世界で初めて眼球移植と部分的な顔面移植を受けた男性が、手術から1年以上が経過した現在も順調に回復していることを、米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン病院の医師らが報告した。同病院の顔面移植プログラムディレクターで形成外科部長でもあるEduardo Rodriguez氏らによるこの症例報告は、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に9月9日掲載された。　この画期的な手術を受けたのは、米アーカンソー州出身の退役軍人であるAaron Jamesさん（46歳）だ。Jamesさんは、「新しい顔のおかげで、この1年で、他の人にとっては当たり前のことを楽しめるようになった。見知らぬ人にじろじろ見られることはなくなったし、再び固形物を味わい、楽しめるようになった。においを嗅ぐという単純な喜びも感じている。運転免許証に使われていた怪我をした顔の写真も新しいものに交換した」と話す。さらにJamesさんは、「私は、ほぼ普通の人間に戻って普通のことをしている。ただし、この1年が私の人生において最も変化のある年だったことは確かだ。私は二度目のチャンスという贈り物を与えられた。今では、一瞬一瞬を当たり前だとは思っていない」と言う。　Jamesさんは2021年6月、アーカンソー州で高圧線作業員として作業しているときに7,200Vの電圧が流れる電線に顔が触れて感電し、ひどい裂傷を負った。複数回の再建手術を受けた後も、Jamesさんの左目、鼻と唇全体、前歯、顎の骨は失われたままだった。　2023年5月、ランゴン・ヘルスの外科チームは、21時間に及ぶ手術で、1人のドナーから提供された左眼球と顔の一部をJamesさんに移植した。手術では視神経の一次的な接合が行われ、また、術後には従来の免疫抑制療法が実施された。　術後すぐに実施されたフルオレセイン血管造影検査（網膜や脈絡膜の血管の状態を調べる検査）で、眼球と網膜の血流が維持されていることが確認された。また、経過観察中に実施された光干渉断層撮影（OCT）では、網膜内層の萎縮とエリプソイドゾーン（Ellipsoid zone）の減弱や断裂が認められ、網膜電図検査では、移植眼球が光に反応していることが確認された。さらに、構造的および機能的MRIでは、移植された視覚経路の整合性が確認され、網膜への光刺激が視覚野の反応を引き起こす可能性が示された。しかし、移植から1年後（術後366日目）時点では、移植された眼球で光の感知、角膜の感覚、眼球運動は回復していなかった。　Jamesさんの移植手術には、幹細胞の注入によって左目の視神経の再生を促す試みも含まれていた。しかし、この試みはうまくいかず、視神経に生じた損傷により、眼球の回復とともに網膜組織の一部が失われてしまったという。　Rodriguez氏は、「過去1年間で見られたこれら初期段階の結果は有望であり、さらなる進歩と継続的な研究の基礎を築くものだ」と述べている。同氏は、「われわれは、眼球移植の研究を終えた。次は、眼球の視力を回復させる方法を解明するための研究が必要だ」と語る。一方、NYUランゴン神経科学研究所所長のPaul Glimcher氏は、今回の移植手術の成果を「偉業」として称え、「次に突破すべきは、移植プロセス中における神経細胞の保存だ。今回のケースで、移植後1年にわたって網膜の一部が生き残ったことは注目に値するが、今後は、眼球細胞の全てが移植後も生き残るようにすることが課題となる。視覚は主に脳の機能であり、眼球だけの機能ではないため、脳とのつながりを回復させることが基本要件となる」と述べている。　なお、Jamesさんの移植手術は、Rodriguez氏の下で行われた5回目の顔面移植であり、眼球移植としては世界初だったという。Jamesさんは、「患者第1号になれたことを光栄に思う。新しい目で見ることはできなくても、生活の質（QOL）は元に戻った。私が受けた移植手術は、将来の患者を助けるための一歩だということを私は理解している」と話している。

　SGLT2阻害薬の慢性腎臓病や心不全合併2型糖尿病患者における臓器保護作用は確立している。また、最近ではSGLT2阻害薬が肝臓がんの発症を抑制するとの報告もなされている1）。がんと並んで高齢者糖尿病患者で問題になるのが認知症である。本論文では韓国の住民コホートデータベースを用いて、DPP-4阻害薬と比較してSGLT2阻害薬の投与が2型糖尿病患者の認知症発症を抑制するかどうかが検討された。　本研究は無作為化試験ではなく観察研究なので、残余交絡residual confoundingをいかに最小化するかが重要となる。筆者らはそのために、種々の統計学的手法（active comparator new user design、extensive propensity score matching、target trial emulationなど）を駆使して、現時点で可能な限りの補正を実施している。さらに陽性コントロールとして性器感染症、陰性コントロールとして白内障と変形性膝関節症とを用いて、結果の内的妥当性internal validityを担保している。　以上のように可能な限りの統計学的処理を実施した結果であるが、やはり残余交絡をゼロにできたわけではない。たとえば、コホートに組み入れられた時点での糖尿病罹病期間は不明である。糖尿病網膜症の有無を罹病期間のproxyとして代用しているようであるが、それで十分に調整されたとはいえない。次に、観察期間中の血糖管理状態についても不明である。3つ目に、それぞれの患者のフレイルについての情報が不明である。読者の先生方も日常臨床で経験されることが多いと思うが、筆者はフレイルが懸念される患者にはSGLT2阻害薬ではなくDPP-4阻害薬を投与することが多い。これは筆者に限ったことではなく、大規模な横断研究からも同様の処方傾向が報告されている2）。これが適応による交絡confounding by indicationである。つまり、それぞれの薬剤が選択投与された患者は最初から異なったpopulationであり、当然ながら予後も異なることになる。この交絡を回避する方法は無作為化しかない。　したがって非常に有望な結果ではあるが、認知症の発症予防目的でDPP-4阻害薬ではなくSGLT2阻害薬を積極的に投与するエビデンスとはならないだろう。やはり認知症の発症を主要評価項目としたRCTの実施が待たれる。現時点ではSGLT2阻害薬の投与が積極的に推奨される患者にSGLT2阻害薬を投与して、それによって認知症発症の抑制をも期待するのが妥当だろう。

ウイングスーツは激突死のリスク皆さん、「ウイングスーツ」をご存じでしょうか。ムササビみたいに滑空するスーツを着て、最終的にパラシュートで着地するものです。スリリングな映像が多く、危険と感じた人は多いでしょう。岩に当たったらどないすんねん、という。ベースジャンプ（BASE jump）は、地上にある建造物、崖などの高い所から、最終的にパラシュートを使って降下するスポーツの総称です。Bがビルディング、Aがアンテナ、Sがスパン（橋げた）、Eがアース（自然断崖）を表していて、飛行機から飛び降りるスカイダイビングと比べて、死亡リスクが高いといわれています。私は高所恐怖症なので、お金をもらってもベースジャンプはやりたくないです。Bouchat P, et al. BASE Jumping Fatalities Between 2007 and 2017: Main Causes of Fatal Events and Recommendations for Safety. Wilderness Environ Med. 2019 Dec;30(4):407-411.これは、2007～17年までの世界におけるベースジャンプの死亡者リストを収集し、その原因について調べた研究です。この論文の書き出しでは、まずベースジャンプは非常にリスクが高く、死亡者数が増加していると書かれています。SNSでもウイングスーツの動画をアップしたり、ありえない高さでパルクールしていたり、危ない映像はバズりやすいです。合計223件の死亡事故が記録されました。これは、1981～2006年の間の106件と比較して大幅な増加となっています。とくに、山岳環境での事故が著しく増加していました。問題は、223件の死亡事故のうち、197件は崖からのジャンプで、そのうちなんと137件がウイングスーツによる死亡だったのです。ガクブル…。ウイングスーツが流行して、それに伴い死亡者数も激増したということのようです。全死亡事故の96％が、何らかの激突による死亡でした。ガ…ガクブル。この論文では、SNSなどでよく見かける、「地面との近接飛行」が衝突のリスクをさらに高めていることが警告されています。ウイングスーツでのベースジャンプを行う前には、必ず飛行機からのスカイダイビングの経験を積むことが推奨されています。ウイングスーツを始めようと思っている読者の皆さん、ひたすらスカイダイビングを練習してから臨みましょう。

　補助循環用ポンプカテーテルImpellaは、左室機能を補助するための経カテーテル的補助人工心臓（PVAD：percutaneous ventricular assist device）で、唯一、国内承認されているものだ。2017年の承認から7年が経過し、国内の高齢者への安全性や有効性が徐々に明らかになってきている。今回、樋口 亮介氏 （榊原記念病院 循環器内科）が「心原性ショックを合併した後期高齢者におけるImpellaの成績：J-PVADレジストリからの検討」と題し、9月27～29日に仙台で開催された第72回日本心臓病学会学術集会の高齢化社会における循環器診療に関するシンポジウムで発表した。　今回の結果によると、高齢者におけるImpellaの安全プロファイルは非高齢者と比較して概ね同等であり、短期予後は不良であるものの受容可能な結果であった。なお、本発表内容はCirculation Report誌2024年10月29日号オンライン版に掲載された。　樋口氏らは日本におけるImpellaの全例登録研究であるJ-PVADレジストリに登録された2020年2月～2022年12月までにImpellaを挿入した患者のうち75歳以上を高齢者とし、非高齢者のデータと比較・解析した。主要評価項目は30日死亡で、副次評価項目はPVAD関連合併症（輸血を要する出血、心タンポナーデ、脳卒中、溶血、下肢虚血、急性腎障害、敗血症、治療を要する血管合併症）であった。　主な結果は以下のとおり。・解析対象者5,718例のうち75歳以上の高齢者は1,807例（31.6％）で、年齢中央値は80歳（四分位：77～83）であった。・解析対象の高齢者の特徴は、体格指数（BMI）が小さい、急性冠症候群が多い、心筋炎が少ないなどが挙げられた。・高齢者では肝腎機能に関連するT-BilやCreが高く、Alb値が低かった一方で、院外心停止（OHCA）の発生、ECMO併用は少なかった。・30日死亡は高齢者が非高齢者よりも多く認められ（38.9％ vs.32.5％）、ハザード比（HR）は1.29（95％信頼区間：1.18～1.41、p＜0.0001）であった。また、75〜79歳、80～84歳、85歳以上の3群の間では30日死亡に差はみられなかった。・PVAD関連合併症の多くは高齢者と非高齢者で同等であったが、心タンポナーデ（3.5％ vs.1.8％）、下肢虚血（5.6％ vs.3.5％）にて、わずかな差を認めた。・多変量解析の結果、75歳以上、BMI、心筋炎、不整脈の既往、ショックの重症度、肝腎障害、合併症としての下肢虚血がImpella挿入後の死亡と関連していた。・研究限界は、PVADを選択しなかった患者データが含まれていない、高齢者特異的パラメータが含まれていない、フォローアップ期間が限定的、イベント判定委員会の設置がなかったなどであった。　本研究を振り返り、同氏は「75歳以上であることはHRをみるとネガティブな因子であるが、死亡率の増加は受容可能な程度。高齢者の中でも補助循環装置を使用することで予後が見込める背景の患者を臨床医が見極め、その上でPVADを使用した結果ではないか」と説明した。また、世界的に心原性ショックを合併した高齢者やECMOを使用する高齢者が増加していることを受け、「暦年齢だけではなく、フレイル、サルコペニア、マルチモビディティなどの高齢者要素を含んだ包括的評価が心原性ショックを合併する高齢者に対して必要」ともコメントした。

　pMMR（ミスマッチ修復機能正常）およびMSS（マイクロサテライト安定性）の転移大腸がん（mCRC）は免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果が低いとされ、現在の1次治療は化学療法と分子標的薬となっている。一方、pMMR/MSS 大腸がんの約15％は腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値であり、ICIの感受性がある可能性がある。さらにオキサリプラチンなどの化学療法によって誘導される免疫原性細胞死や、ベバシズマブなどの血管新生阻害薬による免疫調整によってICIの有効性が高まる可能性もある。　こうした背景から、免疫検査で陽性だった切除不能pMMR/MSS mCRC患者を対象に、1次治療としてのCAPOX＋ベバシズマブにペムブロリズマブを上乗せするレジメンの有効性を評価するPOCHI試験が計画された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）でフランス・ポワティエ大学病院のDavid Tougeron氏が本試験の暫定の解析結果を発表した。・試験デザイン：多施設単群第II相試験・対象：切除不能、未治療のpMMR/MSS mCRC、2つの免疫検査（ImmunoscoreとTuLiS）で少なくとも1つが高値で陽性。PS 0～1・試験群：CAPOX＋ベバシズマブ（7.5mg/kg）＋ペムブロリズマブ（200mg/kg）、3週ごと・評価項目：［主要評価項目］10ヵ月時点での無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］全生存期間（OS）、病勢コントロール率（DCR）、奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2021年4月～2024年8月、41施設で196例がスクリーニングされ、36例（18％）が少なくとも1つの免疫スコアが陽性となり、登録された（TuLiSが28例、Immunoscoreが8例［うち両検査陽性が6例］）。解析対象となったのは30例だった。・年齢中央値67歳、男性が63％、ECOG PS 0が87％、患者背景は右側原発腫瘍が40％、RAS変異が63％、肺転移が33％、肝転移が50％などであった。・治療期間中央値は9.5ヵ月、追跡期間中央値は21ヵ月、13例が治療中であった。・PFS、OSのデータは共に未成熟だが、速報値として12ヵ月時点のPFS率は51.5％であり、主要評価項目（10ヵ月時点のPFS率70％以上と設定）は満たされなかった。一方、DCRは100％、ORRは74％（22例）で、うち完全奏効が17％（5例）だった。DoRの中央値は10ヵ月であった。・21例（70％）の患者に少なくとも1つのGrade3～4の治療関連有害事象を認めた。毒性による死亡は認められなかった。治療関連有害事象で薬剤投与が中止された患者は3例（10％）で、うち2例はペムブロリズマブ関連の毒性（溶血性貧血と疲労/食欲不振）だった。・TuLiSスコアとOSのあいだに相関性は認められなかった。　Tougeron氏は「POCHI試験の暫定的な結果は、免疫応答高値のpMMR/MSS mCRC患者に対し、標準レジメンであるCAPOX＋ベバシズマブと併用したペムブロリズマブの良好な安全性プロファイルと高い有効性を示している。17％の完全奏効と100％のDCRという印象的な結果は、今後ランダム化第III相試験でさらに評価する価値がある」としている。

　インスリン治療歴のない2型糖尿病成人患者において、週1回投与のinsulin efsitoraα（efsitora）による治療は1日1回投与のインスリン デグルデク（デグルデク）治療に対して、糖化ヘモグロビン値（HbA1c）の低下に関して非劣性であることが示された。米国・the MultiCare Rockwood Center for Diabetes and EndocrinologyのCarol Wysham氏らQWINT-2 Investigatorsが、10ヵ国121施設で実施した52週間の無作為化非盲検実薬対照並行群間treat-to-target第III相試験「once-weekly [QW] insulin therapy：QWINT-2試験」の結果を報告した。efsitoraは、週1回投与を目的として設計された新しい基礎インスリンで、小規模な第I相ならびに第II相試験において、安全性および有効性はデグルデクと同等であることが示されていた。NEJM誌オンライン版2024年9月10日号掲載の報告。efsitoraの有効性についてデグルデクに対する非劣性を評価　研究グループは、18歳以上で、インスリン投与歴がなく、スクリーニングの3ヵ月以上前から1～3種類の非インスリン血糖降下薬による治療を受けるもHbA1cが7.0～10.5％で、BMIが45.0以下の2型糖尿病患者を、efsitora群またはデグルデク群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　efsitora群では週1回100単位（初回のみ300単位）を、デグルデク群では1日1回10単位から投与を開始し、空腹時血糖値80～120mg/dLを目標値として用量調整を行った。　主要エンドポイントは、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量の非劣性で、efsitoraのデグルデクに対する非劣性マージンは0.4％ポイントとした。　副次エンドポイントは、GLP-1受容体作動薬使用の有無別のサブグループにおけるHbA1cの変化量の非劣性、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量の優越性、48～52週の期間における持続血糖モニタリングによる血糖値が目標値70～180mg/dLの範囲内であった時間の割合などであった。　安全性の評価項目には低血糖エピソードなどが含まれた。52週のHbA1c変化量に関してefsitoraはデグルデクに対して非劣性　2022年6月3日～2024年4月10日の間に1,267例がスクリーニングを受け、合計928例（efsitora群466例、デグルデク群462例）が無作為化され、割付治療薬を少なくとも1回投与された。有効性解析集団には、efsitora群463例、デグルデク群458例が含まれた。　平均HbA1cは、efsitora群ではベースライン時8.21％から52週時には6.97％に低下した（最小二乗平均変化量：－1.26％ポイント）。一方、デグルデク群では8.24％から7.05％に低下した（同：－1.17％ポイント）。推定投与群間差は－0.09％ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.22～0.04）であり、efsitoraのデグルデクに対する非劣性は確認されたが、優越性は示されなかった（p＝0.19）。　GLP-1受容体作動薬の使用の有無別では、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量（最小二乗平均変化量）は、使用患者集団ではefsitora群－1.26％ポイント、デグルデク群－1.19％ポイント、非使用患者集団ではそれぞれ－1.26％ポイント、－1.15％ポイントであり、群間差は－0.06％ポイントと－0.11％ポイントで、非劣性が示された。　血糖値が目標範囲内であった時間の割合は、efsitora群で64.3％、デグルデクで61.2％であった（推定群間差：3.1％ポイント、95％CI：0.1～6.1）。　臨床的に有意または重度の低血糖（レベル2または3）の発現頻度は、efsitora群では0.58件/曝露患者年（participant-year of exposure：PYE）、デグルデク群では0.45件/PYEであった（推定率比：1.30、95％CI：0.94～1.78）。efsitora群では重度の低血糖は報告されなかったが、デグルデク群では6件報告された。有害事象の発現率は、両群間で類似していた。　なお、中国で使用された持続血糖測定器は他国と異なるため、本報告には中国におけるデータは含まれていない。

　経カテーテル大動脈弁植え込み術（TAVI）を行う症例において、有意な冠動脈病変がみられた場合、経皮的冠動脈形成術（PCI）を行うべきか否かを検討したNOTION-3試験がESC（欧州心臓病学会）で発表され、NEJM誌に同時掲載されました。　TAVIが必要とされる症例の多くは80歳以上の高齢者であり、動脈硬化のリスクファクターが重なることが多いため、冠動脈病変を合併することも多くみられます。TAVIが必要な、今後の予後が限られていると予想される症例において、合併している冠動脈病変に対し積極的な侵襲的治療を行う意義があるのかが検討されました。　TAVIを行う前後でPCIを行う群と保存的加療を行う群を比較した結果、死亡、心筋梗塞、緊急での冠血行再建の複合エンドポイントにおいて、PCI群で26％、保存的加療群で36％、ハザード比0.71（95％信頼区間：0.51～0.99、p＝0.04）と、有意にPCI群でイベントが少ないという結果が得られました。その内訳では、とくに心筋梗塞と緊急冠血行再建において差がみられ、さらにTAVI後1年以降で各群のイベント発生率に差が認められました。　観察研究とは異なり、無作為化比較研究に同意して参加する症例は、比較的健康な方が登録されやすい傾向にあります。また、最近では低リスク群に対するTAVIも増加しており、NOTION-3試験に登録された症例の年齢中央値は82歳、STSスコアは3点と低値であり、比較的低リスクの症例が対象となっています。今回の試験で報告された死亡率は、PCI群で23％、保存的加療群で27％でした。追跡期間の中央値は2年でしたが、Kaplan-Meierカーブによる推定ではおおむね直線的な推移を示しており、これらの数値を5年の死亡率として扱ってもよいと考えられます。　NOTION-3試験はデンマークを中心とした北欧で行われ、本邦と同程度の平均寿命が見込まれます。2013～17年とやや古いデータですが、本邦の実情を反映したOCEAN-TAVIレジストリから石津 賢一先生らが行った報告によれば、STSスコア4点以下の症例の4年死亡率は22.6％、STSスコア4～8点では28.7％、STSスコア8点以上では49.0％であり（Ishizu K, et al. Am J Cardiol. 2021;149:86-94.）、NOTION-3でみられた死亡率とおおむね同等であると考えられます。　日本国勢調査では各年齢の死亡率が報告されており、これから生命表が作成されます。このデータから累乗することで、本邦における各年齢の推定予後を計算することが可能です。CURRENT-ASレジストリから谷口 智彦先生らが行った報告では、重症大動脈弁狭窄症を認めた症例と年齢および性別をマッチさせた場合の5年死亡率は3.2％とされています（Taniguchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2023;116:1195-1203.）。これらを踏まえると、TAVIを行ううえでは低リスクとされる症例であっても、5年で4分の1が死亡することは一般人口と比較しても高い死亡率と考えられます。　FAME試験やFAME 2試験の結果を受け、FFR 0.80以下の病変では一般的にPCIを行ったほうが良いとされています。これに対し、NOTION-3試験に登録されたようなTAVIを必要とする、5年死亡率が約4分の1の症例においても、やはりPCIを行ったほうが良いという結果でした。　大動脈弁狭窄症の症例において、心筋虚血の評価やPCIの検討に関するプラクティスは、STSスコアが比較的低値であれば従来と大きく変える必要はないと考えられます。一方で、死亡率がより高いと予想される合併症の多い症例やフレイルな症例には、引き続き慎重なPCI適応検討が求められます。

レポーター紹介欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology：ESMO）は臨床腫瘍学の国際学会では米国臨床腫瘍学会（ASCO）と並ぶ最大規模のイベントで、2024年はスペインのバルセロナにおいて9月13～17日の5日間の日程で開催された。ASCOが毎年シカゴで行われるのに対し、ESMOは欧州の各国で開催されるのが参加者のモチベーションにつながっているのか、年々演題の質が上がってきている印象である。2～4日目に最優秀演題の発表としてPresidential Symposiumが設けられ、12演題中泌尿器からは2演題（尿路上皮がんと前立腺がん）が選出された。口演発表は、Proffered PapersとMini Oralsの発表形式があり、日本からHigh grade pT1筋層非浸潤膀胱がんに対するBCG膀胱内注入療法のランダム化比較第III相試験であるJCOG1019試験も報告された。円安の影響（9月13日時点の1ユーロ＝160.88円）で渡航費がかさむ今日この頃、ESMOはオンライン参加で節約をしたが、今年もPractice Changingな話題が豊富だっただけに、「現地参加したかった！」のが本音である。Presidential Symposium#LBA1　Ra223とエンザルタミドの併用療法は骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんのrPFSとOSを延長（PEACE-III試験）A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 （Ra223） and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）: First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3塩化ラジウム223（Ra223）はカルシウム類似物質として骨転移巣を標的とし、崩壊時にα線を放出する放射線内用療法の治療薬で、ALSYMPCA試験において生存期間の延長が示され、日本でも2016年より臨床導入されている。近年は、新規ホルモン薬であるエンザルタミド（ENZ）やアビラテロンなどが転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）治療の主流となり、また非転移去勢抵抗性前立腺がん（m0CRPC）治療においては、アパルタミドやダロルタミドも標準治療となったことから、その使用状況は変化している。PEACE-3試験は、骨転移のあるmCRPC、無症状か軽症状、Performance Status（PS）0～1で臓器転移のない症例を対象とし、Ra223（55kBq/kgの静注、4週ごと、6サイクル）とENZ（160mg経口、連日）の併用と、ENZ単独を比較したランダム化比較第III相試験で、主要評価項目は画像上の無増悪生存（rPFS）であった。骨修飾薬は必須（119例集積後より）としていた。rPFSは片側α＝0.025、β＝0.10とし、ハザード比[HR]＝0.68を検出するのに283イベントを必要とした。主要な副次評価項目として全生存（OS）を設定し、片側α＝0.0034（中間解析）、0.0248（最終解析）でHR＝0.75を検出するのに299イベントを必要とした。Ra223＋ENZ群222例、ENZ群224例が登録され、ドセタキセル既治療は両群約30％、アビラテロン既治療は2～3％、骨以外の病変を有する症例は33～35％であり、バランスがとれていた。観察期間中央値42.2ヵ月時点のrPFS中央値はRa223＋ENZ群で19.4ヵ月、ENZ群で16.4ヵ月（HR：0.69、95％信頼区間[CI]：0.54～0.87、p＝0.0009）であり、併用群で有意な延長を認めた。OSは80％のイベント数での中間解析であったが、中央値はRa223＋ENZ群で42.3ヵ月、ENZ群で35.0ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.52～0.90、p＝0.0031）であり、有意な延長を認めた。安全性では、治療関連の重篤な有害事象はRa223＋ENZ群で28％、ENZ群で19％とわずかな増加を認めた。とくに注目されていた骨折は5.1％と1.3％、貧血は4.6％と2.2％、好中球減少は4.6％と0％の結果であった。演者のGillessen氏は、この結果によってmCRPCの1次治療の選択肢としてRa223＋ENZが新たなオプションとなった、と締めくくった。日本のRa223の適応症は「骨転移のある去勢抵抗性前立腺がん」であり、本試験の対象患者となっている。CRPCでの新規ホルモン薬は標準治療であり、骨折リスクの増加を考慮してRa223との併用は回避すべき、と考えられてきたが、本試験のように骨修飾薬の併用を徹底すれば、ENZとの併用に関しては比較的安全で有効性も期待できることが読み取れる。日本の臨床現場にとっても日常診療を変える重要な報告であった。Presidential Symposium#LBA5　筋層浸潤膀胱がんに対する術前デュルバルマブ＋化学療法と根治的膀胱全摘術および術後デュルバルマブはEFS、OSを延長（NIAGARA試験）A randomized phase III trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer （NIAGARA）筋層浸潤膀胱がんの標準治療は、根治的膀胱全摘術と周術期のプラチナ併用化学療法＋/－術後免疫チェックポイント阻害薬であるが、術前から免疫チェックポイント阻害薬を加えることの意義は検証されていなかった。NIAGARA試験は、シスプラチン適格となる筋層浸潤膀胱がん（cT2-T4aN0/1M0）を対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、根治的膀胱全摘術前にゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法4サイクルとGC＋デュルバルマブ4サイクルにランダム化し、試験治療群では術後デュルバルマブを8サイクル行う治療が設定された。2つの主要評価項目として無イベント生存（EFS）および病理学的完全奏効（pCR）、主要な副次評価項目にOSが設定された。統計計画として、両側α＝0.05が、pCRに0.001、EFSに0.049として割り振られ、いずれかが達成されればPositiveと判断するとされた。EFSが有意の場合、αはリサイクルされOSの検証にあてられる。GC＋デュルバルマブ群は533例、GC群は530例の登録となり、手術はそれぞれ470例、446例で実施された。デュルバルマブの術後療法が開始された383例のうち、終了したのは288例であった。患者背景は、両群にアジア人を30％弱含み、腎機能良好（クレアチニンクリアランス60mL/min以上）はいずれも81％、リンパ節転移陽性例は5～6％であり、両群均等であった。追跡期間中央値42.3ヵ月時点のEFS中央値は、GC＋デュルバルマブ群で「到達せず」、GC群で46.1ヵ月（HR：0.68、95％CI：0.56～0.82、p＜0.0001）であった。pCR割合は33.8％と25.8％（オッズ比：1.49、95％CI：1.14～1.96、p＝0.0038）で統計学的にNegativeと2022年に報告されていたが、再解析により37.3％と27.5％（オッズ：1.60、95％CI：1.23～2.06、p＝0.0005）と、有意差ありと判断される数値であった。OS中央値は両群ともに「到達せず」であり、2年OSではGC＋デュルバルマブ群で82.2％、GC群で75.2％、HR：0.75（95％CI：0.59～0.93、p＝0.0106）であった。有害事象は、重篤なもので69％と68％と両群に差を認めず、膀胱全摘なしに関連したものは両群ともに1％、手術延期に関連したものは2％と1％であり、術前化学療法（NAC）の増強による悪影響は少ないという結果であった。シスプラチン適格の筋層浸潤膀胱がんにおいては、周術期のGC療法に加えてデュルバルマブを用いることが新たな標準治療と考えられる、とPowles氏は報告した。この報告のディスカッサントはワシントン大学のPetros Grivas氏であり、免疫チェックポイント阻害薬の位置付けの解釈の難しさを指摘した。現在の標準治療である術後ニボルマブ療法の対象は、NAC後はpT2以上の残存腫瘍がある症例である。NIAGARA試験では、pCRとなった3分の1の症例にもデュルバルマブの術後療法が行われているため、バイオマーカーによる追加検討を求めた。とはいえ、NIAGARA試験は日本も参加して行われた第III相試験であり、近い将来薬剤承認が認められれば、日常診療が刷新されるだろう。Proffered Paper session#LBA73　免疫療法を含む1～2ライン既治療の転移のある腎細胞がんに対するニボルマブ＋tivozanib併用療法はPFS、OS延長を示せず （TiNivo-2試験）Tivozanib-nivolumab vs tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma （RCC） following 1 or 2 prior therapies including an immune checkpoint inhibitor （ICI）: Results of the phase III TiNivo-2 studytivozanib（Tiv）は経口血管新生阻害薬であり、ニボルマブ（Niv）との併用は第I/II相試験で有効性と安全性が確認されている。TiNivo-2試験は、免疫チェックポイント阻害薬既治療で、転移のある腎細胞がんを対象にTiv＋Niv併用療法とTiv単剤とを比較したランダム化比較第III相試験である。併用療法では、Tivは0.89mgを3週間内服1週間休薬としNiv 480mg静注と併用し、単独療法ではTiv 1.34mgを3週間内服1週間休薬で投与するデザインであり、主要評価項目は中央判定のPFSであった。Tiv＋Niv群は171例、Tiv群には172例が登録され、患者背景は年齢中央値63～64歳、アジア人は含まれず、IMDCリスク分類はFavorable/Intermediate/Poorが18/66～67/16％、既治療ライン数は1/2Lが61～65/35～39％でありバランスがとれていた。PFS中央値はTiv＋Niv群で5.7ヵ月、Tiv群で7.4ヵ月、HR：1.10（95％CI：0.84～1.43）、p＝0.49であり、有意差を認めなかった。OS中央値は17.7ヵ月と22.1ヵ月、HR：1.00（95％CI：0.68～1.46）、p＝0.9868であった。Tiv＋Niv群とTiv群の有害事象（All grade）は、倦怠感で29％と40％、下痢で30％と36％、嘔気で16％と28％、甲状腺機能低下症で9％と15％であり、血管新生阻害薬の用量による有害事象がTiv群に多く発現していた。Tiv＋Niv群に多かったのは、貧血（17％と9％）と掻痒症（16％と6％）であった。Choueiri氏は、TiNivo-2試験はアテゾリズマブ＋カボザンチニブとカボザンチニブを比較したCONTACT-03試験と同様にNegativeな結果であったことから、2次治療がPD-1抗体であっても免疫チェックポイント阻害薬の継続使用は勧められない、と締めくくった。本試験の対象症例の詳細を確認すると、「1～2ライン以内に免疫チェックポイント阻害薬使用歴があり、前治療から6ヵ月以内の症例」が適格となっていた。日常診療では、再発リスクの高い限局性腎がん術後はペムブロリズマブで1年間術後治療を行うのが標準となっている。再発後の治療選択肢として、「免疫チェックポイント阻害薬を用いるべきかどうか」は重要な臨床疑問であったが、本試験とCONTACT-03試験の結果から、重要なのは免疫チェックポイント阻害薬ではなく血管新生阻害薬の単剤を十分量で用いることである、と結論付けてもよさそうである。Mini Oral Session#LBA68　転移性去勢感受性前立腺がんに対するダロルタミド＋ADTはrPFSを延長 （ARANOTE試験）Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy （ADT） in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC） from the phase III ARANOTE trial転移のある去勢感受性前立腺がん（mHSPC）の1次治療は、ARASENS試験においてドセタキセル（DTX）＋アンドロゲン除去療法（ADT）と比較し、ダロルタミド（Daro）＋DTX＋ADTがOS延長を示したことから、日本でも承認され日常診療で使用されている。ESMO2024で発表されたARANOTE試験は、同じmHSPCを対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、プラセボ＋ADTとDaro＋ADTを比較するデザインとなっている。主要評価項目は中央判定のrPFSであった。Daro＋ADT群とプラセボ＋ADT群に2：1にランダム化され、それぞれ446例と223例が登録され、アジア人（日本は含まれず、中国とインドが主体）は両群に約30％含まれていた。腫瘍量はHigh-volumeが約70％、de-novo転移の症例が71～75％であり、バランスのとれた患者背景であった。rPFS中央値は、Daro＋ADT群で「到達せず」、プラセボ＋ADT群で25.0ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。サブグループ解析では、High-volume/Low-volumeでのHRはそれぞれ0.60（95％CI：0.44～0.80）/0.30（95％CI：0.15～0.60）であり、点推定値はLow volumeで小さい結果となった。有害事象は、明らかに併用療法で増強するものは認められなかった。これらの結果から、Saad氏は、DTXを使用しないDaro＋ADTもmHSPCの標準治療の1つであると結論付けた。ARANOTE試験は日本が含まれなかった試験ではあるが、日本のダロルタミドの保険適用も変更されることを期待したい。とはいえ、High-volume症例にはDaro＋DTX＋ADTとすべきかDaro＋ADTでよいのか、回答可能な臨床試験は行われておらず、日常診療には解決しない疑問が残っている。

1 疾患概要■ 定義大理石骨病（osteopetrosis）は、破骨細胞の機能不全による骨吸収障害により、びまん性の骨硬化性疾患の総称である。遺伝的異質性の高い疾患であり、症状も早期に発症する重症の新生児型/乳児型、中等度の中間型、軽症の遅発型まで多様である。腎尿細管性アシドーシスや免疫不全を伴う病型もある。骨硬化による高骨量であるにもかかわらず、脆く骨折しやすい。■ 疫学わが国では患者は100人未満とされている。新生児型/乳児型は20万人に1人、遅発型では2万人に1人と報告されている。■ 病因破骨細胞の形成や機能に関連する複数の遺伝子異常（TCIRG1、CLCN7、OSTM1、TNFSF11、TNFRSF11A、PLEKHM1、CA2、SLC4A2、IKBKG、FERMT3、RASGRP2、SNX10）が報告されている。新生児型/乳児型は常染色体潜性遺伝、遅発型は常染色体顕性遺伝である。■ 症状新生児型/乳児型は早期より重度の骨髄機能不全（貧血、易感染性、出血傾向、肝脾腫など）、脳神経症状（難聴、視力障害、顔面神経麻痺など）、水頭症、低カルシウム血症、成長障害などを呈する。汎血球減少となるため感染や出血を生じやすく、幼児期までの死亡率は高い。中間型は、小児期に発症して骨折、骨髄炎、難聴、低身長、歯牙の異常など種々の症状を呈するが、骨髄機能不全は重篤ではない。遅発型では骨髄機能不全は認められず、病的骨折、下顎の骨髄炎、顔面神経麻痺などで診断されることが多い。また、遅発型では他の理由で施行された骨X線検査によって偶然発見されることもある。■ 予後新生児/乳児型では重度の貧血、出血、肺炎、敗血症などにより乳幼児期に死亡するものがある。視力障害、水頭症も問題となる。中間型の長期予後に関しては不明な点が多い。遅発型の生命予後は良い。成人期以降では骨折の遷延治癒や偽関節、骨髄炎、進行性の難聴などが日常生活における問題となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）上記の症状と下記の検査所見を合わせて診断する（表）。X線所見としては、全身性の骨硬化像を認め、頭蓋底や眼窩縁の骨硬化像、長管骨骨幹端のundermodeling（Erlenmeyerフラスコ状変形）や帯状透亮像、椎体終板の硬化像（サンドイッチ椎体、ラガージャージ椎体）、長管骨や恥骨などの骨内骨像などを特徴とする。新生児型/乳児型はしばしば低カルシウム血症、汎血球減少症を認める。表　大理石病の診断基準画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）重症の新生児/乳児型では骨髄移植、造血幹細胞移植などが試みられているが、現時点で確立されたものはない。種々の症状に応じての対症療法が中心となる。骨折に関しては著しい骨硬化により手術による固定術は困難なことが多い。骨髄炎は遷延化することが多く、長期にわたる薬物治療を要する。視覚障害に対する視神経の外科的減圧術は、技術的な困難さはあるが、一定の成果があるとされている。進行性の難聴に対しては補聴器が必要となる。歯科口腔関連では口腔外科的処置を必要とすることがある。4 今後の展望造血幹細胞移植の工夫、さまざまな前臨床試験が行われている。5 主たる診療科小児科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　大理石骨病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　大理石骨病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Wu CC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:3111-3123.2）Gene Reviews Japan（GRJ）：CLCN7関連大理石骨病3）Palagano E, et al. Curr Osteoporos Rep. 2018;16:13-25.公開履歴初回2024年10月3日

前年比5倍で急増ペースの百日咳アメリカでは、百日咳の報告数が、前年比5倍に増加していると報道されています。え？百日咳？マイコプラズマじゃなくて？米国疾病予防管理センター（CDC）1）によると、2024年では累計1万5,661件の百日咳症例が確認されたと報告しています。昨年の同時期の3,635件と比べると「急増」と言ってもいいでしょう2）。2014年以来、10年ぶりの水準とされています。ウィスコンシン州では前年比約24倍、マサチューセッツ州に至っては前年比約51倍となっています。この理由として「ワクチン接種の忌避」があるようです。ワクチン反対の感情の高まりが感染拡大に影響していると指摘されているのです。なんか最近ワクチンネタが多いこの連載ですが、なんでもかんでもワクチンと結びつけようとまでは思っていません。ただ、そういう忌避が次の感染症を引き起こすトリガーになっているという指摘はほうぼうから上がっています。しかしまあ、さすがに百日咳ワクチンは打っておいたほうがよいでしょう。日本の4種混合ワクチン接種率はきわめて高い（2歳児の接種完了率は97％以上）ですが、実は、世界的にはジフテリア、破傷風、百日咳の混合ワクチンを受けているのは84％と低い状況です。この数値だけをみると、日本で百日咳が問題になることはそれほどないかもしれません。ただ、日本では、百日咳ワクチンの接種開始の月齢が早期化しており、実は3歳以上で百日咳ワクチンを接種される機会が多くないのです。そのため、5歳頃には抗PT抗体の保有率が20％台にまで低下するとされています。鑑別診断に入れよう若い頃は、ちらほら百日咳っぽい患者さんを診たことがあるのですが、コロナ禍以降は、そもそも咳嗽の「受診遅れ」がひどく、鑑別診断にすら挙がりにくくなりました（もしそうでも抗菌薬での介入が難しいフェーズに入っているため）。「咳で悩んでいるんです」「ほうほう、どのくらいですか？」「1年前からです」なんて会話もざらです。2018年から5類感染症（全数把握対象疾患）に定められたので、一時的に診断ムーブメントが勃興しましたが、最近は咳のセミナーなどでも百日咳という鑑別診断をとんと耳にしません。昔は、抗体価の結果が返ってくる頃に治療を始めても遅かったので、経験的治療を導入することもありました。現在の診断においては、イムノクロマト法や核酸増幅法が使用可能です。咳が強めだとマイコプラズマかもしれないということで、マクロライドが入ることも多いと思います。実際、これは百日咳にも有効なので、どちらもカバーできる優れものです。それでもなお、頭のどこかで「百日咳かもしれない」と思いながら、咳嗽診療に当たるべきでしょう。ちなみに、2024年4月1日から、これまで使われてきた4種混合ワクチンにヒブワクチンを加えた5種混合ワクチンが定期接種の対象となっています。親の立場としては非常にラクになります。参考文献・参考サイト1）CDC. Pertussis Surveillance and Trends2）Weekly cases of notifiable diseases, United States, U.S. Territories, and Non-U.S. Residents week ending September 21, 2024 （Week 38）

　妊娠・出産を希望するホルモン受容体陽性早期乳がん患者における、これまでで最大規模の前向きコホート研究で、内分泌療法を中断して出産した女性の約3分の2が母乳育児をしており、短期的には母乳育児の乳がん無発症期間（BCFI）への影響は認められないことが明らかになった。イタリア・European Institute of OncologyのFedro A. Peccatori氏が、POSITIVE試験の副次評価項目についての結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　POSITIVE試験は、乳がんStageI～IIIで術後補助内分泌療法期間が18～30ヵ月の、妊娠を希望する42歳以下の女性を対象として行われた。2014年12月～2019年12月に1ヵ月以内に内分泌療法を中止した女性が組み入れられ、3ヵ月間のウォッシュアウト期間、妊娠・出産（±母乳育児）のための最大2年までの休薬期間を経て内分泌療法を再開した。　主要評価項目は乳がん無発症期間（BCFI）で、追跡期間中央値41ヵ月において、術後補助内分泌療法を一時的に中断しても、短期の乳がん再発リスクは増加しなかったことがすでに報告されている（3年時のBCFIイベント発生率：中断群8.9％ vs.対照群9.2%、絶対群間差：－0.2％、ハザード比：0.81［95％信頼区間：0.57～1.15］）。今回は、重要な副次評価項目の母乳育児に関するアウトカムについて結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・POSITIVE試験に組み入れられた518例のうち、317例が1人以上の生児を出産した。うち両側乳房切除を受けていないのは313例で、196例（62.6％）が母乳育児を行った。・196例のベースライン特性は、35歳以上が62.7％を占め、初産が83.6％、pN0の症例が67.8％、化学療法歴ありが57.6％であった。・196例中130例（66.3％）が乳房温存術を受けており、66例（33.6％）が片側乳房切除術を受けていた。・母乳育児の頻度は、35歳以上（67.6％ vs.55.7％）、初産（66.4％ vs.48.5％）、乳房温存術を受けた女性（77.8％ vs.45.2％）で高かった。・授乳期間の中央値は4.4ヵ月（0～24.2ヵ月）で、37.1％は6ヵ月以上、12.8％は12ヵ月以上、1.5％は24ヵ月以上授乳していた。・追跡期間中央値41ヵ月において、全体で9件のBCFIイベント（3件の局所再発含む）が発生した。12ヵ月時のBCFIイベント発生率は授乳群1.1％ vs.非授乳群1.9％、24ヵ月時のBCFIイベント発生率は授乳群3.6％ vs.非授乳群3.1％であった。　Peccatori氏はより長期の追跡調査が必要としたうえで、今回の結果は妊娠や出産を希望する患者にとって重要な意味を持つとし、母乳育児に関するカウンセリングを個別の支援に組み入れていく必要があるとした。

　東京大学の古川 由己氏らは、慢性不眠症の成人を対象に、不眠症に対する認知行動療法（CBT-I）、薬物療法、CBT-Iと薬物療法の併用療法の長期的および短期的な有効性、安全性を比較することを目的に、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2024年8月26日号の報告。　2023年12月27日までに公表された研究を、複数のデータベースより検索した。未治療の慢性不眠症患者を対象に、CBT-I、薬物療法、CBT-Iと薬物療法の併用療法の少なくとも2つを比較した試験を対象に含めた。エビデンスの信頼性の評価には、CINeMAを用いた。主要アウトカムは、長期寛解とした。副次的アウトカムは、長期または短期間のすべての原因による脱落、自己報告による睡眠継続性とした。頻度論的（frequentist）ランダム効果モデルネットワークメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・13試験、ランダム化された参加者823例（平均年齢：47.8歳、女性の割合：60％）が特定された。・CBT-Iは、薬物療法よりも、長期にわたる有用性が認められた（期間中央値：24週間[範囲：12〜48]、寛解オッズ比[OR]：1.82、95％信頼区間[CI]：1.15〜2.87、エビデンスの確実性：高）。・併用療法が薬物療法よりも有益であることを示すエビデンスは弱く（OR：1.71、95％CI：0.88〜3.30、エビデンスの確実性：中程度）、CBT-Iと併用療法との間に明確な違いは認められなかった（OR：1.07、95％CI：0.63〜1.80、エビデンスの確実性：中程度）。・CBT-Iは、薬物療法よりも、脱落率の低さと関連が認められた。・短期的アウトカムは、総睡眠時間を除き、薬物療法よりもCBT-Iのほうが良好であった。・平均長期寛解率は、薬物療法患者28％であったのに対し、CBT-Iは41％（95％CI：31〜53）、併用療法は40％（95％CI：25〜56）であった。　著者らは「慢性不眠症に対しCBT-Iから治療を開始することで、薬物療法よりもより良いアウトカムが得られる可能性が示唆された。併用療法は、薬物療法単独よりも有効である可能性が示されたが、CBT-I単独よりも負担が増加するわりに、大きなメリットが得られないと考えられる」としている。

　新規に診断された高リスクの局所進行子宮頸がん患者において、ペムブロリズマブ＋同時化学放射線療法（CCRT）は、CCRT単独と比較して全生存期間（OS）を有意に延長したことが、「ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18試験」で明らかとなった。イタリア・Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS and Catholic University of Sacred HeartのDomenica Lorusso氏らENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 investigatorsが、第2回中間解析の結果を報告した。本試験の第1回中間解析では、ペムブロリズマブ＋CCRTにより、無増悪生存期間（PFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善が示されていた。著者は、先の中間解析の結果も踏まえ、「本研究の結果は、この患者集団に対する新しい標準治療として免疫化学放射線療法を支持するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年9月14日号掲載の報告。第2回中間解析は、OSを評価　本試験は、日本を含むアジア、オーストラリア、欧州、北米、南米の計30ヵ国176施設で実施されている無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験で、現在も進行中である。　研究グループは、18歳以上で新規に診断された高リスク（リンパ節転移陽性でFIGO 2014 StageIB2～IIB、またはリンパ節転移を問わずStageIII～IVA）の局所進行子宮頸がんで、前治療歴がなくECOG PSが0～1の患者を、ペムブロリズマブ＋CCRT群（ペムブロリズマブ群）と、プラセボ＋CCRT群（プラセボ群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　ペムブロリズマブは、1回200mgを3週間間隔で5サイクル投与した後、400mgを6週間間隔で15サイクル投与。CCRTは、シスプラチン（40mg/m2）を週1回5週（または6週）投与に加え、外照射と小線源療法を行った。ペムブロリズマブ、プラセボ、シスプラチンは静脈内投与した。　患者は無作為化時に、計画された外照射の種類（強度変調放射線治療［IMRT］/回転型強度変調放射線治療［VMAT］vs.非IMRT/非VMAT）、スクリーニング時の子宮頸がんの病期（リンパ節転移陽性のFIGO 2014 StageIB2～IIB vs.III～IVA）、計画された全放射線治療（外照射＋小線源）の線量（70Gy未満vs.70Gy以上［2Gy換算等価線量］）により層別化された。　主要評価項目は、治験責任医師の判定によるRECIST 1.1に基づくPFS、または病勢進行が疑われる場合の病理組織学的検査によるPFS、およびOSで、副次評価項目は安全性などであった。3年OS率は82.6％ vs.74.8％で、ペムブロリズマブ併用の優越性を確認　2020年6月9日～2022年12月15日に、計1,060例がペムブロリズマブ群（529例）およびプラセボ群（531例）に割り付けられた。　プロトコールで規定された2回目の中間解析（データカットオフ日：2024年1月8日）の結果、追跡期間中央値29.9ヵ月（四分位範囲：23.3～34.3）において、死亡はペムブロリズマブ群で75例、プラセボ群で109例に認められた。OS中央値は両群とも未到達であり、36ヵ月OS率はペムブロリズマブ群で82.6％（95％信頼区間[CI]：78.4～86.1）、プラセボ群で74.8％（70.1～78.8）であった。死亡のハザード比は0.67（95％CI：0.50～0.90、片側のp＝0.0040［有意水準：片側0.01026］）であった。　ペムブロリズマブ群では528例中413例（78％）、プラセボ群では530例中371例（70％）にGrade3以上の有害事象が認められた。主なGrade3以上の有害事象は、貧血、白血球数減少、好中球数減少であった。免疫介在性有害事象は、ペムブロリズマブ群で528例中206例（39％）、プラセボ群で530例中90例（17％）に発現した。

　症候性の頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄（sICAS）患者において、積極的内科治療とバルーン血管形成術の併用は積極的内科治療のみと比較し、試験登録後30日以内の脳卒中または死亡、および30日以降12ヵ月後までの狭窄血管領域の虚血性脳卒中または血行再建の複合リスクが統計学的有意に低下した。中国・National Clinical Research Center for Neurological DiseasesのXuan Sun氏らBASIS Investigatorsが、同国の31施設で実施した無作為化非盲検試験「BASIS試験」の結果を報告した。これまでの無作為化試験では、sICAS患者において積極的内科治療より血管内ステント留置術が優れるとの結果は示されていなかったが、バルーン血管形成術については検討されていなかった。著者は今回の結果について、「バルーン血管形成術と積極的内科治療の併用はsICASに対する有効な治療法である可能性が示唆されるものの、実臨床ではバルーン血管形成術後30日以内の脳卒中または死亡のリスクを考慮する必要がある」とまとめている。JAMA誌2024年10月1日号掲載の報告。30日以内の脳卒中/死亡と30日～12ヵ月の虚血性脳卒中/血行再建の複合を評価　研究グループは、35～80歳で、抗血栓薬または血管危険因子の管理を含む治療を1種類以上受けるも、頭蓋内脳主幹動脈の70～99％のアテローム性動脈硬化性狭窄に起因した初発または再発の一過性脳虚血発作（登録前＜90日）または虚血性脳卒中（登録前14～90日）を発症した患者を、バルーン血管形成術＋積極的内科治療群または積極的内科治療単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　積極的内科治療は、アスピリン100mg/日に登録後90日間はクロピドグレル75mg/日を併用し、リスク因子管理として高血圧や糖尿病の管理、禁煙や運動などの生活習慣の改善を行った。　主要アウトカムは、登録後30日以内の脳卒中または死亡、あるいは登録後30日～12ヵ月以内の狭窄血管領域の虚血性脳卒中または血行再建の複合であった。　2018年11月8日～2022年4月2日に、1,409例が適格性を評価され、512例が無作為化された（バルーン血管形成術群256例、積極的内科治療単独群256例）。その後、同意撤回などにより11例が除外され、主要解析対象集団は501例（それぞれ249例、252例）となった。最終追跡調査日は2023年4月3日であった。イベント発生率はバルーン血管形成術群4.4％ vs.積極的内科治療単独群13.5％　主要解析対象集団501例の患者背景は、年齢中央値58.0歳、女性が158例（31.5％）であった。　主要アウトカムのイベントは、バルーン血管形成術群で11例（4.4％）、積極的内科治療単独群で34例（13.5％）に発生し、バルーン血管形成術群で発生率が有意に低かった（ハザード比：0.32、95％信頼区間：0.16～0.63、p＜0.001）。　副次アウトカムである登録後30日以内のあらゆる脳卒中または死亡は、バルーン血管形成術群で8例（3.2％）、積極的内科治療単独群で4例（1.6％）報告された。登録後30日～12ヵ月の狭窄血管領域の虚血性脳卒中の発生率はそれぞれ0.4％および7.5％、狭窄血管の血行再建はそれぞれ1.2％と8.3％であった。症候性の頭蓋内出血の発生率は、バルーン血管形成術群で1.2％、積極的内科治療単独群で0.4％であった。　バルーン血管形成術群では、手技に伴う合併症が17.4％、動脈解離が14.5％の患者に発生した。

　脳MRIに基づく新たな研究により、糖尿病が脳を老化させる可能性のあることが分かった。特に、血糖コントロールが良くない場合には、実際の年齢に比べて平均4歳、脳の老化が進んでいた。一方、健康的なライフスタイルにより、脳の若さを保つことができることも示唆された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のAbigail Dove氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetes Care」に8月28日掲載された。　論文の筆頭著者であるDove氏は、「画像所見上、糖尿病患者の脳が実年齢に比べて高齢に見えるということは、通常の加齢プロセスからの逸脱を意味しており、認知症の早期警告サインと見なせる可能性がある」と述べている。同氏の指摘どおり、以前から2型糖尿病は認知症のリスク因子の一つとして認識されてきた。しかし、認知症発症前の人の脳に、糖尿病や前糖尿病がどのような影響を与えているのかという詳細については、不明点が少なくない。　この研究では、英国の一般住民対象大規模疫学研究「UKバイオバンク」の参加者のうち、認知症でなく脳MRIデータのある40～70歳の成人3万1,229人が解析対象とされた。参加者は11年間の追跡調査中に最大2回の脳MRIスキャンを受けており、そのデータを基にAI技術によって1,079パターンの表現型を特定して、「脳年齢」が推定された。　その結果、前糖尿病の診断の記録がある人（43.3％）の脳年齢は、実際の年齢よりも平均0.5歳高齢と判定された。また、糖尿病患者（3.7％）の脳は、平均2.3歳高齢であった。さらに、HbA1cで層別化すると、HbA1c8％以上でコントロール不良の患者では平均4.2歳高齢と判定された。その一方、HbA1c7％未満でコントロール良好な患者の脳年齢は、1.7歳の差にとどまっていた。HbA1c7％以上8％未満の人の脳年齢の差は2.5歳だった。なお、糖尿病患者のうち男性や心血管代謝リスク因子を二つ以上持っている人は、脳年齢と実年齢との差がより顕著だった。　他方、この研究では、身体的に活発で喫煙・飲酒習慣のない人は、脳年齢が若いことも明らかになった。その差は、糖尿病や前糖尿病でない群（P＜0.001）と、糖尿病患者群（P＝0.003）で有意であった。前糖尿病群については、生活習慣による脳年齢の差が有意ではなかった（P＝0.110）。　Dove氏はカロリンスカ研究所発のリリースの中で、「2型糖尿病の有病率は高く、さらに増加傾向にある。われわれの研究結果が、糖尿病や前糖尿病の人々の認知機能障害や認知症の予防に役立つことを願っている」と述べている。

　本研究は英国心臓財団の助成によって行われ、結果は本年9月にロンドンで行われた欧州心臓病学会で発表された。その内容はInterventional Cardiology誌9月号に速報のかたちで掲載された。NEJM誌に掲載の論文が同じ9月に掲載されていること、また本文中にSENIOR-RITAという名称が付いても「はじめに」の部分で簡単に触れられているのみで論文の題名からも外されていることから、戸惑われた方も多かったのではないかと推察する。通常、正式発表の論文は学会発表からいくらか遅れるかたちで出版されるのが普通なのであるが、このあたり、研究グループが本研究成果を大きく報じたいと考えた意図がうかがえる。　急性冠症候群はST上昇型心筋梗塞（STEMI）、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）、不安定狭心症に大別される。STEMIの場合は、可能な限り早急なprimary PCIが施行される必要があり、これは超高齢者であっても、大きな禁忌事項がない限り同様の治療方針が取られる。これに対してNSTEMIの治療方針は、年齢に関係なく二通りが考えられ、場合により選択されてきた。早期に造影検査およびインターベンションを行う侵襲的治療戦略と、保存的な治療を優先し急性期の侵襲的治療を回避する初期保存的治療戦略（非侵襲的治療戦略）である。この場合、リスク評価をいかに適切に行うかが重要となるが、近年ではリスク評価うんぬんを論じる以前に、大きな禁忌事項がない限り早期に侵襲的治療を行うべきであるという考え方が一般的となっている。実際、これをお読みの皆さんの関係施設においても、早期の侵襲的対応が可能な施設においては、特別な問題がない限り侵襲的治療が選択されているのではないだろうか。そして、この「特別な問題」として最も頻繁に問題になるのが年齢、それも75歳を超える超高齢の問題なのである。　NSTEMIをどう治療することが適切かについては、多くの研究がなされてきた。しかし、そもそもそういったエビデンスを構築するための研究から高齢者は除外されるのが常だった。このため、高齢者のNSTEMIの治療戦略についてはエビデンスがなく、事実上現場の医師の判断に委ねられてきたのが実態であった。もちろんいくつかの臨床研究はなされたが、どれもサンプル数や患者選択の問題から広く受け入れられる結果を出すには到らなかった。　この問題について初めてまとまった結果を発表したのが、2020年に発表されたSENIOR-NSTEMI試験であった。この研究では超高齢者であったとしても、侵襲的治療戦略のほうが保存的治療戦略よりも優れていると結論された。この論文は2020年8月のLancet誌に掲載され、このジャーナル四天王でも取り上げられたので（「NSTEMI、80歳以上でも侵襲的治療が優位／Lancet」）、ご記憶の向きも多いと思う。ただ、この試験はランダマイズ研究ではなく、日常診療の登録データからプロペンシティ・スコアを用いて解析したものであった。このため、この分野に関心のある医師たちは大規模ランダマイズ研究がなされることを待ち望んでいた。そこに発表されたのが本研究（SENIOR-RITA試験）だったのである。　本研究では患者を完全にランダマイズするとともに、STEMI、不安定狭心症、心原性ショック、余命1年未満の患者、侵襲的冠動脈造影を受けることができないと考えられたもの以外はすべて対象とした。つまり、いわゆる虚弱（フレイル）や認知障害があっても侵襲的検査・治療を受けられないと判断されたもの以外は対象とされた。そして1次複合エンドポイントを心血管死と非致死性心筋梗塞に絞った。これにより、単にランダマイズを行った以上に高齢者NSTEMI治療成績を明確にしようとした。　本試験では1,518例の患者が、侵襲的戦略群753例、非侵襲的治療戦略群765例にランダマイズされたかたちで割り振られた。平均年齢は82歳で、男女比もほぼ等しかった。中央値4.1年の追跡の結果、両群間で1次エンドポイントには差がないことが示された。つまり、NSTEMIの治療は症例の選択を誤ることがなければ、侵襲的、非侵襲的治療戦略で治療成績に差がないことが示された。　本研究はきわめて周到に計画・実行された大規模ランダマイズ試験であり、長年の問題について1つの結論を出したと考えられなくもない。しかし、いくつかの問題点も指摘されなければならないと思う。　上記「症例の選択を誤ることがなければ」と書いたが、この部分が大変に重要で、実際本試験ではスクリーニング対象になった患者の5人に1人だけが登録された。研究の目的から考えてSTEMI、心原性ショックは除外されて当然であるが、この数字からはその他でも多くの患者が高齢者の抱えるさまざまな問題により試験登録が適当ではないと判断されたことが推察される。この中には、高齢による強度の虚弱や認知障害、加えて本人の意向、家族の反対などさまざまな原因が考えられる。実は高齢者のNSTEMI治療において、この患者選択の問題こそが本質的な問題であり、本研究がその点に言及していないのは残念であるとともに、本研究の1つの限界となっていると思う。　また、その後に冠動脈造影や血行再建術を受けた患者数は非侵襲的戦略群で有意に多かった。ただし、この問題は保存的治療を選択した場合、時期を見て侵襲的検査・治療を行うか至適内科治療で経過を見るかという問題で、別途論じられるべき問題だろう。　治療合併症が少なかったことは評価されるべきではあるものの、現在のprimary PCIの技術レベルを考えれば、症例の選択を誤らなければ大きな合併症は起こらないことは当然予想されたと考えるが、合併症の問題は研究の信頼性を高める要因としては評価されなければならないだろう。ただし、ここでも患者選択の問題があることには注意してほしいと思う。　評者の結論を述べるならば、結局今回の研究はNSTEMIをどのように治療すべきかという一般的な問題に、高齢者において個別化医療の重要性を強調したこと、また現在の治療技術レベルにおいては、症例のリスク評価が慎重かつ十分に行われれば、高齢であるというだけの理由で特別な治療方針を考える必要はないことを示したものと考える。一方で、高齢者医療においては極端な虚弱や認知症、合併症のリスク、患者・家族の意向などを十分に考慮する医学的、倫理的視点の重要性が再確認されたといえる。本論文の限界を述べたように思われるかもしれないが、そうではない。さまざまに議論されてきた高齢者NSTEMIの治療を考える場合、保存的治療戦略でも十分な結果が得られることを示したことは十分に価値があると同時に、これだけ周到な準備をしてもこの分野の研究に明解な結論を出すことが困難であることを示したことがむしろ大きな成果であったと思う。

※当コーナーは、宮川泰宏先生の著書「臨床力に差がつく 薬学トリビア」の内容を株式会社じほうより許諾をいただき、一部抜粋・改変して掲載しております。今回は、月刊薬事64巻2号「臨床ですぐに使える薬学トリビア」の内容と併せて一部抜粋・改変し、紹介します。寄り道編（10）Ca拮抗薬の適応QuestionCa拮抗薬が最初に販売された当時の適応は？

　StageII/IIIの高リスクHER2-乳がんの術前療法において、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）単独治療で始める3ブロックの逐次治療戦略により、38.1％で病理学的完全奏効（pCR）を達成し、その約半数がDato-DXd単独治療後に達成したことが第II相I-SPY2.2試験で示された。また、ホルモン受容体（HR）・免疫反応・DNA修復欠損（DRD）がすべて陰性のサブタイプでpCR率が対照群を上回ったという。米国・University of Alabama at BirminghamのKatia Khoury氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。本結果はNature Medicine誌オンライン版2024年9月14日号に同時掲載された。　I-SPY2.2試験は、外科的切除時のpCR達成のために術前療法を個別化・最適化することを目的とし、反応予測サブタイプ（RPS）に基づいて治療ブロックを割り当て、ブロックAでは新規薬剤を投与、ブロックBとCでは従来の標準療法を行う連続多段階ランダム割り付け試験である。治療は標準療法とマッチングされ、RPSは免疫療法の有用性、DRD、HRの有無、HER2の有無により分類された。　本試験の適格患者は、70遺伝子シグネチャー（MammaPrint）で高リスクのStageII/IIIのHER2-乳がんである。Dato-DXdアームにおける治療は、ブロックAではDato-DXdを3週ごと4サイクル静注、ブロックBはタキサンを含む化学療法（±ペムブロリズマブ）、ブロックCはアントラサイクリンを含む化学療法（±ペンブロリズマブ）とした。ブロックAまたはBの終了時にpCRが予測された患者は手術に移行し、予測されない場合はブロックB±ブロックCに進む。予測残存腫瘍量の評価のために治療への反応を乳房MRIと生検で評価し、治療方針は担当医師が決定した。主要評価項目はpCRで、以前のI-SPYデータから得られた各サブタイプの対照群と比較した。　ASCO2024ではブロックAの結果が報告され、今回はDato-DXdアーム全体の結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・2022年6月～2023年9月に103例がDato-DXd群に無作為に割り付けられた。・年齢中央値は46歳、腫瘍サイズ5cm以上が29％、リンパ節転移ありが64％、トリプルネガティブが48.5％、免疫+が45％であった。・pCRを達成したのは全体で38.1％（37例）で、ブロックA後に達成したのは18例、ブロックB後は13例、ブロックC後は6例であり、48.7％がブロックAのみで達成した。・感度分析において、すべて陰性（HR-/免疫-/DRD-）のサブタイプでDato-DXd のpCR率が対照群を上回った。その他のサブタイプでは上回らなかったが、治療戦略に従った患者のpCR率は対照群と同様であった。・ブロックAで最も多かった有害事象は、悪心、疲労、発疹であった。口内炎と眼毒性はそれほど多くはなく、ほとんどが低Gradeだった。

　ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした第III相「CROWN試験」の5年フォローアップ1）におけるアジア人サブグループ解析の結果、全体集団と同じくロルラチニブが無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、頭蓋内病変の進行も抑えることが示された。中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのYi-Long Wu氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。・試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験・対象：未治療のStageIIIB/IVのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者（無症状の中枢神経系［CNS］転移は許容）・試験群：ロルラチニブ（100mg/日）・対照群：クリゾチニブ（250mg×2/日）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、治験担当医師評価によるPFS、奏効率（ORR）、頭蓋内奏効率（IC-ORR）、奏効期間（DOR）、頭蓋内奏効期間（IC-DOR）、頭蓋内病変進行までの期間（IC-TTP）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・全体集団296例のうち、120例（日本48例、中国48例、韓国21例、その他3例）がアジア人サブグループとして解析された。試験群は59例（年齢中央値：61歳［範囲：49～70］）、対照群は61例（55歳［47～66］）であった。ベースライン時に脳転移を認めたのは、試験群で13例、対照群で16例であった。・データカットオフ時点（2023年10月31日）で、治験担当医師評価によるPFS中央値は試験群未到達、対照群9.2ヵ月であり（ハザード比[HR]：0.22、95％信頼区間[CI]：0.13～0.37）、5年PFS率は試験群63％、対照群7％であった。・試験群ではEML4-ALKのバリアントサブタイプ（バリアント1または3）やTP53変異の有無にかかわらず、PFS中央値は未到達であった。・ORRは試験群81.4％、対照群59.0％で、ベースライン時に脳転移を認めた集団のIC-ORRは試験群69.2％、対照群6.3％であった。・IC-TTP中央値は試験群未到達、対照群14.6ヵ月であった（HR：0.01、95％CI：＜0.01～0.1）。・試験群におけるGrade3/4の有害事象（AE）は81.4％に発現し、その内訳は高トリグリセライド血症（33.9％）、高コレステロール血症（22.0％）、体重増加（22.0％）などであった。・試験群における中枢神経系・精神系のAEとして、認知障害（25.4％）、気分障害（11.9％）などが認められた。・AEにより投与中止に至った割合は試験群で5.1％、対照群で8.3％であった。　Wu氏は、今回の結果をCROWN試験の全体集団の結果と一致しているとしたうえで「ALK陽性NSCLCのアジア人患者に対し、1次治療としてロルラチニブを用いることを支持するデータである」とまとめた。

　下肢末梢動脈疾患（PAD）に関連したがんリスクの増加が報告されているが、喫煙などの重要な交絡因子が考慮されておらず、追跡期間も10年未満と短い。今回、米国・ジョンズ・ホプキンス大学/久留米大学の野原 正一郎氏らは、ARIC（atherosclerosis risk in communities）研究の参加者を対象に、長期にわたってPADとがん発症の独立した関連を検討した。その結果、症候性PAD・無症候性PADとも交絡因子調整後もがんリスクと有意に関連し、とくに喫煙経験者ではがんリスクが1.4倍、肺がんリスクは2倍以上だった。International Journal of Cardiology誌オンライン版2024年9月19日号に掲載。　本試験では、ARIC研究の参加者のうち、ベースライン時にがんではなかった1万3,106例（平均年齢：54.0歳、男性：45.7％、黒人：26.1％）を、症候性PAD（臨床歴もしくは間欠性跛行）、無症候性PAD（足関節上腕血圧比［ABI］≦0.9）、ABIによる5つのカテゴリー（0.9～1.0、1.0～1.1、1.1～1.2、1.2～1.3、1.3＜）に分類した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値25.3年の間に4,143例でがんを発症した。・25年間の累積がん発症率は症候性PADで37.2％、無症候性PADで32.3％、その他のカテゴリーで28.0～31.0％であった。・症候性PAD（ハザード比[HR]：1.42、95％信頼区間[CI]：1.05～1.92）および無症候性PAD（HR：1.24、95％CI：1.05～1.46）は、喫煙や糖尿病などの潜在的交絡因子調整後も、がんリスクと有意に関連していた。・喫煙の有無別にみると、喫煙経験者ではPAD（症候性および無症候性）はPADなしに比べてがんリスクと強い関連（HR：1.42、95％CI：1.21～1.67）がみられた一方、喫煙未経験者ではみられなかった。この結果は肺がんにおいて最も顕著であった（HR：2.16、95％CI：1.65～2.83）。　著者らは「PAD患者はエビデンスに基づいたがん予防とスクリーニングを受けるべき」と述べている。