CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロン」で2024年10月に扱ったテーマ「複雑な問題に落としどころを見つけるには？」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。組織全体で高齢者ケア向上を目指す5つのMの考え方を駆使して患者・家族に適切なケア提供の方法を見出したとしても、組織としてスキルを持つスタッフが十分にいない、予算が足りないなどのリソース不足により、最適なケアを実現できないという状況が多くの施設で起こっています。そこで今回は、組織全体で高齢者医療を改善するための視点を考えてみましょう。まず初診で来院した高齢男性のケースをイメージしてください。例えば、5つのMの1つである「薬（Medication）」に注目すると、服薬情報や高齢者に有害事象を引き起こしやすい薬について確認することが重要になります。80歳男性　初診時の服薬アセスメントいつ行うか誰が行うか何を行うかアセスメント結果の記録方法　どこに、何を記載するのか高リスク薬服用時のアクションプラン　誰に情報共有し、次のアクションにつなげるのか皆さんの施設では、上記のような項目は明確に定められていますか？ 病棟ごとに、診療科ごとに、担当者ごとにばらつきはありませんか？もし定まっていない場合、適切な介入がなされる患者もいれば、アセスメントや介入から漏れ、リスクの高い薬を継続して服用している患者もいる可能性があります。医療者が「薬が高齢者に与える影響やリスクを理解している」という段階と、実際にアセスメントや介入が患者に届いている段階には大きな隔たりがあります。同一施設内で一貫して適切な医療が提供されるよう、組織的な対策が必要です。対策の一例として、北米を中心に導入されているシステムをご紹介します。組織のための老年医学の型：エイジフレンドリ・ヘルスシステムの利点Age Friendly Health System(AFHS)は、施設全体で高齢者に安全で適切な医療を提供するためのフレームワークで、属人性を減らし、標準化されたケアを実現するための取り組みです。2018年に始まり、北米では約4,000施設が認証を取得し、300万人以上の患者がこの仕組みの恩恵を受けているといわれています。AFHS導入により、入院期間の短縮、手術時間の短縮、コスト削減、再入院率の低下、転倒予防スクリーニングの実施率向上といったメリットが報告されています1，2）。現状を見つめる：自施設でできていることを見つけよう！AFHSは日本でも十分に応用可能なスキームです。まずは施設内ですでに行われている取り組みを俯瞰し、どこがうまく機能しているかを見つけることが重要です。AHFS実践のポイント（1）自施設でできていることを確認する（2）不十分な点を見つけて補強する（3）外部評価を活用するお気付きの方もいるかもしれませんね！AFHS は、5つのMからMulti complexityを除いた4つのM（認知・身体機能・薬・大切なこと）のアセスメントと介入の標準化を目指しています。ですから、薬に限らず、転倒リスクや認知機能、本人が大切にしていることについても、アセスメントの時期、担当者、方法、記録方法を見直してみてください。そうすることにより、各分野の優先順位が整理され、チーム全体で適切な資源配分をしやすくなります。すべての施設において、すでにうまくできている部分が必ず存在します。まずその強みを認識し、次に改善が必要な部分を見つけましょう。外部からのフィードバックも含め、小さな改善から始めることで、自施設の強みをさらに引き出すことが大切です。最初から大きな改善をする必要はありません。自施設の強みを活かし、持続的なケアの向上を目指しましょう！　オンラインサロンではもやもや症例検討会とAHFSの実践のコツをシェアオンラインセッションでは、理学療法士のサロンメンバーから寄せられたもやもや症例ディスカッション、そしてAFHSを自施設で活用するためのさらに細かなコツをお話いただいています。参考1）The John A.Hartford Foundation.Age-Friendly Health Systems in Action.2）樋口雅也. 医学のあゆみ 291巻3号.医歯薬出版;2024. p222-227.

　長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬は、症状の重症度や入院リスクの軽減など、統合失調症患者のアウトカム改善に寄与する。しかし、経口抗精神病薬からLAI抗精神病薬に切り替えた場合のアウトカムは十分に明らかになっていない。サウジアラビア・Jazan UniversityのAmani Kappi氏らは、統合失調スペクトラム症患者における経口抗精神病薬からLAI抗精神病薬に切り替えた際の臨床アウトカム、QOL、医療利用アウトカムを明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Journal of the American Psychiatric Nurses Association誌オンライン版2024年10月23日号の報告。　対象研究をPubMed、Scopus、PsycInfo、CINAHLのデータベースより検索した。メタ解析を行うため、Comprehensive Meta-Analysisのプログラムを用いた。　主な結果は以下のとおり。・包含基準を満たした研究は41件であった。・LAI抗精神病薬に切り替え後、症状重症度、再入院回数、救急外来受診、医療費全体について改善が認められた。・社会機能の有意な改善も確認された。・外来受診頻度には、差が認められなかった。・LAI抗精神病薬の開始前と開始後では、薬局での費用が増加していた。　著者らは、「抗精神病薬の投与経路を経口からLAIに変更すると、統合失調症患者の臨床アウトカム、QOL、医療利用アウトカムを改善することが裏付けられた。より良い臨床アウトカムおよび医療利用の最適化のために、医療従事者は統合失調症治療においてLAIの早期使用を検討すべきであろう」と結論している。

　インフルエンザの感染対策では、手指衛生やマスク着用などの非薬物介入が推奨されることが多いが、家庭における対策は比較的研究が進んでいない分野である。今回、中国・香港大学のJessica Y. Wong氏らによるシステマティックレビューおよびメタ解析により、非薬物介入は家庭内感染には影響を及ぼさなかったことが明らかになった。International Journal of Infectious Diseases誌オンライン版2024年11月4日号掲載の報告。　インフルエンザウイルス感染は、主に人と人との濃厚接触によって広がり、伝播の多い環境の1つが家庭である。そのため、家庭内で実施可能な非薬物介入はインフルエンザの制御において重要な役割を果たす可能性がある。そこで研究グループは、多くの国で推奨されている9つの非薬物介入（手指衛生、咳エチケット、マスク、フェイスシールド、表面の清掃、換気、加湿、感染者の隔離、物理的距離の確保）が家庭内のインフルエンザ感染予防として有効かどうかを評価するために調査を実施した。　2022年5月26日～8月30日にMedline、PubMed、EMBASE、CENTRALを検索してシステマティックレビューを実施した。「家庭」は血縁に関係なく2人以上で暮らしている集団とし、学生寮や老人ホームなどで実施された研究は除外した。メタ解析では、非薬物介入の有効性のリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。全体的な効果は、固定効果モデルを使用したプール解析で推定した。　主な結果は以下のとおり。・手指衛生については、5,118例の参加者を対象とした7件のランダム化比較試験を特定し、そのうち6件をメタ解析に含めた。マスク着用については、4,247例の参加者を対象とした7件のランダム化比較試験を特定してメタ解析に含めた。・手指衛生はインフルエンザの家庭内感染に有意な予防効果をもたらさなかった（RR：1.07、95％CI：0.85～1.35、p＝0.58、I2＝48％）。・マスク着用は家庭内感染予防に効果がある可能性があるものの、統計的に有意ではなかった（RR：0.59、95％CI：0.32～1.10、p＝0.10、I2＝16％）。・手指衛生とマスクの併用でも、統計的に有意な家庭内感染の減少は認められなかった（RR：0.97、95％CI：0.77～1.22、p＝0.24、I2＝28％）。・プール解析でも、手指衛生やマスク着用が家庭内感染に有意な効果をもたらすことは確認されなかった。・初発患者の症状発現早期に手指衛生やマスク着用を開始することは、家庭内における感染予防に効果的である可能性が示唆された。・上記以外の7つの非薬物介入の有効性に関する公表されたランダム化比較試験は確認されなかった。　これらの結果より、研究グループは「家庭内でのインフルエンザ感染を制御するための個人防護策、環境対策、病人の隔離または物理的距離の確保が大きな予防効果を持つことを裏付けるエビデンスは限られていたが、これらの対策はインフルエンザの人から人への感染に関するメカニズムとして妥当性がある。インフルエンザの感染に関する今後の調査は、家庭内感染に対するガイドラインやエビデンスに基づく推奨事項を準備するうえで役立つだろう」とまとめた。

　乳がんと診断された男女2万5千例以上を対象とした研究で、BRCA1/2病的バリアント保持者における二次原発がんリスクの高さが明らかになった。英国・ケンブリッジ大学のIsaac Allen氏らによるJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2024年10月29日号掲載の報告より。　本研究では、1995～2019年に英国国民保健サービス（NHS）臨床遺伝学センターで乳がんと診断され、生殖細胞系列のBRCA遺伝子検査を受けた女性2万5,811例と男性480例について、二次原発がん診断、死亡、国外移住、対側乳房/卵巣手術の1年後または2020年12月31日まで追跡調査が行われた。　英国の一般人口における罹患率を使用した標準化罹患比（SIR）、Cox回帰法によりBRCA1/2病的バリアント保持者と非保持者を比較したハザード比（HR）、およびKaplan-Meier法による10年累積リスクが推定された。　主な結果は以下のとおり。・女性のBRCA1病的バリアント保持者は1,840例、BRCA2病的バリアント保持者は1,750例であった。・一般人口と比較すると、BRCA1病的バリアント保持者は対側乳房（SIR：15.6、95％信頼区間[CI]：11.8～20.2）、卵巣（44.0、31.4～59.9）、非乳房/卵巣の複合（2.18、1.59～2.92）、大腸（4.80、2.62～8.05）、および子宮内膜（2.92、1.07～6.35）における二次原発がんリスクが高かった。・BRCA2病的バリアント保持者は対側乳房（SIR：7.70、95％CI：5.45〜10.6）、卵巣（16.8、10.3〜26.0）、膵臓（5.42、2.09〜12.5）、および非乳房/卵巣の複合（1.68、1.24〜2.23）における二次原発がんリスクが高かった。・検査でBRCA1/2病的バリアントが認められなかった女性と比較すると、BRCA1病的バリアント保持者は対側乳房（HR：3.60、95％CI：2.65〜4.90）、卵巣（33.0、19.1〜57.1）、非乳房/卵巣の複合（1.45、1.05〜2.01）、および大腸（2.93、1.53〜5.62）における二次原発がんリスクが高かった。・BRCA2病的バリアント保持者は、対側乳房（HR：2.40、95％CI：1.70〜3.40）、卵巣（12.0、6.70〜21.5）、および膵臓（3.56、1.34〜9.48）における二次原発がんリスクが高かった。・10年累積リスクは、対側乳房、卵巣、および非乳房/卵巣の複合について、BRCA1病的バリアント保持者では16％/6.3％/7.8％であり、BRCA2病的バリアント保持者では12％/3.0％/6.2％、非保持者では3.6％/0.4％/4.9％であった。・男性では、BRCA2病的バリアント保持者は非保持者と比較して、対側乳房（HR：13.1、95％CI：1.19〜146）、および前立腺（5.61、1.96〜16.0）における二次原発がんリスクが高かった。

　前糖尿病状態の肥満患者において、3年間のチルゼパチド投与はプラセボと比較して、体重を持続的かつ有意に減少し、2型糖尿病への進行リスクも有意に低減した。米国・イェール大学医学校のAnia M. Jastreboff氏らが、第III相無作為化二重盲検比較試験「SURMOUNT-1試験」の結果を報告した。同試験の早期解析では、チルゼパチドは72週間にわたって肥満患者の体重を大幅かつ持続的に減少させることが報告されていた。本報告では、チルゼパチド投与3年間の安全性アウトカムと、肥満と前糖尿病状態を有する患者の体重減少と2型糖尿病への進行遅延に対する有効性の解析結果を報告した。NEJM誌オンライン版2024年11月13日号掲載の報告。176週までの体重の変化率、193週時の2型糖尿病発症について解析　SURMOUNT-1試験は、非糖尿病の肥満（BMI値30以上、または27以上で糖尿病以外の肥満関連合併症を有する）患者2,539例を、週1回のチルゼパチド5mg群、10mg群、15mg群またはプラセボ群に1対1対1対1の割合で割り付け、ベースラインで前糖尿病状態ではない患者には72週間、前糖尿病状態の患者には176週間投与した。　今回の解析は、肥満かつベースラインで前糖尿病状態の患者1,032例を対象とした。全例、定期的な生活指導を受け、食事療法（1日当たり500kcal削減）および運動療法（週150分以上）に加えて、チルゼパチドまたはプラセボを176週間投与した。その後、17週間の休薬期間（安全性追跡調査期間）を設け、試験期間は193週間とした。　72週時の主要アウトカムの解析結果についてはすでに報告されている。今回は、重要な副次アウトカムであるベースラインから176週までの体重の変化率（チルゼパチド10mg群、15mg群、プラセボ群について評価）、ならびに176週時および193週時の2型糖尿病発症（チルゼパチド群統合とプラセボ群の比較）について解析した。176週時に平均体重が最大約20％減少、2型DM発症リスクは93％低下　176週時におけるベースラインからの体重の平均変化率は、チルゼパチド5mg群－12.3％、10mg群－18.7％、15mg群－19.7％に対し、プラセボ群では－1.3％であった（いずれもp＜0.001）。　176週時における2型糖尿病の発症例は、チルゼパチド群で10例（1.3％）（5mg群4例［1.5％］、10mg群5例［2.0％］、15mg群1例［0.4％］）、プラセボ群で36例（13.3％）に認められ、チルゼパチド群においてプラセボ群と比較し2型糖尿病の発症リスクが93％低かった（ハザード比[HR]：0.07、95％信頼区間[CI]：0.0～0.1、p＜0.001）。　193週時における2型糖尿病の発症例は、チルゼパチド群で18例（2.4％）、プラセボ群で37例（13.7％）であった（HR：0.12、95％CI：0.1～0.2、p＜0.001）。　主な有害事象（新型コロナウイルス感染症以外）は胃腸障害で、ほとんどは軽度～中等度であり、主に最初の20週間の用量漸増期間中に発現した。新たな安全性の懸念は確認されなかった。

　インクレチン製剤であるGLP-1受容体作動薬などの減量薬を、より広い対象に適用して多くの人がアクセスできるようにすることで、米国では年間4万人以上の命が救われる可能性があるとする論文が発表された。米イェール大学公衆衛生大学院のAlison Galvani氏らの研究によるもので、詳細は「Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）」に10月15日掲載された。　肥満が死因として記録されることはめったにない。しかし、肥満は心血管代謝疾患をはじめとする多くの疾患のリスクを押し上げ、結果としてそれらの疾患による死亡リスクを高めている。米国では人口の74％が過体重や肥満（うち43％が肥満）に該当し、公衆衛生上の極めて大きな問題となっている。　消化管ホルモンであるインクレチンの作用を模倣した血糖降下薬であるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬（GLP-1RA）や、GLP-1とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の両受容体作動薬（GIP/GLP-1RA）が近年、減量目的で使用されるようになり、顕著な効果が報告されている。しかし、これらの薬剤は高額で、かつ肥満治療における保険の適用範囲も限られている。具体的には、肥満に伴う何らかの疾患を抱えている場合にのみ保険が適用され、単に減量目的で処方を受けるには月額1,000ドル以上の負担が発生する。そのため現状では、多くの肥満者がこれらの薬剤にアクセスできていない。Galvani氏らは、仮に減量目的でのGLP-1RAやGIP/GLP-1RAが、必要な全ての人にいきわたったとした場合のインパクトを推計した。　この研究では、まず、現時点での減量薬（GLP-1RA、GIP/GLP-1RA）の米国人の死亡抑制効果を推計したところ、1年間で8,592人（95％不確定区間8,580～8,604）の命が救われていると計算された。そのうち、糖尿病患者が2,670人（同2,657～2,684）を占めていた。　次に、BMIが30以上の人の全て、およびBMI25以上の糖尿病患者の全てがアクセス可能な状況を仮定した推計を行った。この場合、米国成人の45％以上が減量薬を使用することになる。解析の結果、1年間でさらに4万2,027人（4万1,990～4万2,064）の命が救われると計算された。そのうち、糖尿病患者は1万1,769人（1万1,707～1万1,832）だった。　この研究に関連してGalvani氏は、「医薬品へのアクセス拡大には、疾患罹患者の治療選択肢を増やすということだけでなく、重要な公衆衛生対策という側面もある」と解説。ただし同氏らは、GLP-1RAやGIP/GLP-1RAが高価であるため、全てを保険適用とするのは困難であり、かつ、現在でも既に需要の高まりによって慢性的な供給不足になっているという課題を指摘している。　論文共著者の1人である米フロリダ大学のBurton Singer氏は、「これらの課題に対しては多面的なアプローチが必要だ。医薬品の価格を製造コストに見合ったものとし、需要を満たし得る生産能力を確保しなければならない。それと同時に、多くの人々が必要な治療を受けられていないという、アクセスの問題にも取り組まなければならない」と述べている。

　抗てんかん薬が早期に処方されていた患者は、そうでない患者に比べて認知症発症リスクが低下する可能性を示唆するデータが報告された。横浜市立大学大学院医学研究科脳神経外科学の池谷直樹氏らが国内のレセプトデータを用いて行った解析の結果であり、「Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions」に9月10日、短報として掲載された。　アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患による認知症（変性性認知症）は、脳内でのアミロイドβやタウタンパク質の蓄積が主要な原因と考えられており、それらの変化は変性性認知症発症のかなり以前から生じていることが知られている。また、変性性認知症と関連しててんかん様の症状を来すことがあり、そのような病態に対しては抗てんかん薬が変性性認知症治療に対して現在使われている薬剤とは別の機序で、進行抑制に寄与する可能性が、基礎実験や小規模な症例報告で示されている。しかし、これまで大規模なデータを用いた研究で、その効果が示されたことがなかった。これを背景として池谷氏らはレセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）を用いたコホート研究を行った。　2014年8月と5年後の2019年8月の外来患者データから、年齢が55～84歳で、2019年時点でてんかんと診断されているが、2014年時点ではてんかんと診断されていない（＝新たにてんかんを発症した）患者を抽出した上で、2014年時点で認知症と診断されている患者を除外。その患者群から、傾向スコアマッチングにより背景因子（年齢や性別、併存疾患）を調節し、抗てんかん薬の処方の有無が異なるデータセットを作成した。　評価項目は2019年時点での変性性認知症の診断とし、血管性認知症は評価対象から除外した。なお、データセットは2件作成され、主要解析（コホート1）には、新たにてんかんを発症し、2014年時点で抗てんかん薬が処方されていた患者を含め、抗てんかん薬早期処方の影響の評価を可能とした。二つ目のデータセット（コホート2）は感度分析に用いられ、2014年と2019年のいずれか、あるいは両時点でてんかんの診断がある患者を含めた。　コホート1は各群4,489人（両群ともに女性48.0％）であり、2019年時点で変性性認知症と診断された患者は、抗てんかん薬処方あり群が340人（7.6％）、処方なし群が577人（12.9％）であって、オッズ比（OR）0.533（95％信頼区間0.459～0.617）と、抗てんかん薬処方あり群において変性性認知症の診断が有意に少なかった。コホート2は各群2万3,953人（両群ともに女性48.3％）であり、2019年時点で変性性認知症と診断された患者は、抗てんかん薬処方あり群1,128人（4.7％）、処方なし群1,906人（8.0％）であって、OR0.556（同0.514～0.601）と、コホート1同様に抗てんかん薬処方あり群において変性性認知症の診断が有意に少なかった。　なお、探索的分析として、処方されていた抗てんかん薬のタイプ（広域スペクトルと狭域スペクトル）別に変性性認知症の診断率を比較した結果、明確な違いは認められなかった。　著者らは、NDBを用いた観察的横断研究であることを解釈上の留意点として述べた上で、「てんかん診断前の抗てんかん薬の使用はその後の変性性認知症の発症率の低さと関連していた。これは、てんかんの早期症状（脳波異常などを含む）を基に、認知症の発症を抑える目的で、抗てんかん薬を早期処方することを正当化する根拠となり得る」と結論付け、「前向き研究が必要とされる」と付け加えている。　なお、本研究結果は匿名レセプト情報等を基に、著者らが独自に解析・作成した結果であり、厚生労働省が作成・公表している統計等とは異なる。

本論文は何が新しいか　EMPA-KIDNEY試験では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（エンパ）の心・腎保護作用が、糖尿病性腎症（DKD）のみならず非糖尿病CKD（CKD）においても示された（The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023;388:117-127.）。今回の報告は、同試験の終了後の追跡評価（post-trial follow-up）である。その結果、エンパの投与終了後、少なくとも1年間は心・腎保護作用が持続した。この成績が先行治療終了後も臓器保護作用が持続する、いわゆるレガシー（遺産）効果の初期像を観察しているとすれば、SGLT2阻害薬の新知見の可能性がある。EMPA-KIDNEY試験終了後の追跡研究　本研究では、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、同意が得られた4,891例（74％）を登録し追跡評価の対象とした。EMPA-KIDNEY試験開始から追跡評価終了までを統合期間（4年間）とし、オーバーラップ期間を経て2年間を追跡観察期とした。全体での主要アウトカムイベントの発生は、エンパ群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）であり（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）、統合期間中のエンパの有用性が示唆された。追跡期間の主要アウトカムは、腎疾患進行または心血管死の2つであった。その追跡評価期間の主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であり、エンパ群で投与終了後も最長12ヵ月間、心・腎保護作用をもたらし続けることが示された。また、統合期間における腎疾患進行の発生率はエンパ群23.5％、プラセボ群27.1％、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生率はエンパ群16.9％、プラセボ群19.6％、心血管死の発生率はエンパ群3.8％、プラセボ群4.9％で、いずれもエンパ群で改善がみられた。一方、非心血管死への影響は両群とも5.3％で差異は認められなかった。なお、追跡期間中のエンパを含めたSGLT2阻害薬投与は治験担当医の判断に委ねられており、EMPA-KIDNEY試験終了後2年でエンパ群の45.4％、プラセボ群の42.0％がSGLT2阻害薬治療を受けていた。DKD/CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護機序　DKD/CKDの進行性機序は多因子である。SGLT2阻害薬の腎保護作用は、Tubulo-Glomerular Feedback（TGF）機構を介した糸球体過剰濾過軽減が主な機序である。また、血圧改善、Na利尿、ブドウ糖尿とNa排泄による浸透圧利尿なども腎保護に寄与する。SGLT2阻害薬による代謝系改善は、血糖降下作用、尿酸値低下、脂質代謝改善、体重減少、Hb値上昇、ケトン体形成などがある。SGLT2阻害薬は、これらの複合的機序により、腎虚血改善、抗炎症作用、抗酸化作用、腎線維化抑制作用などを惹起する（Dharia A, et al. Annu Rev Med. 2023;74:369-384.）。CKDでは血糖低下による効果は期待されないため、腎保護にはTGFなど、他の機序が複合的に関与している。本論文のレガシー効果の信ぴょう性　2型糖尿病において早期から集中的に良好な血糖管理を行うと、全死亡リスク減少や糖尿病合併症を抑制するとの「レガシー効果」はUKPDS 91で報告された（1型糖尿病のDCCT研究のMetabolic Memoryも同義）。今回の所見が、エンパによる心・腎保護作用のレガシー効果の初期像を見ている可能性は否定できない。25万人の2型糖尿病治療のコホート研究において、SGLT2阻害薬を治療開始2年で早期導入することでCVD発症が減少するとのレガシー効果の報告はある（Ceriello A, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100666.）。本研究は、観察期間がエンパ投与終了後2年と短期であることや、EMPA-KIDNEY試験終了後のエンパ群とプラセボ群とのSGLT2阻害薬投与率がほぼ同程度であることなどから、レガシー効果は（仮にあるとして）検出しにくい条件であった。それにもかかわらず、追跡期間に心・腎保護効果を認めたことは、レガシー効果を観察している可能性はある。DKD/CKDにおける心・腎保護療法の未来展望　DKDにおけるSGLT2阻害薬の心・腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 48、CREDENCEなどで確認され腎保護療法として確立してきた。その後、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKDにも腎保護作用が報告された。これらの試験の結果を踏まえ、2024年KDIGOガイドラインのDKD/CKD治療のアルゴリズムでは、SGLT2阻害薬とRAS阻害薬が第1選択とされ、病態に応じGLP-1受容体作動薬、非ステロイド型MRAを選択すべきことが推奨されている （Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105(4S):S205-S254.）。ここでRAS阻害薬とSGLT2阻害薬の腎複合エンドポイント（EP）のリスク減少度（RR）に注目すると、 RAS阻害薬であるARBを使用したRENAAL試験での腎複合EPのRRは16％、IDNT試験では19％であったが、SGLT2阻害薬を使用したDAPA-CKD試験ではRRは39％と著しい改善がみられた。また、EMPA-KIDNEY試験は、RR 28％の時点で有効性のエビデンスが明白であるとの理由で、独立データモニタリング委員会の勧告で早期中止となった。両薬剤間のRRは直接比較することはできないが、SGLT2阻害薬の優れた腎保護作用は明白である。　実臨床の問題として、DKDは低レニン性低アルドステロン血症によって、RAS阻害薬投与による高K血症のリスクは少なからず危惧される（Sousa AG, et al. World J Diabetes. 2016;7:101-111.）。その点、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのSGLT2抑制とそれに伴う浸透圧利尿によりK喪失的に作用するため高K血症は少ない。これらの両剤の相違から、今後、「SGLT2阻害薬をDKD/CKDの早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」との治療上の作業仮説が注目される。たとえば、EMPA-KIDNEY試験の試算では、エンパを腎機能軽度低下の早期（eGFR 60mL/分/1.73m2）に開始すると、中等度に低下した晩期（eGFR 30mL/分/1.73m2）に開始することに比較し、末期腎不全への移行を9年ほど延長することが期待される（腎生存期間：早期群17.8年vs.晩期群8.9年）（Fernandez-Fernandez B, et al. Clin Kidney J. 2023;16:1187-1198.）。SGLT2阻害薬のメタ解析からも、将来的に同剤がDKD/CKD治療において、Foundational drug therapy（基礎治療薬）となりうる可能性が注目されている（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。

　低リスク肺塞栓症（PE）を発症したがん患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバーロキサバンの投与期間を検討したONCO PE試験の結果が、京都大学循環器内科の山下 侑吾氏らにより、11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表され、Circulation誌2024年11月18日号に同時掲載された。　本研究より、リバーロキサバンの18ヵ月間の投与は6ヵ月間の投与に比べ、静脈血栓塞栓症（VTE）の再発リスクを有意に低下させ、一方で出血リスクは有意な上昇を認めず、「がん患者の低リスクPEに対するDOACを用いた抗凝固療法は、血栓症予防の観点から18ヵ月間のより長期的な投与が望ましい」との結果が得られた。　ONCO PE試験は、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検ランダム化比較試験（RCT）である。対象は、低リスクPEとして肺血栓塞栓症の重症度評価の簡易版PESIスコアが1点（がんの因子のみ）のPEと、新しく診断されたがん患者で、2021年3月～2023年3月に登録された179例をリバーロキサバンの18ヵ月投与群または6ヵ月投与群に1対1の割合でランダムに割り付けた。同意を途中撤回した症例を除外し、18ヵ月投与群89例、6ヵ月投与群89例をITT集団とした。主要評価項目は18ヵ月後までのVTEの再発。副次評価項目は18ヵ月後までの国際血栓止血学会（ISTH）の基準による大出血などであった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は平均年齢65.7歳、男性47％で、症候性のPEは12％だった。がんの罹患部位は、多い順に大腸がん12％、子宮がん12％、卵巣がん11％であった。・主要評価項目である18ヵ月後までのVTE再発は、18ヵ月投与群5.6％（89例中5例）、6ヵ月投与群19.1％（89例中17例）と有意に抑制された（オッズ比［OR］：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.72、p＝0.01）。・大出血は、18ヵ月投与群7.8％（89例中7例）、6ヵ月投与群5.6％（89例中5例）に発生し、18ヵ月投与群で多い傾向にあったが、統計学的に有意な増加ではなかった（OR：1.43、95％CI：0.44～4.70）。・年齢、性別、体重、VTEの既往、腎機能、血小板数、貧血の有無、大出血の既往、がんの遠隔転移の有無、化学療法の有無などのサブグループ解析でも、18ヵ月投与群における主要評価項目のリスク抑制傾向は一貫して認められた。　これらの結果から研究グループは「簡易版PESIスコア1点の低リスクPEを発症したがん患者に対するVTE再発予防を目的としたリバーロキサバンの投与期間は、6ヵ月間よりも18ヵ月間のほうが優れていた」と結論付けた。低リスク肺塞栓症がん患者のVTE再発予防、国内での普及目指す　がん患者の腫瘍の評価のためにCT検査が実施されることは多いが、その際に偶発的な軽症のPEを認めることも多い。国際的なガイドラインでは、このようながん患者に併発した比較的軽症のPEに対しても、通常のPEと同様に扱うことを弱く推奨している。しかしながら、このような低リスクPEを発症したがん患者を対象とした抗凝固療法の投与期間を検討したRCTは過去に報告されておらず、そのエビデンスレベルは低い状況であった。　この現況を踏まえて行われた本解析について、同氏は「本研究結果は、がん患者では低リスクPEでも血栓症リスクを軽視すべきではないという現行の国際ガイドラインの考え方を支持する結果であった。一方で、統計学的に有意ではないものの、大出血を起こした患者数が18ヵ月投与群で多かったことは注意を要する点である。RCTは確実性の高いエビデンスを提供する有用な研究デザインであるが、目の前の患者ごとの治療の最適解を提供することは困難である。臨床現場では、これらの研究結果も参考に、血栓リスクと出血リスクのバランスを患者ごとに慎重に検討することが重要である。また、今後RCTの弱点を克服するような新しい臨床研究の発展も望まれる」とコメントした。　最後に、「本研究は、数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その献身的な姿勢による多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における重要な研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　米国内での幸福度にはかなりの格差があり、人種・民族（いわゆるレイシズム）、性別、年齢、および居住地による強い影響がある。米国・ワシントン大学のLaura Dwyer-Lindgren氏らが、人間開発指数（Human Development Index：HDI）を用いた2008～21年のAmerican Community Survey（ACS）Public Use Microdata Sampleの解析結果を報告した。HDIは平均寿命、教育、所得を網羅した複合指標であり、国レベルで人間開発や幸福度を評価・比較するのに広く用いられている。一方で、国内の不平等に関して考慮されていない点で限定的な指標とされていた。Lancet誌オンライン版2024年11月7日号掲載の報告。米国民の人種・民族、性別、年齢および居住地による幸福度の格差を調査　研究グループは、HDIフレームワークを適用させ個人レベルでHDIを測定し、人種・民族、性別、年齢および居住地による幸福度の格差を調べた。　2008～21年のACS Public Use Microdata Sampleの25歳以上の個人レベルデータを用いた。人種・民族、年齢、性別、居住地（Public Use Microdata Areas）、学歴、世帯所得・規模に関する情報を抽出。これらのデータを、人種・民族、性別、年齢、居住地（郡）および暦年別の推定生命表（National Vital Statistics Systemの死亡統計データにベイジアン小地域推定モデルを適用して生成）と統合した。次にACSの個人データについて、前出の統合データを用いて教育年数、世帯消費、予想寿命を推定。これら3つの特性をパーセンタイルスコアを用いて指数変換し、それら3つの指数の幾何平均としてHDIを算出した。最後に、個人を年間HDIの十分位（10群）にグループ分けした。人種・民族だけでなく、年齢群別、居住地による顕著な格差も明らかに　2008～21年の期間において、米国の成人のHDI（教育年数、世帯消費、予想寿命から成る）は大きく変化した。　ほとんどの人種・民族、性別のグループについて、平均HDIは2008～19年の期間において漸増し、2020年に予想寿命の低下によって減少した（ただし、人種・民族、性別によりHDIの分布には系統的な違いがあった）。　最低HDI十分位群で多かったグループ（特定の人種・民族、性別集団の10％超が分布されている）は、先住民（American Indian and Alaska Native：AIAN）の男性（最低HDI十分位群への分布率：50％［SE 0.2］、平均年間人口：37万人［SE 2,000］）、黒人男性（40％［＜0.1］、467万人［6,000］）、AIAN女性（23％［0.1］、19万人［1,000］）、ラテン系男性（21％［＜0.1］、327万人［6,000］）、黒人女性（14％［＜0.1］、186万人［4,000］）、ラテン系女性（13％［＜0.1］、207万人［6,000］）であった。しかしながら、全集団規模の違いを考慮すると、白人男性が最大の集団であり（最低HDI十分位全集団に占める割合：27％［＜0.1］、587万人［1万2,000］）、黒人男性（22％［＜0.1］）、ラテン系男性（15％［＜0.1］）と続いた。　これらのパターンには、注目に値する年齢群別の違いがあった。たとえば、25～44歳群では、AIAN男性（最低HDI十分位群への分布率：66％［SE 0.2］、平均年間人口：22万人［SE 1,000］）および黒人男性（46％［＜0.1］、252万人［5,000］）の最低HDI十分位群への分布が多くみられ、85歳以上群の同AIAN男性（22％［1.1］、1万人［＜1,000］）および黒人男性（20％［0.3］、3万人［＜1,000］）よりも際立っていた。対照的に、25～44歳群では、アジア系女性の最低HDI十分位群への分布が少なかったが（2％［＜0.1］、6万人［＜1,000］）、85歳以上ではアジア系女性の最低HDI十分位群への分布が多かった（25％［0.3］、3万人［＜1,000］）。また、25～44歳群の最低HDI十分位群は、主に男性で占められていた（最低HDI十分位集団に占める割合：76％［＜0.1］、644万人［9,000］）一方で、85歳以上の最低HDI十分位群は、主に女性で占められていた（71％［0.1］、42万人［2,000］）。　最高HDI十分位群では、年齢群別の偏移は白人男性で大きく、25～44歳群において白人男性が占める割合は5％（SE 0.1、39万人［SE 1,000］）であったが、85歳以上群では49％（0.2、29万人［1,000］）であった。　2012～21年において、最低HDI十分位群の居住人口の割合は地域によって大きなばらつきがみられ、米国南部の大半を占める地域（アパラチア［ニューヨーク州からミシシッピ州まで伸びるアパラチア山脈周辺地域の田舎と都会と産業化された地域］、ラストベルト［中西部と大西洋岸中部地域の一部、脱工業化が進んでいる地帯］）の居住者が占める割合が、不釣り合いに高かった。　著者は「これらの結果は不変なものではないが、改善は一定のものではなく、COVID-19パンデミックのような危機に直面した場合には、利益は一時的なものになる可能性がある。こうした格差を減らすには、誰もが質の高い教育に意義のあるアクセスができ、十分な所得を得る手段があり、長期にわたって健康的な生活を送るための機会を確保するための継続的な働きかけが必要であり、最も恵まれていない集団と地域に焦点を当てるべきである」と述べている。

　小児がん患者の多くは、非常に苦痛な症状を経験する。カナダ・Hospital for Sick ChildrenのL. Lee Dupuis氏らは、症状のフィードバックと症状管理のケアパスウェイを結び付けた定期的な症状スクリーニングの有効性をクラスター無作為化試験により評価し、症状スコアの改善と症状に特異的な介入の増加が得られたことを報告した。JAMA誌オンライン版2024年11月13日号掲載の報告。介入群vs.通常ケア群で、8週時の全SSPediスコアを評価　研究グループは、通常ケアと比較して、症状のフィードバックと症状管理のケアパスウェイを結び付ける週3回の定期的な症状スクリーニングが、小児がん患者のSymptom Screening in Pediatrics Tool（SSPedi）で測定した自己報告症状の全スコアを改善可能か調べた。　2021年7月～2023年8月に米国の小児がんセンター20施設で被験者を登録。新たにがんと診断され、あらゆる治療を受ける8～18歳を対象とした。20施設を、症状スクリーニングを受ける群（介入群、10施設）または通常ケアを受ける群（対照群、10施設）に無作為化した。介入群に221例、対照群に224例が登録された。最終追跡評価日は2023年10月18日。　介入群には、週3回の症状スクリーニングプロンプトの提供、医療ケアチームへのEメールによるアラート、施設に合わせて調整された症状管理ケアパスウェイの提供が行われた。　主要アウトカムは、8週時点の自己報告による全SSPediスコア。副次アウトカムは、Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Fatigueスコア（平均［SD］スコアが50［10］、高スコアほど倦怠感が強い）、Pediatric Quality of Life 3.0 Acute Cancer Moduleスコア（範囲：0～100、高スコアほど健康状態が良好であることを示す）、8週時点の症状の記録と介入、および予定外の受診とした。スコアが有意に改善、苦痛な症状が減少　平均（SD）8週時SSPediスコアは、介入群7.9（7.2）、対照群11.4（8.7）であった。　症状スクリーニングは、8週時の合計SSPediスコアの有意な改善（補正後平均群間差：－3.8、95％信頼区間[CI]：－6.4～－1.2）、および個々の苦痛な症状の減少（15症状のうち12症状が統計学的に有意に減少）と関連していた。　倦怠感やQOLに差異はなかった。救急外来受診の平均（SD）回数は、介入群0.77回（1.12）、対照群0.45回（0.81）で、介入群で救急外来受診が有意に多かった（率比：1.72、95％CI：1.03～2.87）。　結果を踏まえて著者は、「今後の検討では、症状スクリーニングをルーチンケアに統合すべきである」と述べている。

　カナダ・トロント大学のRoger S. McIntyre氏らは、抗うつ薬治療とブレクスピプラゾール補助療法の併用により安定したうつ病患者における、ブレクスピプラゾール補助療法の継続または中止による再発までの期間を比較するため、第III相多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群間ランダム化中止試験を実施した。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2024年10月17日号の報告。　対象は、2〜3回の抗うつ薬治療で効果不十分であったうつ病成人患者1,149例。すべての患者に対し、ブレクスピプラゾール2〜3mg/日による補助療法を開始した（第A相、6〜8週間）。症状が安定した患者（第B相、12週間）489例は、ブレクスピプラゾール補助療法群（継続群）240例またはプラセボ補助療法群（中止群）249例に1：1でランダムに割り付けられた（第C相、26週間）。主要エンドポイントは第C相における再発までの期間、副次的エンドポイントはうつ病評価尺度スコアの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・再発までの期間中央値は、1回以上の投与を行った患者の場合、両群ともにランダム化から63日であった。・再発基準を満たした割合は、継続群で22.5％（54例）、中止群で20.6％（51例）であった（ハザード比：1.14、95％信頼区間：0.78〜1.67、log-rank検定のp＝0.51）。・うつ病評価尺度スコアは、第A〜B相で改善し、その効果は第C相でも維持された。・平均体重は、第A〜B相で2.2kgの増加が認められ、第C相では安定した。　著者らは「再発までの期間は、ブレクスピプラゾール補助療法を継続した場合と中止した場合において、同程度であった。いずれも、安定したうつ病患者の80％において、最終診断時に再発が認められなかった。ブレクスピプラゾール補助療法は、最大46週間にわたり忍容性が良好であり、中止後の副作用も最低限であった」と結論付けている。

　自殺は、日本における小児および青年期の主な死因となっている。自殺リスクの検出に、インターネットの検索量が役立つ可能性があるが、小児および青年期の自殺企図とインターネット検索量との関連を調査した研究は、これまでほとんどなかった。多摩大学の新井 崇弘氏らは、自殺者数と学校関連のインターネット検索量との関連を調査し、小児および青年期の自殺予防の主要な指標となりうる検索ワードの特定を試みた。Journal of Medical Internet Research誌2024年10月21日号の報告。　2016〜20年の警視庁より提供された日本の小中高生における自殺企図の週次データを用いて、検討を行った。インターネットの検索量は、Googleトレンドから収集した20の学校関連ワードの週次データを用いた。自殺による死亡者数と関連ワードの検索量との時間的な前後関係とタイムラグを推定するため、グレンジャー因果性検定および相互相関分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・「学校に行きたくない」「勉強」の検索ワードは、自殺発生率とのグレンジャー因果性が認められた。・相互相関分析では、「学校に行きたくない」では－2〜2（タイムラグ最高値：0、r＝0.28）、「勉強」では－1〜2（タイムラグ最高値：－1、r＝0.18）の範囲で有意な正の相関が認められ、自殺者数の増加に伴い検索量の増加が示唆された。・COVID-19パンデミック期間中（2020年1〜12月）では、「学校に行きたくない」の検索傾向は、「勉強」とは異なり、自殺頻度との高い関連性が認められた。　著者らは「『学校に行きたくない』のインターネット検索量のモニタリングは、小児および青年期の自殺リスクの早期発見につながり、Webベースのヘルプライン表示の最適化に役立つ可能性が示唆された」とまとめている。

　左室駆出率（LVEF）が軽度低下した心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者において、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノン（商品名：ケレンディア）は高カリウム血症の発症頻度を高めたが、その一方で低カリウム血症の発症頻度を低下させたことが明らかになった。ただし、プロトコールに沿ったサーベイランスと用量調整を行った場合、プラセボと比較し、カリウム値が5.5mmol/Lを超えた患者でもフィネレノンの臨床的な効果は維持されていた。本研究結果は、米国・ミネソタ大学のOrly Vardeny氏らが11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表し、JAMA Cardiology誌オンライン版2024年11月17日号に同時掲載された。　本研究は日本を含む37ヵ国654施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験多施設ランダム化試験であるFINEARTS-HF試験の2次解析である。FINEARTS-HF試験において、HFmrEFまたはHFpEFの転帰を改善することが示唆されていたが、その一方で、追跡調査では血清カリウム値上昇の関連が示されていたため、それを検証するために2020年9月14日～2023年1月10日のデータを解析した。追跡期間の中央値は32ヵ月だった（追跡最終日は2024年6月14日）。　研究者らは、 血清カリウム値が5.5mmol/L超（高カリウム）または3.5mmol/L未満（低カリウム）となる頻度とその予測因子を調査し、ランダム化後のカリウム値に基づきフィネレノンによる治療効果をプラセボと比較、臨床転帰に及ぼす影響を検討した。NYHAクラスII～IVの症候性心不全およびLVEF40％以上、ナトリウム利尿ペプチド上昇、左房拡大または左室肥大を有する、利尿薬を登録前30日以上使用しているなどの条件を満たす40歳以上の患者が登録され、フィネレノンまたはプラセボの投与が行われた。主要評価項目は心不全イベントの悪化または全心血管死の複合であった。　主な結果は以下のとおり。・対象者6,001例（平均年齢72歳、女性2,732例）はフィネレノン群3,003例、プラセボ群2,998例に割り付けられた。・血清カリウム値の増加は、1ヵ月後（中央値の差0.19mmol/L［IQR：0.17～0.21］）および3ヵ月後（同0.23mmol/L［同：0.21～0.25］）において、フィネレノン群のほうがプラセボ群より大きく、この増加は残りの追跡期間中も持続した。・フィネレノンは、高カリウムになるリスクを高め、そのハザード比（HR）は2.16（95％信頼区間[CI]：1.83～2.56、p＜0.001）であった。また、低カリウムになるリスクを低下させた（HR：0.46［95％CI：0.38～0.56］、p＜0.001）。・低カリウム（HR：2.49［95％CI：1.8～3.43］）と高カリウム（HR：1.64［95％CI：1.04～2.58］）の双方が両治療群における主要アウトカムのその後のリスクの上昇と関連していた。しかしながら、カリウム値が5.5mmol/L超であってもフィネレノン群はプラセボ群と比較して、主要評価項目のリスクがおおむね低かった。

　BMIと乳がんリスクの関連は、アジア人女性と欧米人女性で異なることが示唆されている。アジア人においては、閉経後女性でBMIと乳がんの正の相関が線形か非線形か、また閉経前女性でBMIと乳がんの相関が正か負かについて、以前の研究で矛盾した結果が報告されている。今回、岐阜大学の和田 恵子氏らは、複数のコホート研究から集められた約32万人のデータを使用して、閉経前および閉経後の日本人を含む東アジア人女性におけるBMIと乳がん発症率との関連を調べた。その結果、閉経後女性ではBMIと乳がんリスクに正の相関がみられたが、BMIが高くなると傾きが緩やかになった。また、閉経前女性で逆相関はみられなかった。Breast Cancer Research誌2024年11月14日号に掲載。　本研究は、日本、韓国、中国の13のコホート研究から得られた31万9,189人の女性のデータを用いたプール解析。 参加者の身長および体重はベースライン時に測定または自己申告によって得られた。 BMIにより7つのカテゴリー（18.5未満、18.5以上21未満、21以上23未満、23以上25未満、25以上27.5未満、27.5以上30未満、30以上）に分け、Cox比例ハザードモデルを用いて、21以上23未満を基準群とした乳がんのハザード比を推定した。またBMIが5上昇した場合のハザード比も算出した。 　主な結果は以下のとおり。・平均16.6年の追跡期間中に、4,819人が乳がんを発症した。・閉経後女性では、欧米人と同様、BMI増加に伴う乳がんリスクの一定の増加がみられたが、26以上28未満からリスクの増加の傾きが緩やかになった。・閉経前女性では、欧米人でみられた逆相関はみられず、50歳以上ではBMIの増加とともに乳がん発症リスクがわずかに増加し、高齢の出生コホートで顕著であった。50歳未満ではBMIと乳がん発症リスクに有意な関連は認められなかったが、出生コホートが若くなるにつれてリスク推定値が正から負に変化した。　著者らは「東アジアでは、肥満と乳がんの増加に伴い、閉経前女性の乳がん発症におけるBMIの役割が変化している可能性がある」と考察している。

　ウェイトトレーニングをしている人の中には、何らかの理由でしばらくジム通いができなくなったときに、筋肉量や筋力が大きく低下してしまうことを心配する人がいるかもしれない。しかし、新たな研究により、たとえ数週間トレーニングを休んだとしても、再開すれば速やかに元のレベルに回復することが分かった。ユヴァスキュラ大学（フィンランド）のEeli Halonen氏らの研究によるもので、詳細は「Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports」に10月4日掲載された。　この研究では健康な人55人（平均年齢32±5歳）をランダムに2群に分け、一方は20週間連続で筋力トレーニング（resistance training；RT）を行う連続RT群、もう一方はRTを10週間行った後の10週間は休止して、その後また10週間のRTを行う周期的RT群とした。連続RT群は22人がこの介入を完了し、周期的RT群は20人が完了した。両群ともに女性が約45％を占めていた。介入開始時と介入期間中は5週ごとに、足や腕の筋肉の断面積で筋肉量を測定し、レッグプレスを1回のみ行える最大荷重（one repetition maximum；1RM）、ジャンプ力などで筋力を測定して、介入効果を評価した。　周期的RT群では、10週間の休止期間中は筋肉量や筋力がやや低下した。低下幅は筋肉量よりも筋力の方が小さい範囲にとどまっていた。RT再開後5週間で筋肉量と筋力は、RT休止前のレベルに回復していた。一方、Halonen氏によると、「連続RT群では最初の10週間を過ぎると、明らかにそこから先の向上が鈍化していた」という。そして最終的な介入効果は、2群間で有意差がなかった。　例えばレッグプレスの1RMは、連続RT群では介入前が165.1±38.5kg、介入10週後が195.7±42.3kg、介入終了時が207.0±44.5kgであったのに対して、周期的RT群では介入前が165.5±46.9kg、10週間のRT終了時が197.6±47.5kg、10週間の休止後が187.5±48.0kg、介入終了時が209.3±50.7kgであった。　周期的RT群でRT再開後に筋肉量と筋力が速やかに回復した理由についてHalonen氏は、「おそらく『筋肉の記憶』として知られる現象によるものだろう」と話している。では、「筋肉の記憶」とは一体どのようなことだろうか？　論文の共著者で同大学のJuha Hulmi氏とJuha Ahtiainen氏は、「筋肉の記憶の生理学的メカニズムはまだ完全には解明されていない」と大学発のリリースで述べ、「この研究の次のステップは、筋肉の記憶という現象のメカニズムを説明できる可能性のある、分子レベルの研究を進めることだ」としている。なお、論文の考察においては、筋肉の記憶の潜在的なメカニズムとして、既報研究の知見が紹介されている。それによると、筋肉細胞の核の増加やエピジェネティックな変化、中枢神経系の運動学習能力、RT再開後の筋線維肥大シグナル伝達の再感作などの関与を示唆する研究報告があるとのことだ。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

尿から嫌気性菌が発育したら何を考える？Teaching point（1）ルーチンで尿検体の嫌気性培養は依頼しない（2）汚染のない尿検体のグラム染色で菌体が見えるのに通常の培養で発育がないときに嫌気性菌の存在を疑う（3）尿検体から嫌気性菌が発育したら、泌尿器および生殖器関連の膿瘍疾患や瘻孔形成を疑う《今回の症例》66歳女性。進行子宮頸がんによる尿管狭窄のため半年前から尿管ステントを留置している。今回、発熱と腰痛で来院し、右腰部の叩打痛から腎盂腎炎が疑われた。ステントの交換時に尿管から尿検体を採尿し、グラム染色で白血球と複数種のグラム陰性桿菌を認めた。通常の培養条件では大腸菌のみが発育し、細菌検査室が嫌気培養を追加したところ、Bacteroides fragilisが発育した。検体採取は清潔操作で行われ、汚染は考えにくい。感染症内科に結果の解釈と治療についてコンサルトされた。1.尿検体の嫌気性培養は通常行わない細菌検査室では尿検体の嫌気性培養はルーチンで行われず、また医師側も嫌気培養を行う明確な理由がなければ依頼すべきではない。なぜなら、尿検体から嫌気性菌が分離されるのは約1％1）とまれで、嫌気性菌が常在している陰部からの採尿は汚染の確率が高く起炎菌との判別が困難であり、培養に手間と費用を要するためだ。とくに、中間尿やカテーテル尿検体の嫌気性培養は依頼を断られる2）。嫌気性培養が行われるのは、（1）恥骨上穿刺や泌尿器手技による腎盂尿などの汚染の可能性が低い尿検体、（2）嫌気性菌を疑う尿所見があるとき、（3）嫌気性菌が関与する病態を疑うときに限られる2）。2.嫌気性菌を疑う尿所見は？尿グラム染色所見と培養結果の乖離が嫌気性菌を疑うきっかけとして重要である2）。まず、検体の採取状況で汚染がないことを確認する。扁平上皮の混入は皮膚接触による汚染を示唆する。また、抗菌薬の先行投与がないことも確認する。そのうえで、尿検体のグラム染色で膿尿と細菌を認めるが通常の培養（血液寒天培地とBTB乳糖寒天培地）で菌の発育がなければ嫌気性菌の存在を疑う2）。細菌検査室によっては、この時点で嫌気性培養を追加することがある。グラム陰性桿菌であればより嫌気性菌を疑うが、グラム陰性双球菌の場合には淋菌を疑い核酸増幅検査の追加を考える。一方で、膿尿がみられるのにグラム染色で菌体が見えず、通常の尿培養で発育がなければ嫌気性菌よりも、腎結核やクラミジア感染症などの無菌性膿尿を疑う。3.嫌気性菌が発育する病態は？表に嫌気性菌が発育した際の鑑別疾患をまとめた。なかでも、泌尿器および生殖器関連の膿瘍疾患と、泌尿器と周囲の消化管や生殖器との瘻孔形成では高率に嫌気性菌が同定され重要な鑑別疾患である。その他の感染経路に、便汚染しやすい外性器および尿道周囲からの上行性感染やカテーテル、泌尿器科処置に伴う経尿道感染、経血流感染があるがまれだ3）。画像を拡大する主な鑑別疾患となる泌尿器・生殖器関連の膿瘍では、103例のうち95例（93％）で嫌気性菌を含む複数菌が同定され、その内訳はグラム陰性桿菌（B. fragilis、Prevotella属、Porphyromonas属）、Clostridium属のほか、嫌気性グラム陽性球菌やActinomyces属だったとされる3）。膀胱腸瘻についても、瘻孔形成による尿への便混入を反映し48例のうち44例（92％）で嫌気性菌を含む複数菌が同定されたとされる4）。逆に尿検体から嫌気性菌が同定された症例を集めて膿瘍や解剖学的異常の頻度を調べた報告はないが、筆者はとくに悪性腫瘍などの背景のある症例や難治性・反復性腎盂腎炎の症例などでは、解剖学的異常と膿瘍の検索をすることをお勧めしたい。また、まれな嫌気性菌が尿路感染症を起こすこともある。通性嫌気性菌のActinotignum（旧Actinobaculum）属のA. schaalii、A. urinale、A. massilienseで尿路感染症の報告がある。このうち最多のA. schaaliiは腎結石や尿路閉塞などがある高齢者で腎盂腎炎を起こす。グラム染色ではわずかに曲がった時々分岐のあるグラム陽性桿菌が見えるのに通常の培養で発育しにくいときは炭酸ガスでの嫌気培養が必要である。A. schaaliiはST合剤とシプロフロキサシンに耐性で、β-ラクタム系薬での治療報告がある5）。Arcanobacterium属もほぼ同様の経過で判明するグラム陽性桿菌で、やはり発育に炭酸ガスを要し、β-ラクタム系薬での治療報告がある6）。グラム陽性桿菌のGardnerella vaginalisは性的活動期にある女性の細菌性膣症や反復性尿路感染症、パートナーの尿路感染症の原因になるが、約3万3,000の尿検体中の0.6〜2.3%とまれである7）。メトロニダゾールなどでの治療報告がある。臨床経過と背景リスクによっては炭酸ガスを用いた嫌気培養の追加が考慮されるだろう。《症例（その後）》造影CTを追加したところ骨盤内膿瘍が疑われ、緊急開腹で洗浄したところ、腫瘍転移による結腸膀胱瘻が判明した。細菌検査室の機転により発育した嫌気性菌が膿瘍および膀胱腸瘻の手掛かりになった症例であった。1）Headington JT、Beyerlein B. J Clin Pathol. 1966;19:573-576.2）Chan WW. 3.12 Urine Cultures. Clinical microbiology procedures handbook, 4th Ed. In Leber AL (Ed), ASM Press, Washington DC. 2016;3.12.14-3.12.17.3）Brook I. Int J Urol. 2004;11:133-141.4）Solkar MH, et al. Colorectal Dis. 2005;7:467-471.5）Lotte R, et al. Clin Microbiol Infect. 2016;22:28-36.6）Lepargneur JP, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998;17:399-401.7）Clarke RW, et al. J Infect. 1989;19:191-193.

　握力の低さや非対称性は、認知機能の低さと関連していることが報告されている。しかし、統合失調症入院患者における握力の低さと精神症状、握力の非対称性と認知機能および精神症状との関連は不明である。中国・Southwest Medical UniversityのJianlin Pu氏らは、慢性期統合失調症入院患者の認知機能および精神症状を評価する指標としての握力の妥当性を評価するため、本検討を実施した。PLOS ONE誌2024年9月26日号の報告。　2023年8月、慢性期統合失調症入院患者235例を募集した。利き手の握力を3回測定し、最高値を用いて低握力患者（男性：28kg未満、女性：18kg未満）を特定した。非利き手の握力と利き手の握力の比が0.9〜1.1の範囲外であった場合、非対称群と定義した。認知機能の評価にはモントリオール認知評価中国版（MoCA-C）、精神症状の評価には陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いた。握力と評価尺度スコアとの関連を評価するため、一般化線形モデル分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・共変量調整一般化線形モデルでは、握力の低さとMoCA-CスコアおよびPANSSスコアとの強い関連性が認められた。【MoCA-Cスコア】オッズ比（OR）：0.819、95％信頼区間（CI）：0.710〜0.945、p＝0.006【PANSSスコア】OR：1.113、95％CI：1.036〜1.239、p＝0.006・同様に、握力が低く、非対称である患者では、MoCA-CスコアおよびPANSSスコアとの強い関連性が認められた。【MoCA-Cスコア】OR：0.748、95％CI：0.653〜0.857、p＜0.001【PANSSスコア】OR：1.118、95％CI：1.032〜1.211、p＝0.006　著者らは「握力の非対称性の有無に関わらず、握力の低さは、 MoCA-Cスコアが低く、PANSSスコアが高くなる傾向があり、統合失調症入院患者の認知機能低下および精神症状の重症度と関連している可能性が示唆された。握力の低い患者をスクリーニングすることは、慢性期統合失調症入院患者の認知機能や精神症状を特定するための有益かつ直接的なアプローチとなりうる」と結論付けている。

　入眠困難や睡眠維持困難などの睡眠の質の低下が認められる中年初期の人は、中年後期になると脳の老化が進んでいる可能性のあることが、新たな研究で示唆された。論文の筆頭著者である米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のClemence Cavailles氏は、「脳スキャンを用いて試験参加者の脳年齢を測定したわれわれの研究から、質の低い睡眠は、中年期の段階で、脳年齢の3年近くの加齢と関連していることが示唆された」と述べている。米国立老化研究所の資金提供を受けて実施されたこの研究の詳細は、「Neurology」に10月23日掲載された。　本研究では、589人の成人（平均年齢40.4±3.4歳、女性53％）を対象に、中年初期の睡眠と脳の老化の進行との関連が検討された。これらの参加者は、試験開始時とその5年後に睡眠パターンに関する質問票に回答しており、試験開始から15年後に脳スキャンを受けていた。Cavailles氏らは、質の低い睡眠を、「短い睡眠時間」「悪い睡眠の質」「入眠困難」「睡眠維持困難」「早朝覚醒」「日中の眠気」の6個の特徴に分類し、参加者をこれらの特徴が該当する数（0〜1個、2〜3個、4個以上）に応じて3群に分けた。　年齢、性別、高血圧、糖尿病などの潜在的な交絡因子を調整して解析した結果、質の低い睡眠の特徴が2〜3個該当した人と4個以上該当した人では0〜1個該当した人と比べて、脳年齢がそれぞれ1.6歳と2.6歳高いことが明らかになった。また、5年間の追跡期間を通じて、「悪い睡眠の質」「入眠困難」「睡眠維持困難」「早朝覚醒」が持続していた場合には、脳年齢の増加と関連していることも示された。　ただし、この研究では関連性が示されただけであり、質の低い睡眠が脳の老化の原因であることが証明されたわけではない。しかし、論文の上席著者であるUCSF精神医学分野のKristine Yaffe氏は、「われわれの研究結果は、脳の健康を維持するために、若いうちから睡眠問題に対処することの重要性を強調するものだ。例えば、一貫した睡眠スケジュールの維持、運動の実施、就寝前のカフェインやアルコール摂取の回避、リラクゼーションテクニックの使用などがそうした対処法の例だ」と述べている。　Yaffe氏はさらに、Neurology誌のニュースリリースの中で、「今後の研究では、質の低い睡眠を改善する新しい方法を見つけ、若い人の脳の健康に対する睡眠の長期的な影響を調査することに焦点を当てるべきだ」と述べている。