経口抗凝固療法の適応を有する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）施行患者において、周術期の経口抗凝固薬継続は中断と比較し、TAVI後30日以内の心血管死、全脳卒中、心筋梗塞、主要血管合併症または大出血の複合アウトカムに関する非劣性は認められなかった。オランダ・St. Antonius HospitalのDirk Jan van Ginkel氏らが、欧州22施設で実施された医師主導の無作為化非盲検非劣性試験「Periprocedural Continuation versus Interruption of Oral Anticoagulant Drugs during Transcatheter Aortic Valve Implantation trial：POPular PAUSE TAVI試験」の結果を報告した。TAVIを受ける患者の3分の1は、併存疾患のため経口抗凝固薬の適応がある。TAVI中の経口抗凝固薬中断は出血リスクを軽減する可能性がある一方で、継続は血栓塞栓性イベントのリスクを軽減する可能性があった。NEJM誌オンライン版2024年8月31日号掲載の報告。約869例を無作為化、主要アウトカムは心血管死、全脳卒中、心筋梗塞等の複合　研究グループは、長期間経口抗凝固薬の投与を受けており大腿動脈または鎖骨下動脈アプローチによるTAVIを受ける予定の患者を、周術期に経口抗凝固薬を継続する群または中断する群に、施設および経口抗凝固薬の種類（ビタミンK拮抗薬、直接経口抗凝固薬）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。　中断群では、ダビガトラン投与中の腎不全合併患者を除き、直接経口抗凝固薬を投与中の患者はTAVIの48時間前、ダビガトラン投与中でeGFRが50～80mL/分/1.73m2の患者は72時間前、同30～50mL/分/1.73m2未満の患者は96時間前に中断した。ビタミンK拮抗薬投与中の患者では、acenocoumarolはTAVIの72時間前、phenprocoumonおよびワルファリンは120時間前に中断した。ヘパリンまたは低分子ヘパリンによるブリッジングは開始しなかった。TAVI後は、いずれも術者または担当医が安全と判断した時点で再開した。　継続群では、TAVI当日も含めて経口抗凝固薬を継続した。　主要アウトカムは、TAVI後30日以内の心血管死、全脳卒中、心筋梗塞、主要血管合併症、または大出血（VARC-3基準の2以上）の複合であった。主要解析は、無作為割り付けされた全患者のうち、TAVIが予定日の5日以上前にキャンセルされた患者を除いた修正ITT集団を対象とした。　2020年11月～2023年12月に計869例が無作為に割り付けられ（継続群435例、中断群434例）、858例が修正ITT集団となった（それぞれ431例、427例）。16.5％ vs.14.8％、継続群の非劣性は示されず　主要アウトカムの複合イベントは、継続群で71例（16.5％）、中断群で63例（14.8％）に発生した。絶対群間差（リスク差）は1.7％ポイント（95％信頼区間[CI]：－3.1～6.6、非劣性のp＝0.18）で、事前に設定した非劣性マージン（4.0％）を満たさなかった。　副次アウトカムである血栓塞栓性イベントは、継続群で38例（8.8％）、中断群で35例（8.2％）に発生した（群間リスク差：0.6％ポイント、95％CI：－3.1～4.4）。また、全出血は、それぞれ134例（31.1％）、91例（21.3％）に認められた（9.8％ポイント、3.9～15.6）。　なお、著者は、非盲検試験であること、神経学的検査や神経画像検査は行われなかったこと、血栓塞栓症と出血の2つのアウトカムではなく主要複合アウトカムとして非劣性の検出力が設定されたこと、ほぼ全例で大腿動脈アプローチが用いられたため本結果をTAVIの他の血管アクセスアプローチに一般化できないことなどを、研究の限界として挙げている。

　薬剤の疫学データによると、双極症に対するリチウムの使用は、徐々に減少しており、他の適応症への注目も低下している。ドイツ・ミュンヘン大学のWaldemar Greil氏らは、1994～2017年のリチウム処方の変化を調査した。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2024年8月22日号の報告。　ドイツ、オーストリア、スイスの精神科病院を含む精神医学における薬物安全性プログラムAMSPのデータを用いて、1994～2017年のリチウム処方を分析した。さまざまな疾患に対するリチウムの使用は、2001年以前と以降および3つの期間（T1：1994～2001年、T2：2002～09年、T3：2010～17年）により比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象は、成人入院患者15万8,384例（女性の割合：54％、平均年齢：47.4±17.0歳）。・リチウム処方は、統合失調症スペクトラム患者で2001年以前の7.7％から2001年以降の5.1％へ、情動障害患者では16.8％から9.6％へと、統計学的に有意な減少が確認された。・各疾患サブグループにおいてもリチウム処方の減少が認められた。【統合失調感情障害（ICD-10：F25）】27.8％→17.4％（p＜0.001）【双極症（ICD-10：F31）】41.3％→31.0％（p＜0.001）【うつ病エピソード（ICD-10：F32）】8.1％→3.4％（p＜0.001）【再発性うつ病（ICD-10：F33）】17.9％→7.5％（p＜0.001）【情緒不安定、境界性パーソナリティ障害】6.3％→3.9％（p＝0.01）・T1、T2、T3における比較は次のとおりであり、双極症に対するリチウム処方は、2002年以降、あまり減少していなかった。【統合失調感情障害】26.7％→18.2％→16.2％【双極症】40.8％→31.7％→30.0％【うつ病エピソード】7.7％→4.2％→2.7％【再発性うつ病】17.2％→8.6％→6.6％・リチウムと併用された主な向精神薬は、クエチアピン（21.1％）、ロラゼパム（20.6％）、オランザピン（15.2％）であった。　著者らは「入院患者に対するリチウム処方は、双極症だけでなく、さまざまな疾患において減少していることが確認された」としている。

　職場で強いストレスにさらされていて、仕事の対価が低いと感じている場合、心房細動のリスクがほぼ2倍に上昇することを示す研究結果が報告された。ラヴァル大学（カナダ）のXavier Trudel氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of the American Heart Association（JAHA）」に8月14日掲載された。　心房細動は不整脈の一種で、自覚症状として動悸やめまいなどを生じることがあるが、より重要な点は、心臓の中に血液の塊（血栓）が形成されやすくなることにある。形成された血栓が脳の動脈に運ばれるという機序での脳梗塞が起こりやすく、さらにこのタイプの脳梗塞は梗塞の範囲が広く重症になりやすい。　これまでに、仕事上のストレスや職場の不当な評価の自覚が、冠動脈性心疾患（CHD）のリスクを高めることが報告されている。しかし、心房細動のリスクもそのような理由で高まるのかは明らかでない。この点についてTrudel氏らは、カナダのケベック州の公的機関におけるホワイトカラー労働者対象疫学研究のデータを用いて検討した。　解析対象は、ベースライン時に心血管疾患の既往のない5,926人で、平均年齢45.3±6.7歳、女性が51.0％を占めていた。この人たちの医療記録を平均18年間にわたり追跡したところ、186人が心房細動を発症していた。心房細動を発症した人の19％は、アンケートにより「仕事上のストレスが強い」と回答した人だった。また25％は「自分の仕事が正当に評価されず対価が低すぎる」と感じていた。そして10％の人は、それら両者に該当した。　心房細動のリスクに影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、飲酒・喫煙・運動習慣、BMI、教育歴、高血圧、糖尿病、脂質異常症、降圧薬の処方、心血管疾患の家族歴）を調整後、仕事上のストレスを強く感じている人はそうでない人に比べて、心房細動のリスクが83％高いことが分かった（ハザード比〔HR〕1.83〔95％信頼区間1.14〜2.92〕）。また、仕事の評価や対価が低いと感じている人はそうでない人より、心房細動のリスクが44％高かった（HR1.44〔同1.05〜1.98〕）。そして、それら両者に該当する人の心房細動リスクは97％高かった（HR1.97〔同1.26～3.07〕）。　この結果について著者らは、「仕事上のストレスや職場での不当な評価の自覚は、CHDだけでなく心房細動のリスク増大とも関連している。職場での心理社会的ストレスをターゲットとした疾患予防戦略が必要ではないか」と述べている。そのような予防戦略の具体的な施策としてTrudel氏は、大規模なプロジェクトはその進行ペースを落として労働者の負担を軽減すること、柔軟な勤務体系を導入すること、管理者と労働者が定期的に日常の課題について話し合うことなどを挙げている。　米国心臓協会（AHA）によると、心房細動は心臓関連の死亡リスクを2倍にし、脳卒中のリスクを5倍に高めるという。また、米国内の心房細動の患者数は2030年までに、1200万人以上に拡大することが予想されているとのことだ。

　脳梗塞で入院した時点の歯や歯肉、舌などの口腔状態が良くないほど、入院中に肺炎を発症したり、退院後に自立した生活が妨げられたりしやすいことを示すデータが報告された。広島大学大学院医系科学研究科脳神経内科学の江藤太氏、祢津智久氏らが、同大学病院の患者を対象に行った研究の結果であり、詳細は「Clinical Oral Investigations」に7月19日掲載された。　全身性疾患の予防や治療における口腔衛生の重要性に関するエビデンスが蓄積され、急性期病院の多くで入院中に口腔ケアが行われるようになってきた。ただし、脳梗塞発症時点の口腔状態と機能的転帰や院内肺炎リスクとの関連については不明点が残されていることから、祢津氏らはこれらの点について詳細な検討を行った。　2017年7月～2023年8月に脳梗塞急性期治療のため同院へ入院し、データ欠落がなく発症前の生活が自立していた（修正ランキンスケール〔mRS〕2点以下）連続247人を解析対象とした。口腔状態は、歯や歯肉だけでなく、舌や口唇、口内粘膜の状態、および含漱（うがい）ができるか否かなどの8項目を評価する指標（modified oral assessment grade；mOAG）で判定した。mOAGは同院の西裕美氏らが独自に開発した口腔衛生状態を表す指標で、0～24点の範囲にスコア化され、スコアが高いことは口腔状態の不良を意味する。　入院3カ月後のmRSの評価で、137人（55.5％）が転帰良好（スコア上限が2点〔仕事や活動に制限はあるが日常生活は自立している〕）、110人（44.5％）が転帰不良（スコア下限が3点〔食事やトイレなどは介助不要だが外出時には介助を要する〕）と判定された。入院時の口腔状態は、転帰良好群がmOAGスコアの中央値6点（四分位範囲5～7）、転帰不良群が11点（同10～14）で、後者が有意に高値（不良）だった（P＜0.001）。　交絡因子（年齢、性別、BMI、喫煙・飲酒習慣、脳卒中の既往、併存疾患、入院前mRSスコア、神経学的重症度〔NIHSSスコア〕、発症から入院までの期間など）を調整した多変量解析の結果、入院時のmOAGスコアが予後不良に独立した関連のあることが明らかになった（1点高いごとにオッズ比〔OR〕1.31〔95％信頼区間1.17～1.48〕）。mOAGスコアで予後不良を予測する最適なカットオフ値は7であり、感度83.9％、特異度65.5％、予測能（AUC）0.821と計算された。またmOAGスコアが7点以上の場合、予後不良のオッズ比は4.26（2.14～8.66）だった。　入院中に肺炎を発症したのは13人（5.3％）だった。入院時の口腔状態は、肺炎非発症群がmOAGスコアの中央値6点（四分位範囲4～9）、肺炎発症群が10点（同8～12）で、後者が有意に高値（不良）だった（P＜0.001）。　交絡因子を調整した多変量解析の結果、入院時のmOAGスコアが院内肺炎発症に独立した関連のあることが明らかになった（1点高いごとにOR1.21〔95％信頼区間1.07～1.38〕）。mOAGスコアで院内肺炎発症を予測する最適なカットオフ値は8であり、感度84.6％、特異度64.5％、AUC0.783と計算された。またmOAGスコアが8点以上の場合、院内肺炎発症のオッズ比は7.89（1.96～52.8）だった。　なお、同院では全入院患者に対して標準化されたプロトコルに基づく口腔ケアが実施されている。その結果、入院中にmOAGが2回評価されていた患者（159人）のうち91人は、mOAGスコアの改善を認めた。しかしこの改善と、3カ月後のmRSや院内肺炎発症率との関連は有意でなかった。その理由として、「mOAGが2回評価されていた患者は重症例が多かったためではないか」との考察が加えられている。　以上一連の結果を基に著者らは、「脳梗塞急性期のmOAGスコアは、院内肺炎リスクや3カ月後の機能的予後と独立して関連していた。脳梗塞患者の入院に際して、口腔状態の評価結果を医療従事者間で共有し、積極的な口腔衛生介入をすべきではないか」と述べている。

　アルツハイマー病（AD）は、記憶障害、認知機能障害、神経精神症状などを引き起こす神経変性疾患である。ADの神経精神症状のマネジメントでは、第2世代抗精神病薬（SGA）が頻繁に使用されるが、AD患者に対するSGAの安全性プロファイルについては、詳しく調査する必要がある。中国・福建医科大学のJianxing Zhou氏らは、米国FDAの有害事象報告システム（FAERS）のデータベースより、薬物有害反応（ADR）を分析し、AD患者におけるSGAの安全性を評価した。The Annals of Pharmacotherapy誌オンライン版2024年8月20日号の報告。　2014～23年のFAERSデータを包括的に分析し、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、クロザピン、アリピプラゾールなどのSGAで治療されたAD患者のADRに焦点を当て評価を行った。Bayesian confidence propagation neural network（BCPNN）、ワイブル分析、PBPKモデルを用いて、記述的、不均衡性、時間、用量について分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・SGAで治療を行ったAD患者1,289例において、最も一般的に報告されたADRは、神経系、胃腸系、心臓系の有害事象であった。・不均衡性分析では、心臓系、腎臓系、血管系において、有意な陽性シグナルが特定された。・クエチアピン、リスペリドン、オランザピンは、クロザピン、アリピプラゾールと比較し、陽性シグナルがより多かった。・時間分析では、心血管系ADRはランダムに発現するのに対し、腎臓系ADRは長期使用において増加することが示唆された。・用量分析では、SGAの少量投与は、心臓系、腎臓系、血管系の複数のADRリスクに影響を及ぼさないことが示唆された。　著者らは「AD患者に対しSGAを使用する際には、とくに心臓系、腎臓系のADRをモニタリングすることの重要性が示唆された。安全かつ合理的な薬物治療をサポートするためにも、より包括的な臨床データを組み込んだ研究が求められる」としている。

　近年、50歳以下で大腸がんを発症する若年発症大腸がん患者が増加傾向にあるが、赤肉や加工肉がその主な原因である可能性があるようだ。代謝産物と腸内微生物叢のデータ分析から、食事由来、中でも赤肉や加工肉に関連する代謝産物が若年発症大腸がんリスクの主な要因である可能性が示された。米クリーブランドクリニックのNaseer Sangwan氏らによるこの研究の詳細は、「NPJ Precision Oncology」に7月17日掲載された。　研究グループは過去の研究で、若年発症大腸がん患者と平均的な年齢で発症した大腸がん患者では代謝産物に違いがあることを明らかにしていた。また別の研究では、大腸がんの若年患者と高齢患者では腸内微生物叢に違いがあることが示されている。Sangwan氏は、これらの研究は、若年発症大腸がんの研究を進める上で多くの示唆をもたらしたが、がんリスクに関わる要因が増えることにより、研究結果の解釈やその後の計画も複雑になると指摘する。さらに、腸内微生物が代謝産物を消費して独自の代謝産物を生成するという代謝産物と腸内微生物叢の相互作用も、問題をさらに複雑化する。　そこでSangwan氏らは、AIアルゴリズムを構築して、若年発症大腸がん患者20人（以下、若年患者）と60歳以上で大腸がんを発症した患者44人（以下、高齢患者）を対象に、血漿のメタボローム解析と腫瘍組織の16S rRNAアンプリコンシーケンス解析による腸内微生物叢の解析を行った。　その結果、若年患者と高齢患者の間に観察された違いの多くは食生活の違いに起因することが明らかになった。具体的には、若年患者では高齢患者に比べて、アミノ酸の消化により生成される代謝産物であるアルギニンのレベルと、尿素回路に関連する代謝産物のレベルが高い傾向にあることが明らかになった。尿素回路は、体内でタンパク質が消化される過程で生成されたアンモニアが血液から濾過され、最終的に尿とともに排泄されるプロセスである。　これらの結果について研究グループは、「若年発症大腸がん患者のこれらの代謝産物レベルの上昇は、赤肉や加工肉の長期にわたる過剰摂取により説明できる可能性がある」との見方を示している。またSangwan氏は、「本研究結果は、若年発症大腸がんの主な要因が食事であることを明確に示している。リスクに関連する主な代謝産物はすでに判明しているのだから、今後はこの結果に沿って研究を進めていけばよいだろう」と話している。　研究グループは、本研究結果は良い知らせだとの見方を示す。なぜなら当初、研究グループは、大腸がんリスクを下げるためには腸内微生物叢を大幅に変える必要があると考えていたからだ。論文の上席著者であるクリーブランドクリニックの消化器がん専門医であるSuneel Kamath氏は、「腸内微生物叢を変えるのは非常に複雑な上に難しい。食生活の変更も容易なわけではないが、腸内微生物叢を変えることに比べるとはるかに容易だ」と話す。さらに、研究グループは、大腸がんの検査としても、便サンプルの遺伝子配列を調べて腸内微生物のレベルを確認するより血液検査で代謝産物を調べる方が簡単な可能性があることも利点の一つだと述べている。　研究グループは、次のステップとして、より大規模な大腸がん患者を対象に研究結果を検証する予定だとしている。また、食事や薬剤によって代謝産物のレベルを下げることが可能かどうかも検証したいと話している。

　実験段階にある遺伝子検査によって、命に関わることもある血栓症のリスクを予測できる可能性のあることが、米ニューヨーク大学（NYU）グロスマン医科大学院心血管疾患予防センターのJeffrey Berger氏らの研究で示された。この新たな検査でスコアが高かった末梢動脈疾患（PAD）患者は、下肢血行再建術（足の閉塞した動脈を広げて血流を取り戻す治療）後の心筋梗塞や脳卒中、下肢切断のリスクが2倍以上であることが示されたという。この研究結果は、「Nature Communications」に8月20日掲載された。　この検査は、血小板の機能（反応性）が亢進状態であるかどうかを評価するもの。血小板は最も小さな血液細胞であり、傷ついた血管からの出血を検知すると凝集して血栓を形成する。本研究の背景情報によると、心臓専門医の間ではこれまで、一部の人で血小板機能が亢進し、心筋梗塞や脳卒中、PADなどを引き起こす血栓が形成されやすくなることが知られていた。しかし、血小板機能を調べるために日常的に行われている血小板凝集検査は、検査機関により結果が異なり、有用性は高くなかったという。　本研究ではまず、下肢血行再建術前にエピネフリン0.4μMを用いた血小板凝集能の測定を受けた254人のPAD患者を対象に、血小板機能の亢進と心筋梗塞や脳卒中、下肢切断の複合エンドポイント（MACLE）との関連が検討された。その結果、血小板機能亢進（凝集率60％超と定義）と判定された17.5％の患者での下肢血行再建術後30日以内のMACLEの発生リスクは、血小板機能亢進が認められなかった患者の2倍以上であることが明らかになった（37.2％対15.3％、HR 2.76、95％信頼区間1.5〜5.1）。　次にBerger氏らは、下肢血行再建術前に129人の患者（うち、血小板機能亢進が確認された患者は19人〔22.6％〕）から採取されていたサンプルを用いて血小板のRNAシーケンシングを行い、血小板機能亢進が認められなかった患者とは異なる451の遺伝子を特定した。その上で、バイオインフォマティクスを用いてこれらの遺伝的な差異に重み付けを行い、各患者の「Platelet Reactivity ExpreSsion Score（PRESS）；血小板反応性発現スコア」を算出した。その上で、血小板機能亢進患者の特定について、このスコアの性能を評価したところ、PRESSは、PAD患者においても（交差検証によるROC曲線下面積〔AUC〕0.81、95％信頼区間0.68〜0.94）、健康な参加者の独立コホートにおいても（AUC 0.77、95％信頼区間0.75〜0.79）、良好に機能することが示された。さらに、別のPAD患者の集団でPRESSの精度を検証した。その結果、PRESSのスコアが中央値を上回っていた患者では、中央値を下回っていた患者と比べて心筋梗塞や脳卒中のリスクが90％有意に高いことが示された。　「われわれの研究の結果は、血小板を中心に据えた新しいスコアリングシステムによって、血小板機能亢進とそれに関連する心血管イベントのリスクを、高い信頼性をもって予測できることを示している」とBerger氏は言う。同氏らによると、この血小板のスコアによって、心筋梗塞のリスクが高い疾患のある人だけでなく、健康な人についても血小板機能亢進の有無を判定できるのだという。　Berger氏はこの新たな検査について、「抗血小板療法の対象を、同療法の恩恵を受ける可能性が最も高い、血小板機能亢進を伴う患者に限定する助けとなる可能性がある」と付言している。　Berger氏はNYUのニュースリリースの中で、「現在、医師は血小板の機能とは直接関係のない脂質異常症や高血圧などのリスク因子に基づいて、血小板の活性を阻害する薬剤であるアスピリンを処方している」と説明。しかし同氏らは、アスピリンにより危険な出血リスクが高まる可能性のあることを指摘している。　NYUランゴン医学・病理学部助教のTessa Barrett氏は、「現在の診療では、心筋梗塞や脳卒中の初発予防に抗血小板療法をルーチンで行うことは推奨されていない。しかし、血小板をベースとした検査によってリスクの最も高い患者や、抗血小板療法による心血管イベントの予防において最大の恩恵が見込める患者を特定できる可能性がある」と話し、「このスコアにより、心血管疾患リスク抑制の個別化が進展する可能性がある」との展望を示している。

　スマートホームデバイスから娯楽やソーシャルメディアのアルゴリズムまで、今や人工知能（AI）は生活のさまざまな場面で使われているが、医療の現場での活用について人々はどう感じているのだろうか。米オハイオ州立大学ウェクスナー医療センターが8月21日に報告した、1,006人の米国人を対象にした新たな調査から、ほぼ7割以上の米国人が、ヘルスケア向上のために医療現場でもAIを活用すべきだと考えていることが明らかになった。　この調査により明らかになったことは、以下の通り。・75％の参加者は、AIはヒューマンエラーを最小限に抑えるのに役立つと考えている。・71％の参加者は、AIの活用による待ち時間の短縮を望んでいる。・70％の参加者は、診察中にAIがメモを取ることに抵抗がないと考えている。・66％の参加者は、AIが医療従事者のワークライフバランスを改善すると考えている。　その一方で、56％の参加者はヘルスケアにおけるAIの活用に対して多少の恐ろしさを感じており、70％の参加者はデータのプライバシー保護に対して懸念を抱いていることも明らかになった。　同医療センター最高医療情報責任者のRavi Tripathi氏は、「患者がデータのプライバシーとセキュリティーに懸念を抱いていることは承知しているが、われわれはこのテクノロジーを電子カルテと同じ基準で管理している」と述べている。　Tripathi氏らは、調査で明らかにされた問題のいくつかを検討するために、Microsoft社のアプリ「Dragon Ambient eXperience（DAX）Copilot」を試験的に導入した。このアプリは、会話型のアンビエントAIおよび生成型AIを用いて、医療従事者と患者の会話を、セキュリティーを確保しつつ聞き取って電子カルテに臨床記録の下書きを作成する。このアプリを使うことで、医療従事者は診察中に自身で入力する必要がなくなるため患者に集中でき、その後にAIが生成した記録を確認・編集することができる。　2024年1月中旬から3月中旬にかけて、プライマリケア医、循環器医、産婦人科医とadvanced practice provider（APP；医療の高い知識と技術を持ち、医師とともに患者の治療やケアを行う医療専門職）24人が、外来患者の了解を得た上で、このAIアプリを用いて診察の内容を記録した。診察が終わるとAIは1分足らずのうちにメモを整理して提示する準備を整える。　その結果についてTripathi氏は、「診察1回につき最大4分の時間の節約になることが分かった。その分、医師は患者と接し、教育を行い、今後の方針を理解してもらうことに時間を使える」と話す。同氏は続けて、「何人かの臨床医は以前のワークフローを好んだが、全体としては80％がパイロット試験を完了した。実際、8週間の試験期間中にアプリが診療に与えた影響はとても大きく、その後もAIソリューションを使い続けることを許可したほどだ」と述べている。　AIの支援に感銘を受けた医師の1人である、オハイオ州立大学の内科医であるHarrison Jackson氏は、「記録を残すことは必要だが、診察中の患者との対話の質を下げる原因となる。私は、『あなたよりもコンピューターと目を合わせる時間の方が長くて申し訳ない』と患者に謝罪するくらいだ」と話す。このAIアプリが作成した記録には、間違った代名詞や単語などの誤りも見られたが、見直す中ですぐに修正できるような内容だったという。　Jackson氏は、「このAIアプリを用いることで、患者一人一人と接する時間とアイコンタクトも増え、より質の高い時間を過ごせるようになった。私はしばしば、このAIプログラムが捉えることができるように、身体検査の内容を大きな声に出して述べるが、それが患者との良い会話を促すようだ」と語る。同氏はさらに「私の指導下で、レジデントにもこのテクノロジーを使わせているが、彼らの患者との対話の質や提示する治療計画の質が向上したのを実感している」とも話している。

　人工知能（AI）の大規模言語モデル（LLM）の一つである「ChatGPT-4（以下、GPT-4）」は、眼関連の知識と臨床推論力という点で眼科専門医と同等レベルに達しつつあることを示すデータが報告された。英オックスフォード大学のArun James Thirunavukarasu氏らの研究によるもので、詳細は「PLOS Digital Health」に4月17日掲載された。　LLMは近年、目覚ましく進歩してきており、一部では臨床応用の試みも始まっている。眼科領域でもGPT-4の有用性を示唆する研究結果が既に存在するが、それらの研究では、そのようなGPT-4の知識の豊富さが臨床能力に直結するかという点が検討されておらず、かつ、検証に用いられた課題がLLMの開発段階で既にネット環境に存在しているという“contamination”（汚染）によって、能力を正しく評価できていない可能性が指摘される。そこでThirunavukarasu氏らは、英国眼科専門医フェローシップ（FRCOphth）試験の予想問題を利用した検証を行った。FRCOphthの試験の出題内容は眼科専門医の実践的スキルにとって重要であり、かつそれらの情報がネット環境に公開されていないため、LLMの機械学習に利用されにくい。　この研究は、2023年4月29日～5月10日に行われた。まず、GPT-3.5とGPT-4を347項目の質問に対する回答で比較したところ、正答率は前者の48.4％に対し後者は61.7％であり、有意に優れていることが確認された（P＜0.01）。次に、質問項目数を模擬テストに利用された87問に絞り込み、GPT-3.5とGPT-4、およびChatGPT以外の2種類のLLM（LLaMA、PaLM 2）、5人の熟練した眼科医、眼科研修プログラム参加中の研修医3人、眼科研修を受けていない研修医2人で正答率を比較した。　まずLLMの結果に着目すると、GPT-4の正答率は69％であり、これはGPT-3.5の48％やLLaMAの32％、PaLM 2の56％よりも高値であって、GPT-3.5やLLaMAとの間には有意差が存在した（いずれもP＜0.01）。PaLM 2との差は有意水準未満だった（P＝0.09）。　一方、熟練した眼科医5人の正答率は中央値76％（範囲64～90）であり、GPT-4の成績はこの5人中3人と同等であって、2人より劣っていた。眼科研修医3人の正答率は59％（57～63）であり、GPT-4の成績はこの3人全員と同等だった。眼科研修を受けていない研修医2人の正答率は43％（41～44）であり、GPT-4の成績はこの両人に対して優れていた。　なお、テストの質問のタイプや内容別にLLMと人（医師）の回答とを比較した場合に、正答率が顕著に異なるような質問は特定されず（P＞0.05）、LLMの知識や推論能力のレベルは眼科領域全般にわたり一定の水準に達していると考えられた。このほか、GPT-3.5とGPT-4について、それらの回答がどちらのものかという情報をマスクした上で、5人の眼科専門医が内容を評価した結果、5人全員がGPT-4の回答を高く評価した。　Thirunavukarasu氏らは、「LLMの眼科領域の知識と推論能力は専門医レベルに近づいている。眼科の専門医療へのアクセスが限られているような状況では、LLMの回答が役に立つのではないか。ただし、本格的な臨床応用の可能性を探るには、さらなる研究が求められる」と述べている。　なお、1人の著者は、網膜疾患を検出するためのディープラーニングシステムに関する特許を保有している。

仮想データ・セットを用いて論文の表1を作成してみる前回は仮想データ・セットを用い、無料の統計解析ソフトであるEZR（Eazy R）の操作手順も交えて、変数の型とデータ・セット記述方法の使い分けについて解説しました（連載第46回参照）。今回は、前回同様に仮想データ・セットからEZRを操作して、表1（患者背景表）を実際に作成してみます。まず、下記の手順で仮想データ・セットをEZRに取り込みます。仮想データ・セットをダウンロードする※ダウンロードできない場合は、右クリックして「名前をつけてリンク先を保存」を選択してください。「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」次に、「グラフと表」→「サンプルの背景データのサマリー表の出力」を選択すると、下記のポップアップウィンドウが開きます。画像を拡大する上段の「群別する変数」とは、treatとしたカテゴリ変数（1；低たんぱく食厳格遵守群、0；低たんぱく食非厳格遵守群）でしたので、こちらを選択します（連載第46回参照）。中段の「カテゴリー変数」にはdm（糖尿病の有無）とsex（性別）を選択します（連載第46回参照）。前回、連続変数を記述する際にはまずヒストグラム（度数分布図）を描き、その分布がおおむね正規分布に近似しているかどうかを確認しましょう、と説明しました。UP（蛋白尿定量）は右に裾を引いたような非正規分布でしたので（連載第46回参照）、「連続変数（非正規分布）」として選択します。age（年齢）、albumin（血清アルブミン値）、eGFR、hemoglobin（ヘモグロビン値）、sbp（収縮期血圧）は「連続変数（正規分布）」とします。その他の設定はデフォルトのままでOKですが、下記の項目は以下のように変更してください。正規分布しない連続変数の範囲表示：四分位数範囲（Q1-Q3）※これは好みですので最小値と最大値のままでも可（連載第46回参照）。連続変数の表示の注釈を加える：Yes出力先：CSVファイル出力設定が完了したらOKをクリックしてみましょう。EZRの出力ウィンドウに下図の表が作成されたでしょうか。画像を拡大するtreat群別に下記のようにそれぞれの背景データのサマリーが表で示されています（連載第46回参照）。カテゴリ変数は群別に実数とその割合で連続変数（正規分布）は平均値（Mean）と標準偏差（SD）で連続変数（非正規分布）は中央値（Median）と四分位範囲（Inter-quartile range：IQR）でこの表はCSVファイルとしても出力されています。CSVファイルを英文論文の表1として使えるように成形したものを以下に示します。画像を拡大する可読性を高めるために、数値は四捨五入して有効数字3桁で丸めています。また、脚注（footnote）で略語をスペルアウトなどして、表だけで独立して理解できるように作成することが重要です。表1でp値を記載するかどうかですが、筆者はどちらかというと「記載しない派」です。なぜなら、表1の主な目的は、解析対象となった参加者の記述統計を示すことだからです。場合によっては、表1で異なる群間の比較を示すという意味合いもあることがあります。けれども、p値はあくまで統計的な有意性を示す指標であり、臨床的に意味のある差を示すものではないことに留意が必要です（連載第44回参照）。たとえば、今回作成した表1をみてみましょう。低たんぱく食厳格遵守群と低たんぱく食厳格非遵守群で、性別以外の患者背景にはいずれも統計学的有意差（p＜0.05）がついています。両群間で年齢は4歳以上、糖尿病の有病割合は10％以上、収縮期血圧も5mmHg以上差があるので、これらの要因については臨床的にも意味がある差異なのかもしれません。しかし、血清アルブミン値やヘモグロビン値の1ポイントにも満たないわずかな差は臨床的に大きな意味を持つでしょうか。サンプルサイズがそこそこ大きい場合、臨床的にはごくわずかな差でも統計学的には有意差が出ることがあります。というわけで、筆者は投稿時点では表1にp値を示さないことが多いです。ただ、査読の段階でエディターやレビュワーからp値も記載するように指摘されることもあり、その際は素直に従います（笑）。

　好酸球性増悪は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）増悪の30％、喘息増悪の50％を占めるとされている。治療には経口ステロイド薬（OCS）が用いられることがあるが、治療効果は短く、治療失敗率も高いという課題が存在する。そこで、好酸球を速やかに除去する作用を有するベンラリズマブの好酸球性増悪に対する効果を検討することを目的として、海外第II相無作為化比較試験「ABRA試験」が実施された。その結果、ベンラリズマブはOCSのプレドニゾロンと比較して、28日後における症状と90日後における治療失敗率を改善することが示された。2024年9月7～11日にオーストリア・ウィーンで開催された欧州呼吸器学会（ERS International Congress 2024）において、英国・オックスフォード大学のMona Bafadhel氏が報告した。・試験デザイン：海外第II相無作為化比較試験・対象：過去12ヵ月間に1回以上の増悪があり、好酸球性増悪（増悪時の好酸球数が300cells/μL以上）の認められる喘息またはCOPD患者・試験群1（ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群）：ベンラリズマブ（100mg単回、皮下投与）＋プレドニゾロン（30mg×5日、経口投与）　52例・試験群2（ベンラリズマブ群）：ベンラリズマブ（同上）　53例・対照群（プレドニゾロン群）：プレドニゾロン（同上）　53例・評価項目：［主要評価項目］28日後におけるVASで評価した症状、90日後における治療失敗率（死亡、入院、再治療）［副次評価項目］治療失敗までの期間、MRC息切れスケールで評価した息切れ、呼吸機能など　なお、ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群とベンラリズマブ群を統合し（ベンラリズマブ統合群）、プレドニゾロン群との比較により評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の内訳は、喘息が55.7％（88例）、COPDが32.2％（51例）、喘息とCOPDのオーバーラップが12.0％（19例）であった。・主要評価項目の28日後におけるVASで評価した症状のベースラインからの変化量（平均値）は、プレドニゾロン群が103であったのに対し、ベンラリズマブ統合群は152であり、ベンラリズマブ統合群が有意に改善した（p＝0.006）。・28日後におけるVASで評価した症状のベースラインからの変化量のサブグループ解析において、ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群、ベンラリズマブ群はいずれもプレドニゾロン群と比べて有意に改善した（それぞれp＝0.013、p＝0.027）。・主要評価項目の90日後における治療失敗率は、プレドニゾロン群が73.6％（39例）であったのに対しベンラリズマブ統合群は45.2％（47例）であり、ベンラリズマブ統合群が有意に治療失敗率を改善した（オッズ比：0.264、95％信頼区間[CI]：0.125～0.556、p＜0.001）。・90日後における治療失敗率のサブグループ解析において、ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群、ベンラリズマブ群はいずれもプレドニゾロン群と比べて有意に改善した（それぞれp＜0.001、p＝0.005）。・治療失敗までの期間は、ベンラリズマブ統合群がプレドニゾロン群と比べて有意に改善した（ハザード比：0.393、95％CI：0.252～0.612、p＜0.001）。・28日後におけるMRCスケールの群間差は0.39（95％CI：0.08～0.69、p＝0.013）であり、ベンラリズマブ統合群が有意に改善した。　本研究結果について、Bafadhel氏は「ベンラリズマブ単回投与は、好酸球性増悪に対する標準治療のプレドニゾロンに対し、優越性を示した」とまとめた。

　急性冠症候群（ACS）患者の冠動脈ステント留置後の標準治療は、12ヵ月間の抗血小板2剤併用療法（DAPT）となっている。この標準治療とDAPTからチカグレロルへと段階的減薬（de-escalation）を行う治療を比較したエビデンスの要約を目的に、スイス・Universita della Svizzera ItalianaのMarco Valgimigli氏らSingle Versus Dual Antiplatelet Therapy（Sidney-4）collaborator groupは、無作為化試験のシステマティックレビューおよび個々の患者データ（IPD）レベルのメタ解析を行った。とくにACS患者では、12ヵ月間のDAPT単独療法と比較して、DAPTからチカグレロルへの段階的減薬は、虚血のリスクを増大することなく大出血リスクを軽減することが示された。Lancet誌2024年9月7日号掲載の報告。チカグレロル単独療法の有効性と安全性をIPDレベルメタ解析で評価　研究グループは、冠動脈薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者における短期DAPT（2週～3ヵ月）後チカグレロル単独療法（90mgを1日2回）について、12ヵ月DAPTと比較した有効性と安全性を評価するため、システマティックレビューおよびIPDレベルのメタ解析を行った。　対象試験は、冠動脈血行再建術後のP2Y12阻害薬単独療法とDAPTを比較した中央判定エンドポイントを有する無作為化試験とし、Ovid MEDLINE、Embaseおよび2つのウェブサイト（www.tctmd.comおよびwww.escardio.org）を各データベースの開始から2024年5月20日まで検索した。長期の経口抗凝固薬適応患者を含む試験は除外した。　Cochrane risk-of-biasツールを用いてバイアスリスクを評価。適格試験の主任研究者から匿名化された電子データセットでIPDの提供を受けた。　主要エンドポイントは、主要有害心血管または脳血管イベント（MACCE［全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合］、per-protocol集団で非劣性を検証）、Bleeding Academic Research Consortium（BARC）出血基準タイプ3または5の出血（ITT集団で優越性を検証）、および全死因死亡（ITT集団で優越性を検証）の3つとし、階層的に解析した。すべてのアウトカムは、Kaplan-Meier推定値で報告された。非劣性の検証は片側α値0.025を用い、事前規定の非劣性マージンは1.15（ハザード比[HR]スケール）であった。その後に順位付け優越性の検証を両側α値0.05を用いて行った。とくに女性で、チカグレロル単独療法にベネフィットありの可能性　合計8,361件の文献がスクリーニングされ、うち610件がタイトルおよび要約のスクリーニング中に適格の可能性があるとみなされた。その中で患者をチカグレロル単独療法またはDAPTに無作為化した6試験が特定された。　段階的減薬は介入後中央値78日（四分位範囲[IQR]：31～92）で行われ、治療期間の中央値は334日（329～365）であった。　per-protocol集団（2万3,256例）において、MACCE発生は、チカグレロル単独療法群297件（Kaplan-Meier推定値2.8％）、DAPT群は332件（3.2％）であった（HR：0.91［95％信頼区間[CI]：0.78～1.07］、非劣性のp＝0.0039、τ2＜0.0001）。　ITT集団（2万4,407例）において、BARC出血基準タイプ3または5の出血（Kaplan-Meier推定値0.9％ vs.2.1％、HR：0.43［95％CI：0.34～0.54］、優越性のp＜0.0001、τ2＝0.079）および全死因死亡（0.9％ vs.1.2％、0.76［0.59～0.98］、p＝0.034、τ2＜0.0001）は、いずれもチカグレロル単独療法群で低減した。　試験の逐次解析で、被験者全体およびACS集団におけるMACCEの非劣性および出血の優越性の強固なエビデンスが示された（z曲線は無益性の境界を越えたりnull値に近づいたりすることなく、モニタリング境界を越えるか必要な情報サイズを満たした）。　治療効果は、MACCE（相互作用のp＝0.041）、全死因死亡（0.050）については性別による不均一性がみられ、女性ではチカグレロル単独療法のベネフィットがある可能性が示唆された。また、出血は臨床症状による不均一性がみられ（相互作用のp＝0.022）、ACS患者ではチカグレロル単独療法にベネフィットがあることが示唆された。　これらの結果を踏まえて著者は、「チカグレロル単独療法は、とくに女性において生存ベネフィットとも関連する可能性があり、さらなる検討が必要である」と述べている。

　進行性の致死的疾患であるトランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）患者において、ブトリシランによる治療はプラセボとの比較において、全死因死亡および心血管イベントのリスクを低下させ、機能的能力とQOLを維持することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのMarianna Fontana氏らHELIOS-B Trial Investigatorsが行った二重盲検無作為化試験で示された。ブトリシランは、肝臓のトランスサイレチンの産生を阻害する皮下投与のRNA干渉（RNAi）治療薬である。NEJM誌オンライン版2024年8月30日号掲載の報告。ブトリシランvs.プラセボの無作為化試験　研究グループは、ATTR-CM患者をブトリシラン25mgまたはプラセボの投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付け、12週ごとに最長36ヵ月間投与を行い有効性と安全性を評価した。　主要エンドポイントは、全死因死亡および心血管イベントの再発の複合とした。副次エンドポイントは、全死因死亡、6分間歩行テストの移動距離のベースラインからの変化、カンザスシティ心筋症質問票全体の要約（KCCQ-OS）スコアのベースラインからの変化などであった。　有効性のエンドポイントは全集団および単独療法集団（ベースラインでタファミジス非投与の患者）で評価し、階層的に検証した。全死因死亡・心血管イベントの再発リスクを有意に低下　合計655例が無作為化された（ブトリシラン群326例、プラセボ群329例）。ブトリシラン群は、プラセボ群と比較して全死因死亡および心血管イベントの再発リスクが低下した（全集団のハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.93、p＝0.01、単独療法集団のHR：0.67、95％CI：0.49～0.93、p＝0.02）。また、42ヵ月間の全死因死亡リスクが低下した（HR：0.65、95％CI：0.46～0.90、p＝0.01）。主要エンドポイントのイベント発生は、ブトリシラン群163例、プラセボ群202例であった。　全集団において、ブトリシラン群はプラセボ群と比較して、6分間歩行テストの移動距離の短縮が少なく（最小二乗平均差：26.5m、95％CI：13.4～39.6、p＜0.001）、KCCQ-OSスコアの低下が少なかった（5.8ポイント、2.4～9.2、p＜0.001）。同様のベネフィットは、単独療法集団でも観察された。　有害事象の発現頻度は、両群で類似していた（ブトリシラン群99％、プラセボ群98％）。重篤な有害事象の発現率は、ブトリシラン群62％、プラセボ群67％であった。

　末期腎不全を患っているが腎移植の対象とはならない高齢患者に透析を行っても、得られるベネフィットと健康上のリスクのバランスは悪く、透析を行わない選択肢を検討する方が望ましいケースもあるとする研究結果が報告された。この研究によると、腎不全の診断後1カ月以内に透析を開始した高齢患者は、透析開始まで1カ月以上待った患者や透析を受けなかった患者に比べて、生存日数は平均で9日長かったものの、入院日数も13.6日多かったことが明らかになったという。米スタンフォード大学医学部腎臓学分野のMaria Montez-Rath氏らによるこの研究結果は、「Annals of Internal Medicine」に8月20日掲載された。　この研究でMontez-Rath氏らは、米国退役軍人省（VA）のデータを用いて、2010年から2018年の間に慢性腎不全の診断を受けた65歳以上の患者2万440人（平均年齢77.9歳）の健康記録を評価した。これらの患者は、推算糸球体濾過量（eGFR）が12mL/分/1.73m2以下で、腎臓移植の対象にはされていなかった。Montez-Rath氏らは、患者を診断後30日以内に透析を開始した群（透析群）と、医学的管理を継続した群（医学的管理群）に分けた。　診断から透析開始までの期間中央値は、透析群で8.0日、医学的管理群で3.0年であった。3.0年の追跡期間における平均生存日数は、透析群で770日、医学的管理群で761日であったが、有意な群間差は認められなかった（差9.3日、95％信頼区間−17.4〜30.1日）。その一方で、透析群では医学的管理群に比べて、自宅で過ごした日数が13.6日少なかった。年齢層別に検討すると、65〜79歳では透析群は医学的管理群よりも平均生存日数が16.6日長かったが、自宅で過ごした日数は14.4日少なかった。一方、80歳以上では、透析群は医学的管理群よりも平均生存日数が60.0日長かったが、自宅で過ごした日数は12.9日少なかった。さらに、医学的管理群の中でも、追跡期間中に透析を開始しなかった患者と透析群を対象に検討すると、透析群の方が生存期間は77.6日長かったが、自宅で過ごした日数は14.7日少なかった。　こうした結果を受けてMontez-Rath氏は、「透析は、75歳や80歳の患者が本当に望んでいることなのだろうか」と疑問を呈する。同氏は、「本研究結果は、診断後すぐに透析を開始すれば生存期間は延びるかもしれないが、透析に長い時間を費やすことになり、入院が必要になる可能性も高まることを示している」と付け加えている。　論文の上席著者であるスタンフォード大学医学部腎臓学教授のManjula Tamura氏は、「透析は、けいれんや疲労などの副作用を伴う上に、通常、1回当たり3～4時間の通院が週に3回必要になる、かなり集中的な治療であり、生活習慣の大きな変化を伴う」と指摘する。そして、「全ての患者にとって、特に高齢患者にとって、透析開始により得るものと失うものを理解することは極めて重要だ。患者と医師は、透析を行うかどうかと透析開始のタイミングを慎重に検討すべきだ」と主張する。　Montez-Rath氏は、「患者やその家族は、透析が唯一の選択肢である、あるいは透析により寿命が大幅に延びると考えがちだ。患者は、透析が何を意味するのかをよく理解せずに同意してしまうことが多い」と話す。一方Tamura氏は、医師の方も、患者に希望を与えたい、あるいは透析治療の欠点を十分に理解していないという理由で患者に透析を勧めることがあると指摘する。　Tamura氏は、「医師は、フレイルのある高齢患者に対する透析を、延命の手段ではなく、症状緩和を目的とする治療として説明することを検討する必要があるかもしれない」との考えを示す。同氏は、「現在、透析は、患者にとって生きるか死ぬかの選択肢として捉えられることが多い。このように説明されると、患者には透析が自分の目的に合致するかどうかを考える余裕がなくなる上に、治療により得られるベネフィットやウェルビーイングの過大評価にもつながる。しかし、透析が症状緩和として説明されると、患者は透析により得られるものもあれば失うものもあるということをより理解しやすくなるだろう」と話している。

1 疾患概要■ 概念・定義1966年、角膜混濁、貧血、蛋白尿を呈し、慢性腎炎の疑いで33歳の女性がノルウェー・オスロの病院でみつかった。腎機能は正常ではあるが、血清アルブミンはやや低く、血漿総コレステロール、トリグリセリドが高値で、コレステロールのほとんどはエステル化されていなかった。腎生検では糸球体係蹄に泡沫細胞が認められた。その後、患者の姉妹に同様の所見を認め、遺伝性の疾患であることが疑われた。その後、ノルウェーで別の3家系がみつかり、後にこれらの患者は同一の遺伝子異常を保有していた。患者は血中のレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）活性を欠損しており、NorumとGjoneによりこの疾患が家族性LCAT欠損症（Familial LCAT deficiency：FLD）と名付けられた。後にCarlsonとPhilipsonによって魚眼病（Fish eye disease：FED）が報告された。LCATは、血漿リポタンパク質上のコレステロールのエステル化反応を触媒し、この反応はHDL上とアポリポ蛋白（アポ）B含有リポ蛋白（LDLとVLDL）上の両方で起こる。前者をα活性、後者をβ活性と呼ぶ。LCAT蛋白のα活性とβ活性の両者を欠損する病態がFLD、α活性のみを欠損する病態がFEDと定義されている。現在これらはいずれもLCAT遺伝子の変異による常染色体潜性遺伝性疾患であることが知られており、LCAT機能異常を原因とする脂質代謝異常とリポ蛋白異常を介してさまざまな合併症を引き起こす1-3）。わが国では、2015年7月1日に指定難病（259）として認定されている。■ 疫学FLDおよびFED症例の大部分はヨーロッパで報告されており、FLD症例報告数は男性が多い。ヘテロ接合体の地理的分布は、FEDとFED患者にみられる分布と同じである。興味深いことに、ヘテロ接合体の性別分布は、FED変異とFLD変異のヘテロ接合体の男女比は同等であると報告されている。角膜混濁はほぼすべてのFLDおよびFED患者に認められる。HDL-C値は、FLDとFEDの両者で一様に低く、ほとんどの患者で10mg/dL未満である。FLD症例の85％以上は報告時に蛋白尿を呈しているが、FED症例では蛋白尿は報告されていない。FLD患者のほとんどは貧血を合併している。臨床学的に明らかな動脈硬化性心血管疾患は、FLD患者の10％程度、FED患者の25％程度で報告されている。■ 病因第16番染色体短腕に存在するLCAT遺伝子の変異が原因である。単一遺伝子（LCAT遺伝子）の変異による先天性疾患であり、常染色体潜性遺伝形式をとり、既報では100万人に1人程度の頻度であると述べられている。わが国において同定されている遺伝子変異は20種類程度ある。■ 症状LCAT欠損症の典型的な臨床所見を表に記載した。表　LCAT欠損症の典型的臨床所見画像を拡大するLCAT活性測定法は外因性（HDL様）基質を用いる方法でα活性を評価できる。内因性基質を用いる方法では、血中の総エステル化活性（Cholesterol esterification rate：CER）が評価できる。これらを併用することで、FLDとFEDの鑑別が可能である。1）脂質代謝異常LCATによる血漿リポ蛋白上のコレステロールのエステル化反応は、アポA-IやEなどのアポリポ蛋白の存在を必要とする。FLDやFEDにおけるLCAT活性の低下はHDL-Cの顕著な減少を引き起こし、未熟なHDLが血漿中に残り、電子顕微鏡観察で連銭形成として現れる。このHDLの成熟や機能の障害に伴ってさまざまな合併症が引き起こされる。2）眼科所見角膜混濁はしばしば本症で認識される最初の臨床所見であり、幼少期から認められる。患者角膜実質に顕著な遊離コレステロールとリン脂質の蓄積が観察される。FLDよりもFEDにおいてより顕著である。本症では中心視力は比較的保たれているものの、コントラスト感度の低下が顕著であり、患者は夜盲、羞明といった自覚症状を訴えることがある。3）血液系異常赤血球膜の脂質組成異常により標的赤血球が出現し溶血性貧血が認められる。赤血球の半減期が健常人の半分程度である。また、溶血のため血糖値と比較してHbA1cが相対的に低値となる。4）蛋白尿、腎機能障害幼少期から重篤になるケースは報告されていないが、蛋白尿から進行性の腎不全を発症する。FEDでは一般に認められない。患者LDL分画に異常リポ蛋白が認められ、それが腎機能障害と関連することが示唆されている。5）動脈硬化前述のように動脈硬化性心血管疾患を合併することがある。しかし、これまでに行われている研究の範囲では、LCAT欠損が動脈硬化性心血管疾患のリスクとなるかどうかはどちらとも言えず、はっきりとした結論は得られていない。■ 予後本症の予後を規定するのは、腎機能障害であると考えられる。特定のFLD変異を有する1家系を中央値で12年間追跡調査した研究によると、ホモ接合体ではeGFRが年平均3.56mL/min/1.73m2悪化したのに対し、ヘテロ接合体では1.33mL/分/1.73m2、対照では0.68mL/min/1.73m2であった4）。また、これまでの症例報告をまとめた最近の総説において、FLD患者は年平均6.18mL/min/1.73m2悪化していると報告されている3）。18例のFLD患者を中央値で12年間追跡調査した研究では、腎イベント（透析、腎移植、腎合併症による死亡）は中央値46歳で起こると報告されている5）。これらの報告から、典型的な症例では、蛋白尿を30歳頃から認め、腎不全を40〜50歳で発症すると考えられる。FLDとFEDに共通して、角膜混濁の進行による患者QOLの低下も大きな問題である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査角膜混濁、低HDL-C血症が本症を疑うべき主な臨床所見である。さらにFLDでは蛋白尿を認める場合がある。HDL-Cはほとんどの症例で10mg/dL未満である。LCATがコレステロールのエステル化を触媒する酵素であることから、総コレステロールに占めるエステル化コレステロールの割合（CE/TC）が低下する。CE/TCはFLDで著減するのに対し、α活性のみが欠損するFEDは大きく低下することはない。■ 特殊検査1）脂質検査HDLの主要なアポリポ蛋白であるアポA-I、A-IIが低下する。血清または血漿中LCAT活性の低下が認められる。LDL分画を中心として異常リポ蛋白が同定される。2）眼科検査Slit-lamp examination（細隙灯検査）により上皮を除く角膜層に灰白色の粒状斑が観察される。本症の患者の中心視力は、比較的保たれているケースが多い一方で、コントラスト感度検査で正常範囲から逸脱することが報告されている。■ 腎生検FLDが疑われる場合は腎生検が有用である。糸球体基底膜、血管内皮下への遊離コレステロールとリン脂質の沈着が認められる。泡沫細胞の蓄積、ボーマン嚢や糸球体基底膜の肥厚が観察される。電子顕微鏡観察では毛細管腔、基底膜、メサンギウム領域に高電子密度の膜構造の蓄積が認められる。■ 確定診断遺伝子解析においてLCAT遺伝子変異を認める。以下に本症の診断基準を示す。＜診断基準＞本邦におけるLCAT欠損症の診断基準を難病情報センターのホームページより引用した（2024年7月）。最新の情報については、当該ホームページまたは原発性脂質異常症に関する調査研究班のホームページで確認いただきたい。A．必須項目1．血中HDLコレステロール値25mg/dL未満2．コレステロールエステル比の低下（60％以下）B．症状1．蛋白尿または腎機能障害2．角膜混濁C．検査所見1．血液・生化学的検査所見（1）貧血（ヘモグロビン値＜11g/dL）（2）赤血球形態の異常（いわゆる「標的赤血球」「大小不同症」「奇形赤血球症」「口状赤血球」）（3）異常リポ蛋白の出現（Lp-X、大型TG rich LDL）（4）眼科検査所見：コントラスト感度の正常範囲からの逸脱D．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。他の遺伝性低HDLコレステロール血症（タンジール病、アポリポタンパクA-I欠損症）、続発性LCAT欠損症（肝疾患（肝硬変・劇症肝炎）、胆道閉塞、低栄養、悪液質など蛋白合成低下を呈する病態、基礎疾患を有する自己免疫性LCAT欠損症）二次性低HDLコレステロール血症*1（*1 外科手術後、肝障害（とくに肝硬変や重症肝炎、回復期を含む）、全身性炎症疾患の急性期、がんなどの消耗性疾患など、過去6ヵ月以内のプロブコールの内服歴、プロブコールとフィブラートの併用（プロブコール服用中止後の処方も含む））E．遺伝学的検査LCAT遺伝子の変異＜診断のカテゴリー＞必須項目の2項目を満たした例において、以下のように判定する。DefiniteB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外し、Eを満たすものProbableB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外したもの3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 臓器移植腎移植は一時的な腎機能改善には効果があるが、再発のリスクがある。角膜移植も同様である。■ 食事および薬物治療低脂肪食により腎機能障害の進展が遅延した症例がある。腎機能の増悪の予防や改善を目的とした薬物療法が行われた症例がある。いずれも対症療法であり、長期の進展予防効果や再発の可能性は明らかでない。■ 人工HDL（HDL-mimetic）人工HDLの輸注により腎機能の低下が遅延し、腎生検では脂質沈着がわずかに減少したと報告されている。■ 酵素補充療法組換え型LCAT蛋白の輸注によるものと、遺伝子治療による酵素補充療法が考えられる。1）組換え型LCAT製剤米国で組換え型LCATの臨床試験が1例実施され、脂質異常の改善とともに貧血、腎機能の改善が認められたが、その効果は2週間程度であった。繰り返し投与が必須であり、また、臨床試験期間中に組換え型LCATの供給が不足し、当該患者は透析治療に移行したと報告されている。2）遺伝子治療遺伝子治療は、より持続的な酵素補充が可能であると考えられる。LCAT遺伝子発現アデノ随伴ウイルスベクターが動物実験で評価されている。わが国で脂肪細胞を用いたex vivo遺伝子細胞治療が、臨床試験段階にある。投与された1例において、LCAT活性は臨床試験期間を通じて患者血清中に検出されている。これらは長期の有効性が期待される。4 今後の展望FLDとFEDの診断には、代謝内科、眼科、腎臓内科など複数の診療科の関与が必要であること、また、本疾患が自覚症状に乏しいことなどにより診断が遅れる、もしくは診断に至っていない患者がいると考えられる。わが国では、現状LCAT活性の測定や遺伝子検査は保険適用対象外であり、このことも医師が患者を診断することを困難にしている。現在、遺伝子組換え製剤の輸血や遺伝子・細胞治療によるLCAT酵素補充療法が開発中である。近い将来、これらの治療法が実用化され、患者のQOLが改善されることが期待される。5 主たる診療科代謝内科、眼科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患政策研究事業（原発性脂質異常症に関する調査研究）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会ガイドライン「低脂血症の診断と治療 動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版」（2023年6月30日発行）（医療従事者向けのまとまった情報）千葉大学医学部附属病院【動画】LCAT欠損症について【動画】LCAT欠損症の治療について未来開拓センター（いずれも一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報LCAT欠損症患者会（患者とその家族および支援者の会）1）Santamarina-Fojo S, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. 2001;2817-2833.2）Kuroda M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;28:679-691.3）Vitali C, et al. J Lipid Res. 2022;63:100-169.4）Fountoulakis N, et al. Am J Kidney Dis. 2019;74:510-522.5）Pavanello C, et al. J Lipid Res. 2020;61:1784-1788.公開履歴初回2024年9月12日

　双極症は、重度の精神疾患であり、境界性パーソナリティ障害（BPD）を合併することが多く、これにより症状がより複雑化する。中国・河北医科大学のChao-Min Wang氏らは、双極症患者のBPD合併の有無による認知機能障害への影響を調査した。World Journal of Psychiatry誌2024年8月19日号の報告。　対象は、BPD合併双極症患者（BPD＋BD群）80例およびBPDを合併していない双極症患者（BD群）80例、健康対照群80例。各群の認知機能の評価には、神経心理検査アーバンズ（RBANS）中国語版、ストループ検査（SCWT）、ウェクスラー式知能検査改訂版（WAIS-RC）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・BPD＋BD群およびBP群のRBANS、SCWT、WAIS-RCは、対照群と比較し有意に低かった（p＜0.05）。・BPD＋BD群は、BP群と比較し、単一文字、単一色、二重文字、二重色のSCWT時間が有意に長く、RBANSの即時記憶、視覚的幅、言語機能次元、合計スコアのスコア低下が認められ、WAIS-RCの言語IQ、パフォーマンスIQ、全体IQのスコアも低かった（p＜0.05）。・BPD＋BD群は、BP群と比較し、SCWTにおける単一文字時間、単一色時間、二重文字時間、二重色時間が有意に長かった（p＜0.05）。　著者らは、「BPDを合併した双極症患者は、合併していない患者と比較し、認知機能がより低下していた」と結論付けている。

　サンバイオは2024年9月5日、2016～19年に実施した外傷性脳損傷に起因する慢性期運動機能障害を有する患者を対象に、ヒト（同種）骨髄由来加工間葉系幹細胞SB623の有効性および安全性を検討する第II相多施設共同無作為化二重盲検比較試験（STEMTRA試験）の48週（最終）までの結果がNeurology誌に掲載されたと発表した。　STEMTRA試験では、適格患者63例がSB623低用量群（2.5×106個群）、中用量群（5.0×106個群）、高用量群（10.0×106個群）および偽手術群に1：1：1：1で無作為化され、46例にSB623が投与され15例が対照群として偽手術を受けた。　主要評価項目である24週時点のFugl-Meyer Motor Scale（FMMS）のベースラインからの改善は、SB623移植後または偽手術実施後24週目に評価され、SB623投与群では偽手術を受けた対照群と比較して有意な改善が認められた（SB623投与群8.3点、対照群2.3点、p＝0.04）。48週時点のFMMSのベースラインからの改善は、SB623投与群全体では偽手術を受けた対照群と比較して有意差が認められなかったものの、中用量群では、有意な改善が認められた（中用量群10.5点、対照群4.1点、p＝0.02）。さらに、SB623投与群では48週時点のAction Research Arm Test（ARAT）、歩行速度、NeuroQOL上肢・下肢機能評価で運動機能および日常生活動作のベースラインからの改善がみられた。SB623の新たな安全性上の懸念は認められなかった。　SB623は、厚生労働省より再生医療等製品として「先駆け審査指定制度」の対象品目として指定され、日本では「アクーゴ脳内移植用注」として2024年7月に外傷性脳損傷に伴う慢性期の運動麻痺の改善治療薬の条件及び期限付き承認を得た。米国では、米国食品医薬品局（FDA）よりRMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy）指定を、欧州では欧州医薬品庁（EMA）より先端医療医薬品（ATMP）の指定を受けている。

　重症化リスクの高い季節性インフルエンザウイルス曝露者に対し、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルによる曝露後予防投与は、症候性季節性インフルエンザのリスクを低下させる可能性が示された。また、これらの抗ウイルス薬は、ヒトへの感染で重症化を引き起こす新型インフルエンザAウイルス曝露者に対しても、予防投与により人獣共通インフルエンザの発症リスクを軽減する可能性が示されたという。中国・重慶医科大学附属第二医院のYunli Zhao氏らがシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析の結果を報告した。抗ウイルス薬のノイラミニダーゼ阻害薬による曝露後予防投与は、インフルエンザの発症および症候性インフルエンザのリスクを低減することが可能だが、その他のクラスの抗ウイルス薬の有効性は不明のままであった。Lancet誌2024年8月24日号掲載の報告。6種の抗ウイルス薬についてシステマティックレビューとネットワークメタ解析　研究グループは、WHOインフルエンザガイドラインの更新サポートのために、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析により、抗ウイルス薬のインフルエンザ曝露後予防について評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.govを用いて、インフルエンザ予防における抗ウイルス薬の有効性と安全性を他の抗ウイルス薬、プラセボまたは標準治療と比較した、2023年9月20日までに公開された無作為化比較試験を系統的に検索。2人1組のレビュワーが独立して試験をレビューし、データを抽出、バイアスリスクを評価した。　ネットワークメタ解析は頻度論的（frequentist）ランダム効果モデルを用いて行い、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いてエビデンスの確実性を評価した。　重視したアウトカムは、症候性または無症候性の感染、入院、全死因死亡、抗ウイルス薬に関連した有害事象、重篤な有害事象であった。　検索により公表論文1万1,845本を特定し、6種の抗ウイルス薬（ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジン、リマンタジン）に関する33試験・被験者1万9,096例（平均年齢6.75～81.15歳）をシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析に組み入れた。ほとんどの試験でバイアスリスクは低いと評価された。ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは軽減効果がある可能性　ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、重症化リスクの高い被験者において、季節性インフルエンザ曝露後、速やかに投与することで（例：48時間以内）症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆された（ザナミビル［リスク比：0.35、95％信頼区間[CI]：0.25～0.50］、オセルタミビル［0.40、0.26～0.62］、ラニナミビル［0.43、0.30～0.63］、バロキサビル［0.43、0.23～0.79］、確実性は中程度）。これらの抗ウイルス薬は、重症化リスクの低い人では、季節性インフルエンザに曝露後、速やかに投与しても症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減しない可能性が示唆された（確実性は中程度）。　また、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、感染したヒトの重症化と関連する新型インフルエンザAウイルス曝露後に、速やかに投与したときは、人獣共通インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆された（確実性は低度）。　オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジンは、すべてのインフルエンザのリスクを低下させる可能性が示唆された（症候性および無症候性の感染：確実性は中程度）。　ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、無症候性インフルエンザウイルスの感染または全死因死亡の予防に、ほとんどまたはまったく効果がない可能性が示唆された（確実性は高度または中程度）。　オセルタミビルは、入院への効果は、ほとんどまたはまったくない可能性が示唆された（確実性は中程度）。　6種の抗ウイルス薬はすべて、エビデンスの確実性は異なるが、薬剤関連の有害事象または重篤な有害事象の発現頻度を有意に増加させないことが示唆された。

　発症後3時間以内に静脈内血栓溶解療法を受けた急性期脳梗塞患者において、アルガトロバン（抗凝固薬）またはeptifibatide（抗血小板薬）の静脈内投与による補助療法は、脳梗塞後の障害を減少させず、死亡の増加と関連することが、米国・セントルイス・ワシントン大学のOpeolu Adeoye氏らが行った第III相無作為化試験の結果で示された。静脈内血栓溶解療法は急性期脳梗塞の標準治療であるが、アルガトロバンまたはeptifibatideと併用した場合の有効性と安全性は不明であった。NEJM誌2024年9月5日号掲載の報告。アルガトロバン、eptifibatideまたはプラセボを投与し有効性と安全性を評価　米国57施設で3群アダプティブ単盲検無作為化試験を実施した。発症後3時間以内に静脈内血栓溶解療法を受けた急性期脳梗塞患者を、血栓溶解療法開始後75分以内に、アルガトロバンを静脈内投与する群（アルガトロバン群）、eptifibatideを静脈内投与する群（eptifibatide群）またはプラセボを静脈内投与する群（プラセボ群）に割り付けた。　主要有効性アウトカムは、90日時点の効用値で重み付けした修正Rankinスケール（UW-mRS）スコア（範囲：0～10、高スコアほど良好なアウトカムを示す）で、中央判定により評価した。　主要安全性アウトカムは、無作為化後36時間以内の症候性頭蓋内出血とした。アウトカム改善は認められず、死亡率が高い　合計514例が無作為化された（アルガトロバン群59例、eptifibatide群227例、プラセボ群228例）。すべての患者が静脈内血栓溶解療法を受け（アルテプラーゼ投与70％、tenecteplase投与30％）、225例（44％）が血管内血栓除去術を受けた。　90日時点のUW-mRSスコア（平均値±SD）は、アルガトロバン群5.2±3.7、eptifibatide群6.3±3.2、プラセボ群6.8±3.0であった。　アルガトロバンがプラセボよりも良好である事後確率は0.002（UW-mRSスコアの事後平均群間差：－1.51±0.51）であり、eptifibatideがプラセボよりも良好である事後確率は0.041（－0.50±0.29）であった。　症候性頭蓋内出血の発生率は、3群で同程度であった（アルガトロバン群4％、eptifibatide群3％、プラセボ群2％）。90日時点の死亡率は、プラセボ群（8％）と比較しアルガトロバン群（24％）およびeptifibatide群（12％）で高率であった。

●今回のPoint1）重症度を的確に見積もろう！2）深部体温を測定しよう！3）Active coolingを実践しよう！【症例】70歳代・男性畑で倒れているところを発見され救急要請。救急隊到着時、以下のようなバイタルサインであり、熱中症が疑われ当院へ搬送された。●来院時のバイタルサイン意識30/JCS血圧126/54mmHg脈拍128回/分呼吸24回/分SpO294％（RA)体温40.8℃既往歴不明内服薬不明熱中症の現状毎日のようにニュースで、気温の上昇に伴い、熱中症に注意するように報じられています。実際、昨年と比較しても熱中症の件数は増加し、8月は毎週約7,000～9,000人もの方が全国で救急搬送されているのです1）。7月と比較するとピークは過ぎ、減少傾向にあるもののまだまだ注意が必要です。スポーツ中の学生など成人症例も多いですが、重症度が高く致死的となり得る症例の多くは、本症例のような高齢者の熱中症です。屋外だけでなく自宅内など屋内でも発症し、とくに意識障害や40℃を超える高体温の場合には早急な対応が必要となります。2023年の全国の熱中症搬送患者は9万人以上、死亡者数も1,000人を超えています。まだまだ暑い日は続きますので気を抜かず、熱中症の初期対応の基本的事項を整理しておきましょう。熱中症の重症度熱中症のガイドラインが2015年以来9年ぶりにアップデートされました2）。変更点はいくつか存在しますが、とくに以下の点は重要であり頭に入れておきましょう。IV度の導入2015年に発表された『熱中症診療ガイドライン2015』では、熱中症の重症度分類は3段階に分かれていました（Cf. 第4回 覚えておきたい熱中症の基本事項）。しかし、III度には、軽度の意識障害（JCS2、3など）から多臓器不全を来している症例まで含まれるような幅広い定義となっていたが故に、介入を迅速に行う必要がある重篤な症例において、適切な介入がなされていなかった可能性が示唆されました。そこで、新たにIV度が導入され、早急に治療介入が必要な症例が明確にされました。IV度は「深部体温40.0℃以上かつGCS≦8」と定義され、III度（2024）はIV度に該当しないIII度（2015）となりました（表）。表　熱中症の重症度分類（IV度、qIV度の導入）quick IV度（qIV度）IV度か否かを判断するためには、深部体温の測定が必要です。測定は非常に重要であり、可能であれば行うべきですが、測定できない場面もあるでしょう。その際には、表面体温40℃以上、または皮膚に明らかな熱感があるかを意識しましょう。そのような患者が重度の意識障害（GCS≦8もしくはJCS≧100）を伴っている場合には、速やかな対応が求められます（表）。敗血症におけるSOFA score、quick SOFAのようなイメージですね。Active coolingとは重症度の高い熱中症においては、“active cooling”の早期開始が必要です。Active coolingとは、何らかの方法で、熱中症患者の身体を冷却することを指しますが、冷蔵庫に保管していた輸液製剤を投与することや、エアコンの活用、日陰の涼しい部屋で休憩するなどはpassive coolingに該当し、active coolingではありませんので、これらを実施して安心してはいけません。効果の高い方法として、“cold-water immersion”が挙げられ、これは冷水などを利用し深部体温を下げる方法です。冷たいプールにつかるようなイメージです。深部体温が40℃を超えるような状態が続くと、予後は悪くなりますので、39℃前後までは速やかに下げることが大切です3,4）。さいごに毎年のように熱中症に注意するよう報道されるものの、暑い環境を避けてばかりはお勧めできません。熱中症が今年だけの問題であればよいですが、間違いなく来年以降もますます熱中症は問題となるでしょう。暑熱順化（熱ストレスに繰り返し曝露されることで熱耐性を向上させる生理的適応をもたらす過程）を意識し、耐え得る身体作りもしていかないといけません。1）熱中症情報. 救急搬送状況. 令和6年の情報（2024年8月閲覧）2）日本救急医学会. 熱中症診療ガイドライン20243）Ito C, et al. Acute Med Surg. 2021;8:e635.4）Tishukaj F, et al. J Emerg Med. 2024 May 3.[Epub ahead of print]