から18ヵ月間のより長期的な投与が望ましい」との結果が得られた。　ONCO PE試験は、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検ランダム化比較試験（RCT）である。対象は、低リスクPEとして肺血栓塞栓症の重症度評価の簡易版PESIスコアが1点（がんの因子のみ）のPEと、新しく診断されたがん患者で、2021年3月～2023年3月に登録された179例をリバーロキサバンの18ヵ月投与群または6ヵ月投与群に1対1の割合でランダムに割り付けた。同意を途中撤回した症例を除外し、18ヵ月投与群89例、6ヵ月投与群89例をITT集団とした。主要評価項目は18ヵ月後までのVTEの再発。副次評価項目は18ヵ月後までの国際血栓止血学会（ISTH）の基準による大出血などであった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は平均年齢65.7歳、男性47％で、症候性のPEは12％だった。がんの罹患部位は、多い順に大腸がん12％、子宮がん12％、卵巣がん11％であった。・主要評価項目である18ヵ月後までのVTE再発は、18ヵ月投与群5.6％（89例中5例）、6ヵ月投与群19.1％（89例中17例）と有意に抑制された（オッズ比［OR］：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.72、p＝0.01）。・大出血は、18ヵ月投与群7.8％（89例中7例）、6ヵ月投与群5.6％（89例中5例）に発生し、18ヵ月投与群で多い傾向にあったが、統計学的に有意な増加ではなかった（OR：1.43、95％CI：0.44～4.70）。・年齢、性別、体重、VTEの既往、腎機能、血小板数、貧血の有無、大出血の既往、がんの遠隔転移の有無、化学療法の有無などのサブグループ解析でも、18ヵ月投与群における主要評価項目のリスク抑制傾向は一貫して認められた。　これらの結果から研究グループは「簡易版PESIスコア1点の低リスクPEを発症したがん患者に対するVTE再発予防を目的としたリバーロキサバンの投与期間は、6ヵ月間よりも18ヵ月間のほうが優れていた」と結論付けた。低リスク肺塞栓症がん患者のVTE再発予防、国内での普及目指す　がん患者の腫瘍の評価のためにCT検査が実施されることは多いが、その際に偶発的な軽症のPEを認めることも多い。国際的なガイドラインでは、このようながん患者に併発した比較的軽症のPEに対しても、通常のPEと同様に扱うことを弱く推奨している。しかしながら、このような低リスクPEを発症したがん患者を対象とした抗凝固療法の投与期間を検討したRCTは過去に報告されておらず、そのエビデンスレベルは低い状況であった。　この現況を踏まえて行われた本解析について、同氏は「本研究結果は、がん患者では低リスクPEでも血栓症リスクを軽視すべきではないという現行の国際ガイドラインの考え方を支持する結果であった。一方で、統計学的に有意ではないものの、大出血を起こした患者数が18ヵ月投与群で多かったことは注意を要する点である。RCTは確実性の高いエビデンスを提供する有用な研究デザインであるが、目の前の患者ごとの治療の最適解を提供することは困難である。臨床現場では、これらの研究結果も参考に、血栓リスクと出血リスクのバランスを患者ごとに慎重に検討することが重要である。また、今後RCTの弱点を克服するような新しい臨床研究の発展も望まれる」とコメントした。　最後に、「本研究は、数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その献身的な姿勢による多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における重要な研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　心房細動を伴う虚血性脳卒中後の直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与開始時期について、早期開始（4日以内）は晩期開始（7～14日）に対して、90日時点での複合アウトカム（虚血性脳卒中の再発、症候性頭蓋内出血、分類不能の脳卒中、全身性塞栓症）発生に関して非劣性であることが示された。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのDavid J. Werring氏らOPTIMAS investigatorsが、第IV相の多施設共同非盲検無作為化エンドポイント盲検化並行群間比較試験「OPTIMAS試験」の結果を報告した。著者は、「われわれの検討結果は、心房細動を伴う虚血性脳卒中後のDOAC開始を晩期とする、現行のAHA/ASA脳卒中ガイドラインの推奨を支持するものではなかった」と述べている。Lancet誌オンライン版2024年10月24日号掲載の報告。90日時点の複合アウトカム発生を評価　OPTIMAS試験は、心房細動を伴う急性虚血性脳卒中患者におけるDOACの早期開始と晩期開始の有効性と安全性を比較した試験で、英国の100病院で行われた。対象者は、心房細動を伴う急性虚血性脳卒中の臨床診断を受けており、医師が最適なDOAC開始時期を確信していなかった成人患者とした。　研究グループは被験者を、あらゆるDOACによる抗凝固療法の早期開始（脳卒中発症から4日以内）群または晩期開始（7～14日）群に1対1の割合で無作為に割り付けた。被験者および治療担当医は治療割り付けをマスクされなかったが、マスクされた独立外部判定委員会によって、すべての入手できた臨床記録、脳画像レポート、ソース画像を用いてすべてのアウトカムの評価が行われた。　主要アウトカムは、修正ITT集団における90日時点の、虚血性脳卒中の再発、症候性頭蓋内出血、分類不能の脳卒中、または全身性塞栓症の複合であった。解析にはゲートキーピング法による階層的アプローチを用い、2％ポイントの非劣性マージンについて検定を行い、次いで優越性の検定を行うこととした。早期開始群の晩期開始群に対する非劣性を確認、優越性は認められず　2019年7月5日～2024年1月31日に、3,648例が早期開始群または晩期開始群に無作為化された。適格基準を満たしていなかった、またはデータを包含することの同意を得られなかった27例を除く、3,621例（早期開始群1,814例、晩期開始群1,807例）が修正ITT集団に組み入れられた。　主要アウトカムは、早期開始群59/1,814例（3.3％）、晩期開始群59/1,807例（3.3％）で発生した（補正後リスク群間差[RD]：0.000、95％信頼区間[CI]：－0.011～0.012）。補正後RDの95％CI上限値は、2％ポイントの非劣性マージンを下回っていた（非劣性のp＝0.0003）。優越性は認められなかった（優越性のp＝0.96）。　症候性頭蓋内出血の発生は、早期開始群11例（0.6％）に対して晩期開始群12例（0.7％）であった（補正度RD：0.001、95％CI：－0.004～0.006、p＝0.78）。

　今回は、直接経口抗凝固薬（DOAC）の服薬理由を検討し、医師との連携によって中止した事例を紹介します。心房細動や脳梗塞の2次予防で服薬しているケースでは、出血リスクなどで一時的に中止できることはあるかと思います。皆さんは新患対応時に、服用薬の理由をどのように確認していますか？ 現病歴や既往歴など情報収集を丁寧に行うことで、エンドポイントや目標ラインに合わせて治療を最適化することが可能です。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患認知症（病型は不明）、右大腿骨近位部骨折介護度要介護2服薬管理施設職員が管理処方内容1.エドキサバン錠30mg １錠 分１ 朝食後2.アセトアミノフェン錠200mg 6錠 分3 毎食後本症例のポイントこの患者さんは右大腿骨頸部骨折の手術後にリハビリ調整なども完了して施設入居となりました。持参薬確認と契約のタイミングが合ったため、訪問時に施設スタッフに情報連携をとりました。施設スタッフからは、施設内は歩行器補助を利用しながら移動していて、さらに夜間にベッドから滑り落ちることが続いていると聴取しました。転倒・転落のリスクがあることから抗凝固薬の出血リスクが懸念されます。入居時の情報連携文書としては、診療情報提供書と看護サマリがありましたが、エドキサバンの服用理由がなく、基礎疾患にある右大腿骨遠位部の骨折後の疼痛コントロールのためにアセトアミノフェンの服用を続けていることだけが記録されていました。服用理由の不明な抗凝固薬が“もやもやポイント”であったことから、仮説として近位部骨折手術時に深部静脈血栓症を予防するためにDOACを服用開始したのではないかと想定しました。大腿骨近位部骨折は、深部静脈血栓症の高リスク群に位置付けられている1）ことから、DOACによる抗凝固療法の予防内服が推奨されています。投与期間は、手術後12時間を経過し、出血がないことを確認して11〜14日間の経口投与が推奨1）されており、15日間以上投与した場合の有効性および安全性は検討されていません。この患者さんは施設入居1ヵ月前に手術をしており、15日を超えて服用している状況であることから、仮説どおりの深部静脈血栓症の予防投与であれば有効性・安全性の観点からも中止してよいのではないかと考えました。医師への相談と経過訪問診療時に医師に同席し、エドキサバン服用理由について前医からの情報提供などがあったかどうか確認しました。前医からのDOAC服用理由についての詳細な情報提供がなく、心房細動の既往もないので疑問に思っていたと医師から返答がありました。そこで医師と協力し、入院していた医療機関に問い合わせを行ったところ、薬剤部担当者から深部静脈血栓症予防が終了せずにそのまま服用を続けていたことが発覚しました。前医からは、術後の血管エコーなどの結果からもDOAC終了で問題ないとの返答があり、エドキサバンは終了することとなりました。患者さんは疼痛も安定していたこともあり（可動時の膝関節周りの疼痛なし：NRS0/10）、医師と相談してアセトアミノフェン200mg 4錠 分２ 朝夕食後のみに減量することとなりました。１週間後のモニタリングで疼痛悪化はなく、体動時の疼痛もなかったことから、１週間後の診察で再度医師に相談してアセトアミノフェンは頓用に変更しました。その後、疼痛増悪や頓用の使用もなく経過安定しています。1）日本循環器学会編. 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン（2017年改訂版）

　がん関連の循環器合併症に臨床応用が望まれるダルテパリン、デクスラゾキサンの適応外使用について、また、アントラキノン心筋症に対する新たな予防薬について第7回日本腫瘍循環器学会学術集会で発表された。　同学会の保健委員会委員長であるJCHO星ヶ丘医療センターの保田知生氏は、ダルテパリン、デクスラゾキサンの申請活動状況を報告した。　がん関連静脈血栓塞栓症（CAVT）に対する第1選択薬は低分子ヘパリン（LMWH）である。2007年には、FDA（米国食品医薬品局）がLMWHの1つであるダルテパリンナトリウムにCAVTの再発抑制に対する効能・効果を追加承認している。　日本におけるダルテパリンの効能・効果は血液透析時の凝固防止と汎発性血管内血液凝固症（DIC）で、CAVTは保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2020年3月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。ダルテパリンナトリウムのCAVT適応未承認は、グローバルでLMWHの次の治療薬として行われている直接経口抗凝固薬（DOAC）による予防の治験に日本が参加できないという影響も及ぼしているという。　鉄キレート剤であるデクスラゾキサンはアントラサイクリン系抗がん剤による心筋症発症抑制に唯一有用性が証明されている薬剤である。海外では、アントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出と共に心筋症予防でも承認されている。　一方、日本での効能・効果はアントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出であり、同剤による心筋症は保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2021年5月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。一方、2023年2月にNHKがアントラサイクリン心筋症を取り上げた番組を報道し注目を浴びた。　デクスラゾキサンの申請活動が続く中、アントラサイクリン心筋症については、新たな可能性が示されている。九州大学病院の池田 昌隆氏は、アントラサイクリンによる心毒性抑制薬として、がんの診断で活用されている5-ALAの可能性を発表した。　池田氏は鉄の蓄積により心筋特異的に誘導される細胞死「フェロトーシス」がアントラサイクリン心筋症の原因の1つであることから、同症の予防標的としてフェロトーシスに注目。動物モデルでヘムの前駆体である5-ALAが、ドキソルビシンによる細胞死とLVEF低下抑制を示すことを明らかにした。現在、第I・II相試験を計画中だという。

　静脈血栓塞栓症（VTE）に対し、実臨床で直接経口抗凝固薬（DOAC）が使用されるようになって以降、ワルファリン時代と比較した長期転帰には実際どのような変化があるのだろうか。京都大学の金田 和久氏らは、急性の症候性VTE患者を対象とした多施設共同観察研究COMMAND VTE Registryから、ワルファリン時代とDOAC時代のデータを比較し、結果をJournal of the American College of Cardiology誌2024年8月6日号に報告した。　本研究では、COMMAND VTE Registryから、ワルファリン時代（2010～14年）の連続3,027症例（29施設）を登録したレジストリ1と、DOAC時代（2015～20年）の連続5,197症例（31施設）を登録したレジストリ2のデータが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・DOACの使用率はレジストリ1：2.6％ vs.レジストリ2：79％であった（p＜0.001）。・レジストリ2における5年間のVTE累積再発率はレジストリ1よりも有意に低く（10.5％ vs.9.5％、p＝0.02）、そのリスク低下は交絡因子による調整後も有意であった（ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.65〜0.93、p＝0.005）。・2つのレジストリ間で5年間の大出血累積発生率に有意差は認められなかった（12.1％ vs.13.7％、p＝0.26）。交絡因子による調整後も、大出血リスクに有意差は認められなかった（HR：1.04、95％CI：0.89～1.21、p＝0.63）。　著者らは、ワルファリンからDOACへの移行に伴い、VTEの再発リスクが低下した一方、大出血リスクに明らかな変化はなく、DOAC時代でも依然として満たされていないニーズとなっている可能性があると考察している。

※当コーナーは、宮川泰宏先生の著書「臨床力に差がつく 薬学トリビア」の内容を株式会社じほうより許諾をいただき、一部抜粋・改変して掲載しております。今回は、月刊薬事62巻5号「臨床ですぐに使える薬学トリビア」の内容と併せて一部抜粋・改変し、紹介します。寄り道編（5）NOACがDOACに変わった理由QuestionNOAC（Novel Oral Anti Coagulant）からDOAC（Direct Oral Anti Coagulant）によび方が変わった理由は？

　これまで心房細動発症後の患者ケアでは脳卒中リスクに最も焦点が当てられてきた。しかし、脳卒中だけでなく心不全、心筋梗塞などの心房細動合併症の長期的な影響についても知る必要がある。心房細動の生涯リスクの経時的変化と、心房細動発症後の合併症の生涯リスクの経時的変化を、DOAC上市前後のコホートで調べた。　2000年1月1日から2022年12月31日までのデンマークの一般住民を対象とした全国規模の登録研究において、45歳以上の心房細動を有しない350万人（女性51.7％）が、心房細動の発症、転居、死亡、または調査の終了のいずれか早い時点まで追跡された。心房細動を発症したが合併症のない36万2,721人（女性46.4％）について、心不全、脳卒中、または心筋梗塞の発症を追跡した。主なエンドポイントは心房細動の生涯リスクと、心房細動発症後の合併症の生涯リスクである（2000～10年と2011～22年を比較した）。　心房細動の生涯リスクは、2000～10年の24.2％から2011～22年の30.9％へと増加した（差：6.7％、95％CI：6.5％〜6.8％）。心房細動発症後、最も頻度の高い合併症は心不全であり、その生涯リスクは2000～10年で42.9％、2011～22年で42.1％（－0.8％、－3.8％〜2.2％）であった。脳卒中、心筋梗塞がこれに続いた。心房細動発症後の脳卒中および心筋梗塞の生涯リスクは、脳卒中で22.4％から19.9％（－2.5％、－4.2％～－0.7％）、心筋梗塞で13.7％から9.8％（－3.9％、－5.3％～－2.4％）とわずかに減少した。男女で差を認めなかった。　心房細動の生涯リスクは、20年間の追跡調査で増加した。心房細動診断後の残りの人生で、約5人に2人が心不全を発症し、5人に1人が脳卒中を発症した。これらはDOACの時代になってもわずかしか改善していない。心房細動の生涯リスクの増加は検出感度の上昇や社会の高齢化、心不全や心筋梗塞後における寿命の延長が寄与している可能性がある。　デンマークでは85％以上の心房細動患者が経口抗凝固薬を開始され、2年後の継続率が85％以上である。虚血性脳卒中の生涯リスクに限れば16.1％から10.8％（－5.2％、－6.7％～－3.8％）に減少していたが、これはわが国のANAFIE registryにおける、脳卒中または全身性塞栓症の発現割合（/100人・年）の経口抗凝固薬非投与群2.00、DOAC承認用量投与群1.40に相当するものと考えられる。この研究の結果から、危険因子や体重への介入、リハビリテーション、抗凝固薬以外の薬の開発など、心房細動発症後の脳卒中のリスク低下と心不全の予防を目指したさらなる治療戦略が必要と考えられる。

　非弁膜症性心房細動に対する抗凝固療法は広く普及した。心房細動の動悸に対してレートコントロールが必要となる。レートコントロールにはβ遮断薬かカルシウム拮抗薬を使っているケースが多いと思う。カルシウム拮抗薬としては、作用時間の短いベラパミルよりもジルチアゼムを使うことが多いと思う。レートコントロールで用いる薬と抗凝固薬の薬物相互作用などは十分に詳細に検討されてこなかった。薬物代謝的には、レートコントロール薬の代謝により代謝酵素が使用される結果、抗凝固薬の血中濃度が増加するリスクは想定された。本研究は後ろ向き観察研究コホートを用いて、レートコントロールに用いる薬剤による出血イベントリスクへのインパクトについての仮説産生を目指した。　日本の国民皆保険制度の中にも国保、社保など不均一性がある。米国は一般に医療保険がないイメージがあるが、実際は、米国の医療保険制度はそれなりに充実している。オバマケアが嫌われたのは、連邦政府による過度の介入が米国人に忌避されたためである。米国の勤労者には会社からの手厚い医療保険がある場合が多い。筆者が米国で暮らしていた間に、勤務先が用意した健康保険の自己負担率が、現在の日本より少なかった。また、米国暮らしが長く、それなりに社会保険税（social security tax）を支払っていた筆者のところには、最近、勤労していない高齢者を対象としたメディケアの案内が来た。本研究はメディケアのデータベースを用いた後ろ向き観察研究である。政府の管理する健康保険データなので、日本でも同様の解析は原理的に可能だと思う。データベースに基づいた最適医療を最小限のコストにて供給しようとのインセンティブがあれば、データベース解析と解析結果に基づいた医療のシステム的改善は必須と思う。　20万4,155 例のうち、5万3,275例がジルチアゼム、15万880例がメトプロロールによるレートコントロールを受けていた。いずれも特許切れした安価な薬剤であり、公的保険医療に適した薬剤である。抗凝固薬としては薬効を標準化できるいわゆるDOACのうち、米国にて実際に使用可能なリバーロキサバンとアピキサバンを用いた。日本で広く使用されるエドキサバンは、米国では腎機能正常性に使用できないとの制限があるため研究対象とされていない。　メトプロロール群に比較してジルチアゼム群における重篤な出血による入院・死亡リスクは、1.21 （95%信頼区間：1.13～1.29）倍大きく、差は観察早期から見られた。重篤な出血による入院、死亡は同じ方向性であった。ジルチアゼムの容量依存性もあり、各種sensitivity analysisの結果も同様で、メトプロロールよりジルチアゼム群で出血が多いのは本当らしい。　後ろ向きコホートにて、レートコントロールの薬剤がDOACによる出血リスクに影響を与えるとの仮説はできた。ランダム化比較試験により仮説検証を目指すか、ジルチアゼム群のメトプロロール群への移行をメディケアとして促すか、科学に基づいた政策決定の今後を見守りたい。

　アピキサバンまたはリバーロキサバンを投与中の65歳以上の心房細動患者において、ジルチアゼム併用はメトプロロール併用と比較して重篤な出血のリスクが高く、とくにジルチアゼムの投与量が120mg/日を超えるとさらにリスクが高まることを、米国・ヴァンダービルト大学のWayne A. Ray氏らが後ろ向きコホート研究の結果、報告した。心房細動患者に一般的に投与されるレートコントロール薬のジルチアゼムは、アピキサバンおよびリバーロキサバンの排泄を阻害し過剰な抗凝固作用を引き起こす可能性があることが示唆されていた。JAMA誌オンライン版2024年4月15日号掲載の報告。65歳以上の患者約20万例、ジルチアゼム併用vs.メトプロロール併用　研究グループは、米国メディケアプログラムのデータを用い、2012年1月1日～2020年11月29日に心房細動と診断されアピキサバンまたはリバーロキサバンの処方が開始された65歳以上のメディケア受給者で、アピキサバンまたはリバーロキサバンの投与中にジルチアゼムまたはメトプロロールが初めて処方された患者を対象とした。　処方翌日から365日間、または2020年11月30日、もしくはメディケア登録喪失、アピキサバンまたはリバーロキサバンならびにレートコントロール薬のいずれかの中止、他のレートコントロール薬または経口抗凝固薬の開始、のいずれか早い時点まで追跡した。　主要アウトカムは、出血関連入院および出血所見を伴う死亡の複合で、副次アウトカムは、虚血性脳卒中または全身性塞栓症、重大な虚血性または出血性イベント（虚血性脳卒中、全身性塞栓症、頭蓋内出血または致死的頭蓋外出血、出血所見を伴う死亡）、および出血所見を伴わない死亡とした。　オーバーラップ重み付け法を用いて共変量の差を調整し、ジルチアゼム併用群とメトプロロール併用群のアウトカムのハザード比（HR）および率差（RD）を算出した。データの解析期間は2023年8月～2024年2月であった。　研究期間中にアピキサバンまたはリバーロキサバンの処方が開始されたメディケア受給者は計20万4,155例であり、このうち5万3,275例でジルチアゼム、15万880例でメトプロロールによる治療が開始された。患者背景は平均年齢76.9歳（SD 7.0）、女性52.7％であった。ジルチアゼム併用群で重篤な出血のリスクが1.2倍　追跡期間中央値120日（四分位範囲[IQR]：59～281）・9万927人年において、主要アウトカムイベントは5,269例発生した（発生頻度は1,000人年当たり57.9）。内訳は、出血関連入院3,869例（1,000人年当たり42.6）、出血所見を伴う死亡が1,400例（同15.4）であった。　ジルチアゼム併用群はメトプロロール併用群と比較し、主要アウトカム（1,000人年当たりのRD：10.6［95％信頼区間[CI]：7.0～14.2］、HR：1.21［95％CI：1.13～1.29］）、ならびに出血関連入院（8.2［5.1～11.4］、1.22［1.13～1.31］）、および出血所見を伴う死亡（2.4［0.6～4.2］、1.19［1.05～1.34］）の発生リスクが高かった。　ジルチアゼムの初回投与量が＞120mg/日の場合における主要アウトカムのリスク（1,000人年当たりのRD：15.1［95％CI：10.2～20.1］、HR：1.29［1.19～1.39］）は、低用量（6.7［2.0～11.4］、1.13［1.04～1.24］）の場合より大きかった。　また、＞120mg/日の用量では重大な虚血性または出血性イベントのリスクも増加したが（HR：1.14［95％CI：1.02～1.27］）、虚血性脳卒中または全身性塞栓症、ならびに出血所見を伴わない死亡のリスクは、いずれの用量群でも有意な変化はみられなかった。ジルチアゼムの高用量群と低用量群を直接比較すると、主要アウトカムのHRは1.14（95％CI：1.02～1.26）であった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行期において、自宅や介護施設での脳卒中や心筋梗塞などの循環器疾患による死亡が増加し、2023年末時点でも循環器疾患による死亡のトレンドが減少していないことが、白十字会白十字病院 脳血管内科の入江 克実氏らの研究グループによる解析で明らかになった。本研究は、4月12～14日に開催された第121回日本内科学会総会・講演会の一般演題プレナリーセッションにて、入江氏が発表した。コロナ拡大後は自宅での脳梗塞による死亡が顕著に増加　入江氏によると、国内での総死亡数の推移データにおいて、2023年末時点でもCOVID-19流行前と比べて超過死亡は増加しているという。COVID-19の5類移行後はピークアウトしつつあるが、2023年では12万人ほどの超過死亡が見込まれ、その主な死因としてCOVID-19や脳卒中などの循環器疾患の増加が認められる。しかし、2017～22年度のDPC対象病院における脳卒中などの循環器疾患死亡数の推移データによると、死亡数が大きく増加している傾向は認められない。そのため本研究では、同時期の病院外での循環器疾患による死亡の推移を検討した。　本研究では、政府統計e-Stat人口動態統計を用い、死亡場所別に2013～22年の総死亡数と循環器疾患死亡数を抽出した。死亡場所は、病院/診療所、介護施設/老人ホーム、自宅に分類した。主な疾患ごとにCOVID-19拡大前（2013～19年）の死亡数から回帰直線を求め、2020年以降の推計値を算出し、実測値との差分を超過死亡とした。都道府県別にも同様の抽出を行い、COVID-19前後で自宅死亡数とその増減率を比較検討した。　コロナ前後で死亡場所別に総死亡数と脳卒中や心筋梗塞などの循環器疾患死亡数を抽出した主な結果は以下のとおり。・総死亡の死亡場所について、2013～19年までは病院/診療所、介護施設/老人ホーム、自宅のいずれも±3％内で、死亡数の推移に大きな変化はみられない。しかし、コロナ拡大後、病院外では死亡数が増加し続け、2022年の超過死亡率は、自宅では35％、介護施設/老人ホームでは23％に増加していた。一方、病院/診療所では、2020～21年に－5％まで一過性の減少を示したが、2022年には元のトレンドに戻った。・脳梗塞による死亡では、2013～19年の病院、介護施設、自宅のいずれも±6％内だが、コロナ拡大後の2022年の超過死亡率は、自宅ではとくに顕著に48％に増加し、介護施設では13％、病院では7％に増加していた。・脳出血による死亡では、2013～19年の病院、介護施設、自宅のいずれも±5％内だが、コロナ拡大後の2022年の超過死亡率は、自宅では13％、介護施設では17％に増加していた。一方、病院では2020～21年では－5％まで減少し、2022年では－2％であった。・心筋梗塞による死亡では、2013～19年の病院、介護施設、自宅のいずれも±3％内だが、コロナ拡大後の2022年の超過死亡率は、病院で16％まで増加し、他の疾患とは異なる傾向が認められた。介護施設では23％、自宅では12％と病院外の死亡も増加している。・心不全による死亡では、2013～19年ではいずれの場所でも±7％内だが、コロナ拡大後の2022年の超過死亡率は、自宅では33％、介護施設では12％に増加していた。病院では2020～21年に一過性の減少を示し、2022年には元のトレンドに戻った。・都道府県別にみた脳卒中による自宅死亡数では、コロナ前後の変化に地域差が見られ、とくに大阪府（30％増）と群馬県（30％増）での自宅死亡率が増加していた。・都道府県別にみた心疾患による自宅死亡数では、とくに福岡県（61％増）と神奈川県（38％増）での自宅死亡率がコロナ前後で増加していた。　入江氏は本結果について、「コロナ流行期における循環器疾患による病院外死亡数の増加は、サージキャパシティの不足によるものなのか、病院との連携による在宅看取りが進んでいるためなのか、地域ごとに医療逼迫の振り返りをする必要がある。なお、本研究は2022年までのデータを示しているが、2023年11月までのデータから推計しても、死亡率はいまだに高いと予想されている。コロナに関連するフレイルへの対応に加えて、脳梗塞に対しては頭打ちとなっているDOAC処方への対策、心筋梗塞に対してはPCI介入の遅れについての検証など、コロナ禍での診療抑制の影響が残っていないか再検討が望ましい」と述べた。

　昨年8月欧州心臓学会（ESC）のHot Line SessionでONCO DVT Study1）“の試験結果（がん関連下腿限局型静脈血栓症［DVT］におけるエドキサバンの長期投与の有効性を示唆）が報告されて話題を呼んだ。今回、その続報として西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター心臓内科）らが、サブグループ解析（事後解析）結果について、第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trials 2で報告した。　ONCO DVT Studyは日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験である。下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付け、主要評価項目として症候性のVTE再発またはVTE関連死を評価した。主要評価項目は12ヵ月群では1.2％、3ヵ月群では8.5％に発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。一方、主な副次評価項目である12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）は12ヵ月群では10.2％、3ヵ月群では7.6％で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。　この結果を基に、今回はエドキサバンの長期投与による出血リスク増加の懸念を検証することを目的として、12ヵ月の血栓性イベント（症候性VTE再発またはVTE関連死）と大出血イベントを複合した全臨床的有害事象（NACE：net adverse clinical events）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・12ヵ月群296例、3ヵ月群305例の計601例のITT解析対象集団を事後解析した。・NACEの発生率は、12ヵ月群では296例中30例（10.1％）、3ヵ月群では305例中42例（13.8％）であった（OR：0.71、95％CI：0.43～1.16）。・12ヵ月群のネットクリニカルベネフィットを算出すると3.6％（95％CI：－1.5〜8.8％）で、有意差がないことが示された。・事前に規定したサブグループでは、血小板減少患者では3ヵ月群で、がん転移を有する患者では12ヵ月群でNACEの発生率が低かった。・それぞれのイベントの重みを考慮し、探索的に大出血イベントに重みを加えて12ヵ月群のネットクリニカルベネフィットを算出すると、0.5の重みで4.8％、2.0の重みで0.7％であった。・また、NACEに血栓性イベントとして無症状VTE再発を加え、出血性イベントして臨床的に意義のある非大出血を加えて検証したところ、12ヵ月群のNACEの発生率が有意に低く（OR：0.67、95％CI：0.47～0.97）、ネットクリニカルベネフィットは7.8％（95％CI：0.8～14.9）であった。また出血イベントに0.5の重みを加えるとネットクリニカルベネフィットは10.1％、2.0の重みでは3.1％であった。　西本氏は「DVTを有するがん患者において12ヵ月群のほうがNACEの発生率が数値的に低かったが、ネットクリニカルベネフィットは12ヵ月群と3ヵ月群で有意差がなかった。サブグループ解析からは、血小板減少患者とがん転移を有する患者でNACEに対する異なる影響が認められた」とコメントした。　なお、本研究の限界として、非盲検であること、対象患者の多くが無症候性の下腿限局型DVTであること、本研究における治療アドヒアランスが高くないこと、そして最も重要な点として、12ヵ月のエドキサバン治療における大出血増加の懸念を検証することを目的として事後解析した点が示された。

　肺塞栓症含む血栓塞栓症はがん患者の主要な合併症の1つだ。通常の肺塞栓症の場合、低リスクであればDOACによる在宅療養を安全に行えるものの、がん患者の肺塞栓症に対してもそれが可能であるか議論されていた。倉敷中央病院心臓病センター循環器内科の茶谷 龍己氏らは、肺塞栓症重症度スコア（sPESI）が1点のがん合併の低リスク肺塞栓症患者に対して、リバーロキサバンによる在宅療養と入院療養の比較試験を、ONCO PE試験のコンパニオンレポートとして実施した。3月8～10日に開催された第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trials 2セッションにて茶谷氏が発表した。なお本結果は、Circulation Journal誌オンライン版2024年3月8日号に同時掲載された。　ONCO PE試験（NCT 04724460）は、sPESIスコアが1点の活動性がん合併の低リスク肺塞栓症患者を対象に、18ヵ月間のリバーロキサバン治療と6ヵ月間のリバーロキサバン治療を比較することを目的とした、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検RCTだ。今回、ONCO PE試験のスキーム外で、プロトコルで事前に決定されていたコンパニオンレポートとして、在宅療養と入院療養の3ヵ月間の臨床転帰が評価された。なお、本試験はバイエル薬品より資金提供を受けたが、同社は本試験のデザイン、データの収集・解析、報告書の執筆には関与していない。　本試験では、造影CT検査によって新たに肺塞栓症（sPESIスコア：1点）が認められた活動性がん患者が対象とされた。診断時の抗凝固療法の実施、出血ハイリスクと医師に判断された患者、リバーロキサバン禁忌、生命予後が6ヵ月以下とされた患者は除外された。試験開始後、医師の判断でリバーロキサバンを最初の3週間は15mgを1日2回の初期強化療法を行い、その後15mgを1日1回投与した。医師の判断で初期強化療法を行わないことは許容された。主要評価項目は、肺塞栓症関連死、再発性静脈血栓塞栓症（VTE）、大出血の複合転帰とした。副次評価項目は、主要評価項目に関連する肺塞栓症関連死、再発性VTE、大出血、全死因死亡と肺塞栓症関連事象による入院（再発性VTE、出血による入院）とした。Kaplan-Meier曲線を用いて累積発生率を推定し、log-rank検定で差異を評価した。在宅療養と入院療養における評価項目をCox比例ハザードモデルで評価した。　主な結果は以下のとおり。・2021年2月～2023年3月に、国内32施設の178例が解析対象となった。平均年齢65.7歳、女性53％、平均体重60.1kg、平均BMI 23.0kg/m2。・在宅療養群は、66例（37％）、平均年齢66.2±9.5歳、女性34例（52％）、平均体重60.4±10.9kg、平均BMI 23.1±2.9kg/m2。・入院療養群は、112例（63％）、平均年齢65.5±11.0歳、女性61例（55％）、平均体重60.0±11.7kg、平均BMI 22.9±4.2kg/m2。・ベースライン時では、在宅療養群では右心負荷所見のある患者の頻度が低かった（1.5％ vs.13％、p＝0.01）。・3ヵ月間での肺塞栓症関連死、再発性VTE、大出血の複合転帰は、在宅療養群：66例中3例（4.6％、95％信頼区間[CI]：0.0～9.6）vs.入院療養群：112例中2例（1.8％、95％CI：0.0～4.3）で、主要評価項目の累積3ヵ月の発生率には両群間に有意差はなかった（log-rank p＝0.28）。・肺塞栓症関連死は両群ともに発生しなかった。・在宅療養群では、3例に大出血が発生した（4.6％、95％CI：0.0～9.6）。・入院療養群では、再発性VTEが1例（0.9％、95％CI：0.0～2.7）、大出血が1例（0.9％、95％CI：0.0～2.7）発生した。・両群で、初期強化療法期間中に大出血は発生しなかった。・3ヵ月間での全死因死亡は在宅療養群4例（6.1％、95％CI：0.3～11.8）、院内療養群5例（4.5％、95％CI：0.6～8.3）であった。すべてがんによるものだった。・在宅療養群では、2例が肺塞栓症関連事象による入院を必要としたが、すべて出血事象による入院であった（3.0％、95％CI：0.0～7.2）。　本試験の結果、sPESIスコアが1点の活動性がん合併の低リスク肺塞栓症患者は、在宅療養での治療ができる可能性があることが示された。

　心房細動の脳卒中予防には、アピキサバンなどのDOACが多く使用されている。根拠となったランダム化比較試験では、PT-INR 2～3のワルファリンが対照薬であった。ワルファリン治療は心房細動の脳卒中予防の実態的な過去の標準治療ではなかった。さらに、PT-INR 2～3を標的とするのは実態医療とも乖離していた。今回は、心房の筋肉にcardiomyopathyを認めるが、心房細動ではない症例を対象として、奇異性塞栓によるアピキサバンの脳梗塞再発予防効果をアスピリンと比較した。心房筋に障害があるので、病態は心房細動に近い。心房細動例の脳卒中再発予防であれば、過去の標準治療（PT-INR 2～3を標的としたワルファリン）にDOACは有効性で劣らず安全性に勝った。しかし、本研究対象のように心房細動ではないとアピキサバンはアスピリンと有効性・安全性に差がなかった。心房細動の有無というリズムが結果に与えた影響が大きかったのだろうか？ 筆者は見かけの差異は対象の差異によると考える。　試験中に心房細動に移行した症例もあった。しかし、アピキサバンは有効性においてアスピリンに勝らなかった。アピキサバン開発の早期には、心房細動の脳卒中予防におけるアピキサバンとアスピリンの有効性・安全性を比較したAVERROSE試験が施行された（Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.）。アスピリンに対するアピキサバンの優越性が確認されたとして、AVERROSE試験は早期に中止された。心房筋に異常がある塞栓性の奇異性脳卒中であっても、抗凝固薬アピキサバンの効果が抗血小板薬アスピリンに勝らなかった結果の解釈は難しい。　科学の基本は再現性である。ランダム化比較試験における臨床的仮説検証の結果は客観的であるが、コストの面から第三者による検証は困難である。本研究も多施設共同の二重盲検の第III相試験である。本研究であっても第三者による検証は難しい。ランダム化比較試験は、これまで臨床医学の科学の王道であったが、他の方法論を考える必要があるかもしれない。