高血圧患者における心血管疾患の予防では、医師以外の地域医療従事者による厳格降圧治療は標準降圧治療と比較して、降圧効果が高く、心血管疾患や死亡の抑制に有効であることが、米国・Tulane University School of Public Health and Tropical MedicineのJiang He氏らが実施した「CRHCP試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年3月2日号で報告された。中国の326村落でクラスター無作為化試験　CRHCPは、中国の非盲検エンドポイント盲検化クラスター無作為化試験であり、2018年5月～11月にクラスターとして326の村落が登録された（中国科学技術部などの助成を受けた）。　対象は、年齢40歳以上、未治療の場合は収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHgの患者、心血管疾患のリスクが高い場合や、降圧治療を受けている場合は、収縮期血圧≧130mmHg、拡張期血圧≧80mmHgの患者であった。　326の村落は、非医師の地域医療従事者が厳格降圧治療を行う群（163村落）、または標準降圧治療を行う群（163村落）に無作為に割り付けられた。　厳格降圧群では、訓練を受けた非医師の地域医療従事者が、プライマリケア医の指導の下で、収縮期血圧＜130mmHg、拡張期血圧＜80mmHgの達成を目標に、簡略な段階的治療プロトコルに従って降圧治療を開始し、薬剤の用量を漸増した。また、降圧薬を割引または無料で提供したり、生活様式の改善や家庭での血圧測定、服薬アドヒアランスなどについて指導を行った。　標準降圧群では、非医師の地域医療従事者は標準的な血圧測定の訓練を受けたが、プロトコルに基づく血圧管理の訓練は受けず、非医師の地域医療従事者またはプライマリケア医が標準治療を行った。　有効性の主要アウトカムは、36ヵ月の時点における心筋梗塞、脳卒中、入院を要する心不全、心血管疾患による死亡の複合とされた。重篤な有害事象は少ないが、低血圧の発生が増加　3万3,995例が登録され、厳格降圧群が1万7,407例、標準降圧群は1万6,588例であった。ベースラインの全体の平均年齢は63.0歳で、61.3％が女性であり、20.9％が自己申告による心血管疾患の既往歴を有しており、57.6％が降圧薬の投与を受けていた。　厳格降圧群では、収縮期血圧がベースラインの平均157.0mmHgから36ヵ月後には126.1mmHgへ低下し、拡張期血圧は87.9mmHgから73.1mmHgへと低下した。また、標準降圧群では、それぞれ155.4mmHgから147.6mmHgへ、87.2mmHgから82.3mmHgへと低下した。　36ヵ月の時点における降圧の正味の群間差は、収縮期血圧が－23.1mmHg（95％信頼区間[CI]：－24.4～－21.9）、拡張期血圧は－9.9mmHg（95％CI：－10.6～－9.3）であり、いずれも厳格降圧群で降圧効果が有意に優れた（いずれも、p＜0.0001）。使用された降圧薬の種類の数は、平均で厳格降圧群が3.1種、標準降圧群は1.1種だった。　主要アウトカムの年間発生率は、厳格降圧群が1.62％と、標準降圧群の2.40％に比べて有意に低かった（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.61～0.73、p＜0.0001）。サブグループ解析では、主要アウトカムのリスク低下は年齢や性別、学歴、ベースラインの降圧薬使用の有無、心血管疾患リスクの高さにかかわらず、一貫して厳格降圧群で優れた。　副次アウトカムも厳格降圧群で良好であり、心筋梗塞（厳格降圧群0.2％/年vs.標準降圧群0.3％/年、HR：0.77［95％CI：0.60～0.98］、p＝0.037）、脳卒中（1.3％ vs.1.9％、0.66［0.60～0.73］、p＜0.0001）、心不全（0.1％ vs.0.2％、0.58［0.42～0.81］、p＝0.0016）、心血管疾患による死亡（0.4％ vs.0.6％、0.70［0.58～0.83］、p＜0.0001）、全死因死亡（1.4％ vs.1.6％、0.85［0.76～0.95］、p＝0.0037）の発生率は、いずれも厳格降圧群で低かった。　重篤な有害事象は、厳格降圧群が21.1％、標準降圧群は24.1％で発生した（リスク比：0.88［95％CI：0.84～0.91］、p＜0.0001）。低血圧の発生率は、厳格降圧群が標準降圧群に比べて高かった（1.75％ vs.0.89％、1.96［1.62～2.39］、p＜0.0001）。　著者は、「この医師以外の地域医療従事者の主導による戦略は、中国の農村部などの医療資源が乏しい環境において血圧関連の心血管疾患や全死因死亡を減少させるために、その規模の拡大が可能と考えられる」としている。

　心血管リスク因子が認知症発症に及ぼす年齢や性別の影響は、十分に評価されていない。大阪大学の田中 麻理氏らは、喫煙、肥満、高血圧、糖尿病が認知症リスクに及ぼす影響を調査した。その結果、認知症を予防するためには、男性では喫煙、高血圧、女性では喫煙、高血圧、糖尿病の心血管リスク因子のマネジメントが必要となる可能性が示唆された。Environmental Health and Preventive Medicine誌2023年号の報告。　対象は、ベースライン時（2008～13年）に認知症を発症していない40～74歳の日本人2万5,029人（男性：1万134人、女性：1万4,895人）。ベースライン時の喫煙（喫煙歴または現在の喫煙状況）、肥満（過体重：BMI 25kg/m2以上、肥満：BMI 30kg/m2以上）、高血圧（SBP140mmHg以上、DBP90mmHg以上または降圧薬使用）、糖尿病（空腹時血糖126mg/dL以上、非空腹時血糖200mg/dL以上、HbA1c［NGSP値］6.5％以上または血糖降下薬使用）の状況を評価した。認知機能障害は、介護保険総合データベースに基づき要介護1以上および認知症高齢者の日常生活自立度IIa以上と定義した。心血管リスク因子に応じた認知症予防のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例回帰モデルを用いて推定し、集団寄与危険割合（PAF）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値9.1年の間に認知症を発症した人は、1,322例（男性：606例、女性：716例）であった。・現在の喫煙および高血圧は、男女ともに認知機能障害の高リスクと関連していたが、過体重または肥満は男女ともに認知機能障害のリスクと関連が認められなかった。・糖尿病は、女性のみで認知機能障害の高リスクと関連していた（p for sex interaction＝0.04）。・有意なPAFは、男性では喫煙（13％）、高血圧（14％）、女性では喫煙（3％）、高血圧（12％）、糖尿病（5％）であった。・有意なリスク因子の合計PAFは、男性で28％、女性で20％であった。・年齢層別化による解析では、男性では中年期（40～64歳）の高血圧、女性では老年期（65～74歳）の糖尿病は、認知機能障害のリスク増加と関連していた。

　『2023年改訂版 冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドライン』が第87回日本循環器学会年次集会の開催に合わせ発刊され、委員会セッション（ガイドライン部会）において、藤吉 朗氏（和歌山県立医科大学医学部衛生学講座 教授）が各章の改訂点や課題について発表した。　本ガイドライン（以下、本GL）は日本高血圧学会、日本糖尿病学会、日本動脈硬化学会をはじめとする全11学会の協力のもと、これまでの『虚血性心疾患の一次予防GL（2012年改訂版）』を引き継ぐ形で作成された。今回の改訂では、一次予防の特徴を踏まえ「冠動脈疾患とその危険因子（高血圧、脂質、糖尿病など）の診療に関わるすべての医療者をはじめ、産業分野や地域保健の担当者も使用することを想定して作成された。また、2019年以降に策定された各参加学会のガイドライン内容も本GLと整合性のある形で盛り込み、「一般的知識の記述は最小限に、具体的な推奨事項をコンパクトに提供することを目指した」と藤吉氏は解説した。 　本GLは全5章で構成され、とくに第2章の高血圧や脂質異常などに関する内容、第3章の高齢者、女性、CKD（慢性腎臓病）などを中心に改訂している。　全5章のなかで変更点をピックアップしたものを以下に示す。　第2章：危険因子の評価と治療＜高血圧＞・『高血圧治療ガイドライン2019』（日本高血圧学会）に準拠。・血圧の診断については、SBP/DBP（拡張期/収縮期血圧）130～139/80～89mmHg群から循環器疾患リスクが上昇してくるため、その名称を従来の「正常高値血圧」から「高値血圧」とした。また、診察室血圧と家庭血圧の間に差がある場合、家庭血圧による診断を優先する。・降圧目標について、75歳以上の高齢者は原則140/90mmHg未満とするが、高齢者でも厳格降圧（130/80mmHg未満）の適応となる併存疾患を有しており、かつ厳格降圧の忍容性ありと判断されれば過降圧に注意しながら130/80mmHg未満を目指すことが記されている。・降圧薬の脳心血管病抑制効果の大部分は、薬剤の特異性よりも降圧の度合いによって規定されている。その点を前提に、降圧薬治療の進め方に関する図を掲載した（p.22 図4）。＜脂質異常＞・脂質異常は『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版』（日本動脈硬化学会）に準拠し、危険因子の包括的評価（p.26 図5）にて、治療方針を決定する（p.23 表8）。・治療すべき脂質の優先順位を明確化した（1：LDL-C、2：non-HDL-C、3：TG/HDL-C）。＜糖尿病・肥満＞・糖尿病の診断早期から適切な血糖管理・治療が重要で、その理由は、糖尿病診断前のHbA1cが上昇していない耐糖能異常の段階から冠動脈疾患（CAD）リスクが上昇するため。・2型糖尿病の血糖降下薬の特徴が表で明記されている（p.31 表13）。・糖尿病患者においてCADの一次予防を目的としてアスピリンなどの抗血小板薬をルーチンで使用することを推奨しない、とした。これは近年のエビデンスを踏まえた判断であり、以前のガイドラインとは若干異なっている。＜運動・身体活動＞・運動強度・量を説明するため、身体活動の単位である「METs（メッツ）」や、主観的運動強度の指標である「Borg指数」に関する図表（p.42 表16、図６）を掲載し、日常診療での具体的指標を示した。＜喫煙・環境要因、CAD発症時対処に関する患者教育・市民啓発、高尿酸血症とCAD＞・禁煙に関する新たなエビデンスを記載し、新型タバコについても触れている。・寒冷や暑熱などの急激な温度変化がCAD誘発リスクを高めること、大気汚染からの防御などに触れている。第3章：特定の注意を要する対策・病態・本章はポリファーマシー、フレイル、認知症、エンドオブライフに注目して作成されている。＜高齢者＞・75歳までは活発な高齢者が増加傾向である。また年齢で一括りにすると個人差が大きいため、個別評価の方法について本GLに記載した。＜女性＞・CADリスクの危険因子は男性と同じだが、女性の喫煙者は男性喫煙者に比してその相対リスクが高くなる傾向がある。また、脂質異常症と更年期障害を同時に有する女性に対しては、禁忌・慎重投与に該当しないことを確認したうえでホルモン補充療法を考慮する、とした。＜慢性腎臓病（CKD）＞・高中性脂肪（高TG）血症を有するCKDに対する注意喚起として、フィブラート系薬剤は、高度腎機能障害を伴う場合には、ペマフィブラート（肝臓代謝）は慎重投与、それ以外のフィブラート系は禁忌であることが記載された。　このほか、本GLで推奨した危険因子の包括的管理に関連し、第2章では包括的管理や予測モデルについて、また第4章にはリスク予測からみた潜在性動脈硬化指標に関する記載を加えた。第5章「市民・患者への情報提供」では市民への急性心筋梗塞発症時の対応や、心肺蘇生法・AEDなどについて触れている。　最後に同氏は「将来的には患者プロファイルを入力することで、必要な情報がすぐに算出・表示できるようなアプリを多忙な臨床医のために作成していけたら」と今後の展望を述べた。　本GLの全文は日本循環器学会のホームページでPDFとして公開している。詳細はそちらを参照いただきたい。

　治療抵抗性高血圧に対する超音波腎デナベーションは、シャムとの比較において降圧薬なしで2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧（SBP）を低下させ、重大な有害事象は認められなかったことが、フランス・Universite Paris CiteのMichel Azizi氏らが実施した多施設共同無作為化シャム対照臨床試験「RADIANCE II試験」の結果、示された。超音波腎デナベーションは、2件のシャム対照試験（RADIANCE-HTN SOLOおよびTRIO試験）において、軽度～中等度の高血圧および治療抵抗性高血圧患者の血圧を低下させることが認められていた。JAMA誌2023年2月28日号掲載の報告。2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧を評価　研究グループは2019年1月14日～2022年3月25日の間に、米国の37施設および欧州の24施設において、異なるクラスの降圧薬最大2種類を服用しても、血圧コントロールが不良（診察室座位収縮期血圧［SBP］/拡張期血圧［DBP］が140/90mmHg以上、ただし180/120mmHg未満）で、心血管および脳血管イベントの既往がなく、推定糸球体濾過量（eGFR）が40mL/分/1.73m2以上の18～75歳の高血圧患者のうち、4週間の休薬期間後に日中自由行動下SBP/DBPが135/85mmHg以上および170/105mmHg未満で、適切な腎動脈解剖を有する患者を対象とした。　被験者を超音波腎デナベーション群またはシャム（腎血管造影）群に2対1の割合で無作為に割り付け追跡調査した（患者および評価者盲検）。なお、事前に規定された血圧基準を超え臨床症状を伴わない限り、2ヵ月後の評価まで降圧薬を使用しないこととした。　主要有効性アウトカムは、ITT解析による2ヵ月時点における日中自由行動下SBPの平均変化量であった。主要安全性アウトカムは、30日時点の死亡、腎不全、主要な塞栓性・血管性・心血管・脳血管・高血圧イベントの複合アウトカム、および6ヵ月時点の70％以上の腎動脈狭窄症とした。副次アウトカムは、2ヵ月時点の24時間自由行動下SBP、家庭SBP、診察室SBP、全DBPの平均変化量であった。2ヵ月後収縮期血圧の低下は、－7.9mmHg vs.－1.8mmHg　1,038例が登録され、このうち無作為化のためのすべての基準を満たした224例が超音波腎デナベーション群（150例）およびシャム群（74例）に無作為化された。平均（±SD）年齢55±9.3歳、女性が28.6％、黒人またはアフリカ系アメリカ人が16.1％であった。　日中自由行動下SBPの低下（平均±SD）は、超音波腎デナベーション群が－7.9±11.6mmHgであり、シャム群の－1.8±9.5mmHgと比較して有意に大きく（ベースライン補正後の群間差：－6.3mmHg、95％信頼区間[CI]：－9.3～－3.2mmHg、p＜0.001）、24時間概日周期を通して超音波腎デナベーションの効果は安定していた。　副次アウトカムの血圧関連7項目のうち6項目が、シャム群と比較し超音波腎デナベーション群で有意に改善した。両群とも、重大な有害事象は報告されなかった。　なお、著者は、追跡調査期間が限られていたこと、心血管リスクが低い患者を対象としたこと、個々の患者における降圧効果の予測は困難であることなどを研究の限界として挙げている。

わが国では1965年に承認されて心血管疾患治療薬として世界で普及している安価なCaチャネル遮断薬ベラパミルの服用でインスリン生成細胞の損失を遅らせうることが成人患者の試験に続いて小児患者の試験でも示されました1,2,3,4)。インスリン生成を担うβ細胞に特有の経路のいくつかと1型糖尿病（T1D）の関連が最近明らかになりつつあります。チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）が絡む経路がその1つで、TXNIPは活性酸素を除去する酸化還元タンパク質であるチオレドキシンに結合してその働きを阻害し、酸化ストレスを助長します。糖に応じて発現するTXNIPはどうやらインスリンを作る膵臓β細胞には好ましくないようで、糖尿病のマウスのβ細胞ではその発現が増え、過剰発現させるとβ細胞が死ぬことが確認されています。であるならその抑制はβ細胞にとって好ましいと容易に予想され、TXNIPを省くとやはりβ細胞がより生き残り、マウスの糖尿病を予防することができました。ベラパミルはTXNIPのβ細胞での発現を抑制します。その効果は同剤のよく知られた作用であるL型Caチャネルの阻害とそれに伴う細胞内Caの減少によると示唆されています。とするとインスリンを作るβ細胞や心臓などのL型Caチャネルの発現が豊富な組織ではベラパミルのようなTXNIP阻害薬の恩恵が最も期待できそうです。ベラパミルにどうやら糖尿病抑制効果がありそうなことは細胞や動物の実験のみならず臨床データの解析でも早くから観察されています。2006年にAmerican Heart Journal誌に掲載された2つの報告では冠動脈疾患患者の降圧薬治療2種を比較した試験INVESTのデータが解析され、ヒスパニック患者の同剤使用と糖尿病発症リスク低下の関連が認められています5,6)。より最近の2017年の報告ではベラパミル使用患者の2型糖尿病発現リスクが他のCaチャネル阻害薬に比べて低いことが確認されています7）。台湾の4万例超を調べた結果です。その翌年2018年には小規模とはいえ歴としたプラセボ対照二重盲検試験の結果が報告されるに至ります8,9)。試験には1型糖尿病と診断されてから3ヵ月以内の成人24例が参加し、ベラパミル投与に割り振られた11例の1年時点でのインスリン投与量はプラセボ投与群の13例に比べて少なくて済んでいました。また、β細胞機能がどれだけ残っているかを示すCペプチド分泌はベラパミル投与群がプラセボ群を35%上回りました。そして今回、小児患者を募ったプラセボ対照試験でもベラパミルの有益な効果が認められました1）。試験では1型糖尿病と診断されて1ヵ月以内の小児患者88例がベラパミルかプラセボに割り振られ、同剤使用群の1年時点でのCペプチド分泌は成人患者の試験結果と同じようにプラセボ群を30%上回りました。ただし、血糖値の推移を示すHbA1c、血糖値が目安の水準であった期間の割合、インスリン用量に有意差は認められませんでした。今後の課題としてベラパミルの効果の持続の程や最適な投与期間をさらなる試験で調べる必要があると著者は言っています。去年2022年11月に米国FDAは1型糖尿病の進展を遅らせる抗体薬teplizumabを承認しました。少なくとも30分間かけての1日1回の静注を14日間繰り返す同剤の費用は約20万ドル（19万3,900ドル）です3）。Cペプチドへの効果の程はというと、ベラパミルのプラセボ対照試験2つと同様に小規模の被験者58例の無作為化試験のteplizumab投与群のCペプチド分泌は1年時点でプラセボを20%ほど上回りました10）。Cペプチドへの効果がそこそこあって安くて忍容性良好なベラパミルのような経口薬は実用的であり11）、teplizumabのような他の薬剤との併用での活用がやがて実現するかもしれません4）。参考1）Forlenza GP, et al. JAMA. 2023 Feb 24. [Epub ahead of print]2）Verapamil shows beneficial effect on the pancreas in children with newly-diagnosed type 1 diabetes / Eurekalert3）Blood pressure drug helps pancreas function in type 1 diabetes. / Reuters4）Old Drug Verapamil May Have New Use in Type 1 Diabetes / MedScape5）Cooper-DeHoff RM, et al. Am Heart J. 2006;151:1072-1079.6）Cooper-DeHoff R, et al. Am J Cardiol. 2006;98:890-894.7）Yin T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:2604-2610.8）Ovalle F, et al. 2018;24:1108-1112.9）Human clinical trial reveals verapamil as an effective type 1 diabetes therapy. / Eurekalert10）Herold KC, et al. Diabetologia. 2014;56:391-400.11）Couper J. JAMA. 2023 Feb 24. [Epub ahead of print]

　8月のある日曜日の朝、米国カリフォルニア州に住む87歳の女性、Barbara Bartelsさんは、自宅近くのカフェで友人とコーヒーを飲んでいた。彼女はミクストメディアアーティスト（複数の素材を組み合わせた作品を創造する芸術家）だが、自分自身のことを“隠者”と呼び、アーティスト仲間以外との交流はほとんどなかった。　そんなBartelsさんは元ファッションデザイナーでもあり、自分の身体的・精神的健康をよく気遣っていた。毎日ヨガを続けていたし、最近は気功も始めた。かつて、多くのアーティストがそうであったように、彼女も以前は喫煙者だったが50代前半で禁煙した。唯一の気がかりは体質的なものによる高血圧で、降圧薬を服用していた。　カフェでの友人との会話の最中、自分が口にしている言葉が意味をなしていないことに気付いた。脈絡のない言葉が口をついて出てきて、支離滅裂だった。心配になった友人は、Bartelsさんの携帯電話の「お気に入り」リストの最初の番号に電話をした。電話に出たのはBartelsさんの姪だった。　状況を聞いたBartelsさんの姪は、「すぐに119番に通報して」と頼んだ。友人は「本当に必要？ 家に帰って休めば治るのでは？」と確認したが、言葉をスムーズに話せないという症状が脳卒中によって起きることを知っていた姪は、「すぐに救急要請を」と再度頼んだ。　Bartelsさんは、確かに脳卒中を起こしていた。友人の的確な行動のおかげで、血栓溶解薬を使える時間内に病院に搬送され、治療された。病院に駆けつけた娘や親戚に対して医師は、「専門施設での集中的なリハビリテーションに、数カ月とは言わないまでも、数週間を要するのではないか」と語った。ところが麻酔から目を覚ましたBartelsさんは、歩くことも話すこともでき、麻痺も認知障害も起きていなかった。　3日後に退院し帰宅。医師は筋肉を強化するために外来リハビリテーションを勧めたが、彼女は「自宅で運動する」というアイデアに固執した。家族にはそのアイデアが正しいものとは思えなかった。医師が語った「数週間の専門的なリハビリが必要」との言葉と大きく異なるし、脳卒中後の高齢者の状況は悲惨なものだと信じ込んでいたからだ。　「お母さんは脳卒中になったのよ。誰かがいつも見守っていないと」と娘は語り、介護施設への入所を勧めた。これに対して、30歳で離婚し、子どもが親元を離れてからは自分一人で全てに対処してきたBartelsさんはこう答えた。「ちょっと待って。私がこれからどれだけしっかりやっていけるか見ていてほしい。私にはできるはず」。　この家族の会話を、Bartelsさんのアーティスト仲間で長年の友人であるAndrea Borsukさんが、たまたま横で聞いていた。Borsukさんは、自分と同世代の高齢者が自立した生活を続けたいと主張することを、素晴らしいことだと感じた。その考え方は、かつてBorsukさんの90歳になる母親を介護施設に入所させるべきか否かをBartelsさんに相談した時、Bartelsさんが語った考え方だった。結局、BartelsさんとBorsukさんの主張を家族は受け入れた。しばらくの間、Bartelsさんの仲間の誰かが毎日彼女の自宅を訪問し、しっかり生活できているか、異常がないかを確認することにした。そのためBorsukさんは、アーティストグループで共用するオンラインのスケジュール帳を作成した。　それからというもの、日々、Bartelsさんのもとを友人や近所の人たちが交代で訪ね、食事の準備をしたり用事を代行するようになった。Borsukさんは、「心配してくれる多くの人々に囲まれて生活していることが、彼女のモチベーションを高めたに違いない」と語る。　一方、Bartelsさんは、医師が当初語った彼女の回復に関する悲惨な予測を、その後も修正しようとしないことにフラストレーションを感じていた。彼女がどれだけうまくやっているかを見て、医師が早期に見通しを修正していたなら、Bartelsさんの家族も「高齢者が脳卒中になったら回復しない」という思い込みを、早いうちに捨てていただろうと彼女は振り返る。　Bartelsさんの考え方の正しさは、その後の事実が物語っている。脳卒中から6週間後、医師は彼女に運転を許可した。6カ月がたち、彼女は今、よりエネルギッシュに、強くなったと感じている。「ただ、自分自身にプレッシャーもあった。私は自分が言った通りに回復可能であることを、子どもたちに証明しなければならなかったのだから」とBartelsさんは語っている。[2023年1月26日/American Heart Association] Copyright is owned or held by the American Heart Association, Inc., and all rights are reserved. If you have questions or comments about this story, please email editor@heart.org.利用規定はこちら

2月6日に発生したトルコ・シリア大地震のニュースを見て村上氏は東日本大震災時のイスラエル軍の救援活動を思い出します。後編の今回は、現在の日本が顔負けのIoTを駆使したイスラエル軍の具体的な支援内容についてお伝えします。前編はこちら　仮設診療所エリアには内科、小児科、眼科、耳鼻科、泌尿器科、整形外科、産婦人科があり、このほかに冠状動脈疾患管理室（CCU）、薬局、X線撮影室、臨床検査室を併設。臨床検査室では血液や尿の生化学的検査も実施できるという状態だった。ちなみにこうした診察室や検査室などはそれぞれプレハブで運営されていた。一般に私たちが災害時の避難所で見かける仮設診療所は避難所の一室を借用し、医師は1人のケースが多い。例えて言うならば、市中の一般内科クリニックの災害版のような雰囲気だが、それとは明らかに規模が違いすぎた。当時、仮設診療所で働いていたイスラエル人の男性看護師によると、これでも規模としては小さいものらしく、彼が参加した中米・ハイチの地震（2010年1月発生）での救援活動では「全診療科がそろった野外病院を設置し、スタッフは総勢200人ほどだった」と説明してくれた。この仮設診療所での画像診断は単純X線のみ。プレハブで専用の撮影室を設置していたが、完全なフィルムレス化が実行され、医師らはそれぞれの診療科にあるノートPCで患者のX線画像を参照することができた。ビューワーはフリーのDICOMビューアソフト「K-PACS」を使用。検査技師は「フリーウェアの利用でも診療上のセキュリティーもとくに問題はない」と淡々と語っていた。実際、仮設診療所内の診療科で配置医師数が4人と最も多かった内科診療所では「K-PACS」の画面で患者の胸部X線写真を表示して医師が説明してくれた。彼が表示していたのは肺野に黒い影のようなものが映っている画像。この内科医曰く「通常の肺疾患では経験したことのない、何らかの塊のようなものがここに見えますよね。率直に言って、この診療所での処置は難しいと判断し、栗原市の病院に後送しましたよ」と語った。ちなみに東日本大震災では、津波に巻き込まれながらも生還した人の中でヘドロや重油の混じった海水を飲んでしまい、これが原因となった肺炎などが実際に報告されている。内科医が画像を見せてくれた症例は、そうした類のものだった可能性がある。診療所内の薬局を訪問すると、イスラエル人の薬剤師が案内してくれたが、持参した医薬品は約400品目にも上ると最初に説明された。薬剤師曰く「持参した薬剤は錠剤だけで約2,000錠、２ヵ月分の診療を想定しました。抗菌薬は第2世代ペニシリンやセフェム系、ニューキノロン系も含めてほぼ全種類を持ってきたのはもちろんのこと、経口糖尿病治療薬、降圧薬などの慢性疾患治療薬、モルヒネなども有しています」と説明してくれ、「見てみます？」と壁にかけられた黒いスーツカバーのようなものを指さしてくれた。もっとも通常のスーツカバーの3周りくらいは大きいものだ。彼はそれを床に置くなり、慣れた手つきで広げ始めた。すると、内部はちょうど在宅医療を受けている高齢者宅にありそうなお薬カレンダーのようにたくさんのポケットがあり、それぞれに違う経口薬が入っていた。最終的に広げられたカバー様のものは、当初ぶら下げてあった時に目視で見ていた大きさの4倍くらいになった。この薬剤師によると、イスラエル軍衛生部隊では海外派遣を想定し、国外の気候帯や地域ブロックに応じて最適な薬剤をセットしたこのような医薬品バッグのセットが複数種類、常時用意されているという。海外派遣が決まれば、気候×地域性でどのバッグを持っていくかが決まり、さらに派遣期間と現地情報から想定される診療患者数を割り出し、それぞれのバッグを何個用意するかが即時決められる仕組みになっているとのこと。ちなみに同部隊による医療用医薬品の処方は南三陸町医療統轄本部の指示で、活動開始から1週間後には中止されたという。この時、最も多く処方された薬剤を聞いたところ、答えは意外なことにペン型インスリン。この薬剤師から「処方理由は、糖尿病患者が被災で持っていたインスリン製剤を失くしたため」と聞き、合点がいった。ちなみにイスラエルと言えば、世界トップのジェネリックメーカー・テバの本拠地だが、この時に持参した医薬品でのジェネリック採用状況について尋ねると、「インスリンなどの生物製剤、イスラエルではまだ特許が有効な高脂血症治療薬のロスバスタチンなどを除けば、基本的にほとんどがジェネック医薬品ですよ。とくに問題はないですね」とのことだった。この取材で仮設診療所エリア内をウロウロしていた際に、偶然ゴミ集積所を見かけたが、ここもある意味わかりやすい工夫がされていた。感染性廃棄物に関しては、「BIO-HAZARD」と大書されているピンクのビニール袋でほかの廃棄物とは一見して区別がつくようになっていたからだ。大規模な医療部隊を運営しながら、フリーウェアやジェネリック医薬品を使用するなど合理性を追求し、なおかつ患者情報はリアルタイムで電子的に一元管理。ちなみにこれは今から11年前のことだ。2020年時点で日常診療を行う医療機関の電子カルテ導入率が50～60％という日本の状況を考えると、今振り返ってもそのレベルの高さに改めて言葉を失ってしまうほどだ。

　高血圧症は、本邦で4,000万人が罹患するといわれている、脳心血管病の最大の危険因子である。降圧薬は、市場規模の大きさから多くの製薬企業にとって、開発・販売に企業の持っているリソースの多くを必要とするカテゴリーの製品であった。医療サイドにとっては、その患者数の多さと健康寿命に与える影響の重要さから、確実で安全な医療の提供の実現が求められている。公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団の調査によると、あらゆる薬剤の中で、降圧薬の貢献度・満足度がきわめて高いことが示されている。降圧治療は、疾病の克服において、これまでに人類が手にした治療薬として、きわめて高い水準の完成度に達したといえる。　利尿薬を含む、3種類以上の降圧薬の内服にもかかわらず、降圧目標に到達していない場合に、治療抵抗性高血圧症と定義される。高血圧症の多くを占める本態性高血圧症は、多因子性の疾患であると考えられており、これまではアルドステロン受容体拮抗薬が推奨されていた。本邦では、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）が降圧薬としての適応を取得したことから、数年以内に改訂される高血圧診療ガイドラインでは、その推奨が変わる可能性がある。　こうした高血圧診療の成熟が、製薬企業による新薬開発の低下や、若手医師や研究者の高血圧領域への関心の低下といった事態を招いている可能性がある。米国では、約10％が治療抵抗性高血圧といわれている。本邦に当てはめるならば、約400万人が該当する。既存の降圧薬で十分な降圧が得られない高血圧症は、実感としても少なからず存在している。第II相試験ではあるが、baxdrostatの成果は、降圧薬の新たな選択肢として期待できるだけでなく、高血圧症の制圧の実現に大きく寄与すると考えられる。

　フレイル外来に通院中の患者に対する降圧薬の処方中止が、身体機能にプラスの影響をもたらす可能性を示唆するデータが報告された。国立長寿医療研究センター薬剤部の長谷川章氏らの研究によるもので、詳細は「The Journal of International Medical Research」に10月31日掲載された。　フレイルは、身体的・精神的なストレスに対する耐性が低下した状態のこと。高齢者の要介護リスクの高い状態として位置付けられているが、早期介入によって非フレイルの状態に戻ることも可能。その介入方法としては、筋力トレーニングやタンパク質を中心とした十分な栄養摂取などが挙げられる。　一方、高齢者に対する多剤併用（ポリファーマシー）とフレイルとの関連が近年注目されており、降圧薬を処方されているフレイルの高齢者は死亡リスクが高いとする報告も見られる。しかし、降圧薬の処方中止がフレイルの改善につながるのか否かはよく分かっていない。長谷川氏らは、このトピックに関するパイロット研究を行った。　解析対象は、2016年3月～2019年7月に同センターのフレイル外来を受診した患者498人のうち、初診時に降圧薬が処方されていない患者、追跡期間が1年未満の患者、および解析に必要なデータの欠落者を除外した78人〔年齢中央値77.0歳（四分位範囲72.3～82.0）、女性69％〕。このうち1年間の追跡中に降圧薬処方が中止されていた患者が19人含まれていた。　降圧薬が中止された患者と継続された患者のベースラインデータを比較すると、年齢、性別（女性の割合）、血圧、処方されていた降圧薬の種類や数、併存疾患、アルブミンレベル、ビタミンDレベル、ビタミンD製剤の処方率などは有意差がなかった。評価した指標の中で唯一、骨格筋指数（SMI）のみ有意差があり、中止群の方が高かった（7.2±1.7対6.2±1.0、P＜0.01）。　降圧薬中止の影響は、SMI、要介護リスク把握のための「基本チェックリスト（KCL）」や「簡易身体機能評価指標（SPPB）」で評価した。このほかに、既報研究を基に「転倒リスクスコア」を算出した。これらのうち、KCLと転倒リスクスコアは点数が高いほど高リスクと判定され、SMIとSPPBは点数が高いほど良好と判定される。　1年間の追跡でSMIは両群ともに有意な変化が見られなかったが、KCLの総合スコアは中止群（中央値8点から6点、P＜0.05）と継続群（同7点から5点、P＜0.01）の双方で有意に低下（改善）していた。さらに、KCLの体力に関するサブスコアは、中止群のみで改善が認められた（3点から2点、P＜0.05）。継続群の体力に関するサブスコアは3点で不変だった（P＝0.20）。　SPPBの合計スコアは、中止群のみ有意な上昇（改善）が認められ（8.9から10.4点、P＜0.05）、継続群は有意な変化がなかった（9.9から10.2点、P＝0.20）。一方、転倒リスクスコアに関しては、継続群で有意に低下（改善）し（10.2から9.3点、P＜0.05）、中止群では有意な変化がなかった（9.8から8.7点、P＝0.27）。　著者らは本研究の限界点として、サンプルサイズが十分ではないことや、どのような理由で降圧薬中止が判断されたかを検討できていないことなどを挙げている。その上で、「フレイルリスクのある患者への降圧薬の処方中止が、身体機能に対してはプラスに働く可能性があるのではないか」と結論をまとめている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種者を含むCOVID-19外来患者において、ペグインターフェロンラムダ（IFN-λ）単回皮下投与は、COVID-19進行による入院または救急外来受診の発生率をプラセボ投与よりも有意に減少させた。ブラジル・ミナスジェライスカトリック大学のGilmar Reis氏らTOGETHER試験グループが報告した。NEJM誌2023年2月9日号掲載の報告。ブラジルとカナダで、入院/救急外来受診の発生を比較　TOGETHER試験は、ブラジルとカナダで実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照アダプティブプラットフォーム試験である。研究グループは、ブラジルの12施設およびカナダの5施設において、SARS-CoV-2迅速抗原検査が陽性でCOVID-19の症状発現後7日以内の18歳以上の外来患者のうち、50歳以上、糖尿病、降圧療法を要する高血圧、心血管疾患、肺疾患、喫煙、BMI＞30などのリスク因子のうち少なくとも1つを有する患者を、ペグIFN-λ（180μg/kgを単回皮下投与）群、プラセボ群（単回皮下投与または経口投与）または他の介入群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、無作為化後28日以内のCOVID-19による入院（または三次病院への転院）または救急外来受診（救急外来での＞6時間の経過観察と定義）の複合とした。主要評価のイベント発生率、ペグIFN-λ群2.7％ vs.プラセボ群5.6％、有意に半減　2021年6月24日～2022年2月7日の期間に、計2,617例がペグIFN-λ群、プラセボ群および他の介入群に割り付けられ、ペグIFN-λ群のプロトコール逸脱2例を除外したペグIFN-λ群931例およびプラセボ群1,018例が今回のintention-to-treat集団に含まれた。患者の83％はワクチンを接種していた。　主要アウトカムのイベントは、ペグIFN-λ群で931例中25例（2.7％）に、プラセボ群で1,018例中57例（5.6％）に発生した。相対リスクは0.49（95％ベイズ信用区間[CrI]：0.30～0.76、プラセボに対する優越性の事後確率＞99.9％）であり、プラセボ群と比較してペグIFN-λ群で、主要アウトカムのイベントが51％減少した。　副次アウトカムの解析結果も概して一貫していた。COVID-19による入院までの期間はプラセボ群と比較しペグIFN-λ群で短く（ハザード比[HR]：0.57、95％ベイズCrI：0.33～0.95）、COVID-19による入院または死亡までの期間もペグIFN-λ群で短い（0.59、0.35～0.97）など、ほとんどの項目でペグIFN-λの有効性が示された。また、主な変異株の間で、およびワクチン接種の有無で有効性に差はなかった。　ベースラインのウイルス量が多かった患者では、ペグIFN-λ群のほうがプラセボ群より、7日目までのウイルス量減少が大きかった。　有害事象の発現率は、全GradeでペグIFN-λ群15.1％、プラセボ群16.9％であり、両群で同程度であった。

　経皮的脳血栓回収術はデバイスの改良に伴って8割程度の再開通率が見込まれるようになり、再開通後に出血性合併症に留意して管理する機会が増えた。急性期には出血を惹起する薬剤を併用する機会が多く、これには血栓回収術に先立って行われるアルテプラーゼ静注療法、手術中のヘパリン静注、術後の抗凝固薬・抗血小板薬の内服などがある。　出血性合併症を避けるためには降圧を行うべきであるが、どの程度の血圧が適切であるかについてはわかっていない。そのため脳卒中ガイドライン2021では、脳血栓回収術後には速やかな降圧を推奨しており、また過度な降圧を避けるように勧められているが具体的な数値は挙げられていない。　本研究は血栓回収術後の血圧管理について1つの指標となる重要な結果を示したものである。再開通を果たした患者において収縮期血圧120mmHg未満を目標とした群は、140～180mmHgを目標とした群と比較して、機能予後が悪化していた。　血栓回収術施行中、再開通前の低血圧が予後の悪化と関連していたという報告があるが（Petersen NH et al. Stroke. 2019;50:1797-1804.）、本研究は両群ともにTICI2b以上の患者を対象としているうえに8割以上が完全再開通TICI3の患者である。血管撮影上は灌流障害が解消されたと判断するところであるが、強い降圧によって機能予後が悪化するということは、急性期には画像上は指摘しえない微小な循環障害が残存している可能性が示唆されて、興味深い結果である。　ただし両群共に心原性脳塞栓症の患者は3割弱で、降圧強化群の44％と対照群の53％が動脈硬化性閉塞であったと報告されており、本邦で行われている血栓回収術の対象患者に比べると心原性脳塞栓症患者が少ない。閉塞機序は低灌流への耐性に影響する可能性があるので、結果を参考にするときには注意が必要だろう。

　10分程度の非侵襲的なPET-CT検査により、高血圧の原因となっている腫瘍を、従来のカテーテルを用いた侵襲的な検査と同程度の精度で検出できることが、新たな研究で示された。研究グループは、この検査により見つけた腫瘍を外科的に切除することで、このタイプの高血圧を治療できるようになる可能性があるとしている。英ロンドン大学クイーン・メアリー校教授のMorris Brown氏らが実施したこの研究結果は、「Nature Medicine」に1月16日掲載された。　高血圧の大部分はその原因が不明であり、患者は生涯にわたって薬物療法が必要である。ただし、同大学の研究グループが実施した過去の研究では、高血圧患者の5～10％は、副腎でのアルドステロンの過剰分泌（原発性アルドステロン症）を原因とすることが明らかにされている。アルドステロンは体内のナトリウムや水分の量を調節する働きを持つホルモンだが、過剰に分泌されると体内に塩分や水分が蓄積して高血圧を引き起こす。このタイプの高血圧患者では一般的な降圧薬が奏効せず、心筋梗塞や脳卒中のリスクが上昇する。原発性アルドステロン症の原因は、副腎の良性腫瘍（通常は片側性）か、両側の副腎でのアルドステロン分泌細胞の過形成である。前者の場合には、副腎摘出による治療が可能だが、標準的な術前検査が侵襲的であるため、実際に手術を受ける患者は1％足らずにとどまっているのが現状である。　今回の研究では、アルドステロン合成酵素に結合する、11Cで標識したメトミデートを用いたPET-CT検査による副腎腫瘍検出の精度を、副腎静脈サンプリングとの比較で検討した。副腎静脈サンプリングは、カテーテルを左右の副腎の静脈に挿入して採血を行い、アルドステロンが主にどちらの副腎から分泌されているのかを調べる侵襲的な検査法である。対象は、原発性アルドステロン症を原因とする高血圧が医師により確認された患者128人（年齢中央値52歳、男性68％）で、検査の所要時間は10分程度であった。　その結果、左右どちらかの副腎に高い確率で腫瘍が存在すると判定された患者の割合は、本検査では52％（67/128人）、副腎静脈サンプリングでは45％（58/128人）であった。両検査とも陽性だった患者は30％、どちらかの検査のみが陽性だった患者は37％で、全体では86人（67％）の患者が片側性の副腎腫瘍を持つと診断された。　これら86人のうち、78人（61％）が腫瘍のある副腎を摘出する手術を受けた。その6カ月後、77人の患者で手術の成功に関する生化学的または臨床的転帰を1つ以上達成したことが確認された。このPET-CT検査の精度は、従来の副腎静脈サンプリングと同等であったが、患者に痛みやストレスを与えることなく短時間で実施でき、失敗例もなかったという。　こうした結果を受けてBrown氏は、「アルドステロン産生を促す副腎腫瘍は非常に小さいため、通常のCTスキャンでは容易に見逃されてしまう。11C標識メトミデートの投与により腫瘍を数分間光らせることで、それを高血圧の明確な原因として検出することができ、多くの場合は治療も可能になる」と説明している。そして、「これまでは、検査が困難なだけでなく、検査を受けることも容易ではなかったため、原発性アルドステロン症患者の99％は診断がなされないままだった。この状況が改善されることを期待している」と付け加えている。

　がん患者は心血管疾患のリスクが高いという。ニュージーランド・オークランド大学のEssa Tawfiq氏らは、がん生存者を対象に、同国で開発された心血管疾患リスク予測式の性能の評価を行った。その結果、この予測式は、リスクの予測が臨床的に適切と考えられるがん生存者において、5年心血管疾患リスクを高い精度で予測した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年1月23日号で報告された。ニュージーランドの妥当性検証研究　研究グループは、がん生存者における心血管疾患リスクの予測式の性能を、プライマリケアで評価する目的で、妥当性の検証研究を行った（オークランド医学研究財団などの助成を受けた）。　「ニュージーランド心血管疾患リスク予測式」の開発に使用されたPREDICTコホート研究の参加者のうち、年齢が30～74歳で、心血管疾患リスクの初回評価日の2年以上前に浸潤がんの初回診断を受けた患者が解析に含まれた。　リスク予測式は、性別で分けられ、予測因子として年齢、民族、社会経済的剥奪指標、心血管疾患の家族歴、喫煙状況、心房細動と糖尿病の既往、収縮期血圧、総コレステロール/HDLコレステロール比、予防的薬物療法（降圧薬、脂質低下薬、抗血栓薬）が含まれた。　較正（calibration）では、男女別に、リスク予測式で推定された5年心血管疾患リスクの平均予測値と実測値とを十分位群別に比較し、さらにニュージーランドのガイドラインの3つの臨床的5年心血管疾患リスクグループ（＜5％、5～15％未満、≧15％）に分けて比較することで評価した。判別（discrimination）は、HarrellのC統計量で評価した。がん生存者で妥当な臨床的手段　1万4,263例（男性6,133例［43.0％］、女性8,130例［57.0％］）が解析に含まれた。リスク評価時の平均年齢は男性が61（SD 9）歳、女性は60（SD 8）歳で、追跡期間中央値はそれぞれ5.8年、5.7年だった。　追跡期間中に、男性は658例（10.7％）、女性は480例（5.9％）で心血管疾患イベントが発生し、それぞれ110例（1.8％）、90例（1.1％）が致死的な心血管疾患イベントであった。また、心血管疾患の粗発生率は、年間1,000人当たり男性が18.1例、女性は10.2例だった。　リスク予測値の十分位群（高いほど高リスク）における実測値との差は、男性ではほとんどが2％以内であったが、2つの群（第4十分位群：－2.49％、第9十分位群：－2.41％）では約2.5％の過小評価が認められた。同様に、女性では、リスクの予測値と実測値の差は多くが1％以内であったが、1つの群（第10十分位群：－3.19％）では約3.2％過小評価されていた。　臨床的なリスクグループで分類した解析では、心血管疾患リスクの実測値と比較して予測値は、低リスク群では男女とも2％以内で過小に予測していた（＜5％群［男性：－1.11％、女性：－0.17％］、5～15％未満群［－1.15％、－1.62％］）。これに対し、高リスク群（≧15％）の男性では2.2％（実測値17.22％、予測値19.42％）、女性では約3.3％（16.28％、19.60％）過大に予測していた。HarrellのC統計量は、男性が0.67（SE 0.01）、女性は0.73（0.01）だった。　著者は、「予測式にがん特異的な変量を追加したり、競合リスクを考慮したりすることで、予測値は改善する可能性がある。今回の結果は、この予測式がニュージーランドのがん生存者において妥当な臨床的手段であることを示唆する」としている。

　日本人対象の大規模な横断研究から、緑内障を含む眼疾患既往歴のない一般住民において、収縮期血圧と拡張期血圧のいずれについても、その値が高いほど眼圧が高いという有意な関連のあることが明らかになった。慶應義塾大学医学部眼科の羽入田明子氏、筑波大学医学医療系社会健康医学の山岸良匡氏らの研究によるもので、詳細は「Scientific Reports」に10月19日掲載された。　眼圧とは眼球内の圧力のこと。眼球の形を維持するために一定程度の眼圧が必要とされるが、高すぎる眼圧は視神経にダメージを与え、視野障害を引き起こす。現在、国内での視覚障害の原因のトップは緑内障であり、緑内障の治療においては眼圧をしっかり下げることで視神経への負担を抑制することが重要。　一方、高血圧も日本の国民病といわれるほど患者数の多い疾患で、かつ、高血圧も高眼圧の修正可能なリスク因子の一つであることが知られている。ただし、収縮期血圧と拡張期血圧のどちらが眼圧により強い影響を及ぼすのかといった詳しいことは分かっていない。これを背景として羽入田氏らは、国立がん研究センターなどによる次世代多目的コホート研究（JPHC-NEXT研究）の眼科関連研究のデータを用いた検討を行った。　2013～2017年に研究参加登録された茨城県筑西市の40歳以上の住民9,940人のうち、緑内障患者、白内障や屈折異常に対する手術を受けた人、極端な高眼圧または低眼圧の人（上下1パーセンタイル以内）などを除外した6,783人（男性40.9％）を解析対象とした。全体の46.5％が高血圧（140/90mmHg以上または降圧薬服用中）だった。　眼圧に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、喫煙・飲酒習慣、BMI、LDL-コレステロール、糖尿病、中心角膜厚など）で調整後、非高血圧群の眼圧は13.7mmHgであるのに対して、高血圧群は14.4mmHgであり、有意に高かった（P＜0.001）。また、収縮期血圧が10mmHg高いごとに眼圧は0.32mmHg高くなり、拡張期血圧が10mmHg高いごとに眼圧は0.41mmHg高くなるという有意な関連が認められた（いずれも傾向性P＜0.001）。　前記と同様の因子で調整後、非高血圧群を基準として高眼圧症（21mmHg超）に該当するオッズ比（OR）を計算すると、高血圧群はORが1.88（95％信頼区間1.14～3.08）となり、9割近く高眼圧症の有病率が高いことが明らかになった。また、収縮期血圧、拡張期血圧ともに、その値が高いほど高眼圧症に該当するオッズ比が高いという関連が認められた（いずれも傾向性P＜0.001）。　次に、収縮期血圧120mmHg未満、120～159mmHg、160mmHg以上、および拡張期血圧80mmHg未満、80～99mmHg、100mmHg以上で層別化し全体を9群に分け、120/80mmHg未満の群を基準に高眼圧症に該当するオッズ比を比較。すると、160/100mmHg以上という収縮期/拡張期血圧の双方が最も高い群ではORが9.41（95％信頼区間3.26～27.1）と、9以上の高いオッズ比が認められた。さらに80mmHg未満/160mmHg以上という収縮期血圧のみが高い孤立性収縮期高血圧の場合、ORは17.4（同3.51～86.2）と17を上回るオッズ比が示された。　著者らは、本研究が横断研究であるため因果関係は検討できないことなどを限界点として挙げたうえで、「国内の一般住民を対象とする研究から、収縮期血圧と拡張期血圧はともに眼圧と有意な正相関が認められ、血圧が高いほど眼圧が上昇する可能性が示唆される」と結論付けている。なお、血圧と眼圧が相関する理由については「不明」としながらも、血圧上昇に伴い房水（眼球内の水分）の流出経路に当たる毛様体などの血行動態に影響が生じて房水流出が阻害される可能性や、高血圧患者に生じている交感神経の亢進やストレスホルモンの増加が眼圧を高めるように働く可能性などを、考察として述べている。

　治療抵抗性高血圧は、サイアザイド系利尿薬を含む3剤以上の降圧薬を用いても降圧目標に達しない高血圧と定義され、4番目の降圧薬としてアルドステロン受容体阻害薬が使用されることが多い。アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシンII受容体阻害薬の投与下ではRAS系のbreakthroughが起こることがあり、治療抵抗性高血圧に対してアルドステロン受容体を阻害することが有用であると考えられてきた。アルドステロンは高血圧性臓器障害や線維化の重要な機序の1つであると考えられている。アルドステロンの合成酵素は、コルチゾールの合成酵素と類似を示しており、アルドステロン合成酵素阻害薬がコルチゾールの代謝に与える影響が懸念されてきた。　baxdrostatはアルドステロンの合成を選択的に阻害するとされており、本研究はその降圧度と安全性を評価するために行われた。その結果、12週間の投与期間中に、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ、－20.3mmHg、－17.5mmHg、－12.1mmHg、－9.4mmHg低下し、実際の低下度（プラセボ群との差）は、2mg群で－11.0mmHg、1mg群で－8.1mmHgと用量依存性の低下を認めたことが報告された。baxdrostatは、スピロノラクトンで問題となる女性化乳房も少ないと報告されている。本研究の範囲では、副腎不全やカリウム上昇も問題になるほどではなかったと報告されている。　治療抵抗性高血圧の原因となる肥満やナトリウム体液貯留、睡眠時無呼吸症候群などの背景は、アルドステロンだけではなく、コルチゾールの増加も影響している可能性があり、選択的にアルドステロンだけを合成阻害したほうがいいのか、コルチゾールも一緒に合成阻害したほうがいいのかといった問題が今後議論になるのではないかと考えられた。将来的には、アルドステロンの合成阻害薬（baxdrostat）と受容体阻害薬の比較試験が必要になってくるであろう。

　中国では、高血圧の有病率は2010年以降にわずかに減少しているが、治療およびコントロールの割合は依然として低い状態にとどまり、農村部と都市部の乖離も存続していることが、中国・疾病管理予防センターのMei Zhang氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年1月11日号で報告された。2004～18年の6回の調査データを解析　研究グループは、中国における高血圧の有病率と疾病管理の最近の傾向を評価する目的で、6回の全国調査データの解析を行った（中国国家重点研究開発計画の助成を受けた）。　解析には、China Chronic Disease and Risk Factor Surveillance（CCDRFS）の2004～18年のデータが用いられた。対象は、成人（年齢18～69歳）の地域住民64万2,523人で、6回の調査人数の内訳は2004年が3万501人、2007年が4万7,353人、2010年が9万491人、2013年が15万6,836人、2015年が16万2,293人、2018年が15万5,049人であった。　高血圧は、血圧≧140/90mmHgまたは降圧薬の服用と定義された。　主要アウトカムは、高血圧の有病率、高血圧を自覚している人々、高血圧治療を受けている人々、血圧が＜140/90mmHgにコントロールされている人々の割合であった。9割近くが血圧コントロール不良　中国の年齢18～69歳の成人における高血圧の標準化有病率は、2004年の20.8％（95％信頼区間[CI]：19.0～22.5）から、2010年には29.6％（27.8～31.3）へと上昇したが、その後は低下して2018年には24.7％（23.2～26.1）となった。　2010～18年の、高血圧の年間有病率低下は、女性が男性の2倍以上で大きかった（女性：－0.83ポイント［95％CI：－1.13～－0.52］vs.男性：－0.40ポイント［－0.73～－0.07］）。　2004年以降、高血圧の病識率、受療率、コントロール達成率にはわずかな改善がみられたが、2018年の時点で依然として低い状態で、それぞれ38.3％（95％CI：36.3～40.4）、34.6％（32.6～36.7）、12.0％（10.6～13.4％）であった。　2018年に、年齢18～69歳の成人のうち2億7,400万人（95％CI：2億3,800万～3億1,100万）が高血圧を有しており、このうち2億4,000万人（95％CI：2億1,500万～2億6,400万）がコントロール不良と推定された。　すべての調査で、女性は高学歴者に比べ低学歴者で高血圧の有病率が高かったが、男性では学歴の高低による一定の傾向はみられなかった。また、高血圧の診断とコントロールは、都市部に比べ農村部でより改善されていたが、都市部と農村部には依然として高血圧コントロールに関する乖離（農村部で不良）が存続していた。　著者は、「これらの知見は、プライマリケアの強化を通じて、高血圧の発見と治療法の改善を進める必要があり、とくに農村部での強化の必要性を強調するものである」と指摘している。

　ノバルティスファーマと大塚製薬は、「減塩の日」の啓発にちなみ高血圧症をテーマとしたメディアセミナーを共催した。　高血圧症は、血圧値が正常より高い状態が慢性的に継続している病態であり、わが国には約4,300万人の患者が推定されている。とくに高齢者の有病率が高く、今後も患者数は増加することが予測されている。また、高血圧状態が続くことで、脳心血管疾患や慢性腎臓病などの罹患および死亡リスクが高まることが知られており、血圧を適切なレベルにコントロールすることが重要となる。高血圧治療を阻む3要因は「肥満、食塩の過剰摂取、治療薬の服薬回数」　はじめに下澤 達雄氏（国際医療福祉大学 医学部 臨床検査医学 主任教授）が「高血圧、これからも 減塩宣言 解除なし」をテーマに講演を行った。　高血圧症は、わが国の脳心血管病死亡の危険因子寄与の1位であるが、現状、高血圧治療が大きく進歩したにも関わらず、約3,000万人がコントロール不良という。また、「診断方法が進歩したにも関わらず、医療機関で治療を受けていない方の存在」と「治療方法が進歩したにも関わらず、降圧目標未達成の患者の存在がある」と同氏は現在の課題を説明した。　高血圧の治療は、年々進歩し、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、ARBなどの降圧薬が登場するとともに、心血管系の疾患への機序のさらなる解明や新たなバイオマーカーの開発などが研究されている。　大規模な臨床試験のSPRINT試験（主要アウトカムは心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管死）では、積極治療群（≦120mmHg）と標準治療群（≦140mmHg）の比較で積極治療群の方がハザード比で0.73（95％CI、0.63～0.86）と差異がでたものの1）、「治療必要数や有害必要数をみると、まだきちんと治療できていない」と同氏は指摘した。　現在、わが国の高血圧治療ガイドライン（JSH）は、降圧目標値について75歳を目安にわけ、75歳未満ではきちんと血圧を下げるように設定し（例：診察室130/80mmHg未満）、75歳以上では無理せず降圧する方向で行われている（例：診察室140/90mmHg未満）。それでも「全体の1/5しか治療できていないという現実がある」2、3）と同氏は説明する。　その要因分析として挙げられるが、「肥満、食塩の過剰摂取、治療薬の服薬回数」であり、とくに食塩の過剰摂取への対応ができていないことに警鐘を鳴らす。　高血圧学会では、毎月17日を「減塩の日」と定め、食塩の適正摂取の啓発活動を行っている。同学会では、減塩料理の健康レシピなどを“YouTube”で公開しているので、参考にして欲しいと紹介するともに、「20歳時に肥満だと高血圧になるリスクがあり、若いうちから減塩することが重要だ」と同氏は述べ講演を終えた。簡単にできる運動習慣で血圧を下げる　後半では、谷本 道哉氏（順天堂大学 スポーツ健康科学部 先任准教授）が、「高血圧予防のための『時短かんたんエクササイズ』について」をテーマに運動の重要性のレクチャーと簡単にできる運動の実演を行った。　運動による降圧効果は知られており、ウォーキングや水泳などの有酸素運動、筋肉トレーニングともに降圧効果がある（ただし高負荷の筋トレは血管に負担がかかるので注意が必要）。また、心疾患死亡リスクについて、運動習慣がある人と運動習慣がない人を比べた場合、運動習慣がある人の方がリスクが減少しているという4）。　降圧のための運動では、1）まず快適に動ける体作り（例：背骨周りをフレキシブルに動かせること、ラジオ体操はお勧めの体操）2）高齢化により筋力が足元から落ちるので「しっかり歩く」などして維持3）筋肉は適応能力が高く、何歳からでも大きく発達するので筋トレ励行4）生活活動向上に腕を強く振るなど意識して歩行などを行うことで、「体力をつけ、高血圧のリスクを下げていって欲しい」と思いを述べた。同氏の運動の詳細は、下記の“YouTube”で公開されている。

　これまでのランダム化比較試験、メタ解析においてクロルタリドンに代表されるサイアザイド類似薬は、ヒドロクロロチアジドに代表されるサイアザイド薬と比較し降圧効果や左室肥大退縮効果に優れているという結果が多かった。クロルタリドンはヒドロクロロチアジドと比較し半減期が長く、24時間を通しての降圧、夜間血圧の降圧に優れているという報告もある。しかし、ヒドロクロロチアジドとクロルタリドンの心血管合併症発症に及ぼす影響を比較した本研究は両治療群に差がなかったという結果を示した。本研究ではヒドロクロロチアジド内服中の高血圧患者を継続投与群（1日25または50mg）とクロルタリドンへ処方変更群（1日12.5または25mg）とに無作為に割り付け、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死、安全性を評価した。結果としてクロルタリドン群はヒドロクロロチアジド群と比較し主要アウトカムには差が見られず、低カリウム血症が多く見られた。　本研究の特徴としてはプラグマティック試験で非盲検という試験デザインにあり、実臨床に近い環境で二種の薬剤を比較したところにある。解析の手法としてintention to treat（ITT）解析が用いられており、薬剤の変更や中止にかかわらず割り付けられた治療群として解析する。それゆえにクロルタリドン群では15.4%がヒドロクロロチアジドへ切り替えていた。理由としては第一にベースラインでヒドロクロロチアジドを内服して特段副作用のない患者群を対象としたため、第二にクロルタリドンへ変更後に安全性確認のため血液検査が普段より頻繁に行われ低カリウム血症を同定しやすかったことが挙げられる。　また、以前の大規模研究ではヒドロクロロチアジド50mgまたはクロルタリドン25mgの最大用量を用いて心血管イベントへの効果を検討していたが、本研究ではそれぞれ25mg、12.5mgと実臨床に即した用量が多数を占めていた。　クロルタリドンが薬効的にはヒドロクロロチアジドよりも降圧効果が強いとしても、カリウム低下の副作用のため継続が難しい場合や、他の降圧薬併用にて血圧管理が良好な場合には、クロルタリドンとヒドロクロロチアジドの心血管イベントに対する効果には差がないことを示している。

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

　高血圧は認知症のリスク因子として知られているが、高血圧患者のアルツハイマー病リスク軽減に対する降圧薬使用の影響についてのエビデンスは、決定的であるとは言えない。ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン薬学部のM. Adesuyan氏らは、認知機能が正常な高血圧症の成人患者における降圧薬使用とアルツハイマー病発症率との関連を調査した。その結果、降圧薬の使用とアルツハイマー病発症率低下との関連が認められた。とくに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用は、降圧薬の中でも最大のベネフィットをもたらす可能性が示唆された。このことから著者らは、降圧が認知機能保護の唯一のメカニズムではない可能性があり、認知機能に対するアンジオテンシンIIの影響についてさらなる調査が求められるとしている。The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease誌2022年号の報告。　2022年2月18日までに公表された文献をOvid MEDLINE、Ovid Embase、Ovid PsycINFO、Web of science、Scopusより検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。対象は、認知機能が正常な40歳以上の高血圧患者。2つのメタ解析（降圧薬未使用患者との比較研究、降圧薬の比較研究）を個別に行い、調整済み相対リスク（RR）をプールした。　主な結果は以下のとおり。・9件の研究（152万7,410例）をメタ解析に含めた。・降圧薬未使用患者との比較研究におけるメタ解析では、降圧薬使用はアルツハイマー病発症リスク低下と関連していることが示唆された（RR：0.94、95％CI：0.90～0.99、p＝0.01）。・降圧薬の比較研究におけるメタ解析では、ARB使用患者は、他の抗うつ薬使用患者と比較し、アルツハイマー病のリスク低下との関連が認められた（RR：0.78、95％CI：0.68～0.88、p＜0.001）。