※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性主訴右下腿の腫脹・疼痛現病歴とくに既往症はなく、生来健康であった。陰嚢腫大を契機に右精巣腫瘍を指摘された。高位精巣摘除術で非セミノーマの診断となり、術後の血液検査で腫瘍マーカーの上昇（LDH、hCG-β、AFP）と、造影CT検査で領域リンパ節と傍大動脈リンパ節の多発転移（最大径4cm）、多発肺転移（最大径3cm）を指摘された。右精巣腫瘍（胚細胞腫瘍・非セミノーマ）、TNM分類はT2N2M1aS1、ステージIIIA、IGCCC分類の予後良好群と診断された。化学療法は腫瘍内科医が担当することとなった。腫瘍内科医は症例患者のステージ、リスク分類から、標準治療であるBEP療法 （ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン） 3コースを行う方針とした。BEP療法2コース後、腫瘍マーカーは正常範囲内まで改善したが、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）や消化器毒性、倦怠感など化学療法に伴う有害事象があり、入院中も臥床時間が長い傾向にあった。1コース目でFNを発症したため、2コース目は二次予防的にG-CSF製剤を使用した。3コース目開始前日に右下腿の腫脹・疼痛の訴えがあり、血液検査を実施したところD-dimerが9.5μg/mLと高値であった。右下腿の腓腹筋の把握痛を認めたため、腫瘍内科医は深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）を疑い下肢静脈超音波検査を行ったところ、右大腿〜膝窩静脈に比較的新鮮と思われる血栓（中枢型DVT）を認めた。バイタルサインに問題はなく、呼吸困難や胸痛の訴えはなかったが、造影CT画像検査で左右の肺動脈に塞栓がみられ、肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）も合併していることがわかった。多発リンパ節転移、多発肺転移は化学療法導入前より縮小傾向にあり、リンパ節転移はいずれも短径1cm未満、肺転移も長径2cm未満となっており、化学療法は奏効していると思われた。【問題1】本症例の患者がDVT/PEを発症した原因や誘因について、正しいと思われる選択肢を3つ選んでください。a.長期臥床や骨盤リンパ節転移による下肢静脈の圧排による血流停滞が血栓形成の誘因となった。b.シスプラチンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。c.ブレオマイシンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。d.固形がんにおける化学療法中のDVTの発症頻度はがん種によって差があり、胚細胞腫瘍は比較的リスクが高いがん種である。e.化学療法による有害事象対策のための支持療法に使用する薬剤は血栓塞栓症のリスクにはならない。腫瘍内科医は本症例の患者におけるDVT/PEの治療について、循環器内科医にコンサルトした。心電図検査、心臓超音波検査で右室負荷所見は認めず、循環動態は保たれていると判断した。腫瘍内科医と循環器医で協議し、治療方針について検討を行った。【問題2】本症例の治療方針について、不適切な選択肢を1つ選んでください。a.腎機能や体重を確認し、経口薬であるDOACs（direct oral anticoagulants）でDVT/PEの治療を開始した。b.抗凝固薬を開始してもDVTが軽快せず、PEが悪化した場合に致死的になるリスクが高いと思われる場合はIVCフィルターを検討する方針とした。c.腫瘍マーカーの値やCTの結果から、胚細胞腫瘍の病勢はコントロールできているため、DVT/PEの治療を優先し、血栓・塞栓が画像上完全に消失したことを確認してから化学療法を再開する方針とした。d.化学療法がDVT/PEの誘因になった可能性は否定できないが、抗凝固薬を開始してDVT/PEの明らかな増悪がなければBEP療法の3コース目は減量せずに実施する方針とした。e.化学療法後に残存腫瘍に対する外科的切除術を行う可能性があるため、DVT/PEの治療状況や心機能の評価は循環器内科医が併診しながら慎重に経過を観察した。＜Take home message＞血管新生阻害薬やHER2阻害薬などの分子標的薬、または免疫チェックポイント阻害薬における循環器領域の有害事象が腫瘍循環器領域でのトピックになっているが、いわゆる抗がん剤（殺細胞性抗がん剤）でも腫瘍循環器的プロブレムがみられることがある。それぞれの薬剤における頻度・致死性の高い有害事象を理解することは、腫瘍内科医、循環器内科医の双方にとって重要である。腫瘍内科医は「がんの治療は詳しいが、循環器の治療はよくわからない」。一方で、循環器内科医は「循環器の治療は詳しいが、がんの治療はよくわからない」。腫瘍内科医と循環器内科医が密に連携し、それぞれの専門領域の観点からベストと思われる対応を目指すことが、腫瘍循環器的プロブレムのより良い管理にとって必要である。1）Seng S, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4416-4426.2）Oppelt P, et al. Vasc Med. 2015;20:153-161.3）Piketty AC, et al. Br J Cancer. 2005;93:909-914.4）Lauritsen J, et al. J Clin Oncol. 2020;38:584-592.5）Haddad TC, et al. Thromb Res. 2006;118:555-568.6）Khorana AA, et al. Cancer. 2005;104:2822-2829.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Empowering urologists to provide the best possible care：Testicular Cancer11）Motzer RJ, et al. Cancer. 1990;66:857-861. 12）Mulder FI, et al. Blood. 2021;137:1959-1969.講師紹介

　非弁膜症性心房細動（NVAF）治療として直接経口抗凝固薬（DOAC）の用量規定を遵守しない投与（off-label dosing）は適応外使用となる。一方、現実の本剤処方の実態は、かなりの頻度で規定用量非遵守の低用量使用（off-label underdosing）が行われている。そこで、北摂総合病院の諏訪 道博氏らは血漿濃度（PCs：plasma concentrations）をモニタリングし、1日1回服用のリバーロキサバンとエドキサバンの投与状況を調査した。その結果、NVAF患者のPCsを監視することで、リバーロキサバンとエドキサバンの出血リスク軽減のための用量調整が可能なことを実証した。また、出血の発生率はリバーロキサバン群よりエドキサバン群で少ないことも明らかになった。Circulation Reports誌2023年3月10日号掲載の報告。　主な結果は以下のとおり。・NVAFの外来患者のうち、リバーロキサバン処方群（391例）とエドキサバン処方群（333例）についてPCsのモニタリングを実施した。PCsの出血イベントのカットオフ値（リバーロキサバン：404 ng/mL、エドキサバン：402 ng/mL）はROC曲線から決定され、それを超えた患者（リバーロキサバン：28.1％、エドキサバン：12.6％）では用量調整が行われ、モニタリングを用いたoff-label dosingにより出血イベントは減少した。・追跡期間の中央値はリバーロキサバンが13ヵ月、エドキサバンが10ヵ月で、出血イベントの年間発生率はエドキサバンよりもリバーロキサバンのほうが高かった（患者年あたり4.88件vs.3.73件、p＜0.05）。・さらに、クレアチニンクリアランスが50mL/min以上で、体重60kg以下の患者群の場合、リバーロキサバンは15mg（日本人標準用量）、 エドキサバンは30mgがそれぞれ適応となるが、リバーロキサバン15mgでは、エドキサバン30mgよりも出血イベントの発生率が高くなった（22.2％ vs.2.9％、p＜0.01）。　研究者らは「これは、リバーロキサバンでの出血発生率が高いとされる理由の一因と思われた」としている。

　高齢者の心房細動治療において、つい抗凝固薬を減量してしまいがちだが、それは本当に正しいのだろうか。今回、小田倉 弘典氏（土橋内科医院）が『心房細動抗凝固薬（アブレーションを望まない高齢のPAFなど）』と題し、第87回日本循環器学会学術集会のセッション「クリニックで選択されるべき循環器治療薬～Beyond guideline～」にて、高齢者心房細動の薬物療法における注意点を発表した。　小田倉氏はまず、以下の高齢者の症例を提示し、実際に直接経口抗凝固薬（DOAC）を処方するかどうか、またその際に減量するか否かについて問題提起した。高齢者へのDOAC減量と出血リスクの管理＜症例＞●年齢・性別：82歳・男性、体重：64kg、クレアチニンクリアランス（CCr）：52 mL/min（血清クレアチニン[Cr]：1.0mg/dL）●主訴：ある日、脈をとったら不整で、心電図で心房細動と診断された。●服用歴：降圧薬、認知症治療薬、前立腺肥大症治療薬など6種類●患者背景：要介護2。トイレ歩行は可能だが受診時は車いす。転倒歴あり。長男夫婦と3人暮らしだが、日中は1人のことが多い。●CHADS2スコア：3点、HAS-BLEDスコア：1点　上記の高齢者の症例について、「DOAC各薬剤の添付文書にある減量基準、たとえば、アピキサバンは（1）80歳以上、（2）60kg以下、（3）Cr 1.5mg/dL以上のうち2つ以上が、エドキサバンは（1）60kg以下、（2）CCr 15～50、（3）P糖蛋白阻害薬服用のうち1つ以上が該当する場合にそれに当たるが、いずれにも該当していないので、この患者の場合、該当項目を見る限りでは処方可能であり、減量する必要もない」とコメント。　しかし、実際には高齢というだけでDOACの減量基準を満たさずとも減量する例が散見される。クリニックの患者が主体となった日本の高齢者心房細動に対する抗凝固薬療法に関する2つの試験からもその状況が見て取れる。・ANAFIEレジストリ1）：3万2,275例（平均年齢81.5歳［85歳以上が26.1％］、経口抗凝固薬の服用：92.4％、ワルファリンTTR ：75.5％、発作性心房細動：42％、認知症：7.8％［通院・在宅患者］）ではunder-doseが16.8％、未承認低用量が3.7％。 ・GENERAL研究2）：5,717例（平均年齢73.9歳、経口抗凝固薬の服用：100％、フレイル［要介護］：12.1％、認知症治療薬の併用：5.9％）ではunder-doseが27.3％。　では、実臨床で高齢者（75歳以上）に対しDOACをunder-doseする理由とは何か。35.8％でunder-doseを認め、脳卒中/全身性塞栓症が有意に多かったXAPASS study3）の結果によると「処方医は通常用量による出血リスクを最も懸念し、続いて高齢、腎機能低下を意識していた。一方、低体重や併用薬剤を選んだ者は少なかった」とコメント。　ところが、75歳以上の日本人で非弁膜症性心房細動患者を対象としたJ-ELD AF試験4）によれば、アピキサバン5mg/日（低用量）群と同薬10mg/日（通常用量）群に割り付け、脳卒中または全身性塞栓症、入院を要する出血について評価したところ、いずれの発生率も有意差が得られなかった。ただし、サブ解析で出血イベントの発生とアピキサバンの血中濃度の関係性を調べたところ、低用量群では血中濃度が高い（トラフ中央値：86ng/dL）群で出血性イベントが有意に多かった。その原因は明らかではないが、「減量基準以外のunknown factorsの存在が示唆される」と同氏は指摘した。DOAC減量基準を満たした患者の出血リスクに注力を　これらの報告を踏まえ、同氏は「DOACの減量基準に該当しなければ用量を守り、減量基準を満たす患者は減量したうえで、いかに出血の関連リスクを減らせるかを考えることが重要」と述べ、「その関連リスクはDOAC減量基準やHAS-BLEDスコアに記載がないものにも注意を払う必要があり、改善可能なソフトプロブレム（上記unknown factorsにおおむね相当）と改善困難なハードプロブレムに分類できる。前者にはポリファーマシー（抗凝固薬と併用注意の薬剤を確認）、フレイル（転倒頻度や低体重を考慮）、認知症（服薬アドヒアランスを確認）、高血圧（外来での血圧130/80mmHg目標）が該当し、後者には腎機能低下や出血の既往があるだろう。後者では低用量投与を前提とし、2020年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン5）に従い、腎機能チェックの採血をCCr＜60mL/minの患者では少なくともXヵ月（X＝CCr/10）に1回実施すれば、リスク回避につながる」と対策を講じた。DOACの中止を考えるタイミング　また、とくに高齢者ではDOAC中止を考える場面は多いが、具体的には以下が挙げられた。・出血したとき　→出血の制御ができないような大腸憩室炎、蜂窩織炎などの既往歴がある場合　→生活面に支障を来すような重い後遺症が残る可能性のある場合・出血以外の副作用が出たとき・腎機能が低下してきたとき・アドヒアランス不良のとき・フレイル（要介護度）が進行した（寝たきりになった）とき　最後に同氏は「併存疾患の有無や身体機能レベルが個々で大きく異なるにもかかわらず、そもそも高齢者を1つのカテゴリーとして捉えることは不可能であり、多様な視点からのカテゴライズが必要となる。言うならば、“科学”と“生活”の両面からのアプローチが必要なのであり、それにはゴールはないため、考え続けることが重要である」と締めくくった。

　日本では過去に静脈血栓塞栓症 （肺塞栓症および深部静脈血栓症、以下VTE）の患者を対象とした多施設共同の大規模観察研究：COMMAND VTE Registry（期間：2010年1月～2014年8月、対象：3,024例）が報告されていた。しかしながら、同研究はワルファリン時代のデータベースであり、抗凝固薬の88％がワルファリンであった。現在はVTE患者の治療には直接経口抗凝固薬（DOAC）が広く普及しており、そこでDOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2が実施され、3月10～12日に開催された第87回日本循環器学会学術集会の「Late Breaking Cohort Studies Session」にて、同研究班の金田 和久氏（京都大学大学院医学研究科 循環器内科学）が、その主解析の結果を報告した。DOAC時代のVTE患者を対象とした大規模な観察研究　COMMAND VTE Registry-2は、日本の31施設において2015年1月～2020年8月の期間に、急性の症候性の肺塞栓症および深部静脈血栓症と診断された患者5,197例を登録した多施設共同の観察研究である。本研究の特徴は、1）DOAC時代に特化したデータベースであること、2）世界的にみてもDOAC時代を対象とした最大規模のリアルワールドデータであること、3）詳細な情報収集かつ長期的なフォローアップが実施されたレジストリであることだ。　日本循環器学会が発行するガイドライン最新版1）では、VTE再発リスクを3つのグループに分類し検討されていたが、近年は国際血栓止血学（ISTH）よりさらなる詳細なリスク層別化が推奨され、世界中の多くの最新のVTEガイドラインでは、VTE再発リスクに応じて5つのグループに分類している（メジャーな一過性リスク群［大手術や長期臥床、帝王切開など］、マイナーな一過性リスク群［旅などで長時間姿勢保持、小手術、ホルモン療法、妊娠など］、VTE発症の誘因のない群、がん以外の持続的なリスク因子を有する群［自己免疫性疾患など］、活動性のがんを有する群）。　今回の主解析では、ISTHで推奨されている詳細な5つのグループに分類し、患者背景、治療の詳細、および予後が評価された。　DOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2の主な結果は以下のとおり。・全対象者は5,197例で、平均年齢は67.7歳、女性は3,063例（59.0％）、平均体重は58.9kgだった。・PE（肺塞栓症）の症例は、2,787例（54.0％）で、DVTのみの症例は2,420例（46.0％）であった。・初期治療において経口抗凝固薬が使用されたのは4,790例（92.0％）で、そのうちDOACが処方されたのは4,128例（79％）だった。DOACの処方状況は、エドキサバン2,004例（49％）、リバーロキサバン1,206例（29％）、アピキサバン912例（22％）、ダビガトラン6例（0.2％）であった。・治療開始1年間の投与中止率は、グループ間で大きく異なっていた（メジャーな一過性リスク群：57.2％、マイナーな一過性リスク群：46.3％、VTE発症の誘因のない群：29.1％、がん以外の持続的なリスク因子を有する群：32.0％、活動性のがんを有する群：45.6％、p＜0.001）。・メジャーな一過性リスク群（n＝475［9％］）はVTE再発リスクの5年間の累積発生率が最も低かった（2.6％、p＜0.001）。・マイナーな一過性リスク群（n＝788［15％］）では、メジャーな一過性リスク群と比較するとVTE再発リスクの5年間の累積発生率が比較的高かった（6.4％、p＜0.001）。・VTE発症の誘因のない群（n＝1,913［37％］）では長期にわたり再発リスクがかなり高かった（5年時点にて11.0％、p＜0.001）。・活動性のがんを有する群（n＝1,507、29％）では再発リスクが高く（5年時点にて10.1％、p＜0.001）、また、大出血の5年間の累積発生率は最も高く（20.4％、p＜0.001）、抗凝固療法の中止率も高かった。　発表者の金田氏は「欧米の最新のVTEガイドラインでもマイナーな一過性リスク群に対する抗凝固療法の投与期間は、短期vs.長期で相反する推奨の記載があるが、今回の結果を見る限り、日本人でも出血リスクの低い患者においては長期的な抗凝固療法を継続するベネフィットがあるのかもしれない。欧米のVTEガイドラインでは、VTE発症の誘因のない群では、半永久的な抗凝固療法の継続を推奨しているが、日本人でも同患者群での長期的な高い再発リスクを考えると、出血リスクがない限りは長期的な抗凝固療法の継続が妥当なのかもしれない。活動性がんを有する患者では、日本循環器学会のガイドラインでもより長期の抗凝固療法の継続が推奨されているが、DOAC時代となっても出血イベントなどのためにやむなく中止されている事が多く、DOAC時代となっても今後解決すべきアンメットニーズであると考えられる」と述べた。　最後に同氏は「今回、日本全国の多くの共同研究者のご尽力により実施されたDOAC時代のVTE患者の大規模な観察研究により、日本においても最新のISTHの推奨に基づいた詳細な再発リスクの層別化が抗凝固療法の管理戦略に役立つ可能性があり、一方で、より長期の抗凝固療法の継続が推奨されるようになったDOAC時代においては、その出血リスクの評価が益々重要になっていることが明らかになった」と話し、「本レジストリは非常に詳細な情報収集を行っており、今後、さまざまなテーマでのサブ解析の検討を行い共同研究者の先生方とともに情報発信を行っていきたい」と結論付けた。　なお、本学術集会ではCOMMAND VTE Registry-2からサブ解析を含めて総数20演題の結果が報告された。（下記、一部を列記）―――Actual Management of Venous Thromboembolism Complicated by Antiphospholipid AntibodySyndrome in Japan. From the COMMAND VTE Registry-2久野 貴弘氏（群馬大学医学部附属病院 循環器内科）Risk Factors of Bleeding during Anticoagulation Therapy for Cancer-associated Venous Thromboembolism in the DOAC Era: From the COMMAND VTE Registry-2平森 誠一氏（長野県厚生連篠ノ井総合病院 循環器科）Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Acute Pulmonary Embolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2池田 長生氏（東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcome of Critical Acute Pulmonary Embolism Requiring Extracorporeal Membrane Oxygenation: From the COMMAND VTE Registry-2高林 健介氏（枚方公済病院 循環器内科）Clinical Characteristics, Anticoagulation Strategies and Outcomes Comparing Patients with and without History of Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2土井 康佑氏（京都医療センター 循環器内科）Risk Factor for Major Bleeding during Direct Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2上野 裕貴氏（長崎大学循環病態制御内科学）Utility and Application of Simplified PESI Score for Identification of Low-risk Patients withPulmonary Embolism in the Era of DOAC西川 隆介氏（京都大学医学研究科 循環器内科学）Management Strategies and Outcomes of Cancer-Associated Venous Thromboembolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2茶谷 龍己氏（倉敷中央病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcomes in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism According to Cancer Sites: From the COMMAND VTE Registry-2坂本 二郎氏（天理よろづ相談所病院 循環器内科）Direct Oral Anticoagulants-Associated Bleeding Complications in Patients with Gastrointestinal Cancer and Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター 心臓内科）Influence of Fragility on Clinical Outcomes in Patients with Venous Thromboembolism and Direct Oral Anticoagulant: From the COMMAND VTE Registry-2荻原 義人氏（三重大学 循環器内科学）Comparison of Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism（VTE）between Young and Elder Patients: From the COMMAND VTE Registry-2森 健太氏（神戸大学医学部附属病院 総合内科）Off-Label Under- and Overdosing of Direct Oral Anticoagulants in Patients with VenousThromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2辻 修平氏（日本赤十字社和歌山医療センター 循環器内科）The Association between Statin Use and Recurrent Venous Thromboembolism: From theCOMMAND VTE Registry-2馬渕 博氏（湖東記念病院 循環器科）Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism Comparing Patients with and without Initial Intensive High-dose Anticoagulation by Rivaroxaban and Apixaban大井 磨紀氏（大津赤十字病院 循環器内科）Initial Anticoagulation Strategy in Pulmonary Embolism Patients with Right Ventricular Dysfunction and Elevated Troponin Levels: From the COMMAND VTE Registry-2滋野 稜氏（神戸市立医療センター中央市民病院 循環器内科）Current Use of Inferior Vena Cava Filters in Japan in the Era of DOACs from the COMMAND VTE Registry-2高瀬 徹氏（近畿大学 循環器内科学）Patient Characteristics and Clinical Outcomes among Direct Oral Anticoagulants for Cancer Associated Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2末田 大輔氏（熊本大学大学院生命科学研究部 循環器内科）―――

　筆者は本論文で初めてpharmacoequityという用語を知った。「処方の公正性」とでも訳せばよいのだろうか。平等equalityと公正equityとの違いもなかなか難しいが、この用語の生みの親であるDr. Utibe R. Essienは、Ensuring that all individuals, regardless of race, ethnicity, socioeconomic status, or availability of resources, have access to the highest quality medications required to manage their health is “pharmacoequity”. と述べている1）。その意味するところを簡単に言えば、エビデンスに基づいた治療薬を必要とするすべての患者に公正に処方することを担保するのがpharmacoequityである、となる。　Essienが最初に報告したのは、心房細動患者に対するDOACをはじめとする抗凝固薬の処方率が人種race/民族ethnicityで異なり、白人に比較してアジア人と黒人で有意に低かった、とするものである2）。この研究も本論文と同じく対象患者は退役軍人保健局（Veterans Health Administration）の加入者であり、これが両論文のポイントであるが、すべての加入者に薬剤が無料または低価格で提供されるため、薬価によるバイアスがほとんどない。本論文は同様のアプローチで、心房細動患者に対する抗凝固薬の代わりに、2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方率を検討した研究である。その結果は、抗凝固薬の場合と同様に、SGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方率は白人に比較して黒人で有意に低率であった。　人種/民族が、なぜ抗凝固薬またはSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方率と関連していたのかは、両研究では明らかになっていない。しかし心房細動患者に対する抗凝固薬の処方だけではなく、本論文によって2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬の処方にも人種/民族が影響していることが明らかとなった。したがって、他のエビデンスに基づいた治療薬の処方においても同様の状況にある可能性は十分にある。EBMの実践が人種/民族によって影響される状況は公正とは言えないだろう。多民族国家ではないわが国ではこのあたりの状況に敏感ではないが、医療における公正性equity in medicine をいま一度よく考える契機となる報告である。

　抗凝固薬の重篤な出血合併症は怖い。ワルファリンの有効性は確実であるが、重篤な出血合併症が怖いため血栓イベントリスクの高い症例に絞って使用してきた。経口のトロンビン、Xa阻害薬ではワルファリンに勝る有効性は期待できない。ワルファリンの至適PT-INRを2～3と高めに設定して、辛うじて非弁膜症性心房細動にて適応を取得した。リウマチ性の僧帽弁狭窄症など、血栓リスクの高い症例の血栓イベントは単一の凝固因子の選択的阻害薬ではとても予防できないと想定されていた。高齢社会にて非弁膜症性心房細動の数は多い。経口のトロンビン、Xa阻害薬をごっちゃにしてNOAC/DOACなどの軽い名前のイメージで特許期間内に売りまくった。血栓イベントリスクの高い機械弁では、NOAC/DOACがワルファリンにとても勝てないことはすでに解明されていた（Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2013;369:1206-1214.）。今回は弁口面積2cm2以下の僧帽弁狭窄症を含むリウマチ性の心房細動の症例をNOAC/DOACのリバーロキサバンとワルファリンに割り付け、両者の有効性・安全性を検証した。　非弁膜症性の心房細動の各種ランダム化比較試験と本試験では、有効性エンドポイントが同一ではない。本試験では脳卒中・全身塞栓症に加え、心筋梗塞、心血管死亡、原因不明の死亡が有効性のエンドポイントとされた。症例は50歳前後と典型的な非弁膜症性心房細動よりも若い。観察期間内の有効性エンドポイントしては脳梗塞・全身塞栓症よりも死亡が圧倒的に多い。非弁膜症性心房細動におけるNOAC/DOAC開発試験でも、脳卒中・全身塞栓症よりも死亡が多かった。心房細動の症例をみたら、近未来の死亡こそ警戒されるべきである！　脳卒中・全身塞栓症、死亡ともに、リバーロキサバン群よりもワルファリン群が少なかった。試験がオープンラベルでPT-INRは2～3を目標とされたが、各施設に任された部分が多かった。重篤な出血、頭蓋内出血ともに数の上ではワルファリン群に多いように見えるが、若年のこともあり絶対数は少ない。　リウマチ性心疾患の心房細動など、血栓リスクの高い症例ではワルファリンが必要であることが改めて示された。ワルファリンは古典的で使い方はNOAC/DOACより難しい。しかし、本当に血栓が心配な症例ではワルファリンが必要である。難しいけど若手には頑張って勉強してほしい！

　急性期疾患で入院した成人患者への抗凝固薬は、症候性静脈血栓塞栓症のリスク低下と大出血リスクを考慮すると、中用量低分子量ヘパリンが最適と思われる見解を、オランダ・フローニンゲン大学のRuben J. Eck氏らが、被験者総数9万人超を対象としたシステマティック・レビューとネットワークメタ解析の結果、示した。未分画ヘパリン（とくに中用量）と直接経口抗凝固薬（DOAC）のプロファイルは最も不良であったという。BMJ誌2022年7月4日号掲載の報告。 エビデンスの質はCINeMAで評価　研究グループは、急性期疾患で入院した患者において、静脈血栓塞栓症の予防を目的とした抗凝固薬投与のベネフィットと有害性を抗凝固薬の種別および投与量別に評価するシステマティック・レビューとネットワークメタ解析を行った。　Cochrane CENTRAL、PubMed/Medline、Embase、Web of Science、臨床試験レジストリ、全国保健局データベースをデータソースとして2021年11月16日時点で検索した。適格試験は、急性期疾患で入院中の成人患者に対する静脈血栓塞栓症予防を目的に、低～中用量低分子量ヘパリン、低～中用量未分画ヘパリン、DOAC、五炭糖、プラセボ、または非介入を評価した公表/未公表の無作為化対照試験。　ランダム効果・ベイジアンネットワークメタ解析に用いた主要アウトカムは4項目で、90日時点（またはそれに最も近い時点）の全死因死亡、症候性静脈血栓塞栓症、大出血、重篤な有害イベントだった。　また、バイアスリスクは、コクランバイアスリスク2.0ツールで評価し、エビデンスの質はCINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）フレームワークでグレード付けした。大出血リスク、中用量未分画ヘパリンが2.6倍、DOACが2.3倍　44の無作為化試験、被験者総数9万95例が主要解析に含まれた。　いずれの介入もプラセボとの比較において、全死因死亡を低下しなかった（エビデンスの質：低度～中等度）。　症候性静脈血栓塞栓症の発症の軽減は、低いほうから五炭糖（オッズ比[OR]：0.32、95％信用区間[CrI]：0.08～1.07）、中用量低分子量ヘパリン（0.66、0.46～0.93）、DOAC（0.68、0.33～1.34）の順で、中用量未分画ヘパリン（0.71、0.43～1.19）が最も軽減する可能性が高かった（エビデンスの質：非常に低度～低度）。　大出血については、中用量未分画ヘパリン（OR：2.63、95％CrI：1.00～6.21）、DOAC（2.31、0.82～6.47）は、最も発症を増大する可能性が高かった（エビデンスの質：低度～中等度）。　重篤な有害イベントに関して、介入の違いによる差は認められなかった（エビデンスの質：非常に低度～低度）。　プラセボではなく非介入との比較では、いずれの実薬も静脈血栓塞栓症および死亡のリスクに関して好ましい結果が示されたが、大出血については好ましい結果は示されなかった。これらの結果は、事前に規定した感度・サブグループ解析でも一貫していた。　なお研究グループは、エビデンスの質が低度～中等度であること、事後処理の統計学的不一致などを主な理由として、今回の検討は限定的なものと述べている。

　アストラゼネカは国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤オンデキサ静注用200mg（一般名：アンデキサネット アルファ［遺伝子組み換え］、以下：オンデキサ）を発売したことをうけ、2022年6月28日にメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、はじめに緒方 史子氏（アストラゼネカ 執行役員 循環器・腎・代謝/消化器 事業本部長）により同部門の新領域拡大と今後の展望について語られた。　AstraZeneca（英国）とアレクシオン・ファーマシューティカルズが統合したことで、今後多くのシナジーが期待されるが、今回発売されたオンデキサはその象徴的なものであると考えている。同部門では、あらゆる診療科に情報提供を行っているため、オンデキサの処方が想定される診療科だけでなく、直接作用型第Xa因子阻害剤を処方している診療科にも幅広く情報提供が可能である。オンデキサが必要な患者さんに届けられるよう、認知拡大や医療機関での採用活動に注力していきたいと述べた。DOACを投与しても出血リスクは残存する　続いて、国立病院機構 九州医療センター 脳血管・神経内科 臨床研究センター 臨床研究推進部長 矢坂 正弘氏による国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤における臨床的意義と今後の展望が語られた。　心房細動などにより心臓内でできた血栓が脳に詰まることで生じる脳卒中を心原性脳塞栓症という。心原性脳塞栓症は再発率が高いことから、発症リスクの高いCHADS2スコア1点以上の患者では、直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与による予防治療が推奨されている1）。DOACは従来の抗凝固薬であるワルファリンに比べ脳梗塞予防効果は同等かそれ以上、大出血発症リスクは同等かそれ以下とされるが、時には生命を脅かす出血あるいは止血困難な出血に至ることもあるため、投与中は出血時の止血対応が重要となる。出血時の対応として中和剤が使用されるが、これまでDOACのうち中和剤があるのはダビガトランのみで、直接作用型第Xa因子に対する中和剤はなかった。今回発売されたオンデキサは、国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤である。オンデキサの有効性と安全性　オンデキサはヒト第Xa因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質で第Xa因子のデコイとして作用し、第Xa因子阻害剤に結合してこれらの抗凝固作用を中和する作用をもつ。　第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、エノキサパリン）投与中の第Xa因子活性抑制下で急性大出血を発現した患者を対象にした試験では、評価可能であった有効性解析集団のうちエノキサパリン投与例を除く全体集団324例において79.6％（95％信頼区間[CI]：74.8～83.9％）の患者で有効な止血効果が得られた。正確な95％CIの下限値が50％を上回ったため、オンデキサによる止血効果が認められた2）。副作用の発現割合は11.9％（57/477例）であり、主な副作用は虚血性脳卒中1.5％（7例）、頭痛1.0％（5例）、脳血管発作、心筋梗塞、発熱、肺塞栓症が各0.8％（各4例）であった2）。DOAC投与中の患者に伝えておくべきこと　止血を適切に行うためには、患者さんが服薬中のDOACを特定しそれに対する中和剤を投与することが重要である。そのため、医療機関と調剤薬局が協力して、DOAC服薬の患者さんに対して、最新のお薬手帳や抗凝固薬のカードを持ち歩いてもらうことや、自身の病名や服薬中の薬剤を家族と共有してもらうことの重要性を伝えていく必要がある、と締めくくった。

　国内において、変異株により感染者数の著しい増加を認めた第4波以降に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患した際の血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態に関するデータが不足している。そこで尼崎総合医療センターの西本 裕二氏らは国内16施設共同で後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、とくに重症COVID-19患者で予防的抗凝固療法が高頻度に行われていた。また、血栓症の全体的な発生率は実質的に低いものの、COVID-19が重症化するほどその発生率は増加したことが明らかになった。ただし、画像検査を受けた患者数が少ないため実質的な発生率が低く見積もられた可能性もあるとしている。Journal of Cardiology誌オンライン版2022年4月5日号掲載の報告。　研究者らが実施したCLOT-COVID Study（日本におけるCOVID-19患者での血栓症・抗凝固療法の診療実態を明らかにする研究）は、2021年4～9月に国内16施設でPCR検査によりCOVID-19と診断された入院患者を登録した後ろ向き多施設共同研究で、第4波と第5波でのCOVID-19患者の血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を把握することなどを目的に実施された。対象者は予防的抗凝固療法の種類と用量に応じて7グループ（予防用量の未分画ヘパリン［UFH］、治療用量のUFH、予防用量の低分子ヘパリン［LMWH］、治療用量のLMWH、直接経口抗凝固薬［DOAC］、ワルファリン、その他）に分類された。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19と診断されて入院したのは2,894例で、平均年齢（±SD）は53±18歳、男性は1,885例（65％）であった。また、平均体重（±SD）は68.9±18.5kg、平均BMI（±SD）は25.3±5.4kg/m2であった。・D-ダイマーが測定された患者（2,771例）の中央値は0.8μg/mL（四分位範囲：0.5～1.3）であった。・1,245例（43％）が予防的抗凝固療法を受け、その頻度は軽症9.8％、中等症61％、重症97％とCOVID-19の重症度が高くなるほど増えた。・抗凝固療法に使用された薬剤の種類や投与量は、参加施設間で大きく異なったが、予防用量UFHは55％（685例）、治療用量UFHは13％（161例）、予防用量LMWHは16％（204例）、治療用量LMWHは0％、DOACは13％（164例）、ワルファリンは1.5％（19例）、その他は1.0％（12例）で使用された。・入院中、下肢の超音波検査は38例（1.3％）、下肢の造影CTは126例（4.4％）が受け、55例（1.9％）で血栓症を発症した。そのうち39例（71％）は静脈血栓塞栓症（VTE）で、VTE診断時のD-ダイマーは18.1μg/mL（四分位範囲：6.6～36.5）、入院から発症までの日数の中央値は11日（四分位範囲：4〜19）であった。・血栓症の発生率は、軽症0.2％、中等症1.4％、重症9.5％とCOVID-19が重症化するにつれて増加した。・57例（2.0％）で大出血が発生した。・158例（5.5%）が死亡し、その死因の81％はCOVID-19肺炎による呼吸不全であった。　研究者らは、COVID-19入院患者への予防的抗凝固療法は重症例になるほど高頻度に行われていたが、治療方針が参加施設間で大きく異なっており、各施設の判断や使用可能な薬剤が異なっていた可能性を示唆した。また今後、国内のCOVID-19患者に対する至適な予防的抗凝固療法についてその適応や抗凝固薬の種類、用量を明らかにすべく、さらなる研究が望まれると結んだ。

　商業的に大成功したDOACs（Xa阻害薬）の特許切れが近い。年間1兆円以上売れている薬剤の特許切れは各企業に激しく痛い。主要適応の非弁膜症性心房細動の脳卒中予防において、凝固カスケードにてXaの上流の、いわゆる内因系凝固因子のXI阻害は有効あるいは安全だろうか？ これまで複数のXI阻害薬の第II相試験が行われてきた。本研究はバイエル社のXI阻害薬asundexian 20mg/日、50mg/日とアピキサバン5mgx2/日が二重盲検にてランダムに比較された。　第III相の仮説検証大規模試験の前にasundexianに至適容量を決めるのが、本第II相試験の主要な目的である。試験期間は3ヵ月と短い。 ISTH基準の大出血と臨床的に意味のある出血はアピキサバンの開発試験のARISTOTLEでは概略年率6％であった。3ヵ月のイベントリスクは2％に満たない予測となる。本研究はARISTOTLEよりもリスクの高い症例が含まれたためか、アピキサバンの出血リスクは2％程度であった。asundexianでは20mgでも50mgでもアピキサバン群より見かけの出血リスクは低く見える。755例のランダム化比較試験と小規模であるため、本研究に基づいて第III相試験の容量を決定できるか否かの判断は難しい。有効性についてはイベント数が少な過ぎるので、さらに容量の決定は困難である。しかし、過去の研究と一致して、心房細動症例では3ヵ月の観察期間内の死亡数が、脳卒中・全身性塞栓症より多いことを示している。抗凝固薬の開発試験であるが、心房細動の未解決課題が血栓イベントではないことを示唆して興味深い。　臨床イベントが少な過ぎるのでサロゲートマーカーとしてFXIa活性を計測している。日常診療では用いないマーカーなので出血、血栓イベントとの相関関係もわからない。peak、troughにかかわらずXIa活性は10％程度に下がっているのでasundexianを20ないし50mgにて服用すると本研究に計測されたXIa活性は激減していることがわかる。XIを阻害しても出血イベントが増えないとの過去の研究成果を支持しているのかもしれない。内因系凝固機能の指標として臨床にて広く使用されているa-PTTなども本薬の服用にて延長するのだろうか？　Lancetの論文にて「The FXIa inhibitor asundexian at doses of 20 mg and 50 mg once daily resulted in lower rates of bleeding compared with standard dosing of apixaban」と結論が書いてあると「XI阻害薬はXa阻害薬より出血が少ない」と思ってしまう。しかし、実際の出血イベントは95％CIでなく90％CIにて比較されている。本論文の結果に基づいて第III相試験のasundexianの容量を決めるのは困難と思う。　市場規模の大きな薬の開発研究の結果は相当注意深く読む必要があると感じた。

　心房細動患者に対し、新規開発中の第XIa因子（FXIa）阻害剤asundexianの20mgまたは50mgの1日1回投与は、アピキサバン標準用量投与に比べ、ほぼ完全なin-vivoのFXIa阻害を伴い、出血を低減することが示された。米国・デューク大学のJonathan P. Piccini氏らが、日本や欧州、カナダなど14ヵ国93ヵ所の医療機関を通じ約800例を対象に行った第II相無作為化用量設定試験「PACIFIC-AF試験」の結果を報告した。心房細動の脳卒中予防のための直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）の使用は、出血への懸念から制限されている。asundexianは、止血への影響を最小限とし血栓症を軽減する可能性が示唆されていた。Lancet誌2022年4月9日号掲載の報告。CHA2DS2-VAScスコアが男性2以上、女性3以上を対象に用量設定試験　研究グループは、心房細動患者におけるasundexianの最適用量を決定すること、および出血の発生率をアピキサバンの発生率と比較するため、心房細動患者でCHA2DS2-VAScスコアが2以上の男性または3以上の女性で出血リスクが高い45歳以上を対象に試験を行った。　被験者をウェブ自動応答システムで無作為に3群に分け、試験開始前からのDOAC服用の有無により層別化し、asundexian 20mg、50mg（いずれも1日1回）、アピキサバン5mg（1日2回）をそれぞれ投与し、出血リスクを比較した。ダブルダミーデザイン法を用いてマスキングが行われ、被験者は試験薬とプラセボの両者を受け取った。　主要エンドポイントは、国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血または臨床的に重大な非大出血の複合エンドポイントで、試験薬を1用量以上服用した全被験者を対象に評価した。主要エンドポイントの発生率比、20mg群0.50、50mg群0.16　2020年1月30日～2021年6月21日の期間に862例が登録され、755例が無作為化を受けた。そのうち試験薬を全く服用しなかった2例を除く、753例（asundexian 20mg群249例、同50mg群254例、アピキサバン群250例）を対象に解析した。　被験者の年齢中央値は73.7歳（SD 8.3）、女性が309例（41％）、216例（29％）が慢性腎臓病（CKD）を有し、平均CHA2DS2-VAScスコアは3.9（SD 1.3）だった。　asundexian 20mg群では、FXIa活性がトラフ値で81％、ピーク値で90％阻害され、同50mg群ではそれぞれ92％と94％が阻害された。　主要エンドポイントのアピキサバン群（発生6件）に対する発生率比は、asundexian 20mg群（3件）が0.50（90％信頼区間[CI]：0.14～1.68）、同50mg群（1件）が0.16（0.01～0.99）、asundexian群統合（4件）では0.33（0.09～0.97）だった。　有害事象の発現頻度は3群間で同等であり、asundexian 20mg群118件（47％）、同50mg群120件（47％）、アピキサバン122件（49％）だった。

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン（2022年改訂版）』が、7年ぶりの改訂となった。2度目の改訂となる今回は、末梢動脈疾患の疾病構造の変化と、それに伴う疾患概念の変遷、新たな診断アルゴリズムや分類法の登場、治療デバイスの進歩、患者背景にある生活習慣病管理やその治療薬の進歩などを踏まえた大幅な改訂となっている。第86回日本循環器学会学術集会（3月11～13日）で、末梢動脈疾患ガイドライン作成の合同研究班班長である東 信良氏（旭川医科大学外科学講座血管外科学分野）が、ガイドライン改訂のポイント、とくに第4章「慢性下肢動脈閉塞（下肢閉塞性動脈硬化症）」について重点的に解説した。末梢動脈疾患ガイドラインでは下肢閉塞性動脈疾患をLEADと区別　末梢動脈疾患ガイドラインで扱う末梢動脈疾患（Peripheral Arterial Disease：PAD）は、冠動脈以外の末梢動脈である四肢動脈、頸動脈、腹部内臓動脈、腎動脈、および大動脈の閉塞性疾患を指す。同じくPADと称されている上下肢閉塞性動脈疾患（Peripheral Artery Disease：PAD）との混同を避けるため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、下肢閉塞性動脈疾患についてはLEAD、上肢閉塞性動脈疾患についてはUEADと称し、区別している。　末梢動脈疾患ガイドラインは全20章で構成されており、各章・各節の冒頭で、診療の基本となるエッセンスや最も伝えたい概念を「ステートメント」として紹介している。また、Practical Question：PQとして、12個の臨床的話題を取り上げ、実臨床でいまだ明確な方針が示されていない臨床的課題について解説している。　PADの中で最も多くかつ重要な疾患がLEADである。LEADのリスクファクターや背景疾患の管理については、心血管イベントのリスクが高く、動脈硬化の4大因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙の管理が基本となる。末梢動脈疾患ガイドラインでは、とくに脂質異常症について厳しい管理を推奨している。本邦では、腎不全・透析もLEAD発症の独立した危険因子として非常に頻度が高いため、今回の末梢動脈疾患ガイドラインより新たに追加された。LEADの抗血栓療法については、前回のガイドラインに記載されていた抗血小板療法に加え、DOACの登場によって抗凝固療法の項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインではLEADの症候別アプローチを記載　LEADは、症状や虚血の程度により治療方針が大きく変化する。そのため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、無症候性LEAD、間歇性跛行、包括的高度慢性下肢虚血（Chronic Limb-Threatening Ischemia：CLTI）の3つに分類し、診断・治療の症候別アプローチを記載している。【無症候性LEAD】・無症候性LEADは、総じて下肢の予後が良好であるが、潜在的重症下肢虚血が一部含まれるため注意が必要である。下肢動脈病変の予防的血行再建術を行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【間歇性跛行】・間歇性跛行を訴える患者には、鑑別診断も兼ねた詳細な問診と身体診察を行う。下肢虚血の程度や間歇性跛行の機序を総合的に判断することが重要になる。病変評価には足関節上腕血圧比（ABI）の測定を行い、安静時のABIに異常を認めない場合は運動後のABI測定も推奨されている。・間歇性跛行の治療について、血行再建の要否は、日常生活で歩行機能の改善を見込めるか、運動を制限する合併疾患（狭心症、心不全、慢性呼吸器障害、筋骨格系の制限や神経障害など）の有無を評価したうえで決定する。保存的治療が優先され、末梢動脈疾患ガイドラインではとくに、運動療法の推奨が詳細に記載されている。・動脈硬化リスクファクターの是正、薬物療法、運動療法の検討を実施していない間歇性跛行患者には血行再建術は推奨されない。しかし、必要であれば次のとおり血行再建術を施行する。大動脈腸骨動脈領域はEVTを第1選択とする。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除を第1選択とする。大腿膝窩動脈病変領域は、25cm未満の短～中区域病変はEVT、長区域病変は外科的血行再建を第1選択とする。膝下動脈病変領域では、EVTは推奨されない（推奨クラスIII No benefit）、同様に、人工血管による大腿－下腿動脈バイパスも行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【CLTI】・包括的高度慢性下肢虚血（CLTI）は、下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染などの肢切断リスクがあり、治療介入が必要な下肢を総称する概念だ。これまでは、「重症下肢虚血（Critical Limb Ischemia：CLI）」という用語が使われていたが、背景にある生活習慣病、とくに糖尿病や腎不全の増加といった疾病構造の変化から、高度虚血だけでなく、感染等が原因で肢切断になることもありうるため、近年の実臨床を反映したCLTIという用語が使われている。・CLTIの治療方針を決定する際は、全身のリスク評価、WIfI分類での局所評価、解剖学的評価の3点について、PLANコンセプトに基づくアルゴリズムで総合的に検討する。CLTIへの血行再建を施行する際は、全身リスクと創傷範囲の評価が重要だ。血行再建の推奨は次のとおり。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除術を第1選択とする。下腿足部動脈病変は、2年以上の生命予後が期待され、使用可能な自家静脈がある場合は、自家静脈バイパスを行うとしている。・末梢動脈疾患ガイドラインの今回の改訂で、創傷治癒、リハビリテーション、大切断、血行再建術後の薬物療法、血行再建術後の予後と二次予防といった項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインに動脈硬化症以外のさまざまな疾患　末梢動脈疾患ガイドラインの第6～19章には、動脈硬化症以外の原因によるPADについて、診断や治療に関する解説がなされている。東氏は「欧米のガイドラインではあまり記載されていないものも多く含んでおり、PADには動脈硬化症以外のさまざまな病因・疾患が潜んでいることを今一度振り返っていただき、治療法を誤らないためにも、ぜひ参考にしていただきたい」と、末梢動脈疾患ガイドラインの第4章以外の章の重要性についても強調。　PADは、冠動脈疾患や脳血管疾患に比べてはるかに国民の認知度が低く、予防や早期発見が遅れている。そのため、一般市民への啓発を目的として、末梢動脈疾患ガイドラインには第20章「市民・患者への情報提供」が、今回の改訂で新たに設けられた。本章では、とくに生活習慣病に伴うLEADを中心に概説している。　東氏は、今回の末梢動脈疾患ガイドライン改訂の要点として「主軸は欧米のガイドラインと呼応するように改訂したが、本邦のエビデンスをより多く取り入れ、実情に合う治療方針を目指した。本ガイドラインの英語版も作成中で、とくに民族性や文化が似ているアジア諸国の診断に役立つことを期待している」と発表を締めくくった。

　筆者は題名を見て奇妙だなと思った。整形外科術後の静脈血栓リスクが高いことは広く知られている。がんの症例の血栓イベントリスクも高いと思う。しかし、本研究では「非心臓手術症例」を対象としている。方法の部分で著者も記載しているように、血栓リスクの高い整形外科手術とそうでない非整形外科手術をあえて研究対象として包括したとしている。血栓リスクの高い症例と低い症例をあえて包括して論じる意味は出血が不可避な「手術」に対するDOACと低分子ヘパリンの有効性と安全性に注目したのであろうか？ 結果の実臨床への応用は難しいけれど題名の通りに抗凝固薬のbenefitとharmに関するエビデンスの提供を目指した研究かもしれない。　抗凝固薬なしに比較するとDOAC、低分子ヘパリンでは血栓イベントリスクは低そうだが、出血リスクは相応に高そうとの結果は驚きに値しない。ネットワークメタ解析なので単純なランダム化比較試験とは異なる。血栓イベントがDOAC、低分子ヘパリンで減ることはnetwork certainty of evidenceが高いのでランダム化比較試験の結果と同様「reduced」の用語が使用されている。しかし、出血の増加についてはnetwork certainty of evidenceがmoderateなので「probably increased」と用語の使用に注意が払われている。DOACと低分子ヘパリンの比較もなされている。ネットワークメタ解析になって結果がさらに直感しにくくなった。臨床家でもネットワークメタ解析の基本をしっかり理解する必要があるのかもしれない。

　筆者は全症例をカバーする大規模な臨床データベースの構築に価値があると考える（日本の保健医療データベースも経済データでなく臨床データベースとして使用するのがよい）。本研究は米国の公的保険Medicareと2つの私的保険のデータベースである。抗凝固薬を90日以上処方されていた静脈血栓症6万4,642例のデータベースには価値がある。単純に6万4,642例を記述する研究であれば、「90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症のリスク因子、治療、予後の実態」論文として価値のある研究であったと思う。残念ながら、本研究ではリスク因子と予後をアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリンに分けて解析してしまっている。個別の医師におけるこれらの薬剤の選択バイアスはいかなる統計方法を用いても調整できないと思う。　いわゆるDOACは猛烈に宣伝されているが、米国の実臨床では6万4,642例中4万3,007例がワルファリン治療を受けていた。Table 1ではアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリン服用例のbaseline characteristicsが記載されている。一見して大きな差異はない。薬剤選択を規定した因子はやはり個別の医師と患者の判断なのだと思う。90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症の症例では死亡、血栓・出血による入院・死亡のリスクが最も高く、いずれの薬剤服用下でも年率5％程度である。静脈血栓症の再発率は1％前後と低いが、薬剤間に差異があったと強調されている。私が論文を書くとなれば「90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症ではワルファリン使用者が多く、いずれの抗血栓薬を使用した場合でも死亡リスクが高い」ことを結論とする。しかし、本論文ではアピキサバン使用例における静脈血栓症発症の低さが強調されている。本研究は製薬企業の直接のスポンサーではない。研究資金はPatient-centered outcomes research institute由来であった。PCORIのホームページを読んでも筆者には実態はわからなかった。　若手の読者がいたらベン・ゴールドエイカー著『悪の製薬―製薬業界と新薬開発がわたしたちにしていること』を勧めたい。資本主義の国にて、巨大資本の影響力は計り知れない。論文を読むときには中身を十分に読んで、数値データに基づいて自ら考えることを勧めたい。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者において、長期的な抗凝固療法に代わる治療法として経皮的左心耳閉鎖術（LAAC）が世界的に行われている。ビタミンK拮抗薬と比較して、死亡率と出血イベントは有意に少なく、QOLは大きく改善されているが、欧米からのデータが中心で、日本におけるデータは十分ではない。第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11日～13日）で原 英彦氏（東邦大学医療センター大橋病院）が国内23施設による初の大規模観察研究TERMINATOR Registryから最初の集計結果を報告した。　2019年にLAAC用デバイス「WATCHMAN」が日本で承認され、現在はその後継となる新型デバイス「WATCHMAN FLX」が登場している。そこで本研究は、NVAFで血栓塞栓リスクの高い日本人患者を対象に、左心耳閉鎖デバイス（WATCHMAN generation-2.5、WATCHMAN FLX）によるLAACの長期実臨床成績を明らかにすることを目的に実施された。主要評価項目は死亡、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、後遺症を残す脳卒中、全身性塞栓症または開心術や重大な血管内インターベンションを要する左心耳閉鎖デバイスもしくは手技関連事象とされた。　主な結果は以下の通り。・2019年9月～2021年8月に各施設でLAACを受けた743例が対象。平均年齢：74.9（±8.8）歳、持続性/永続性心房細動：61.9％、平均CHA2DS2スコア：3.2（±1.2）、平均CHA2DS2-VAScスコア：4.7（±1.5）、平均HAS-BLEDスコア：3.4（±1.0）、Clinical Frailty Scale：3.4（±1.3）、DOACの不適切低用量処方が11.2%で確認された。・植込み成功率は98.9%、4.2％でデバイスリリースの基準であるPASSクライテリアを満たしていなかった。37.3％でpartial recaptureが行われた。・術後の有害事象については、心タンポナーデ：0.9％、心嚢液貯留：1.1％、デバイス脱落：0.2％、仮性動脈瘤：0.1％と全体的に低発生率だった。・デバイスごとの留置手技時間はWATCHMAN gen2.5：53±36分、WATCHMAN FLX：57±30分とほぼ同等で、両デバイスとも30mm以上のサイズが多く使用されていた。・死亡（原因不明）は0.9％、脳卒中は2.2％、出血イベントは5.7％、デバイス関連血栓（DRT）は2.8％で発生。ただし、DRTによる脳卒中はすべてmRS＜2であった。・経口抗凝固薬の使用量は、退院時と比較し45日後には減少し、6ヵ月後にはさらに減少していた。　原氏は日本におけるLAACのリアルワールドデータは高い成功率を示し、6カ月間のフォローアップデータにおいてDRTなどの有害事象は他の研究と同等の低い発生率を示したとして、今後はより長期のフォローアップにより、この治療法が心房細動による心原性脳塞栓症を防ぎ、かつ出血イベントを減らすことができるかどうかを示していく必要があるとした。

　非心臓手術を受ける患者の血栓予防において、直接経口抗凝固薬（DOAC）と低分子量ヘパリン（LMWH）はいずれも、これらの投与を行わない場合に比べ症候性静脈血栓塞栓症の発現を抑制するが、これらの薬剤は同程度に大出血を増加させる可能性があり、DOACによる症候性静脈血栓塞栓症の予防効果はLMWHよりも大きいと考えられることが、カナダ・マックマスター大学のMaura Marcucci氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年3月9日号で報告された。68件の試験の頻度論的ネットワークメタ解析　研究グループは、非心臓手術を受ける患者の血栓予防において、DOACとLMWHが、有益性と有害性に及ぼす影響を評価する目的で、文献の系統的レビューとネットワークメタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　2021年8月までに医学データベース（Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials［CENTRAL］）に登録された文献を検索した。対象は、非心臓手術を受ける18歳以上の成人患者の血栓予防において、LMWH（低用量［例：エノキサパリン40mg、1日1回、皮下投与］、高用量［例：同30mg、1日2回、皮下投与］）、DOAC（ダビガトラン、アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン）、積極的治療を行わない集団（プラセボまたは無治療）を比較した無作為化対照比較試験であった。　主要アウトカムは、症候性静脈血栓塞栓症、症候性肺塞栓症、大出血とされた。多変量の変量効果モデルを用いた頻度論的ネットワークメタ解析で、オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、GRADE（grading of recommendations, assessment, development, and evaluation）でエビデンスの確実性を評価した。　68件（整形外科 51件、一般外科 10件、婦人科手術 4件、胸部手術 2件、泌尿器科手術 1件）の無作為化対照比較試験（4万5,445例）がネットワークメタ解析に含まれた。症候性肺塞栓症はどの薬剤でも抑制されない　症候性静脈血栓塞栓症の発現は、積極的治療を行わない群と比較して、低用量LMWH（OR：0.33、95％CI：0.16～0.67）、高用量LMWH（0.19、0.07～0.54）、DOAC（0.17、0.07～0.41）のいずれにおいても低下し（エビデンスの確実性：中～高）、絶対リスク差は、ベースラインのリスクに応じて1,000例当たり1～100件であった。　DOACは、低用量LMWHに比べ症候性静脈血栓塞栓症の発現が有意に低かった（OR：0.53、95％CI：0.32～0.89）が、高用量LMWHとは差がなかった（0.93、0.51～1.71）（エビデンスの確実性：中）。　症候性肺塞栓症は、どの薬剤によっても抑制されなかった（エビデンスの確実性：低～中）。　大出血の発現は、積極的治療を行わない群と比較して、低用量LMWH（OR：2.04、95％CI：1.28～3.22）、高用量LMWH（3.07、1.39～6.77）、DOAC（2.01、1.08～3.73）のいずれでも増加し（エビデンスの確実性：中～高）、高リスク例では絶対リスク差が1,000例当たり50件であった。　低用量LMWHと比較した場合、高用量LMWHでは症候性静脈血栓塞栓症が抑制されず（OR：0.57、95％CI：0.26～1.27）、大出血は増加した（1.87、1.06～3.31）のに対し、DOACでは症候性静脈血栓塞栓症が抑制され（0.53、0.32～0.89）、大出血は増加しなかった（1.23、0.89～1.69）。　著者は、「個々の患者や手術に特有の静脈血栓塞栓症と出血のベースラインのリスクを知ることができれば、本研究の知見は、非心臓手術における静脈血栓塞栓症に関するネットベネフィットについて決定を行う際に、有益な情報をもたらす可能性がある」としている。

　日本のコミュニティベースの心房細動（AF）コホートである伏見AFレジストリは、京都市伏見区で2011年3月から実施されているAF患者の前向き観察研究で、患者登録は2017年5月まで行われた。今回、2022年2月までの追跡調査データを入手できた4,489例の抗血栓療法状況および主要有害イベントの発生を調査した結果を、第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11日～13日）で赤尾 昌治氏（国立病院機構京都医療センター循環器内科）が発表した。なお、本結果はCirculation Journal誌オンライン版2022年3月13日号に同時掲載1）された。DOAC投与群はAF患者の有害イベントの発生率が低下　本研究が開始された2011年以降、新規の直接経口抗凝固薬（DOAC）が相次いで承認され、この10年間で心房細動の抗血栓療法が大きく変化した。今回、伏見AFレジストリに登録された4,489例（平均年齢：73.6歳［≧80歳：30.2％］、女性：40.4％、平均CHADS2スコア：2.03）を、2011～13年に登録した3,490例と、2014～17年に登録した999例の2群に分け、主要有害イベントの発生について比較検証した。　DOAC承認でAF患者の主要有害イベントがどう変化したかを比較検証した主な結果は以下のとおり。・AF患者の抗血栓療法における経口抗凝固薬の割合は、2011年は53％（ワルファリン：51％、DOAC：2％）だったが、2021年は70％（ワルファリン：18％、DOAC：52％）に増加した。経口抗凝固薬と抗血小板薬の併用は、2011年は14％だったが、2021年は7％に減少した。・AF患者の抗血栓療法において、2011～13年登録群は経口抗凝固薬投与が53％（ワルファリン：48％、DOAC：5％）、抗血小板薬投与が29％だったのに対し、2014～17年登録群は経口抗凝固薬投与が65％（ワルファリン：18％、DOAC：47％）、抗血小板薬投与が17％だった。・平均追跡期間1,844日（5.1年、最長10年）における、AF患者の主要有害イベントの発生率を2011～13年登録群と2014～17年登録群で比較すると、死亡は5.0% vs.4.2%（p＜0.01）、心不全による入院は3.1% vs.3.6%（p=0.27）、脳卒中/全身性塞栓症は2.3% vs.1.6%（p＜0.01）、大出血は2.0% vs.1.6%（p=0.07）で、心不全による入院を除く主要有害イベントの発生率が低下した。・経口抗凝固薬によるAF患者の主要有害イベントの発生率について、ワルファリン投与群とDOAC投与群で比較すると、脳卒中/全身性塞栓症のハザード比（HR）は1.17（95％信頼区間[CI]：0.97～1.41、p＝0.09）vs. 0.69（95％CI：0.49～0.96、p＝0.03）、大出血のHRは1.32（95％CI：1.08～1.61、p＜0.01）vs.0.99（95％CI：0.73～1.37、p＝0.99）で、いずれもDOAC投与群が低かった。・Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析より、脳卒中/全身性塞栓症の独立した危険因子として、75〜84歳（HR：1.70、95％CI：1.38～2.10、p＜0.01）、85歳以上（HR：2.27、95％CI：1.68～3.07、p＜0.01）、脳卒中/全身性塞栓症の既往（HR：1.72、95%CI：1.39～2.12、p＜0.01）、慢性腎臓病（HR：1.31、95%CI：1.07～1.60、p＜0.01）、体重50kg以下（HR：1.59、95%CI：1.24～2.05、p＜0.01）が挙げられた。・大出血の独立した危険因子として、腎機能異常（HR：1.92、95%CI：1.26～2.93、p＜0.01）、出血の既往（HR：1.77、95%CI：1.39～2.26、p＜0.01）、INR不安定（HR：2.17、95%CI：1.27～3.73、p＜0.01)、65歳以上（HR：2.17、95%CI：1.58～2.97、p＜0.01)、抗血小板薬使用（HR：1.25、95%CI：1.02～1.53、p=0.03）が挙げられた。　赤尾氏は「この10年間で抗血栓療法は大きく変遷し、心房細動患者における有害イベントの発生率は低下した」と発表を締めくくった。

　DOACは出血合併症が少ないと喧伝される。しかし、心房細動の脳卒中予防をワルファリンと比較した4つのDOAC開発試験では、いずれも年間2～3％に重篤な出血合併症を惹起している。対照群がPT-INR 2-3を標的としたワルファリン療法であったこと、PT-INRの計測が精度の低いPOC deviceであったこと、実臨床で多用される0.5mgの錠剤が必ずしも供与されなかったこと、などの各種条件の結果、DOAC群の出血合併症リスクはワルファリン群よりも低かった。しかし、DOACは決して出血合併症の少ない薬剤ではない。年率2～3％の重篤な出血イベントはむしろ副作用の多い薬剤ともいえる。　実臨床ではワルファリンよりもDOACは使いやすい。とくに、ワルファリンの薬効が数日以上遷延するのに対してDOACの薬効は数時間にて消失する。脳卒中リスクのある心房細動症例は高齢、リスク因子が重畳し、近未来のイベントリスクが高い。イベントは悪性腫瘍かもしれず、出血かもしれず、また脳卒中かもしれない。脳卒中は血栓イベントであるが、長期予後改善のためには血栓溶解療法が有用である。血栓溶解療法を施行すれば出血イベントリスクは増加する。血栓イベントとしての脳卒中を発症しても、DOACを中止すれば血栓溶解療法による出血リスク増加を回避できる可能性がある。実際に、本研究は後ろ向きの観察研究ではあるが抗凝固薬としてのDOACを使用していた症例でも、血栓溶解療法による重篤な出血イベント発症リスクは抗凝固薬非使用例と差がないことを示している。　個別の症例の病態に応じて抗凝固活性を速やかに調節できることはDOACの優れた特性の1つである。正確に、科学的に論じればDOACにはそれなりの価値があると筆者は考える。

　いわゆるDOACは、ほぼ同時に4種類が認可承認された。トロンビン阻害薬ダビガトランが少し早く、日本のエドキサバンが最後だが、ほぼ同時と言っていい。いずれの薬剤も特許期間内にある。各メーカーは工夫を凝らしてランダム化比較試験を計画した。売上から見れば、世界的にはリバーロキサバンとアピキサバンが他剤を大きく上回っている。両者を比較するランダム化比較試験は特許期間中には無理であろう。アピキサバンのARISTOTLE試験は比較的リスクの低い症例群を対象とした。リバーロキサバンのROCKET-AF試験は2次予防などリスクの高い症例が対象であった。両試験を見ると、アピキサバンの出血合併症がリバーロキサバンより少ない気がする。　世界にアピキサバンは安全らしい空気があるときに、非ランダム化比較試験にてアピキサバンとリバーロキサバンを比較するのは危険である。本研究は、後ろ向きのデータベース解析にて65歳以上の心房細動症例におけるアピキサバンとリバーロキサバンの重篤な出血合併症の発症実態を比較した。非ランダム化比較試験にて2つの薬剤の有効性と安全性の評価を行ってはいけない。後ろ向きのコホートにて2つの薬剤の有効性、安全性を比較してはいけない。本研究はやってはいけないことを2つしている。本研究は保険データベースであるため、独立イベント委員会がイベント評価しているわけではない。出血が多そうに思える薬剤を使用していると、実際に出血は多くなってしまう。　本研究のデータサイズは大きい（リバーロキサバン22万7,572例vs.アピキサバン35万3,879例）。サンプルサイズが大きくなればバイアスは取り除けるだろうか？ 本研究にて示唆された結果をランダム化比較試験にて検証することは期待し難い。結果の解釈の難しい研究である。

　観察研究にて、新型コロナウイルス感染による入院中の血栓イベント予防におけるDOACの価値は限定的とされた。血栓イベントリスクは退院後も高いと想定される。退院後の低分子ヘパリンの継続の根拠も確立されていない。本研究ではVTE risk 2～3以上、あるはD-dimer 500以上の症例を対象として抗凝固療法なしと1日10mgのrivaroxabanを比較するオープンラベルのランダム化比較試験である。退院後の抗凝固薬として標準治療は確立されていない。しかし、無治療と10mg rivaroxabanの比較試験の施行根拠を明確に説明することも難しい。本研究はブラジルの14の施設にて施行された。　一般的にランダム化比較試験は仮説検証試験として施行される。本研究は1国の、比較的少数（n=320）の仮説を生み出す研究である。血栓イベントリスクの高い症例が選択されているが、抗血栓薬なしの症例群でも退院後35日以内の血栓イベント発現率は9％（160例中15例）であった。この値には価値があると思う。今まで真剣に考えていなかったが、新型コロナウイルス感染の症例では退院後も油断はできない。血栓イベントリスクを評価して適切な対応が必要である。　さて、本試験では10mg/日のrivaroxabanと比較された。rivaroxaban群の血栓イベントは3％（159例中3例）と対象群よりも低かった。両群の出血イベントには差がなかった。　本研究成果を見て皆さんはどう考えるだろうか？ ランダム化比較試験であるため実験的研究である。研究に必要な費用はrivaroxabanメーカーであるBayer社が負担している。オープンラベルの本研究の成果により新型コロナウイルスによる入院後の血栓リスクの高い症例の血栓イベント予防の適応にてrivaroxabanを承認するのは難しいと思われる。　ランダム化比較試験は標準治療の転換に用いられる。標準治療の転換を目指すランダム化比較試験でもボランティアは自らリスクをとって参加することになる。試験の結果に応じて次世代の標準治療が転換される。医師・患者のみならず企業、規制当局も国際共同ランダム化比較試験による科学的根拠が標準治療の転換に必要と考えている。筆者は、本研究はランダム化比較試験とするよりも新型コロナウイルス感染後の血栓イベントリスクの高い症例の観察研究でよかったと思う。観察研究では企業の資金を得られなかったかもしれない。前向き国際共同観察研究にて、新型コロナウイルス感染後の血栓イベントリスクの高い症例の血栓イベントが10％程度あることを確認し、その後に薬剤介入の効果を検証するランダム化比較試験ができればよかった。本研究には価値はあるが、筆者は被験者にはなりたくないと思ってしまう研究であった。