アルツハイマー病症例の約10％に早い段階から生じる、後部皮質萎縮症（posterior cortical atrophy；PCA）と呼ばれる視覚障害は、近いうちにアルツハイマー病を発症することを知らせるシグナルである可能性の高いことが、米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）神経科のMarianne Chapleau氏らによる研究で示された。この研究結果は、「Lancet Neurology」2月号に掲載された。　PCAでは、文字を書く、物が動いているのか止まっているのかを判断する、落とした物を拾うなどの、視力を必要とするタスクをこなすのが突然難しくなる。しかも、このような日常生活に影響を及ぼすような症状が現れても、視力検査では異常が検出されないという。Chapleau氏は、「患者はたいていの場合、視覚症状が出始めると検眼士を受診し、眼科医に紹介される場合もあるが、眼科医でもPCAを認識できないことがある。そのような患者を早期に発見して治療を受けさせるには、臨床現場で使える優れたツールが必要だ」と話す。　今回の研究でChapleau氏らは、16カ国、36施設の研究機関から収集されたPCAに関する大規模データを用いて、患者の特徴や臨床的な症状、生物学的な指標、神経病理学的な特徴について調査した。対象者の総計は1,092人（女性60％）で、PCA発症時の平均年齢は59.4歳、初めて診断を受けたときの平均年齢は63.3歳であった。　データを分析した結果、PCA患者は、簡単な図を正確に写す、物体の位置を把握する、一度に複数の物体を視覚的に認識することが困難な傾向の強いことが示されたほか、計算障害も観察された。　また、脳脊髄液（CSF）中のアミロイドβは81％（28施設の536人が対象）で陽性であり、リン酸化タウは65％（29施設の503人が対象）で陽性であった。アミロイドPET検査では、94％がアミロイド陽性（24施設の299人が対象）、タウPET検査では97％がタウ陽性（13施設の170人が対象）であった。さらに、剖検データの解析（13施設の145人が対象）では、94％でアルツハイマー病の病理所見が認められ、残る6％ではレビー小体型認知症や前頭側頭葉変性症といった他のタイプの認知症が認められた。アルツハイマー病の所見が認められた患者のほとんどに、一つ以上の合併症が認められた。その内訳は、脳アミロイド血管症（71％）、レビー小体型認知症（44％）、脳血管障害（42％）であった。　Chapleau氏らは、記憶力の低下が認められる患者でアルツハイマー病の病理所見が認められる割合は70％ほどであることに言及し、PCAによる認知症の予測能は記憶力の低下などの症状による予測よりもはるかに優れていると指摘している。　研究論文の共著者であるUCSF神経科および同大学の記憶・老化センターのRenaud La Joie氏は、多くの人で、PCAの診断から、実際に記憶、実行機能、行動、発話および言語に軽度または中等度の障害が見られるようになるまでの期間が約4年であったことを踏まえて、「PCAは通常、認知症になる何年も前に発現するため、新たに承認されたアルツハイマー病治療薬の効果が期待できる患者の特定につながるのではないか」との考えを示している。　また、論文の上席著者でUCSFアルツハイマー病研究センターのGil Rabinovici氏は、「患者が正しい診断、カウンセリング、ケアを受けられるように、医師がPCAを認識できるよう学ぶことが重要だ」と付け加えている。さらに同氏は、「科学的な観点からは、アルツハイマー病がなぜ脳の記憶領域よりも視覚領域を特に標的とするのかを解明する必要がある」と話し、「われわれの研究では、PCA患者の60％が女性であることが示されたが、なぜ女性の方がPCAに罹患しやすいのかについて解明を進めることも、今後の重要な研究課題の一つになる」と付け加えている。

第118回　英語で「お決まりの治療」は？《例文1》MRI is a go-to imaging for stroke.（MRIは脳卒中でお決まりの画像検査です）《例文2》He is my go-to person.（彼は私の頼れる存在です）《解説》“go to～”は動詞として使うと “go to school” （学校に行く）のように「～に行く」という意味になりますが、ハイフンを付けて“go-to”という形容詞として使うと、「行くべき」という意味から転じ、「頼れる」「お決まりの」「定番の」「お気に入りの」といった意味になります。臨床現場でもそれぞれの症状や病気に対してお決まりの検査や治療がある場合には、“go-to imaging”（お決まりの画像検査）、“go-to treatment”（お決まりの治療法）というような表現をします。また、形容詞以外に名詞としても使うことができ、“Pad Thai is my go-to when I order Thai food.”（タイ料理を注文するときは、パッタイが私の定番です）といった言い方もします。簡単な単語の組み合わせですが、日常会話でも臨床業務でも使えて、知っていると差がつく表現です。講師紹介

遠隔診療による検査なしの中絶薬処方が安全で効果的遠隔診療による中絶薬処方が安全で効果的なことが米国での大規模なプロスペクティブ試験で裏付けられました1,2）。3年ほど前の2021年に米国FDAは医療機関に足を運ばずとも中絶薬ミフェプリストンの処方を女性が受けられるようにしました。そのおかげで医師はじかに会うこと（直接診察）や超音波などの検査を一切することなく、患者からの申告を基に遠隔診療を行い、中絶薬を郵送できるようになりました。直接診察のための足労を省くことは移動の手間、費用、偏見のせいで二の足を踏んでしまうこと減らし、患者の利便性を向上させます。中絶のための遠隔医療は日時を決めたうえでのビデオ面談などの同時通信が主ですが、そういう同時通信なしのテキストメッセージのやり取りだけの非同時通信（asynchronous communication）のみで中絶薬を提供するインターネット診療もあります。患者の経過はたいていテキストメッセージのやり取りで把握されます。直接診察を経たうえでのミフェプリストンによる中絶が安全で有効なことは長年の裏付けがあります。米国での試験の結果、1万6,794人のうち97.4％が直接診察を介した同剤とミソプロストール処方で中絶を完了することができました3）。重篤な有害事象の発生率は0.5％足らずでした。一方、米国での遠隔医療による中絶の効果や安全性の裏付けは不十分です。そこでカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のチームは、米国の20州と首都ワシントンD.C.での3つのバーチャル診療（Choix、Hey Jane、Abortion on Demand）の記録を利用して直接診察も検査もしない遠隔医療による中絶の効果や安全性の解析を試みました。ビデオ面談かテキストメッセージのやりとりを経てそれらバーチャル診療から中絶薬（ミフェプリストンとミソプロストール）を郵送してもらった6,034人の経過が検討されました。それら約6千人の深刻な有害事象の発生は直接診療の試験結果と同様にまれであり、99.8％は深刻な有害事象なしで中絶が完了しました。また、97.7％はその後の手当てや妊娠継続なしで中絶が完了していました。米国より先にミフェプリストンとミソプロストールの遠隔処方を可能にした英国でもその安全性や効果が裏付けられています4）。英国では米国よりも多い2万人近い（1万8,435人）女性の経過が検討されました。事前の超音波検査なしで遠隔処方を受けたそれら女性の深刻な有害事象の発生率はやはりまれで0.02％でした。また、約99％が外科処置なしでの中絶に成功していました。米国での試験では遠隔診療をビデオ面談でした場合とテキストのやり取りでした場合も比較され、その安全性や効果は幸いにもほぼ同じでした。ビデオ面談のような同時通信は強固なインターネット接続が必要です。一方、テキストメッセージなどの非同時通信は手段がより豊富であり、露出が少なく、待ち時間が短く、予約が不要なので仕事や家事の合間により容易に済ませられるでしょう1）。同時通信と非同時通信のどちらかを都合に合わせて選べるようにすることでより多くの患者に手を差し伸べることができそうです。ミフェプリストンとミソプロストールによる中絶は、日本ではようやく昨春承認・販売5）されたばかりで遠隔診療による処方はまだまだ先の話だと思いますが、女性がプライバシーの心配などで躊躇することなく必要に応じて心穏やかに中絶ができる仕組みが日本でも作られることを期待します。ちなみに、遠隔医療などで中絶がより容易になると中絶がより増えるという心配は無用かもしれません。カナダでは2017年11月までに制限が解除されてミフェプリストン処方がより容易になりましたが、同国のオンタリオ州でのその後の中絶率は変わらずほぼ一定のままでした。中絶がより容易になったところで取るに足るほどの中絶率上昇は生じないようだと著者は言っています6）。参考1）Upadhyay UD, et al. Nat Med. 2024 Feb 15. [Epub ahead of print]2）Telehealth is as safe as a visit to the clinic for abortion pills / Eurekalert3）MIFEPREX（mifepristone）　PRESCRIBING INFORMATION4）Aiken A, et al. BJOG. 2021;128:1464-1474.5）人工妊娠中絶用製剤メフィーゴパック の 国内における製造販売承認取得について / ラインファーマ株式会社6）Schummers L, et al. N Engl J Med. 2022;386:57-67.

　血圧や脂質、血糖などに問題のあるハイリスク者について、健康診断後の受療行動は、その後の生命予後に影響するのだろうか。大阪大学大学院医学系研究科社会医学講座の董 加毅氏らの研究グループは、全国健康保険協会（協会けんぽ）の健康保険請求データベースを使用し、国立国際医療研究センター（NCGM）と共同で高リスク集団における健診後の受診時期と心血管イベントによる入院と全死亡リスクとの関連を検討した。その結果、健康診断後の早期受診が、高リスク者における主要心血管系イベントの入院および全死亡のリスク低下と関連していた。Atherosclerosis誌2024年1月号に掲載。健診後の早い受療行動が主要心血管系イベントを低下させる　本研究では、協会けんぽの健康保険請求データベースに登録された男女35～74歳の高リスク者41万2,059人を、健診後12ヵ月間の受診時期によって4群に分類（早期：3ヵ月未満、中間：4～6ヵ月、後期：7～12ヵ月、なし）。Cox比例ハザード回帰モデルを用い、健診後の受診時期と脳卒中、冠動脈性心疾患、心不全による入院または全死亡リスクとの関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値4.3年の間に、脳卒中、冠動脈性心疾患、心不全による初回入院、または全死因死亡の複合アウトカムを有する症例が合計1万5,860例同定された。・健診後に受診しなかった高リスクの成人と比較し、複合アウトカムの完全調整ハザード比（95％信頼区間）は、早期受診で0.78（0.74～0.81）、中間受診で0.84（0.78～0.89）、後期受診で0.94（0.89～1.00）だった。・受診しなかった場合との比較では、早期受診はすべてのエンドポイントのリスク低下と関連し、脳卒中と心不全による入院ではリスク低下はより大きかった。　これらの結果から研究グループは、「健康診断後の早期受診が、高リスク者における主要心血管系イベントの入院および全死亡のリスク低下と関連するというエビデンスを示唆できた」と結論付けている。

　新たな標的療法により、ピーナツや花粉、猫など特定のアレルゲンに誘発される反応を抑制できる可能性が、米ノースウェスタン大学生体医工学分野のEvan Scott氏らによる研究で明らかにされた。この治療法は、ナノ粒子を用いて、即時型アレルギー反応を引き起こす免疫細胞である肥満細胞（マスト細胞）を不活性化するもの。マウスを用いた実験ではアレルギー反応を100％防ぐことに成功したという。この研究結果は、「Nature Nanotechnology」に1月16日掲載された。　人の体のほぼ全ての組織に存在する肥満細胞は、アレルギー反応に深く関与することが知られているが、血流の調節や寄生虫との戦いなど、他にも重要な役割を担っている。そのため、アレルギー反応を抑制する目的で全ての肥満細胞を除去してしまうと、健康を保つために有用な他の反応にまで悪影響が及ぶ可能性がある。　肥満細胞は、アレルゲンに反応してヒスタミンと呼ばれる生化学物質を体内に放出する。ヒスタミンは炎症反応を促進し、それが皮膚のかゆみ、くしゃみ、涙目などのアレルギー反応を引き起こす。アレルギー反応に対する治療薬としては、抗ヒスタミン薬のような症状を治療するものがあるだけで、肥満細胞を標的にしたものはないのが現状だ。　論文の共著者でノースウェスタン大学アレルギー・免疫学分野のBruce Bochner氏らは過去の研究で、肥満細胞上に高度かつ選択的に発現する抑制性の受容体であるSiglec-6（Sialic acid-binding Ig-like lectin6）の存在を特定していた。この受容体を抗体の標的とすることができれば、肥満細胞を選択的に阻害してアレルギー反応を抑制できる可能性があるが、単に抗体を導入するだけでは効果が得られなかった。　そこで、Scott氏らは今回、動的なポリマー鎖で構成されたナノ粒子（polypropylene sulfone nanoparticle；PPSU NP）を用いることにした。安定した表面を持つ通常のナノ粒子とは異なり、PPSU NPはタンパク質にさらされると、独自にその向きを変えることができる。タンパク質である抗体は、ナノ粒子の表面に結合すると構造が変化して生物活性を失うことがある。しかし、同氏らがPPSU NPと抗体を混ぜ合わせたところ、抗体は安定的にPPSU NP表面に吸着し、その構造や生物活性が損なわれないことが確認された。　次に、PPSU NPの表面に抗Siglec-6抗体などの抗体や特定のアレルゲンを持つナノメディシンを作成した。その原理は以下のようなものだ。すなわち、ナノメディシンは、アレルギーの原因となるIgE抗体を持つ肥満細胞に結合すると同時に、表面の抗体が肥満細胞上のSiglec-6受容体と結合し、肥満細胞の反応を抑制する。Siglec-6受容体は主に肥満細胞にのみ存在するため、ナノメディシンは他のタイプの細胞には結合できず、副作用を最小限に抑えることができる。Scott氏は、「この相反する2つのシグナルが与えられると、肥満細胞は自ら活性化すべきではないと判断し、特定のアレルゲンに対する反応を選択的に停止させる」と説明している。　この治療法の効果を確認するために、Scott氏らは組織にヒト肥満細胞を持つマウスを作り、これをアレルゲンにさらすと同時にこのナノ治療を行った。その結果、アナフィラキシーショックを起こしたマウスはおらず、全てのマウスの生存が確認された。Scott氏は、「アレルギー反応をモニタリングする最も簡単な方法は、体温の変化を追跡することだが、実験で使ったマウスに体温の変化は見られなかった。マウスは健康なままで、外見上、アレルギー反応の兆候が認められることもなかった」と話している。　ただし、動物実験で得られた結果がヒトを対象にした試験でも得られるとは限らない。専門家は、さらなる研究が必要だとの見方を示している。研究グループは、マストサイトーシスと呼ばれる肥満細胞の希少がんを含む、他の肥満細胞関連疾患の治療法について研究する予定であると話している。

　命を脅かす慢性疾患を抱えている人に対する緩和ケアは、電話で行っても効果があるようだ。慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心不全（HF）、および間質性肺疾患（ILD）の患者を対象にした臨床試験で、看護師やソーシャルワーカーが電話を通して症状の管理や心理社会的ケアを行ったところ、患者の生活の質（QOL）が有意に改善したことが明らかになった。米コロラド大学医学部教授のDavid Bekelman氏らによるこの研究結果は、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に1月16日掲載された。　Bekelman氏は、「われわれは、これらの病気に対する治療では良い成果をあげているが、患者のQOL向上に対してはもっとできることがある。多くの患者は、持続的な抑うつ、不安、息切れ、睡眠障害などの症状に悩まされ、病気を抱えながら生きることに大きな困難を感じている。これらの症状は早期死亡とも関連している」と話す。　この臨床試験には、米コロラド州とワシントン州にある2つの退役軍人局の医療システムから抽出された、COPD、HF、またはILDの外来患者のうち、入院や死亡リスクが高く、QOLが低いことを報告した306人（平均年齢68.9歳、男性90.2％）が登録された。試験参加者は、177人（57.8％）がCOPD、67人（21.9％）がHF、49人（16％）がCOPDとHFの併存、13人（4.2％）がILDの診断を受けていた。　306人のうちの154人は電話による緩和ケアを受ける群（介入群）、152人は通常のケアを受ける群（通常ケア群）にランダムに割り付けられた。通常ケア群には、慢性疾患のセルフケアについて説明した資料が配布された。介入群は、症状管理に関する看護師との6回の通話と、心理社会的な側面のケアに関するソーシャルワーカーとの6回の通話による緩和ケアを受けた。介入の頻度は月に2回が基本だったが、患者のニーズに応じて通話の頻度や長さは変更された。看護師とソーシャルワーカーは、プライマリケアおよび緩和ケアの医師と定期的に会ってそれぞれの患者の状態を確認し合い、患者が抱える懸念に対する最善の対処法を決めた。また、必要に応じて循環器専門医や呼吸器専門医とも面談した。QOLの改善度は、FACT-G（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-General）で評価した。FACT-Gは0〜100点でスコア化し、高得点ほどQOLが良好なことを意味する。　試験開始から6カ月後の時点でのFACT-Gの平均スコアは、介入群では6.0点向上していたのに対し、通常ケア群では1.4点の向上であり、前者では後者に比べてQOLが有意に改善したことが明らかになった（差4.6点、95％信頼区間1.8〜7.4、P＝0.001）。また、介入群のうちCOPD患者とHF患者では、通常ケア群に比べて疾患特異的QOLの改善も認められた（COPD：標準化平均差0.44、P＝0.04、HF：同0.41、P＝0.01）。さらに、抑うつ（同−0.50、P＜0.001）と不安（同−0.51、P＜0.001）の有意な改善も確認された。　こうした結果を受けてBekelman氏は、「緩和ケアは有益だ。しかし外来では、緩和ケア専門医へのアクセスが限られているか、専門医自体が存在しない場合がある。そのため、早期に緩和ケアを提供するための、柔軟で拡張可能な新たな方法が必要とされている」と話す。そして、「われわれが提示したこの革新的なチームケアモデルは、さまざまな現場に適応可能で拡張性もあり、慢性疾患とともに生きる人々のQOLを改善するのに役立つ。われわれが試したプログラムでは、たとえ短時間でも、構造化された遠隔ケアを提供することで、通話終了から数カ月後でもQOLが改善されていることが示された」と述べている。

　十代に肥満であることが、若年成人期の腎臓病発症リスク因子である可能性を示すデータが発表された。ヘブライ大学（イスラエル）のAvishai Tsur氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Pediatrics」に12月11日掲載された。BMIが基準範囲内ながら高値の場合も、リスク上昇が認められるという。　成人後の肥満が中高年期の慢性腎臓病（CKD）のリスク因子であることは知られている。CKDは腎不全のリスクであるだけでなく、心血管疾患のリスクも高めることから、早期発見と早期治療が必要とされる。しかし近年、小児や未成年の肥満が世界的に増加しているにもかかわらず、未成年の肥満がCKDのリスク因子なのか否かは明らかにされていない。そこでTsur氏らは、十代でのBMIと若年成人期（45歳未満）における初期のCKDとの関連をイスラエルの医療データを用いて検討した。　解析対象は、1975年以降に生まれ、16～20歳時点でのBMIの記録と、徴兵検査時の腎機能関連データがそろっている59万3,660人（ベースラインの平均年齢17.2±0.5歳、男性54.5％）。ベースライン時に腎臓病、アルブミン尿、高血圧、血糖異常の記録がある人は除外されている。肥満の有無と肥満の程度の判定は、米疾病対策センター（CDC）の基準に従い、年齢と性別が一致する集団でのパーセンタイルによって判定した。早期CKDは、推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2以上で、中程度から重度のアルブミン尿が見られるステージ1～2のCKDと定義した。　男性は13.4±5.5年、女性は13.4±5.6年の追跡で、1,963人（0.3％）が早期CKDを発症した。交絡因子を調整後、男性・女性ともに、BMIが正常高値のカテゴリーであっても、以下のように早期CKD発症ハザード比の有意な上昇が認められた。男性では正常高値BMIで1.8（95％信頼区間1.5～2.2）、過体重で4.0（同3.3～5.0）、軽度肥満で6.7（5.4～8.4）、重度肥満で9.4（6.6～13.5）。女性は正常高値BMIで1.4（1.2～1.6）、過体重で2.3（1.9～2.8）、軽度肥満で2.7（2.1～3.6）、重度肥満で4.3（2.8～6.5）。なお、追跡期間中に糖尿病や高血圧を発症した人を除外した解析でも、結果は同様だった。　論文の結論は、「十代後半のBMIが高いことと、若年成人期の早期CKDとの有意な関連が認められた。肥満による早期CKDのリスクは、BMI高値以外のリスク因子がない、一見すると健康そうな人でも上昇し、かつ肥満度がより高い場合によりハイリスクになるという関連があった。これらのデータは、BMIが高い未成年者の肥満を抑制し、腎臓病のリスク因子を管理することの重要性を強調するものと言える」と総括されている。　なお、研究グループによると、体重が過剰であることが、なぜ腎臓にダメージを与えるのかというメカニズムの詳細はまだ明らかにされておらず、現時点では高血圧やコレステロール値の上昇、肥満に関連するホルモン分泌の乱れなどの関与が原因として考えられているという。

　米国皮膚科学会（AAD）が、2016年以来、改訂されていなかった尋常性ざ瘡（にきび）の治療ガイドラインを改訂し、「Journal of the American Academy of Dermatology（JAAD）」1月号に公表した。本ガイドラインの上席著者で、AADの尋常性ざ瘡ガイドラインワークグループの共同議長を務める米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院皮膚科のJohn Barbieri氏は、「今回のガイドラインには、新しい外用治療薬と経口治療薬に関する内容が含まれている」と述べている。　このガイドラインは、新たに実施したシステマティックレビューの結果を踏まえて2016年のガイドラインを改訂したもの。その主な内容として、エビデンスに基づく18項目の推奨事項と、にきびの管理に有益と考えられる実践（グッドプラクティス）に関する5つの声明が提示されている。　18項目の推奨事項のうち、「強い推奨」とされたのは7項目あり、その内容は以下の4点にまとめられる。・皮膚上のアクネ菌を抑制する効果がある外用過酸化ベンゾイルの使用。・毛穴の詰まりを改善し、炎症を軽減するためのアダパレン、トレチノイン、タザロテン、トリファロテンなどの外用レチノイドの使用。・細菌と炎症レベル低減のための外用抗菌薬、またはドキシサイクリンなどの経口抗菌薬の使用。・上記の全ての薬剤を必要に応じて併用すること。　また、グッドプラクティスに関する5つの声明は、以下の通りである。・にきびの管理には、それぞれの薬剤の作用機序を考慮した併用療法が推奨される。・経口抗菌薬の使い過ぎは薬剤耐性菌の出現や抗菌薬関連の合併症発生につながり得るため、限定的な使用にとどめるべきである。・経口抗菌薬は、過酸化ベンゾイルなどの他の局所療法薬と併用することで薬剤耐性菌出現のリスクを低減させることができる。・大きいにきびや結節がある患者に対しては、炎症と痛みを早く和らげるためにコルチコステロイドの注射療法が勧められる。・上記の外用薬や経口薬が奏効しない重症患者に対しては、イソトレチノインによる治療を検討する。　最後に、AADが「条件付き」とし、ケースバイケースで医師の判断に委ねた推奨事項として、以下のものがある。・治療薬の候補には、にきびを誘発している可能性があるホルモンを標的とするクラスコテロンクリームもある。また、経口避妊薬やスピロノラクトンなどのホルモン治療薬もホルモンバランスを原因とするにきびの治療に役立つ可能性がある。・サリチル酸クリームは毛穴の詰まりを解消し、皮膚の角質を除去する効果がある。・アゼライン酸クリームは、毛穴の詰まりを解消し、細菌を死滅させ、にきび跡のシミを薄くする効果が期待できる。・経口のミノサイクリンまたはサレサイクリンは、にきびに関連する皮膚の細菌と戦い、炎症を和らげる効果が期待できる。　このほかAADは、ケミカルピーリング、レーザー、光治療器、マイクロニードルなどによるにきび治療を推奨するには、裏付けとなるエビデンスが少な過ぎると述べている。また、食習慣の改善、ビタミンや植物性製品などの代替療法を支持するエビデンスも不足しているとしている。さらに、ブロードバンド光治療、強力パルス光治療、アダパレン0.3％ゲルの使用は非推奨とされた。　Barbieri氏はAADのニュースリリースの中で、「われわれは、にきび患者の抱える懸念に取り組み、最善の治療法を決めるために努力を重ねてきた結果、これまで以上に多くの選択肢を患者に提供することができた。これと同じくらい重要なこととして、皮膚科医は、これらの治療選択肢の全てにアクセスできるようにしておくべきだ」と述べている。

　心房細動を伴わない心房性心疾患の証拠がある、潜因性脳卒中（cryptogenic stroke）を呈した患者において、アピキサバンはアスピリンと比較して脳卒中再発リスクを有意に低下しなかった。米国・Weill Cornell MedicineのHooman Kamel氏らが「ARCADIA試験」の結果を報告した。心房性心疾患は、臨床的に明らかな心房細動を認めない場合において、脳卒中と関連することが示されている。心房細動への有益性が示されている抗凝固療法が、心房性疾患を有するが心房細動は有さない患者の脳卒中を予防するかどうかは不明であった。JAMA誌オンライン版2024年2月7日号掲載の報告。1,015例を対象に有効性（脳卒中再発予防）と安全性を評価　ARCADIA試験は、潜因性脳卒中および心房性心疾患の証拠（PTFV1＞5,000μV、NT-ProBNP＞250pg/mL、心エコーでの左房直径≧3cm/m2と定義）がある患者において、脳卒中の二次予防のための抗凝固療法と抗血小板療法を比較する第III相の多施設共同二重盲検無作為化試験。試験登録と追跡調査は2018年2月1日～2023年2月28日に行われ、National Institutes of Health StrokeNet and the Canadian Stroke Consortiumに参加する185施設から患者1,100例を登録し、そのうち1,015例が試験に参加した。　被験者は、1対1の割合でアピキサバン群（5mgまたは2.5mgを1日2回投与、507例）またはアスピリン群（81mgを1日1回投与、508例）に無作為化され追跡評価を受けた。無作為化の時点で被験者に心房細動の証拠はなかった。　主要有効性アウトカムは脳卒中の再発で、time-to-event解析にて評価した。無作為化後に心房細動と診断された患者を含む全被験者を対象とし、無作為化した各群に従って解析が行われた。主要安全性アウトカムは、症候性頭蓋内出血およびその他の大出血であった。平均追跡期間1.8年で試験は中止に　平均追跡期間1.8（SD 1.3）年で、事前に計画された中間解析後に試験は無益であるとして中止となった。　被験者1,015例の平均年齢は68.0（SD 11.0）歳、女性が54.3％であり、87.5％が追跡期間の調査を完了した。　脳卒中再発の発生は、アピキサバン群40例（年率4.4％）、アスピリン群40例（年率4.4％）であった（ハザード比[HR]：1.00、95％信頼区間[CI]：0.64～1.55）。　症候性頭蓋内出血はアピキサバン群では発生せず、アスピリン群で7例（年率1.1％）に発生した。その他の大出血の発生は、アピキサバン群5例（年率0.7％）、アスピリン群5例（年率0.8％）であった（HR：1.02、95％CI：0.29～3.52）。

　多くの企業が、従業員に向けてマインドフルネス、ライフコーチング、睡眠の質の改善、その他多くの問題に焦点を当てた無料のウェルネスプログラムの利用を推奨している。しかし、このようなプログラムの中でウェルビーイングの向上に寄与するのはたった1種類に過ぎなかったことが、4万6,000人以上の英国人労働者を対象にした調査結果の解析から明らかになった。英オックスフォード大学のウェルビーイング・リサーチ・センターのWilliam Fleming氏によるこの研究結果は、「Industrial Relations Journal」に1月10日掲載された。　この研究は、Britain's Healthiest Workplace（BHW）調査の2017年と2018年のデータに基づくもの。BHW調査には、2014年から2018年の間に総計で233企業の従業員4万6,336人が参加し、繰り返し調査に回答していた。調査では、仕事の満足度やストレスレベルなどとともに、帰属意識や会社からのサポートレベル、トレーニングを受ける機会についても問われていた。Fleming氏は、個人レベルのウェルビーイングに対する介入の効果を、介入への参加者と非参加者の間で比較した。介入は、マインドフルネス、レジリエンス、ストレスマネジメント、リラクゼーションクラス、ウェルビーイングアプリなどで、その数は約90種類に及んだ。　その結果、チャリティーやボランティアプログラムを除いて、従業員のウェルビーイングは、個人レベルのメンタルヘルスへの介入プログラムに参加しているかいないかにかかわらず、変化していないことが明らかになった。また、マインドフルネスやレジリエンス/ストレスマネジメントなどの介入は、ウェルビーイングに悪影響を与え得ることも示唆された。ただしこの結果は、こうした介入にはもともとメンタルヘルスのレベルが低下している人の参加が多いため、意図した効果が得られなかった可能性もあると考えられた。　こうした結果についてFleming氏は、「得られた結果は、個人レベルでのウェルビーイングに対する介入の広がりと正当性に挑戦状を突きつけるものだ」と話す。また同氏は、「これらの結果が物議を醸す内容であることは承知している。しかし、企業が本当に従業員の気分を改善したいのであれば、スケジュール、給与、人事考課などの労働条件を改善するのが最善の策なのかもしれない。従業員がマインドフルネスアプリや睡眠プログラム、ウェルビーイングアプリを利用したいと思うこと自体は何も悪くない。しかし、企業が従業員のウェルビーイング増進を望むのであれば、働き方に関する改革が必要だ」とNew York Times紙に語った。　米スプリングヘルス社の共同設立者で米イェール大学の心理学分野のAdam Chekroud氏は、「この研究で、職場において実施されているウェルネスプログラムの効果が全面的に否定されたのは、信憑性の高くない介入に焦点を当てているからだ」と述べ、今回の研究結果に対して否定的な見解を示している。スプリングヘルス社は、従業員を、メンタルヘルスを高めるための心理療法やオンライン薬物療法に結び付けるプラットフォームを運営している。同氏によると、スプリングヘルス社による2022年の研究では、同社のサービスを利用した1,132人の米国人労働者のほとんどが抑うつの軽減を実感したほか、欠勤日数の減少や、職場の生産性に関する自己申告の上昇も確認されたという。　一方で、英国のメンタルヘルス財団で研究・応用学習の責任者を務め、世界保健機関（WHO）や英イングランド公衆衛生局（PHE）に対してメンタルヘルス向上を目指す取り組みについて助言を行っているDavid Crepaz-Keay氏は、「この研究結果は、従業員支援の有効性を一貫して示唆してきた、これまでの多くの研究よりも確実に強固だ」と述べ、Fleming氏を支持する立場を明示している。

　自転車や徒歩で通勤している人は、2型糖尿病などのリスクと関連のある、全身の慢性炎症が軽減されていることを示すデータが報告された。ただし、有意な影響は、少なくとも45分以上の“アクティブな通勤”をしている人に限り観察されたという。東フィンランド大学のSara Allaouat氏らの研究によるもので、詳細は「European Journal of Public Health」に12月8日掲載された。　組織のダメージの治癒過程や感染症抑止のための反応として生じる短期間の炎症は、生体にとって正常なものであり欠かせない。しかし、何らかの原因で全身性の異常な炎症が続いている場合、がんや2型糖尿病、心臓病などのさまざまな疾患のリスクが上昇することが知られている。　全身の炎症反応の指標の一つに高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）があるが、このhs-CRPは適度な運動によって低下することが、以前の研究で明らかになっている。しかし、通勤での運動とhs-CRPの関連はよく分かっていない。Allaouat氏らはこの点について、フィンランドの一般住民対象疫学研究（FINRISK）のデータを用いた横断的な解析によって検討した。　解析対象は6,208人の成人（平均年齢44±11歳、女性53.6％、BMI26±4、hs-CRP2.02±4.32mg/L）。通勤を徒歩または自転車で行っている場合を“アクティブな通勤”と定義し、それらによらず自動車や公共交通機関を利用して通勤している群を基準として、hs-CRPの値を比較した。解析に際しては、年齢や性別、喫煙・飲酒習慣、職業上の身体活動量、婚姻状況、教育歴、世帯収入など、結果に影響を及ぼし得る因子を交絡因子として調整した。　解析の結果、アクティブな通勤を毎日45分以上行っている群（全体の7.7％）は、非アクティブな通勤者群（同34.8％）に比べてhs-CRPが有意に低いことが分かった〔－16.8％（95％信頼区間－25.6～－7.0）〕。また、アクティブな通勤時間が15～29分の群（24.9％）もhs-CRPが有意に低値だった〔－7.4％（－14.1～－0.2）〕。一方、アクティブな通勤時間が15分未満の群（20.8％）、および、30～44分の群（11.7％）のhs-CRPは、非アクティブ群と有意差がなかった。　次に、交絡因子としてBMI、心血管疾患や糖尿病の既往、前記以外の生活習慣（余暇時間の身体活動量や野菜・果物・肉・魚の摂取量）、大気汚染レベル、季節性などを追加した解析を施行。アクティブな通勤時間が45分以上の群では、それらのいずれの解析でも、非アクティブな通勤者群との差の有意性は保たれていた。それに対してアクティブな通勤時間が15～29分の群では、それらのいずれの解析でも有意性が消失していた。　なお、性別の解析では、女性についてはアクティブな通勤を毎日45分以上行っている群と非アクティブな通勤者群とで、hs-CRPの群間差がより顕著だった〔−23.1％（−33.6～−10.9）〕。それに対して男性では群間差が非有意となった〔−4.4％（−19.7〜13.8）〕。　Allaouat氏らはこれらの結果に基づき、「アクティブな通勤は公衆衛生上のメリットをもたらす可能性がある。さらに、自家用車やバスを使わずに通勤することは、地球にとって良いことであり、気候変動の緩和につながるのではないか」と述べている。また、女性でのみ有意な結果であったことに関連して、「女性は男性よりも頻繁にアクティブな通勤を行っていることを反映している可能性があり、さらに、そのような女性は余暇時間にも身体活動を積極的に行っていてBMIが低いという傾向が認められた」との考察を付け加えている。

　検診と検診の間にみつかる乳がんは中間期乳がんと呼ばれ、検診でみつかる乳がんより臨床病理学的特徴が悪く、予後も不良である。これまで中間期乳がんと生殖細胞系列遺伝子変異との関連は研究されていないことから、今回、スウェーデン・カロリンスカ研究所のJuan Rodriguez氏らが中間期乳がんと検診発見乳がんの識別に生殖細胞系列タンパク質切断型変異体（PTV）を適用できるかどうか検討した。JAMA Oncology誌オンライン版2024年1月25日号に掲載。　この研究は、スウェーデンでマンモグラフィ検査を受けている40～76歳の女性で、2001年1月～2016年1月に乳がんと診断された全女性と、年齢をマッチさせた対照を対象としたもの。乳がん患者については2021年まで生存について追跡し、34の乳がん感受性遺伝子の生殖細胞系列PTVをターゲットシークエンシングにより解析した。　主な結果は以下のとおり。・乳がん患者4,121例（中間期乳がん：1,229例、検診発見乳がん：2,892例）はすべて女性で、平均年齢は55.5歳（SD：7.1歳）であった。対照は5,631人であった。・中間期乳がんの患者は検診発見乳がん患者より、5つの主要遺伝子（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2）にPTVを保有する可能性が高く（オッズ比[OR]：1.48、95％信頼区間[CI]：1.06～2.05）、主にBRCA1/2、PALB2の変異と関連していた。・乳がん家族歴を持つ女性は、これら5つの遺伝子のいずれかにPTVを保有していると、検診発見乳がんと比較して中間期乳がんリスクが相乗的に増加した（OR：3.95、95％CI：1.97～7.92）。・中間期乳がんの診断を受けた場合、これら5つの遺伝子のいずれかにPTVを保有する患者はいずれの遺伝子も持たない患者に比べて生存率が有意に低い（ハザード比：2.04、95％CI：1.06～3.92）ことが、10年乳がん特異的生存率から明らかになった。・これらの関連はすべて、以前の検診で乳腺密度が低かった中間期乳がん患者でより顕著であった。　著者らは「本研究の結果は、乳がんの治療だけでなく、死亡率低下を目的とした将来の検診プログラムの最適化にも有用だろう」としている。

　米国・ピッツバーグ大学の大久保 雅史氏らは、院内心停止に関する大規模レジストリの後ろ向きコホート研究において、心肺蘇生時間1分ごとの患者アウトカムの時間依存確率を定量化し、生存および良好な神経学的アウトカムの確率は心肺蘇生時間とともに低下し、それぞれ心肺蘇生時間39分および32分時点で1％未満であることを明らかにした。心肺蘇生時間と患者転帰との関連性は、院内心停止患者については十分に調査されていなかった。著者は、「今回の結果は、蘇生チーム、患者、およびその代理人に、最初の自己心拍再開を待っている患者が、さらなる心肺蘇生を受けた場合に、良好なアウトカムが得られる客観的確率を提供するものである」とまとめている。BMJ誌2024年2月7日号掲載の報告。院内心停止し心肺蘇生を受けた成人患者34万8,996例について解析　研究グループは、米国心臓協会（AHA）のGet With The Guidelines-Resuscitation （GWTG-R）レジストリにおいて、2000～21年に参加施設で院内心停止を来した患者で、蘇生処置拒否指示がなく心肺蘇生を受けたすべての成人患者（18歳以上）を特定し、解析した。　主要アウトカムは、退院までの生存および退院時の良好な神経学的アウトカム（脳機能カテゴリー［CPC］スコア1または2と定義、スコアの範囲は1～5、スコアが高いほど障害が重度、5は脳死）とした。　蘇生中止に関するすべての決定が正確であったと仮定し（蘇生が中止されたすべての患者は、たとえ心肺蘇生を長時間継続しても助かることはできなかった）、各時点で最初の自己心拍再開を待っている患者が、その時点を超えてさらに心肺蘇生を受けた場合の、その後退院まで生存する、あるいは良好な神経学的アウトカムが得られる時間依存確率を推定した。　院内心停止により心肺蘇生を受けた成人患者は40万1,697例特定され、このうち除外基準を満たした患者を除く34万8,996例が解析対象となった。さらに、退院時の神経学的アウトカムが不明であった1万5,645例は、同アウトカムの解析から除外した。心肺蘇生時間1分時点で自己心拍再開が得られていない患者の生存確率は22％　34万8,996例中23万3,551例（66.9％）で自己心肺再開が得られ、胸骨圧迫開始から最初の自己心拍再開までの時間の中央値は7分（四分位範囲[IQR]：3～13）であった。7万8,799例（22.6％）が生存退院した。一方、自己心拍再開が得られなかった11万5,445例（33.1％）では、胸骨圧迫開始から蘇生中止までの時間の中央値は20分（IQR：14～30）であった。　退院時の神経学的アウトカムを評価できた33万3,351例のうち、良好な神経学的アウトカムを達成したのは5万2,104例（15.6％）であった。　心肺蘇生時間1分時点で、自己心拍再開未達成患者の生存および良好な神経学的アウトカムの確率は、それぞれ22.0％（7万5,645/34万3,866例）および15.1％（4万9,769/32万8,771例）であった。同確率は心肺蘇生時間が長くなるとともに減少し、心肺蘇生時間39分時点で生存の確率は1％未満、心肺蘇生時間32分時点で良好な神経学的アウトカムの確率は1％未満であった。

五百十六の段　ChatGPTの研修会寒い日々が続きますね。健康のために歩かなくては、と思っても外に出る気がしません。なので、もっぱら家の中での散歩。以前にも述べたように、台所↔リビング↔部屋で1周100歩ほどになるので、YouTubeを聴きながら歩いております。さて、先日は医師会で「生成AIの最新情報 及び 働き方改革に向けた活用方法」という研修会があったので出席してきました。第438話でも述べたように、すでにAIは医療現場に入り込んでいます。大阪医療センターでは胸部レントゲンの読影に使っており、皆に重宝されてきました。診断をつけるというよりも、私は「結節影や浸潤影を見逃さない」という形で使っています。今回の医師会の研修会ではもっぱら「ChatGPTをどう活用しているか」という話に終始しました。基調講演が終わると、初期研修医や大学病院助教ら3名がそれぞれの活用法を発表しました。最新の話題だけあって質疑応答が途切れることがありません。今回は講演内容と質疑応答について、私の理解できた範囲で軽く触れたいと思います。有料版であるChatGPT-4は、無料版であるChatGPT-3.5より賢い米国の司法試験を解かせてみると、前者は上位10％で合格点を取りましたが、後者は下位10％で不合格の点数しか取れなかったそうです。講演では、司法試験のほかに20以上の分野の試験での得点の比較がグラフ化されていましたが、3.5と4でほとんど差のないものから大きく差のついたものまでいろいろでした。ちなみにほとんど差のないものはAP Environmental Scienceで、これは環境科学になるのでしょうか。APというのはAdvanced Placementで「上級科目」という意味だそうです。逆に大きく差のついたものはAP Calculus BCで、微積分のようです。われわれに関係ありそうなAP Biologyつまり生物学は中間程度の差でした。ChatGPT-4に「AIのイメージ作って！」と入力すると画像生成もしてくれる発表で紹介されたのは写実的な擬人化されたAIの画像です。続けて「もっとかわいいの！」と入力するとキャラクター的なイラストになり、それも紹介されていました。ChatGPTの出力結果は専門家のほうが正誤の推測をしやすい何を尋ねてもChatGPTは何らかの答えを返してきますが、それが正しいのか否かを質問者が見極めることは困難そのもの。が、自分がまったく知らない分野よりは、ある程度知っている分野のほうが、その回答の整合性から正誤を推測することができます。ということは、まったくの素人がChatGPTを使って知らない分野の知識を得ようとするよりは、専門家が自分のアシスタントみたいな形でChatGPTを使うほうが現実的なのかもしれません。そのほか、いろいろな活用法が紹介されていましたが省略して、次は質疑応答の内容を紹介します。プロンプトと呼ばれる入力を日本語で行った時と英語で行った時に、出てくる結果の精度にどのくらいの違いがあるのか？そもそもChatGPTを開発したOpenAIが米国の会社なので、英語入力のほうが日本語入力より精度が高いのではないかという気がします。しかし、基調講演の講師によると、ほとんど差がないのではないかということでした。日本語入力でも結果が大きく変わらないのであれば、かなり楽に使えます。指導医はChatGPTの使い方をどのように研修医に教えるべきか？論文作成に生成AIを使う場合が要注意で、まったく受け付けないジャーナルから、どこにどのように使ったかを明記すれば使ってよい、というジャーナルまでいろいろあるのだそうです。また投稿論文の査読を頼まれた時に、生成AIにやらせるのはやめておいたほうが無難だとか。まだオープンになっていないデータが、どこにどのように拡散するかはわかりませんから。そのような潜在的な地雷を踏まないような指導が必要だと思います。私見ですが、皆が手探りで使い方の試行錯誤をしているところなので、研修医だろうが指導医だろうが、先行したユーザーが後から使い始めた人に手ほどきするというのが正しいのではないかと思います。というわけで、休日にもかかわらず盛り上がった研修会、出席した甲斐がありました。最後に1句AIを　学んで試す　如月にChatGPTを使ってこの句をイラストにしてみました。条件として、外の風景と人物は和風、室内は洋風としています。なんか不思議な画像が出来てしまいましたが、いかにも生成AIといった画像ですね。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチンの有効性を評価するため、VERSUSグループは国内の13都府県の医療機関24施設で2021年7月から継続的に「VERSUS研究」1）を行っている。本研究は、新型コロナワクチンの国内での有効性を評価し、リアルタイムにそのデータを社会に還元することを目的としている。今後はCOVID-19のみならず、新たな病原体やワクチンを見据えたネットワークを整備・維持していく方針だ。VERSUS研究のこれまでの成果と意義について、2024年1月20日にウェブセミナーが開催された。長崎大学熱帯医学研究所呼吸器ワクチン疫学分野の森本 浩之輔氏と前田 遥氏らが発表した。なお、BA.5流行期のワクチン有効性の結果は、Expert Review of Vaccines誌2024年1～12月号に論文掲載された2）。　VERSUS研究では、COVID-19を疑う症状があり病院を受診した16歳以上の患者、または呼吸器感染症を疑う症状で入院した16歳以上の患者において、新型コロナウイルス検査陽性者を症例群、検査陰性者を対照群とした検査陰性デザイン（test-negative design）を用いた症例対照研究を行い、ワクチン効果（vaccine effectiveness）を推定している。研究におけるアウトカムは、COVID-19の発症予防および入院予防とした。今回の発表では、2021年7月～9月のデルタ株流行期、2022年1月～6月のオミクロン株BA.1/BA.2流行期、2022年7月～11月のオミクロン株BA.5流行期、2022年後半～2023年前半BA.5/BQ.1流行期（オミクロン株対応2価ワクチン開始）、2023年オミクロン株XBB/EG.5.1流行期を通して、ワクチンの未接種者と比較した新型コロナワクチンの有効性が、前田氏によりまとめられた。　主な結果は以下のとおり。・デルタ株流行期では、2回接種により発症予防に対してワクチンの高い有効性が認められた。・オミクロン株BA.1/BA.2流行期では、2回接種による有効性は十分ではなく、3回接種が必要であった。16～64歳において、2回接種から180日以上の人での発症予防に対してワクチンの有効性が33.6％に対し、3回接種から90日以内の人では68.7％だった。65歳以上でも同様の傾向で、2回接種の有効性は31.2％に対し、3回接種では76.5％だった。・オミクロン株BA.5流行期では、ブースター接種（3回目または4回目）により、発症予防におけるワクチンの有効性は上昇したが、時間経過により有効性の低下が認められた。16～59歳において、2回接種から181日以上の人での発症予防に対してワクチンの有効性が26.1％に対し、3回目接種から90日以内の人では58.5％と再度上昇した。60歳以上でも、3回目接種181日以上の人では16.5％まで低下したが、4回目接種から90日以内では44.0％まで上昇した。・BA.5流行期の60歳以上におけるワクチンの入院予防効果について、ブースター接種の高い有効性が認められた。呼吸状態の悪い患者など、重症な患者に限定した解析でも同様に高い有効性が認められた。・BA.5/BQ.1流行期では、オミクロン株対応2価ワクチンは、発症予防に中程度の有効性が認められたが、XBB/EG.5.1流行期以降は効果が十分ではなかった。16～64歳において、BA.5/BQ.1流行期では、接種から90日以内で発症予防における2価ワクチンの有効性は56.1％だったが、XBB/EG.5.1流行期では、接種から90日以内では12.3％だった。・BA.5/BQ.1流行期およびXBB/EG.5.1流行期では、65歳以上でも、発症予防については16～64歳と同様の傾向が認められたが、入院予防ではいずれの期間でも高い有効性が認められた。2価ワクチン接種90日以内の入院予防の有効性は、BA.5/BQ.1流行期で72.6％に対し、XBB/EG.5.1流行期では69.1％だった。・いずれの期間においても、ファイザー製とモデルナ製の両mRNAワクチンで有効性の差はみられなかった。・今後XBB.1.5対応ワクチンの評価も行われる予定。　本セミナーの後半では、横浜市立大学データサイエンス研究科/東京大学大学院薬学系研究科の五十嵐 中氏が、国内でのワクチンの定期接種化に向けた費用対効果の評価を行う際、日本とは医療環境の異なる海外でのデータに依拠するだけでは不十分で、国内でのデータを評価することの重要性を強調した。VERSUS研究によって、国内の有効性データの迅速推計の基盤が整備され、費用対効果やQOL評価に役立つデータの創出に貢献し、さらに、今回築かれた基盤は、今後、他のワクチンの政策決定においても継続的な情報提供が可能になるとまとめた。

　乳がん検診で異型を伴う病変が検出された場合、その後の短期間において、マンモグラフィ検査を毎年行うことは有益ではないことが、英国・ウォーリック大学のKaroline Freeman氏らによる検討で示された。悪性か否かが不明の異型を伴う乳房病変が検出された場合、乳がんの長期リスクが3～4倍増加する可能性が示されている。英国、欧州、米国のガイドラインでは、異型部位を吸引式乳房組織生検（VAB）または手術で切除し、画像サーベイランスを行うことが推奨されている。しかし、画像サーベイランスを5年間にわたり毎年行うことについてはエビデンスがなく、期間、頻度、妥当性が議論の的となっていた。なお、今回の結果について著者は、「長期的リスクについてさらなるエビデンスが必要である」と述べている。BMJ誌2024年2月1日号掲載の報告。上皮異型が診断された女性3,238例のその後の乳がん例数・種類を調査　研究グループは、検診での異型検出後の乳がん発症例数と種類について調べるため、英国で3年に1回の検診での検出が予測される例数（女性1,000人当たり11.3例）と比較した。　イングランドのSloane Atypia Projectの前向きコホートを対象とした観察研究を実施した。同コホートには、英国の国民保健サービス（NHS）乳がん検診プログラムで診断された異型が含まれており、English Cancer RegistryおよびMortality and Birth Information Systemとリンクしていることから、その後の乳がんおよび死亡に関する情報を得ることができる。　解析には、2003年4月1日～2018年6月30日に上皮異型と診断された女性3,238例が含まれた。　主要アウトカムは、異型診断後1年、3年、6年後に検出された浸潤性乳がんの例数と種類で、異型の種類、年齢、診断暦年別に解析した。マンモと生検の技術的変化で、異型のリスク特定が可能に？　異型検出は、2010年の119例から、デジタルマンモグラフィ導入後の2015年には502例と4倍に増加していた。　2018年12月までの追跡期間中（異型診断後の1万9,088人年）に、女性141例が乳がんを発症した。異型が検出された女性1,000人当たりの浸潤性乳がんの累積発症率は、異型検出後1年時点で0.95（95％信頼区間[CI]：0.28～2.69）、3年時点で14.2（10.3～19.1）、6年時点で45.0（36.3～55.1）だった。異型検出がより直近の時期だった女性ほど、その後3年以内にがんが検出された割合は低かった。　浸潤性乳がん検出（女性1,000人当たり）は、2013～18年は6.0（95％CI：3.1～10.9）であったのに対し、2003～07年は24.3（13.7～40.1）、2008～12年は24.6（14.9～38.3）だった。浸潤性乳がんのグレード、大きさ、リンパ節転移は、一般の検診集団で検出されたがんと同等（同側および対側がんの例数も同等）だった。　結果を踏まえて著者は、「多くの異型はリスク因子ではあるが、短期的には、手術が必要となる浸潤性乳がんの前兆ではないと思われた」とし、「異型検出がより直近の女性ほど、その後にがんが検出される割合が低かったのは、過剰診断に相当する可能性が高い異型を検出するマンモグラフィや生検の技術的変化と関連していると思われる」と述べている。

　膵臓の腫瘍は、その90％以上に悪性度を高める可能性のあるKRAS遺伝子の変異があるとされるが、この変異を有する膵臓がんに対し、実験段階にある治療ワクチンが有効である可能性が、米テキサス大学MDアンダーソンがんセンター消化器腫瘍学准教授のShubham Pant氏らが実施した小規模な臨床試験で示された。現時点では「ELI-002 2P」と呼ばれているこのワクチンは、KRAS変異を有する固形がんを標的にするものだという。ELI-002 2Pを製造するElicio Therapeutics社の資金提供を受けて実施されたこの試験の詳細は、「Nature Medicine」に1月9日掲載された。　膵臓がんは自覚症状がないまま進行し早期発見が難しいことから、「サイレント・キラー」と呼ばれている。米国がん協会（ACS）によると、米国では推定で年間約6万4,000人が膵臓がんと診断され、約5万5,500人がそれによって死亡している。膵臓がんに対するファーストライン治療は手術だが、再発の可能性もある。ELI-002 2Pは、再発を予防するためにデザインされたワクチンで、免疫細胞のT細胞にKRAS変異を認識して破壊するように仕向ける。ELI-002 2Pは、患者ごとに製造することが可能だ。　今回の臨床試験は、KRAS遺伝子の変異がある膵臓がん患者20人と大腸がん患者5人の計25人（平均年齢61.0歳、女性60％）を対象に実施された。患者は、全例が腫瘍を摘出する手術を受けており、このうち7人は手術に加えて放射線治療も受けていた。Pant氏は、「膵臓がんの手術を受け化学療法を終えた患者でも、再発リスクは残る」と同がんセンターのニュースリリースで述べている。試験では、患者をコホート1〜5の5群に分け、ELI-002 2Pワクチン（0.1、0.5、2.5、5.0、10.0mg）を最大10回投与した。　その結果、ワクチンを投与された全患者の84％（21/25人）で期待されていたKRAS変異特異的T細胞反応が確認され、特に、投与量が5.0mgと10.0mgの群での割合は100％に達したことが明らかになった。腫瘍および腫瘍に関連するDNAの存在の指標となるバイオマーカーの低下も84％の患者で認められ、6人（膵臓がん患者と大腸がん患者が3人ずつ）では、バイオマーカークリアランスが確認された。患者全体での無再発生存期間は16.33カ月であったが、T細胞反応の変化量の中央値（ベースラインからの変化量が12.75倍）で二分して検討すると、中央値以上の患者では未達成であったのに対し、中央値未満の患者では4.01カ月であった。　副作用の発生率は、倦怠感が24％（6人）、注射部位反応が16％（4人）、筋肉痛が12％（3人）だったが、治療の中止や死亡に至るような重度の副作用は認められなかった。このことからPant氏は「ELI-002 2Pの安全性プロファイルは良好だった」と述べている。　Pant氏は「まだ初期段階の試験ではあるが、このワクチンによって多くの患者のがんの再発を防ぎ、生存期間を延長できる可能性があるという有望な結果が示された」と話す。同氏は、「膵臓がんは再発すると治癒に導くことが不可能であり、まさにアンメットニーズの存在する領域であるため、これらの結果の全てが素晴らしい」と喜びを表す。　ELI-002 2Pの第2相臨床試験は2024年後半に開始される予定だ。同試験ではさらに多くのKRAS変異を標的とすることになるとPant氏らは話している。

　抗菌薬は多様な疾患に処方されており、経口投与は点滴投与と比較して医療者・患者負担が少ないが、その効果に違いはあるのか。合併症のないグラム陰性菌血症の患者を対象に、抗菌薬を早期に経口投与に切り替えた場合と静脈内投与を継続した場合の90日死亡リスクを比較した研究結果が発表された。デンマーク・コペンハーゲン大学病院のSandra Tingsgard氏らによる本研究は、JAMA Network Open誌2024年1月23日号に掲載された。　本試験は、対象試験エミュレーションの枠組みを用いて実施されたコホート研究で、2018年～21年、デンマーク・コペンハーゲンの4病院で診療を受けた合併症のないグラム陰性菌血症の成人の観察データを対象とした。追跡期間は90日間で、初回血液培養後4日以内に経口抗菌薬に切り替えた場合と、5日以上静脈内投与を継続した場合の90日全死因死亡率を比較した。絶対リスク、リスク差（RD）、リスク比（RR）推定のため、プールロジスティック回帰を用いてintention-to-treat解析およびper-protocol解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・計914例（年齢中央値74.5歳、男性56.0％）が組み入れられ、433例（47.4％）が早期切り替え群、481例（52.6％）が長期静脈内治療群に割り付けられた。99例（10.8％）が追跡期間中に死亡した。・長期静脈内治療群は、早期切り替え群と比較して年齢が高く、菌血症の進行がより重篤で、合併症の負担が大きかった。ベースライン時にこれらの差を調整し、per-protocol解析ではベースライン時の交絡因子と時間変動交絡因子の両方を調整し、割り当てられた治療戦略からの逸脱例は除外した。・死亡率は、長期静脈内治療群のほうが高かった（69例［14.3％］対30例［6.9％］）。intention-to-treat解析では、90日全死因死亡率は早期切り替え群で9.1％（95％信頼区間[CI]：6.7～11.6）、長期静脈内治療群で11.7％（95％CI：9.6～13.8）であり、RDはー2.5％（95％CI：ー5.7～0.7）、RRは0.78（95％CI：0.60～1.10）であった。per-protocol解析では、RDはー0.1％（95％CI：－3.4～3.1）、RRは0.99（95％CI：0.70～1.40）と、両群に差はなかった。　研究者らは「4日以内の早期に経口抗菌薬へ切り替えた場合の90日全死因死亡率は、静脈内治療を継続した場合と同程度であり、早期の経口投与切り替えが効果的な代替手段となる可能性を示唆している」としている。

出演：関西医科大学 呼吸器腫瘍内科学講座　勝島 詩恵氏「進行がんだから仕方がない」。がん医療の現場で何げなく使ってしまう言葉ではないだろうか。この言葉を考え直す時期が来ているようだ。外来通院の進行がん患者へのリハビリテーション介入という新たな挑戦が始まっている。関西医科大学の勝島 詩恵氏に聞いた。進行がん患者治療の課題に立ち向かう外来通院がん患者は増加している。その反面、治療に適応するための対策は追いついていないという。外来通院ができるがん患者は、基本的に全身状態（PS）良好で身体機能が維持されているはずだが、実際は問題を抱えているケースが多い。外来通院が可能な状態であっても、進行がん患者である以上、薬物だけで治療は成立しない。患者の栄養状態、身体機能、精神面の安定があってこそ、より良いがん診療ができる。外来通院がん患者に対して、これから始まる、あるいは現在行っている治療に適合させるための介入（リハビリテーション）が必要だと考え、2020年、関西医科大学附属病院は「フレイル外来」を立ち上げた。多職種が連携した介入を実現大学病院などのハイボリュームセンターでは、連日100人を超える外来化学療法患者が受診する施設も珍しくない。そのため、主治医の診察から治療（点滴）開始まで、長い待ち時間が生じ、患者の大きな負担となっている。フレイル外来は、その待ち時間を有効利用する。患者は化学療法外来主治医の診療終了後、フレイル外来を受診する。化学療法レジメンに合わせて、月1～2回の通院が通常である。関西医科大学附属病院のフレイル外来では、腫瘍内科医（勝島氏）が診察を行い、患者の治療内容、副作用や経過などの理解を深める。それ以外にも、食欲不振や体重減少が強い患者には、栄養士への栄養指導の依頼や治療薬に関する主治医への相談を行う。介護保険申請を行っている患者や通院が困難となってきた患者には、デイケアや訪問リハビリテーションの紹介、精神的ケアや症状緩和が必要な患者には緩和ケア科と連携したサポートを行う。フレイル外来には、立ち上げからの3年間で360人の患者が紹介されている。外来の認知度と共に患者は増え、現在は月100人の患者がフレイル外来を受診する。呼吸器、消化器、乳腺などが主体であったが、最近は血液内科から造血幹細胞移植後の患者の紹介も多い。「外来の認知度が上がるにつれ、紹介が増えており、確実なニーズの増加を実感している」と勝島氏は述べる。病勢進行していなくても、半数以上が悪液質を合併していた勝島氏らは、フレイル外来を受診する進行再発肺がん患者の調査を実施した。定期的に外来通院にて化学療法を受ける肺癌患者は基本的にPS良好で、病勢もコントロールされているはずの外来患者だが、フレイル外来初診時、過半数（55.2％）が悪液質を合併していた1）。また、化学療法を受ける進行再発がん患者の悪液質は、低栄養状態、低身体活動が悪液質の臨床的特徴、もしくは、悪液質の特徴として独立した因子として抽出された。低身体活動については、10分以上続けて行う身体活動を評価する「IPAQ＊」で評価できたが、従来のPSでは拾い上げられなかった1）。「医師が判断するPSは実際の活動量と乖離している可能性があるため、PSだけで判断すると危険」と勝島氏は言う。＊IPAQ（International Physical Activity Questionnaire、国際標準化身体活動質問票）：1週間における高強度および中等度の身体活動を行う日数および時間を質問する。治療成績向上、鍵は治療開始までの期間と悪液質の早期予防また、勝島らは、近年肺癌診療において、病期診断、病理診断に一定の時間を要し、その間に身体機能が落ちる患者がいることに着目して調査を行った。初診から治療開始までの期間が長いほど悪液質発症が高まる傾向が明らかになった。初診から治療開始までが45日以上の群では、治療開始までに悪液質発症が増加したが（初診時37％→治療開始時87％）、45日未満の群では増加しなかった（61％→61％）。悪液質の存在は化学療法の効果に悪影響を及ぼすことも示されている。悪液がない患者では、初回化学療法の病勢コントロール率（DCR）は100％、初回治療完遂率も100％であった。一方、悪液質がある患者での初回化学療法のDCRは66.7％、初回治療完遂率は58.7％と、有意差はないものの、悪液質がない患者よりも悪い傾向であった。しかし、悪液質の合併については、医療者も患者も危機意識は低い。勝島氏によれば、がんの確定診断を受けながら、治療開始までの待機期間にPSが悪化し、抗がん剤治療が受けられなくなってしまったケースも少なくないという。悪液質は決してがん終末期の病態ではなく、がん治療の早期にも現れ、抗がん剤治療に悪影響を及ぼす。迅速な診断と介入で、いかに悪液質がない状態で化学療法を実施できるかが、がん治療成功の鍵を握るといえる。これらの研究結果について勝島氏は、「多くの医療者が何となく気付いていたこと。少し全貌が明らかになった」と言う。がんリハビリテーションの質的なメリット進行再発がんリハビリテーションの真のエンドポイントは定まっていない。治療を行ったとしても最終的には病勢が進行する。そのため、体重や身体機能などの量的なエンドポイントは、いずれ達成できなくなってしまう。一方、フレイル外来通院患者の中には、病勢が進行しても受診を希望する患者も多い。そのため、進行再発がん患者へのリハビリテーションは、量的な効果だけでなく、質的な効果を持つのではないかという仮説を立てた。そして、フレイル外来通院患者に、リハビリテーションでの経験について、半構造化面接法によるインタビューを行った。その結果、がんリハビリテーションに取り組むことで、フレイル外来通院患者は「身体機能改善に対する期待感」「変化を客観的に把握できる安心感」「自分の存在意義の再確認」といったポジティブな経験をし、根治不能な進行がんとの付き合い方を見いだしていることがわかった2）。現時点でできることとはいえ、すべての施設で関西医科大学のような取り組みができるわけではない。そのような中、医療者ができることは何だろうか。まず、悪液質に対する危機意識を高めるべきだと勝島氏は強調する。また、医療者と共に患者の理解も重要だ。治療医の言葉は患者に大きな影響を与える。治療医から患者への「どれだけ動けて、痩せずに治療を受けられるか、で抗がん剤の効果も変わってくる」などの一言で、患者の理解も深まるという。多職種連携の最初の一石は医師しか投じられない。モチベーションが高い理学療法士や看護師は多いが、医師からの紹介がないと動くことはできないことも多い。勝島氏は「治療医から発信するがん悪液質診療を形作るべき」と述べる。前向き試験の取り組み前述の先行試験から、悪液質は初回治療前からでも存在し得ること、治療に悪影響を及ぼすことが明らかとなった。勝島氏らは、次の段階として前向き試験を実施し、初回治療前からの運動・栄養療法が進行再発がんにおける悪液質の発症を抑制し、がん治療に良い効果を生み出すか否かを検証する予定である。今回の試験は治療前から介入するため、少なくとも化学療法の影響を受けない。交絡因子として化学療法の影響を受けないことから、がんリハビリテーションの効果をより純粋に評価できる可能性があるという。外来がんリハビリテーションの診療報酬獲得に結び付ける現在は、患者も医療者も、治療中の体重減少や身体機能低下の重要性について認識不足で、介入も遅れがちである。実際、フレイル外来には、痩せきって身体機能が落ちてから紹介されるケースも少なくないという。早期からのリハビリテーションの重要性を医療者が認識することで、治療効果が乏しくなる前に介入できる。勝島氏は、「痩せて筋力もない患者が、化学療法という大きな剣を無理やり持たされている状況が悪液質。それに対し、早期から多職種が介入して、身体機能や栄養状態、精神面を維持してもらうことで、大きな剣をしっかり振りかざすことができる」とし、「われわれの研究によって、運動療法・栄養療法という低コストの介入が、進行がん治療に寄与することが証明できれば、最終的には外来がんリハビリテーションの診療報酬獲得に結び付くかもしれない」と述べた。画像を拡大する画像を拡大する（ケアネット　細田 雅之）参考1）Katsushima U, et al. Jpn J Clin Oncol. 2024 Jan 11. [Epub ahead of print]2）勝島 詩恵ほか. Palliative Care Research.2022;17:127-134.

ペニスも休んでばかりだと錆び付くらしいあくまでもマウスの話なのですが、勃起すればするほど勃起を助ける線維芽細胞を増やし、勃起機能の維持に貢献するようです1）。マウスでもヒトでも線維芽細胞はペニスを占める最も多い細胞ですが2）、線維芽細胞は均質（homogeneous）でおとなしい（static）細胞とかつてはみなされていたこともあって、これまであまり研究されてきませんでした。しかし実は動きがあって個性豊かなことがわかってきており、今回Science誌に掲載された新たな研究では、これまで蔑ろにされてきた線維芽細胞が担うこれまで知られていなかった勃起での役割がマウス実験で示されました。スウェーデンのカロリンスカ研究所が発見したその役割とは、ペニスの勃起の原動力である血流の調節作用です。研究によると、海綿体の線維芽細胞は血管収縮に携わる神経伝達物質ノルアドレナリンをせっせと回収することでペニスの血管を収縮ではなく拡張へと誘い、ペニスの勃起を支えます。それゆえ線維芽細胞の数が多いペニスほど勃起に必要な血管拡張に長け、勃起すればするほど線維芽細胞は増えるとわかりました。一方、老化は線維芽細胞を減らしてペニスの血流を滞らせます。マウスやヒトを含むどの哺乳類の勃起も形態や細胞の配置などさまざまな点でよく似ています。ただし、ヒトのペニスはほかの哺乳類と違って骨がありません。その特徴を鑑みると血流調節はヒトの勃起にはおそらくなおさら重要かもしれません2）。上述したとおり老化マウスのペニスの線維芽細胞は少なく、血流低下を示しました。そのことから察するに、ヒトのペニスが老化で勃起しにくくなることは線維芽細胞の減少を一因とするかもしれません。そうであるなら、スポーツジムに定期的に通って筋肉を鍛えて体調を整えるのと同じように、性生活などでの定期的な勃起は線維芽細胞を増やして勃起不能を防ぐ効果がありそうです。今回の研究で判明した線維芽細胞の新たな一面は勃起不全の新たな治療の開発にも役立つでしょう。目下の勃起不全治療の主流は、シルデナフィルやタダラフィルなどのホスホジエステラーゼ阻害薬で一酸化窒素の効果を高めて海綿体血管平滑筋細胞の弛緩を促すことですが、多ければ30％の患者はそうしても勃起機能を回復できません。そのような既存の治療が手に負えない患者にはノッチ（Notch）阻害が有効かもしれません。今回の研究によると勃起の繰り返しはノッチ（Notch）伝達を抑制し、ノッチが活性化したままだと逆に線維芽細胞が減ってペニスの血流が減りました。そしてノッチ伝達の阻止こそ線維芽細胞を増やしてペニスの血流を増やす働きを担うとわかりました。よってノッチ阻害薬による勃起不全治療は今後検討の価値がありそうです3）。また、線維芽細胞のノルアドレナリン回収に携わる輸送体SLC6A2の発現を増やすことや、移植や何らかの刺激によって線維芽細胞を増やすことなども勃起不全の治療手段となりえそうです3）。参考1）Guimaraes EL, et al. Science. 2024;383:eade8064.2）Fibroblasts in the penis are more important for erectile function than previously thought / Eurekalert3）Ryu JK, et al. Science. 2024;383:588-589.