デュピルマブ（商品名：デュピクセント）デュピルマブは、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体の治療薬で、2018年から使用できるようになったアトピー性皮膚炎の治療薬です。2週間に1回注射をします。生物学的製剤であり、生体が作る抗体タンパクを人工的に作成しアトピーを悪化させる活性物質にピンポイントで作用させることを目的としています。デュピルマブの対象患者ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤などの抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者。デュピルマブの注射の種類注射器型のシリンジと自己注射に向いているペンの2種類。デュピルマブの特徴アトピー性皮膚炎の炎症やかゆみに大きく関わる蛋白であるインターロイキン4（IL-4）、IL-13の働きを抑えます。具体的には、IL-4受容体α（IL-4Rα）をブロックする薬です。ブロックすることでアトピー性皮膚炎のかゆみ、皮膚炎症状が改善します。また、IL-4、13はフィラグリンという皮膚のバリア機能を保つための重要な蛋白を作りにくくさせることが知られており、これを抑制することで皮膚バリア機能の回復も期待できます。デュピルマブの用法・用量15歳以上の成人の初回投与は600mg（2本）です。以後、2週間おきに300mg（1本）ずつ注射します。初診時は問診と診察で適応があるかどうかの確認を行います。なお、初診時にデュピルマブの投与はできません。2023年9月25日より生後6ヵ月以上の小児に適応が追加されました。また、2023年12月18日より200mgシリンジが発売されました。小児では体重ごとに用法が変わります。具体的には5kg以上15kg 未満：1回 200mgを4週間隔、15kg以上30kg未満：1回 300mgを4週間隔、30kg以上60kg未満：初回に400mg、その後は1回 200mgを2週間隔、60kg以上：初回に600mg、その後は1回 300mgを2週間隔（成人と同様の用法、用量）で投与します。デュピルマブの薬価300mgシリンジ：5万8,593円300mgペン：5万8,775円200mg シリンジ：4万3,320円〔ワンポイント〕高額療養費制度の勧め：薬剤費が高額なため、高額療養費制度を利用されることを強くお勧めします。収入や年齢により適応となる場合やそうでない場合があります。自己注射をする場合、最大6本の注射薬を処方することができ、一部の方には高額療養費制度を用いて医療費の負担軽減が可能です。デュピクセント皮下注 電子添文（2023年9月改訂（第6版））ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）ネモリズマブは、ヒト化抗ヒトIL-31受容体A（IL-31RA）モノクローナル抗体です。IL-31は、かゆみに重要な役割を果たすサイトカインで、主にTh2細胞から作られます。ネモリズマブは、アトピー性皮膚炎に伴うかゆみを改善する新しい発想の治療薬です。IL-31とアトピー性皮膚炎、そしてかゆみIL-31は、Th2細胞から産生され、アトピー性皮膚炎の皮膚病変部では、過剰に産生されていることが知られています1）。また、血清中のIL-31の濃度はアトピー性皮膚炎患者では上昇しており、病勢と相関していることが知られています2）。IL-31は神経線維が成長することを促進し、かゆみを増強する働きもあります3）。IL-31の受容体は神経線維や表皮角化細胞に分布しています。また、IL-31はバリア低下にも働くことが知られています4）。そして、この受容体は、感覚情報の中継点として機能する脊髄後根神経節に多く発現しており、かゆみを脳に伝えることにも深く関わっています5）。つまり、IL-31はかゆみに関係する神経を刺激して脳にそのかゆみを伝え、そして神経の成長を助けてかゆみを起こしやすくする働きがあります。この受容体は、IL-31RAとオンコスタチンM受容体（OSMR）が合わさってできており、ネモリズマブはそのうちIL-31RAに結合して働きを抑えます。ネモリズマブの効果第III相臨床試験の結果6）より、かゆみに関しては、1週目より有意な差がみられています。速やかなかゆみの改善という点を期待したいところです。ネモリズマブの副作用電子添文7）によると、アトピー性皮膚炎（18.5％）、皮膚感染症（ヘルペス感染、蜂巣炎、膿痂疹、二次感染など）（18.8％）が頻度の多い副作用です。ウイルス、細菌、真菌などによる重篤な感染症が3.4％に認められ、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、蕁麻疹など）などの重篤な過敏症が0.3％報告されています。使用上の注意ネモリズマブはかゆみを治療する薬剤であり、かゆみが改善した場合も含め、投与中はアトピー性皮膚炎に対して外用薬をはじめとした必要な治療を継続することが必要です。ネモリズマブはIgGという種類の抗体製剤ですので、胎盤や乳汁に移行することがあります。そのため、妊娠中や授乳中の投与は禁忌ではありませんが、治療上の有益性が投与の危険性を上回ると判断された場合にのみ使用することになっています。ネモリズマブの適応13歳以上のアトピー性皮膚炎に伴うそう痒（既存治療で効果不十分な場合に限る）となっています。ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤などの抗炎症外用剤および抗ヒスタミン剤などの抗アレルギー剤による適切な治療を一定期間施行しても、そう痒を十分にコントロールできない患者さんが対象です。ネモリズマブの用法・用量ネモリズマブとして60mgを4週に1回皮下注射で投与します。在宅自己注射も可能です。ネモリズマブの薬価60mgシリンジ：11万7,181円1）Guttman-Yassky E, et al: J. Allergy Clin. 2019;143:155-172.2）Ezzat M H M, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:334-339.3）Feld M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:500-508.4）Cornelissen C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:426-433.5）Furue M, et.al. Allergy. 2018;73:29-36.6）Kabashima K, et al. N Engl J Med. 2020;383:141-150.7）ミチーガ皮下注 電子添文（2023年11月改訂（第3版））トラロキヌマブ（商品名：アドトラーザ）トラロキヌマブは、IL-13を選択的に阻害するヒト免疫グロブリンIgG4モノクローナル抗体であり、IL-13がその受容体に結合するのをブロックします。IL-13はアトピー性皮膚炎の病変ができ、慢性化していくのに重要な働きをしますので、IL-13をブロックするのは合理的と考えられます。2022年12月に製造販売承認を取得、2023年3月に薬価基準に収載されました。2023年9月26日、アドトラーザ皮下注150mgシリンジが発売されました。IL-13の働きアトピー性皮膚炎の病変が持続するために重要な働きをするのが、Th2細胞というリンパ球です。Th2細胞は、IL-13やIL-4を産生することで皮膚のバリア機能低下、抗菌ペプチドの産生低下、IL-31というかゆみに関連するサイトカインの産生などを起こしてアトピー性皮膚炎の特徴的な病変を作ります。IL-13はIL-4と似た働きをしていますが、アトピー性皮膚炎の病態が作られる上で、IL-4よりIL-13のほうがより中心的な働きをしていることが知られています。また、線維化に関しても重要な役割を果たすことが解明され、アトピー性皮膚炎の慢性病変では苔癬化という皮膚がゴワついた感じになる病変ができますが、それにもIL-13の働きが重要であることが判明しています。トラロキヌマブの効果ステロイド外用剤併用下で、16週間トラロキヌマブを投与することで皮膚炎の重症度指標であるEASIが75％減少した患者割合であるEASI75は56.0％でした。これに対し外用薬だけの患者は35.7％でした。トラロキヌマブの適応従来の治療（ステロイド外用剤など）で十分な効果が得られない15歳以上のアトピー性皮膚炎患者トラロキヌマブの用法・用量トラロキヌマブはシリンジ製剤で、初回4本、その後2週間隔で2本を皮下注射します。現段階では在宅自己注射はできません。トラロキヌマブの薬価150mgシリンジ：2万9,295円アドトラーザ皮下注 電子添文（2023年9月改訂（第2版））

　自殺は重大な問題である。うつ病患者ではとくに自殺発生率が高いことから、うつ病は自殺関連リスク因子の1つとされている。重度のうつ病患者における自殺企図は、衝動性や制御不能などの症状と関連していると考えられる。しかし、治療抵抗性うつ病における衝動性と自殺リスクとの関連を具体的に調査したデータは、ほとんどない。フランス・トゥールーズ大学病院のJuliette Salles氏らは、治療抵抗性うつ病患者の自殺リスクに対する衝動性の影響を再検討するため、本研究を実施した。その結果、治療抵抗性うつ病患者における衝動性は、自尊心、抑うつ症状、不安への間接的な影響と関連し、自殺リスクに影響を及ぼしている可能性が示唆された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2023年11月20日号の報告。　プロスペクティブコホートとして患者を募集した。自殺リスクの評価には精神疾患構造化面接法、衝動性の評価にはBarratt Impulsiveness Scaleバージョン10を用いた。うつ病の症状重症度、不安症状、小児期虐待の評価には、それぞれモントゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（MADRS）、状態-特性不安尺度（STAI）、Childhood Trauma Questionnaireを用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象は、治療抵抗性うつ病患者220例。・衝動性スコアは、自尊心、婚姻状況、職業上の地位、不安との相関が認められたが、自殺リスクとの直接的な関連は認められなかった。・衝動性は、自尊心（係数：－0.24、p＝0.043）および抑うつ症状重症度（係数：0、p＝0.045）と関連していた。・自殺リスクは、抑うつ症状重症度（係数：0.38、p＜0.001）および自尊心（係数：－0.34、p＝0.01）との相関が認められた。・これらの相関を考慮すると、衝動性が自殺リスクに及ぼす影響は、抑うつ症状重症との観点からみられる自尊心により媒介される可能性があると仮説が立てられた。最終的に、共変数として重要な影響を来す自尊心や不安を伴う抑うつ症状に影響を与えることで、自殺リスクに間接的に影響を及ぼす衝動性に関連する媒介モデルを発見した。

　小児の食物アレルギーの2大原因である卵と牛乳。この2つの食物が摂取できるようにさまざまな治療が行われている。国立成育医療研究センター アレルギーセンターの宮地 裕美子氏らの研究グループは、鶏卵もしくは牛乳の食物アレルギーがある子供（4～18歳）に対し、食物経口負荷試験の閾値をもとに5つの方法（A～E群）で経口免疫療法を行い、それぞれの方法の安全性と有効性について電子カルテデータを用いて分析した。　その結果、閾値の1/100量から開始、1/10量で維持する方法が従来の方法よりも2回目の食物経口負荷試験の閾値上昇人数の割合が高く、重篤なアレルギー症状であるアナフィラキシー症状が出現することなく、症状が出現しても軽微なものに限られているということがわかった。Clinical & Experimental Allergy誌2023年12月号からの報告。微量開始維持群ではアナフィラキシーがなかった　宮地氏らは、鶏卵もしくは牛乳の食物アレルギーがある小児患者（4～18歳未満）217例を対象に、同センターの外来を受診し、1回目の食物経口負荷試験を受けた後、食物経口負荷試験の閾値をもとに5つの方法（A群：超極微量開始維持法［開始量は閾値の1/10,000］、B群：極微量開始維持法［開始量は閾値の1/100］、C群：微量開始維持法［開始量は閾値の1/10］、D群：従来法［開始量は閾値に近い量］、E群：完全除去）で経口免疫療法を行い、経口免疫療法中のそれぞれの方法の安全性と有効性について電子カルテデータを用いて分析した。 　主な結果は以下のとおり。・A～C群の微量開始維持群は、D群の従来法よりも有害事象を経験した人数の割合が有意に少なかった（A群24.2％、B群13.7％、C群29.4％ vs.D群70.5％）。・微量開始維持群のほとんどの有害事象が口やのどのかゆみなど軽微な症状であり、アナフィラキシーは認められなかった。・D群の従来法では、アナフィラキシーを含むアレルギー症状が認められた。・B群の極微量開始維持法はD群の従来法よりも2回目の食物経口負荷試験の閾値上昇人数の割合が高かった（B群88.2％ vs.D群56.8％）。・食物特異的IgE値が上昇した人数の割合は、B群の極微量開始維持法（93.8％）がE群の完全除去（61.1％）より多かった。　また、宮地氏は、本治療法の実施について「本研究の微量開始維持群でも軽微とはいえ経口免疫療法中に症状が出現している。この研究で行われた治療法をそのまま実臨床で行うのではなく、患者の症状や重症度、その他の合併症の症状などに合わせ、アレルギー診療を熟知した専門医が症状出現時の救急対応に万全を期したうえで、慎重に行われることが求められる」と注意喚起も述べている。

　CGMが一般的になってTIR time in rangeも日頃の臨床でしばしば口にするようになってきた。TIRは普通70 -180mg/dLが目標血糖値とされているが、より厳格な血糖管理が要求される妊婦の場合は、これが63-140mg/dLに設定されている1）。1型糖尿病患者におけるHCL療法の有用性はほぼ確立されているが、1型糖尿病合併妊娠患者におけるエビデンスは、これまで存在しなかった。本試験によって、ようやくエビデンスがもたらされたことになる。　HCLシステムはCGM、インスリンポンプおよびそれを統合管理するアルゴリズムから構成される。本試験で用いられたのは、CGMがDexcomの Dexcom G6 （リアルタイムCGM）、インスリンポンプがSooilのDana Diabecare RS、そしてアルゴリズムがCamDiabのCamAPS（Cambridge Artificial Pancreas System） FX （version 0.3.71）、スマートフォンがSamsungのGalaxy S8-12（または本人希望の機種）が用いられた。従来治療群のほぼ全例がCGMを併用しており、さらに約半数がインスリンポンプ使用患者であった。目標血糖値は従来治療群で食前血糖値63-130mg/dL、食後1時間値140mg/dLとされた。一方、HCL群では目標血糖値は妊娠初期では100mg/dL、妊娠16週から20週では81-90mg/dL、それ以降分娩までは81mg/dLに設定された。　主要評価項目である目標血糖値63-130mg/dLの達成時間の割合の差である10.5％（約2.5時間に相当する）が臨床的にどれほどのインパクトを持つのだろうか？ 先行する観察研究の結果からは、5％の差が母児の有害事象の減少と相関することが示されており2）、本研究で得られた10％の差が臨床的に意義のある可能性は高い。厳密には臨床的アウトカムをエンドポイントにしたRCTが必要であるが、膨大な時間と費用がかかることから実施される可能性は低いと思われる。　現在では、すべての1型糖尿病患者に対してHCLを推奨する流れになっている。より厳格な血糖管理が必要とされる1型糖尿病合併妊婦にとっても同様である。エビデンスとテクノロジーは十分にそろったといえる。

専門用語の発音に慣れよう1）YouTubeなどのリソースを活用する2）「YouGlish」で専門用語の発音を確認する3）Podcastで専門用語に慣れておく英語での学会発表や質疑応答をスムーズに行うためには、専門用語の英語に慣れ親しんでおく必要があります。日本で仕事をしていると慣れるのは難しいと感じるかもしれませんが、今ではYoutubeなどにレクチャーや教育的な動画が数多くアップロードされているため、日本にいても学ぶチャンスは十分あるといえます。YouTubeを活用する場合に知っておきたいのは、特定のワードが含まれた動画を無料で検索できる、「YouGlish」というウェブサイトです。発音が難しい専門用語の発音を確認するだけでなく、どういう文脈でその単語が使われているかを確認したり、関連する背景知識を収集したりするためにも役立ちます。使い方ですが、ウェブサイトにアクセスし、検索窓に検索したい単語を入力します〈図1〉。たとえば、“paracentesis”（腹水穿刺）と入力してみましょう。検索する際、アメリカ、イギリス、オーストラリアなど好みの英語のなまりを選ぶこともできますが、とくにこだわりがなければ「All」を選択します。〈図1〉画像を拡大する検索すると、“paracentesis”を含む動画が字幕付きで表示され、単語が使われている少し前の場面から再生されます。再生するスピードは細かく調整できるため、発音を確認したい場合は遅めに設定します。なお、再生される動画の周辺部分を見ることで、“ascites”（腹水）や“catheter”（カテーテル）といった、関連する単語の発音も併せて確認することができます。〈図2〉画像を拡大する専門用語以外にも、自分がプレゼンで使ってみたいけれどなじみのないフレーズを検索すると、実際にどういう文脈やトーンで使用されているのかがわかります。また、いわゆるネットラジオである「Podcast」も専門用語の学習に有効です。スマホアプリで簡単に利用ができ、好きな番組を登録しておくことで手軽に情報収集を行えます。Podcastは日本ではあまり一般的ではないかもしれませんが、米国では医療分野のPodcastがかなり発達しており、ジャンルも幅広く、医療者のリスナーも多くいます。例として、内科医にお勧めのPodcastを〈図3〉にまとめています。〈図3〉「New England Journal of Medicine」のような有名雑誌は、その週に出版された論文のサマリーを流すPodcastを用意している場合が多くあります。「The Curbsiders」は各内科疾患の専門家が登場し、低ナトリウム血症や肺炎といったトピックについてレクチャーしてくれます。また、「The Clinical Problem Solvers」は米国の医学生や研修医が症例プレゼンを行い、指導医と一緒に臨床推論をしていくという番組で、臨床留学を目指す人にはプレゼンの練習に役立つでしょう。ほかにも、外科や産婦人科など、学会が運営している各専門分野のPodcastがたくさんあるので、通勤途中などに習慣的に聴くようにすれば、自身の分野の専門用語にも慣れることができ、学会発表もスムーズに行えるようになるはずです。講師紹介

もう来ないでほしい「波」Unsplashより使用日本で現在流行している新型コロナはオミクロン株のEG.5系統（通称エリス）であり、全体の6～7割くらいがこれです。現在インフルエンザの流行で陰に隠れていますが、水面下で感染が広がりつつあるのではないかという見解が増えてきました。懸念されるのは、諸外国で急激に増えているJN.1です（図）。画像を拡大する図. 世界の新型コロナウイルス変異株流行状況GISAIDに登録された各国からのゲノムデータ報告数と国別流行株（10月30日～11月30日）1）諸外国の感染状況アメリカでは12月中旬で1日約3万人の感染者数が報告されており、入院患者数もじわじわと増えてきている状況です。オミクロン株の変異株であるBA.2.86（通称ピロラ）が台頭していますが、ピロラからさらに派生したJN.1（BA.2.86.1.1）が急速に増えています。一応これもピロラの仲間になるわけですが、ややこしいのでJN.1と呼びます。たとえばオランダでは、現在JN.1が最も流行していますが、下水の新型コロナウイルス量が過去最高を記録しており、感染が相当広がっていることがわかります。そのほか、フランスやイタリアにおいても、JN.1が優勢になった直後に急激な入院増加が観察されています。イタリアはこの1年で最多水準の新型コロナ患者数を記録しています。JN.1は、感染性や免疫逃避能がこれまでの変異ウイルスの中で最も強力であることがわかっています（当然といえば当然なのですが）2）。肺炎が多くないのはこれまでのオミクロン株と同様ですが、数が多いと医療逼迫の懸念が生じます。日本もこの波に飲み込まれるのではないかと考えられます。実際、すぐ近くのシンガポールでは呼吸器系の入院のほとんどがJN.1で占められている状況で、マレーシアでも感染者数が倍増しています。ゆえに、同じ島国である日本が、EG.5系統の流行のみでこの冬を乗り切る可能性は低いと考えられます。JN.1は、XBB.1.5やEG.5系統の感染で成立した免疫や、XBB.1.5ワクチンによる免疫を逃避しやすいことから3）、しばらく人類は、このいたちごっこを続けないといけないのかもしれません。ごく軽症であればもう騒がなくてよいのですが、これまでと同じメカニズムで医療逼迫が起こるなら、インフルエンザと同じように警戒し続ける必要があります。参考文献・参考サイト1）東京都健康安全研究センター：世界の新型コロナウイルス変異株流行状況2）Kaku Y, et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 JN.1 variant. bioRxiv preprint. 2023 Dec 9. 3）※WHOはXBB.1.5対応ワクチンでJN.1に対しても接種効果ありとコメントしているWHO：Initial Risk Evaluation of JN.1, 19 December 2023

　帯状疱疹治療はアメナメビルの登場により大きく変わりました。しかし、すべての患者さんがアメナメビル１択でよいわけではありません。既存の治療薬であっても腎機能を適切に評価することで安全に治療を行うことができます。ただし、過剰投与によるアシクロビル脳症や急性腎障害は重篤な副作用であることから、薬剤師のチェックが非常に重要です。患者情報75歳、女性（施設入居）体重40kg基礎疾患高血圧症、大動脈弁狭窄症、慢性心不全帯状疱疹ワクチン接種歴なし主訴腰部の疼痛と掻痒感直近の採血結果血清クレアチニン 0.75mg/dL処方内容1.バラシクロビル錠500mg 6錠 分３ 毎食後 7日分2.ロキソプロフェン錠60mg 疼痛時 １回1錠 ５回分3.アゾセミド錠30mg 1錠 分１ 朝食後4.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後5.カルベジロール錠10mg 1錠 分1 朝食後6.ダパグリフロジン錠10mg 1錠 分1 朝食後本症例のポイントこの患者さんは慢性心不全を基礎疾患として、循環器系疾患の併用薬が複数あります。今回、帯状疱疹と診断され、バラシクロビルとロキソプロフェンが追加となりました。しかし、この患者さんは低体重であり、かつ腎機能が低下（CG式よりCcrを算出したところ推算CCr40.9mL/min）していることから、腎排泄型薬剤の投与量の補正が必要と考えました。表1 バラシクロビル添付文書画像を拡大する現在のバラシクロビルの処方量では、代謝産物の9-carboxymethoxymethylguanine（CMMG）の蓄積による精神神経系（アシクロビル脳症）の副作用の発症リスクが高くなる可能性があります1）。利尿薬を併用していることから、腎機能増悪の懸念もありました。さらに、疼痛コントロールで処方されているロキソプロフェンも腎機能の増悪につながるので、できる限り腎機能への負担を軽減した治療薬へ変更する必要があると考え、処方提案することにしました。処方提案と経過医師に電話で疑義照会を行いました。腎機能に合わせたバラシクロビルの推奨投与量は1,000mg/回を12時間ごとの投与であり、現在の処方量（1,000mg/回を毎食後）では排泄遅延によるアシクロビル脳症や腎機能障害が懸念されることを説明しました。また、ロキソプロフェンは腎機能に影響が少ないアセトアミノフェンへの変更についても提案しました。医師より、肝代謝のアメナメビル200mg 2錠 夕食後に変更するのはどうかと聞かれました。治療薬価（表2）に差があるため、今度は費用対効果の問題が生じることを伝えたところ、バラシクロビル1,000mg/回を12時間ごとに変更するという指示がありました。また、ロキソプロフェンはアセトアミノフェン300mgを疼痛時に2錠服用するように変更すると返答がありました。その後、発症4日目に電話でフォローアップしたところ、腰部の疼痛および掻痒感は改善していて、その後も意識障害や精神症状の出現はなく経過しています。表2 治療薬価（著者作成、2023年12月時点）画像を拡大する1）筒井美緒ほか. 2006. 富山大学医学会誌;17:33-36.

　余暇の身体活動が閉経「後」の乳がんリスクを予防するという強いエビデンスはあるが、閉経「前」の乳がんリスクとの関連は明らかではない。今回、英国・The Institute of Cancer ResearchのIain R. Timmins氏らが19のコホート研究を含む大規模なプール解析を実施した結果、身体活動レベルが高いと閉経前乳がんリスクが低いことが示された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2023年12月11日号に掲載。　本研究では、閉経前女性54万7,601人、乳がん患者1万231例を含む、19のコホート研究の自己申告による余暇の身体活動の個々人のデータを統合した。多変量Cox回帰モデルを用いて、余暇の身体活動と乳がん発症率の関連におけるハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値11.5年（四分位範囲：8.0～16.1）において、余暇の身体活動が低レベルに対する高レベルの人の乳がんリスクは、BMIの調整前で6％（HR：0.94、95％CI：0.89～0.99）、調整後で10％（HR：0.90、95％CI：0.85～0.95）低かった。・非線形性の検定は、ほぼ直線的な関係を示した（非線形のp＝0.94）。・逆相関はHER2-enrichedの乳がんにおいてとくに強かった（HR：0.57、95％CI：0.39～0.84）。

　isotretinoinは、海外では重症の尋常性ざ瘡（にきび）に対して用いられており、本邦では未承認であるが自由診療での処方やインターネット販売で入手が可能である。isotretinoinは、尋常性ざ瘡に対する有効性が示されている一方、自殺やうつ病などさまざまな精神疾患との関連が報告されている。しかし、isotretinoinと精神疾患の関連について、文献によって相反する結果が報告されており、議論の的となっている。そこで、シンガポール国立大学のNicole Kye Wen Tan氏らは、両者の関連を明らかにすることを目的として、システマティック・レビューおよびメタ解析を実施した。その結果、住民レベルではisotretinoin使用と自殺などとの関連はみられず、治療2～4年時点の自殺企図のリスクを低下させる可能性が示された。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年11月29日号掲載の報告。　2023年1月24日までにPubMed、Embase、Web of Science、Scopusに登録された文献を検索し、isotretinoin使用者における自殺および精神疾患の絶対リスク、相対リスク、リスク因子を報告している無作為化試験および観察研究に関する文献を抽出した。関連データを逆分散加重メタ解析法により統合し、バイアスリスクはNewcastle-Ottawa Scaleを用いて評価した。メタ回帰分析を行い、不均一性はI2統計量で評価した。　主要アウトカムは、isotretinoin使用者における自殺および精神疾患の絶対リスク（％）、相対リスク（リスク比[RR]）、リスク因子であった。　主な結果は以下のとおり。・システマティック・レビューにより、合計25研究（162万5,891例）が特定され、そのうち24研究がメタ解析に含まれた。・全25件が観察研究で、内訳は前向きコホート研究10件、後ろ向きコホート研究13件、ケースクロスオーバー研究1件、ケースコントロール研究1件であった。各研究の対象患者の平均年齢の範囲は16～38歳、男性の割合は0～100％であった。・1年絶対リスクは、自殺既遂0.07％（95％信頼区間[CI]：0.02～0.31、I2＝91％、対象：7研究8コホートの78万6,498例）、自殺企図0.14％（同：0.04～0.49、I2＝99％、7研究88万5,925例）、自殺念慮0.47％（同：0.07～3.12、I2＝100％、5研究52万773例）、自傷行為0.35％（同：0.29～0.42、I2＝0％、2研究3万2,805例）であったのに対し、うつ病は3.83％（同：2.45～5.93、I2＝77％、11研究8万485例）であった。・isotretinoin使用者は、非使用者と比べて自殺企図のリスクが、治療2年時点（RR：0.92、95％CI：0.84～1.00、I2＝0％）、3年時点（同：0.86、0.77～0.95、I2＝0％）、4年時点（同：0.85、0.72～1.00、I2＝23％）のいずれにおいても低い傾向がみられた（いずれも対象は2研究44万9,570例）。・isotretinoin使用と全精神疾患との関連はみられなかった（RR：1.08、95％CI：0.99～1.19、I2＝0％、対象：4研究5万9,247例）。・試験レベルのメタ回帰分析において、高齢であるほどうつ病の1年絶対リスクが低い傾向にあった。一方、男性は自殺既遂の1年絶対リスクが高い傾向にあった。　著者は、「今回の所見は心強いものだが、引き続き臨床医は統合的な精神皮膚科ケア（holistic psychodermatologic care）を実践し、isotretinoin治療中に精神的ストレスの徴候がみられないか観察する必要がある」とまとめている。

　猫を飼っている人なら、猫を獣医師のもとへ連れていくことが猫と飼い主の双方にとっていかにストレスとなるかを経験的によく知っているだろう。米食品医薬品局（FDA）は11月17日、このような猫の不安を軽減する新薬を承認したことを発表した。FDAは、Bonqatと呼ばれるこの抗不安薬は、「移動中や動物病院での診察時に猫が感じる不安や恐怖を和らげるように設計されている」とニュースリリースで説明している。　Bonqatは、過活動状態にある神経を鎮める薬物であるプレガバリンを含む、初のFDA承認薬だ。FDAの説明によると、同薬は、猫を連れて移動するか、または動物病院で診察を受ける1時間半ほど前に経口投与すればよい。投与は2日間連続で可能である。　米VCA動物病院の情報によると、猫の中には、行き先を問わず、移動中に重度の不安を感じたり、ひどい乗り物酔いを起こす個体がいる。そのような猫には、ニャーニャーと鳴く、唇を鳴らす、よだれを垂らすといったものから、ストレスによる乗り物酔いで排尿や排便を起こすものまで、さまざまな症状が現れる。　Bonqatは、この薬を製造するフィンランドのOrion社が実施した実地調査の結果に基づき承認された。試験では、動物病院を受診した際に恐怖や不安を感じたことのある猫の飼い主に、5〜10日の間に2回に分けて猫を診察のために動物病院に連れてくるよう依頼した。初回は、治療前に試験に登録するためのスクリーニング訪問とし、2回目の訪問時には、訪問に先立ち、Bonqatまたはプラセボが猫に投与された。移動中の猫の不安や恐怖は飼い主が、身体診察中の猫の不安や恐怖は獣医師が評価した。　その結果、Bonqatを投与された猫（108匹）の半数強は移動中と動物病院受診中の両方で良好、または優れた反応を示したのに対して、プラセボを投与されたネコ（101匹）では、その割合が約3分の1にとどまったことが明らかになった。さらに、2回の診察の間に恐怖と不安のレベルに改善が認められたのは、Bonqatを投与された猫では77％（83匹）であったのに対し、プラセボを投与された猫では46％（46匹）にとどまっていた。Bonqatの投与により生じた副作用は、軽度の鎮静、運動失調、嗜眠などであった。　FDAは、Bonqatは、人が誤用する可能性があるため、資格を有する獣医師の処方を通じてのみ入手可能と述べている。また、製品を安全に使用するためには、正確な投与量や適切な投与方法などに関する医師の専門知識と監視が必要だとしている。FDAはまた、猫の飼い主に対しても、「薬剤が人の皮膚や目、その他の粘膜に触れないように気を付けるなど、薬の取り扱いに注意する必要がある」と注意喚起している。

患者さん、それは…しびれ ですよ！しびれとは、感覚鈍麻 （感覚の低下）や異常感覚などを意味します。また、「手足に力が入りにくい」「動きが悪い」などの運動麻痺 （脱力）をしびれとして表現することもあります。また、寒い風に当たっただけで感じるものもあります。以下のような症状はありませんか？□触っても感覚がにぶい□冷たさ・熱さが感じにくい□痛みを感じにくい□何もしなくてもジンジン・ビリビリする□針でさされたような感じ□やけつく様な感じ◆そのしびれ、ある病気の症状かも!?• 指先と口が急にしびれたときは脳梗塞の可能性があります• 手足のしびれは糖尿病でよく起こります• 手根管症候群では手の親指から薬指にかけてしびれますズキズキチクチク出典：日本神経学会（症状編：しびれ）、日本整形外科学会（しびれ［病気によるもの］）監修：福島県立医科大学 会津医療センター 総合内科 山中 克郎氏Copyright © 2021 CareNet,Inc. All rights reserved.

　日本臨床腎移植学会は、2023年11月7日付の「腎移植患者における帯状疱疹予防に関するお知らせ」にて、腎移植患者に対する帯状疱疹発症予防のための乾燥組換え帯状疱疹ワクチン（商品名：シングリックス筋注用、製造販売元：グラクソ・スミスクライン）の接種を積極的に検討するよう同学会の会員に向けて通達した。　米国疾病予防管理センター（CDC）の勧告や海外の最新のガイドラインにおいて、固形臓器移植患者に対するワクチンの接種は、原則、移植前に接種するよう推奨されており、移植前にワクチン接種が不可能な場合は、移植後少なくとも6～12ヵ月後に接種することが望ましいとされている1,2）。　2023年6月に本ワクチンの適応が「帯状疱疹に罹患するリスクが高いと考えられる18歳以上の者」へ拡大された。本ワクチンは、50歳以上を対象とした臨床試験において、2回の接種による帯状疱疹への高い予防効果と、約10年間にわたる予防効果の持続が確認されている3-5）。　接種対象者拡大の追加承認は、腎移植患者や自家造血幹細胞移植患者における臨床試験結果6,7）に基づいており、本ワクチンは不活化ワクチンのため生ワクチンが禁忌となる免疫抑制剤使用中の患者でも接種が可能とされる。現時点で、腎移植患者における帯状疱疹発症予防を検証したデータはないが、腎移植患者を対象とした臨床試験6）において免疫原性が確認されている。問題となる副反応や、拒絶反応を増加させる報告はない。また、同学会は通達の中で、自家造血幹細胞移植患者を対象とした臨床試験7）で検証された予防効果（約2年間の観察期間において68.2％）は、腎移植患者においても参考になりうるデータと考えている、としている。■参考文献・参考サイト1）CDC, Clinical Considerations for Use of Recombinant Zoster Vaccine (RZV, Shingrix) in Immunocompromised Adults Aged ≧19 Years. Last Reviewed: January 20, 2022.2）カナダ・アルバータ州予防接種方針｜予防接種の特別な状況（2023年12月4日改訂）3）Lal H, et al. N Engl J Med. 2015;372:2087-2096.4）Cunningham AL, et al. N Engl J Med. 2016;375:1019-1032.5）Strezova A, et al. Open Forum Infect Dis. 2022;9:ofac485.6）Vink P, et al. Clin Infect Dis. 2020;70:181-190.7）Bastidas A, et al. JAMA. 2019;322:123-133.

　HER2陽性高リスク乳がんに対する術前補助療法として、トラスツズマブ（H）＋ペルツズマブ（P）＋化学療法は標準治療となっている。また、抗HER2療法に対する免疫系の寄与を示すデータが報告され、免疫チェックポイント阻害薬と抗HER2抗体の組み合わせが裏付けられている。イタリア・Fondazione MichelangeloのLuca Gianni氏らは、HP＋化学療法へのアテゾリズマブ（±アントラサイクリン）の追加を評価することを目的として、第III相APTneo試験を実施。サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で病理学的完全奏効（pCR）についてのデータを報告した。・対象：HER2陽性の切除可能または局所進行乳がん患者（化学療法未治療）・試験群AC＋アテゾリズマブ併用群：AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）＋アテゾリズマブ（1,200mg 3週ごと静脈内投与）×3サイクル→HPCT（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル）＋アテゾリズマブ×3サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　218例アテゾリズマブ併用群：HPCT＋アテゾリズマブ×6サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　220例・対照群：HPCT×6サイクル→手術→HP　223例・評価項目：［主要評価項目］試験群vs.対照群の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR、忍容性、予測マーカーの評価など　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は3群でバランスがとれており、年齢中央値は49～50歳、局所進行乳がんは44.1～45.3％、PD-L1陽性は29.8～30.9％、ホルモン受容体陽性は61.0～69.1％であった。・副次評価項目のpCR率は、対照群52.0％に対し試験群57.8％で有意な改善はみられなかった（p＝0.091）。AC＋アテゾリズマブ併用群のpCR率は61.9％で対照群と比較して有意に改善したが（p＝0.022）、アテゾリズマブ併用群のpCR率（53.6％）と比較して有意な差はみられなかった（p＝0.089）。・重篤な有害事象（SAE）は、対照群で6.8％、試験群で14.1％に発生した。AC療法による血液毒性のため、アテゾリズマブ併用群（11.6％）よりもAC＋アテゾリズマブ併用群（16.7％）で頻度が高かった。・免疫関連のSAEはAC＋アテゾリズマブ併用群で4.7％、アテゾリズマブ併用群で7.8％と頻度が高いわけではなく、臨床的にコントロール可能なものであった。　Gianni氏は、「HER2陽性の早期高リスクおよび局所進行乳がん患者において、HP＋化学療法へのアテゾリズマブの追加は、数値としてpCR率の5.8％増加が確認されたものの統計学的有意差は得られなかった。探索的解析において、AC＋アテゾリズマブ併用群におけるpCR率は統計学的に有意に高いことが示されており、アントラサイクリンの直接効果あるいはアテゾリズマブによるAC療法の機構的増強のいずれかが示唆されるのではないか」と結論付けている。同試験はEFSの解析まで現在も進行中。

第110回　英語で「（病欠で）シフトを休みます」は？《例文》医師AI might need to call out tomorrow because of family emergency.（家族の急用で、明日シフトを休まなければならないかもしれません）医師BNo problem, there is a sick-call.（待機の人［シックコール］がいるので、問題ないですよ。）《解説》今回の表現は、病欠や緊急で休まなければならない際の表現です。“call out”という表現は「緊急事態（主に病気）によって、シフトを離脱する」という意味になります。日本の医療現場でどれほど病欠が発生しているのかはわかりませんが、米国の勤務では良くも悪くもしばしば起こることです。このため、米国の病院では、「誰かが病欠のときに呼ばれる人」用のスケジュールが作られています。この「代役」の呼び方は、病院や地域によってさまざまですが、私の病院ではそのようなシフトを“sick-call”と呼んでいます。そして、その“sick-call”が急遽代役として呼ばれる際には、“He/She was called in.”（彼/彼女が代役に呼ばれた）と表現します。“call out”、“call in”、セットで覚えておくとよいですね。講師紹介

妊娠中のつわり症状の原因を同定妊婦の10人に7人ほどに悪心や嘔吐などの「つわり」が生じます。それらの症状が極めて強い場合が妊娠悪阻として知られ、そうなると食べたり飲んだりできなくなって脱水、体重減少、ケトン尿症、栄養欠乏、電解質異常が生じ、徐々に体の自由も効かなくなっていきます。妊娠悪阻は多ければ妊婦の10人に1人ほどが被り1）、ケンブリッジ公爵夫人のころのキャサリン妃もそうであった2）ように妊婦の入院の多くの原因となっています。下手をすると致命的でもあり、「ジェーン・エア」の著者として有名なブロンテ姉妹の1人シャーロット・ブロンテ（Charlotte Bronte）は妊娠悪阻のせいで命を落としたとされています。自身も妊娠悪阻となり、そのせいで妊娠が絶たれた経験がある南カリフォルニア大学のMarlena Fejzo氏らの一連の研究がひとまずの集大成を迎え、GDF15として知られるホルモンがその原因であることを裏付ける結果が先週Nature誌に掲載されました3）。Fejzo氏らは胎盤で盛んに発現することが知られるGDF15遺伝子や脳に限って発現するその受容体GFRALと妊娠悪阻の関連を見出した全ゲノム関連解析（GWAS）結果を2018年に報告します4）。その翌年2019年の報告では妊娠悪阻の妊婦の血中のGDF15が有意に多いことが判明しました5）。続いて昨春2022年3月には2018年の報告を強化する事実として別の女性集団の全エクソーム解析によってGDF15遺伝子の変化と妊娠悪阻の関連が示されました6）。そしてNature誌に掲載された今回の報告でFejzo氏らは胎児がGDF15をどれだけ作っていて、妊婦が妊娠前にGDF15にどれだけ接していたかが妊娠悪阻の生じやすさと関連することを示し、GDF15と妊娠悪阻が単なる関連にとどまらず、どうやら因果関係を有することを裏付けました。まずFejzo氏らは2019年の報告の確認として血中のGDF15が多い妊婦ほど嘔吐や妊娠悪阻をより被っていることを改めて示し、続いてそのほとんどが胎児（胎盤の胎児の領分）を出どころとすることを突き止めました。また、妊娠していないときのGDF15が少ない女性ほど妊娠悪阻を生じ易く、逆にGDF15が多いことと関連する病気であるβサラセミアの女性には妊娠時の悪心や嘔吐がほとんど認められませんでした（わずか5％の女性のみに発生7））。このことは妊娠前にGDF15により馴染んでいた女性ほど妊娠悪阻をどうやら生じ難いことを示唆しています。妊娠前にGDF15により慣れていると妊娠中にGDF15が上昇してもどうやらより平気でいられることはマウス実験でも示されています。GDF15の大量投与で妊娠中のGDF15上昇を模すようにしたマウスは食が細くなりました。それは不調の印です。一方、ゆっくり放出されるGDF15を先立ってあらかじめ与えてからGDF15を大量投与したマウスは不調を被らずに済みました。今回の研究によると妊娠中のGDF15を減らすことが妊娠悪阻の予防法になるかもしれません。幸い、今回の報告での観察によると母親と胎児のどちらもGDF15を少なくする変異を有していても赤ちゃんは大事に至らず健康に生まれており8）、GDF15抑制の害は心配いらないかもしれません。妊娠前にGDF15にあらかじめ慣れてもらうことで妊娠中のつわり、さらには妊娠悪阻を防げるかどうかをFejzo氏らは調べるつもりです。手始めに、妊娠悪阻の経験がある女性にGDF15を増やす薬メトホルミンが安全かどうかを調べる検討の助成金をFejzo氏は申請中です8）。脳の受容体へのGDF15の結合を阻止する薬の検討も目指しています。そういう薬のいくつかがすでに悪液質やがん患者の悪心や嘔吐の治療として臨床試験段階に至っています。参考1）Fejzo MS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2019;5:62.2）Why seven in ten women experience pregnancy sickness / University of Cambridge3）Fejzo M, et al. Nature. 2023 Dec 13. [Epub ahead of print] 4）Fejzo MS, et al. Nat Commun. 2018;9:1178. 5）Fejzo MS, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2019;79:382-388. 6）Fejzo MS, et al. BJOG. 2022;129:1845-1852. 7）Sensitivity to hormone made by fetus may drive severe pregnancy sickness / Science8）Researchers identify key cause of pregnancy sickness and a potential way to prevent it University of Cambridge

　StageI～IIBのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、12週間のニボルマブ＋非アンスラサイクリン系抗がん剤の術前免疫化学療法の前または後にニボルマブ単剤治療を組み合わせた第II相BCT1902/IBCSG 61-20 Neo-N試験の結果、ニボルマブ単剤治療の順番にかかわらず有望な病理学的完全奏効（pCR）率を示したことを、オーストラリア・Newcastle大学のNicholas Zdenkowski氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で発表した。　これまで、早期TNBC患者に対する抗PD-L1抗体薬+化学療法の術前免疫化学療法では、すべての薬剤を同時に開始するよりも、抗PD-L1抗体薬を先行して投与したほうがより良好なpCRが得られたという報告1）がある。pCRは良好な予後と関連し、化学療法の期間の短縮が期待されていることから、研究グループはTNBC患者に対するニボルマブ単剤とニボルマブ＋化学療法併用の治療戦略を明らかにするために研究を行った。・対象：StageI～IIBのTNBC患者　108例・試験群：ニボルマブ（240mg、2週間）→ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→手術【ニボ先行群：53例】・対照群：ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→ニボルマブ（240mg）→手術【ニボ後行群：55例】・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）［副次評価項目］腫瘍残存率（RCB）、安全性、PD-L1陽性（≧1％）集団および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値（≧30％）集団におけるpCR、無イベント生存期間（EFS）・層別化因子：年齢（40歳未満/以上）　主な結果は以下のとおり。・2020年7月～2022年4月に110例が両群に無作為に割り付けられ、治療を開始した108例が解析対象となった。追跡期間中央値は12ヵ月であった。・ベースライン時のニボ先行群およびニボ後行群の患者特性は、年齢40歳未満が26％/16％、閉経周辺期が53％/55％、StageIが34％/35％、TIL高値が34％/33％、PLD1陽性が43％/51％、Ki67中央値がそれぞれ70％であった。・pCR率は全体で53％（90％信頼区間：44～61）、ニボ先行群は51％（39～63）、ニボ後行群は55％（43～66）で、ニボルマブ単剤治療の先行によるpCRの優位性は認められなかった。・PD-L1発現状況によるpCR率は、陽性集団では71%、陰性集団では33%であった。・TIL値によるpCR率は、高値集団では67％、低値集団では47％であった。・全体のRCB 0～1の割合は69％で、ニボ先行群は64％、ニボ後行群は73％であった。・忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは認められなかった。・EFSは未成熟であった。

　中外製薬は、未治療または治療歴の短い血液凝固第VIII因子に対するインヒビター非保有の重症血友病Aの乳児を対象とした第III相HAVEN 7試験の主要解析において、へムライブラ（一般名：エミシズマブ）の有効性および安全性が裏付けられたことを発表した。生後12ヵ月までの乳児において、ヘムライブラが臨床的意義のある出血コントロールを達成し、忍容性も良好であったことが示されたこの新しいデータは、2023年12月9日～12日にカリフォルニア州サンディエゴで開催された第65回米国血液学会（ASH：American Society of Hematology）年次総会で発表され、プレスプログラムにも採択された。　重症血友病Aによる乳児とその保護者や介護者への負担は大きい。これまでに複数の臨床試験により、早期からの出血抑制を目的とする治療が、長期にわたり転帰を改善し、かつ頭蓋内出血のリスクを低下させることが示されている。このことから、世界血友病連盟（WFH：World Federation of Hemophilia）の治療ガイドラインでは、定期的な出血抑制を目的とする治療を低年齢で開始することが血友病の標準治療とされている。ところが、多くの血友病Aの乳児では、生後1年までは出血抑制を目的とする治療が開始されていない。ヘムライブラは、すでに乳児に対しても承認、使用されており、出生時から皮下投与が可能である。また、維持投与においては複数のさまざまな投与間隔レジメンにより柔軟な治療選択が可能な薬剤である。　本剤の有効性、安全性、薬物動態および薬力学を評価する記述的な第III相単群試験であるHAVEN 7試験は、血液凝固第VIII因子に対するインヒビターを保有しない重症血友病Aの乳児を対象として、血友病Aコミュニティと協働して実施された。55例のデータを含む本解析結果において、追跡調査101.9週間（中央値）の時点で、治療を要する出血が認められなかった被験者の割合は54.5％（30例）、治療の要否にかかわらずすべての出血が認められなかった被験者の割合は16.4％（9例）であった。いずれの被験者でも治療を要する自然出血は認められず、治療を要した出血はすべて外傷性であった（46例［83.6％］で合計207件の出血が認められ、そのうち87.9％が外傷性）。治療を要する出血のモデルに基づく年間出血率（ABR：annualized bleeding rate）は0.4（95％信頼区間：0.30～0.63）であった。新たな安全性シグナルは認められず、本剤と関連のある重篤な有害事象、頭蓋内出血または死亡は報告されなかった。血液凝固第VIII因子インヒビター陽性となった被験者は3.6％（2例）であり、これは本剤の投与により第VIII因子製剤の使用が少なかったことが理由と推察された。また、抗薬物抗体陽性となった被験者はおらず、中間解析およびこれまでに実施された第III相HAVEN試験群の肯定的な結果と一致していた。　ASHでは、HAVEN 7試験におけるバイオマーカーの追加研究の結果も発表され、本試験の有効性に関する主要解析を支持するものであった。この追加研究により、乳児におけるヘムライブラの薬力学プロファイルは、これまでに、より年長の小児および成人の血友病Aで観察されたものと同様であることが示された。また、この年齢層においては本剤が結合する凝固因子の存在量が少ないものの、想定される薬力学的反応を示すことが明らかにされた。HAVEN 7試験の結果は、より広範に実施されたピボタルなHAVEN試験群から得られたデータを補完し、乳児における血友病A治療の進展、および出生時から予防投与を開始することの影響に関する洞察を提供するものである。主要解析後には7年間の追跡調査期間が設けられている。　中外製薬 代表取締役社長 CEOの奥田 修氏は、「重症血友病Aに対する出血抑制を目的とした治療において、静脈内投与が困難な乳児に対し、皮下投与可能なヘムライブラは治療負担を軽減する選択肢となります。今回の試験では、乳児に対して初めて、ヘムライブラが有効な出血コントロールを示しました。これは、これまでに実施された臨床試験において示された幅広い年齢層におけるデータを補完し、ヘムライブラによる乳児における出血抑制を目的とした治療をより早期に開始することを支持するものです。本剤を必要とする方々により安心してお使いいただけるよう、長期データの収集をはじめ、引き続きエビデンスの構築に努めてまいります」と語っている。

　日本人では、肥満は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症化リスク因子ではない可能性を示唆するデータが報告された。肥満ではなく、むしろ低体重の場合に、COVID-19関連死のリスク上昇が認められるという。下関市立市民病院感染管理室の吉田順一氏らの研究によるもので、詳細は「International Journal of Medical Sciences」に9月11日掲載された。　古くから「肥満は健康の敵」とされてきたが近年、高齢者や心血管疾患患者などでは、むしろ太っている人の方が予後は良いという、「肥満パラドックス」と呼ばれる関連の存在が知られるようになってきた。COVID-19についても同様の関連が認められるとする報告がある。ただし、それを否定する報告もあり、このトピックに関する結論は得られていない。吉田氏らは2020年3月3日～2022年12月31日までの同院の入院COVID-19患者のデータを用いて、この点について検討した。　解析対象は1,105人でほぼ全員（99.3％）が日本人であり、半数（50.1％）が男性だった。主要評価項目は入院から29日以内の全死亡（あらゆる原因による死亡）とし、副次的評価項目として侵襲的呼吸管理（IRC）の施行を設定。年齢、性別、BMI、体表面積、ワクチン接種の有無、レムデシビル・デキサメタゾンの使用、化学療法施行、好中球/リンパ球比（NLR）などとの関連を解析した。なお、IRCは酸素マスクによる5L/分以上での酸素投与にもかかわらず、SpO2が93％未満の場合に施行されていた。また、年齢、BMI、NLRなどの連続変数は、ROC解析により予後予測のための最適な値を算出した上で、年齢は72.5歳、BMIは19.6、NLRは3.65をカットオフ値とした。　入院後29日目までに死亡が確認された患者は32人（2.9％）であり、COVID-19による死亡が20人、細菌性肺炎7人、心血管イベント3人、および敗血症性ショック、尿路感染症が各1人だった。年齢と性別の影響を調整後に、BMI別に死亡者数をプロットすると、死亡者数のピークはBMI11～15の範囲にあり、BMI22にも小さなピークが認められた。多変量解析から、死亡リスク低下に独立した関連のある因子として、BMI19.6超（P＜0.001）とレムデシビルの使用（P＝0.040）という2項目が特定された。反対に、年齢72.5歳超（P＜0.001）、化学療法施行中（P＝0.001）、NLR3.65超（P＝0.001）は、死亡リスクの上昇と有意に関連していた。　IRCが施行されていたのは37人（3.3％）だった。年齢と性別の影響を調整後に、BMI別にIRC施行者数をプロットすると、BMI11～25の範囲で施行者数の増加が認められた。多変量解析から、IRC施行リスクの上昇と有意な関連のある因子として、年齢72.5歳超（P＝0.031）、デキサメタゾンの使用（P＝0.002）、NLR3.65超（P＝0.048）が特定された。IRC施行リスクの低下と有意な関連のある因子は抽出されなかった。　著者らは、BMI19.6以下がCOVID-19患者の全死亡リスク増大に独立した関連があるという結果を基に、「日本人COVID-19患者で認められる肥満パラドックスは、BMI高値が保護的に働くというよりも、BMI低値の場合にハイリスクである結果として観察される現象ではないか」との考察を述べている。また、レムデシビルが死亡リスク低下の独立した関連因子である一方、デキサメタゾンがIRC施行リスク上昇の独立した関連因子であったことについては、「サイトカインストームに伴う呼吸不全にデキサメタゾンが使用された結果であり、同薬がIRC施行リスクを高めるわけではない」と解説している。

ゲノム編集技術、ヒトへの応用が始まる2023年11月12日にフィラデルフィアで開催されたAHA（米国心臓病協会学術集会）で「heart-1 trial」という遺伝子治療についての発表がありました1）。家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体の患者さんの遺伝情報（ゲノム）であるDNAを書き換えて治療したのです。「アデニン（A）」「グアニン（G）」「シトシン（C）」「チミン（T）」という4種類の塩基の無数の組み合わせで遺伝情報であるDNAはできています。生物の遺伝子情報を変化させるゲノム編集技術の中で、最も知られているのがCRISPR-Cas9です。「クリスパー・キャス・ナイン」と読みます。ゲノム上の特定の場所で遺伝子配列を「取り除く」、「付け加える」、「変化させる」ことを正確に可能にする技術です。DNAの組み合わせを狙い通りに書き換えることを可能にするこの技術を開発したJennifer A. Doudna氏とEmmanuelle M. Charpentier氏の2名の女性研究者は、2020年にノーベル化学賞を受賞しています。私は、このゲノム編集技術のことを知識として知っていましたが、実際のヒトへの応用は先のことで、細胞や動物を使って安全性を確認する段階にあると思っていました。ヒトへの実施報告であったので驚いたのです。抗体医薬からmRNA医薬へDNAの遺伝情報は、まずメッセンジャーRNA（mRNA）に転写され、次にタンパク質に翻訳されます。このDNA→mRNA→タンパク質の流れをセントラルドグマといい、分子生物学の根幹です。この過程のどこかを妨害すれば、遺伝子が機能しなくなります。LDLコレステロール（LDL-C）の調節に、PCSK9というタンパク質が重要な役割を果たしていることがわかっています。LDL-Cは動脈硬化を促進させる、いわゆる悪玉コレステロールです。このタンパク質を抑制すれば、LDL-Cを減少させることが可能となります。このPCSK9というタンパク質をターゲットにする抗体医薬品であるエボロクマブは商品化され実際に使用されています。2週間毎に抗体薬を注射する必要があります。PCSK9をコードするmRNAの働きを抑制する薬剤が、日本で最近使用が可能となりました。抗体医薬品がタンパク質をターゲットにするのに対し、セントラルドグマの1つ上流のmRNAをターゲットにします。インクリシランという薬剤で、標的タンパク質のmRNAに対して相補的な塩基配列を持つRNAを投与することによって、RNA干渉を誘発します。するとRNAどうしが邪魔し合って、標的タンパク質の発現を抑制し治療効果を発揮します。こちらは半年毎に注射する必要があります。このmRNAの作用薬については、この「論文・見聞・いい気分」の第26回で紹介しています。生涯に1度の治療で効果が永久に!?今回「heart-1 trial」で使用された遺伝子治療薬のVERVE-101は、セントラルドグマの究極の上流であるDNAそのものをターゲットとします。ゲノム編集でPCSK9遺伝子を不活化させた結果、下流にあるPCSK9が減少し、さらにLDL-C値も低下させることが報告されました。これは1度の投与で何年間にもわたって効果が持続するといいます。遺伝子治療は、究極的には生涯に1度の治療で永久に続く治療効果を目指しています。今回の報告は、実際に治療された患者数10人の第I相試験の中間解析報告です。遺伝子治療の概念を実証する研究で、今後10年以上にわたる長期追跡調査が予定されています。家族性高コレステロール血症への治療が進化したという意味よりも、CRISPR-Cas9という技術が開発されてから、あっという間にヒトに実際に応用されている事実が与えたインパクトのほうが大きいものでした。遺伝子治療はどこまで普及するか医療技術や科学技術による人の生命への介入を生命操作といいます。生命操作には、否定的でブレーキをかける立場から、技術の進化を礼賛する立場まで、幅広い考え方があります。また、時代によっても変化します。つい数十年前には、体外受精は新聞の一面でいっせいにセンセーショナルに報道された生命操作です。2018年のデータでは、体外受精児は16人に1人の割合にまで増加しているように、体外受精は日本の日常診療に組み込まれています。今後、DNAを操作する遺伝子治療が、どこまで普及するのかは不明ですが、もしかすると体外受精のように日常診療の一部となる日が来るのかもしれません。このような遺伝子治療は、人間の外見や能力を操作する「デザイナーベイビー」につながる懸念もあります。私は、髪を若年にして失うという外見的ハンディキャップ遺伝子を持っています。これを克服するには、髪を増やす遺伝子を導入するのか、髪を失わせる遺伝子を不活化するのかわかりませんが、そのような遺伝子操作技術も将来開発されるのでしょうか。そもそもすべての遺伝子が完璧な者などありえないのです。これは神の領域といってもいいかもしれません。神の領域の治療は怖い自分ですが、髪の領域の治療が待ち遠しい自分もいます。参考1）Science News from AHA2023

　HR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がんに対する術後内分泌療法（ET）にアベマシクリブ追加の有用性を検討したmonarchE試験では、無浸潤疾患生存期間（iDFS）と無遠隔再発生存期間（DRFS）が有意かつ臨床的に意義のある改善が示され、さらに併用療法終了から5年後にiDFSとDRFSの絶対的ベネフィットがさらに大きくなったことが報告されている。今回、原発腫瘍組織の分子プロファイルと臨床転帰の関連について検討した結果を、英国・The Royal Marsden Hospital, Institute of Cancer ResearchのNicholas C. Turner氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。　今回の解析は、層別無作為抽出ケースコホートデザインを用いて、ITT集団から層別化されたランダムサンプル症例、および主要評価項目のデータカットオフ（2020年7月8日）までにiDFSイベントを発症した全症例について、ベースライン時の原発腫瘍サンプルのバイオマーカー解析を実施した。全エクソームシーケンスで1,173例（ET＋アベマシクリブ：580例、ET：593例）、RNAシーケンスで1,190例（ET＋アベマシクリブ：605例、ET：585例）の結果が得られた。　主な結果は以下のとおり。・アベマシクリブの4年iDFSのベネフィットはすべての内因性サブタイプで一貫していた。・21遺伝子再発スコア（Oncotype DX）が25以下の低リスク患者および26以上の高リスク患者とも、アベマシクリブによるベネフィットを示した。・アベマシクリブによるベネフィットは、最も一般的なゲノム変化で一貫して観察された。MYCのみ、増幅患者のハザード比（HR）が1.30（95％信頼区間[CI]：0.77～2.20）、野生型患者のHRが0.62（95％CI：0.47～0.80、相互作用のp＝0.014）で、増幅患者でベネフィットがみられなかった。　今回のトランスクリプトーム解析により、すべての内因性サブタイプ、また21遺伝子再発スコアによる高リスクおよび低リスクのどちらの患者においても、アベマシクリブの一貫した有用性が示された。一般的なゲノム変化においても、MYC増幅を除いて一貫した有効性が示された。Turner氏は「これらのデータは、HR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がん患者において、内因性サブタイプ、21遺伝子再発スコア、最も一般的なゲノム変化に関係なく、アベマシクリブの使用を支持するもの」と結論した。