言葉の由来「てんかん」の英名は“epilepsy”（エピレプシー）といいます。この言葉は、ギリシャ語の“epilambanein”（取りつかれる）から派生したもので、古代ギリシャの魔術的な信仰を反映しています。当時、てんかんは悪霊に取りつかれて起こると考えられていたようです1）。そして、この言葉は、ラテン語を経て現代の英語にまで引き継がれています。言葉にも現れているとおり、古代から中世にかけて、てんかんの患者は不浄や悪と見なされており、てんかんに関連した差別も生み出されました。てんかんの発作も悪霊によるものと信じられていたため、治療として儀式やおはらいが行われました。18世紀に入って、てんかんが脳の異常な電気活動によるものであるという認識が広まり、現代の医学では、てんかんは脳の神経細胞の異常な放電が原因であることが明らかになっています。併せて覚えよう！ 周辺単語けいれんseizure神経内科neurology異常な電気活動abnormal electrical activity抗てんかん薬antiepileptic drugs（AED）脳波electroencephalogram（EEG）この病気、英語で説明できますか？Epilepsy is a neurological disorder characterized by recurrent seizures caused by abnormal electrical activity in the brain. Seizures can vary in intensity and frequency and may include convulsions or loss of consciousness.参考1）Patel P, et al. Epilepsia Open. 2020;5:22-35.講師紹介

o1-previewOpenAI社のChatGPTで私がよく使っているモデルの1つに、o1-preview1）というものがあります。複雑な推論を実行するために強化学習で訓練された新しいAIモデルで、選択する際も「高度な推論」とわざわざ明記されています。さて、推論といえば、臨床推論ですよね。この推論のプロであるo1-previewに医師国家試験を解かせたらどうなるか、という興味深い研究が行われました2）。人間の皆さん、悲報です。われわれはもうAIには勝てません。正答率98％超研究では主に2つの重要なベンチマークテストが使用されました。1つは医療分野の知識を評価する1,273問の多肢選択式問題セット「MedQA」です。このMedQAテストにおいて、モデルの進化による著しい性能向上が確認されました。医療特化型の初期モデルであるPubMedBERTは38.1％という低い正答率でしたが、GPT-3.5で60.2％まで向上し、GPT-4では86.1％に達しました。その後、Medpromptというプロンプト技術を使用したGPT-4は90.2％まで性能を引き上げることができ、さらにGoogleのMed-Geminiは91.1％を達成しました。そして最新のo1-previewは、プロンプトエンジニアリングを使用せずとも96.0％という驚異的な正答率を示しています。もう1つの重要なベンチマークは、日本の2024年2月実施の医師国家試験から作成された「JMLE-2024」です。これは275問から構成される新しいテストセットで、とくに重要なのは、この試験がモデルの知識カットオフ日以降に実施されたものという点です。このJMLE-2024において、o1-previewは98.2％というきわめて高い正答率を達成しました。この結果は、モデルが単に学習データを記憶しているだけでなく、真の推論能力を持っていることを示唆しています。さらに、日本語での出題にもかかわらずこのような高い正答率を達成したことは、言語の壁を越えた知識理解と推論能力の証拠となっています。やべえ！もう勝てねえ！ただ、今回の研究は、画像を含む問題や複数の正解がある問題を除外しています。私たちが悩むのは、単一問題よりも、複数回答がある問題ですよね。なので、まだきっとわれわれにも勝機はあるはず…、に違いない！参考文献・参考サイト1）Introducing OpenAI o1-preview. 2024 Sep 12.2）Nori H, et al. From Medprompt to o1: Exploration of Run-Time Strategies for Medical Challenge Problems and Beyond. arXiv:2411.03590v1 [cs.CL] 06 Nov 2024.

　心房細動を伴う虚血性脳卒中後の直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与開始時期について、早期開始（4日以内）は晩期開始（7～14日）に対して、90日時点での複合アウトカム（虚血性脳卒中の再発、症候性頭蓋内出血、分類不能の脳卒中、全身性塞栓症）発生に関して非劣性であることが示された。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのDavid J. Werring氏らOPTIMAS investigatorsが、第IV相の多施設共同非盲検無作為化エンドポイント盲検化並行群間比較試験「OPTIMAS試験」の結果を報告した。著者は、「われわれの検討結果は、心房細動を伴う虚血性脳卒中後のDOAC開始を晩期とする、現行のAHA/ASA脳卒中ガイドラインの推奨を支持するものではなかった」と述べている。Lancet誌オンライン版2024年10月24日号掲載の報告。90日時点の複合アウトカム発生を評価　OPTIMAS試験は、心房細動を伴う急性虚血性脳卒中患者におけるDOACの早期開始と晩期開始の有効性と安全性を比較した試験で、英国の100病院で行われた。対象者は、心房細動を伴う急性虚血性脳卒中の臨床診断を受けており、医師が最適なDOAC開始時期を確信していなかった成人患者とした。　研究グループは被験者を、あらゆるDOACによる抗凝固療法の早期開始（脳卒中発症から4日以内）群または晩期開始（7～14日）群に1対1の割合で無作為に割り付けた。被験者および治療担当医は治療割り付けをマスクされなかったが、マスクされた独立外部判定委員会によって、すべての入手できた臨床記録、脳画像レポート、ソース画像を用いてすべてのアウトカムの評価が行われた。　主要アウトカムは、修正ITT集団における90日時点の、虚血性脳卒中の再発、症候性頭蓋内出血、分類不能の脳卒中、または全身性塞栓症の複合であった。解析にはゲートキーピング法による階層的アプローチを用い、2％ポイントの非劣性マージンについて検定を行い、次いで優越性の検定を行うこととした。早期開始群の晩期開始群に対する非劣性を確認、優越性は認められず　2019年7月5日～2024年1月31日に、3,648例が早期開始群または晩期開始群に無作為化された。適格基準を満たしていなかった、またはデータを包含することの同意を得られなかった27例を除く、3,621例（早期開始群1,814例、晩期開始群1,807例）が修正ITT集団に組み入れられた。　主要アウトカムは、早期開始群59/1,814例（3.3％）、晩期開始群59/1,807例（3.3％）で発生した（補正後リスク群間差[RD]：0.000、95％信頼区間[CI]：－0.011～0.012）。補正後RDの95％CI上限値は、2％ポイントの非劣性マージンを下回っていた（非劣性のp＝0.0003）。優越性は認められなかった（優越性のp＝0.96）。　症候性頭蓋内出血の発生は、早期開始群11例（0.6％）に対して晩期開始群12例（0.7％）であった（補正度RD：0.001、95％CI：－0.004～0.006、p＝0.78）。

　いつの日か、手のひらサイズの血液検査デバイスで、わずか1時間程度で結果を得られるようになる可能性を示唆する研究結果が報告された。この携帯型デバイスは手のひらに収まる大きさで、音波を使って少量の全血サンプルからバイオマーカーを分離・測定するもので、検査の全プロセスに必要な時間は70分足らずだという。米コロラド大学ボルダー校化学・生物工学分野のWyatt Shields氏らによるこの研究の詳細は、「Science Advances」10月16日号に掲載された。Shields氏は、「われわれは使いやすく、さまざまな環境で導入でき、短時間で診断に関する有用な情報を提供する技術を開発した」と話している。　このような少量の血液を用いた血液検査に関する報告は、今回が初めてではない。血液検査会社のTheranos社は「1滴の血液で数百種類のバイオマーカーを測定できる」との触れ込みで事業を展開していたが、2015年に虚偽であることが発覚。同社は2018年に解散し、創業者のElizabeth Holmes氏は禁固11年超の有罪判決を受け、現在も服役中である。　Shields氏らによると、今回報告された新たなデバイスは、システマティックな実験と査読を受けた研究をベースとしたものであり、Theranos社が主張した検査とは仕組みが異なるという。研究論文の筆頭著者でコロラド大学ボルダー校化学・生物工学分野のCooper Thome氏は、「彼らが主張したことを今すぐに実現するのは不可能だが、多くの研究者が似たようなことが可能になるのを望んでいる。今回の研究は、その目標に向けた1歩となるかもしれない。ただし、誰でもアクセスできる科学的根拠に裏付けられている」と話している。　現在使われている血液検査は、針や注射器で1本またはそれ以上のバイアルに血液を採取する必要があり、検査機関から結果が出るまで数時間から数日かかる。新型コロナウイルスへの感染や妊娠の有無を調べる迅速検査では、血中あるいは尿中のバイオマーカーの有無に基づき、迅速に「イエス」か「ノー」の情報が提供される。しかし、これらの検査ではバイオマーカーの量を測定することはできない。　今回報告された新たな検査技術は、血液サンプルの中のさまざまなバイオマーカーを捉えるように設計することができる「機能的負の音響コントラスト粒子（functional negative acoustic contrast particles；fNACPs）」を用いたもの。fNACPsは、特定のバイオマーカーを全血から直接捕まえるための「目印」を持っている。採取された血液サンプルをデバイス内でfNACPsと混ぜ合わせると、音波の作用によってターゲットとなるバイオマーカーを捕縛したfNACPsが採取チャンバーにとどまり、他の血液成分は洗い流される。fNACPsが捕縛した各バイオマーカーは蛍光タグで標識され、ポータブル蛍光計とフローサイトメーターでその量が測定されるという仕組みだ。Thome氏は、「われわれの検査は、基本的には極めて少量の液体から音波を使って迅速にバイオマーカーを分離している。これは血中のバイオマーカーを測定する全く新しい方法だ」と大学のニュースリリースで述べている。　このデバイスが実用化されるまでにはさらなる研究が必要であるが、ベッドサイドや移動診療所で指先穿刺によって採取された血液から重要な医療情報がただちに提供される日が来ることをShields氏らは思い描いている。Shields氏は、「急速に広がるウイルス感染症が出現した場合や、急性呼吸器疾患や炎症性疾患の場合、実際に何が起こっているのかを素早く正確に測定できるようにしておくことは重要だ」と言う。研究グループはまた、「この検査は、ブースター接種の必要性や、特定のアレルギーやがんに関連するタンパク質保有の有無を判定するのにも役立つ可能性がある」と述べている。

　変形性関節症（OA）、関節リウマチ（RA）の患者はいずれも約10人に4人が不安、抑うつ、線維筋痛症のうち少なくとも1つを合併しているとする研究結果が「ACR Open Rheumatology」に7月16日掲載された。これらの併存疾患は自記式の多次元健康評価質問票（MDHAQ）で適切にスクリーニングできる可能性があることも示された。　OA患者とRA患者の合併症は類似しており、いずれも抑うつ、不安や線維筋痛症の合併率が高いことが知られている。しかし、実臨床ではこれらの併存疾患のスクリーニングは十分に行われていない。米ラッシュ大学医療センターのJuan Schmukler氏らは、2011年から2022年にかけて同センターを受診したOA患者361人（平均年齢66.6歳、女性80％）およびRA患者488人（同56.9歳、86％）を対象に、MDHAQの回答から不安、抑うつ、線維筋痛症の有病率などを検討するため、後ろ向きの横断研究を実施した。　なお、MDHAQには全般的な状態を評価するRAPID3、線維筋痛症の評価ツールであるFAST4、抑うつ状態の評価ツールであるMDS2、不安の評価ツールであるMAS2が含まれている。また、これら3つの併存疾患の有無とMDHAQに含まれる疼痛など別の指標の結果との関連も検討した。解析にはMantel-Haenszel法を用いた。　その結果、OA患者の40.4％（361人中146人）、RA患者の36.3％（488人中177人）が不安、抑うつ、線維筋痛症のうち少なくとも1つが陽性と判定された。OA患者の8.6％（361人中31人）、RA患者の7.0％（488人中34人）は3疾患全て陽性だった。また、不安、抑うつ、線維筋痛症のそれぞれが陽性だった場合に、身体機能、疼痛、全体の評価、RAPID3それぞれが悪化するオッズ比（OR）を算出したところ、不安が陽性だったRA患者における身体機能悪化のORが2.58と最も低く、線維筋痛症が陽性だったRA患者における疼痛悪化のORが35.75と最も高く、その他の場合はこれらの数字の中間となった。　著者らは「MDHAQを使用すれば、不安、抑うつ、線維筋痛症のスクリーニングを臨床現場で行えることが分かった。これによってOAやRA患者の状態や予後、治療への反応について、よりよい情報が得られるだろう」と述べている。著者の一人は製薬企業との利益供与を明らかにしており、別の著者はMDHAQおよびRAPID3の著作権と商標を有している。

医学生のOSCE試験「血圧を測定します。肩のあたりまでシャツをまくっていただけますか」学生が模擬患者に声をかけます。「腕を枕の上に置いて肘を伸ばした状態で力を抜いていてください」学生は上腕動脈を触知した後に、マンシェットを巻きます。そして、聴診器を肘窩にあてがいます。「きつくなりますよ」マンシェットを加圧した後にゆっくり減圧していきます。コロトコフ音の聴こえ始めが収縮期、聴こえなくなるのが拡張期の血圧です。「聴診法で収縮期血圧は118mmHg、拡張期血圧は74mmHgです」自信に満ちた口調で評価者（試験官）に報告します。優秀な「できる」学生です。OSCE試験の一場面です。バイタルサインのステーションで、血圧計を用いて聴診法での血圧測定という課題に対応をしています。OSCEは、Objective Structured Clinical Examinationの略語で「オスキー」と発音され、直訳すれば「客観的臨床能力試験」です。OSCEについては、本コラムの第49回「知っていますか？ 医師法改正、OSCE、共用試験、公的化…」でも紹介しています。医師となるための知識だけでなく、技能、態度などが十分であるかを評価する試験です。評価者の見ている前で、実際に模擬患者を診察します。学生は、いくつかのステーションを巡りながら試験の課題をこなしていきます。バイタルサインは、生命を維持している最小限の兆候で、体温・呼吸・脈拍・血圧のことを言います。これらは、全身状態の把握の最も基本となるものです。聴診法で血圧を正しく測定できることは、医師として必須の能力です。あまりに緊張して震える学生「血圧を測定します」次の学生が模擬患者に声を掛けます。緊張のあまり声が震えています。なんとか血圧計のマンシェットを巻いて加圧した後に減圧していきます。しばらくしても評価者への血圧値の報告はありません。再度マンシェットを加圧します。さらに、何度もマンシェットの加圧と減圧を繰り返します。学生の顔は真っ赤になり、額には玉のような汗が見られます。過度の緊張も加わり、聴診器でコロトコフ音が聴き取れないのです。焦って繰り返すほど聴こえないのでしょう。無残にも、この学生のバイタルサインステーションは終了となりました。血圧測定をできなかったのですから、このステーションの課題として不合格は免れません。おそらくは日を改めての再試験に挑むことになります。そこでの合格を願うばかりです。一概に「できる」学生、「できない」学生とは言えない自分もOSCE試験の評価者を務めることがあります。ここに記載したのは、評価者としての実体験です。試験ですから、私情をはさまずルールに従って粛々と役割を果たすことは当然です。しかし、試験終了後に個人的な想いを巡らせることがあります。OSCE試験に挑んだ2人の学生、前者は「できる」学生で、後者は「できない」学生でしょうか。前者は、友人と血圧測定の練習を繰り返し、試験当日に臨んだのでしょう。よどみなく一連の動作を行い、患者への声掛けや、測定値の報告も完璧です。優秀です。ただ、疑うわけでもないのですが、本当にコロトコフ音を確認したうえで、実際の測定値を述べたのかどうかの証拠もありません。儀式的にマンシェットの加圧・減圧を行い、その模擬患者として妥当と思われる血圧の値を述べている可能性も否定はできません。後者は、実直なまでに血圧を正しく測定しようとチャレンジし、コロトコフ音を上手く聴くことができなかったのです。コロトコフ音の大きさには個人差があるので、聴診法での血圧測定が難しい患者も存在します。血圧測定をできなかった事実を愚直に表現するこの学生を、自分には憎めない存在と感じます。試験の場面だからといって取り繕うことなく駆け引きをしない者を、評価したい気持ちです。医師にとって、正直で実直であることは患者さんとの信頼関係を築く上で欠かせない要素だからです。「あざとさ」も大切なスキル決して、優秀な前者の学生が実際にコロトコフ音を確認することなく、聴こえたかのように振る舞った「あざとい」人間だと言いたいわけではありません。しかし、技能や態度などを評価するという試験の性質上、そのような表面的な振る舞いが上手な者に有利に働く側面があることも事実です。何よりも、「あざとさ」も実際の医療の現場においては大切なスキルと考えられます。たとえば、複雑な病状を説明するときや、患者さんやその家族が心理的に不安定な場合、配慮をもって説明の仕方を調整することが必要です。このような場面では、ただ単に事実を述べるだけではなく、相手がどのように受け取るかを考慮し、コミュニケーションの仕方を柔軟に変えることが重要です。これは、医師の側が機転を利かせ、患者のニーズや感情に合わせた柔軟な対応が求められる瞬間です。また、「あざとさ」という言葉は時にマイナスの印象を持つこともありますが、相手に配慮した対応や、状況に応じて柔軟に対応する姿勢と捉えることができます。患者さんに安心感を与えるためにユーモアを交えたり、少しリラックスさせる会話を挟むなど、場を和ませるための機転は、医療現場では非常に有効です。こうした努力が明らかに見えている医師へ「あざとい人」というのは、むしろ褒め言葉かもしれません。「あざとくて何が悪いのかニャ」夜更けに原稿を書いていると、我が家の愛猫レオが、こう言いながら膝の上に乗ってきます。「ニャー…」という鳴き声ですが、自分には、レオがしゃべっているかのように聞こえるのです。「あざとさ」が、ネガティブなニュアンスを含んだ言葉とされるのはなぜでしょうか。「あざとい女」というように、自分を最大限に可愛く見せる方法を熟知している、計算された自己演出的な可愛さという意味で使われることが多いからでしょうか。言い換えれば、「男ウケを狙った私カワイイでしょ？」と言う雰囲気を指す表現が「あざとさ」かもしれません。当人がそれを狙ったかどうかは関係なく、もっぱら見る側の主観によって、結果として「あざとい」と判断される生き物がいます。それは猫です。レオは、おなかを天井に向けてバンザイして寝ていることがあります。舌をしまい忘れてアッカンベーしていることもあります。こういったポーズをとる猫は、カワイイ自分を意識していることは間違いありません。「猫好きを悩殺しよう！」という計略を巡らせる猫は、「あざとさ」のブラックホールです。とことん吸い込まれ脱出不能です。

　2024年9月24日、根治切除不能な尿路上皮がんに対する1次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）とネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）エンホルツマブ ベドチン（商品名：パドセブ、以下EV）の併用療法および、ペムブロリズマブ単独療法（プラチナ製剤を含む化学療法が選択できない場合のみ）が、本邦で適応追加に関する承認を取得した。尿路上皮がんの標準1次治療の更新としては30年ぶりとなる。10月31日、MSD主催のメディアセミナーが開催され、菊地 栄次氏（聖マリアンナ医科大学腎泌尿器外科学）が「転移性尿路上皮癌治療“ペムブロリズマブ＋エンホルツマブ ベドチンへの期待”」と題した講演を行った。ペムブロリズマブ＋EV併用は化学療法と比較しPFS・OSを約2倍に延長　併用療法の承認根拠となったKEYNOTE-A39/EV-302試験は、未治療・根治切除不能な局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者（886例、日本人40例）を対象に、ペムブロリズマブ（最大35サイクル）＋EV（投与サイクル数上限なし）併用療法と化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、最大6サイクル）の有効性と安全性を評価した非盲検無作為化第III相試験。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などであった。　患者背景は年齢中央値が69.0歳、ECOG PSは0～1が96％以上を占めたがPS 2も2.5～3.4％含まれ、肝転移ありの患者は22.3～22.6％含まれた。追跡期間中央値17.2ヵ月におけるPFS中央値は化学療法群6.3ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群12.5ヵ月と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.38～0.54、p＜0.00001）。またOS中央値に関しても、化学療法群16.1ヵ月に対して、ペムブロリズマブ＋EV群31.5ヵ月と、有意に良好であった（HR：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.00001）。菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV群の完全奏効（CR）が29.1％（化学療法群：12.5％）、進行（PD）は8.7％（同：13.6％）であったことに触れ、「10人に3人で完全奏効が達成され、進行は10％未満というデータは非常に魅力的」と話した。アンメットニーズであるシスプラチン不適格症例でも高い有効性　本試験では、シスプラチンの適格性が層別因子の1つとされ、以下の不適格基準に基づき判断された（1つ以上を満たす場合、シスプラチン不適格とみなす）：腎機能（30≦GFR＜60mL/分※GFR≧50mL/分でそのほかのシスプラチン不適格基準に該当しない患者は、治験担当医師の臨床的判断に基づき、シスプラチン適格とみなしてもよい）全身状態（ECOG PSまたはWHO PSが2）NCI CTCAE（NCI CTCAE Grade2以上の聴力低下、末梢神経障害）心不全クラス分類（NYHAクラスIIIの心不全）　上記の不適格基準に合致したシスプラチン不適格症例は両群で約46％ずつ含まれた。不適格症例におけるPFS中央値は化学療法群6.1ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群10.6ヵ月（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、OS中央値はそれぞれ12.7ヵ月、未到達となり（HR：0.43、95％CI：0.31～0.59）、ペムブロリズマブ＋EV併用療法の有効性が確認されている。とくに注意すべき有害事象とその発現時期　ペムブロリズマブ＋EV群の曝露期間中央値は9.43ヵ月であり、薬剤別にみるとペムブロリズマブが8.51ヵ月、EVが7.01ヵ月であった。いずれかの薬剤の投与中止および休薬に至った副作用としては末梢性感覚ニューロパチーが最も多く（それぞれ10.7％、17.7％）、菊地氏はこのコントロールが重要と指摘した。　ペムブロリズマブ投与による有害事象としては、甲状腺機能低下症が10.7％と最も多く認められた。同氏は甲状腺機能低下症についてはホルモン補充により管理可能とした一方、肺臓炎が9.5％で発生していることに注意が必要と話した。　EV投与による有害事象としては、発疹などの皮膚反応が最も多く（69.1％）、末梢性ニューロパチー（66.6％）、悪心・嘔吐および下痢などの消化器症状（64.8％）が多く認められている。また肺臓炎は10.2％で発生しており、同氏は「定期的な肺臓炎のモニターが必要となる」とした。肺臓炎の発現時期中央値は3.94（0.3～14.5）ヵ月、高血糖（0.72ヵ月）や皮膚反応（0.49ヵ月）は比較的早く発現し、末梢性ニューロパチーの発現時期中央値は3.29（0.1～17.7）ヵ月であった。　欧州臨床腫瘍学会（ESMO）やNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインではペムブロリズマブ＋EV併用療法がすでに1次治療の第一選択として位置付けられている。日本のガイドラインでの位置付けについて菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV併用療法が使えない患者を定義していかなければならないとした。その際に参考になるのがKEYNOTE-A39/EV-302試験の除外基準で、重度の糖尿病、Grade2以上の末梢神経障害、抗PD-1/PD-L1抗体薬治療歴を有する患者であった。また、全身状態だけでなく社会・経済的状況も影響する可能性があるとし、まずは日本の実臨床での使用データを積み上げていく必要があると話した。

　軽度認知障害（MCI）は、認知症の前駆段階であり、通常の老化による認知機能低下よりも進行することが特徴である。高齢MCI患者における機能低下の抑制、認知機能向上に対する有望なアプローチとして、運動介入への期待が高まっている。しかし、最適な運動様式とその量（用量反応関係）に関する研究は、十分に行われていなかった。中国・大連理工大学のYingying Yu氏らは、用量反応関係を最適化し、十分な強度を確保し、ポジティブな神経学的適応を誘発することによりMCI患者にとって最適な運動様式を特定するため、ランダム化比較試験（RCT）のシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。Frontiers in Psychiatry誌2024年9月12日号の報告。　対象は、MCI患者に対する運動介入の有効性を評価した研究。2024年4月15日までに公表された研究を、PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trialsなどの電子データベースより、システマティックに検索した。主要アウトカムは、全体的な認知機能および実行機能とした。ペアワイズおよびネットワークメタ解析の両方で、ランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・包括基準、除外基準を適用し、42件（2,832例）の論文をネットワークメタ解析に含めた。・有酸素運動にさまざまな要素を組み合わせた身体活動であるマルチコンポーネント運動は、受動態的対照群と比較し、標準平均差（SMD）が1.09（95％信頼区間[CI]：0.68〜1.51）であり、全体的な認知機能低下を軽減するうえで、良好な有効性が示唆された。・同様に、マルチコンポーネント運動は、実行機能にも有意な影響を示した（SMD：2.50、95％CI：0.88〜4.12）。・30分のセッションを1週間当たり3〜4回実施し、介入期間を12〜24週間、強度を最大心拍数60〜85％で行った場合、全体的な認知機能改善に高い効果が得られることが示唆された。・30〜61分のセッションを25週間以上行った場合、実行機能に対し、優れた効果が認められた。　著者らは「MCI患者の全体的な認知機能および実行機能改善に対し、マルチコンポーネント運動が最も効果的な介入であることが確認された。とくに中程度〜強度の運動を、3回/週以上行うこと最も効果的であると考えられ、より短時間なセッションを頻繁に行うことで、認知アウトカムを最適化する可能性が示唆された」と結論付けている。

　生物学的製剤の投与を受けている乾癬患者における真菌感染症リスクはどれくらいあるのか。南 圭人氏（東京医科大学皮膚科）らの研究グループは、臨床現場において十分に理解されていないその現状を調べることを目的として、単施設後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、インターロイキン（IL）-17阻害薬で治療を受けた乾癬患者は、他の生物学的製剤による治療を受けた患者よりも真菌感染症、とくにカンジダ症を引き起こす可能性が高いことが示された。さらに、生物学的製剤による治療を開始した年齢、糖尿病も真菌感染症の独立したリスク因子であることが示された。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2024年9月30日号掲載の報告。　研究グループは、生物学的製剤の投与を受けている乾癬患者における真菌感染症の罹患率とリスクを評価することを目的として、乾癬患者592例を後ろ向きに調査した。　主な結果は以下のとおり。・73/592例（12.3％）において真菌感染症が確認された。・IL-17阻害薬を使用した患者は、他の生物学的製剤を使用した患者よりも真菌感染症の発生率が高率であった。・真菌感染症のリスク因子は、生物学的製剤の種類（p＝0.004）、生物学的製剤による治療開始時の年齢（オッズ比：1.04、95％信頼区間：1.02～1.06）、および糖尿病（同：2.40、1.20～4.79）であった。　著者らは、本研究には生物学的製剤による治療を受けなかった患者が対象に含まれていなかったこと、使用されていた生物学的製剤の種類が多くの患者で変更されていたことなどの限界を指摘している。

　市中肺炎の入院患者のほとんどで、静注抗菌薬から経口抗菌薬への早期切り替えが安全であることが無作為化比較試験で示されているが、最初から経口抗菌薬のみ投与した場合のデータは限られている。今回、入院中の市中肺炎患者を対象にβラクタム系薬の投与期間を検討したPneumonia Short Treatment（PST）試験の事後解析として、投与開始後3日間の抗菌薬投与経路を静脈内投与と経口投与に分けて有効性を比較したところ、有意差が認められなかったことをPST研究グループのAurelien Dinh氏らが報告した。Clinical Microbiology and Infection誌2024年8月号に掲載。　PST試験は、ICU以外の病棟に市中肺炎で入院した患者を対象に、投与開始から3日間はアモキシシリン・クラブラン酸または第3世代セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシム）を静脈内投与または経口投与し、その後プラセボ群とアモキシシリン・クラブラン酸群に無作為化して5日間経口投与した無作為化プラセボ対照試験である。本試験では、主要評価項目である抗菌薬の投与開始から15日目の治療失敗（「体温37.9℃超」「呼吸器症状の消失・改善なし」「原因を問わず抗菌薬を追加投与」の1つ以上）について、3日間投与が8日間投与に非劣性を示したことがすでに報告されている。　今回の事後解析では、投与経路別の有効性を調べるため、最初の3日間が静脈内投与、すべて経口投与の症例の治療失敗率を比較し、さらにサブグループ（アモキシシリン・クラブラン酸と第3世代セファロスポリン、アモキシシリン・クラブラン酸の静注と経口、多葉性肺炎、65歳以上、CURB-65スコア3～4）でも比較した。　主な結果は以下のとおり。・PST試験から200例が組み入れられ、最初の3日間静脈内投与の症例は93例（46.5％）、すべて経口投与の症例は107例（53.5％）であった。・15日目の治療失敗率は静脈内投与（26.9％）と経口投与（26.2％）で有意差はなかった（調整オッズ比：0.973、95％信頼区間：0.519～1.823、p＝0.932）。・15日目の治療失敗率はサブグループ間で有意差はなかった。　著者らは「本研究は探索的事後解析で、少ない症例数とロジスティック回帰に基づいているため結論には限界がある」と述べ、またニューキノロン系薬が本試験から除外されていることから「入院を必要とする市中肺炎に対する投与経路による新たな無作為化比較試験が必要」としている。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者における、持続的なnon-plateauing（非平坦化）による有害事象の発生は依然として重要な課題とされている。スウェーデン・ルンド大学のDavid Erlinge氏らは「INFINITY-SWEDEHEART試験」において、急性冠症候群を含む冠動脈疾患患者では、non-plateauingのデバイス関連イベントを軽減するように設計された新たなPCIデバイス（DynamX bioadaptor、Elixir Medical製）は、最新の薬剤溶出ステント（DES）に対し有効性に関して非劣性であり、non-plateauingデバイス関連イベントを軽減し、アウトカムを改善する可能性を示した。研究の成果は、Lancet誌2024年11月2日号に掲載された。スウェーデンの無作為化非劣性試験　INFINITY-SWEDEHEART試験は、スウェーデンの20の病院で実施したレジストリベースの単盲検無作為化対照比較非劣性試験であり、2020年9月～2023年7月に患者の無作為化を行った（Elixir Medicalの助成を受けた）。　Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registryのデータから、18～85歳、慢性または急性冠症候群の虚血性心疾患患者で、PCIの適応があり、1つの病変につき1つのデバイスの留置に適した最大3つのde novo病変を有する患者2,399例を選出した。　これらの患者を、DynamX bioadaptorを留置する群（bioadaptor群、1,201例、1,419病変）、またはDES（Onyxゾタロリムス溶出性ステント）を留置する群（DES群、1,198例、1,431病変）に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、12ヵ月時点での標的病変不全（心血管死、標的血管関連の心筋梗塞、虚血による標的病変の再血行再建術の複合）とし、ITT解析を行った。両群の絶対リスク差の両側95％信頼区間（CI）の上限値が4.2％未満の場合に、非劣性と判定することとした。ランドマーク解析の結果は有意に良好　全体の年齢中央値は69.5歳（四分位範囲[IQR]：61.2～75.6）、575例（24.0％）が女性であった。急性冠症候群が1,838例（76.6％）含まれた。デバイス留置の成功率は、bioadaptor群が99.5％（1,411/1,417病変）、DES群は99.8％（1,429/1,431病変）であり、手技成功率はそれぞれ99.6％（1,193/1,199例）および99.9％（1,193/1,195例）だった。　12ヵ月時の標的病変不全の発生率は、bioadaptor群が2.4％（28/1,189例）、DES群は2.8％（33/1,192例）であり、両群のリスク差は－0.41％（95％CI：－1.94～1.11）と、DES群に対するbioadaptor群の非劣性の基準が満たされた（非劣性のp＜0.0001）。　一方、事前に規定された6ヵ月の時点から12ヵ月時までのランドマーク解析では、Kaplan-Meier法による標的病変不全推定値は、DES群の1.7％（16/1,176例）に対し、bioadaptor群は0.3％（3/1,170例）と有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.19、95％CI：0.06～0.65、p＝0.0079）。　また、同様の解析による標的血管不全（心血管死、標的血管関連の心筋梗塞、虚血による標的血管の再血行再建術の複合）（bioadaptor群0.8％［8/1,167例］vs.DES群2.5％［23/1,174例］、HR：0.35［95％CI：0.16～0.79］、p＝0.011）、および急性冠症候群患者における標的病変不全（0.3％［2/906例］vs.1.8％［12/895例］、0.17［0.04～0.74］、p＝0.018）も、bioadaptor群で有意に優れた。デバイス血栓症の発生率は低い　安全性のアウトカムであるdefiniteまたはprobableのデバイス血栓症の発生率は低く、両群間に差はなかった（bioadaptor群0.7％［8/1,201例］vs.DES群0.5％［6/1,198例］、イベント発生率の群間差：0.16％［95％CI：－0.50～0.83］）。　著者は、「これまでに得られたエビデンスに基づくと、この新デバイスはステント関連イベントの発生を軽減可能であるとともに、de novo病変患者の治療選択肢として有望視されるものであり、今後、長期の追跡を行って確認する必要がある」としている。

　急性白血病の発症時点において、多彩な眼科所見が認められるとする、マンスーラ大学（エジプト）のDina N. Laimon氏らの論文が「Annals of Hematology」に7月10日掲載された。特に、網膜出血やロート斑が高頻度に認められるという。　白血病では、白血病細胞による眼組織の直接浸潤、血球減少や白血球増多などの血液学的異常、あるいは化学療法や免疫抑制療法により、眼球およびその付属器に多彩な所見が現れるが、そういった所見の出現率に関するデータは少ない。Laimon氏らは2022年1月～2023年2月に、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）と新規診断された患者の眼科所見の出現率を詳細に検討した。　解析対象患者数は222人で平均年齢が43.45±17.35歳、男性61.7％であり、AMLが144人（64.9％）、ALLが78人（35.1％）だった。研究登録以前から眼疾患のある患者は除外されている。　全体で96人（43.2％）に眼科所見が認められ、そのうち4人（1.8％）は視力を喪失していた。出現率の高い所見は網膜出血（19.8％）とロート斑（17.1％）であり、そのほかに、眼瞼腫脹（4.1％）、眼瞼の斑状出血（3.2％）、眼瞼下垂（1.8％）、兎眼（0.5％）、結膜下出血（5.9％）、結膜浮腫（0.9％）、網膜静脈のうっ血・蛇行（4.1％）、網膜前出血（3.2％）、硝子体出血（3.2％）、黄斑症（2.3％）、網膜浸潤（1.8％）、滲出性網膜剥離（1.8％）、軟性白斑（0.9％）、網膜静脈閉塞（0.5％）、乳頭浮腫（2.8％）、視神経乳頭浸潤（1.8％）、視神経乳頭蒼白（1.8％）、眼窩病変（3.2％）、眼球運動障害（1.4％）などが認められた。　AMLとALLを比較した場合、何らかの所見を有する割合はAMLの方が高く（50.0対30.8％〔P＝0.028〕）、所見別に見ても、網膜出血（25.7対9.0％〔P＝0.003〕）、ロート斑（20.8対10.3％〔P＝0.046〕）の出現率に有意差があった。　眼科所見と血液学的パラメータとの関連を検討すると、網膜出血はヘモグロビン低値（P＝0.021）や中枢神経浸潤発生率の低下（P＝0.021）と関連しており、また予後リスクが中リスクまたは高リスクの患者が多かった（P＝0.002）。眼瞼の斑状出血は中枢神経浸潤（P＝0.045）と関連しており、網膜浸潤（P＝0.006）や滲出性網膜剥離（P＝0.001）は芽球割合が高いことと関連していた。その一方、眼瞼下垂は芽球割合の低さと関連していた（P＝0.04）。　Laimon氏らは、「血液がん患者の眼病変の検出や管理において、眼科医と血液腫瘍医の協力が極めて重要である。また、これらの患者の予後、特に生命予後との関連を明らかにするため、より大規模なコホートでの研究が求められる」と述べている。

　米国成人の多くが、炎症を引き起こす食生活を送っていて、そのことが、がんや心臓病、その他の深刻な健康リスクを押し上げている可能性のあることが報告された。米オハイオ州立大学のRachel Meadows氏らの研究によるもので、詳細は「Public Health Nutrition」に9月27日掲載された。論文の筆頭著者である同氏によると、「米国の成人の57％が炎症を起こしやすい食生活を送っており、その割合は男性、若年者、黒人、教育歴が短い人、収入の低い人でより高かった」という。　Meadows氏らの研究には、2005～2018年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した20歳以上の成人3万4,547人（平均年齢47.8歳、女性51.3％）のデータが用いられた。NHANESでは、過去24時間以内に摂取したものを思い出すという方法により食習慣が把握されており、その結果に基づき、エネルギー調整食事性炎症指数（energy-adjusted dietary inflammatory index；E-DII）を算出した。　E-DIIは、n-3系脂肪酸、フラボノイド、アルコール飲料、ニンニクなど、45種類の食品や栄養素の摂取量を元に算出される。結果は－9～＋8の範囲にスコア化され、0未満は炎症を抑制する食事、0超は炎症を誘発する食事であることを意味する。Meadows氏は、「食事療法に際して一般的に、果物や野菜、乳製品などの食品群の摂取量、または摂取エネルギー量、脂質・タンパク質・炭水化物摂取量に基づく指導介入が行われる。しかし、炎症という視点で評価することも重要だ」と述べている。　解析対象者のE-DIIは平均0.44（95％信頼区間0.39～0.49）と0を上回り、米国成人は全体的に炎症を誘発しやすい食生活を送っていることが示された。また、全体の57％は炎症誘発性の食生活、34％は抗炎症性の食生活であり、9％はニュートラルな食生活であることが分かった。　この結果についてMeadows氏は、食事の全体的なバランスの重要性を強調し、「果物や野菜をたくさん食べていたとしても、アルコールや赤肉を取り過ぎていれば、全体的な食生活は炎症誘発性に傾いている可能性がある。健康増進の手段として、抗炎症作用のある食品に着目してほしい」と語っている。同氏によると、「ニンニク、ショウガ、ウコン、緑茶、紅茶などが抗炎症作用を有している」という。ほかにも、全粒穀物、緑黄色野菜、サーモンなどの脂肪分の多い魚、豆類、ベリー類などが抗炎症作用のある食品とされており、これらはいずれも、健康的な食事スタイルとして知られる地中海食で、積極的に摂取される食品でもある。　抗炎症性の食生活に変えることの利点としてMeadows氏は、「糖尿病、心血管疾患、さらにはうつ病やその他の精神疾患を含む、多くの慢性疾患に良い影響を与える可能性がある」と解説。また、「慢性炎症を引き起こす要因は数多くあり、それらは全て相互に影響し合っている。睡眠に問題があることも重要な要素の一つだ。それらに対抗する手段として日々の食事を活用できる」としている。

アルツハイマー病治療における新たな選択肢わが国でアルツハイマー病（AD）の疾患修飾薬として認可されたレカネマブとドナネマブのどっちがいい？ 今日、これがAD治療の最前線の話題かもしれない。両者は、ADの原因物質とされてきたアミロイドを標的とする抗アミロイドβモノクローナル抗体である（図1）。図1　抗アミロイドβモノクローナル抗体が作用する仕組み画像を拡大する開発中のAD治療薬：ターゲットの新潮流ところが今日では、ADの新薬開発における主流は、このアミロイド、あるいはもう一つの老舗物質のタウから、ほかのターゲットへと移ってきている。たとえば炎症や免疫、またシナプスの可塑性と神経保護などへの薬である。とはいえ、「アルツハイマー病治療薬開発のPipeline：2024」1）が指摘するように、この種の薬剤が米国食品医薬品局に承認されるまでに、うまくいっても、基礎研究を入れると13年、臨床研究で8年弱かかる。だから当面はアミロイドとタウを標的とする薬剤の効果的な使い方が臨床現場の最大課題になるだろう。歴史的にみると、本疾患の名付け親のアロイス・アルツハイマー博士は、看取ったアウグステという女性の若年性AD患者の死後、脳を剖検した。その結果、この疾患の主要な病理所見は、アミロイドを主成分とする老人斑とタウが主成分の神経原線維変化（NFT）だとした。以来、治療薬開発においてアミロイドとタウが主流にあった。なおAD脳では、老人斑が出現した後に神経原線維変化が現れる。だから理論的には、病初期にアミロイドを消滅させればNFTも生じないはずである。ところが従来の研究的治療では、アミロイドを消してもADは進行した。どうもアミロイドはこの病気の火付け役であって、ほかにも悪役達がいると考えられるようになった。だから炎症や免疫、シナプスの可塑性や神経保護等に注目する創薬へシフトしたと言うこともできる。レカネマブとドナネマブの比較ポイントさて本題のレカネマブかドナネマブかを論じるうえでのポイントは、まずは効果、そして最大の副作用ARIA（脳血管周囲の浮腫と出血）の発生率だろう。またいずれも医療機関で点滴投与するだけに、投与頻度は大きな問題である。さらに作用機序の異同に注目する人も多い。効果の指標は、図2のように症状の軽減率と病気進行を遅らせる期間に要約されるだろう。レカネマブでは軽減率27％、期間7.5ヵ月2）、またドナネマブでは28.9%、5.4ヵ月3）とされる。ほぼ互角といってよい。副作用ARIAは、レカネマブで脳の浮腫や滲出液貯留（ARIA-E）が12.6％、微小出血（ARIA-H）が17.3％認められた。ドナネマブではARIA-Eが24.0％、ARIA-Hは31.4％であった。これについてはレカネマブが優れているかもしれない。投与方法はいずれも点滴であり、前者は2週間に1度、後者は4週間に1度である。これについて多くの人はドナネマブを好むだろう。図2　効果の指標：症状の軽減率と病気進行を遅らせる期間画像を拡大するアミロイドβターゲットの違いレカネマブとドナネマブのターゲットの違いは図3のとおりだ。アミロイド、とくにアミロイドβは、初めは小さなかたまり（凝集体）だが、だんだんと大きな老人斑へと成長する。かたまりの大きさに応じて、モノマーとかオリゴマーなど「プロトフィブリル」と総称される初期の段階を経て、最終的に老人斑として沈着する。レカネマブはプロトフィブリルと、より大きなアミロイド斑とに結合するとされる。一方ドナネマブは、脳に沈着後にある程度の時間が経ち「ピログルタミル化」という修飾がなされたアミロイド斑に選択的に結合する。図3　レカネマブとドナネマブのターゲット画像を拡大するさて、アミロイドが神経細胞に対して持つ毒性は、老人斑にあるのではない。その比較的初期の段階に最も毒性が強いとされる。それならレカネマブのほうがより効果は強いのではないかと思える。ところが実際には、効果はまあ互角である。これに関しては、臨床の場では、まだ知られていない作用や効果の関与があるのかもしれない。今後のAD治療の展望終わりに、AD治療薬の開発もその普及も容易ではない。たとえば、ドネペジルに先んじて1993年にAD治療薬の嚆矢となったコリンエステラーゼ阻害薬tacrineは肝毒性のためすぐに発売後すぐに市場から消えた。また世界初の疾患修飾薬aducanumabは、2024年1月31日、製造も治験も中止になってしまった。これからのAD治療において、疾患修飾薬への一辺倒にはならないだろうと思う。実際、両方の薬剤の治験では、ドネペジルなど既存の対症療法薬も併用されたケースが多かった。既存薬は残存神経細胞にいわば「喝！」を入れ、疾患修飾薬は病気の進行に「歯止め」をかけるものだろう。だから基本方針は、対症療法と病気進行阻止の両者を併用することだろう。心配される併用による副作用だが、両薬剤の治験において、そのような副作用は聞いていない。今後は、臨床の場では、併用による相乗効果をもたらすような投与法のさじ加減が注目されるだろう。参考1）Cummings J, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024. Alzheimers Dement (N Y) . 2024;10:e12465.2）van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388:9-21.3）Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330:512-527.

第156回　英語で「念のために」は？《例文1》Let's give it another week, just to be on the safe side.（念のため、もう1週間様子を見ましょう）《例文2》I need to take an X-ray, just to be on the safe side and make sure there's no fracture.（念のため、骨折がないか確認するのにレントゲンを撮りたいと思います）《解説》“just to be on the safe side”は直訳すると「安全な側にいるようにするために」となり、「起こりうる問題を避けるために何かをする」というニュアンスを表現する言葉です。医療現場で、見逃すと致死的になる疾患などを除外するため検査を行いたいときなどによく使う表現です。「念のために」を表すほかの表現としては、“just in case”や“just to be sure”などといったフレーズがあります。安全策のために、本来行うべきことよりも過剰に検査や治療を行うことを表す表現としては、“to make sure we are not missing anything”（何か見落としがないか確認するために）や、“I’d rather be safe than sorry.”（後悔するくらいなら安全策を取るべきです）などがあります。講師紹介

50歳の女性科学者が研究室で手ずから作ったウイルスで自身の乳がんを治療し、成功しました。クロアチアのザグレブ大学のBeata Halassy氏は2016年に乳がんと診断され、その2年後の2018年にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）を再発します。さらに2020年にはかつて乳房切除したところの最初は小さかった漿液腫が直径2cmの固形腫瘍へと進展して、2回目の再発に直面しました1）。MRI/PET-CT検査で転移やリンパ節への移行は認められなかったものの、腫瘍は胸筋や皮膚に達していました。Halassy氏はその再発も手に余るTNBCであろうと覚悟し、がん細胞を死なせ、抗腫瘍免疫を促す腫瘍溶解性ウイルスに似たウイルスを腫瘍へ投与する治療をする、と彼女を診る腫瘍科医に告げました。腫瘍溶解性ウイルス治療（OVT）の経過を観察することを腫瘍科医は了承し、有害事象や腫瘍進展の際にOVTを止めて定番療法が始められるようにしました。OVTの臨床試験は進行した転移を有するがんをもっぱら対象としてきましが、転移前のがんを対象とする開発も始まっています。たとえば、転移前の乳がんのOVT込み術前治療を検討した第I/II相試験で奏効率向上効果が示唆されています2）。Halassy氏はOVTの専門家ではありませんが、ウイルスの培養や精製の経験はOVT治療の実行の自信となりました。Halassy氏はかつて研究で扱ったことがある2つのウイルスを順番に自身のがんに投与しました。その1つは小児ワクチン接種で安全なことが知られる麻疹ウイルス（MV）のエドモンストンザグレブ株です。もう1つは副作用といえばせいぜい軽いインフルエンザ様症状を引き起こすぐらいで、ヒトにほとんど無害な水疱性口内炎ウイルス（VSV）のインディアナ株です。MVは乳がんで豊富に発現する分子2つを足がかりにして細胞に侵入し、VSVはマウスでの検討で乳がん阻止効果が認められています。Halassy氏の共同研究者はHalassy氏が準備したそれらウイルスをHalassy氏の腫瘍に2ヵ月にわたって直接注射しました。幸いOVTはうまくいき、もとは2.47cm3だった腫瘍は0.91cm3へと大幅に縮小しました。硬すぎて注射針を刺すのが極めて困難だった腫瘍は、治療後にやわ（softer）になって容易に注射できるようになりました1）。また、侵襲していた胸筋や皮膚から離脱し、手術で取り除きやすくなりました。全身の副作用といえば発熱と寒気ぐらいで、深刻な副作用は認められませんでした。取り出した腫瘍を調べたところ、免疫細胞のリンパ球が腫瘍塊の45％を占めるほどにがっつり侵入しており、リンパ球と線維組織が豊富で腫瘍細胞が見当たらない部分もありました。そのような豊富な線維化は昔ながらの術前化学療法での完全寛解後にしばしば認められます。どうやらOVTは目当ての効果を発揮して免疫系の攻撃を導いたようです。取り出した腫瘍にHER2が認められたことからHalassy氏は手術後に抗HER2抗体トラスツズマブを1年間使用しました。そして手術後に再発なしで45ヵ月を過ごすことができています。数多のジャーナルが掲載拒否Halassy氏の手ずからのウイルス治療の報告は十数ものジャーナルに却下された後、今夏8月にようやくVaccines誌に掲載されました。Halassy氏の自己治療（self-experimentation）の掲載を拒否したジャーナルの倫理上の懸念は意外なことではないとの法と医学の専門家Jacob Sherkow氏の見解がNattureのニュースで紹介されています3）。掲載したら患者が定番の治療を拒んでHalassy氏のような治療を試すことを促してしまうかもしれないということが問題なのだとSherkow氏は言っています。一方、自己治療の経験が埋没しないようにする手立ても必要だとSherkow氏は考えています。Halassy氏もSherkow氏が指摘するような心配は心得ており、がんの最初の治療手段として腫瘍溶解性ウイルスを自己投与してはいけないと言っています1）。そもそも、実行には多大な科学的素養と技術を要する自身の治療を真似ようとする人はいないだろうとHalassy氏は踏んでいます。Halassy氏が望むのは、自身の経験ががんの術前治療でのOVTの使用を検討する正式な臨床試験が進展することです。いまやHalassy氏の経験から新たな道が生まれようとしています。この9月にHalassy氏は家畜のがんを腫瘍溶解性ウイルスで治療する取り組みへの資金を手に入れました3）。目指すものが自身の自己治療の経験によってまったく違うものになったとHalassy氏は言っています。参考1）Forcic D, et al. Vaccines (Basel). 2024;12:958. 2）Soliman H, et al. Clin Cancer Res. 2021;27:1012-1018.3）This scientist treated her own cancer with viruses she grew in the lab / Nature

　CNS薬理研究所の石郷岡 純氏らは、アリピプラゾール、ブロナンセリン、パリペリドンの104週間自然主義的研究である統合失調症に対する有用な薬物治療プログラム（JUMPs）試験の最終結果を報告した。BMC Psychiatry誌2024年9月5日号の報告。　本研究は、日本のリアルワールドにおける、第2世代抗精神病薬（SGA ）3剤（アリピプラゾール、ブロナンセリン、パリペリドン）の長期的な有用性を検討するためのオープンラベル多施設共同ランダム化平行群間比較試験として実施された。対象は、抗精神病薬による治療または切り替えによる治療を必要とした20歳以上の統合失調症患者。主要エンドポイントは、104週にわたる治療中止率とした。副次的エンドポイントには、寛解率、個人的・社会的機能遂行度尺度（PSP）、安全性、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、QOL（EuroQol-5 dimension［（EQ-5D］）を含めた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、合計251例（アリピプラゾール：82例、ブロナンセリン：85例、パリペリドン：84例）。・104週時点での治療中止率に、有意な差は認められなかった（p＝0.2385）。【アリピプラゾール】80.5％【ブロナンセリン】81.2％【パリペリドン】71.4％・寛解率（アリピプラゾール：42.9％、ブロナンセリン：46.7％、パリペリドン：45.8％）、PANSS、安全性などのエンドポイントも、同等であった。・全体コホートでは、104週目のPSP合計スコアの改善は、ベースラインと有意な違いが認められなかったが、104週目のQOLおよびPANSS合計スコア（すべてのサブスケールを含む）は、ベースラインと比較し、有意な改善が認められた（p＜0.05）。・多変量解析では、治療中止の予測因子として、単剤療法切り替え前の罹病期間の短さおよびクロルプロマジン換算量1,000mg以上が確認された。　著者らは「104週の治療中止率は、アリピプラゾール、ブロナンセリン、パリペリドンで同等であった。寛解率、安全性、QOLなどの全体的な改善傾向は、治療継続において重要なポイントであることが示唆された」と結論付けている。

　限局型小細胞肺がん（LD-SCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「ADRIATIC試験」の第1回中間解析において、同時化学放射線療法（cCRT）後のデュルバルマブ地固め療法が全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告されている1）。本試験の日本人サブグループ解析の結果について、善家 義貴氏（国立がん研究センター東病院）が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：I～III期（I/II期は外科手術不能の患者）でPS0/1のLD-SCLC患者のうち、cCRT後に病勢進行が認められなかった患者730例（PCIの有無は問わない）・試験群1（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（1,500mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　264例（日本人19例）・試験群2（デュルバルマブ＋トレメリムマブ群）：デュルバルマブ（同上）＋トレメリムマブ（75mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　200例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　266例（日本人31例）・評価項目：［主要評価項目］OS、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（いずれもデュルバルマブ群vs.プラセボ群）［副次評価項目］OS、RECIST v1.1に基づくBICRによるPFS（いずれもデュルバルマブ＋トレメリムマブ群vs.プラセボ群）、安全性など　今回は、デュルバルマブ群とプラセボ群の比較結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・日本人集団ではデュルバルマブ群で高齢の割合が高く、65歳以上の割合はデュルバルマブ群74％、プラセボ群39％であった。cCRT時のプラチナ製剤（シスプラチン/カルボプラチン）はデュルバルマブ群、プラセボ群でそれぞれ95％/5％、87％/13％であり、放射線照射の回数（1日1回/1日2回）はそれぞれ11％/89％、0％/100％であった。・日本人集団において24ヵ月の治療を完了した割合は、デュルバルマブ群52.8％（グローバル全体のITT集団：33.5％）、プラセボ群35.5％（同：26.4％）であった。病勢進行による治療中止はそれぞれ21.1％（同：46.0％）、48.4％（同：58.1％）に認められ、デュルバルマブ群が少ない傾向にあった。・日本人集団におけるOS中央値は、デュルバルマブ群が未到達（グローバル全体のITT集団：55.9ヵ月）、プラセボ群が44.9ヵ月（同：33.4ヵ月）であった（ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.24～1.62）。・日本人集団におけるBICRによるPFS中央値は、デュルバルマブ群が44.2ヵ月（グローバル全体のITT集団：16.6ヵ月）、プラセボ群が29.4ヵ月（同：9.2ヵ月）であった（HR：1.05、95％CI：0.44～2.36）。・日本人集団における治験担当医師評価によるPFS中央値は、デュルバルマブ群が44.2ヵ月（グローバル全体のITT集団：16.1ヵ月）、プラセボ群が19.7ヵ月（同：9.2ヵ月）であった（HR：0.68、95％CI：0.28～1.51）。・日本人集団におけるGrade3/4の有害事象は、デュルバルマブ群21.1％（4/19例）、プラセボ群19.4％（6/31例）に発現した。投与中止に至った有害事象はそれぞれ21.1％（4/19例）、9.7％（3/31例）、免疫関連有害事象はそれぞれ47.4％（9/19例）、12.9％（4/31例）に発現した。・日本人集団における肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群52.6％（10/19例）、プラセボ群45.2％（14/31例）に発現し、そのうち治療中止に至ったのはそれぞれ3例、2例であった。　本結果について、善家氏は「cCRT後のデュルバルマブ地固め療法は、日本人集団においても臨床的に意義のあるOSの改善を示した。BICRによるPFSは、日本人集団においてはデュルバルマブ群とプラセボ群で同様であったが、治験担当医師評価によるPFSはデュルバルマブ群で良好な傾向にあった。新たな安全性に関するシグナルは認められず、良好なベネフィット/リスクプロファイルを示した。以上の結果は、cCRT後のデュルバルマブ地固め療法が、日本人においてもLD-SCLCに対する新たな標準治療となることを支持するものである」とまとめた。

　日本癌治療学会は、固形がんを対象に、がん種横断的にMRD検査の最新エビデンスを集め、検査の適正利用・研究を目指すことを目的としたガイダンス｢分子的残存病変（molecular residual disease：MRD）検査の適正臨床利用に関する見解書　第1版｣（日本癌治療学会：編、日本臨床腫瘍学会・日本外科学会：協力）を作成し、2024年10月に学会サイト上で公開した。※MRDの概念は複数あり、Pubmedでも以下の3つの名称が混在するが、今回のガイダンスにおけるMRDは2の概念に基づくもの。　1．Minimally Residual Disease…血液腫瘍における定義（現在のMRD関連論文の4分の3を占める）　2．Molecular Residual Disease…近年のctDNAに基づく、分子レベルの残存病変　3．Measurable Residual Disease…定量的に測定可能な残存病変　MRDは、抗がん剤の投与などにより一定の治療効果が確認された後も患者の体内に残る微小なレベルのがん病変を指す。もともとは造血器腫瘍における研究が先行しており、2024年4月には米国食品医薬品局（FDA）の委員会がMRDを多発性骨髄腫の臨床開発のエンドポイントとすることを認めるなど、研究・臨床への応用が進む。固形がんにおいても、血液を用いたリキッドバイオプシー検査の臨床導入を契機に、大腸がんなどを中心にMRD評価による再発リスク層別化を検証する臨床試験が多数行われ、臨床応用や保険承認を目指す流れができつつある。今回の見解書（ガイダンス）もこのような背景から作成されたものだ。　ガイダンスは以下の構成となっている。―――――――――――――――――――・総論：ctDNA、MRDについて、MRD検査に関する国内外のガイドライン記載・各論：各領域の臨床動向（消化管、肺、乳腺、泌尿器、肝胆膵、婦人科、頭頸部、皮膚）・クリニカル・クエスチョン（CQ1～9）・参考資料―――――――――――――――――――　ガイダンス公開と同時期に行われた第62回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）では、「MRDがもたらす切除可能固形がん周術期治療の近未来―切除可能固形がんにおけるMRD利用ガイダンス発刊に寄せて」と題したシンポジウムが行われ、ガイダンスの作成ワーキンググループの委員が、ガイダンスに収載されたエビデンスや各領域における検査実施や応用の現状を報告した。　MRDに関するエビデンスが蓄積してきた造血器腫瘍領域と異なり、固形がん領域におけるMRD検査の臨床応用は道半ばだ。シンポジウムではMRD検査活用に対する「賛成派」「反対派」の立場に分かれ、ディスカッションを行った。賛成派がこれまで報告された研究結果を基に有用性を示す一方で、反対派は「がん種ごとに検出率が異なり、臓器横断的に利用できるのかは疑問」「複数のアッセイがあり、精度の検証や最適化がされていない」「膵がんのような予後の悪いがんでは、MRD陰性の中にも再発ハイリスク層が存在する。MRD陰性を理由とした治療中止に本当にベネフィットはあるか」「MRDの結果だけで患者を層別化するのは、個別化医療の流れに反するのでは」といった、現時点における疑問点や課題点を挙げた。　また、各領域の報告では、がん種ごとに重要なサブタイプと判定すべき時期・検査が異なるためMRD検査の実施判定が難しい、すでに確立されたバイオマーカーがありMRD検査の必要性が薄いなど、MRD検査に対するスタンスに違いも見られた。　最後にワーキンググループ委員長を務める小林 信氏（国立がん研究センター東病院）が、ガイダンスに掲載された9つのクリニカルクエスチョン（CQ）から5つを紹介した。CQ1：術後MRD検査には、どのようなアッセイが推奨されるか？推奨1-1：MRD検査として分析的妥当性及び臨床的妥当性が示された検査を強く推奨する。→「臨床的妥当性」がキーワードで、これはMRD検査の感度・特異度や的中率、陽性患者と陰性患者の予後の比較、MRD検出から再発までの期間などにより評価される。これらの指標が適切な臨床試験で示されているアッセイの利用を「強く推奨する」。CQ2：どのような症例を対象にMRD検査を行うことが推奨されるか？推奨2-1：術後再発リスク評価を目的として、根治的切除が行われている症例を対象にMRD検査を行うことを強く推奨する。→MRD検査は、がん患者を対象に低侵襲にctDNAを解析し、再発の証拠がある前に分子的再発を特定する検査である。従って、基本的に根治的切除が行われている症例が対象となる。具体的ながん種、Stageに関しては、適切な研究により臨床的妥当性を示すことが必要である。たとえば、大腸がんに関してはCIRCULATE-JapanによるGALAXY試験によってStageを問わず陽性例の再発リスクが高いことが示されているため、根治切除後の全症例が推奨の対象となる。一方、再発サーベイランスに関しては、がん種・Stageごとのリスクを考慮し、低リスク症例に高コストのMRD検査を続けることは望ましくないだろう。CQ4：MRD検査はいつ行うことが勧められるか？推奨4-2：術後再発リスクを目的とする場合、術後補助療法開始前且つ術後2～8週を目安としたMRD検査を推奨する。→MRD検査は術後再発リスクを評価し、術後の補助療法の適用を判断することが主な目的であり、検査実施は術後2～8週間が妥当とした。この根拠は、手術直後は侵襲の影響でctDNAが高値となり、術後2週以降に標準化することだ。あとはがん種ごとのガイドラインにおける術後補助療法の開始時期から逆算し、検査を実施することになるだろう。CQ6：術後MRD陽性の患者に対して、術後補助療法は推奨されるか？術後MRD陽性の患者に対して、各がん種に応じた術後補助療法を行うことを推奨する。→MRDが消失すると予後が良い、MRD陽性例に術後補助療法を行うと予後が良い、というエビデンスが、がん種横断的に示されている。ただ、こうしたデータは再発高リスク例を対象とした後ろ向き研究が多いことには注意が必要だ。MRD陽性・再発低リスク例に対する補助療法の有用性を示したエビデンスはなく、この点はがん種ごとにガイドラインの推奨も異なり、委員間で意見の相違もあった。CQ8：術後MRD陰性の患者に対して、術後補助療法は推奨されるか？術後MRD陰性の患者に対しても、各がん種に応じた術後補助療法を行うことを考慮する。ただし腫瘍因子・患者因子などを考慮して治療強度の低いレジメンの適用や術後補助療法を行わないことも選択肢となりうる。→大腸がんを対象としたDYNAMIC試験では、MRD陰性例であっても病理学的因子の不良例は有意に予後が悪いという結果が示されるなど、MRD陰性の結果だけで術後補助療法の省略・簡略化を決めることは難しい。ただ、がん種によってはMRD陰性例における術後観察群の経過が良好という報告もあり、このような推奨となった。現在進行中の大腸がんを対象にMRD陰性例の術後補助療法の有無を比較したVEGA試験の結果などを見て、再度検討することになるだろう。｢MRD検査の適正臨床利用に関する見解書　第1版｣／日本癌治療学会

　IgA腎症で重度の蛋白尿を有する患者は、腎不全の生涯リスクが高いとされる。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J.L. Heerspink氏らALIGN Study Investigatorsは「ALIGN試験」において、IgA腎症患者の治療ではプラセボと比較してエンドセリンA受容体の選択的拮抗薬atrasentanは、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある蛋白尿の減少をもたらし、有害事象の発現は両群で大きな差はないことを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年10月25日号で報告された。国際的な第III相無作為化試験の中間解析　ALIGN試験は、20ヵ国133施設で実施した第III相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2021年3月～2023年4月に患者を登録した（Novartisの助成を受けた）。　年齢18歳以上、生検で証明されたIgA腎症で、尿中総蛋白排泄量が1日1g以上、推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73m2以上の患者を対象とした。被験者を、atrasentan（0.75mg/日）またはプラセボを132週間投与される群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、ベースラインから36週目までの24時間尿蛋白-クレアチニン比の変化率とし、患者登録開始から270例のデータを、事前に規定された中間解析において評価した。6週目には明らかな差　340例を登録し、このうち最初の270例を2つの群に135例ずつ割り付けた。270例の平均年齢は44.9歳、41.1％が女性であった。IgA腎症の平均罹患期間は5.6年、平均eGFRは58.9mL/分/1.73 m2、24時間尿蛋白-クレアチニン比中央値は1,433であり、98.5％の患者がACE阻害薬またはARBを使用していた。　ベースラインと比較した36週目の尿蛋白-クレアチニン比の幾何平均変化率は、プラセボ群が－3.1％であったのに対し、atrasentan群は－38.1％であり、幾何平均群間差は－36.1％ポイント（95％信頼区間[CI]：－44.6～－26.4）と有意差を認めた（p＜0.001）。　6週目には、プラセボ群と比較して、atrasentan群における尿蛋白-クレアチニン比の減少が明らかとなり、この状態が36週目まで持続した。投与中止に至る体液貯留はなかった　36週の時点でのベースラインからの血圧の平均（±SD）変化量は、atrasentan群で収縮期が－3.94±11.90mmHg、拡張期は－4.25±8.96mmHgであり、プラセボ群ではそれぞれ2.67±12.25mmHgおよび2.25±10.70mmHgであった。また、36週目の体重の平均変化量はatrasentan群で－0.2±2.8kg、プラセボ群で－0.1±3.0kgだった。　2つの群で有害事象の発現率に大きな差はなかった（atrasentan群82.2％ vs.プラセボ群84.7％）。頻度の高い有害事象は、COVID-19（20.7％ vs.21.8％）、鼻咽頭炎（10.1％ vs.5.9％）、末梢浮腫（8.9％ vs.6.5％）であった。とくに注目すべき有害事象としては、体液貯留がatrasentan群11.2％、プラセボ群8.2％で報告されたが、試験薬の投与中止には至らなかった。また、明らかな心不全や重度の浮腫は発生しなかった。　著者は、「本試験で得られたatrasentanの有益性のデータは、対象が高リスクの患者集団（適切な支持療法にもかかわらずベースラインの尿中総蛋白排泄量が1日1g以上）で、安全性と副作用プロファイルが良好であったことを考慮すると、臨床的に意義のあるものと考えられる」としている。