患者さん、それは…片頭痛 ですよ！片頭痛は「前兆の有無」「慢性か否か」「片頭痛の疑い」「片頭痛に関連する周期性症候群」で分類・診断されます。以下のような症状はありませんか？□悪心・嘔吐□光・音に過敏□何度も起こる（反復性）□においに過敏□日常動作で悪化する□4時間以上続く□過去6ヵ月以内に新たな/異なる頭痛はない◆その頭痛、片頭痛ではない!?・50歳以上ではじめて起こった頭痛は片頭痛ではありません・突然、頭痛が出現し1分以内に最高の痛みとなった場合は、くも膜下出血の可能性があります・いつも決まった時間に起こり、涙や鼻水を伴う頭痛は群発頭痛の疑いが…出典：頭痛の診療ガイドライン2021、プライマリ・ケア外来診断目利き術50監修：福島県立医科大学 会津医療センター 総合内科 山中 克郎氏Copyright © 2021 CareNet,Inc. All rights reserved.

【9月23日　網膜の日】〔由来〕秋分を境に夜の出歩きが困難になることと国際網膜協会が9月最終日曜日を中心に「世界網膜の日」としたことに由来し、2017（平成29）年に日本網膜色素変性症協会が制定。遺伝性難病の「網膜色素変性症」の社会啓発と治療やケアに役立てる情報の提供などさまざまな活動を実施している。関連コンテンツ目が見えにくいときの症状チェック【患者説明用スライド】第2回　眼科の手技 その1【一般内科医が知っておきたい他科の基本処置】iPhoneを使った眼科検査の精度はいかに？遺伝性網膜変性症、CRISPR-Cas9遺伝子治療が有望／NEJM

　不眠症と心血管疾患（CVD）との関連性は、観察研究により示唆されているが、その原因やメカニズムは明らかになっていない。中国・The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical UniversityのXuejiao Zhang氏らは、不眠症とCVDの潜在的な因果関係を調査するため、システマティックメタレビューおよび観察研究のメタ解析とメンデルランダム化（MR）研究を組み合わせて分析を行った。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2024年8月21日号の報告。　2023年7月11日までに公表された英語論文をPubMed、Web of Science、Embaseより検索した。独立した2人の査読者により論文をスクリーニングし、潜在的なバイアスを最小限に抑えた。観察研究のメタ解析とMR研究により、不眠症と冠動脈疾患（CAD）、心房細動（AF）、心不全（HF）、心筋梗塞（MI）、高血圧（HTN）、脳卒中との関連性を評価した現在のエビデンスをまとめた。　主な結果は以下のとおり。・最終的な分析には、観察研究のメタ解析4件、MR研究9件を含めた。・観察研究のシステマティックメタレビューにより、不眠症は、AF、MI、HTNを含む多くのCVDの独立したリスク因子であることを裏付ける強力なエビデンスが得られた。・MR研究のメタ解析では、不眠症は、CAD、AF、HF、HTN、大動脈性脳卒中、虚血性脳卒中、原発性頭蓋内出血と潜在的な因果関係を有する可能性が示唆された。【CAD】オッズ比（OR）：1.14、95％信頼区間（CI）：1.10〜1.19、I2＝97％【AF】OR：1.02、95％CI：1.01〜1.04、I2＝94％【HF】OR：1.04、95％CI：1.03〜1.06、I2＝97％【HTN】OR：1.16、95％CI：1.13〜1.18、I2＝28％【大動脈性脳卒中】OR：1.14、95％CI：1.05〜1.24、I2＝0％【虚血性脳卒中】OR：1.09、95％CI：1.03〜1.14、I2＝60％【原発性頭蓋内出血】OR：1.16、95％CI：1.05〜1.27、I2＝0％・不眠症と心原性脳塞栓症、小血管性脳卒中との因果関係を示唆するエビデンスは見当たらなかった。　著者らは「不眠症とCVDリスクとの間に因果関係のある可能性を裏付ける強力なエビデンスが得られた。不眠症の治療戦略は、CVD予防の有望なターゲットとなる可能性がある」と結論付けている。

　コウモリの中には、人間なら死に至るほどの高血糖状態で生存している種がいる。これは、コウモリがどんな環境でも生き延びられるように適応してきた結果と考えられ、このような変化は糖尿病治療に役立つ可能性があるという。米ストワーズ医学研究所のJasmin Camacho氏らの研究の結果であり、詳細は「Nature Ecology & Evolution」に8月28日掲載された。同氏は、「ある種のコウモリの血糖値が、自然界でこれまで見られた中で最も高いことが分かった。その血糖値は哺乳類にとっては致命的で昏睡を引き起こすレベルだ。われわれは、これまであり得るとは思いもよらなかった事実を目にしている」と語っている。　Camacho氏らは29種のコウモリ、約200匹を捕獲し、昆虫や果物、花の蜜などの糖分を与え、血糖値を測定した。すると、ある種のコウモリは750mg/dL以上、あるいは測定可能範囲を超えて「high」とのみ表示されるほどの高値を示した。この研究の具体的な内容について、論文共著者の1人で同研究所のAndrea Bernal-Rivera氏は、「コウモリの体内で糖が吸収、貯蔵、利用されるプロセスが、摂取した糖の種類によってどのように異なるかを観察した」と説明している。　研究によりコウモリは、それぞれが置かれた環境の中で、得られる餌に適応して生き残るような戦略を進化させてきたことが示唆されたという。例えば3000万年前、新熱帯区（主に南米）に生息していたある種のコウモリは、昆虫だけを餌として生き延びていたが、その後、餌を変化させることで、多くの異なる種のコウモリへと進化した。その結果、餌は果物や花の蜜、肉、さらには他の動物の血液に至るまでに広がった。そして、それらを摂取した際に生じる血糖変動のコントロールに役立つ、さまざまな適応を遂げたと考えられるとのことだ。　Camacho氏によると、あるコウモリは血糖値を下げるためにインスリンシグナル伝達経路を発達させ、別のコウモリは高血糖状態に耐えられるように変化したという。そして「このような変化は、血糖値のコントロールが困難な糖尿病患者に見られる変化に似ている」としている。ほかにも、糖分を多く含む餌を摂取するコウモリは腸が長くなって、腸管の表面積も大きくなる傾向が見られた。また花の蜜を摂取するコウモリは血糖輸送を司る遺伝子が活性化していた。　この研究報告について、米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のNadav Ahituv氏は、「餌の異なるさまざまなコウモリの代謝特性だけでなく、腸の形態、食性の適応に関わる可能性のあるタンパク質構造やゲノム領域の違いも明らかにした研究と言える」と論評。また、「これらのデータは、ヒトのさまざまな代謝性疾患に対する新たな治療法の開発につながる可能性がある」と付け加えている。

　片頭痛が始まる前の最初の兆候（プロドローム）が現れた時点で治療薬のubrogepantを使用すると、患者はほとんど症状を感じることなく普段通りの生活を送れる可能性のあることが、新たな臨床試験で明らかになった。Ubrogepantは、抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide；CGRP）受容体に結合し、痛みの伝達に重要な役割を果たしているCGRPを遮断することにより効果を発揮する。米アルバート・アインシュタイン医科大学のRichard Lipton氏らによるこの研究結果は、「Neurology」に8月28日掲載された。　Lipton氏は、「今回の結果に基づくと、片頭痛のプロドロームが現れた時点で患者にubrogepantによる治療を行うことで、片頭痛発作を初期段階で迅速に治療することができ、患者は不快感や混乱をほとんど感じることなく日常生活を送ることができる可能性がある。これは、片頭痛を持つ人の生活の質（QOL）の向上につながるかもしれない」と述べている。　この臨床試験では、片頭痛発作を月に2〜8回経験する18〜75歳の患者518人が対象とされた。対象者全員が、片頭痛が生じる1〜6時間以内にプロドロームとして、光や音に対する敏感さ、疲労感、首の痛みやこわばり、めまい、視覚前兆などを定期的に経験していた。試験では、対象者の2回の片頭痛のプロドロームに対して治療を行った。患者は、治療順序として、1回目のプロドロームにはプラセボ、2回目のプロドロームにはubrogepant 100mgによる治療を行う群と、その逆の順序で治療を行う群にランダムに割り付けられた。解析は477人を対象に行われた。片頭痛による日常的な活動への制限の程度は、対象者が5段階のリッカート尺度により、0（全く制限なし）から4（極端に制限されている）で評価した。　その結果、治療から24時後の時点で日常的な活動について「制限なし」と答えた対象者の割合は、ubrogepant 100mgによる治療を受けた場合には65.4％だった一方で、プラセボによる治療を受けた場合には47.8％にとどまることが明らかになった。Ubrogepant 100mgによる治療効果は、薬の投与後2時間で現れ、ubrogepantによる治療を受けた人ではプラセボによる治療を受けた人に比べて「制限なし」を報告する可能性が76％高かった（オッズ比1.76、95％信頼区間1.32〜2.35、P＝0.0001）。　Lipton氏は、「片頭痛は世界的に最も患者数の多い病気の一つであるが、この症状に苦しむ非常に多くの人が治療を受けていないか、治療に満足していないことが報告されている」と話す。その上で、「片頭痛のプロドロームが現れたときのケアを改善することが、予後を改善する鍵になる可能性がある。この研究結果は、ubrogepantが、片頭痛を持つ人が普段通りに日常生活を送るのに役立つ可能性のあることを示唆している」と述べている。

　歳とともに体重が増えることによる血管への悪影響は60歳未満で顕著であり、60歳を超えると有意なリスク因子でなくなる可能性を示唆するデータが報告された。名古屋大学大学院医学系研究科産婦人科の田野翔氏、小谷友美氏らの研究結果であり、詳細は「Preventive Medicine Reports」7月号に掲載された。　BMIで評価される体重の増加が、動脈硬化性疾患のリスク因子であることは広く知られている。しかし、体重増加の影響力は人によって異なり、体重管理により大きなメリットを得られる集団の特徴は明らかでない。田野氏らは、動脈硬化の指標である心臓足首血管指数（CAVI）とBMIの変化との関連を検討することで、体重増加の影響が大きい集団の特定を試みた。　この研究は、愛知県で複数の医療施設を運営しているセントラルクリニックグループでの企業健診受診者データを用いて行われた。2015年から2019年（新型コロナウイルス感染症パンデミックにより人々のBMIなどに変化が生じる前）に年間BMI変化量を評価でき、かつ2019年にCAVIが測定されていた459人（男性71.9％）を解析対象とした。　459人中53人（11.5％）が、2019年時点のCAVIが9以上であり、動脈硬化の進展が疑われた。CAVI9以上/未満で比較すると、9以上の群は高齢で男性が多く、高血圧、脂質異常症、糖尿病などの動脈硬化リスク因子の保有率が高いという有意差が認められた。一方、BMIは2015年と2019年のいずれの時点でも有意差がなかった。ランダムフォレストモデルという統計学的手法により、CAVIが9以上であることに寄与する因子として、年齢が最も重要であり（重要度を表す値が17.09）、次いで脂質異常（総コレステロールが同7.86、HDL-コレステロールは7.04）で、その次が体重（現在〔2019年時点〕のBMIが6.09、年間BMI変化量が5.98）であることが分かった。　次に、交絡因子（年齢、性別、現在のBMI、年間BMI変化量、血圧、糖・脂質代謝指標など）の影響を調整し、2019年時点のCAVIと関連のある因子を重回帰分析で検討すると、独立した正の関連因子として、年齢と中性脂肪とともに、年間BMI変化量（β＝0.09）が抽出された。反対に、独立した負の関連因子として、性別が女性であることと、現在のBMI（β＝－0.34）が抽出された。　続いて年齢60歳未満/以上で層別化した上で、CAVI9以上に関連する因子を検討した。その結果、60歳未満の群では、年齢（調整オッズ比〔aOR〕1.32〔95％信頼区間1.15～1.52〕）以外では、年間BMI変化量（aOR11.98〔同1.13～126.27〕）のみが有意な関連因子として抽出された。性別や血清脂質および現在のBMIとの関連は有意でなかった。一方、60歳以上の群における有意な関連因子は年齢（aOR1.44〔同1.17～1.76〕）のみであり、現在のBMIや年間BMI変化量を含むその他の因子は独立した関連が示されなかった。なお、60歳以上における年齢の影響を性別に比較した場合、有意水準に至らないものの、女性の方がより大きな影響を及ぼしていた。　著者らは本研究で明らかになった主なポイントとして、第一にCAVIに最も影響を及ぼす因子は年齢であること、第二に年間BMI変化量はCAVIと正の関連があった一方で現在のBMIは負の関連があること、第三に60歳未満では年間BMI変化量がCAVI9以上の関連因子であるが60歳以上ではそうでないことを挙げている。中でも60歳未満で年間BMI変化量がCAVI高値の独立した関連因子であるという点は、肥満と動脈硬化進展に関する新たな知見だとしている。現在のBMIとCAVIとの関連が負であることについては、肥満が健康リスク因子であるにもかかわらず、生命予後に対して保護的に働くという、いわゆる「肥満パラドックス」を表しているのではないかと考察されている。　なお、本研究は観察研究のため、介入によって体重管理を行った場合にCAVI上昇が抑制されるかは不明なことなどが、解釈上の注意点として付記されている。

ブレイクダンスで頭髪が薄くなる？パリオリンピック、盛り上がりましたね。個人的には、初めての種目だったブレイキンを楽しく見ることができました。残念ながら、次のロサンゼルスオリンピックでは、ブレイクダンスの本場の国というのにブレイキンはなくなるそうです。ヒップホップ文化の4大要素なのに…。さて、ブレイクダンスに関する医学論文はたくさんあります。この理由として、ダンス医学の雑誌（Journal of Dance Medicine & Science）の存在が大きいです。しかし、あえて王道のダンス医学誌から離れて、ブレイクダンスに関する論文を探すのが、通（つう）ってもんです。Monselise A, et al. Break dancing: a new risk factor for scarring hair loss. J Cutan Med Surg. 2011 May-Jun;15(3):177-179.これはありふれた男性型脱毛症（AGA）に見えた症例なのですが、実はそうでなかったという報告です。患者は、ブレイクダンスをしている男性で、得意技はヘッドスピンだったようで、そのため頭に過度な負荷がかかっていました。ブレイクダンスのときは帽子をかぶる人も多いと思いますが、地頭でダンスしている人もたまに見かけます。髪の毛が引っ張られて痛くないのかな…と思ってしまいます。頭でくるくる回っていたためか、このブレイクダンサーのAGAと思われる脱毛は、頭皮の生検によって、実は毛孔性苔癬であることがわかりました。よく生検しようと思いましたね。毛孔性苔癬は毛囊上皮の角化異常のような病態で、若い頃に上腕伸側や大腿にざらざらとした小丘疹が多発する、アレです。毛孔性苔癬毛孔性苔癬は放置していると、瘢痕化してしまい、不可逆的な脱毛になることがあります。そのため、もしブレイクダンサーがAGAに悩んでいる場合、「もしかして毛孔性苔癬かも」と考えるクセをつけておきましょう。ちなみに、ブレイクダンサーの外傷で一番多いのは、腕と肩とされています1）。パリオリンピックをきっかけにブレイキンを始めてみようと思った皆さんは、注意してください。1）Tsiouti N, et al. Injury Occurrence in Break DanceAn Online Cross-Sectional Cohort Study of Breakers. J Dance Med Sci. 2021 Mar 15;25(1):2-8.

　心筋梗塞既往の患者において、長期β遮断薬治療の中断は継続に対して非劣性が認められなかったことを、フランス・ソルボンヌ大学のJohanne Silvain氏らABYSS Investigators of the ACTION Study Groupが、「Assessment of BetaBlocker Interruption 1 Year after an Uncomplicated Myocardial Infarction on Safety and Symptomatic Cardiac Events Requiring Hospitalization trial：ABYSS試験」の結果、報告した。心筋梗塞後のβ遮断薬による治療については、適切な投与期間は不明である。合併症のない心筋梗塞既往患者において、副作用を軽減しQOLを改善するために、長期β遮断薬治療を中断することの有効性と安全性に関するデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2024年8月30日号掲載の報告。約3,700例を、β遮断薬中断群と継続群に無作為化　ABYSS試験は、フランスの49施設で実施されたPROBE（Prospective Randomized Open-label Blinded End-Point）デザインの多施設共同非劣性試験である。　研究グループは、2018年8月28日～2022年9月12日、登録6ヵ月以上前に心筋梗塞既往でβ遮断薬の投与を受けており、左室駆出率が40％以上、過去6ヵ月以内の心血管イベントがない患者を、β遮断薬中断群または継続群に1対1の割合で無作為に割り付け、6ヵ月後、12ヵ月後、以降は最後の登録患者が1年以上の追跡を完了するまで毎年評価した。　主要エンドポイントは、死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中または心血管疾患による入院の複合で、非劣性マージンはイベント発生率の群間差（中断群－継続群）の両側95％信頼区間（CI）の上限が3％ポイントとした。主な副次エンドポイントは、6ヵ月時および12ヵ月時のEuropean Quality of Life-5 Dimensions（EQ-5D）質問票スコアのベースラインからの変化量とした。　計3,698例が無作為化され、1,846例が中断群、1,852例が継続群に割り付けられた。平均（±SD）年齢は63.5±11歳、17.2％が女性で、心筋梗塞発症から無作為化までの期間中央値は2.9年（四分位範囲[IQR]：1.2～6.4）であった。主要複合エンドポイント、中断群の非劣性は確認されず　追跡期間中央値3.0年（IQR：2.0～4.0）において、主要エンドポイントの複合イベントは、中断群で23.8％（432/1812例）、継続群で21.1％（384/1821例）に発生した。群間差は2.8％ポイント（95％信頼区間[CI]：＜0.1～5.5）、ハザード比は1.16（95％CI：1.01～1.33、非劣性のp＝0.44）であり、中断群の継続群に対する非劣性は認められなかった。　最終追跡調査時におけるEQ-5Dスコアのベースラインからの変化量（平均±SD）は、中断群0.033±0.150、継続群で0.032±0.164であり（群間差：0.002、95％CI：－0.008～0.012）、中断によるQOLの改善は示されなかった。　なお、著者は研究の限界として、非盲検試験であること、1ヵ国のみで実施されたこと、潜在的なバイアスの可能性がある心血管イベントによる入院が主要エンドポイントに含まれていることなどを挙げている。

　心不全および二次性僧帽弁逆流症を有する患者において、経カテーテルedge-to-edge修復術（transcatheter edge-to-edge repair：TEER）は、1年時の複合エンドポイント（死亡、心不全による入院、僧帽弁再治療、補助デバイス植込み、脳卒中）に関して、僧帽弁手術に対し非劣性であることが示された。ドイツ・ケルン大学のStephan Baldus氏らが、前向き多施設共同無作為化非劣性試験「Multicenter Mitral Valve Reconstruction for Advanced Insufficiency of Functional or Ischemic Origin trial：MATTERHORN試験」の結果を報告した。二次性僧帽弁逆流症を有する心不全患者に対する現在の推奨治療には、TEERおよび僧帽弁手術が含まれるが、この患者集団においてこれらの治療法を比較した無作為化試験のデータは不十分であった。NEJM誌オンライン版2024年8月31日号掲載の報告。外科的僧帽弁手術に対するTEERの非劣性を評価　研究グループは、2015年2月～2022年12月に、臨床的に重大な二次性僧帽弁逆流症を呈し、左室駆出率が20％以上、ガイドラインに従った薬物療法にもかかわらずNYHA心機能分類クラスII以上の心不全を有する患者を、TEER（介入群）または外科的僧帽弁修復術/置換術（手術群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、術後1年以内の死亡、心不全による入院、僧帽弁再治療、補助デバイス植込み、脳卒中の複合で、非劣性マージンは推定平均群間差の90％信頼区間（CI）の上限が17.5％ポイントとした。　安全性の主要エンドポイントは、術後30日以内の主要有害事象（死亡、心筋梗塞、大出血、脳卒中/一過性脳虚血発作、再入院、再インターベンションまたは非待機的心血管手術、腎不全、深部創感染、48時間超の機械的人工換気、外科手術を要する消化管合併症、心房細動の新規発症、敗血症、心内膜炎の複合）とした。主要エンドポイント、介入群16.7％ vs.手術群22.5％で非劣性を確認　計210例が無作為化されたが、無作為化後に2例が同意を撤回し、ITT集団は介入群104例、手術群104例で構成された。患者の平均（±SD）年齢は70.5±7.9歳、39.9％が女性、平均左室駆出率は43.0±11.7％であった。　有効性の主要エンドポイントのイベントは、介入群ではデータが得られた96例中16例（16.7％）に、手術群では同89例中20例（22.5％）に発生し、推定平均群間差は－6％（95％CI：－17～6、非劣性のp＜0.001）であった。　安全性の主要エンドポイントのイベントは、介入群では101例中15例（14.9％）に、手術群では93例中51例（54.8％）に発生した（推定平均群間差：－40％、95％CI：－51～－27、p＜0.001）。

　心房細動を合併する安定期冠動脈疾患では、過去のランダム化比較試験の結果を考えると多数の抗血栓治療の組み合わせが考えられる。多数の組み合わせの中から抗凝固薬エドキサバン単剤とエドキサバン/抗血小板薬併用の有効性、安全性がオープンラベルのランダム化比較試験にて検証された。試験のエンドポイントは12ヵ月以内の死亡、心筋梗塞、脳梗塞、全身塞栓症、予定されなかった緊急冠動脈インターベンション、重篤な出血の複合エンドポイントであった。血栓・出血を含み、さらにソフトな緊急冠動脈インターベンションも含めてイベントリスクが見掛け上増加している。東アジアの韓国で施行された試験であり、一般的に臨床的なイベントリスクが低い。clinically relevant non major bleedingとany bleedingの数が抗血栓薬併用群で増加していた。　循環器領域のランダム化比較試験が以前に比較して少ない、心房細動と慢性期冠動脈疾患を対象とした試験は日本で施行されたAFIREなど少ない、との前提でもNEJMに掲載された論文としてのインパクトは大きくない。

五百四十七の段　令和の熱血指導「暑さ寒さも彼岸まで」とは言うものの、相変わらず暑いですね。ようやく朝夕がマシになったという程度。昼は外に出る気になりません。さて、先日のこと。総合診療科ではローテートしてきた研修医に、自分の経験した症例の中から1例を選んで、スライドを使ったプレゼンテーションをしてもらうことになっています。私の卒後1年や2年の時に比べれば、皆さんはるかに上手な発表をしてくれますが、まだまだ改善の余地ありというのが現状。先日もある研修医が、上級医たちから熱血指導を受けてしまいました。この研修医、まずは5分ほどのプレゼンを何とか終えてホッと一息。その日はたまたま時間に余裕があったので、上級医たちもやる気満々でした。上級医A「じゃあ、最初からスライドを確認しよか」研修医「うっ」ということで一番最初に戻ります。中島「フォントがゴシック系なのは見やすくていいけど、たまに明朝体が混じっているな。統一したほうがいいと思うよ」研修医「確かにそうですね」上級医B「行間が詰まり過ぎで読みにくいから、1.2行とか1.3行とか、もう少しだけ空けようぜ」研修医「気を付けます」上級医C「句読点があったりなかったりするけど、全部、キチンと入れないとイカンぞ」研修医にしたら、内容よりスライドの体裁でいろいろ言われるのが驚きだったようです。終始「はい、すみません」か「わかりました。次から気を付けます」のみ。実際、それ以外の返答はあり得ないですね。ちょっとは中身にも触れておきましょう。中島「このスライドは上の3行で事実を並べて、最後の1行が先生の見解……というか、結論やな」研修医「そうです」中島「でも上の3行と下の結論は、あまり関係なさそうやぞ」研修医「えっ」中島「こういうのは数学の証明問題の解答のつもりで書いてくれ。だから『1、何々。2、何々。3、何々。よってカクカクシカジカ』とロジックがつながるようにすると、聴いているほうも気持ちがいいわけよ」研修医「確かにそのとおりですね」さらに指導は続きます。上級医A「Bab. reflexって何？」研修医「あの、Babinski reflexのつもりなんですけど」上級医A「先生が勝手に略語を作ったら、見ている人が混乱するだろう。できるだけスペルアウトしてくれ」病院によっては略語集というのがあって、使ってもいい略語を決めています。ウチの病院にもあり、作成には私も参加しました。実際、AVMとかCTのレベルなら略語のほうがいいですが、同じ略語でも複数の意味があったりすると厄介ですね。MSだとmitral stenosis（僧帽弁狭窄症）か、multiple sclerosis（多発性硬化症）かわからないし。MRだとmitral regurgitation（僧帽弁閉鎖不全症）ともとれるし、medical representative（医薬情報担当者）の意味でも使われます。上級医B「先生は検査結果の数値が基準値を超えている場合を赤字、基準値未満なら青字としているわけだな」研修医「そうです」上級医B「だったら数字の後ろに“H”とか“L”とか書くのは蛇足だろう。赤字だけにするか、黒字に“H”を付けるか、どちらかにしたほうがスッキリするぞ」研修医「そうですね」上級医C「それよりも検査結果が数値だけで、単位が付いていないのが淋しいなあ。mg/dLみたいな単位を加えようぜ。単位がなかったら“L”がリットルに見えるぞ」研修医「すみません」まだまだ指導は終わりません。中島「『一旦は○○と診断したのだが……』と文章の途中が「……」になって終わっているけど、何のことかな？」研修医「最初に考えていた診断が、後になってちょっとズレていたことに気付きまして」中島「じゃあ、そのとおりに書いたほうがいいと思うよ」上級医A「『したのだが……』って書いたら、そいつはポエムだ。先生は詩人だったのか？」研修医「すみません」ということで、この研修医は1時間近くも解放してもらえませんでした。昭和の時代と違って、上級医たちはできるだけ紳士的な言動を心掛けています。研修医もわれわれの熱意を感じ取ってくれたみたいで、ひたすら恐縮しながらメモを取っていました。ちょっと前日にでもスライドを見てくれと言われていたら、手直しできたのですけど。とはいえ、研修医にそんな余裕がないのは昭和も令和も同じですね。最後に1句スライドの　手直し足らぬ　彼岸かな

腎盂腎炎に対する内服抗菌薬を極める～スイッチのタイミングなど～Teaching point（1）抗菌薬投与前に必ず血液/ 尿塗抹・培養検査を提出する（2）単純性腎盂腎炎ではセフトリアキソンなどの単回注射薬を使用し、適切なタイミングで内服抗菌薬に変更する（3）複雑性腎盂腎炎では基本的には入院にて広域抗菌薬を使用する。外来で加療する場合は慎重に、下記のプロセスで加療を行う（4）副作用や薬物相互作用に注意し、適切な内服抗菌薬を使用しよう《今回の症例》78歳、男性。ADLは自立。既往に前立腺肥大症があり尿道カテーテルを留置されている。来院3日前から悪寒戦慄を伴う発熱と右腰背部痛があり当院を受診した。尿中白血球（5/1視野）と尿中細菌105/mLで白血球貪食像があり、訪問看護師からの「尿道カテーテルをしばしば担ぎあげてしまっていた」という情報と併せ、カテーテル関連の腎盂腎炎と診断した。来院時、発熱に伴うふらつき・食思不振がみられたため入院加療とした。尿中のグラム染色とカテーテル留置の背景からSPACE（S：Serratia属、Pseudomonas aeruginosa［緑膿菌］、Acinetobacter属、Citrobacter属、Enterobacter属）などの耐性菌を考慮し、ピペラシリン/タゾバクタム1回4.5gを6時間ごとの経静脈投与を開始し、経過は良好であった。その後、尿培養と血液培養から緑膿菌が検出された。廃用予防のため早期退院の方針を立て、内服抗菌薬への切り替えを検討していた。また入院3日目に嚥下機能を確認したところ嚥下機能が低下していることが判明した。はじめに本項では腎盂腎炎の内服抗菌薬への変更のタイミングや嚥下機能や菌種による選択薬のポイントや副作用などについて述べる。まずひと口に腎盂腎炎といっても、単純性腎盂腎炎と複雑性腎盂腎炎では選択するべき抗菌薬や対応は異なる。 1.単純性腎盂腎炎単純性腎盂腎炎において、（1）ショックバイタルでない、（2）敗血症でない、（3）嘔気や嘔吐がない、（4）脱水症の徴候が認められない、（5）免疫機能を低下させる疾患（悪性腫瘍、糖尿病、免疫抑制薬使用、HIV感染症など）が存在しない、（6）意識障害や錯乱などがみられない、のすべてを満たせば外来での治癒が可能である1）。単純性腎盂腎炎の原因菌はグラム陰性桿菌が約80％を占め、そのうち大腸菌（Escherichia coli）が90％である。そのほかKlebsiella属やProteus属が一般的であることからエンピリックにセフトリアキソンによる静脈投与を行う。その後、治療開始後に静注抗菌薬から経口抗菌薬へのスイッチを考慮する場合、従来からよく知られた指標としてCOMS criteriaがある（表1）。画像を拡大する2.複雑性腎盂腎炎冒頭の症例も当てはまるが、複雑性腎盂腎炎は、尿路の解剖学的・機能学的問題（尿路狭窄・閉鎖、嚢胞、排尿障害、カテーテル）や全身の基礎疾患をもつ尿路感染症である。一番の問題としては再発・再燃を繰り返し、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、Enterobacter属、Serratia属、Citrobacter属、腸球菌（Enterococcus属）などの耐性菌が分離される頻度が増えることである。そのため単純性のように単純にセフトリアキソン単剤→内服スイッチともいかないのが厄介な点である。この罠にはまらないためには、必ず尿塗抹・培養検査を提出しグラム染色を確認することが大切である。基本的には全例入院で加療することが推奨されているが、全身状態良好でかつグラム陰性桿菌が起因菌とわかった際には周囲に見守れる人の確認（高齢者の場合）や連日通院することを約束しセフトリアキソンを投与し、培養結果と全身状態が改善したことを確認して内服抗菌薬を処方する2）。この場合も合計14日間の投与期間が推奨されている1）。なお、複雑性腎盂腎炎を外来加療することはリスクが高く、入院加療が理想である。【内服抗菌薬の使い分け】いずれにせよ培養の結果がKeyとなるが、一般的な内服抗菌薬は以下が推奨されている。処方例3,4）（1）ST合剤（商品名：バクタ）1回2錠を12時間ごとに内服（2）セファレキシン（同：ケフレックス）1回500mgを6〜8時間ごとに内服（3）シプロフロキサシン（同：シプロキサン）1回300mgを12時間ごとに内服（4）レボフロキサシン（同：クラビット）1回500mgを24時間ごとに内服腎機能に合わせた投与量や注意事項など表2に示す。なお、腎機能はeGFRではなくクレアチニンクリアランスを使用し評価する必要がある。画像を拡大する治療期間は一般に5〜14日間であり、選択する抗菌薬による。キノロン系は5〜7日間、ST合剤は7〜10日間、βラクタム系抗菌薬は10〜14日間の投与が勧められている2）。各施設や地域の感受性パターンに基づいて抗菌薬を選択することも大切である。筆者の所属施設では、単純性の腎盂腎炎の内服への切り替えは大腸菌のキノロン系への耐性が20％を超えていることから、セファレキシンやST合剤を選択することが多い。【各薬剤の特徴】＜ST合剤＞バイオアベイラビリティも良好で腎盂腎炎の起因菌を広くカバーする使いやすい薬剤である。ただし最近では耐性化も進んできており培養結果を確認することは重要である。また消化器症状、皮疹、高カリウム血症、腎機能障害、汎血球減少など比較的副作用が多いため注意して使用する5）。とくに65歳以上の高齢患者では高カリウム血症と腎不全をより来しやすいと報告されており経過中に血液検査で評価する必要がある6）。簡易懸濁も可能なため、嚥下機能低下時や胃ろう造設されている患者でも投与可能である。妊婦への投与は禁忌である。＜セファレキシン＞第1世代セフェム系抗菌薬であるセファレキシンは、一部の大腸菌などの腸内細菌に耐性の場合があるため、起因菌や感受性の結果を確認することが重要である。また一般的には長時間作用型の静注薬であるセフトリアキソンを初めの1回使用したうえで、セファレキシンを用いることが推奨されている。なお第2世代セフェム系内服抗菌薬であるセファクロル（商品名：ケフラール）はアレルギーの頻度が多いため推奨されていない。第3世代セフェム系抗菌薬（同：メイアクトMS、フロモックス）は、わが国ではさまざまな場面で使用されてきたが、バイオアベイラビリティの関係で処方しないほうがよい。ペニシリン系では、βラクタマーゼ阻害薬配合であれば使用可能とされている。日本のβラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリン（同：オーグメンチン）はペニシリン含有量が少なく、アモキシシリン（同：サワシリン）と併用し、サワシリン250mg＋オーグメンチン375mgを8時間ごとに投与することが推奨されている。＜ニューキノロン系＞シプロフロキサシン、レボフロキサシンなどのニューキノロン系については、施設における大腸菌のニューキノロン耐性が10％以下の際は経験的治療として投与が可能とされている。また大腸菌以外に緑膿菌にも効果があることが最大の利点であるため、耐性獲得の点からはなるべく最低限の使用を心がけ、温存することが推奨される。副作用としてQT延長、消化器症状、アキレス腱断裂、血糖異常がある。相互作用として、NSAIDsやテオフィリン（とシプロフロキサシン）との併用で痙攣発作を誘発する7）。妊婦への投与は禁忌である。レボフロキサシンはOD錠があるため、嚥下機能が低下している高齢者にも使いやすい。細粒もあるが、経管栄養では溶けにくいため細粒ではなく錠剤を粉砕する方が望ましい。＜ESBL産生菌＞extended spectrum β-lactamases（ESBL）産生菌に対する経口抗菌薬としてST合剤やホスホマイシンが知られている。ST合剤は感受性があれば使用可能であり、カルバペネム系抗菌薬に治療効果が劣らず、入院期間の短縮、合併症の減少、医療コストの削減が期待できるとの報告がある8）。ホスホマイシンは、海外では有効性が示されているものの、国内で承認されている経口薬はfosfomycin calciumだが、海外で用いられているのはfosfomycin trometamolであるため注意を要する。fosfomycin trometamolのバイオアベイラビリティは42.3％だがfosfomycin calciumのバイオアベイラビリティは12％にすぎない。近年耐性菌が増加するなかで他剤と作用機序の異なる本剤が見直されてきてはいるが、国内で有効性が示されているのは単純性の膀胱炎のみである7,9）。腎盂腎炎に対する有効性は現在研究中であり、現時点では他剤が使用できない軽症膀胱炎、腎盂腎炎に使用を限定するべきである。《今回の症例のその後》尿培養から検出された緑膿菌はレボフロキサシンへの感性が良好であった。心電図にてQT延長がないことを確認し、入院5日目に全身状態良好で発熱など改善傾向であったことから、レボフロキサシンOD錠1回250mgを24時間ごと（腎機能低下あり、用量調節を要した）の内服へ切り替え同日退院し再発なく経過している。1）山本 新吾 ほか：JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015 ─ 尿路感染症・男性性器感染症─. 日化療会誌. 2016;64:1-30.2）Johnson JR, Russo TA. N Engl J Med. 2018;378:48-59.3）Hernee J, et al. Am Fam Physician. 2020;102:173-180.4）Gupta K, Trautner B. Ann Intern Med. 2012;156:ITC3-1-ITC3-15, quiz:ITC3-16.5）Takenaka D, Nishizawa T. BMJ Case Rep. 2020;13:e238255.6）Crellin E, et al. BMJ. 2018;360:k341.7）青木 眞 著. レジデントのための感染症診療マニュアル 第4版. 医学書院. 2020.8）Shi HJ, et al. Infect Drug Resist. 2021;14:3589-3597.9）Matsumoto T, et al. J infect Chemother. 2011;17:80-86.

　心房細動と安定冠動脈疾患を有する患者の治療において、直接第Xa因子阻害薬エドキサバンと抗血小板薬による抗血栓薬2剤併用療法と比較してエドキサバン単剤療法は、12ヵ月後の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、全身性塞栓症、予期せぬ緊急血行再建術、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合リスクを有意に低下させることが、韓国・蔚山大学校のMin Soo Cho氏らが実施した「EPIC-CAD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年9月1日号で報告された。韓国の多施設共同無作為化試験　EPIC-CAD試験は、韓国の18施設で実施した非盲検（判定者盲検）無作為化試験であり、2019年5月～2022年9月に参加者を募集した（韓国・心血管研究財団などの助成を受けた）。　年齢18歳以上、心房細動と安定冠動脈疾患（血行再建術による治療歴のある冠動脈疾患、または内科的に管理されている冠動脈疾患と定義）を有し、CHA2DS2-VAScスコア（範囲：0～9点、点数が高いほど脳卒中のリスクが大きい）が2点以上（血栓塞栓症のリスクが高いと判定）の患者を対象とした。　被験者を、標準用量（60mg、1日1回）のエドキサバンを単剤投与する群、または標準用量のエドキサバン＋抗血小板薬（治療医の裁量でアスピリンまたはP2Y12阻害薬から選択）を併用投与する群（抗血栓薬2剤併用療法群）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、12ヵ月の時点における全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、全身性塞栓症、予期せぬ緊急血行再建術、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合とした。主要虚血性イベントには差がない　1,040例を登録し、エドキサバン単剤群に524例、抗血栓薬2剤併用療法群に516例を割り付けた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は72.1（±8.2）歳、22.9％が女性であり、平均CHA2DS2-VAScスコアは4.3（±1.5）点だった。　12ヵ月の時点で、主要アウトカムのイベントは、抗血栓薬2剤併用療法群で79例（Kaplan-Meier推定発生率16.2％）に発生したのに対し、エドキサバン単剤群では34例（6.8％）と有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.44、95％信頼区間[CI]：0.30～0.65、p＜0.001）。　また、12ヵ月時に、主要虚血性イベント（全死因死亡、心筋梗塞、脳梗塞、全身性塞栓症の複合）は、エドキサバン単剤群で8例（Kaplan-Meier推定発生率1.6％）、抗血栓薬2剤併用療法群で8例（1.8％）に認めた（HR：1.23、95％CI：0.48～3.10）。出血性イベントが少ない　12ヵ月時までに、大出血または臨床的に重要な非大出血は、抗血栓薬2剤併用療法群で70例（Kaplan-Meier推定発生率14.2％）に発生したのに対し、エドキサバン単剤群では23例（4.7％）であった（HR：0.34、95％CI：0.22～0.53）。　12ヵ月時の大出血の累積発生率は、抗血栓薬2剤併用療法群で4.5％であったのに対し、エドキサバン単剤群では1.3％だった（HR：0.32、95％CI：0.14～0.73）。　著者は、「この結果は、主に出血性イベントの発生率がエドキサバン単剤群で低かったことによると考えられる。虚血性イベントと死亡の発生率は両群で同程度であった」とまとめている。

　局所進行直腸がんでは、術前に化学療法や放射線療法を集中的に行って腫瘍縮小を最大限に図り、局所制御と遠隔転移のリスクを低減するTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）が登場し、世界的な標準治療となりつつある。TNT後に臨床学的完全奏効（cCR）が得られた患者では非手術的管理も検討され、その後の局所転移は19～34％程度と報告されている。非手術的管理後の遠隔転移率と、ctDNA解析によるTNT後の奏効率のバイオマーカー探索を目的とした多施設単群第II相NO-CUT試験が行われ、イタリア・Niguarda Cancer CenterのAlessio Amatu氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）のPresidential Symposiumで初回の結果報告をした。・対象：pMMR/MSSの局所進行直腸がん、PS 0～1・方法：CAPOX療法4サイクルに続いて5週間の長時間化学放射線療法のTNTを行い、cCRが得られれば非手術的管理、得られなければ手術を行ったうえでフォローアップ。評価項目：［主要評価項目］30ヵ月時点で生存し、遠隔転移のない患者の割合（DRFS30）［副次評価項目］cCR率、非手術的管理群の臓器温存率　主な結果は以下のとおり。・2018～23年に180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコル通りに治療を完了し、46例（25.5％）がcCRを得て非手術的管理群に割り付けられた。追跡期間中央値は27（SD 3～27）ヵ月だった。・DRFS30は非手術的管理群97％、手術群74％、全体77％であった。・非手術的管理群の臓器温存率は85％（39/46例）だった。・局所再発は、非手術的管理群では15％、手術群では9％で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された。内訳は有害事象1例、腫瘍進行9例、その他2例だった。・TNT後のリキッドバイオプシー解析では、ctDNA陰性例ではcCR率が高く、陽性例では手術の有無にかかわらず遠隔転移のリスクが高かった。手術後のctDNAの状態と無増悪生存期間（PFS）にも相関が見られた。その他のマルチオミクス解析は進行中となっている。　Amatu氏は「NO-CUT試験の主要評価項目は達成され、4人に1人がTNT療法によって非手術的管理のベネフィットを得られた。さらに非手術的管理群のDRFS30は97％、臓器温存率は85％と高い結果だった。今後のマルチオミクス解析によって非手術的管理の患者選択はさらに精緻にできるようになるだろう」とした。

　片頭痛の新たな治療手段として、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）を標的とするアプローチの開発が進められている。デンマーク・コペンハーゲン大学のMessoud Ashina氏らは「HOPE試験」において、プラセボと比較してLu AG09222（PACAPリガンドに対するヒト化モノクローナル抗体）の単回投与は、4週間後の片頭痛の頻度を有意に減少させたことから、PACAPシグナル伝達の阻害は片頭痛の新たな予防的治療戦略となる可能性があることを示した。研究の成果は、NEJM誌2024年9月5日号に掲載された欧州と北米の無作為化プラセボ対照第IIa相試験　本研究は、片頭痛の予防におけるLu AG09222の有効性と安全性の評価を目的に、欧州と北米の25施設で概念実証試験として実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第IIa相試験（投与期間4週間、追跡期間8週間）である（H. Lundbeckの助成を受けた）。　年齢18～65歳、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛または慢性片頭痛と診断され、発症時期が50歳以下で、過去10年間に2～4つの予防的治療を受けたが効果が得られなかった患者を対象とした。　被験者を、ベースラインでLu AG09222 750mg、同100mg、プラセボを単回静注投与する群に、2対1対2の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、1～4週目における1ヵ月当たりの片頭痛日数のベースラインからの平均変化量であり、Lu AG09222 750 mg群とプラセボ群で比較した。750mg群で6.2日減少、プラセボ群より2.0日少ない　237例（平均年齢42.5歳［範囲19～65］、女性208例［88％］、白人237例［100％］）を登録した。Lu AG09222 750mg群に97例、同100mg群に46例、プラセボ群に94例を割り付けた。　ベースラインの1ヵ月当たりの平均日数は、頭痛が17.4日、片頭痛が16.7日であり、1ヵ月当たりの頭痛または片頭痛の治療薬を使用した平均日数は13.1日であった。　片頭痛日数のベースラインから1～4週目の平均変化量は、プラセボ群が－4.2日であったのに対し、Lu AG09222 750mg群は－6.2日と有意に減少した（群間差：－2.0日、95％信頼区間[CI]：－3.8～－0.3、p＝0.02）。　1ヵ月当たりの片頭痛の平均日数がベースラインから50％以上減少した患者の割合は、Lu AG09222 750mg群が32％、プラセボ群は27％であった。また、1ヵ月当たりの頭痛日数のベースラインから1～4週目の平均変化量は、Lu AG09222 750mg群が－5.8日、プラセボ群は－4.1日だった（群間差：－1.7日、95％CI：－3.5～0.0）。有害事象はプラセボ群に比べて多い　12週間における有害事象の件数（78件vs.45件）と1件以上発現した患者の割合（42％ vs.32％）は、プラセボ群に比べLu AG09222 750mg群で多かった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）（7％ vs.3％）、鼻咽頭炎（7％ vs.4％）、疲労（5％ vs.1％）の頻度が高かった。　重篤な有害事象は、Lu AG09222 750mg群で1件発現したが、担当医により試験薬との関連はないと判定された。有害事象のために参加を取りやめたり、Lu AG09222の静注投与を中断することはなかった。　著者は、「これらの知見は、Lu AG09222によるPACAPシグナル伝達の阻害が、片頭痛の予防のための新しい、潜在的に有効なメカニズムであることを示しており、概念実証を確証するものである」としている。

　切除不能な局所進行または転移を有する未治療のトリプルネガティブ（TN）乳がん患者を対象に、1次治療としてのカピバセルチブ＋パクリタキセル併用療法の有効性および安全性を、プラセボ＋パクリタキセルと比較した第III相CAPItello-290試験の結果、全生存期間（OS）は有意に改善しなかったものの、無増悪生存期間（PFS）の改善は認められたことを、米国・UT Southwestern Medical CenterのHeather L. McArthur氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。・試験デザイン：第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験・対象：切除不能な局所進行または転移を有し、全身療法を受けていないTN乳がん患者。6ヵ月以内（タキサン系の場合は12ヵ月以内）の術前・術後化学療法歴がある患者は除外された。・試験群（カピバセルチブ群）：カピバセルチブ 400mgを1日2回（4週間サイクルの1～3週目の2～5日目）＋パクリタキセル 80mg/m2（4週間サイクルの1～3週目の1日目）　404例・対照群（プラセボ群）：プラセボを1日2回（4週間サイクルの1～3週目の2～5日目）＋パクリタキセル 80mg/m2（4週間サイクルの1～3週目の1日目）　408例・評価項目：［主要評価項目］全患者集団およびPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を有する患者集団におけるOS［主要副次評価項目］全患者集団およびPIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する患者集団におけるPFS、安全性・層別化因子：内臓転移の有無、術前または術後化学療法歴の有無、地域・データカットオフ：2024年3月18日　主な結果は以下のとおり。・2019年7月～2022年2月に812例がランダム化された。・年齢中央値はカピバセルチブ群が54.0（範囲：26～85）歳、プラセボ群が53.0（範囲：25～87）歳、閉経後が65.1％および64.2％、内臓転移ありが70.3％および69.6％、de novoが39.9％および41.2％、術前または術後化学療法歴があったのは両群とも50.0％であった。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を認めたのは、カピバセルチブ群30.７％（124例）、プラセボ群30.6％（125例）であった。・全患者集団におけるOS中央値は、カピバセルチブ群17.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.6～20.3）、プラセボ群18.0ヵ月（95％CI：15.3～20.3）であった（ハザード比[HR]：0.92［95％CI：0.78～1.08］、p＝0.3239）。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるOSは、カピバセルチブ群20.4ヵ月（95％CI：15.7～23.4）、プラセボ群20.4ヵ月（95％CI：14.6～26.9）であった（HR：1.05［95％CI：0.77～1.43］、p＝0.7602）。・全患者集団におけるPFS中央値は、カピバセルチブ群5.6ヵ月（95％CI：5.4～7.1）、プラセボ群5.1ヵ月（95％CI：3.9～5.4）であった（HR：0.72［95％CI：0.61～0.84］）。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるPFS中央値は、カピバセルチブ群7.5ヵ月（95％CI：5.6～9.3）、プラセボ群5.6ヵ月（95％CI：5.3～5.7）であった（HR：0.70［95％CI：0.52～0.95］）。・全患者集団における奏効率（ORR）は、カピバセルチブ群50.1％、プラセボ群37.6％であった（オッズ比[OR]：1.68［95％CI：1.27～2.23］）。完全奏効（CR）は2.2％および1.2％、部分奏効（PR）は47.9％および36.3％であった。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるORRは、カピバセルチブ群54.1％、プラセボ群41.9％であった（OR：1.63［95％CI：0.99～2.72］）。CRは2.5％および1.6％、PRは51.6％および40.3％であった。・全患者集団における有害事象は、カピバセルチブ群98.0％（うちGrade3以上が58.0％）、プラセボ群95.1％（うちGrade3以上が38.8％）に発現した。新たな安全シグナルは認められなかった。

　冠動脈インターベンション治療後の抗血小板薬併用療法を強化し続けた時代があった。心血管イベントリスクのみに注目すればアスピリンにクロピドグレル、さらに標準化されP2Y12受容体阻害効果が強化されたプラスグレル、チカグレロルと転換するメリットがあった。しかし、安全性のエンドポイントである重篤な出血合併症は、抗血小板療法の強化とともに増加した。冠動脈インターベンション後、血栓イベントリスクの高い短期間のみ抗血小板併用療法を行い、時間経過とともに単剤治療に戻す抗血小板薬治療の「de-escalation」が注目された。本研究では薬剤溶出ステント後に、2週間～3ヵ月の抗血小板薬併用療法後に抗血小板薬を「de-escalation」した症例と12ヵ月以上抗血小板併用療法を継続した症例を比較した。過去のランダム化比較試験の、個別症例あたりのメタ解析なのでエビデンスレベルは高い。　予想されたように重篤な出血イベントリスクは「de-escalation」した症例が、しない症例よりも少なかった。心血管イベントリスクには差異がなかった。臨床医の実感のように短期間の抗血小板併用療法後は、抗血小板薬単剤で十分であることが示唆された。「de-escalation」したほうが死亡すら少なくなるのは、重篤の出血イベントの抗血栓薬中止による心血管死亡、出血死亡などのためと考える。　本研究の提示するエビデンスは明確であるが、残念ながら日本では適応できない。本研究の対象とされた90mg bidのチカグレロルは日本を中心に施行されたPHILO試験ではクロピドグレルに対する優越性を示せなかった。日本では90mg bidチカグレロルは標準治療ではない。個別症例を標的とした多数のランダム化比較試験のメタ解析であっても、最初の症例選定クライテリアが異なる国には応用できない。われわれはclinical trialistsの1人として患者集団の標準治療のシステム的改善を目指した。しかし、世界に正解は多数あるのかもしれない。

　過去20年間の生活習慣の変化により、若者ががんの危険因子にさらされる機会が増えている可能性があるが、データベースによる研究報告はない。今回、イタリア・Institute of Biochemistry and Cell Biology, National Council of ResearchのAlessandro Cavazzani氏らが、米国・国立がん研究所のがん登録データベース（SEER22）を用いて、部位別のがん罹患率の2000～20年の傾向を調べたところ、18～26歳の女性における膵がん罹患率の平均年変化率が最も高く、年に10％近く増加していた。BMC Medicine誌2024年9月4日号に掲載。　本研究では、SEER22から2000～20年のがん罹患データ（1,018万3,928例）を収集し、膵がん、胃がん、肺/気管支がん、脳/その他の神経系のがん、骨髄腫、大腸がん、悪性黒色腫、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、精巣がんの罹患率の平均年変化率を、性別・年代別（18～34歳、35～54歳、55歳以上）に算出した。さらに18～34歳を18～26歳および27～34歳に分けて算出した。　主な結果は以下のとおり。・すべてのがんの中で18～34歳の女性の膵がん罹患率の平均年変化率が6.22％（95％信頼区間[CI]：5.2～7.24、p＜0.0001）と最も高かった。・胃がん、多発性骨髄腫、大腸がんにおいても、18～34歳の女性が最も高かった。・18～34歳の年代を18～26歳と27～34歳に分けて算出すると、18～26歳における膵がん罹患率の平均年変化率は、女性が9.37％（95％CI：7.36～11.41、p＜0.0001）と、男性の4.43％（95％CI：2.36～6.53、p＜0.0001）に比べて2倍以上だった。27～34歳の女性（4.46％、95％CI：3.62～5.31、p＜0.0001）は男性と同様だった。　著者らは、「致死率の高いがんにおける新たなリスク集団を知ることは、早期発見と効果的な疾患管理のためにきわめて重要」としている。

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者ではステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）により、左室駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）患者では非ステロイド型MRAにより、心血管死または心不全による入院のリスクが減少することを、英国・グラスゴー大学のPardeep S. Jhund氏らが4つの大規模臨床試験、「RALES試験」「EMPHASIS-HF試験」「TOPCAT試験」「FINEARTS-HF試験」のメタ解析の結果、報告した。MRAはHFrEF患者の入院および死亡を減少させるが、HFmrEFまたはHFpEF患者におけるベネフィットは不明であった。Lancet誌オンライン版2024年9月1日号掲載の報告。4件の大規模臨床試験、約1万4,000例の個人データをメタ解析　研究グループは、左室駆出率（LVEF）35％以下のHFrEF患者を対象としたRALES試験（スピロノラクトン）およびEMPHASIS-HF試験（エプレレノン）（以下、HFrEF試験）、ならびにHFmrEFまたはHFpEF患者を対象としたTOPCAT試験（LVEF45％以上、スピロノラクトン）およびFINEARTS-HF試験（LVEF40％以上、フィネレノン）（以下、HFmrEF/HFpEF試験）のデータを統合し、計1万3,846例の個別患者レベルのメタ解析を実施した。　主要アウトカムは、心不全による初回入院または心血管死までの期間の複合、副次アウトカムは、心不全による初回入院までの期間、心不全による全入院（初回または再入院）、心不全による全入院と心血管死、心血管死、全死因死亡についてMRAの効果を推定した。血清クレアチニン、推定糸球体濾過率、血清カリウム、収縮期血圧などの安全性も評価した。統計解析では、試験と治療の相互作用を検証し、これらの集団における有効性の異質性を検討した。ステロイド型MRAはHFrEF、非ステロイド型MRAはHFmrEFまたはHFpEFで有効　全体としてプラセボ群に対するMRA群の、心不全による初回入院または心血管死に関するハザード比（HR）は0.77（95％信頼区間[CI]：0.72～0.83）であった。しかし、試験と治療効果との間に統計学的に有意な交互作用が認められ（交互作用のp＝0.0012）、MRA群の有効性は、HFmrEF/HFpEF試験（0.87、0.79～0.95）と比較してHFrEF試験（HR：0.66、95％CI：0.59～0.73）で、より大きかった。　試験間の治療効果の異質性は、心不全による全入院（心血管死の有無にかかわらず）、心血管死、および全死因死亡においても同様に認められた。心不全による初回入院に関するMRA群のHRは、HFrEF試験では0.63（95％CI：0.55～0.72）、HFmrEF/HFpEF試験では0.82（0.74～0.91）であった（交互作用のp＝0.022）。心不全による全入院についても同様の結果であった。　心血管死についてMRA群の有効性は、HFrEF試験では低かったが（HR：0.72、95％CI：0.63～0.82）、HFmrEF/HFpEF試験では低下はみられなかった（0.92、0.80～1.05）。全死因死亡についても同様で、プラセボ群に対するMRA群のHRは、HFrEF試験が0.73（95％CI：0.65～0.83）に対し、HFmrEF/HFpEF試験は0.94（95％CI：0.85～1.03）であった。　安全性に関しては、すべての試験でプラセボ群と比較してMRA群で中等度（＞5.5mmol/L）または重度（＞6.0mmol/L）の高カリウム血症のリスクが倍増したが（オッズ比[OR]：2.27、95％CI：2.02～2.56）、重度高カリウム血症の絶対リスク（発現割合）は低く、MRA群で約2.9％、プラセボ群で約1.4％であった。一方、低カリウム血症（＜3.5mmol/L）のリスクは、すべての試験でMRA群（7％）がプラセボ群（14％）と比較して半減した（OR：0.51、95％CI：0.45～0.57）。

　経口抗凝固療法の適応を有する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）施行患者において、周術期の経口抗凝固薬継続は中断と比較し、TAVI後30日以内の心血管死、全脳卒中、心筋梗塞、主要血管合併症または大出血の複合アウトカムに関する非劣性は認められなかった。オランダ・St. Antonius HospitalのDirk Jan van Ginkel氏らが、欧州22施設で実施された医師主導の無作為化非盲検非劣性試験「Periprocedural Continuation versus Interruption of Oral Anticoagulant Drugs during Transcatheter Aortic Valve Implantation trial：POPular PAUSE TAVI試験」の結果を報告した。TAVIを受ける患者の3分の1は、併存疾患のため経口抗凝固薬の適応がある。TAVI中の経口抗凝固薬中断は出血リスクを軽減する可能性がある一方で、継続は血栓塞栓性イベントのリスクを軽減する可能性があった。NEJM誌オンライン版2024年8月31日号掲載の報告。約869例を無作為化、主要アウトカムは心血管死、全脳卒中、心筋梗塞等の複合　研究グループは、長期間経口抗凝固薬の投与を受けており大腿動脈または鎖骨下動脈アプローチによるTAVIを受ける予定の患者を、周術期に経口抗凝固薬を継続する群または中断する群に、施設および経口抗凝固薬の種類（ビタミンK拮抗薬、直接経口抗凝固薬）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。　中断群では、ダビガトラン投与中の腎不全合併患者を除き、直接経口抗凝固薬を投与中の患者はTAVIの48時間前、ダビガトラン投与中でeGFRが50～80mL/分/1.73m2の患者は72時間前、同30～50mL/分/1.73m2未満の患者は96時間前に中断した。ビタミンK拮抗薬投与中の患者では、acenocoumarolはTAVIの72時間前、phenprocoumonおよびワルファリンは120時間前に中断した。ヘパリンまたは低分子ヘパリンによるブリッジングは開始しなかった。TAVI後は、いずれも術者または担当医が安全と判断した時点で再開した。　継続群では、TAVI当日も含めて経口抗凝固薬を継続した。　主要アウトカムは、TAVI後30日以内の心血管死、全脳卒中、心筋梗塞、主要血管合併症、または大出血（VARC-3基準の2以上）の複合であった。主要解析は、無作為割り付けされた全患者のうち、TAVIが予定日の5日以上前にキャンセルされた患者を除いた修正ITT集団を対象とした。　2020年11月～2023年12月に計869例が無作為に割り付けられ（継続群435例、中断群434例）、858例が修正ITT集団となった（それぞれ431例、427例）。16.5％ vs.14.8％、継続群の非劣性は示されず　主要アウトカムの複合イベントは、継続群で71例（16.5％）、中断群で63例（14.8％）に発生した。絶対群間差（リスク差）は1.7％ポイント（95％信頼区間[CI]：－3.1～6.6、非劣性のp＝0.18）で、事前に設定した非劣性マージン（4.0％）を満たさなかった。　副次アウトカムである血栓塞栓性イベントは、継続群で38例（8.8％）、中断群で35例（8.2％）に発生した（群間リスク差：0.6％ポイント、95％CI：－3.1～4.4）。また、全出血は、それぞれ134例（31.1％）、91例（21.3％）に認められた（9.8％ポイント、3.9～15.6）。　なお、著者は、非盲検試験であること、神経学的検査や神経画像検査は行われなかったこと、血栓塞栓症と出血の2つのアウトカムではなく主要複合アウトカムとして非劣性の検出力が設定されたこと、ほぼ全例で大腿動脈アプローチが用いられたため本結果をTAVIの他の血管アクセスアプローチに一般化できないことなどを、研究の限界として挙げている。