片眼性の病理学的高リスク網膜芽細胞腫の術後補助療法において、6サイクルの化学療法（CEV：カルボプラチン＋エトポシド＋ビンクリスチン）に対して3サイクルのCEV療法は5年無病生存率が非劣性であり、6サイクルのほうが有害事象の頻度が高く、QOLスコアの低下が大きいことが、中国・中山大学のHuijing Ye氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年10月21日号に掲載された。中国の非盲検無作為化非劣性試験　本研究は、病理学的高リスク網膜芽細胞腫患者に対する術後CEV療法の有効性に関して、6サイクルに対する3サイクルの非劣性の検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、2013年8月～2024年3月に中国の2つの主要な眼治療施設で患者を登録した（Sun Yat-Sen University Clinical Research 5010 Programなどの助成を受けた）。　高リスクの病理学的特徴（高度な脈絡膜浸潤、視神経後方への進展、強膜浸潤）を有する片眼性の網膜芽細胞腫に対する摘出術を受けた患者187例（年齢中央値25ヵ月［四分位範囲[IQR]：20.0～37.0］、女児83例［44.4％］）を対象とした。これらの患児を、術後CEV療法を3サイクル行う群（94例）またはこれを6サイクル行う群（93例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は5年無病生存率とし、非劣性マージンを12％に設定した。無病生存は、無作為化から、局所再発、領域再燃、遠隔転移、対側眼の網膜芽細胞腫、2次原発がん、全死因死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間と定義した。5年全生存率には差がない　全例が試験を完了し、追跡期間中央値は79.0ヵ月（IQR：65.5～102.5）であった。無病生存イベントは19例（3サイクル群9例［9.6％］、6サイクル群10例［10.8％］）発生した。局所領域の治療失敗を7例（4例［4.3％］、3例［3.2％］）、遠隔転移を15例（7例［7.4％］、8例［8.6％］）に認めた。　主要評価項目の推定5年無病生存率は、3サイクル群が90.4％、6サイクル群は89.2％（群間差1.2％、95％信頼区間[CI]：－7.5～9.8）であり、非劣性基準を満たした（非劣性のp＝0.003）。ハザード比（HR）は0.89（95％CI：0.36～2.20）だった（p＝0.81）。　5年全生存率（3サイクル群91.5％ vs.6サイクル群89.3％、HR：0.78［95％CI：0.31～1.98］、p＝0.61）は両群間に差はなかった。2歳以上の111例における健康関連QOLの評価では、術後6ヵ月時の身体機能、精神的機能、社会生活機能の低下が、3サイクル群で少ない傾向がみられた。　また、総費用、直接費用、間接費用は、いずれも6サイクル群に比べ3サイクル群で有意に少なかった（それぞれ42.4％、41.2％、43.0％低い、すべてp＜0.001）。Grade1/2の有害事象が有意に少ない　有害事象は、3サイクル群で93例中75例（80.6％）に282件、6サイクル群で93例中89例（95.7％）に681件発現した。Grade1/2の有害事象は3サイクル群で有意に少なかった（78.5％ vs.95.7％、p＜0.001）。治療関連死は両群とも認めなかった。　著者は、「3サイクルのCEV療法は、片眼性の病理学的高リスク網膜芽細胞腫の術後補助化学療法として6サイクルCEVに代わる有効な治療法となる可能性がある」「3サイクルCEVは、治療期間の短縮に伴うQOLの向上や経済的負担の軽減に寄与すると考えられる」「本試験は非盲検デザインであり、非劣性マージンは12％と大きめに設定されているため、慎重な解釈が求められる」としている。

　米国では、透析施設によって患者対スタッフ比（看護師またはソーシャルワーカー1人当たりの患者数）が大きく異なり、この施設間の差が高齢患者のアウトカムに影響を及ぼすことが知られている。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のAlexandra C. Bicki氏らは今回、青少年および若年成人の透析患者について調査し、患者対スタッフ比が低い施設と比較して高い施設は腎移植待機リスト登録率および腎移植率が低く、とくに22歳未満の患者で顕著であることを明らかにした。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年10月23日号で報告された。米国の12～30歳の患者の後ろ向きコホート研究　研究グループは、患者対スタッフ比が青少年および若年成人の透析患者における腎移植へのアクセスと関連するかの検証を目的に、後ろ向きコホート研究を行った（American Kidney Fund Clinical Scientist in Nephrology fellowshipなどの助成を受けた）。　解析には、米国の全国的な末期腎臓病のレジストリであるUS Renal Data Systemのデータを用いた。対象は、2005年1月1日～2019年12月31日に全米8,490施設で透析を開始した12～30歳の患者であった。　透析施設を、患者対看護師比および患者対ソーシャルワーカー比の四分位数で4群に分類した。Fine-Grayモデルを用い、死亡の競合リスクを考慮したうえで、四分位別の腎移植待機者登録および腎移植の発生率を評価した。スタッフの担当患者数が多いと腎移植率が低下　5万4,141例（透析開始時の年齢中央値25歳［四分位範囲[IQR]：21～28］、男性54.4％）を解析の対象とした。74.5％が透析開始時に22歳以上で、84.7％が血液透析を受けていた。患者対スタッフ比中央値は、看護師が14.4（IQR：10.3～18.9）、ソーシャルワーカーは91.0（65.2～115.0）だった。追跡期間中央値2.6年の時点で、39.9％が腎移植を受け、17.9％が移植前に死亡した。　患者対看護師比が第1四分位（＜10.3）群の施設に比べ、第4四分位（＞18.9）群の施設では、腎移植待機者登録率には差がなかった（サブハザード比[SHR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.93～1.01）が、腎移植率は低かった（0.86、0.82～0.91）。　また、患者対ソーシャルワーカー比が第1四分位（＜65.2）群に比べ、第4四分位（＞114.7）群では、腎移植待機者登録率が低く（SHR：0.95、95％CI：0.91～0.99）、腎移植率（0.85、0.81～0.89）も低かった。透析施設のスタッフ配置の改善が重要　腎移植率については、2つのスタッフ比はともに、透析開始時の年齢と交互作用がみられ、22歳以上で透析を開始した患者（患者対看護師比の第1四分位群対第4四分位群のSHR：1.00［95％CI：0.94～1.06］、患者対ソーシャルワーカー比の同：0.96［0.91～1.02］）と比較して、22歳未満で開始した患者（0.71［0.65～0.78］、0.74［0.68～0.80］）でより顕著に低かった。　著者は、「透析施設のスタッフの比率が若年患者の腎移植アクセスに重要な影響を及ぼし、看護師やソーシャルワーカーによる支援の不足が、若年患者が移植の評価を受ける際の支障となる可能性が示唆された」「若年透析患者が、より早期に腎移植を受けられるようにするためには、透析施設におけるスタッフ配置の改善が重要と考えられる」としている。

画像を拡大するTake home messageリネゾリドを使用する際には、血小板減少症を中心として重要な5つのポイントを覚えておこう。抗MRSA薬の1つにリネゾリドがあります。頻度は少ないものの、重要な場面で使うことがある薬剤です。今回は、リネゾリドに関する5つの重要事項を学んでいきましょう。1）消化器系症状リネゾリドの副作用には、使用早期から現れる可能性があるものとして腹痛、嘔気、嘔吐などの消化器症状が挙げられます。最も頻度が高い副作用の1つですが、症例によっては対症療法のみで自然に改善する場合もあります。2）骨髄抑制次に押さえておくべき副作用は骨髄抑制です。とくに血小板減少症に対する注意が必要です。骨髄抑制の副作用は約2週間以上の使用で発現するとされ、短期間の使用は問題ないことが多いのですが、使用期間が2週間を超える疾患には使用しにくくなります。一般的には、使用中止後1～3週間で回復するとされています。3）セロトニン症候群リネゾリドを開始する際には、相互作用のチェックも重要です。リスクの程度差はあるものの、SSRI、SNRI、MAO阻害薬との併用はセロトニン症候群を引き起こす可能性があります。最近の報告によると、セロトニン症候群を引き起こす可能性のある薬剤のうち、SSRIの中でもエスシタロプラムやオピオイドのメサドンなどはとくに関与が強いと報告されています。発症は服用から数時間～数日以内に現れることが多く、中止すれば24時間以内に改善するといわれています。しかし、まれに横紋筋融解症や腎不全などを来すこともあるため、注意が必要です。開始する際には、薬剤師と連携を取りながら、慎重に併用薬を確認する必要があります。4）乳酸アシドーシスまれながら、乳酸アシドーシスの副作用も報告されています。これは2003年に初めて報告されましたが、発症までの期間は1～16週間と幅があります。致死率は25％にも上るとされており注意が必要です。リネゾリド使用中に乳酸アシドーシスを来した場合には、ほかの原因検索と共にリネゾリドの副作用を考慮することが重要です。5）末梢神経障害・視神経障害末梢神経障害・視神経障害は、ノカルジアや非結核性抗酸菌症、多剤耐性結核などに対する特殊な状況で、長期の投与が必要な際の副作用として報告されています。末梢神経障害は「手袋と靴下型」（手袋や靴下が覆うように手足の先端部分から徐々に症状が進行していく）で発症まで5～11ヵ月、視神経障害は視力低下や色覚異常を来すことが多いとされています。リネゾリドは長期で使用することは少ないため頻度は高くありませんが、頭の片隅に入れておきましょう。以上、有名な血小板減少症以外にも、リネゾリドのこれらの重要な副作用・相互作用に関して念頭に置き、使用する際には患者さんに、その有益性とリスクに関して十分に説明するようにしましょう。1）Apodaca AA, et al. N Engl J Med. 2003;348:86-87.2）Legout L, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:767-768.3）Crass RL, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63:e00605-e00619.4）Gatti M, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77:233-239.5）Mao Y, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97;e12114.6）Narita M, et al. Pharmacotherapy. 2007;27:1189-1197.

肺を再生する吸入薬の人への投与開始肺疾患治療を一新しうる低分子吸入薬がヒトへの初の投与に至りました1）。米国のスクリップス研究所（Scripps Research）とその医薬品開発部門Calibr-Skaggs Institute for Innovative Medicines（Calibr-Skaggs）の研究者の協力によって作られたCMR316と呼ばれるその薬は、肺の幹細胞を刺激して傷んだ肺組織の再生を促します。CMR316が今回最初に投与されたのは第I相試験（Ph1試験）の被験者です。試験は健康な人と特発性肺線維症（IPF）患者へのCMR316投与の安全性と体への負担のほど（tolerability）の検討を目的としており、欧州・ドイツのフラウンホーファー毒物学・実験医学研究所（Fraunhofer ITEM）で実施されています。IPFはとても苦しい慢性の進行性疾患で、原因はわからず、今のところ不治の病とされています。最近の報告によると日本でのIPFの有病率は10万人当たり27例、患者数は3万4千例ほど（3万4,040例）と推定されています2）。まれに実施される肺移植を除いてIPFの根本的な治癒手段はなく、診断後の生存期間は悲惨なことにわずか2～5年です。抗線維化薬などの現存のIPF治療は進行を遅らせたり症状を治めたりするに過ぎず、根本的な治癒をもたらす手段が待望されていました。肺は控えめながら修復して再生する能力を生まれつき有しています。しかしIPFではその能力が損なわれることが知られており、下気道修復に携わる肺の幹細胞・肺胞上皮細胞2型（AEC2）の傷みや機能不全がIPFの始まりの一端を担うようです3）。CMR316はそのAEC2を増やし、肺の機能維持やガス交換に不可欠な肺胞上皮細胞1型（AEC1）へと分化できるようにします。ゆえにCMR316によるAEC2の応援で、IPFのみならず他の多くの肺病態の組織損傷も修復できる可能性があります。また、CMR316の組織再生のメカニズムは発売されている抗線維化薬と異なっていて相補的であり、併用すれば一層の治療効果が期待できます。CMR316の作製へと通じる研究成果が今春4月にPNAS誌に報告されています4）。その報告を紹介するニュース5）で、スクリップス研究所はCMR316のPh1試験が今夏に始まるとの見通しを示していました。Clinicaltrials.govの登録情報によるとPh1試験の開始日はまさに今夏の8月19日です6）。そして今回最初の投与に至っており、事は計画どおりに運んでいるようです。肺以外の再生治療の取り組みも進むスクリップス研究所の組織再生の取り組みは肺にとどまらず広く、心臓、軟骨、眼、腸も網羅します7）。傷んだ心臓に直接注入する低分子薬CMV852は心臓組織を生み出して心機能を改善しうることが、心臓発作を起こしたブタやマウスでの検討で確認されています。CMV852は臨床試験開始前の大詰めの実験が来年始まります。変形性関節症（OA）を模す動物の軟骨再生を促しうることが示されている低分子薬KA34はすでにPh1試験で良好な安全性が確認されています。注射回数が少なくて済み、長期（3～6ヵ月）にわたって軟骨の増加を促す長持ちなKA34の開発が現在試みられています。腸細胞を増やすホルモン・GLP-2の模倣薬は炎症性腸疾患（IBD）患者の腸の遮蔽機能回復を目指して開発されています。Ph1試験が完了し、有望なことに腸修復の生理指標の向上が認められています。Calibr-Skaggsか提携先がPh2試験を実施する予定です。Calibr-SkaggsのホームページによるとGLP-2の模倣薬はCLF065という名称で、アッヴィと提携して開発されています。加齢黄斑変性症（AMD）治療の取り組みでは、網膜色素上皮細胞（RPE）を増やしてRPE層を再生させる低分子化合物いくつかが同定されています。スクリップス研究所が目指す再生治療の成分は細胞ではなく低分子です。昔なじみの型どおりの細胞治療は面倒さ、効果不足、高価ゆえに停滞気味です。より手頃で容易に投与しる低分子薬による組織損傷修復の取り組みをさらに多くの臓器に広げ、老化した組織を若返らせることもやがて可能にすることをスクリップス研究所は目指しています7）。参考1）Calibr-Skaggs announces initial dosing of a first-in-class regenerative lung medicine in a phase 1 trial for idiopathic pulmonary fibrosis / Scripps Research2）Kondoh Y, et al. Respir Res. 2022;23:24.3）Parimon T, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:2269. 4）Shao S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2024;121:e2400077121.5）How a new drug prototype regenerates lung tissue / Eurekalert6）NCT06589219（Clinicaltrials.gov）7）Scripps Research advances breakthrough regenerative medicines to reverse aging-related diseases / Scripps Research

　進行再発胃がん1次治療に対するニボルマブ＋化学療法は、CheckMate 649試験およびATTRACTION-4試験の結果に基づき、本邦では2021年11月に承認された。本レジメンの実臨床での有用性を検討する観察試験であるG-KNIGHTが行われ、第62回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）では、倉敷中央病院の仁科 慎一氏が本試験の2回目の解析結果を発表した。今回の解析は2023年11月までのデータに基づいて実施された。　主な結果は以下のとおり。・2021年11月～2023年6月に1次治療としてニボルマブ＋化学療法を受けた切除不能・HER2陰性胃がん患者を対象に、日本全国23施設から539例が登録され、527例が解析対象となった。・追跡期間中央値は10.3ヵ月（SD 6.7～15.0）、年齢中央値は70.3歳（24～87）、65.5％が男性、90.9％がECOG PS 0または1であった。・ニボルマブと併用された化学療法は、SOX（74.6％）、CapeOX（6.8％）、FOLFOX（20.7％）であった。・PD-L1 CPS検査実施率は85.6％（453/529）であり、陽性のうち＜1が19.7％、1～5が31.7％、≧5が47.9％であった。・奏効率（ORR）は65.6％（95％信頼区間[CI]：59.9～70.9）、病勢コントロール率（DCR）は93.0％（95％CI：89.5～95.6）であった。・ORRのサブグループ解析では、MSIステータス（MSI-H：88.9％、MSS：65.4％）、腹膜播種（なし：72.9％、あり：53.2％）などで差が見られた。・PD-L1 CPSはORRと関連していた（≧5：72.5％、1～5：61.7％、＜1：55.6％）ものの、無増悪生存期間（PFS）とは関連していなかった。・PFS中央値は6.9ヵ月（95％CI：6.2～7.6）、全生存期間（OS）中央値は16.4ヵ月（95％ CI：14.1～18.4）であった。・治療関連有害事象（TRAE）は481例（91.3％）で発生し、Grade3以上は213例（40.4％）、そのうち免疫関連有害事象は136例（25.8％）、Grade3以上は41例（7.8％）で認められた。　仁科氏は「追跡期間中央値10.3ヵ月の527例のデータに基づく2回目の中間解析により、実臨床におけるニボルマブ＋化学療法の有効性と安全性に関する最新の見識が得られた。有効性、安全性とも既報と大きな相違点はなかった」とまとめた。

　チリ・ディエゴポルタレス大学のAdrian P. Mundt氏らは、精神科病床の必要数を推定し、これが時間経過とともにどのように変化したかを調査したうえで、実際の病床数との比較を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2024年9月26日号の報告。　2022年9月13日までに公表された研究を、PubMed、Embase classic、Embase、PsycINFO、PsycIndex、Open Grey、Google Scholar、Global Health EBSCO、Proquest Dissertationsより検索した。対象研究には、精神科入院病床の必要数の推定を検討した研究を含めた。必要推定値、入院期間、推定年を抽出した。必要推定値は、中央値および四分位範囲（IQR）を用いて統合した。また、同じ時間と場所における必要推定値と実際の病床普及率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・98件の推定値を含む65件の研究が特定された。・病床の需要推定値は、2000年まで低下傾向であったが、その後安定していた。・2000年以降の最新研究26件（入院期間未指定病床：15件、短期入院病床：7件、長期入院病床：4件）の推定値データを統合した。・人口10万人当たりの必要推定中央値は、入院期間未指定病床47（IQR：39〜50）、短期入院病床28（IQR：23〜31）、長期入院病床10（IQR：8〜11）であった。・2000年以降の必要推定値と実際の病床普及率の中央値は1.8（IQR：1.3〜2.3）であった。　著者らは「歴史的に、精神科病床の必要推定値は、2000年ごろまで減少していたが、それ以降は安定しており、実際の病床数よりも低値から高値に変化していた。病床数のさらなる削減を推奨している場合、この政策を見直す必要性が示唆された」とまとめている。

　脳梗塞患者に対する血栓溶解薬のテネクテプラーゼ（TNK）の適応外使用は、組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA）のアルテプラーゼ（以下、TPA）による治療よりもわずかに効果的である可能性があるとするシステマティックレビューとメタアナリシスの結果が発表された。TNKによる治療の方が、TPAによる治療よりも、脳梗塞の発症から3カ月後に患者が修正版ランキンスケール（modified Rankin Scale；mRS）で症状がない（0点）か、症状があっても明らかな障害はない（1点）に分類される可能性の高いことが示されたという。アテネ国立カポディストリィアコ大学（ギリシャ）神経学分野教授のGeorgios Tsivgoulis氏らによるこの研究の詳細は、「Neurology」に10月16日掲載された。　TNKは、脳梗塞の治療薬としてヨーロッパでは承認されているが、米国では未承認。現時点での欧州脳卒中機構（ESO）の緊急推奨では、非劣性を示したメタアナリシスの結果に基づき、発症から4.5時間未満の脳梗塞に対する治療では、TPAの代わりにTNK0.25mg/kgを使用しても良いとしている。これらのガイドラインの発表以降、さらに4件のランダム化比較試験（RCT）が実施され、追加の知見が得られている。　今回の研究では、現時点で入手可能な11件のRCTの結果を用いてシステマティックレビューとメタアナリシスを実施し、発症後4.5時間以内の脳梗塞の治療におけるTNK0.25mg/kgの有効性と安全性をTPAとの比較で検討した。これらのRCTには、TNKにより治療を受けた患者3,788人と、TPAによる治療を受けた患者3,757人が含まれていた。主要評価項目は、脳梗塞から3カ月後の「優れた機能的アウトカム」（mRSスコアが0〜1点）、副次評価項目は、脳梗塞から3カ月後の「良好な機能的アウトカム」（mRSスコアが0〜2点；2点＝軽度の障害）、障害の軽減（mRSスコアが1点以上減少）、症候性頭蓋内出血、および死亡であった。　その結果、TNKによる治療を受けた群では、TPAによる治療を受けた群と比べて「優れた機能的アウトカム」を達成する可能性が5％高く（リスク比〔RR〕1.05、95％信頼区間〔CI〕1.01〜1.10、P＝0.012）、障害が軽減している可能性も高い（共通オッズ比1.10、95％CI 1.01〜1.19、P＝0.034）ことが示された。しかし、「良好な機能的アウトカム」を達成する可能性については、両群間で同等であった（RR 1.03、95％CI 0.99〜1.07、P＝0.142）。また、症候性頭蓋内出血（同1.12、0.83〜1.53、P＝0.456）、および死亡（同0.97、0.82〜1.15、P＝0.727）のリスクについても有意差は認められなかった。　Tsivgoulis氏は、「われわれのメタアナリシスからは、TNKとTPAの両薬剤の安全性は同等で、脳卒中後の良好な回復の可能性を高めるが、TNKは、優れた回復をもたらす効果と障害軽減効果においては、TPAよりも優れている可能性の高いことが明らかになった」と述べている。その上で、「この結果は、脳梗塞患者の治療には、TPAよりもTNKを使用するべきだという主張を裏付ける結果だ」と話している。

新型コロナウイルス感染症による年間死亡者数と年齢構成（5類感染症移行後）2023年5月～2024年4月の死亡者数（インフルエンザとの比較）死亡者の年齢構成30～40代 0.5%3万2,576人29歳以下 0.2%50代 1.2%60代 3.8%70代約15倍90歳以上15.9%38.6%80代2,244人新型コロナウイルス感染症インフルエンザ39.8%n＝3万2,573人（年齢不明の3人除く）厚生労働省「人口動態統計」より2023年5～12月（確定数）、2024年1～4月（概数、2024年10月30日閲覧）のデータを集計Copyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

まるで暗号解読！米国のカルテの略語や言い回しMGHに来て3ヵ月。業務にそろそろ慣れてきましたが、だんだん疲れも出てくるころです。朝5時に起きて、6時半から診察、終わるのはだいたい6時。7～8時になることもあります。そして平日に1度、週末は月に1度のオンコールがあり、それが夜中に呼ばれると、翌日の業務がかなり辛くなります。さて今日のテーマは、気分転換ということで、カルテの略語や難しい言い回し。アメリカでは略語だらけで、何が何だかわからなかったのが6年前でした。円安も少しはマシになり、コロナも落ち着いて、学生や将来渡米を考えている初期、後期研修医の方などが、いわゆるオブザーバーシップのプログラムに参加すると、必ずぶち当たる問題だと思います。日本とは違う略語もたくさんあります。いくつか列挙してみましょう。pt：patient患者。AMA：against medical adviceこちらではよくあることですが、患者さんが医師の言うことを聞かずに帰ってしまうというもの。帰りたい人には説得してみて、だめならサインをしてもらいます。最初はそもそもAMAがわからないし、説明されてもそんなことあるんだと思いました。ちなみに、患者さんが勝手にいなくなることもあり、その際は「That pt eloped」と言います。BRBPR：bright red blood per rectum下血の時に使いますが、略語だと何だかわかりませんよね。BIBA： brought in by ambulance救急搬送。CAT scanCTのことをCAT scanと言うことが多いです。Computed tomographyがCTなのに、なぜCATなのか、猫なのか？と思った記憶があります。c/b：complicated by合併症。2/2：due to、secondary to〜による。「pt underwent PCI c/b cardiac tamponade 2/2 wire perforation」（患者はPCIを受け、ワイヤーの穿孔による心タンポナーデを合併）と書いたりします。DC：dischargedDCはdischarged（退院）です。defibrillator（除細動器）をDCと言うことはないです。VFに対しては「cardiac arrest with x6 shock」といいます。ちなみに、discontinue（中止）もDCと言うのでややこしいです。Fx：fracture骨折。GOC：goals of careケアの目標、とくに緩和ケアなどが介入しDNRなどを決める時の家族会議をいいます。gttsラテン語のgutta＝dropとなるため、「heparin drip」などを「heparin gtt」と言います。HCP：health care proxy何か重要な決定を本人の代わりにする人のことを指します。文書によって、本人が選定しサインすることが求められます。KVO：keep venous line open静脈ラインを開けておくという意味です。看護師サイドでよく使われますNGTD：no growth to date「bld cx NGTD」とかいうと、血液培養が今のところ陰性、となります。NKDA：no known drug allergy既知の薬物アレルギーなし。Pass awayお亡くなりになる。Pass out気を失う。夜勤をしていて、日勤者への申し送りに、「he passed out」と言おうとして「he passed away」と間違って言ってしまい、ものすごく驚かれたことがあります。PERRLA：pupils equal round reactive to light and accommodation瞳孔は左右対称で、円形、光に反応し、調節反応が正常である。PSU：polysubsutance useコカインなど麻薬の薬物乱用のことを指します。日本では麻薬を使用している人を見つけたら警察に通報ですが、アメリカでは必要ありません。ちなみに、渡米してから「警察に通報する必要はないの？」と同僚に聞いたら笑われました。SOB：shortness of breath呼吸困難。s/p：status post「CAD s/p PCI」などと、PCIをすでに患者が受けていることを言います。Utox：urine toxicology尿中薬物検査。これをするとどんな薬の乱用者かわかります。医療従事者も新しい仕事に就く前にスクリーニングとして検査することが多いです。こうした略語を使って、たとえば以下のようにサマリーします。77 yo F with PMH of HTN, HLD, DM, PSU, CAD s/p PCI c/b cardiac tamponade 2/2 wire perforation, HFrEF (EF 30％) s/p ICD, BIBA for SOB, found to have ADHF, now s/p IV diuresis, pending GOC with HCP and DC planning.（77歳の女性。既往歴に高血圧、脂質異常症、糖尿病、薬物乱用歴、冠動脈疾患があり、PCIの際にワイヤーの穿孔による心タンポナーデを合併した。HFrEF［左心駆出率30％］で植込み型除細動器を挿入済み。呼吸困難で救急搬送され、急性増悪型心不全と診断された。静注利尿薬の投与後、現在ケアの目標と退院計画についてヘルスケアプロキシーとの相談待ち）Column本連載ボストン編のアイコンになっている州議会の写真です。夜間はライトアップされて、きれいな建物ですね。ボストン観光をする暇があまりないのですが、そろそろしていきたいと思います。画像を拡大する

　2024年10月11～13日に第86回日本血液学会学術集会が京都市で開催され、12日のPresidential Symposiumでは、Retrovirus infection and hematological diseasesに関し5つの講演が行われた。本プログラムでは、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）の発がんメカニズムや、ATLの大規模全ゲノム解析の結果など、ATLの新たな治療ストラテジーにつながる研究や、ATLの病態解明に関して世界に先行し治療開発にも大きく貢献してきた日本における、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連疾患の撲滅といった今後の課題、AIDS関連リンパ腫に対する細胞治療や抗体療法の検討、HIVリザーバー細胞を標的としたHIV根治療法など、最新の話題が安永 純一朗氏（熊本大学大学院生命科学研究部 血液・膠原病・感染症内科学）、片岡 圭亮氏（慶應義塾大学医学部 血液内科）、石塚 賢治氏（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 人間環境学講座 血液・膠原病内科学分野）、岡田 誠治氏（熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター 造血・腫瘍制御学分野）、白川 康太郎氏（京都大学医学部附属病院 血液内科）より報告された。ATLの発がんメカニズムに関与するHTLV-1 bZIP factor（HBZ）およびTax　HTLV-1はATLの原因レトロウイルスであり、細胞間感染で感染を起こす。主にCD4陽性Tリンパ球に感染し、感染細胞クローンを増殖させる。HTLV-1がコードするがん遺伝子にはTaxおよびHBZ遺伝子が含まれ、Taxはプラス鎖にコードされ一過性に発現する。一方、HBZはマイナス鎖にコードされ恒常的に発現する。これらの遺伝子の作用により、感染細胞ががん化すると考えられる。HBZはATL細胞を増殖させ、HBZトランスジェニックマウスではT細胞リンパ腫や炎症が惹起される。また、HBZタンパクをコードするだけでなく、RNAとしての機能など多彩な機能を有している。HBZトランスジェニックマウスではHBZが制御性Tリンパ球（Treg）に関連するFoxp3、CCR4、TIGITなどの分子の発現を誘導、TGF-β/Smad経路を活性化してFoxp3発現を誘導し、この経路の活性化を介し、HTLV-1感染細胞をTreg様に変換し、HTLV-1感染細胞、ATL細胞の免疫形質を決定していると考えられる。　ATL症例の検討では、TGF-β活性化により、HBZタンパク質は転写因子Smad3などを介しATL細胞核内に局在し、がん細胞の増殖が促進される。HBZ核内局在はATL発症において重要であり、TGF-β/Smad経路はATL治療ストラテジーの標的になりうると考えられる。Taxはウイルスの複製やさまざまな経路の活性化因子であり、宿主免疫の主な標的であり、ATL細胞ではほぼ検出されない。ATL細胞株のMT-1はHTLV-1抗原を発現するが、MT-1細胞ではTaxの発現は一過性である。また細胞発現解析では、Tax発現が抗アポトーシス遺伝子の発現増加と関連し、細胞増殖の維持に重要であることが示された。ATL症例では約半数にTaxの転写産物が検出され、Taxの発がんへの関与が考えられる。発がんメカニズムに関与するHBZおよびTax遺伝子の多彩な機能の解析がATLの治療ストラテジーの開発につながると考えられる。ATLの全ゲノム解析―遺伝子異常に基づく病態がより明らかに　ATLは、HTLV-1感染症に関連する急速進行性末梢性T細胞リンパ腫（PTCL：peripheral T-cell lymphoma）であり、ATL発症時に重要な役割を果たす遺伝子異常について、全エクソン解析や低深度全ゲノム解析など網羅的解析が行われてきた。しかし、構造異常やタンパク非コード領域における異常など、ATLのゲノム全体における遺伝子異常の解明は十分ではなかった。　今回実施された、ATL150例を対象とした大規模全ゲノム解析は、腫瘍検体における異常の検出力がこれまでの解析より高い高深度全ゲノム解析（WGS）である。タンパクコード領域および非コード領域における変異、構造異常（SV）、コピー数異常（CNA）を解析した結果、56個のドライバー遺伝子が同定され、56個中CICなど11個の新規ドライバー遺伝子があり、このうちCIC遺伝子はATL患者の33％が機能喪失型の異常を認め、CIC遺伝子の長いアイソフォームに特異的な異常（CIC-L異常）であり、ATLにおいて腫瘍抑制遺伝子として機能していた。さらに、CIC遺伝子とATN1遺伝子異常の間には相互排他性が見られ、CIC-ATXN1複合体はATL発症に重要な役割を果たすと考えられた。また、CIC-LノックアウトマウスではFoxp3陽性T細胞数が増加しており、CIC-LがT細胞の分化・増殖を制御するうえで選択的に作用すると考えられた。　また、ATL新規ドライバー遺伝子RELは、遺伝子後半が欠損する異常をATL患者の13％に認め、遺伝子の構造異常はATL同様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）でも高頻度に認められた。REL遺伝子の構造異常はREL発現上昇やNF-κB経路の活性化と関連し、腫瘍化を促進すると考えられた。　ATLにおけるタンパク非コード領域、とくにスプライス部位の変異の集積が免疫関連遺伝子を中心に繰り返し認められ、ATLのドライバーと考えられた。今回の解析で得られたドライバー遺伝子異常の情報をクラスタリングし、2つのグループに分子分類した結果、両群の臨床病型や予後が異なることが示された。全ゲノム解析研究はATLの新たな診断および治療薬の開発につながると考えられる。ATL治療の今後　ATLは、aggressive ATL（急性型、リンパ腫型、予後不良因子を有する慢性型）とindolent ATL（くすぶり型、予後不良因子を有さない慢性型）に分類され、それぞれ異なる治療戦略が取られる。aggressive ATLの標準治療（SOC）は多剤併用化学療法であり、VCAP-AMP-VECP（ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾロン―ドキソルビシン＋ラニムスチン＋プレドニゾロン―ビンデシン＋エトポシド＋カルボプラチン＋プレドニゾロン）の導入により、最終的に生存期間中央値（MST）を1年以上に延長することが可能となった。同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）はHTLV-1キャリアの高齢化に伴い、全身状態が良好な70歳未満の患者におけるSOCとして施行される。2012年以降、日本ではモガムリズマブ、レナリドミド、ブレンツキシマブ ベドチン、ツシジノスタット、バレメトスタットの5剤が新規導入され、初発例に対するモガムリズマブおよびブレンツキシマブ ベドチン＋抗悪性腫瘍薬の併用や、再発・難治例に対する単剤療法として使用されている。indolent ATLに対しては日本では無治療経過観察であるが、海外では有症候の場合IFN-αとジドブジン（IFN/AZT）の併用が選択される。しかし、いずれもエビデンス不足であり、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）は両群の治療効果を確認する第III相試験を進行中であり、結果は2026年に公表予定である。　日本の若年HTLV-1感染者は明らかに減少し、新規に診断されたATL患者は高齢化し、70歳以上と予測される。この動向は2011年から開始された母乳回避を推奨し、母子感染を抑止する全国的なプログラムによりさらに推進されると考えられる。今後は高齢ATL患者に対するより低毒性の治療法の確立と、全国プログラムの推進によるHTLV-1感染、およびATLなどHTLV-1関連疾患の撲滅が課題である。AIDS関連悪性リンパ腫の現状　リンパ腫はAIDSの初期症状であり、AIDS関連悪性リンパ腫はHIV感染により進展し、AIDS指標疾患として中枢神経系原発悪性リンパ腫（PCNSL）および非ホジキンリンパ腫が含まれる。悪性腫瘍は多剤併用療法（cART）導入後もHIV感染者の生命を脅かす合併症であり、リンパ腫はHIV感染者の死因の最たるものである。HIV自体には腫瘍形成性はなく、悪性腫瘍の多くは腫瘍ウイルスの共感染によるものである。　エプスタイン・バーウイルス（EBV）およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）はAIDS関連リンパ腫の最も重要なリスクファクターであり、HIV感染による免疫不全、慢性炎症、加速老化、遺伝的安定性はリンパ腫形成を亢進すると考えられている。AIDS関連リンパ腫ではEBV潜伏感染が一般的に見られ、EBV感染はDLBCL発症と深く関連するが、予後不良な形質芽球性リンパ腫（PBL）、原発性滲出性リンパ腫（PEL）との関連は不明である。バーキットリンパ腫（BL）、およびPBLは最近増加している。BLおよびホジキンリンパ腫（HD）の治療成績と予後はおおむね良好である。　AIDS関連悪性リンパ腫の治療はこれまで抗腫瘍薬と、プロテアーゼインヒビター（PI）のCYP3A4代謝活性阻害による薬物相互作用の問題があった。近年、インテグラーゼ阻害薬（INSTI）の導入によりCYP3A4阻害が抑えられ、AIDS関連悪性リンパ腫患者の予後は非AIDS患者と同等になっている。　高度免疫不全マウスにヒトPEL細胞を移植したPELマウスモデルでは、PELにアポトーシスが誘導された。AIDS関連リンパ腫に対する細胞療法や抗体療法の効果が期待される。リザーバー細胞を標的としたHIV根治療法　抗レトロウイルス療法（ART）により、HIVは検出不可能なレベルにまで減少できるが、ART中止数週間後に、HIVは潜伏感染細胞（リザーバー）から複製を開始する。HIV根治達成には、HIVリザーバーの体内からの排除が必要である。　HIV根治例は2009年以来、現在まで世界で7例のみである。全例が白血病など悪性腫瘍を発症し、同種造血幹細胞移植（SCT）を受け、数年はARTなしにウイルス血症のない状態を維持した。最初のHIV根治例はCCR5Δ32アレルに関してホモ接合型（homozygous）であるドナーからSCTを受けた症例であり、5例がこのSCTを受けた。　キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法はHIV感染症領域への応用が期待されている。そこで、アルパカを免疫して作製したVHH抗体をもとに、より高効率にHIVに対する中和活性を示す抗HIV-1 Env VHH抗体を開発した。新たなHIV感染症の治療として、CAR-T療法への応用などを試みている。　HIVリザーバー細胞を標的として排除するアプローチとして、latency reversal agents（LRA）によるshock and killが提唱され、HIV根治のためのLRA活性を有するさまざまな薬剤の研究、開発が進められている。HIV潜伏感染細胞モデル（JGL）を用いたCRISPRスクリーニングにより、4つの新規潜伏感染関連遺伝子、PHB2、HSPA9、PAICS、TIMM23が同定され、これら遺伝子のノックアウトによりHIV転写の活性化が誘導され、潜伏感染細胞中にウイルスタンパクの発現が認められた。また、PHB2、HSPA9、TIMM23のノックアウトにより、ミトコンドリアのオートファジー（マイトファジー）が誘導された。Mitophagy activatorのウロリチンA（UA）およびその他のマイトファジー関連化学物質は、潜伏細胞実験モデルにおいてHIV転写を再活性することが示され、in vivoにおけるHIV再活性化の誘導についての臨床試験が検討されている。　ウイルス酵素をターゲットとする最近のART療法ではHIV根治は望めず、ウイルス産生が可能なリザーバー細胞を標的としたHIV根治療法が求められている。　本プログラムでは、ATLやAIDS関連リンパ腫などの病態解明や治療法について最新の話題が報告され、今後の治療ストラテジーの開発につながることが期待される。

　心アミロイドーシスは、もはや希少疾患ではないのかもしれない―。9月27～29日、仙台で開催された第72回日本心臓病学会学術集会のシンポジウム「心臓アミロイドーシス診療Up to date」において、本疾患の歴史や病理診断、病態～治療に関する現況や最新情報が報告され、これまでの心アミロイドーシスに対する意識を払拭すべき現状が浮き彫りとなった。心不全診療、心アミロイドーシスの除外診断は落とせない　心アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスの一症状で、心臓の間質にアミロイド蛋白が沈着し、形態的・機能的異常をきたす進行性かつ予後不良の疾患である。アントニオ猪木氏が闘った病としても世間を賑わしたが、他方で医学界においても見過ごすことができない疾患として、今、注目を浴びている。というのは、心アミロイドーシスが心不全のなかでも治療方法が確立していないHFpEFの原因疾患の1つであること、診断方法や治療薬の進歩により診断件数が直近5年で約5倍にまで急増していることなどに端を発する。　ほんの10年前までは診断に心内膜心筋生検を要し、遺伝性では肝移植を治療法とするなどの高いハードルがあったが、『2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン』の発刊により、心臓99mTcピロリン酸シンチグラフィ（骨シンチグラフィ）を用いた非侵襲的な病型診断ができるようになり、さらには2019年に入りタファミジス（商品名：ビンダケルCap80mg、ビンマックCap61mg［2022年承認］）にATTRアミロイドーシス（遺伝性［ATTRv］および野生型［ATTRwt］）が適応追加されたことで状況が一変。現在、国内のATTRアミロイドーシスを基礎とした心不全患者は「5万人に上る」と田原 宣広氏（久留米大学心臓・血管内科循環器病センター 教授）は説明した。診断時に留意する点　心アミロイドーシスは免疫グロブリン性のAL（amyloid light chain）とトランスサイレチン（transthyretin：TTR）を前駆蛋白とするアミロイドが全身諸臓器に沈着するATTR（ATTRvとATTRwt）で98％以上を占め、原因不明の心不全や心肥大、大動脈弁狭窄症、そして強い伝導障害のある患者をみた際に鑑別したい疾患である。　病理医の立場から解説した内木 宏延氏（福井大学分子病理学 教授）は、確定診断を下す際の注意点として、骨シンチグラフィの普及により診断精度が向上したものの、日本では病理診断が必須であることを言及しており、「生検が必要な場合には、アミロイドが蓄積している皮下脂肪深部の細胞を採ることが大切で、その目安は親指の第一関節くらいの深さ」と説明した。　続いて診断時のポイントを解説した久保 亨氏（高知大学医学部老年病・循環器内科 病院准教授）は「心臓外症状に注目してほしい」と強調。病型を推察する際の目安として以下の所見を踏まえて診断を進めていくとともに、「AL、ATTRそれぞれを想定した心臓外症状としてみることが重要」と説明した。＜とくにチェックすべき徴候・身体所見＞・手根管症候群（とくに両側）・脊柱管狭窄・末梢神経障害・巨舌・自律神経障害・shoulder pain sign・蛋白尿などの腎障害・下血などの消化器症状　このほかに心電図検査や心エコーにてapical sparing（心基部の長軸方向ストレインが低下し、相対的に心尖部では保たれている所見）が認められ、心アミロイドーシス疑いが強まった時点でALかATTRかを判断するが、ALは骨シンチグラフィで偽陽性を示す場合があるため、「予後不良で準緊急対応が必要とされるALの除外は早急に行わなければならない。そこで、われわれはM蛋白の評価と骨シンチグラフィを同時に実施している」とし、「Definite診断（組織生検でのTTR同定が必要［タファミジス使用には必要］）が付いていなくても、Probable診断（M蛋白の除外＋骨シンチグラフィ陽性）の段階で申請可能であり、2024年度から書式が病型ごとに分かれたため、ATTRのprobable診断が得られれば、組織所見を待たずに遺伝学的検査を実施するほうがスピーディに進められる」と特定疾患申請方法についても説明した。治療薬の現状と将来展望　トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）の治療には、心不全治療とアミロイド沈着に対し疾患修飾薬による治療が必要となる。心不全治療について、南澤 匡俊氏（信州大学循環器内科）は「SGLT2阻害薬によりイベント抑制のみならずeGFRやNT-proBNPの増悪抑制効果1）が得られる」と述べ、心機能予防については「DELIVER試験のように左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）への心保護効果に対する薬物療法の検証が活発になってきている。心アミロイドーシスで心機能低下がない場合でも将来を見据えた予防的治療を行い、心保護を行うことが推奨される」と説明した。　疾患修飾薬については、アミロイドの原因となる血中TTRの90％以上が肝臓で産生されるため、治療標的として（1）siRNA製剤による肝臓でのTTR産生抑制、（2）TTR四量体の安定化、（3）アミロイド沈着に対する除去が挙げられる。現在、ATTRv神経症には（1）と（2）が、ATTR-CMには（2）が保険収載されており、（3）は治験段階である。遠藤 仁氏（慶應義塾大学医学部循環器内科）はATTR-CMの治療介入のタイミングについて「NYHAIII症例へはなるべく早期に安定化薬であるタファミジスを処方したほうがイベント改善効果は得られる。一方、心不全がないATTR-CMであっても早晩に心不全を発症するため、タファミジス投与により予後の改善が期待できる」と説明、さらに高齢ATTR-CM（＞80歳）についてのタファミジスの有効性を示した2）。このほか、新たなTTR量体安定化薬acoramidisやsiRNA製剤ブトリシランについての有効性・安全性を紹介し、「ATTR-CMの治療薬として、TTR安定化薬やsiRNA製剤が広く使われていくだろう」と述べ、肝細胞の遺伝子編集、アミロイド線維を除去する抗体医薬NI006などの将来的な治療についても触れた。他科からのコンサルト需要が増加傾向に　近年、整形外科医から心アミロイドーシスを疑う手根管症候群患者の病理診断の依頼件数が増えており、「その数は心筋検査に匹敵するくらい」と内木氏は驚いていた。このように他科にも心アミロイドーシスを疑う視点が浸透しつつある今、循環器医への心アミロイドーシス診療に対するコンサルトが今後ますます増えていくと予想される。

　喫煙習慣のある高齢者の中には、「今さら禁煙しても意味がない」と考えている人がいるかもしれない。しかし、実際はそんなことはなく、高齢期に入ってから禁煙したとしても、タバコを吸い続けた場合よりも長い寿命を期待できることが明らかになった。例えば75歳で禁煙した場合、喫煙を続けた人よりも1年以上長く生きられる確率が14.2％に上るという。米ミシガン大学のThuy Le氏らが、禁煙によるメリットを禁煙開始時の年齢別に解析した結果であり、詳細は「American Journal of Preventive Medicine」に6月25日掲載された。　この研究には、米国で行われている国民健康調査やがん予防研究、国勢調査、死亡統計などのデータが用いられた。35～75歳の間のさまざまな時点の喫煙状況で対象者を3種類（喫煙歴なし、喫煙継続、禁煙）に分類し、平均余命を割り出して比較した。その結果、若いうちに禁煙したほうがメリットは大きいものの、高齢になってから禁煙した場合にも、喫煙を続けた人より寿命が延びることが示された。詳細は以下のとおり。　まず、35歳の一般人口の平均余命は45.4年、喫煙歴のない人は47.8年、喫煙者は38.7年、35歳で禁煙した人は46.7年。35歳時点で禁煙することにより、喫煙を続けた場合に比べて平均余命が8.0年延長し、1年長く生きられる確率が52.8％、4年長く生きられる確率が45.4％、6年長く生きられる確率が40.6％、8年長く生きられる確率が36.0％であることが示された。　一方、65歳の一般人口の平均余命は19.5年、喫煙歴のない人は20.9年、喫煙者は15.1年、65歳で禁煙した人は16.8年。65歳時点で禁煙することにより、喫煙を続けた場合に比べて平均余命が1.7年延長し、1年長く生きられる確率が23.4％、4年長く生きられる確率が16.3％、6年長く生きられる確率が12.4％、8年長く生きられる確率が9.3％だった。　また、75歳の一般人口の平均余命は12.3年、喫煙歴のない人は13.4年、喫煙者は9.0年、75歳で禁煙した人は9.7年。75歳時点で禁煙することにより、喫煙を続けた場合に比べて平均余命が0.7年延長し、1年長く生きられる確率が14.2％、4年長く生きられる確率が7.9％、6年長く生きられる確率が5.1％、8年長く生きられる確率が3.1％だった。　論文の筆頭著者であるLe氏は、「過去10年間で、若者の喫煙率は著しく低下した。しかし、高齢者の喫煙率は変化が少ない」と述べるとともに、「われわれが知る限り、禁煙が高齢者にもメリットをもたらすことを立証した研究は過去にない。われわれは、喫煙をやめることがどの年齢でも有益であることを示し、喫煙習慣のある高齢者に禁煙の動機付けとしてほしかった」と研究背景を語っている。　論文の上席著者である同大学のKenneth Warner氏も、「高齢になってから禁煙することで得られるメリットは、絶対値としては低いように思えるかもしれないが、残されている寿命に大きな影響を与える」と述べている。

中心静脈カテーテルのガイドワイヤーを2年間放置されていた男性「これってただの医療過誤では…」と思われる症例が、ときに医学論文化されていることがあります。日本だと、さすがに中心静脈カテーテル（CVC）のガイドワイヤーを長期間放置したら、ニュースになるでしょう…。Chatzelas DA, et al. Surgical Removal of a Long-Forgotten, Retained Intravascular Foreign Body: A Case Report and Literature Review. Vasc Specialist Int. 2024 Jul 17:40:25.82歳の男性患者が2021年9月に大腸がんの手術を受けました。手術中に右内頸静脈からCVCが挿入されましたが、その際にガイドワイヤーが体内に残されたことに気付かれませんでした。内頸静脈のガイドワイヤー、ということは右房・右室に向かって入っていたのでしょうが、2年後の2023年10月、CT検査でなんと右大腿静脈から上大静脈まで伸びるガイドワイヤーが残っていることが発見されました。こっわ…！幸いにも患者さんには症状がなく、深部静脈血栓症などの血栓徴候もありませんでした。局所麻酔下で外科的に異物を除去することが決定され、右大腿静脈を切開し、鉗子を使用してガイドワイヤーを慎重に引き抜きました。透視検査で残存するガイドワイヤー断片が残っていないことを確認し、静脈造影でも出血がないことを確認しました。患者さんは術後早期に退院しました。その後、1ヵ月後、6ヵ月後のフォローアップでも、とくに異常はなかったそうです。めでたし、めでたし。ん？…いや…、めでたいのか…？CVCで使用するガイドワイヤー紛失は、基本的にまれです。というか、ガイドワイヤーの先端をつかむことに神経を集中させているので、紛失などあってはならないものです。残置されたガイドワイヤーは、不整脈、血管損傷、血栓塞栓症、感染、心臓穿孔、心タンポナーデなどの重篤な合併症を引き起こす可能性があるため、基本的には緊急的に処置されるべきものです。この症例の問題は、ガイドワイヤーを置き忘れたことだけでなく、大腸がんの術後なのに2年間画像フォローされたことがなかったという点でしょうか。

　グラクソ・スミスクライン（GSK）は6月に日本における約10年ぶりとなる骨髄線維症の新薬モメロチニブ（商品名：オムジャラ）の承認を取得した。発売開始に合わせ、10月18日に行われたメディアセミナーでは、近畿大学 血液・膠原病内科 教授の松村 到氏が骨髄線維症の疾患特性や新薬の概要について講演を行った。　骨髄線維症は血液疾患で、骨髄増殖性腫瘍（MPN）のなかの古典的骨髄増殖性疾患に分類される。骨髄組織が線維化することが特徴で、これによって血球産生が障害され、貧血や髄外造血による脾腫、倦怠感などの全身症状を伴い、一部は急性骨髄性白血病（AML）に移行する。患者数は国内で年間約380人と希少疾患の部類に入り、高齢者に多く、生存期間中央値は3.9年（国内調査）と、MPNの中でも最も予後の悪い疾患だ。MPNに共通にみられるJAK2、CALR、MPL遺伝子変異が本疾患の発症と疾患進行にも関与する。　骨髄線維症の薬物療法におけるこれまでのキードラッグは、2014年に承認されたJAK阻害薬ルキソリチニブだ。JAK2経路を阻害することで脾腫を縮小し、全身症状を軽減する効果が見込める。一方で副作用として血小板減少症と貧血が問題となる。今回発売となったモメロチニブはJAK1・JAK2の阻害に加え、アクチビンA受容体1型（ACVR1）の阻害作用も持つ。これにより、鉄代謝を調整するホルモンであるヘプシジンの産生を抑制するため貧血の改善が期待できる。こうした特性により、ルキソリチニブの使用が難しい貧血を有する患者にも使用できる。　今回の承認は、第III相SIMPLIFY-1試験とMOMENTUM試験の結果に基づくもの。SIMPLIFY-1はJAK阻害薬治療歴のない患者を対象に、モメロチニブのルキソリチニブに対する非劣性を検証した試験。主要評価項目は24週時点での脾臓縮小（35％以上）した患者の割合で、モメロチニブ26.5％、ルキソリチニブ29.0％とほぼ同等の結果を示した。全体的な症状改善はルキソリチニブのほうが勝る一方、輸血非依存の割合はモメロチニブ群でより高かった。　MOMENTUMはJAK阻害薬治療歴のある患者を対象に、ダナゾール（貧血治療に用いられるステロイド薬）とモメロチニブを比較した試験。主要評価項目である全身症状の改善でモメロチニブは有意に優れた結果を示した（24週後、モメロチニブ群25％ vs.ダナゾール群9％）。　両試験の結果を踏まえ、モメロチニブは未治療・既治療両方の骨髄線維症患者に対する適応を取得した。松村氏は「薬剤の使い分けは今後の議論となるが、貧血や血小板減少傾向のある患者に対してはモメロチニブを優先して使うことになるだろう。10年振りの新薬に期待している」とまとめた。

　幸福感が高い人ほど、脳卒中や心筋梗塞のリスクが低いことを示唆するデータが報告された。中国科学技術大学脳卒中センターのWen Sun氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of the American Heart Association」に9月18日掲載された。　論文の上席著者であるSun氏は、「われわれの研究結果は、人々の精神的な健康を高めることが心臓や脳の病気の予防に不可欠な要素であることを意味しており、健康管理への総合的なアプローチの重要性を支持するものと言える」と述べている。さらに同氏は、「医療専門家は、患者の幸福を高める効果的な方法として、習慣的な身体活動、社会活動、ストレス管理テクニックを推奨するなど、生活満足度と幸福感を向上させる戦略を、日常のケアの一部として含めることを検討する必要があるのではないか」とも付け加えている。　この研究は、英国の一般住民を対象に行われている大規模疫学研究「UKバイオバンク」の参加者、12万1,317人（平均年齢56.56±8.15歳、男性45.03％）のデータを用いて行われた。参加者の幸福感は、UKバイオバンク研究登録時に行われていた調査票の回答を基に把握した。具体的には、家族、友人関係、健康、仕事、暮らし向きに関する幸福感や満足感などを、6段階のリッカートスコアで判定して定量的に評価した。　中央値11.77年の追跡期間中に、脳卒中5,990件、慢性虚血性心疾患9,177件、心筋梗塞6,462件、心不全3,323件が発生。結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、BMI、喫煙・飲酒習慣、民族、腎機能、基礎疾患、血圧・脂質・血糖管理のための薬剤処方など）を調整後、幸福感のスコアが1標準偏差高いごとに、脳卒中（ハザード比〔HR〕0.89〔95％信頼区間0.87～0.91〕）、慢性虚血性心疾患（HR0.90〔同0.88～0.92〕）、心筋梗塞（HR0.83〔0.81～0.85〕）、心不全（HR0.90〔0.87～0.93〕）のリスクが有意に低下することが示された。　また、幸福感のスコアに基づき4群に分け、スコアが最も低い群を基準として比較すると、最もスコアの高い群は、脳卒中は45％、慢性虚血性心疾患は44％、心筋梗塞は56％、心不全は51％、それぞれ低リスクであることが分かった。さらなる分析の結果、幸福感の高い人は、より健康的なライフスタイルを維持していて、慢性炎症のレベルが低いことが明らかになった。Sun氏は、「これらの結果は、感情や心理的な健康が身体的な健康に及ぼす影響力の強さを強調しており、これまで十分に理解されていなかった複雑な生物学的メカニズムに光を当てるものだ」と総括している。　本研究には関与していない米国心臓協会（AHA）のGlenn Levine氏は、「報告された研究結果は、精神的健康と心血管のリスクとの関連性を具体的に示している。精神的健康に関してはこれまで当然のことながら、うつ病やストレスなどのネガティブな事象が研究テーマとなっていた。しかしこの研究は、人々の幸福感というポジティブな面の重要性を明示した」と述べている。

　人工知能（AI）のChatGPTを病院の救急外来（ED）で活用するのは時期尚早のようだ。EDでの診断にAIを活用すると、一部の患者に不必要な放射線検査や抗菌薬の処方を求め、実際には入院治療を必要としない患者にも入院を求めるような判断を下す可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のChristopher Williams氏らによるこの研究は、「Nature Communications」に10月8日掲載された。Williams氏は、「本研究結果は、AIモデルの言うことを盲目的に信頼するべきではないという、臨床医に対する重要なメッセージだ」と話している。　この研究でWilliams氏らは、EDの臨床ノートを用いて、AIモデル（GPT-3.5 turboとGPT-4 turbo）が、入院、放射線検査、抗菌薬処方の必要性の3点についての推奨を的確に提供できるかどうかを評価した。25万1,000件以上のED受診から、それぞれのタスクにつき1万件の受診サンプルをランダムに抽出し、患者の症状や診察所見などの書かれた臨床ノートの内容をAIモデルに分析させた。モデルには、患者に入院が必要か、放射線検査が必要か、抗菌薬の処方が必要かについて、全て「はい」か「いいえ」で答えさせた。　その結果、AIモデルは全体的に、実際に必要とする以上の過剰なケアを推奨する傾向があることが明らかになった。レジデントの医師の診断精度に比べて、GPT-4 turboモデルの精度は8％、GPT-3.5 turboモデルの精度は24％低かった。　こうした結果を受けてWilliams氏は、「AIモデルは医学試験の質問に答えたり臨床記録の作成を手助けしたりすることはできるが、現時点では、EDのような複数の要素を考慮する必要がある状況に対処できるようには設計されていない」とUCSFのニュースリリースで述べている。　Williams氏は、「AIモデルのこのような過剰処方の傾向は、モデルがインターネット上でトレーニングされているという事実によって説明できるかもしれない」と話す。正規の医療アドバイスサイトは、緊急性の高い医学的質問に回答するためではなく、それに答えることのできる医師に患者を紹介するために設計されている。　またWilliams氏は、「これらのAIモデルは、たいていの場合、『医師の診察を受けてください』と答えるようになっている。これは、安全性の観点からはもっともなことだが、EDの現場では、用心し過ぎることが必ずしも適切であるわけではない。不必要な介入が患者にはかえって害となり、リソースの浪費と患者の医療費増加につながる可能性があるからだ」と述べている。　Williams氏は、AIモデルをEDで活用するには、患者の診察により得られる情報を評価するためのより優れたフレームワークが必要だとの見方を示す。そして、そのようなフレームワークの設計者は、AIモデルが重大な問題を見逃さないようにしつつ、不要な検査や費用が発生しないようにバランスを取る必要があると述べる。同氏は、「完璧な解決策はない。それでも、ChatGPTのようなモデルにはこのような傾向があることが明らかになったのだから、われわれには、AIモデルを臨床現場でどのように機能させたいかを熟考する責任がある」と話している。

　重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、心筋梗塞や脳卒中、全死亡などの主要心血管イベント（MACE）リスクを高め、その程度はCOVID-19に罹患していないが心疾患の既往歴がある人のリスクとほぼ同程度であることが、米クリーブランドクリニック・ラーナー研究所心血管代謝学部長のStanley Hazen氏らによる新たな研究から明らかになった。この研究ではまた、重症度にかかわらず、COVID-19罹患は、その後3年間のMACEリスクを2倍に高めることも示されたという。この研究結果は、「Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology」に10月9日掲載された。　Hazen氏は、「この研究結果から、COVID-19は上気道感染症である一方で、さまざまな健康リスクを伴う疾患であり、心血管疾患の予防に関する計画や目標を策定する際には、COVID-19の既往歴を考慮すべきことを強く示したものだ」と述べている。　COVID-19パンデミックの初期には、新型コロナウイルスへの感染が血栓や心臓の問題のリスクを高めることが示されていた。しかし、このような高リスク状態がいつまで続くのか、どのような要因が影響するのかについては十分に解明されていないとHazen氏らは言う。　そこでHazen氏らは、2020年の2月1日から12月31日までの間に英国でCOVID-19の診断を受けた患者1万5人のデータを分析し、心血管の健康状態をCOVID-19に罹患していない21万7,730人と比較した。　その結果、COVID-19への罹患者では、重症度とは無関係に、1,003日の追跡期間にわたってMACEリスクが2倍以上に上昇することが明らかになった（ハザード比2.09、95％信頼区間1.94〜2.25、P＜0.0005）。このようなリスク上昇は、COVID-19罹患により入院を要した人で顕著だった（同3.85、3.51〜4.24、P＜0.0005）。また、心血管疾患の既往歴がないCOVID-19罹患者でのMACEリスクは、心血管疾患の既往はあるがCOVID-19罹患歴がない人よりも20％以上高かったことから（同1.21、1.08〜1.37、P＜0.005）、COVID-19による入院が冠動脈疾患（CAD）と同等のリスク（CAD risk equivalent）をもたらすことが確認された。　さらにHazen氏らは、そのリスクの程度が血液型によって異なることも突き止めた。血液型がA型、B型、AB型の人では、O型の人と比べてCOVID-19による入院を経験した後の血栓イベント（心筋梗塞と脳卒中）のリスクが有意に高いことが示されたのだ。このことは、新型コロナウイルスへの感染後の心疾患リスクには、その人の遺伝的特徴が影響している可能性を示唆していると、Hazen氏らは指摘している。　論文の上席著者で、米南カリフォルニア大学ケック医学校ポピュレーションヘルス・公衆衛生科学および生化学・分子医学教授のHooman Allayee氏は、「われわれは、この結果を説明できる要因が他にあるかどうかを確認しようとしているところだが、実際に、特定の血液型では、生物学的な何らかのメカニズムが作用しているようだ」と話している。また同氏は、「われわれの観察の結果と、世界の人口の60％はO型以外の血液型である事実を踏まえると、われわれの研究は、個々の患者の遺伝的特徴を考慮した、より積極的な心血管リスク低減策を検討すべきかどうかという重要な問題を提起するものだ」と同大学のニュースリリースの中で付け加えている。　Allayee氏は、医師は新型コロナウイルスへの感染を全般的な心臓のリスクの一部としてとらえる必要があると主張する。同氏は、「現時点で疑問として残るのは、本研究結果と今後の研究結果により、心疾患の既往がない人に対する心臓の予防医療に関するガイドラインが、COVID-19の心臓への影響を考慮したものに変更されるのかということだ」と話している。

　このたび、NEJM誌にファイザーの血友病B遺伝子治療であるfidanacogene elaparvovecの第III相試験のデータが公表された。投与から最長15ヵ月まで安定した第IX因子活性の発現がみられた。同量を投与した第I/II相試験では、6年程度まで安定した第IX因子発現のデータが報告されている（学会発表のみ）。　fidanacogene elaparvovecは2023年12月にカナダ、2024年4月にFDA、同年7月にはEMAですでに承認を得ている。商品名はBeqvezだそう。元はSpark Therapeuticsによって開発が始まり、2014年にファイザーが権利を取得し開発を引き継いでいる。　血友病B遺伝子治療には、2022年11月にFDAで承認を得たのを皮切りにカナダ、EUでも承認されているetranacogene dezaparvovec（商品名：Hemgenix、製造販売：CSL Behring）があり、fidanacogene elaparvovecは世界的には第二の血友病B遺伝子治療といえる。日本では治験開始時期が異なるため、最初の遺伝子治療になる可能性が高い（「はたまた初めての」）。ちなみに、2つの遺伝子治療の値段は米国では同じだそうだ。　2つの遺伝子治療のFDAの適応症（indication）を調べてみた。fidanacogene elaparvovec：中等度～重度の血友病Bの成人において・現在、第IX因子の予防療法を使用している、または・現在、または過去に生命を脅かす出血を経験している、または・繰り返し、深刻な自然出血エピソードを経験している、かつアデノ随伴ウイルスAAVRh74varカプシドに対する中和抗体をFDA承認の検査で持っていない場合etranacogene dezaparvovec：血友病Bの成人において・現在、第IX因子の予防療法を使用している、または・現在、または過去に生命を脅かす出血を経験している、または・繰り返し深刻な自然出血エピソードを経験している場合　あくまでもFDAのindicationではあるが、AAV抗体の有無で適応が異なってくることに注意が必要である。日本人のAAV抗体陽性率は20～30％程度とされており、年齢が上がるにつれて陽性率も上がる（Kashiwakura Y, et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;27:404-414.）。これらを踏まえて、適応を検討することになるだろう。　血友病の遺伝子治療といえば、気になることとして「どれくらい持続するのか」「グルココルチコイドの使用（安全性も含む）」が挙がる。［どれくらい持続するのか］　投与後の第IX因子活性は期間などが違うので比較はできないが、参考までに提示しておくと以下のとおりとなる。「結構いい感じ」と言っても差し支えないだろう。fidanacogene elaparvovec：承認用量5×1011vg/kg投与15ヵ月時の平均FIX活性：26.9％（中央値：22.9％、範囲：1.9～119.0）etranacogene dezaparvovec：承認用量2×1013gc/kg投与3年後のFIX活性（平均±SD［中央値：範囲、症例数］）：38.6 IU/dL±17.8（36.0：4.8～80.3、48）［グルココルチコイドの使用］fidanacogene elaparvovec：使用人数：45例中28例投与開始までの期間：中央値37.5日（範囲：11～123）投与期間：中央値95.0日（範囲：41～276）etranacogene dezaparvovec：使用人数：54例中9例投与開始までの期間：中央値6.1週（範囲：3.14～8.71週）投与期間：中央値74.0日（範囲：51〜130日）　グルココルチコイドの使用については、実臨床において投与を受けた方の肝機能に最も注意すべき期間を示しているため、関係者は絶対に押さえておく必要がある。これを知らずに肝機能の悪化を見逃してしまうと、せっかく投与した遺伝子治療が水の泡となるかもしれず、患者負担、医療費など、さまざまな面でもったいないことになってしまう。　血友病の遺伝子治療は近々日本でも発売される見込みであるが、投与の体制がしっかり整っているとは言い難い状況である。学会を含め、全医療者で取り組む課題である。

　双極症患者は、症状や治療に苦しんでいるにもかかわらず、効果的な治療レジメンを見出すことは困難である。東フィンランド大学のJonne Lintunen氏らは、双極性障害患者における、さまざまな用量の抗精神病薬および気分安定薬に関連する再発リスク、治療の安全性を調査した。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2024年10月2日号の報告。　1996〜2018年のフィンランド全国レジストリより、15〜65歳の双極症患者を特定した。対象となる抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、気分安定薬には、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピンを含めた。各薬剤の時間変動用量カテゴリーは、使用量に応じて低用量、標準用量、高用量に分類した。アウトカムは、再発リスク（精神科入院）、治療の安全性（非精神科入院）のリスクとした。分析には、個人内の層別Cox回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は6万45例（平均年齢：41.7±15.8歳、女性の割合：56.4％）。・平均フォローアップ期間は8.3±5.8年。・再発リスク低下と関連していた抗精神病薬は、オランザピンの低用量および標準用量、アリピプラゾールの低用量および標準用量、リスペリドンの低用量であった。・調整ハザード比（aHR）が最も低かった薬剤は、アリピプラゾールの標準用量であった（aHR：0.68、95％信頼区間[CI]：0.57〜0.82）。・クエチアピンは、いずれの用量においても再発リスク低下との関連が認められなかった。・低用量および標準用量の気分安定薬は、再発リスク低下と関連が認められ、最も低いaHRは、リチウムの標準用量で観察された（aHR：0.61、95％CI：0.56〜0.65）。・高用量の抗精神病薬および気分安定薬は、リチウムを除き、非精神科入院リスクの増加との関連が認められた。・リチウムは、低用量（aHR：0.88、95％CI：0.84〜0.93）および標準用量（aHR：0.81、95％CI：0.74〜0.88）において、非精神科入院リスク低下と関連していた。　著者らは「双極症患者に対するリチウムおよびアリピプラゾールの標準用量は、再発リスクが最も低く、リチウムの標準用量は、非精神科入院リスクが最も低かった」と結論付けている。

　父親の精子形成期におけるメトホルミンの使用は、子の臓器特異的奇形を含む先天奇形とは関連しないことが、ノルウェーおよび台湾の一般住民を対象とした全国規模のコホート研究において示された。国立台湾大学のLin-Chieh Meng氏らが報告した。先行研究では、父親のメトホルミン使用と子の先天奇形のリスクとの関連が示されていた。著者は、「今回の研究の結果、メトホルミンは子供をもうける予定のある2型糖尿病男性において、血糖管理のための最初の経口薬として適切であると考えられる」とまとめている。BMJ誌2024年10月16日号掲載の報告。ノルウェー62万例、台湾256万例の子供と父親のデータを解析　研究グループは、ノルウェーの出生登録、処方箋データベース、患者登録および医療費償還払いデータベース、ならびに台湾の出生証明書申請データベース、国民健康保険データベースおよび母子保健データベースを用いた。ノルウェーのコホートでは2010～21年まで、台湾のコホートでは2004～18年までに単胎妊娠で出生した子供のうち、精子形成期（妊娠の3ヵ月前）の父親のデータがある子供それぞれ61万9,389例および256万3,812例を特定した。　主要アウトカムは、先天奇形、副次アウトカムは臓器特異的奇形で、欧州先天奇形サーベイランス（EUROCAT）のガイドラインに従って分類し、父親のメトホルミン使用と子の先天奇形リスクとの関連について解析した。　相対リスクは、補正前解析、父親が2型糖尿病と診断されている集団に限定した解析、ならびに糖尿病の重症度やその他の交絡因子を補正するため父親が2型糖尿病の集団に限定し、傾向スコアオーバーラップ重み付け法を用いた解析により推定した。また、遺伝的因子とライフスタイル因子を考慮するために、兄弟姉妹のマッチング比較を行った。さらに、ノルウェーと台湾のデータの相対リスク推定値を、ランダム効果メタ解析を用いて統合した。父親が2型糖尿病の交絡因子補正後解析では、メトホルミン服用と先天奇形に関連なし　ノルウェーのコホートでは、61万9,389例のうち2,075例（0.3％）、台湾のコホートでは256万3,812例のうち1万5,276例（0.6％）の子供の父親が、精子形成期にメトホルミンを使用していた。　先天奇形は、ノルウェーのコホートでは、父親が精子形成期にメトホルミンを使用していなかった子供で2万4,041例（3.9％）、使用していた子供で104例（5.0％）に認められ、台湾のコホートではそれぞれ7万9,278例（3.1％）および512例（3.4％）であった。　補正前解析では、父親のメトホルミン使用は先天奇形のリスク増加と関連していた（補正前相対リスクはノルウェーで1.29［95％信頼区間[CI]：1.07～1.55］、台湾で1.08［0.99～1.17］）。　しかし、この関連は交絡因子の補正に従い減弱した。2型糖尿病の父親に限定した解析での相対リスクは、ノルウェーで1.20（95％CI：0.94～1.53）、台湾で0.93（0.80～1.07）、2型糖尿病の父親限定の傾向スコアオーバーラップ重み付け法による解析ではそれぞれ0.98（0.72～1.33）、0.87（0.74～1.02）で、プール推定値は0.89（0.77～1.03）であった。　臓器特異的奇形は、父親のメトホルミン使用と関連していなかった。これらの所見は、兄弟姉妹をマッチさせた比較や感度分析においても一貫していた。