便秘は心筋梗塞や脳卒中のリスクを高める可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。この研究では、便秘のある人における主要心血管イベント（MACE）の発生リスクは、正常な排便習慣を持つ人より2倍以上高いことが示されたという。セント・ヴィンセント病院（オーストラリア）の臨床データアナリストであるTenghao Zheng氏らによるこの研究の詳細は、「American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology」に9月24日掲載された。研究グループは、「便秘はMACEのリスク上昇と独立して関連する潜在的なリスク因子であることが明らかになった」と同誌のニュースリリースの中で述べている。　この研究でZheng氏らは、便秘は、高血圧などの従来の心血管疾患のリスク因子とともにMACEリスクに関連しているとの仮説を立て、UKバイオバンク参加者40万8,354人の健康データの分析を通じてその仮説を検証した。データには、電子健康記録、ライフスタイル調査の結果、自己申告による健康状態や薬の使用状況などが含まれていた。参加者のうち、2万3,814人に便秘があることが確認された。MACEは、急性冠症候群、虚血性脳卒中（脳梗塞）、心不全のいずれかの発生と定義された。　解析の結果、便秘のある人は、正常な排便習慣を持つ人と比べてMACEリスクが2倍以上有意に高いことが明らかになった（オッズ比〔OR〕2.15、P＜1.00×10-300）。便秘はMACEのサブグループとも有意に関連しており、リスクは、心不全（OR 2.72）、脳梗塞（同2.36）、急性冠症候群（同1.62）の順で高かった。　また、15万7,414人に高血圧の診断歴があり、このうちの8.6％（1万3,469人）には便秘もあった。便秘のない高血圧患者と比べて、便秘のある高血圧患者でもMACEのオッズは有意に高く（OR 1.68）、MACEの発生リスクは34％高いことが示された（ハザード比1.34、P＝2.3×10-50）。　さらに、便秘と心血管疾患に関連すると考えられる900万以上の遺伝的変異の解析から、便秘は心血管疾患と約21％から27％の遺伝的変異を共有しており、両者の間に遺伝的相関のあることが明らかになった。さらに、ゲノム解析により、便秘が遺伝的な特性である可能性は約4％と推定された。　研究グループは、このように便秘とMACEの関連が特定されたことで、「プレシジョンメディシン（精密医療）の原則に沿った、個々の患者のリスク評価に基づいた新たな治療介入を見出し、より効果的な管理戦略を実施できるようになる」との見方を示している。　その一方でZheng氏らは、「便秘とMACEの関連をより深く理解するために、さらなる研究が必要である」と述べている。

　毎日の生活の中に、自転車に乗るなどの運動に近い身体活動をわずか5分加えるだけで、血圧が下がり、心血管疾患のリスク低下につながる可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。論文の筆頭著者である、英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）のJoanna Blodgett氏は、「良いニュースは、身体能力にかかわりなく、短時間で血圧に良い影響がもたらされることだ。われわれの研究は、階段を上ることやちょっとした用事に自転車を使うことなど、日常生活に組み込むことができる、運動に近いあらゆる身体活動の効果を検討した点がユニークだ」と述べている。この研究結果は、「Circulation」に11月6日掲載された。　研究グループによると、世界中で高血圧は約13億人の成人に影響を及ぼしており、脳卒中などによる早期死亡の最大の原因の一つとなっている。今回の研究は、1万4,761人の成人ボランティア（平均年齢54.2±9.6歳）を対象にしたもの。対象者が大腿部に装着する加速度計で測定したデータをもとに、24時間の行動を、睡眠、座位行動、立位行動、ゆっくりとした歩行（1分間に100歩未満）、速歩き（1分間に100歩以上）、およびランニングやサイクリングなどの運動に近い身体活動に分類し、血圧（収縮期血圧と拡張期血圧）との関連を検討した。　対象者が6種類の行動に費やした時間の平均は、睡眠7.13±1.19時間、座位行動10.7±1.9時間、立位行動3.2±1.1時間、ゆっくりとした歩行1.6±0.6時間、速歩き1.1±0.5時間、運動に近い身体活動16.0±16.3分であった。運動に近い身体活動や睡眠に費やす時間が長いほど、血圧は低い傾向が認められた。また、運動に近い身体活動を毎日5分追加することで、収縮期血圧は0.68mmHg、拡張期血圧は0.54mmHg低下すると推定された。　これらの結果を受けて研究グループは、収縮期血圧2mmHg、拡張期血圧1mmHgの低下など、血圧がわずかに低下するだけで、心血管疾患の発症リスクが10％低下する可能性があると指摘。日課に、運動に近い身体活動を1日10～20分程度取り入れることで、それが実現できる可能性があると述べている。また研究グループは、サイクリング、階段の昇降、短時間のランニングなど、心拍数を上げる身体活動は全て、高血圧を緩和する効果があると説明する。Blodgett氏は、「われわれの研究結果は、ほとんどの人にとって、血圧を下げるには、ウォーキングなどのそれほど負担のかからない身体活動よりも、心拍数を上げるような身体活動が鍵となることを示唆している」と述べている。　一方、共著者の一人であるシドニー大学（オーストラリア）医学・健康学分野教授のEmmanuel Stamatakis氏は、「運動をあまりしない人にとっては、ウォーキングは血圧にいくらか良い効果がある」と強調している。同氏は、「1日当たりわずか5分の運動や運動に近い身体活動を追加することで血圧が低下するという結果は、短時間の高強度の身体活動が血圧管理にいかに効果的であるかを強調するものだ」とUCLのニュースリリースで述べている。

CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロン」で2024年10月に扱ったテーマ「複雑な問題に落としどころを見つけるには？」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。組織全体で高齢者ケア向上を目指す5つのMの考え方を駆使して患者・家族に適切なケア提供の方法を見出したとしても、組織としてスキルを持つスタッフが十分にいない、予算が足りないなどのリソース不足により、最適なケアを実現できないという状況が多くの施設で起こっています。そこで今回は、組織全体で高齢者医療を改善するための視点を考えてみましょう。まず初診で来院した高齢男性のケースをイメージしてください。例えば、5つのMの1つである「薬（Medication）」に注目すると、服薬情報や高齢者に有害事象を引き起こしやすい薬について確認することが重要になります。80歳男性　初診時の服薬アセスメントいつ行うか誰が行うか何を行うかアセスメント結果の記録方法　どこに、何を記載するのか高リスク薬服用時のアクションプラン　誰に情報共有し、次のアクションにつなげるのか皆さんの施設では、上記のような項目は明確に定められていますか？ 病棟ごとに、診療科ごとに、担当者ごとにばらつきはありませんか？もし定まっていない場合、適切な介入がなされる患者もいれば、アセスメントや介入から漏れ、リスクの高い薬を継続して服用している患者もいる可能性があります。医療者が「薬が高齢者に与える影響やリスクを理解している」という段階と、実際にアセスメントや介入が患者に届いている段階には大きな隔たりがあります。同一施設内で一貫して適切な医療が提供されるよう、組織的な対策が必要です。対策の一例として、北米を中心に導入されているシステムをご紹介します。組織のための老年医学の型：エイジフレンドリ・ヘルスシステムの利点Age Friendly Health System(AFHS)は、施設全体で高齢者に安全で適切な医療を提供するためのフレームワークで、属人性を減らし、標準化されたケアを実現するための取り組みです。2018年に始まり、北米では約4,000施設が認証を取得し、300万人以上の患者がこの仕組みの恩恵を受けているといわれています。AFHS導入により、入院期間の短縮、手術時間の短縮、コスト削減、再入院率の低下、転倒予防スクリーニングの実施率向上といったメリットが報告されています1，2）。現状を見つめる：自施設でできていることを見つけよう！AFHSは日本でも十分に応用可能なスキームです。まずは施設内ですでに行われている取り組みを俯瞰し、どこがうまく機能しているかを見つけることが重要です。AHFS実践のポイント（1）自施設でできていることを確認する（2）不十分な点を見つけて補強する（3）外部評価を活用するお気付きの方もいるかもしれませんね！AFHS は、5つのMからMulti complexityを除いた4つのM（認知・身体機能・薬・大切なこと）のアセスメントと介入の標準化を目指しています。ですから、薬に限らず、転倒リスクや認知機能、本人が大切にしていることについても、アセスメントの時期、担当者、方法、記録方法を見直してみてください。そうすることにより、各分野の優先順位が整理され、チーム全体で適切な資源配分をしやすくなります。すべての施設において、すでにうまくできている部分が必ず存在します。まずその強みを認識し、次に改善が必要な部分を見つけましょう。外部からのフィードバックも含め、小さな改善から始めることで、自施設の強みをさらに引き出すことが大切です。最初から大きな改善をする必要はありません。自施設の強みを活かし、持続的なケアの向上を目指しましょう！　オンラインサロンではもやもや症例検討会とAHFSの実践のコツをシェアオンラインセッションでは、理学療法士のサロンメンバーから寄せられたもやもや症例ディスカッション、そしてAFHSを自施設で活用するためのさらに細かなコツをお話いただいています。参考1）The John A.Hartford Foundation.Age-Friendly Health Systems in Action.2）樋口雅也. 医学のあゆみ 291巻3号.医歯薬出版;2024. p222-227.

　長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬は、症状の重症度や入院リスクの軽減など、統合失調症患者のアウトカム改善に寄与する。しかし、経口抗精神病薬からLAI抗精神病薬に切り替えた場合のアウトカムは十分に明らかになっていない。サウジアラビア・Jazan UniversityのAmani Kappi氏らは、統合失調スペクトラム症患者における経口抗精神病薬からLAI抗精神病薬に切り替えた際の臨床アウトカム、QOL、医療利用アウトカムを明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Journal of the American Psychiatric Nurses Association誌オンライン版2024年10月23日号の報告。　対象研究をPubMed、Scopus、PsycInfo、CINAHLのデータベースより検索した。メタ解析を行うため、Comprehensive Meta-Analysisのプログラムを用いた。　主な結果は以下のとおり。・包含基準を満たした研究は41件であった。・LAI抗精神病薬に切り替え後、症状重症度、再入院回数、救急外来受診、医療費全体について改善が認められた。・社会機能の有意な改善も確認された。・外来受診頻度には、差が認められなかった。・LAI抗精神病薬の開始前と開始後では、薬局での費用が増加していた。　著者らは、「抗精神病薬の投与経路を経口からLAIに変更すると、統合失調症患者の臨床アウトカム、QOL、医療利用アウトカムを改善することが裏付けられた。より良い臨床アウトカムおよび医療利用の最適化のために、医療従事者は統合失調症治療においてLAIの早期使用を検討すべきであろう」と結論している。

　インフルエンザの感染対策では、手指衛生やマスク着用などの非薬物介入が推奨されることが多いが、家庭における対策は比較的研究が進んでいない分野である。今回、中国・香港大学のJessica Y. Wong氏らによるシステマティックレビューおよびメタ解析により、非薬物介入は家庭内感染には影響を及ぼさなかったことが明らかになった。International Journal of Infectious Diseases誌オンライン版2024年11月4日号掲載の報告。　インフルエンザウイルス感染は、主に人と人との濃厚接触によって広がり、伝播の多い環境の1つが家庭である。そのため、家庭内で実施可能な非薬物介入はインフルエンザの制御において重要な役割を果たす可能性がある。そこで研究グループは、多くの国で推奨されている9つの非薬物介入（手指衛生、咳エチケット、マスク、フェイスシールド、表面の清掃、換気、加湿、感染者の隔離、物理的距離の確保）が家庭内のインフルエンザ感染予防として有効かどうかを評価するために調査を実施した。　2022年5月26日～8月30日にMedline、PubMed、EMBASE、CENTRALを検索してシステマティックレビューを実施した。「家庭」は血縁に関係なく2人以上で暮らしている集団とし、学生寮や老人ホームなどで実施された研究は除外した。メタ解析では、非薬物介入の有効性のリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。全体的な効果は、固定効果モデルを使用したプール解析で推定した。　主な結果は以下のとおり。・手指衛生については、5,118例の参加者を対象とした7件のランダム化比較試験を特定し、そのうち6件をメタ解析に含めた。マスク着用については、4,247例の参加者を対象とした7件のランダム化比較試験を特定してメタ解析に含めた。・手指衛生はインフルエンザの家庭内感染に有意な予防効果をもたらさなかった（RR：1.07、95％CI：0.85～1.35、p＝0.58、I2＝48％）。・マスク着用は家庭内感染予防に効果がある可能性があるものの、統計的に有意ではなかった（RR：0.59、95％CI：0.32～1.10、p＝0.10、I2＝16％）。・手指衛生とマスクの併用でも、統計的に有意な家庭内感染の減少は認められなかった（RR：0.97、95％CI：0.77～1.22、p＝0.24、I2＝28％）。・プール解析でも、手指衛生やマスク着用が家庭内感染に有意な効果をもたらすことは確認されなかった。・初発患者の症状発現早期に手指衛生やマスク着用を開始することは、家庭内における感染予防に効果的である可能性が示唆された。・上記以外の7つの非薬物介入の有効性に関する公表されたランダム化比較試験は確認されなかった。　これらの結果より、研究グループは「家庭内でのインフルエンザ感染を制御するための個人防護策、環境対策、病人の隔離または物理的距離の確保が大きな予防効果を持つことを裏付けるエビデンスは限られていたが、これらの対策はインフルエンザの人から人への感染に関するメカニズムとして妥当性がある。インフルエンザの感染に関する今後の調査は、家庭内感染に対するガイドラインやエビデンスに基づく推奨事項を準備するうえで役立つだろう」とまとめた。

　インクレチン製剤であるGLP-1受容体作動薬などの減量薬を、より広い対象に適用して多くの人がアクセスできるようにすることで、米国では年間4万人以上の命が救われる可能性があるとする論文が発表された。米イェール大学公衆衛生大学院のAlison Galvani氏らの研究によるもので、詳細は「Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）」に10月15日掲載された。　肥満が死因として記録されることはめったにない。しかし、肥満は心血管代謝疾患をはじめとする多くの疾患のリスクを押し上げ、結果としてそれらの疾患による死亡リスクを高めている。米国では人口の74％が過体重や肥満（うち43％が肥満）に該当し、公衆衛生上の極めて大きな問題となっている。　消化管ホルモンであるインクレチンの作用を模倣した血糖降下薬であるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬（GLP-1RA）や、GLP-1とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の両受容体作動薬（GIP/GLP-1RA）が近年、減量目的で使用されるようになり、顕著な効果が報告されている。しかし、これらの薬剤は高額で、かつ肥満治療における保険の適用範囲も限られている。具体的には、肥満に伴う何らかの疾患を抱えている場合にのみ保険が適用され、単に減量目的で処方を受けるには月額1,000ドル以上の負担が発生する。そのため現状では、多くの肥満者がこれらの薬剤にアクセスできていない。Galvani氏らは、仮に減量目的でのGLP-1RAやGIP/GLP-1RAが、必要な全ての人にいきわたったとした場合のインパクトを推計した。　この研究では、まず、現時点での減量薬（GLP-1RA、GIP/GLP-1RA）の米国人の死亡抑制効果を推計したところ、1年間で8,592人（95％不確定区間8,580～8,604）の命が救われていると計算された。そのうち、糖尿病患者が2,670人（同2,657～2,684）を占めていた。　次に、BMIが30以上の人の全て、およびBMI25以上の糖尿病患者の全てがアクセス可能な状況を仮定した推計を行った。この場合、米国成人の45％以上が減量薬を使用することになる。解析の結果、1年間でさらに4万2,027人（4万1,990～4万2,064）の命が救われると計算された。そのうち、糖尿病患者は1万1,769人（1万1,707～1万1,832）だった。　この研究に関連してGalvani氏は、「医薬品へのアクセス拡大には、疾患罹患者の治療選択肢を増やすということだけでなく、重要な公衆衛生対策という側面もある」と解説。ただし同氏らは、GLP-1RAやGIP/GLP-1RAが高価であるため、全てを保険適用とするのは困難であり、かつ、現在でも既に需要の高まりによって慢性的な供給不足になっているという課題を指摘している。　論文共著者の1人である米フロリダ大学のBurton Singer氏は、「これらの課題に対しては多面的なアプローチが必要だ。医薬品の価格を製造コストに見合ったものとし、需要を満たし得る生産能力を確保しなければならない。それと同時に、多くの人々が必要な治療を受けられていないという、アクセスの問題にも取り組まなければならない」と述べている。

　週に1〜2回しか運動をしない「週末戦士」でも、運動を全くしない人に比べると、高齢になったときの頭の回転の速さは定期的に運動をしている人と同等であることが、新たな研究で明らかになった。ロス・アンデス大学（コロンビア）スポーツ科学分野のGary O’Donovan氏らによるこの研究結果は、「British Journal of Sports Medicine」に10月29日掲載された。研究グループは、「本研究は、週末戦士の運動パターンと定期的な運動パターンの双方が、軽度認知症（MCI）のリスク低下に同程度の効果があることを示した初の前向きコホート研究だ」と述べている。　この研究でO’Donovan氏らは、メキシコシティ前向き研究の参加者から抽出した1万33人（平均年齢51±10歳）のデータを分析した。これらの研究参加者は、1998年から2004年のベースライン調査と2015年から2019年の追跡調査を受けていた。参加者を、ベースライン時の週当たりの運動頻度（1回未満、1〜2回、3回以上）に基づき、運動をしない群（1回未満、7,945人）、週末戦士群（1〜2回、726人）、定期的運動群（3回以上、1,362人）の3群に分類した。また、2回目の調査時に参加者のMCIをミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination；MMSE）で評価し、「週末戦士」の運動パターンとMCIとの関連を検討した。MMSEでは、一般の人におけるMCIのカットオフ値とされる22点以下と、高齢者におけるMCIのカットオフ値とされる23点以下の2つの基準を用いた。　平均追跡期間16.2年の間に、運動をしない群で2,045人（25.74％）、週末戦士群で103人（14.19％）、定期的運動群で252人（18.50％）がMMSEのスコア22点以下で定義されるMCIと判定されていた（計2,400人）。解析の結果、MCIリスクは、運動をしない群に比べて、週末戦士群で25％（ハザード比0.75、95％信頼区間0.61〜0.91）、定期的運動群で11％（同0.89、0.78〜1.02）、週末戦士群と定期的運動群を合わせた場合で16％（同0.84、0.75〜0.95）、それぞれ低いことが示された。この結果から、理論的には、もし全ての中年期の人が週に1〜2回、運動やスポーツを行った場合には、MMSEのスコア22点以下で定義されるMCIの13％、23点以下で定義されるMCIの10％が回避されると推定された。　このような結果を受けて研究グループは、「この研究結果は、忙しい人でも週に1～2回のスポーツや運動のセッションに参加することで認知機能の維持にメリットが得られることを示唆するものであり、重要だ」と結論付けている。また、運動が脳の健康にもたらすベネフィットについては、「運動は、脳の健康維持に有益な神経化学物質の分泌を促進し、脳の変化と適応の能力をサポートすることで、脳に良い影響を与える可能性がある」との見方を示している。　さらに研究グループは、「週末戦士の運動パターンは、忙しい人にとってより便利な選択肢となる可能性があるため、本研究は政策と実践に重要な意味を持つ」と述べている。

　抗てんかん薬が早期に処方されていた患者は、そうでない患者に比べて認知症発症リスクが低下する可能性を示唆するデータが報告された。横浜市立大学大学院医学研究科脳神経外科学の池谷直樹氏らが国内のレセプトデータを用いて行った解析の結果であり、「Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions」に9月10日、短報として掲載された。　アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患による認知症（変性性認知症）は、脳内でのアミロイドβやタウタンパク質の蓄積が主要な原因と考えられており、それらの変化は変性性認知症発症のかなり以前から生じていることが知られている。また、変性性認知症と関連しててんかん様の症状を来すことがあり、そのような病態に対しては抗てんかん薬が変性性認知症治療に対して現在使われている薬剤とは別の機序で、進行抑制に寄与する可能性が、基礎実験や小規模な症例報告で示されている。しかし、これまで大規模なデータを用いた研究で、その効果が示されたことがなかった。これを背景として池谷氏らはレセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）を用いたコホート研究を行った。　2014年8月と5年後の2019年8月の外来患者データから、年齢が55～84歳で、2019年時点でてんかんと診断されているが、2014年時点ではてんかんと診断されていない（＝新たにてんかんを発症した）患者を抽出した上で、2014年時点で認知症と診断されている患者を除外。その患者群から、傾向スコアマッチングにより背景因子（年齢や性別、併存疾患）を調節し、抗てんかん薬の処方の有無が異なるデータセットを作成した。　評価項目は2019年時点での変性性認知症の診断とし、血管性認知症は評価対象から除外した。なお、データセットは2件作成され、主要解析（コホート1）には、新たにてんかんを発症し、2014年時点で抗てんかん薬が処方されていた患者を含め、抗てんかん薬早期処方の影響の評価を可能とした。二つ目のデータセット（コホート2）は感度分析に用いられ、2014年と2019年のいずれか、あるいは両時点でてんかんの診断がある患者を含めた。　コホート1は各群4,489人（両群ともに女性48.0％）であり、2019年時点で変性性認知症と診断された患者は、抗てんかん薬処方あり群が340人（7.6％）、処方なし群が577人（12.9％）であって、オッズ比（OR）0.533（95％信頼区間0.459～0.617）と、抗てんかん薬処方あり群において変性性認知症の診断が有意に少なかった。コホート2は各群2万3,953人（両群ともに女性48.3％）であり、2019年時点で変性性認知症と診断された患者は、抗てんかん薬処方あり群1,128人（4.7％）、処方なし群1,906人（8.0％）であって、OR0.556（同0.514～0.601）と、コホート1同様に抗てんかん薬処方あり群において変性性認知症の診断が有意に少なかった。　なお、探索的分析として、処方されていた抗てんかん薬のタイプ（広域スペクトルと狭域スペクトル）別に変性性認知症の診断率を比較した結果、明確な違いは認められなかった。　著者らは、NDBを用いた観察的横断研究であることを解釈上の留意点として述べた上で、「てんかん診断前の抗てんかん薬の使用はその後の変性性認知症の発症率の低さと関連していた。これは、てんかんの早期症状（脳波異常などを含む）を基に、認知症の発症を抑える目的で、抗てんかん薬を早期処方することを正当化する根拠となり得る」と結論付け、「前向き研究が必要とされる」と付け加えている。　なお、本研究結果は匿名レセプト情報等を基に、著者らが独自に解析・作成した結果であり、厚生労働省が作成・公表している統計等とは異なる。

　非虚血性の拡張型心筋症（DCM）患者は心不全や心臓突然死のリスクが高く、植込み型除細動器（ICD）の植え込みで生命予後の改善が期待される。そのため、高リスク症例を正確に同定することは非常に重要であるが、DCM患者のリスク評価は、左室駆出率（LVEF）が基準とされている。しかし、最近はLVEFが保たれた心不全（HFpEF）が増加しており、LVEFが低下した心不全（HFrEF）と同等もしくは予後が悪いという報告もあり、LVEFが本当に心筋症患者のリスク評価に適切なのか疑問視されてもいた。　そこで、スイスのUniversity Hospital BaselのEichhorn先生らは、心臓MRI指標と心血管アウトカムとの関連を検討した、総計2万9,687例のDCM患者を含む103件の報告のシステマティックレビュー・メタアナリシスを実施した。遅延造影（LGE）の存在とその程度は、全死亡、心血管死、不整脈イベント、心不全イベントと関連した。一方、LVEFは全死亡、心血管死、不整脈イベントと関連しなかった。非造影T1緩和時間（native T1）の延長は、不整脈イベントや主要心血管イベントと関連したが、心筋の長軸方向の収縮機能の指標であるGLSは心不全イベント、主要心血管イベントとは関連しなかった。　LGEは、心臓MRIの遅延造影検査で、心筋の線維化を可視化して評価する手法であり、見た目の心筋の収縮能より、心臓の傷み具合を評価するのに適切と思われる。　日本では、LVEFをはじめ、各種心機能評価が心臓超音波検査で行われるのが通常である。一方、欧米では心臓MRIによる心機能評価が一般的に行われて、大規模臨床研究の効果判定などにも、心エコーより心臓MRIが頻用される。　日本は、経済協力開発機構の加盟国で、人口100万人当たりのMRIの保有台数が最も多いという。心臓MRIは撮像や読影が煩雑なためか、通常の検査枠が設定されていないことや、放射線科医の読影がされないことが多い。放射線科医と循環器医が心臓MRIの有効性を再認識して活用することが、今後の心不全パンデミックに備えるため重要ではないか。

本論文は何が新しいか　EMPA-KIDNEY試験では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（エンパ）の心・腎保護作用が、糖尿病性腎症（DKD）のみならず非糖尿病CKD（CKD）においても示された（The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023;388:117-127.）。今回の報告は、同試験の終了後の追跡評価（post-trial follow-up）である。その結果、エンパの投与終了後、少なくとも1年間は心・腎保護作用が持続した。この成績が先行治療終了後も臓器保護作用が持続する、いわゆるレガシー（遺産）効果の初期像を観察しているとすれば、SGLT2阻害薬の新知見の可能性がある。EMPA-KIDNEY試験終了後の追跡研究　本研究では、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、同意が得られた4,891例（74％）を登録し追跡評価の対象とした。EMPA-KIDNEY試験開始から追跡評価終了までを統合期間（4年間）とし、オーバーラップ期間を経て2年間を追跡観察期とした。全体での主要アウトカムイベントの発生は、エンパ群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）であり（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）、統合期間中のエンパの有用性が示唆された。追跡期間の主要アウトカムは、腎疾患進行または心血管死の2つであった。その追跡評価期間の主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であり、エンパ群で投与終了後も最長12ヵ月間、心・腎保護作用をもたらし続けることが示された。また、統合期間における腎疾患進行の発生率はエンパ群23.5％、プラセボ群27.1％、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生率はエンパ群16.9％、プラセボ群19.6％、心血管死の発生率はエンパ群3.8％、プラセボ群4.9％で、いずれもエンパ群で改善がみられた。一方、非心血管死への影響は両群とも5.3％で差異は認められなかった。なお、追跡期間中のエンパを含めたSGLT2阻害薬投与は治験担当医の判断に委ねられており、EMPA-KIDNEY試験終了後2年でエンパ群の45.4％、プラセボ群の42.0％がSGLT2阻害薬治療を受けていた。DKD/CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護機序　DKD/CKDの進行性機序は多因子である。SGLT2阻害薬の腎保護作用は、Tubulo-Glomerular Feedback（TGF）機構を介した糸球体過剰濾過軽減が主な機序である。また、血圧改善、Na利尿、ブドウ糖尿とNa排泄による浸透圧利尿なども腎保護に寄与する。SGLT2阻害薬による代謝系改善は、血糖降下作用、尿酸値低下、脂質代謝改善、体重減少、Hb値上昇、ケトン体形成などがある。SGLT2阻害薬は、これらの複合的機序により、腎虚血改善、抗炎症作用、抗酸化作用、腎線維化抑制作用などを惹起する（Dharia A, et al. Annu Rev Med. 2023;74:369-384.）。CKDでは血糖低下による効果は期待されないため、腎保護にはTGFなど、他の機序が複合的に関与している。本論文のレガシー効果の信ぴょう性　2型糖尿病において早期から集中的に良好な血糖管理を行うと、全死亡リスク減少や糖尿病合併症を抑制するとの「レガシー効果」はUKPDS 91で報告された（1型糖尿病のDCCT研究のMetabolic Memoryも同義）。今回の所見が、エンパによる心・腎保護作用のレガシー効果の初期像を見ている可能性は否定できない。25万人の2型糖尿病治療のコホート研究において、SGLT2阻害薬を治療開始2年で早期導入することでCVD発症が減少するとのレガシー効果の報告はある（Ceriello A, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100666.）。本研究は、観察期間がエンパ投与終了後2年と短期であることや、EMPA-KIDNEY試験終了後のエンパ群とプラセボ群とのSGLT2阻害薬投与率がほぼ同程度であることなどから、レガシー効果は（仮にあるとして）検出しにくい条件であった。それにもかかわらず、追跡期間に心・腎保護効果を認めたことは、レガシー効果を観察している可能性はある。DKD/CKDにおける心・腎保護療法の未来展望　DKDにおけるSGLT2阻害薬の心・腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 48、CREDENCEなどで確認され腎保護療法として確立してきた。その後、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKDにも腎保護作用が報告された。これらの試験の結果を踏まえ、2024年KDIGOガイドラインのDKD/CKD治療のアルゴリズムでは、SGLT2阻害薬とRAS阻害薬が第1選択とされ、病態に応じGLP-1受容体作動薬、非ステロイド型MRAを選択すべきことが推奨されている （Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105(4S):S205-S254.）。ここでRAS阻害薬とSGLT2阻害薬の腎複合エンドポイント（EP）のリスク減少度（RR）に注目すると、 RAS阻害薬であるARBを使用したRENAAL試験での腎複合EPのRRは16％、IDNT試験では19％であったが、SGLT2阻害薬を使用したDAPA-CKD試験ではRRは39％と著しい改善がみられた。また、EMPA-KIDNEY試験は、RR 28％の時点で有効性のエビデンスが明白であるとの理由で、独立データモニタリング委員会の勧告で早期中止となった。両薬剤間のRRは直接比較することはできないが、SGLT2阻害薬の優れた腎保護作用は明白である。　実臨床の問題として、DKDは低レニン性低アルドステロン血症によって、RAS阻害薬投与による高K血症のリスクは少なからず危惧される（Sousa AG, et al. World J Diabetes. 2016;7:101-111.）。その点、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのSGLT2抑制とそれに伴う浸透圧利尿によりK喪失的に作用するため高K血症は少ない。これらの両剤の相違から、今後、「SGLT2阻害薬をDKD/CKDの早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」との治療上の作業仮説が注目される。たとえば、EMPA-KIDNEY試験の試算では、エンパを腎機能軽度低下の早期（eGFR 60mL/分/1.73m2）に開始すると、中等度に低下した晩期（eGFR 30mL/分/1.73m2）に開始することに比較し、末期腎不全への移行を9年ほど延長することが期待される（腎生存期間：早期群17.8年vs.晩期群8.9年）（Fernandez-Fernandez B, et al. Clin Kidney J. 2023;16:1187-1198.）。SGLT2阻害薬のメタ解析からも、将来的に同剤がDKD/CKD治療において、Foundational drug therapy（基礎治療薬）となりうる可能性が注目されている（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。

五百五十六の段　英語リスニング上達法外はますます寒くなってきましたね。冬に弱い私ですが、寒い天気にも1つだけ良いことがあります。それは、風呂場の窓を開けて湯船に浸かる時です。外の冷たい風が顔に当たり、まさしく頭寒足熱。風呂の電気を消しておくと、まるで旅行先の夜に露天風呂に入っているみたいな錯覚に陥ります。読者の皆さまも、どうぞお試しください。さて、前回は英語リスニング上達の妙案はないものか、と頭を悩ませました。とくに、ニュースのような明瞭な発音ではなく、普通のオヤジのゴニョゴニョ言って聴き取れないのを何とかしたい、と思うわけです。そこでChatGPTの出番です。「米国大統領選の結果について述べる中年オヤジを演じてください。リエゾン（連結、脱落、同化、消失など）を使い、いかにもアメリカ人らしく演じてください。50語以内の英文でお願いします」こんなプロンプトを入れたところ、大変なオヤジが出てきました。Well, lemme tell ya, this election’s somethin’ else, huh? Folks’re yellin’, “We won!” or “Fraud!” but c’mon, man, it’s democracy. Ya win some, ya lose some. What matters? The country keeps movin’ forward. So, grab a coffee, chill out, and let’s see what happens next.冒頭のWell, lemme tell ya, this election’s somethin’ else, huh?のところは、リエゾンの音のとおりに表記していますが、正しく書くとWell, let me tell you, this election is something else, huh?ですね。全体の日本語訳はこうです。まあな、この選挙って本当にすごいよな？ みんな「俺たちの勝ちだ！」とか「不正だ！」とか叫んでるけどさ、そんなのやめろって。これが民主主義だろ。勝つこともあれば負けることもある。大事なのは、国が前に進み続けることだよ。だからコーヒーでも飲んで、落ち着いて、次に何が起こるか見てみようぜ。パソコン版ChatGPTの'Read aloud'という読み上げ機能を使うと、いかにもオヤジらしく読んでくれるので、リスニング練習が可能です。リスニングもできますが、中身が面白いですね。これ、やり出したら面白過ぎて止まらなくなりました。以下は私が試したプロンプトです。「学校生活についての高校生の不満を50語以内の英文でお願いします」「ヤル気満々で医学部に進みたい高校生の知的な抱負を、50語以内の英語でお願いします」さらに「ニートの言い訳」とか「いい男に巡り合えない婚活女子の呪い」とか「不倫男のアドバイス」とか、いくらでも可能です。調子に乗っていろいろやってみましたが、一番笑ったのがこれ。「仕事に疲れた医師の愚痴を50語以内の英文でお願いします」ChatGPTの回答は以下のとおり。Man, I’m drained. Patients non-stop, charts piling up, and barely a sec t’ breathe. Everyone’s like, “Doc, fix me,” but who’s fixin’ us, huh? Medicine’s rewarding, sure, but it’s brutal. Nights are long, coffee’s cold, and sometimes I wonder-when do we heal?ここではあえて訳さないので、日本語訳を知りたい人はこのままコピペして、DeepLかGoogle翻訳を使ってみましょう。リエゾン全開の英文であっても正しく翻訳されて出てきました。でも、原文のまま読むのが一番笑えます。いやあ、向こうのお医者さんも苦労していますねえ。ということで最後に1句AIの　思わぬユーモア　冬の夜

　低リスク肺塞栓症（PE）を発症したがん患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバーロキサバンの投与期間を検討したONCO PE試験の結果が、京都大学循環器内科の山下 侑吾氏らにより、11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表され、Circulation誌2024年11月18日号に同時掲載された。　本研究より、リバーロキサバンの18ヵ月間の投与は6ヵ月間の投与に比べ、静脈血栓塞栓症（VTE）の再発リスクを有意に低下させ、一方で出血リスクは有意な上昇を認めず、「がん患者の低リスクPEに対するDOACを用いた抗凝固療法は、血栓症予防の観点から18ヵ月間のより長期的な投与が望ましい」との結果が得られた。　ONCO PE試験は、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検ランダム化比較試験（RCT）である。対象は、低リスクPEとして肺血栓塞栓症の重症度評価の簡易版PESIスコアが1点（がんの因子のみ）のPEと、新しく診断されたがん患者で、2021年3月～2023年3月に登録された179例をリバーロキサバンの18ヵ月投与群または6ヵ月投与群に1対1の割合でランダムに割り付けた。同意を途中撤回した症例を除外し、18ヵ月投与群89例、6ヵ月投与群89例をITT集団とした。主要評価項目は18ヵ月後までのVTEの再発。副次評価項目は18ヵ月後までの国際血栓止血学会（ISTH）の基準による大出血などであった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は平均年齢65.7歳、男性47％で、症候性のPEは12％だった。がんの罹患部位は、多い順に大腸がん12％、子宮がん12％、卵巣がん11％であった。・主要評価項目である18ヵ月後までのVTE再発は、18ヵ月投与群5.6％（89例中5例）、6ヵ月投与群19.1％（89例中17例）と有意に抑制された（オッズ比［OR］：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.72、p＝0.01）。・大出血は、18ヵ月投与群7.8％（89例中7例）、6ヵ月投与群5.6％（89例中5例）に発生し、18ヵ月投与群で多い傾向にあったが、統計学的に有意な増加ではなかった（OR：1.43、95％CI：0.44～4.70）。・年齢、性別、体重、VTEの既往、腎機能、血小板数、貧血の有無、大出血の既往、がんの遠隔転移の有無、化学療法の有無などのサブグループ解析でも、18ヵ月投与群における主要評価項目のリスク抑制傾向は一貫して認められた。　これらの結果から研究グループは「簡易版PESIスコア1点の低リスクPEを発症したがん患者に対するVTE再発予防を目的としたリバーロキサバンの投与期間は、6ヵ月間よりも18ヵ月間のほうが優れていた」と結論付けた。低リスク肺塞栓症がん患者のVTE再発予防、国内での普及目指す　がん患者の腫瘍の評価のためにCT検査が実施されることは多いが、その際に偶発的な軽症のPEを認めることも多い。国際的なガイドラインでは、このようながん患者に併発した比較的軽症のPEに対しても、通常のPEと同様に扱うことを弱く推奨している。しかしながら、このような低リスクPEを発症したがん患者を対象とした抗凝固療法の投与期間を検討したRCTは過去に報告されておらず、そのエビデンスレベルは低い状況であった。　この現況を踏まえて行われた本解析について、同氏は「本研究結果は、がん患者では低リスクPEでも血栓症リスクを軽視すべきではないという現行の国際ガイドラインの考え方を支持する結果であった。一方で、統計学的に有意ではないものの、大出血を起こした患者数が18ヵ月投与群で多かったことは注意を要する点である。RCTは確実性の高いエビデンスを提供する有用な研究デザインであるが、目の前の患者ごとの治療の最適解を提供することは困難である。臨床現場では、これらの研究結果も参考に、血栓リスクと出血リスクのバランスを患者ごとに慎重に検討することが重要である。また、今後RCTの弱点を克服するような新しい臨床研究の発展も望まれる」とコメントした。　最後に、「本研究は、数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その献身的な姿勢による多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における重要な研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　米国内での幸福度にはかなりの格差があり、人種・民族（いわゆるレイシズム）、性別、年齢、および居住地による強い影響がある。米国・ワシントン大学のLaura Dwyer-Lindgren氏らが、人間開発指数（Human Development Index：HDI）を用いた2008～21年のAmerican Community Survey（ACS）Public Use Microdata Sampleの解析結果を報告した。HDIは平均寿命、教育、所得を網羅した複合指標であり、国レベルで人間開発や幸福度を評価・比較するのに広く用いられている。一方で、国内の不平等に関して考慮されていない点で限定的な指標とされていた。Lancet誌オンライン版2024年11月7日号掲載の報告。米国民の人種・民族、性別、年齢および居住地による幸福度の格差を調査　研究グループは、HDIフレームワークを適用させ個人レベルでHDIを測定し、人種・民族、性別、年齢および居住地による幸福度の格差を調べた。　2008～21年のACS Public Use Microdata Sampleの25歳以上の個人レベルデータを用いた。人種・民族、年齢、性別、居住地（Public Use Microdata Areas）、学歴、世帯所得・規模に関する情報を抽出。これらのデータを、人種・民族、性別、年齢、居住地（郡）および暦年別の推定生命表（National Vital Statistics Systemの死亡統計データにベイジアン小地域推定モデルを適用して生成）と統合した。次にACSの個人データについて、前出の統合データを用いて教育年数、世帯消費、予想寿命を推定。これら3つの特性をパーセンタイルスコアを用いて指数変換し、それら3つの指数の幾何平均としてHDIを算出した。最後に、個人を年間HDIの十分位（10群）にグループ分けした。人種・民族だけでなく、年齢群別、居住地による顕著な格差も明らかに　2008～21年の期間において、米国の成人のHDI（教育年数、世帯消費、予想寿命から成る）は大きく変化した。　ほとんどの人種・民族、性別のグループについて、平均HDIは2008～19年の期間において漸増し、2020年に予想寿命の低下によって減少した（ただし、人種・民族、性別によりHDIの分布には系統的な違いがあった）。　最低HDI十分位群で多かったグループ（特定の人種・民族、性別集団の10％超が分布されている）は、先住民（American Indian and Alaska Native：AIAN）の男性（最低HDI十分位群への分布率：50％［SE 0.2］、平均年間人口：37万人［SE 2,000］）、黒人男性（40％［＜0.1］、467万人［6,000］）、AIAN女性（23％［0.1］、19万人［1,000］）、ラテン系男性（21％［＜0.1］、327万人［6,000］）、黒人女性（14％［＜0.1］、186万人［4,000］）、ラテン系女性（13％［＜0.1］、207万人［6,000］）であった。しかしながら、全集団規模の違いを考慮すると、白人男性が最大の集団であり（最低HDI十分位全集団に占める割合：27％［＜0.1］、587万人［1万2,000］）、黒人男性（22％［＜0.1］）、ラテン系男性（15％［＜0.1］）と続いた。　これらのパターンには、注目に値する年齢群別の違いがあった。たとえば、25～44歳群では、AIAN男性（最低HDI十分位群への分布率：66％［SE 0.2］、平均年間人口：22万人［SE 1,000］）および黒人男性（46％［＜0.1］、252万人［5,000］）の最低HDI十分位群への分布が多くみられ、85歳以上群の同AIAN男性（22％［1.1］、1万人［＜1,000］）および黒人男性（20％［0.3］、3万人［＜1,000］）よりも際立っていた。対照的に、25～44歳群では、アジア系女性の最低HDI十分位群への分布が少なかったが（2％［＜0.1］、6万人［＜1,000］）、85歳以上ではアジア系女性の最低HDI十分位群への分布が多かった（25％［0.3］、3万人［＜1,000］）。また、25～44歳群の最低HDI十分位群は、主に男性で占められていた（最低HDI十分位集団に占める割合：76％［＜0.1］、644万人［9,000］）一方で、85歳以上の最低HDI十分位群は、主に女性で占められていた（71％［0.1］、42万人［2,000］）。　最高HDI十分位群では、年齢群別の偏移は白人男性で大きく、25～44歳群において白人男性が占める割合は5％（SE 0.1、39万人［SE 1,000］）であったが、85歳以上群では49％（0.2、29万人［1,000］）であった。　2012～21年において、最低HDI十分位群の居住人口の割合は地域によって大きなばらつきがみられ、米国南部の大半を占める地域（アパラチア［ニューヨーク州からミシシッピ州まで伸びるアパラチア山脈周辺地域の田舎と都会と産業化された地域］、ラストベルト［中西部と大西洋岸中部地域の一部、脱工業化が進んでいる地帯］）の居住者が占める割合が、不釣り合いに高かった。　著者は「これらの結果は不変なものではないが、改善は一定のものではなく、COVID-19パンデミックのような危機に直面した場合には、利益は一時的なものになる可能性がある。こうした格差を減らすには、誰もが質の高い教育に意義のあるアクセスができ、十分な所得を得る手段があり、長期にわたって健康的な生活を送るための機会を確保するための継続的な働きかけが必要であり、最も恵まれていない集団と地域に焦点を当てるべきである」と述べている。

　小児がん患者の多くは、非常に苦痛な症状を経験する。カナダ・Hospital for Sick ChildrenのL. Lee Dupuis氏らは、症状のフィードバックと症状管理のケアパスウェイを結び付けた定期的な症状スクリーニングの有効性をクラスター無作為化試験により評価し、症状スコアの改善と症状に特異的な介入の増加が得られたことを報告した。JAMA誌オンライン版2024年11月13日号掲載の報告。介入群vs.通常ケア群で、8週時の全SSPediスコアを評価　研究グループは、通常ケアと比較して、症状のフィードバックと症状管理のケアパスウェイを結び付ける週3回の定期的な症状スクリーニングが、小児がん患者のSymptom Screening in Pediatrics Tool（SSPedi）で測定した自己報告症状の全スコアを改善可能か調べた。　2021年7月～2023年8月に米国の小児がんセンター20施設で被験者を登録。新たにがんと診断され、あらゆる治療を受ける8～18歳を対象とした。20施設を、症状スクリーニングを受ける群（介入群、10施設）または通常ケアを受ける群（対照群、10施設）に無作為化した。介入群に221例、対照群に224例が登録された。最終追跡評価日は2023年10月18日。　介入群には、週3回の症状スクリーニングプロンプトの提供、医療ケアチームへのEメールによるアラート、施設に合わせて調整された症状管理ケアパスウェイの提供が行われた。　主要アウトカムは、8週時点の自己報告による全SSPediスコア。副次アウトカムは、Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Fatigueスコア（平均［SD］スコアが50［10］、高スコアほど倦怠感が強い）、Pediatric Quality of Life 3.0 Acute Cancer Moduleスコア（範囲：0～100、高スコアほど健康状態が良好であることを示す）、8週時点の症状の記録と介入、および予定外の受診とした。スコアが有意に改善、苦痛な症状が減少　平均（SD）8週時SSPediスコアは、介入群7.9（7.2）、対照群11.4（8.7）であった。　症状スクリーニングは、8週時の合計SSPediスコアの有意な改善（補正後平均群間差：－3.8、95％信頼区間[CI]：－6.4～－1.2）、および個々の苦痛な症状の減少（15症状のうち12症状が統計学的に有意に減少）と関連していた。　倦怠感やQOLに差異はなかった。救急外来受診の平均（SD）回数は、介入群0.77回（1.12）、対照群0.45回（0.81）で、介入群で救急外来受診が有意に多かった（率比：1.72、95％CI：1.03～2.87）。　結果を踏まえて著者は、「今後の検討では、症状スクリーニングをルーチンケアに統合すべきである」と述べている。

　カナダ・トロント大学のRoger S. McIntyre氏らは、抗うつ薬治療とブレクスピプラゾール補助療法の併用により安定したうつ病患者における、ブレクスピプラゾール補助療法の継続または中止による再発までの期間を比較するため、第III相多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群間ランダム化中止試験を実施した。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2024年10月17日号の報告。　対象は、2〜3回の抗うつ薬治療で効果不十分であったうつ病成人患者1,149例。すべての患者に対し、ブレクスピプラゾール2〜3mg/日による補助療法を開始した（第A相、6〜8週間）。症状が安定した患者（第B相、12週間）489例は、ブレクスピプラゾール補助療法群（継続群）240例またはプラセボ補助療法群（中止群）249例に1：1でランダムに割り付けられた（第C相、26週間）。主要エンドポイントは第C相における再発までの期間、副次的エンドポイントはうつ病評価尺度スコアの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・再発までの期間中央値は、1回以上の投与を行った患者の場合、両群ともにランダム化から63日であった。・再発基準を満たした割合は、継続群で22.5％（54例）、中止群で20.6％（51例）であった（ハザード比：1.14、95％信頼区間：0.78〜1.67、log-rank検定のp＝0.51）。・うつ病評価尺度スコアは、第A〜B相で改善し、その効果は第C相でも維持された。・平均体重は、第A〜B相で2.2kgの増加が認められ、第C相では安定した。　著者らは「再発までの期間は、ブレクスピプラゾール補助療法を継続した場合と中止した場合において、同程度であった。いずれも、安定したうつ病患者の80％において、最終診断時に再発が認められなかった。ブレクスピプラゾール補助療法は、最大46週間にわたり忍容性が良好であり、中止後の副作用も最低限であった」と結論付けている。

　ニボルマブは、切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術前補助療法として本邦で使用されているが、米国ではこれに加えて、2024年10月に術前・術後補助療法としての適応も取得している。その根拠となった第III相「CheckMate 77T試験」の日本人集団の結果について、産業医科大学の田中 文啓氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。CheckMate 77T試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageIIA（＞4cm）～IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群：229例）対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群：232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）・病理学的奏効（MPR）、安全性など　追跡期間中央値25.4ヵ月時点における全体集団のEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では18.4ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42～0.81）。pCR率はニボルマブ群25.3％、プラセボ群4.7％（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40～12.97）、MPR率はそれぞれ35.4％と12.1％であった（OR：4.01、95％CI：2.48～6.49）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団461例中、日本人は68例（ニボルマブ群40例、プラセボ群28例）含まれており、全体集団と比較して、PS0の患者やプラチナ製剤としてシスプラチンを使用する患者の割合が高かった。また、日本人集団のニボルマブ群はプラセボ群と比較して、扁平上皮がん、喫煙歴あり、PD-L1発現1％未満の患者の割合が高かった。・4サイクルの術前補助療法を完遂した割合は、ニボルマブ群で65％、プラセボ群で82％、手術を実施した割合はそれぞれ90％と93％、術後補助療法を実施した割合は60％と71％、術後補助療法を完遂した割合は45％と36％であった。ニボルマブ群では、全体集団と比較して、術前補助療法完遂の割合は低いものの（日本人集団vs.全体集団：65％ vs.85％）、手術実施の割合は高かった（同：90％ vs.78％）。・追跡期間中央値24.9ヵ月時点におけるEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では12.1ヵ月であった（HR：0.46、95％CI：0.22～0.95）。12ヵ月EFS率はニボルマブ群82％、プラセボ群50％、18ヵ月EFS率はそれぞれ77％と43％であった。・pCR率はニボルマブ群42.5％、プラセボ群0％（OR：NA）、MPR率はそれぞれ52.5％と7.1％であった（OR：14.37、95％CI：3.00～68.82）。・全期間におけるGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群55.0％（22/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）に認められ、全体集団よりも高い割合で発現していた（全体集団はそれぞれ32.5％、25.2％）。これを期間別にみると、術前期間ではニボルマブ群47.5％（19/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）、術後期間ではそれぞれ12.5％（3/24例）と0％（0/20例）と、術前期間における発現割合が高かった。・日本人集団でとくに発現割合が高かった免疫介在性有害事象は、皮膚障害や間質性肺疾患などであった。　講演後、全体集団と比較した場合の手術実施割合、pCR率、MPR率の高さの理由について質問があった。田中氏は、「（明確な理由は不明であるものの）無作為化により対照群に割り付けられる患者の不利益を踏まえ、切除可能性やPSなどを考慮して、厳格に患者選定を行った結果ではないか」と考察した。また、術前のみニボルマブを使用するCheckMate 816試験の結果も踏まえ、pCRが得られた場合の後治療の要否やnon-pCRであった場合の後治療など、今後のクリニカルクエスチョンについても議論があった。　田中氏は、今回の有効性と安全性プロファイルの結果はCheckMate 77T試験の全体集団の結果と一致しているとし、「切除可能NSCLC日本人患者に対するニボルマブの術前・術後補助療法としての使用可能性を支持するものである」とまとめた。

　院外心停止を起こした成人患者に薬物療法を行う際の投与経路として、静脈路と比較して骨髄路は、持続的な心拍再開に関して差はなく、30日後の生存も同程度であることが、デンマーク・オーフス大学のMikael F. Vallentin氏らが実施した「IVIO EU試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年10月31日号で報告された。デンマークの医師主導無作為化臨床試験　IVIO EU試験は、デンマークの5つの地域（住人約590万人）の救急医療施設で実施した医師主導の無作為化臨床試験であり、2022年3月～2024年5月に患者のスクリーニングを行った（Novo Nordisk Foundationなどの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、非外傷性の院外心停止中に血管アクセスが適用とされた患者1,479例（平均［±SD］年齢69±15歳、男性70％、自宅での心停止発症81％）を登録した。これらの患者を、血管アクセスとして骨髄路を用いる群に731例、静脈路を用いる群に748例を割り付けた。　主要アウトカムは持続的な心拍再開とし、少なくとも20分間、胸部圧迫を行わなくても脈拍を触知できる、または他の循環の徴候を認めることと定義した。また、副次アウトカムとして、30日の時点での生存、および良好な神経学的アウトカム（修正Rankinスケール［0～6点、高スコアほど機能障害が重度］のスコアが0～3点）を伴う30日後の生存の評価を行った。良好な神経学的アウトカムを伴う30日生存率も同程度　2回の試行で血管アクセスの確立に成功したのは、骨髄路群が669例（92％）、静脈路群は595例（80％）であった。最初の血管アクセスが成功するまでの時間中央値は、それぞれ14分（四分位範囲：10～17）および14分（10～18）、エピネフリンの初回投与までの時間中央値は、15分（12～19）および15分（12～20）と両群で同じだった。　持続的心拍再開は、骨髄路群で221例（30％）、静脈路群で214例（29％）に認め、両群間に有意な差はなかった（リスク比：1.06、95％信頼区間[CI]：0.90～1.24、p＝0.49）。　30日の時点で生存していた患者は、骨髄路群85例（12％）、静脈路群75例（10％）であった（リスク比：1.16、95％CI：0.87～1.56）。また、30日時に良好な神経学的アウトカムを伴った状態で生存していた患者は、それぞれ67例（9％）および59例（8％）だった（1.16、0.83～1.62）。有害事象はまれでイベントは限定的　事前に規定された有害事象の発現はまれで、イベントは血管外漏出、徐脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈に限られていた。コンパートメント症候群、骨髄炎、上腕骨または脛骨の外傷性骨折、血管アクセス関連の炎症、壊死、静脈炎の報告はなかった。　著者は、「これらの結果は、心停止中に投与された薬剤の効果は、投与経路には大きく依存しない可能性が高いことを示唆する」「エピネフリンは、心停止患者の短期的アウトカムに対する影響が非常に大きいことを考慮すると、骨髄路と静脈路の薬物動態の違いに起因する心拍再開に関する重要な違いは、本試験で検出された可能性が高い」としている。

　左室駆出率（LVEF）が軽度低下した心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者において、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノン（商品名：ケレンディア）は高カリウム血症の発症頻度を高めたが、その一方で低カリウム血症の発症頻度を低下させたことが明らかになった。ただし、プロトコールに沿ったサーベイランスと用量調整を行った場合、プラセボと比較し、カリウム値が5.5mmol/Lを超えた患者でもフィネレノンの臨床的な効果は維持されていた。本研究結果は、米国・ミネソタ大学のOrly Vardeny氏らが11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表し、JAMA Cardiology誌オンライン版2024年11月17日号に同時掲載された。　本研究は日本を含む37ヵ国654施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験多施設ランダム化試験であるFINEARTS-HF試験の2次解析である。FINEARTS-HF試験において、HFmrEFまたはHFpEFの転帰を改善することが示唆されていたが、その一方で、追跡調査では血清カリウム値上昇の関連が示されていたため、それを検証するために2020年9月14日～2023年1月10日のデータを解析した。追跡期間の中央値は32ヵ月だった（追跡最終日は2024年6月14日）。　研究者らは、 血清カリウム値が5.5mmol/L超（高カリウム）または3.5mmol/L未満（低カリウム）となる頻度とその予測因子を調査し、ランダム化後のカリウム値に基づきフィネレノンによる治療効果をプラセボと比較、臨床転帰に及ぼす影響を検討した。NYHAクラスII～IVの症候性心不全およびLVEF40％以上、ナトリウム利尿ペプチド上昇、左房拡大または左室肥大を有する、利尿薬を登録前30日以上使用しているなどの条件を満たす40歳以上の患者が登録され、フィネレノンまたはプラセボの投与が行われた。主要評価項目は心不全イベントの悪化または全心血管死の複合であった。　主な結果は以下のとおり。・対象者6,001例（平均年齢72歳、女性2,732例）はフィネレノン群3,003例、プラセボ群2,998例に割り付けられた。・血清カリウム値の増加は、1ヵ月後（中央値の差0.19mmol/L［IQR：0.17～0.21］）および3ヵ月後（同0.23mmol/L［同：0.21～0.25］）において、フィネレノン群のほうがプラセボ群より大きく、この増加は残りの追跡期間中も持続した。・フィネレノンは、高カリウムになるリスクを高め、そのハザード比（HR）は2.16（95％信頼区間[CI]：1.83～2.56、p＜0.001）であった。また、低カリウムになるリスクを低下させた（HR：0.46［95％CI：0.38～0.56］、p＜0.001）。・低カリウム（HR：2.49［95％CI：1.8～3.43］）と高カリウム（HR：1.64［95％CI：1.04～2.58］）の双方が両治療群における主要アウトカムのその後のリスクの上昇と関連していた。しかしながら、カリウム値が5.5mmol/L超であってもフィネレノン群はプラセボ群と比較して、主要評価項目のリスクがおおむね低かった。

　除細動器による初回電気ショックを待つ時間が1分増えるごとに、心停止から生き延びる確率が6％低下することが、アムステルダム大学医療センター（オランダ）のRemy Stieglis氏らによる研究で明らかになった。この研究の詳細は、「Circulation」に10月27日掲載された。　Stieglis氏らは、オランダ北ホラント州で進行中の心肺蘇生に関する研究データを用いて、目撃者がいる状態で院外心停止を起こした患者3,723人を対象に、初回電気ショックが与えられるまでの時間と除細動成功率との関係について検討した。患者は、最初に記録された心電図リズムで心室細動（VF）が確認されていた。初回電気ショックまでの遅延は、最初の緊急通報からいずれかの除細動器による最初の電気ショックまでの時間と定義された。　その結果、除細動成功率は、心停止から最初の電気ショックまでの時間が6分未満の場合では93％であったのに対し、16分を超えると75％に低下することが明らかになった。緊急通報からVFが続く時間が1分増えるごとに、VFが停止しない確率が6％上昇し（調整相対リスク1.06、95％信頼区間1.04〜1.07）、正常なリズムに戻る確率が4％低下し（同0.96、0.95〜0.98）、生存退院する確率が6％低下（同0.94、0.93〜0.95）することが示された。　Stieglis氏は、「われわれの研究により、初回の電気ショックを与える際の1分の遅れが大きな影響を及ぼすことが明らかになった」と話す。論文の上席著者であるアムステルダム大学医療センターの心臓専門医でChristian van der Werf氏は、「除細動に成功するとVFが止まり、正常な心拍リズムに戻るか、または心拍リズムが完全に消失した状態（心静止）になる」と述べ、「われわれの研究では、初回電気ショックまでの遅延が短いほど、心拍リズムが正常になる頻度も高かった」と付け加えている。　しかし、患者が常に安全であるとは限らない。「除細動が成功した後でも、VFが再発し、再び電気ショックが必要になる可能性がある。初回電気ショックまでの時間が短くなると、この可能性も低下する」とvan der Werf氏は指摘する。　現在、オランダ当局は、自動体外式除細動器（AED）を公共で容易に利用できるようにし、警察や消防士などの救急隊員にその使用方法を訓練することで、初回の電気ショックまでの時間を短縮しようと努めている。目標とすべきは、心停止患者に電気ショックによる心肺蘇生を6分以内に実施することだ。論文の共著者の1人であり現在進行中の蘇生研究のリーダーであるアムステルダム大学医療センターのHans van Schuppen氏は、「しかしながら、われわれの研究で実施された心肺蘇生では、4回のうち3回で6分以内という時間に達していなかった」と指摘している。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。