妄想性思考は、精神神経症状の1つであり、アルツハイマー病の長期的な進行において頻繁にみられ、うつ病や興奮など他の精神神経症状と併発する。妄想性思考には、さまざまなタイプがあり、それぞれの妄想性思考と抑うつ症状の併発については、あまりよくわかっていない。東京慈恵会医科大学の永田 智行氏らは、アルツハイマー病における妄想性思考と抑うつ症状の併発パターンの仮説的メカニズムを検証するため、横断的研究を実施した。Journal of Alzheimer's Disease誌2024年号の報告。　アルツハイマー病患者421例を対象に、アルツハイマー病に対する臨床的抗精神病薬治療介入効果試験のデータを分析し、年齢、性別、人種、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコア、Neuropsychiatric Inventory（NPI）うつ病スコアを妄想性思考サブタイプの有無で比較した。妄想性思考には、被害妄想、物盗られ妄想、嫉妬妄想、見捨てられ妄想、幻の同居人妄想、カプグラ症候群、場所誤認妄想、テレビサイン妄想を含めた。次に、MMSEスコア15ポイント未満または15ポイント以上で層別化し、一次分析で有意差が認められた妄想性思考と抑うつ症状との関連性をさらに調査した。　主な結果は以下のとおり。・8つの妄想性思考のサブタイプのうち、被害妄想とカプグラ症候群は、うつ病スコアが高かった。・カプグラ症候群は、抑うつ症状に加え、全体的に認知機能低下の状態がより重度である可能性が示唆された。　著者らは「異なる妄想性思考における病因の違いを考慮し、アルツハイマー病患者に対する治療戦略の選択に役立てることが重要である」と結論付けている。

　世界で初めて眼球移植と部分的な顔面移植を受けた男性が、手術から1年以上が経過した現在も順調に回復していることを、米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン病院の医師らが報告した。同病院の顔面移植プログラムディレクターで形成外科部長でもあるEduardo Rodriguez氏らによるこの症例報告は、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に9月9日掲載された。　この画期的な手術を受けたのは、米アーカンソー州出身の退役軍人であるAaron Jamesさん（46歳）だ。Jamesさんは、「新しい顔のおかげで、この1年で、他の人にとっては当たり前のことを楽しめるようになった。見知らぬ人にじろじろ見られることはなくなったし、再び固形物を味わい、楽しめるようになった。においを嗅ぐという単純な喜びも感じている。運転免許証に使われていた怪我をした顔の写真も新しいものに交換した」と話す。さらにJamesさんは、「私は、ほぼ普通の人間に戻って普通のことをしている。ただし、この1年が私の人生において最も変化のある年だったことは確かだ。私は二度目のチャンスという贈り物を与えられた。今では、一瞬一瞬を当たり前だとは思っていない」と言う。　Jamesさんは2021年6月、アーカンソー州で高圧線作業員として作業しているときに7,200Vの電圧が流れる電線に顔が触れて感電し、ひどい裂傷を負った。複数回の再建手術を受けた後も、Jamesさんの左目、鼻と唇全体、前歯、顎の骨は失われたままだった。　2023年5月、ランゴン・ヘルスの外科チームは、21時間に及ぶ手術で、1人のドナーから提供された左眼球と顔の一部をJamesさんに移植した。手術では視神経の一次的な接合が行われ、また、術後には従来の免疫抑制療法が実施された。　術後すぐに実施されたフルオレセイン血管造影検査（網膜や脈絡膜の血管の状態を調べる検査）で、眼球と網膜の血流が維持されていることが確認された。また、経過観察中に実施された光干渉断層撮影（OCT）では、網膜内層の萎縮とエリプソイドゾーン（Ellipsoid zone）の減弱や断裂が認められ、網膜電図検査では、移植眼球が光に反応していることが確認された。さらに、構造的および機能的MRIでは、移植された視覚経路の整合性が確認され、網膜への光刺激が視覚野の反応を引き起こす可能性が示された。しかし、移植から1年後（術後366日目）時点では、移植された眼球で光の感知、角膜の感覚、眼球運動は回復していなかった。　Jamesさんの移植手術には、幹細胞の注入によって左目の視神経の再生を促す試みも含まれていた。しかし、この試みはうまくいかず、視神経に生じた損傷により、眼球の回復とともに網膜組織の一部が失われてしまったという。　Rodriguez氏は、「過去1年間で見られたこれら初期段階の結果は有望であり、さらなる進歩と継続的な研究の基礎を築くものだ」と述べている。同氏は、「われわれは、眼球移植の研究を終えた。次は、眼球の視力を回復させる方法を解明するための研究が必要だ」と語る。一方、NYUランゴン神経科学研究所所長のPaul Glimcher氏は、今回の移植手術の成果を「偉業」として称え、「次に突破すべきは、移植プロセス中における神経細胞の保存だ。今回のケースで、移植後1年にわたって網膜の一部が生き残ったことは注目に値するが、今後は、眼球細胞の全てが移植後も生き残るようにすることが課題となる。視覚は主に脳の機能であり、眼球だけの機能ではないため、脳とのつながりを回復させることが基本要件となる」と述べている。　なお、Jamesさんの移植手術は、Rodriguez氏の下で行われた5回目の顔面移植であり、眼球移植としては世界初だったという。Jamesさんは、「患者第1号になれたことを光栄に思う。新しい目で見ることはできなくても、生活の質（QOL）は元に戻った。私が受けた移植手術は、将来の患者を助けるための一歩だということを私は理解している」と話している。

　SGLT2阻害薬の慢性腎臓病や心不全合併2型糖尿病患者における臓器保護作用は確立している。また、最近ではSGLT2阻害薬が肝臓がんの発症を抑制するとの報告もなされている1）。がんと並んで高齢者糖尿病患者で問題になるのが認知症である。本論文では韓国の住民コホートデータベースを用いて、DPP-4阻害薬と比較してSGLT2阻害薬の投与が2型糖尿病患者の認知症発症を抑制するかどうかが検討された。　本研究は無作為化試験ではなく観察研究なので、残余交絡residual confoundingをいかに最小化するかが重要となる。筆者らはそのために、種々の統計学的手法（active comparator new user design、extensive propensity score matching、target trial emulationなど）を駆使して、現時点で可能な限りの補正を実施している。さらに陽性コントロールとして性器感染症、陰性コントロールとして白内障と変形性膝関節症とを用いて、結果の内的妥当性internal validityを担保している。　以上のように可能な限りの統計学的処理を実施した結果であるが、やはり残余交絡をゼロにできたわけではない。たとえば、コホートに組み入れられた時点での糖尿病罹病期間は不明である。糖尿病網膜症の有無を罹病期間のproxyとして代用しているようであるが、それで十分に調整されたとはいえない。次に、観察期間中の血糖管理状態についても不明である。3つ目に、それぞれの患者のフレイルについての情報が不明である。読者の先生方も日常臨床で経験されることが多いと思うが、筆者はフレイルが懸念される患者にはSGLT2阻害薬ではなくDPP-4阻害薬を投与することが多い。これは筆者に限ったことではなく、大規模な横断研究からも同様の処方傾向が報告されている2）。これが適応による交絡confounding by indicationである。つまり、それぞれの薬剤が選択投与された患者は最初から異なったpopulationであり、当然ながら予後も異なることになる。この交絡を回避する方法は無作為化しかない。　したがって非常に有望な結果ではあるが、認知症の発症予防目的でDPP-4阻害薬ではなくSGLT2阻害薬を積極的に投与するエビデンスとはならないだろう。やはり認知症の発症を主要評価項目としたRCTの実施が待たれる。現時点ではSGLT2阻害薬の投与が積極的に推奨される患者にSGLT2阻害薬を投与して、それによって認知症発症の抑制をも期待するのが妥当だろう。

ウイングスーツは激突死のリスク皆さん、「ウイングスーツ」をご存じでしょうか。ムササビみたいに滑空するスーツを着て、最終的にパラシュートで着地するものです。スリリングな映像が多く、危険と感じた人は多いでしょう。岩に当たったらどないすんねん、という。ベースジャンプ（BASE jump）は、地上にある建造物、崖などの高い所から、最終的にパラシュートを使って降下するスポーツの総称です。Bがビルディング、Aがアンテナ、Sがスパン（橋げた）、Eがアース（自然断崖）を表していて、飛行機から飛び降りるスカイダイビングと比べて、死亡リスクが高いといわれています。私は高所恐怖症なので、お金をもらってもベースジャンプはやりたくないです。Bouchat P, et al. BASE Jumping Fatalities Between 2007 and 2017: Main Causes of Fatal Events and Recommendations for Safety. Wilderness Environ Med. 2019 Dec;30(4):407-411.これは、2007～17年までの世界におけるベースジャンプの死亡者リストを収集し、その原因について調べた研究です。この論文の書き出しでは、まずベースジャンプは非常にリスクが高く、死亡者数が増加していると書かれています。SNSでもウイングスーツの動画をアップしたり、ありえない高さでパルクールしていたり、危ない映像はバズりやすいです。合計223件の死亡事故が記録されました。これは、1981～2006年の間の106件と比較して大幅な増加となっています。とくに、山岳環境での事故が著しく増加していました。問題は、223件の死亡事故のうち、197件は崖からのジャンプで、そのうちなんと137件がウイングスーツによる死亡だったのです。ガクブル…。ウイングスーツが流行して、それに伴い死亡者数も激増したということのようです。全死亡事故の96％が、何らかの激突による死亡でした。ガ…ガクブル。この論文では、SNSなどでよく見かける、「地面との近接飛行」が衝突のリスクをさらに高めていることが警告されています。ウイングスーツでのベースジャンプを行う前には、必ず飛行機からのスカイダイビングの経験を積むことが推奨されています。ウイングスーツを始めようと思っている読者の皆さん、ひたすらスカイダイビングを練習してから臨みましょう。

　補助循環用ポンプカテーテルImpellaは、左室機能を補助するための経カテーテル的補助人工心臓（PVAD：percutaneous ventricular assist device）で、唯一、国内承認されているものだ。2017年の承認から7年が経過し、国内の高齢者への安全性や有効性が徐々に明らかになってきている。今回、樋口 亮介氏 （榊原記念病院 循環器内科）が「心原性ショックを合併した後期高齢者におけるImpellaの成績：J-PVADレジストリからの検討」と題し、9月27～29日に仙台で開催された第72回日本心臓病学会学術集会の高齢化社会における循環器診療に関するシンポジウムで発表した。　今回の結果によると、高齢者におけるImpellaの安全プロファイルは非高齢者と比較して概ね同等であり、短期予後は不良であるものの受容可能な結果であった。なお、本発表内容はCirculation Report誌2024年10月29日号オンライン版に掲載された。　樋口氏らは日本におけるImpellaの全例登録研究であるJ-PVADレジストリに登録された2020年2月～2022年12月までにImpellaを挿入した患者のうち75歳以上を高齢者とし、非高齢者のデータと比較・解析した。主要評価項目は30日死亡で、副次評価項目はPVAD関連合併症（輸血を要する出血、心タンポナーデ、脳卒中、溶血、下肢虚血、急性腎障害、敗血症、治療を要する血管合併症）であった。　主な結果は以下のとおり。・解析対象者5,718例のうち75歳以上の高齢者は1,807例（31.6％）で、年齢中央値は80歳（四分位：77～83）であった。・解析対象の高齢者の特徴は、体格指数（BMI）が小さい、急性冠症候群が多い、心筋炎が少ないなどが挙げられた。・高齢者では肝腎機能に関連するT-BilやCreが高く、Alb値が低かった一方で、院外心停止（OHCA）の発生、ECMO併用は少なかった。・30日死亡は高齢者が非高齢者よりも多く認められ（38.9％ vs.32.5％）、ハザード比（HR）は1.29（95％信頼区間：1.18～1.41、p＜0.0001）であった。また、75〜79歳、80～84歳、85歳以上の3群の間では30日死亡に差はみられなかった。・PVAD関連合併症の多くは高齢者と非高齢者で同等であったが、心タンポナーデ（3.5％ vs.1.8％）、下肢虚血（5.6％ vs.3.5％）にて、わずかな差を認めた。・多変量解析の結果、75歳以上、BMI、心筋炎、不整脈の既往、ショックの重症度、肝腎障害、合併症としての下肢虚血がImpella挿入後の死亡と関連していた。・研究限界は、PVADを選択しなかった患者データが含まれていない、高齢者特異的パラメータが含まれていない、フォローアップ期間が限定的、イベント判定委員会の設置がなかったなどであった。　本研究を振り返り、同氏は「75歳以上であることはHRをみるとネガティブな因子であるが、死亡率の増加は受容可能な程度。高齢者の中でも補助循環装置を使用することで予後が見込める背景の患者を臨床医が見極め、その上でPVADを使用した結果ではないか」と説明した。また、世界的に心原性ショックを合併した高齢者やECMOを使用する高齢者が増加していることを受け、「暦年齢だけではなく、フレイル、サルコペニア、マルチモビディティなどの高齢者要素を含んだ包括的評価が心原性ショックを合併する高齢者に対して必要」ともコメントした。

　インスリン治療歴のない2型糖尿病成人患者において、週1回投与のinsulin efsitoraα（efsitora）による治療は1日1回投与のインスリン デグルデク（デグルデク）治療に対して、糖化ヘモグロビン値（HbA1c）の低下に関して非劣性であることが示された。米国・the MultiCare Rockwood Center for Diabetes and EndocrinologyのCarol Wysham氏らQWINT-2 Investigatorsが、10ヵ国121施設で実施した52週間の無作為化非盲検実薬対照並行群間treat-to-target第III相試験「once-weekly [QW] insulin therapy：QWINT-2試験」の結果を報告した。efsitoraは、週1回投与を目的として設計された新しい基礎インスリンで、小規模な第I相ならびに第II相試験において、安全性および有効性はデグルデクと同等であることが示されていた。NEJM誌オンライン版2024年9月10日号掲載の報告。efsitoraの有効性についてデグルデクに対する非劣性を評価　研究グループは、18歳以上で、インスリン投与歴がなく、スクリーニングの3ヵ月以上前から1～3種類の非インスリン血糖降下薬による治療を受けるもHbA1cが7.0～10.5％で、BMIが45.0以下の2型糖尿病患者を、efsitora群またはデグルデク群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　efsitora群では週1回100単位（初回のみ300単位）を、デグルデク群では1日1回10単位から投与を開始し、空腹時血糖値80～120mg/dLを目標値として用量調整を行った。　主要エンドポイントは、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量の非劣性で、efsitoraのデグルデクに対する非劣性マージンは0.4％ポイントとした。　副次エンドポイントは、GLP-1受容体作動薬使用の有無別のサブグループにおけるHbA1cの変化量の非劣性、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量の優越性、48～52週の期間における持続血糖モニタリングによる血糖値が目標値70～180mg/dLの範囲内であった時間の割合などであった。　安全性の評価項目には低血糖エピソードなどが含まれた。52週のHbA1c変化量に関してefsitoraはデグルデクに対して非劣性　2022年6月3日～2024年4月10日の間に1,267例がスクリーニングを受け、合計928例（efsitora群466例、デグルデク群462例）が無作為化され、割付治療薬を少なくとも1回投与された。有効性解析集団には、efsitora群463例、デグルデク群458例が含まれた。　平均HbA1cは、efsitora群ではベースライン時8.21％から52週時には6.97％に低下した（最小二乗平均変化量：－1.26％ポイント）。一方、デグルデク群では8.24％から7.05％に低下した（同：－1.17％ポイント）。推定投与群間差は－0.09％ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.22～0.04）であり、efsitoraのデグルデクに対する非劣性は確認されたが、優越性は示されなかった（p＝0.19）。　GLP-1受容体作動薬の使用の有無別では、ベースラインから52週までのHbA1cの変化量（最小二乗平均変化量）は、使用患者集団ではefsitora群－1.26％ポイント、デグルデク群－1.19％ポイント、非使用患者集団ではそれぞれ－1.26％ポイント、－1.15％ポイントであり、群間差は－0.06％ポイントと－0.11％ポイントで、非劣性が示された。　血糖値が目標範囲内であった時間の割合は、efsitora群で64.3％、デグルデクで61.2％であった（推定群間差：3.1％ポイント、95％CI：0.1～6.1）。　臨床的に有意または重度の低血糖（レベル2または3）の発現頻度は、efsitora群では0.58件/曝露患者年（participant-year of exposure：PYE）、デグルデク群では0.45件/PYEであった（推定率比：1.30、95％CI：0.94～1.78）。efsitora群では重度の低血糖は報告されなかったが、デグルデク群では6件報告された。有害事象の発現率は、両群間で類似していた。　なお、中国で使用された持続血糖測定器は他国と異なるため、本報告には中国におけるデータは含まれていない。

　症候性心房細動に対する肺静脈隔離術（PVI）はシャム（偽手技）との比較において、6ヵ月時の心房細動負荷が統計学的に有意に減少し、症状と生活の質は大幅に改善した。英国・Eastbourne District General HospitalのRajdip Dulai氏らが、無作為化二重盲検比較試験「SHAM-PVI試験」の結果を報告した。心房細動の治療において、PVIには大きなプラセボ効果があるかもしれないとの懸念があるが、これまで無作為化二重盲検比較試験は実施されていなかった。JAMA誌オンライン版2024年9月2日号掲載の報告。埋込み型ループレコーダーで心房細動負荷を評価　研究グループは、2020年1月～2024年3月に英国の3次医療機関2施設で、クラスIまたはIIIの抗不整脈薬（β遮断薬を含む）による治療にもかかわらず症候性の発作性または持続性心房細動を有し、カテーテルアブレーションのため紹介された患者を登録し、クライオバルーンカテーテルを用いたPVI群または横隔神経ペーシングのみのシャム群に無作為に割り付けた。　主な除外基準は、長期（1年以上）にわたる持続性心房細動、左心房アブレーションまたは外科的アブレーション既往の患者、アブレーションを必要とするその他の不整脈を有する患者、左房径5.5cm以上、駆出率35％未満の患者などであった。　登録時に未装着の患者全例に埋込み型ループレコーダーが装着され、主要手技の2週間以上前には装着が完了し、心房細動負荷（心房細動累積時間）が評価された。　主要エンドポイントは、最初の3ヵ月間（ブランキング期間）を除く6ヵ月時の心房細動負荷（3ヵ月時～6ヵ月時の心房細動累積時間）であった。副次エンドポイントには、心房細動の症状やQOL（Atrial Fibrillation Effect on Quality of Life［AFEQT］質問票、Mayo AF-Specific Symptom Inventory［MAFSI］、European Heart Rhythm Association［EHRA］スコア、SF-36）、イベント発生までの時間、安全性などが含まれた。心房細動負荷、プラセボと比較してPVIで有意に減少　2020年1月～2023年8月に（2020年3月～2021年7月はCOVID-19のため一時中断）、126例が無作為化され（平均年齢66.8歳、男性89例［70.63％］、発作性心房細動20.63％）、123例が主要評価の解析対象集団となった。　6ヵ月時の心房細動負荷はベースラインからの絶対平均変化量としてPVI群で60.31％、シャム群で35.0％低下した（幾何平均群間差：0.25、95％信頼区間[CI]：0.15～0.42、p＜0.001）。　6ヵ月時のAFEQT要約スコア（範囲：0～100、高スコアほど心房細動関連障害が軽度）の推定群間差は、PVI群が18.39ポイント（95％CI：11.48～25.30）高かった。MAFSIの頻度スコアおよび重症度スコアについても、PVI群が良好であった。また、SF-36で評価した健康関連QOLはPVIによる改善が示され、6ヵ月時の推定群間差は9.27ポイント（95％CI：3.78～14.76）とPVI群が良好であった。　なお、著者は研究の限界として、試験期間が6ヵ月と短かったこと、PVIに限定されていたこと、2施設のみの実施であったことなどを挙げている。

　台湾・高雄医学大学のKun-Pin Hsieh氏らは、抗精神病薬使用と心臓突然死リスクとの関連を明らかにするため、人口ベースのケースコントロール研究を実施した。Psychiatry Research誌オンライン版2024年9月2日号の報告。　2011〜20年の国民健康保険研究データベースおよび台湾の複数死因データを用いて、本研究を実施した。対象は、2020年までに心臓突然死が発生した初発統合失調症患者。症例と対照は、年齢、性別、統合失調症診断年により1：4でマッチングした。抗精神病薬には、経口抗精神病薬（OAP）の連日投与、長時間作用型注射剤抗精神病薬（LAI）、OAPとLAIの併用を含めた。　主な結果は以下のとおり。・OAP単独療法と比較し、OAPとLAIの併用（OR：1.91）およびLAI単独療法（OR：1.45）は、心臓突然死リスク増加と関連が認められた。・心臓突然死の重要なリスク因子として、心血管合併症が特定された（調整OR：11.15）。・抗精神病薬関連の心臓突然死リスクは、抗精神病薬未使用、OAP単独療法、LAI単独療法、OAPとLAIの併用の順で高まることが明らかとなった。　著者らは「統合失調症患者にLAIを使用する際には、事前に心血管疾患の病歴を評価することは重要であり、LAI使用に当たっては、他の抗精神病薬を併用しないよう努めるべきであろう」としている。

レポーター紹介欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology：ESMO）は臨床腫瘍学の国際学会では米国臨床腫瘍学会（ASCO）と並ぶ最大規模のイベントで、2024年はスペインのバルセロナにおいて9月13～17日の5日間の日程で開催された。ASCOが毎年シカゴで行われるのに対し、ESMOは欧州の各国で開催されるのが参加者のモチベーションにつながっているのか、年々演題の質が上がってきている印象である。2～4日目に最優秀演題の発表としてPresidential Symposiumが設けられ、12演題中泌尿器からは2演題（尿路上皮がんと前立腺がん）が選出された。口演発表は、Proffered PapersとMini Oralsの発表形式があり、日本からHigh grade pT1筋層非浸潤膀胱がんに対するBCG膀胱内注入療法のランダム化比較第III相試験であるJCOG1019試験も報告された。円安の影響（9月13日時点の1ユーロ＝160.88円）で渡航費がかさむ今日この頃、ESMOはオンライン参加で節約をしたが、今年もPractice Changingな話題が豊富だっただけに、「現地参加したかった！」のが本音である。Presidential Symposium#LBA1　Ra223とエンザルタミドの併用療法は骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんのrPFSとOSを延長（PEACE-III試験）A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 （Ra223） and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）: First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3塩化ラジウム223（Ra223）はカルシウム類似物質として骨転移巣を標的とし、崩壊時にα線を放出する放射線内用療法の治療薬で、ALSYMPCA試験において生存期間の延長が示され、日本でも2016年より臨床導入されている。近年は、新規ホルモン薬であるエンザルタミド（ENZ）やアビラテロンなどが転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）治療の主流となり、また非転移去勢抵抗性前立腺がん（m0CRPC）治療においては、アパルタミドやダロルタミドも標準治療となったことから、その使用状況は変化している。PEACE-3試験は、骨転移のあるmCRPC、無症状か軽症状、Performance Status（PS）0～1で臓器転移のない症例を対象とし、Ra223（55kBq/kgの静注、4週ごと、6サイクル）とENZ（160mg経口、連日）の併用と、ENZ単独を比較したランダム化比較第III相試験で、主要評価項目は画像上の無増悪生存（rPFS）であった。骨修飾薬は必須（119例集積後より）としていた。rPFSは片側α＝0.025、β＝0.10とし、ハザード比[HR]＝0.68を検出するのに283イベントを必要とした。主要な副次評価項目として全生存（OS）を設定し、片側α＝0.0034（中間解析）、0.0248（最終解析）でHR＝0.75を検出するのに299イベントを必要とした。Ra223＋ENZ群222例、ENZ群224例が登録され、ドセタキセル既治療は両群約30％、アビラテロン既治療は2～3％、骨以外の病変を有する症例は33～35％であり、バランスがとれていた。観察期間中央値42.2ヵ月時点のrPFS中央値はRa223＋ENZ群で19.4ヵ月、ENZ群で16.4ヵ月（HR：0.69、95％信頼区間[CI]：0.54～0.87、p＝0.0009）であり、併用群で有意な延長を認めた。OSは80％のイベント数での中間解析であったが、中央値はRa223＋ENZ群で42.3ヵ月、ENZ群で35.0ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.52～0.90、p＝0.0031）であり、有意な延長を認めた。安全性では、治療関連の重篤な有害事象はRa223＋ENZ群で28％、ENZ群で19％とわずかな増加を認めた。とくに注目されていた骨折は5.1％と1.3％、貧血は4.6％と2.2％、好中球減少は4.6％と0％の結果であった。演者のGillessen氏は、この結果によってmCRPCの1次治療の選択肢としてRa223＋ENZが新たなオプションとなった、と締めくくった。日本のRa223の適応症は「骨転移のある去勢抵抗性前立腺がん」であり、本試験の対象患者となっている。CRPCでの新規ホルモン薬は標準治療であり、骨折リスクの増加を考慮してRa223との併用は回避すべき、と考えられてきたが、本試験のように骨修飾薬の併用を徹底すれば、ENZとの併用に関しては比較的安全で有効性も期待できることが読み取れる。日本の臨床現場にとっても日常診療を変える重要な報告であった。Presidential Symposium#LBA5　筋層浸潤膀胱がんに対する術前デュルバルマブ＋化学療法と根治的膀胱全摘術および術後デュルバルマブはEFS、OSを延長（NIAGARA試験）A randomized phase III trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer （NIAGARA）筋層浸潤膀胱がんの標準治療は、根治的膀胱全摘術と周術期のプラチナ併用化学療法＋/－術後免疫チェックポイント阻害薬であるが、術前から免疫チェックポイント阻害薬を加えることの意義は検証されていなかった。NIAGARA試験は、シスプラチン適格となる筋層浸潤膀胱がん（cT2-T4aN0/1M0）を対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、根治的膀胱全摘術前にゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法4サイクルとGC＋デュルバルマブ4サイクルにランダム化し、試験治療群では術後デュルバルマブを8サイクル行う治療が設定された。2つの主要評価項目として無イベント生存（EFS）および病理学的完全奏効（pCR）、主要な副次評価項目にOSが設定された。統計計画として、両側α＝0.05が、pCRに0.001、EFSに0.049として割り振られ、いずれかが達成されればPositiveと判断するとされた。EFSが有意の場合、αはリサイクルされOSの検証にあてられる。GC＋デュルバルマブ群は533例、GC群は530例の登録となり、手術はそれぞれ470例、446例で実施された。デュルバルマブの術後療法が開始された383例のうち、終了したのは288例であった。患者背景は、両群にアジア人を30％弱含み、腎機能良好（クレアチニンクリアランス60mL/min以上）はいずれも81％、リンパ節転移陽性例は5～6％であり、両群均等であった。追跡期間中央値42.3ヵ月時点のEFS中央値は、GC＋デュルバルマブ群で「到達せず」、GC群で46.1ヵ月（HR：0.68、95％CI：0.56～0.82、p＜0.0001）であった。pCR割合は33.8％と25.8％（オッズ比：1.49、95％CI：1.14～1.96、p＝0.0038）で統計学的にNegativeと2022年に報告されていたが、再解析により37.3％と27.5％（オッズ：1.60、95％CI：1.23～2.06、p＝0.0005）と、有意差ありと判断される数値であった。OS中央値は両群ともに「到達せず」であり、2年OSではGC＋デュルバルマブ群で82.2％、GC群で75.2％、HR：0.75（95％CI：0.59～0.93、p＝0.0106）であった。有害事象は、重篤なもので69％と68％と両群に差を認めず、膀胱全摘なしに関連したものは両群ともに1％、手術延期に関連したものは2％と1％であり、術前化学療法（NAC）の増強による悪影響は少ないという結果であった。シスプラチン適格の筋層浸潤膀胱がんにおいては、周術期のGC療法に加えてデュルバルマブを用いることが新たな標準治療と考えられる、とPowles氏は報告した。この報告のディスカッサントはワシントン大学のPetros Grivas氏であり、免疫チェックポイント阻害薬の位置付けの解釈の難しさを指摘した。現在の標準治療である術後ニボルマブ療法の対象は、NAC後はpT2以上の残存腫瘍がある症例である。NIAGARA試験では、pCRとなった3分の1の症例にもデュルバルマブの術後療法が行われているため、バイオマーカーによる追加検討を求めた。とはいえ、NIAGARA試験は日本も参加して行われた第III相試験であり、近い将来薬剤承認が認められれば、日常診療が刷新されるだろう。Proffered Paper session#LBA73　免疫療法を含む1～2ライン既治療の転移のある腎細胞がんに対するニボルマブ＋tivozanib併用療法はPFS、OS延長を示せず （TiNivo-2試験）Tivozanib-nivolumab vs tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma （RCC） following 1 or 2 prior therapies including an immune checkpoint inhibitor （ICI）: Results of the phase III TiNivo-2 studytivozanib（Tiv）は経口血管新生阻害薬であり、ニボルマブ（Niv）との併用は第I/II相試験で有効性と安全性が確認されている。TiNivo-2試験は、免疫チェックポイント阻害薬既治療で、転移のある腎細胞がんを対象にTiv＋Niv併用療法とTiv単剤とを比較したランダム化比較第III相試験である。併用療法では、Tivは0.89mgを3週間内服1週間休薬としNiv 480mg静注と併用し、単独療法ではTiv 1.34mgを3週間内服1週間休薬で投与するデザインであり、主要評価項目は中央判定のPFSであった。Tiv＋Niv群は171例、Tiv群には172例が登録され、患者背景は年齢中央値63～64歳、アジア人は含まれず、IMDCリスク分類はFavorable/Intermediate/Poorが18/66～67/16％、既治療ライン数は1/2Lが61～65/35～39％でありバランスがとれていた。PFS中央値はTiv＋Niv群で5.7ヵ月、Tiv群で7.4ヵ月、HR：1.10（95％CI：0.84～1.43）、p＝0.49であり、有意差を認めなかった。OS中央値は17.7ヵ月と22.1ヵ月、HR：1.00（95％CI：0.68～1.46）、p＝0.9868であった。Tiv＋Niv群とTiv群の有害事象（All grade）は、倦怠感で29％と40％、下痢で30％と36％、嘔気で16％と28％、甲状腺機能低下症で9％と15％であり、血管新生阻害薬の用量による有害事象がTiv群に多く発現していた。Tiv＋Niv群に多かったのは、貧血（17％と9％）と掻痒症（16％と6％）であった。Choueiri氏は、TiNivo-2試験はアテゾリズマブ＋カボザンチニブとカボザンチニブを比較したCONTACT-03試験と同様にNegativeな結果であったことから、2次治療がPD-1抗体であっても免疫チェックポイント阻害薬の継続使用は勧められない、と締めくくった。本試験の対象症例の詳細を確認すると、「1～2ライン以内に免疫チェックポイント阻害薬使用歴があり、前治療から6ヵ月以内の症例」が適格となっていた。日常診療では、再発リスクの高い限局性腎がん術後はペムブロリズマブで1年間術後治療を行うのが標準となっている。再発後の治療選択肢として、「免疫チェックポイント阻害薬を用いるべきかどうか」は重要な臨床疑問であったが、本試験とCONTACT-03試験の結果から、重要なのは免疫チェックポイント阻害薬ではなく血管新生阻害薬の単剤を十分量で用いることである、と結論付けてもよさそうである。Mini Oral Session#LBA68　転移性去勢感受性前立腺がんに対するダロルタミド＋ADTはrPFSを延長 （ARANOTE試験）Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy （ADT） in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC） from the phase III ARANOTE trial転移のある去勢感受性前立腺がん（mHSPC）の1次治療は、ARASENS試験においてドセタキセル（DTX）＋アンドロゲン除去療法（ADT）と比較し、ダロルタミド（Daro）＋DTX＋ADTがOS延長を示したことから、日本でも承認され日常診療で使用されている。ESMO2024で発表されたARANOTE試験は、同じmHSPCを対象として行われた国際共同ランダム化比較第III相試験で、プラセボ＋ADTとDaro＋ADTを比較するデザインとなっている。主要評価項目は中央判定のrPFSであった。Daro＋ADT群とプラセボ＋ADT群に2：1にランダム化され、それぞれ446例と223例が登録され、アジア人（日本は含まれず、中国とインドが主体）は両群に約30％含まれていた。腫瘍量はHigh-volumeが約70％、de-novo転移の症例が71～75％であり、バランスのとれた患者背景であった。rPFS中央値は、Daro＋ADT群で「到達せず」、プラセボ＋ADT群で25.0ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。サブグループ解析では、High-volume/Low-volumeでのHRはそれぞれ0.60（95％CI：0.44～0.80）/0.30（95％CI：0.15～0.60）であり、点推定値はLow volumeで小さい結果となった。有害事象は、明らかに併用療法で増強するものは認められなかった。これらの結果から、Saad氏は、DTXを使用しないDaro＋ADTもmHSPCの標準治療の1つであると結論付けた。ARANOTE試験は日本が含まれなかった試験ではあるが、日本のダロルタミドの保険適用も変更されることを期待したい。とはいえ、High-volume症例にはDaro＋DTX＋ADTとすべきかDaro＋ADTでよいのか、回答可能な臨床試験は行われておらず、日常診療には解決しない疑問が残っている。

前年比5倍で急増ペースの百日咳アメリカでは、百日咳の報告数が、前年比5倍に増加していると報道されています。え？百日咳？マイコプラズマじゃなくて？米国疾病予防管理センター（CDC）1）によると、2024年では累計1万5,661件の百日咳症例が確認されたと報告しています。昨年の同時期の3,635件と比べると「急増」と言ってもいいでしょう2）。2014年以来、10年ぶりの水準とされています。ウィスコンシン州では前年比約24倍、マサチューセッツ州に至っては前年比約51倍となっています。この理由として「ワクチン接種の忌避」があるようです。ワクチン反対の感情の高まりが感染拡大に影響していると指摘されているのです。なんか最近ワクチンネタが多いこの連載ですが、なんでもかんでもワクチンと結びつけようとまでは思っていません。ただ、そういう忌避が次の感染症を引き起こすトリガーになっているという指摘はほうぼうから上がっています。しかしまあ、さすがに百日咳ワクチンは打っておいたほうがよいでしょう。日本の4種混合ワクチン接種率はきわめて高い（2歳児の接種完了率は97％以上）ですが、実は、世界的にはジフテリア、破傷風、百日咳の混合ワクチンを受けているのは84％と低い状況です。この数値だけをみると、日本で百日咳が問題になることはそれほどないかもしれません。ただ、日本では、百日咳ワクチンの接種開始の月齢が早期化しており、実は3歳以上で百日咳ワクチンを接種される機会が多くないのです。そのため、5歳頃には抗PT抗体の保有率が20％台にまで低下するとされています。鑑別診断に入れよう若い頃は、ちらほら百日咳っぽい患者さんを診たことがあるのですが、コロナ禍以降は、そもそも咳嗽の「受診遅れ」がひどく、鑑別診断にすら挙がりにくくなりました（もしそうでも抗菌薬での介入が難しいフェーズに入っているため）。「咳で悩んでいるんです」「ほうほう、どのくらいですか？」「1年前からです」なんて会話もざらです。2018年から5類感染症（全数把握対象疾患）に定められたので、一時的に診断ムーブメントが勃興しましたが、最近は咳のセミナーなどでも百日咳という鑑別診断をとんと耳にしません。昔は、抗体価の結果が返ってくる頃に治療を始めても遅かったので、経験的治療を導入することもありました。現在の診断においては、イムノクロマト法や核酸増幅法が使用可能です。咳が強めだとマイコプラズマかもしれないということで、マクロライドが入ることも多いと思います。実際、これは百日咳にも有効なので、どちらもカバーできる優れものです。それでもなお、頭のどこかで「百日咳かもしれない」と思いながら、咳嗽診療に当たるべきでしょう。ちなみに、2024年4月1日から、これまで使われてきた4種混合ワクチンにヒブワクチンを加えた5種混合ワクチンが定期接種の対象となっています。親の立場としては非常にラクになります。参考文献・参考サイト1）CDC. Pertussis Surveillance and Trends2）Weekly cases of notifiable diseases, United States, U.S. Territories, and Non-U.S. Residents week ending September 21, 2024 （Week 38）

　妊娠・出産を希望するホルモン受容体陽性早期乳がん患者における、これまでで最大規模の前向きコホート研究で、内分泌療法を中断して出産した女性の約3分の2が母乳育児をしており、短期的には母乳育児の乳がん無発症期間（BCFI）への影響は認められないことが明らかになった。イタリア・European Institute of OncologyのFedro A. Peccatori氏が、POSITIVE試験の副次評価項目についての結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　POSITIVE試験は、乳がんStageI～IIIで術後補助内分泌療法期間が18～30ヵ月の、妊娠を希望する42歳以下の女性を対象として行われた。2014年12月～2019年12月に1ヵ月以内に内分泌療法を中止した女性が組み入れられ、3ヵ月間のウォッシュアウト期間、妊娠・出産（±母乳育児）のための最大2年までの休薬期間を経て内分泌療法を再開した。　主要評価項目は乳がん無発症期間（BCFI）で、追跡期間中央値41ヵ月において、術後補助内分泌療法を一時的に中断しても、短期の乳がん再発リスクは増加しなかったことがすでに報告されている（3年時のBCFIイベント発生率：中断群8.9％ vs.対照群9.2%、絶対群間差：－0.2％、ハザード比：0.81［95％信頼区間：0.57～1.15］）。今回は、重要な副次評価項目の母乳育児に関するアウトカムについて結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・POSITIVE試験に組み入れられた518例のうち、317例が1人以上の生児を出産した。うち両側乳房切除を受けていないのは313例で、196例（62.6％）が母乳育児を行った。・196例のベースライン特性は、35歳以上が62.7％を占め、初産が83.6％、pN0の症例が67.8％、化学療法歴ありが57.6％であった。・196例中130例（66.3％）が乳房温存術を受けており、66例（33.6％）が片側乳房切除術を受けていた。・母乳育児の頻度は、35歳以上（67.6％ vs.55.7％）、初産（66.4％ vs.48.5％）、乳房温存術を受けた女性（77.8％ vs.45.2％）で高かった。・授乳期間の中央値は4.4ヵ月（0～24.2ヵ月）で、37.1％は6ヵ月以上、12.8％は12ヵ月以上、1.5％は24ヵ月以上授乳していた。・追跡期間中央値41ヵ月において、全体で9件のBCFIイベント（3件の局所再発含む）が発生した。12ヵ月時のBCFIイベント発生率は授乳群1.1％ vs.非授乳群1.9％、24ヵ月時のBCFIイベント発生率は授乳群3.6％ vs.非授乳群3.1％であった。　Peccatori氏はより長期の追跡調査が必要としたうえで、今回の結果は妊娠や出産を希望する患者にとって重要な意味を持つとし、母乳育児に関するカウンセリングを個別の支援に組み入れていく必要があるとした。

　東京大学の古川 由己氏らは、慢性不眠症の成人を対象に、不眠症に対する認知行動療法（CBT-I）、薬物療法、CBT-Iと薬物療法の併用療法の長期的および短期的な有効性、安全性を比較することを目的に、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2024年8月26日号の報告。　2023年12月27日までに公表された研究を、複数のデータベースより検索した。未治療の慢性不眠症患者を対象に、CBT-I、薬物療法、CBT-Iと薬物療法の併用療法の少なくとも2つを比較した試験を対象に含めた。エビデンスの信頼性の評価には、CINeMAを用いた。主要アウトカムは、長期寛解とした。副次的アウトカムは、長期または短期間のすべての原因による脱落、自己報告による睡眠継続性とした。頻度論的（frequentist）ランダム効果モデルネットワークメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・13試験、ランダム化された参加者823例（平均年齢：47.8歳、女性の割合：60％）が特定された。・CBT-Iは、薬物療法よりも、長期にわたる有用性が認められた（期間中央値：24週間[範囲：12〜48]、寛解オッズ比[OR]：1.82、95％信頼区間[CI]：1.15〜2.87、エビデンスの確実性：高）。・併用療法が薬物療法よりも有益であることを示すエビデンスは弱く（OR：1.71、95％CI：0.88〜3.30、エビデンスの確実性：中程度）、CBT-Iと併用療法との間に明確な違いは認められなかった（OR：1.07、95％CI：0.63〜1.80、エビデンスの確実性：中程度）。・CBT-Iは、薬物療法よりも、脱落率の低さと関連が認められた。・短期的アウトカムは、総睡眠時間を除き、薬物療法よりもCBT-Iのほうが良好であった。・平均長期寛解率は、薬物療法患者28％であったのに対し、CBT-Iは41％（95％CI：31〜53）、併用療法は40％（95％CI：25〜56）であった。　著者らは「慢性不眠症に対しCBT-Iから治療を開始することで、薬物療法よりもより良いアウトカムが得られる可能性が示唆された。併用療法は、薬物療法単独よりも有効である可能性が示されたが、CBT-I単独よりも負担が増加するわりに、大きなメリットが得られないと考えられる」としている。

　新規に診断された高リスクの局所進行子宮頸がん患者において、ペムブロリズマブ＋同時化学放射線療法（CCRT）は、CCRT単独と比較して全生存期間（OS）を有意に延長したことが、「ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18試験」で明らかとなった。イタリア・Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS and Catholic University of Sacred HeartのDomenica Lorusso氏らENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 investigatorsが、第2回中間解析の結果を報告した。本試験の第1回中間解析では、ペムブロリズマブ＋CCRTにより、無増悪生存期間（PFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善が示されていた。著者は、先の中間解析の結果も踏まえ、「本研究の結果は、この患者集団に対する新しい標準治療として免疫化学放射線療法を支持するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年9月14日号掲載の報告。第2回中間解析は、OSを評価　本試験は、日本を含むアジア、オーストラリア、欧州、北米、南米の計30ヵ国176施設で実施されている無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験で、現在も進行中である。　研究グループは、18歳以上で新規に診断された高リスク（リンパ節転移陽性でFIGO 2014 StageIB2～IIB、またはリンパ節転移を問わずStageIII～IVA）の局所進行子宮頸がんで、前治療歴がなくECOG PSが0～1の患者を、ペムブロリズマブ＋CCRT群（ペムブロリズマブ群）と、プラセボ＋CCRT群（プラセボ群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　ペムブロリズマブは、1回200mgを3週間間隔で5サイクル投与した後、400mgを6週間間隔で15サイクル投与。CCRTは、シスプラチン（40mg/m2）を週1回5週（または6週）投与に加え、外照射と小線源療法を行った。ペムブロリズマブ、プラセボ、シスプラチンは静脈内投与した。　患者は無作為化時に、計画された外照射の種類（強度変調放射線治療［IMRT］/回転型強度変調放射線治療［VMAT］vs.非IMRT/非VMAT）、スクリーニング時の子宮頸がんの病期（リンパ節転移陽性のFIGO 2014 StageIB2～IIB vs.III～IVA）、計画された全放射線治療（外照射＋小線源）の線量（70Gy未満vs.70Gy以上［2Gy換算等価線量］）により層別化された。　主要評価項目は、治験責任医師の判定によるRECIST 1.1に基づくPFS、または病勢進行が疑われる場合の病理組織学的検査によるPFS、およびOSで、副次評価項目は安全性などであった。3年OS率は82.6％ vs.74.8％で、ペムブロリズマブ併用の優越性を確認　2020年6月9日～2022年12月15日に、計1,060例がペムブロリズマブ群（529例）およびプラセボ群（531例）に割り付けられた。　プロトコールで規定された2回目の中間解析（データカットオフ日：2024年1月8日）の結果、追跡期間中央値29.9ヵ月（四分位範囲：23.3～34.3）において、死亡はペムブロリズマブ群で75例、プラセボ群で109例に認められた。OS中央値は両群とも未到達であり、36ヵ月OS率はペムブロリズマブ群で82.6％（95％信頼区間[CI]：78.4～86.1）、プラセボ群で74.8％（70.1～78.8）であった。死亡のハザード比は0.67（95％CI：0.50～0.90、片側のp＝0.0040［有意水準：片側0.01026］）であった。　ペムブロリズマブ群では528例中413例（78％）、プラセボ群では530例中371例（70％）にGrade3以上の有害事象が認められた。主なGrade3以上の有害事象は、貧血、白血球数減少、好中球数減少であった。免疫介在性有害事象は、ペムブロリズマブ群で528例中206例（39％）、プラセボ群で530例中90例（17％）に発現した。

　症候性の頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄（sICAS）患者において、積極的内科治療とバルーン血管形成術の併用は積極的内科治療のみと比較し、試験登録後30日以内の脳卒中または死亡、および30日以降12ヵ月後までの狭窄血管領域の虚血性脳卒中または血行再建の複合リスクが統計学的有意に低下した。中国・National Clinical Research Center for Neurological DiseasesのXuan Sun氏らBASIS Investigatorsが、同国の31施設で実施した無作為化非盲検試験「BASIS試験」の結果を報告した。これまでの無作為化試験では、sICAS患者において積極的内科治療より血管内ステント留置術が優れるとの結果は示されていなかったが、バルーン血管形成術については検討されていなかった。著者は今回の結果について、「バルーン血管形成術と積極的内科治療の併用はsICASに対する有効な治療法である可能性が示唆されるものの、実臨床ではバルーン血管形成術後30日以内の脳卒中または死亡のリスクを考慮する必要がある」とまとめている。JAMA誌2024年10月1日号掲載の報告。30日以内の脳卒中/死亡と30日～12ヵ月の虚血性脳卒中/血行再建の複合を評価　研究グループは、35～80歳で、抗血栓薬または血管危険因子の管理を含む治療を1種類以上受けるも、頭蓋内脳主幹動脈の70～99％のアテローム性動脈硬化性狭窄に起因した初発または再発の一過性脳虚血発作（登録前＜90日）または虚血性脳卒中（登録前14～90日）を発症した患者を、バルーン血管形成術＋積極的内科治療群または積極的内科治療単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　積極的内科治療は、アスピリン100mg/日に登録後90日間はクロピドグレル75mg/日を併用し、リスク因子管理として高血圧や糖尿病の管理、禁煙や運動などの生活習慣の改善を行った。　主要アウトカムは、登録後30日以内の脳卒中または死亡、あるいは登録後30日～12ヵ月以内の狭窄血管領域の虚血性脳卒中または血行再建の複合であった。　2018年11月8日～2022年4月2日に、1,409例が適格性を評価され、512例が無作為化された（バルーン血管形成術群256例、積極的内科治療単独群256例）。その後、同意撤回などにより11例が除外され、主要解析対象集団は501例（それぞれ249例、252例）となった。最終追跡調査日は2023年4月3日であった。イベント発生率はバルーン血管形成術群4.4％ vs.積極的内科治療単独群13.5％　主要解析対象集団501例の患者背景は、年齢中央値58.0歳、女性が158例（31.5％）であった。　主要アウトカムのイベントは、バルーン血管形成術群で11例（4.4％）、積極的内科治療単独群で34例（13.5％）に発生し、バルーン血管形成術群で発生率が有意に低かった（ハザード比：0.32、95％信頼区間：0.16～0.63、p＜0.001）。　副次アウトカムである登録後30日以内のあらゆる脳卒中または死亡は、バルーン血管形成術群で8例（3.2％）、積極的内科治療単独群で4例（1.6％）報告された。登録後30日～12ヵ月の狭窄血管領域の虚血性脳卒中の発生率はそれぞれ0.4％および7.5％、狭窄血管の血行再建はそれぞれ1.2％と8.3％であった。症候性の頭蓋内出血の発生率は、バルーン血管形成術群で1.2％、積極的内科治療単独群で0.4％であった。　バルーン血管形成術群では、手技に伴う合併症が17.4％、動脈解離が14.5％の患者に発生した。

　眼圧と高血圧リスクとの関連性を示すデータが報告された。眼圧は基準範囲内と判定されていても、高い場合はその後の高血圧発症リスクが高く、この関係は交絡因子を調整後にも有意だという。札幌医科大学循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座の古橋眞人氏と田中希尚氏、佐藤達也氏、同眼科学講座の大黒浩氏と梅津新矢氏らの共同研究によるもので、詳細は「Circulation Journal」に7月24日掲載された。　眼圧が高いことは緑内障のリスク因子であり、21mmHg以上の場合に「高眼圧」と判定され緑内障の精査が行われる。一方、これまでの横断研究から、高血圧患者は眼圧が高いことが知られている。ただし縦断研究のエビデンスは少なく、現状において眼圧の高さは高血圧のリスク因子と見なされていない。そのため眼圧は短時間で非侵襲的に評価できるにもかかわらず、もっぱら緑内障の診断や管理という眼科領域でのみ測定されている。この状況を背景として古橋氏らの研究チームは、健診受診者の大規模データを用いた後方視的縦断研究によって、眼圧と高血圧リスクとの関連を検討した。　解析対象は、札幌市内の渓仁会円山クリニックで2006年に健診を受けた2万8,990人のうち、10年後の2016年までに1回以上再度健診を受けていて、眼圧と血圧の経時的データがあり、ベースライン時に高血圧と診断されていなかった7,487人。主な特徴は、ベースライン時において年齢48±9歳、BMI22.8±3.2、収縮期血圧112±13mmHg、拡張期血圧72±9mmHgで、眼圧（両眼の平均）は中央値13mmHg（四分位範囲11～15mmHg）で大半が基準値上限（21mmHg）未満の正常眼圧だった。　血圧140/90mmHg以上または降圧薬の処方開始で高血圧の新規発症を定義したところ、平均6.0年（範囲1～10年）、4万5,001人年の追跡で、1,602人がこれに該当した（男性の24.3％、女性の11.5％）。ベースラインの眼圧の三分位で3群に分けカプランマイヤー法で比較すると、高血圧の累積発症率は第3三分位群（眼圧14mmHg以上）、第2三分位群（同12～13mmHg）、第1三分位群（同11mmHg以下）の順に高く、有意差が認められた（P＜0.001）。　次に、高血圧の新規発症に対する眼圧との関連を、交絡因子（年齢、性別、収縮期血圧、肥満、腎機能、喫煙・飲酒習慣、高血圧の家族歴、糖尿病・脂質異常症の罹患）で調整した多変量Cox比例ハザード解析を施行。その結果、年齢や収縮期血圧、肥満、喫煙・飲酒習慣、高血圧の家族歴、糖尿病の罹患とともに、高眼圧が高血圧発症の独立した危険因子として採択された（第1三分位群を基準として第3三分位群のハザード比が1.14〔95％信頼区間1.01～1.29〕）。さらに制限付き3次スプライン曲線での解析により、ベースラインの眼圧が高いほど高血圧発症リスクが徐々に上昇するという現象が確認された。　これらの結果から著者らは、「眼圧が基準範囲内であっても高ければ、その後の高血圧発症リスクが高くなるということが、大規模な縦断研究の結果として明らかになった。眼圧高値を緑内障の診断・管理目的のみでなく、心血管疾患の危険因子として捉え、内科と眼科は綿密に連携をとって評価する必要があるのではないか」と結論付けている。なお、高眼圧や緑内障と高血圧の関連のメカニズムについては、先行研究からの考察として、「眼圧を規定する房水の産生には交感神経活性の亢進が関与していて、緑内障には活性酸素種の産生亢進が関与している。それらのいずれも血圧を押し上げるように働く」と述べられている。

　妊娠中のオメガ3長鎖多価不飽和脂肪酸（n-3 LCPUFA、魚油）サプリメント摂取と出生児のアトピー性皮膚炎リスクとの関連は、母体が有するシクロオキシゲナーゼ-1（COX1）遺伝子型によって異なることが示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のLiang Chen氏らが実施した無作為化比較試験「Danish Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2010」の事前に規定された2次解析において、TT遺伝子型を有する母親がn-3 LCPUFAサプリメントを摂取した場合、出生児はアトピー性皮膚炎のリスクが有意に低いことが示された。著者は、「TT遺伝子型を有する妊婦にのみサプリメントを摂取させるという個別化された予防戦略の参考になるだろう」と述べている。エイコサノイドは、アトピー性皮膚炎の病態生理に関与しているが、出生前のn-3 LCPUFAサプリメント摂取や母体のCOX1遺伝子型の影響を受けるかどうかは明らかになっていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年8月28日号掲載の報告。　「Danish Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2010」の事前に規定された2次解析では、出生コホートの母子ペアを対象とし、出生児が10歳になるまで前向きに追跡した。妊娠中のn-3 LCPUFAサプリメント摂取と小児アトピー性皮膚炎の関連について、全体および母親のCOX1遺伝子型別に検討した。本試験では、母親と出生児のCOX1遺伝子型を確認し、出生児が1歳になった時点で尿中エイコサノイドを測定した。本試験は2019年1月～2021年12月の期間に実施し、データ解析は2023年1～9月に行った。　合計736例の妊娠24週の妊婦を、1日2.4gのn-3 LCPUFA（魚油）サプリメントを摂取する群（介入群）またはプラセボ（オリーブオイル）を摂取する群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付け、出産1週後まで摂取を継続させた。　主要アウトカムは、全体および母親のCOX1遺伝子型別にみた10歳時までの小児アトピー性皮膚炎リスクであった。　主な結果は以下のとおり。・10歳時のフォローアップを完了した出生児は635例（91％、女子363例［57％］）であり、母親と共に、介入群321組（51％）、対照群314組（49％）が解析に含まれた。・妊娠中のn-3 LCPUFAサプリメントの摂取は、出生児の1歳時点における尿中トロンボキサンA2代謝物量と有意な負の関連があった（β：－0.46、95％信頼区間[CI]：－0.80～－0.13、p＝0.006）。また、尿中トロンボキサンA2代謝物量はCOX1 rs1330344遺伝子型との有意な正の関連も認められた（Cアレル当たりのβ：0.47、95％CI：0.20～0.73、p＝0.001）。・10歳時点までの小児アトピー性皮膚炎発症とn-3 LCPUFAサプリメント摂取（ハザード比[HR]：1.00、95％CI：0.76～1.33、p＝0.97）、母親のCOX1遺伝子型（同：0.94、0.74～1.19、p＝0.60）との間には、いずれも関連が認められなかったが、n-3 LCPUFAサプリメント摂取と母親のCOX1遺伝子型には有意な交互作用がみられた（交互作用のp＜0.001）。・TT遺伝子型を有する母親の出生児のアトピー性皮膚炎のリスクは、対照群よりも介入群で有意に低かった（390組［61％］のHR：0.70、95％CI：0.50～0.98、p＝0.04）。一方で、CT遺伝子型を有する母親の出生児において、介入群のアトピー性皮膚炎のリスク低下はみられず（209組［33％］のHR：1.29、95％CI：0.79～2.10、p＝0.31）、CC遺伝子型を有する母親の出生児では有意なリスク上昇が認められた（37組［6％］のHR：5.77、95％CI：1.63～20.47、p＝0.007）。・アトピー性皮膚炎発症について、n-3 LCPUFAサプリメント摂取と出生児のCOX1遺伝子型には、有意な交互作用がみられた（交互作用のp＝0.002）。

　StageII/IIIの高リスクHER2-乳がんの術前療法において、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）単独治療で始める3ブロックの逐次治療戦略により、38.1％で病理学的完全奏効（pCR）を達成し、その約半数がDato-DXd単独治療後に達成したことが第II相I-SPY2.2試験で示された。また、ホルモン受容体（HR）・免疫反応・DNA修復欠損（DRD）がすべて陰性のサブタイプでpCR率が対照群を上回ったという。米国・University of Alabama at BirminghamのKatia Khoury氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。本結果はNature Medicine誌オンライン版2024年9月14日号に同時掲載された。　I-SPY2.2試験は、外科的切除時のpCR達成のために術前療法を個別化・最適化することを目的とし、反応予測サブタイプ（RPS）に基づいて治療ブロックを割り当て、ブロックAでは新規薬剤を投与、ブロックBとCでは従来の標準療法を行う連続多段階ランダム割り付け試験である。治療は標準療法とマッチングされ、RPSは免疫療法の有用性、DRD、HRの有無、HER2の有無により分類された。　本試験の適格患者は、70遺伝子シグネチャー（MammaPrint）で高リスクのStageII/IIIのHER2-乳がんである。Dato-DXdアームにおける治療は、ブロックAではDato-DXdを3週ごと4サイクル静注、ブロックBはタキサンを含む化学療法（±ペムブロリズマブ）、ブロックCはアントラサイクリンを含む化学療法（±ペンブロリズマブ）とした。ブロックAまたはBの終了時にpCRが予測された患者は手術に移行し、予測されない場合はブロックB±ブロックCに進む。予測残存腫瘍量の評価のために治療への反応を乳房MRIと生検で評価し、治療方針は担当医師が決定した。主要評価項目はpCRで、以前のI-SPYデータから得られた各サブタイプの対照群と比較した。　ASCO2024ではブロックAの結果が報告され、今回はDato-DXdアーム全体の結果が報告された。　主な結果は以下のとおり。・2022年6月～2023年9月に103例がDato-DXd群に無作為に割り付けられた。・年齢中央値は46歳、腫瘍サイズ5cm以上が29％、リンパ節転移ありが64％、トリプルネガティブが48.5％、免疫+が45％であった。・pCRを達成したのは全体で38.1％（37例）で、ブロックA後に達成したのは18例、ブロックB後は13例、ブロックC後は6例であり、48.7％がブロックAのみで達成した。・感度分析において、すべて陰性（HR-/免疫-/DRD-）のサブタイプでDato-DXd のpCR率が対照群を上回った。その他のサブタイプでは上回らなかったが、治療戦略に従った患者のpCR率は対照群と同様であった。・ブロックAで最も多かった有害事象は、悪心、疲労、発疹であった。口内炎と眼毒性はそれほど多くはなく、ほとんどが低Gradeだった。

　エーザイは2024年9月24日、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）選択的チロシンキナーゼ阻害薬タスルグラチニブ（商品名：タスフィゴ）が、日本における「がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌」の効能・効果で製造販売承認を取得したと発表した。　同剤は厚生労働省より希少疾病用医薬品に指定されており、2023年12月に製造販売承認申請を行っていた。今回の承認は日本と中国で実施した多施設共同非盲検単群臨床第II相試験（201試験）などの結果に基づいたもの。　201試験では、ゲムシタビン併用化学療法による前治療歴のある切除不能進行または転移のあるFGFR2遺伝子陽性胆管がん患者63例が登録され、主要評価項目として奏効率（ORR）、副次評価項目として安全性などが評価された。同試験におけるタスルグラチニブの独立画像判定によるORRは30.2％で、主要評価項目を達成した。タスルグラチニブの主な有害事象（Treatment-emergent adverse events）は高リン血症（81.0％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（44.4％）、下痢（36.5％）、AST増加（31.7％）、ALT増加（28.6％）、口内炎（25.4％）であった。　日本における胆道がんの患者数は約2.2万人と推計され、5年相対生存率は約25％と膵臓がんに次いで予後不良とされる。薬物療法の選択肢も限られ、アンメット・メディカルニーズの非常に高い疾患である。FGFR2融合遺伝子は胆道がんの15～30％を占める肝内胆管がんの約14％に認められている。　同適応に係るFGFR2融合遺伝子を検出するコンパニオン診断薬としては日本ステリの「AmoyDx FGFR2 Gene Break-apart FISH プローブキット」が2024年8月に承認されている。

　下肢末梢動脈疾患（PAD）に関連したがんリスクの増加が報告されているが、喫煙などの重要な交絡因子が考慮されておらず、追跡期間も10年未満と短い。今回、米国・ジョンズ・ホプキンス大学/久留米大学の野原 正一郎氏らは、ARIC（atherosclerosis risk in communities）研究の参加者を対象に、長期にわたってPADとがん発症の独立した関連を検討した。その結果、症候性PAD・無症候性PADとも交絡因子調整後もがんリスクと有意に関連し、とくに喫煙経験者ではがんリスクが1.4倍、肺がんリスクは2倍以上だった。International Journal of Cardiology誌オンライン版2024年9月19日号に掲載。　本試験では、ARIC研究の参加者のうち、ベースライン時にがんではなかった1万3,106例（平均年齢：54.0歳、男性：45.7％、黒人：26.1％）を、症候性PAD（臨床歴もしくは間欠性跛行）、無症候性PAD（足関節上腕血圧比［ABI］≦0.9）、ABIによる5つのカテゴリー（0.9～1.0、1.0～1.1、1.1～1.2、1.2～1.3、1.3＜）に分類した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値25.3年の間に4,143例でがんを発症した。・25年間の累積がん発症率は症候性PADで37.2％、無症候性PADで32.3％、その他のカテゴリーで28.0～31.0％であった。・症候性PAD（ハザード比[HR]：1.42、95％信頼区間[CI]：1.05～1.92）および無症候性PAD（HR：1.24、95％CI：1.05～1.46）は、喫煙や糖尿病などの潜在的交絡因子調整後も、がんリスクと有意に関連していた。・喫煙の有無別にみると、喫煙経験者ではPAD（症候性および無症候性）はPADなしに比べてがんリスクと強い関連（HR：1.42、95％CI：1.21～1.67）がみられた一方、喫煙未経験者ではみられなかった。この結果は肺がんにおいて最も顕著であった（HR：2.16、95％CI：1.65～2.83）。　著者らは「PAD患者はエビデンスに基づいたがん予防とスクリーニングを受けるべき」と述べている。

これまでにない作用の統合失調症治療薬を米国が承認ここ数十年なかった新しい作用機序の統合失調症治療薬Cobenfyが米国で先月末26日に承認されました1,2）。その承認により、統合失調症患者にこれまで処方されてきた薬剤とは一味違う抗精神病薬の使用が同国で可能になります。Cobenfyは神経伝達に携わるコリン作動性受容体の1つであるムスカリン受容体を標的とします3）。それらの受容体を活性化することは幻覚や妄想などの統合失調症を特徴づける症状の源である神経伝達物質ドーパミン放出に影響することが知られています。ムスカリン伝達は認知や感情の処理に携わる脳回路を調節することも知られています。ムスカリン伝達を手入れするCobenfyはそれゆえドーパミン活性の抑制を主とする他の統合失調症治療薬に比べてよりあまねく効果があるようです。Cobenfyの道のりCobenfyの歴史は古く、その始まりは米国の製薬会社Eli Lillyが1990年代の初めにキサノメリン（xanomeline）という化合物の開発を始めたことに端を発します3）。キサノメリンはムスカリン受容体の作動薬です。もっぱらアルツハイマー病患者の記憶の改善を目指して開発が始まりましたが、統合失調症の治療の可能性も検討されていました。幸いキサノメリンはアルツハイマー病患者や統合失調症患者を募った試験で認知機能や精神症状の改善効果を示しました4,5）。しかし、どうやら消化管のムスカリン受容体活性化のせいで、キサノメリン投与群には悪心や嘔吐などの胃腸有害事象が多く生じました。たとえばアルツハイマー病患者342例が参加した試験ではキサノメリン高用量投与群の半数強（52％）が有害事象で脱落しており4）、用量依存的な有害事象はもっぱら胃腸系でした。Lillyは最終的にキサノメリンの開発から手を引くことになります。Lillyが手を引いてからしばらくしてキサノメリンの復活を図る取り組みが始まります。2009年に米国のボストンにバイオテクノロジー企業Karuna Therapeuticsを設立したAndrew Miller氏は、ムスカリン受容体作動薬と脳の外でのその働きを打ち消す化合物を組み合わせた薬なら大した胃腸障害を生じることなく認知や精神症状への有益効果を保てるのではないかと思いつきました。そこでKarunaはLillyから権利を手に入れたキサノメリンと血液脳関門（BBB）を通過しないムスカリン受容体拮抗薬であるトロスピウム（trospium）を組み合わせた薬を作りました。それがCobenfyです。Cobenfyはキサノメリンが胃腸に手出しするのをトロスピウムによって防ぎ、脳に限って作用するようにすることを目指します。その後の臨床試験は順調に進み、最終的に2つの第III相試験（EMERGENT-2とEMERGENT-3）でCobenfyの統合失調症症状改善効果がプラセボを有意に上回りました。陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の合計点がCobenfy投与群5週時点ではベースラインに比べて21点ほど低く、プラセボ群の約12点低下を10点弱ほど上回りました6）。胃腸の有害事象はプラセボに比べてどうしても多かったものの、たいていは1週間か2週間で解消しました3）。Cobenfyとプラセボ群の有害事象での脱落率は似たりよったりでどちらも5％ほどです（それぞれ6％と4％）6）。Cobenfyで心配なことCobenfyはいくつか悩ましいことがあります。いまや抗精神病薬の多くは年に数回の注射で事足りる持効性製剤をそろえていますが、Cobenfyは1日2回の服用が必要です。頻繁な投与を要する薬は続けることが困難であり、中止してしまう統合失調症患者が多いようです7）。また、Cobenfyはご多分にもれずいい値段で、1ヵ月あたりの定価は1,850ドル、1年間では2万ドル強かかります。医療経済の専門家は他の薬剤に比べてその価格が効果に見合ったものかどうかを心配しています3）。そんな心配をよそに製薬業界のアナリストのほとんどはCobenfyの需要は大きいとみており、やがて数十億ドルの年間売り上げに達すると予想しています。そういう期待を背景にしてBristol Myers Squibb（BMS）は140億ドルも払ってKaruna Therapeuticsを今春3月に手中に収めました8）。BMSは米国の患者が今月遅くにCobenfyを入手できるようにするつもりです。長期効果は有望Cobenfyの長期使用の成績は有望で、この4月に発表された52週間のEMERGENT-4試験では同剤投与患者のPANSS合計点がベースラインと比べて約33点低下しました9）。EMERGENT-4試験は上述した5週間の二重盲検第III相試験2つのいずれかを完了した患者を募って実施されています。参考1）FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia / PRNewswire2）U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s COBENFY? （xanomeline and trospium chloride）, a First-In-Class Muscarinic Agonist for the Treatment of Schizophrenia in Adults / BUSINESS WIRE3）Revolutionary drug for schizophrenia wins US approval / Nature 4）Bodick NC, et al. Arch Neurol. 1997;54:465-473.5）Shekhar A, et al. Am J Psychiatry. 2008;165:1033-1039.6）OBENFY U.S.：Prescribing Information7）Zacker C, et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2024;16:567-579.8）Bristol Myers Squibb Completes Acquisition of PureTech's Founded Entity Karuna Therapeutics for $14 Billion / BUSINESS WIRE9）Bristol Myers Squibb Presents New Interim Long-Term Efficacy Data from the EMERGENT-4 Trial Evaluating KarXT in Schizophrenia at the 2024 Annual Congress of the Schizophrenia International Research Society / BUSINESS WIRE