いきなり！多変量解析？臨床研究における統計解析というと、みなさんはいきなり多変量解析を行ったり、臨床研究といえば多変量解析というようなイメージを持っていないでしょうか。重回帰分析、ロジスティック回帰分析、Cox回帰分析などの多変量解析のさまざまな手法を用いたことがある方や、学会などでこれらの統計解析手法を聞いたこと、論文で目にしたことがある方は多いでしょう。しかし、統計解析手法を正しく選択するためには、変数やアウトカム指標の型をよく知ることが必要となります。また、いきなり多変量解析に飛びつく前に、まずは変数やアウトカム指標の型を意識して正しく記述すること（記述統計）が重要です。今回からは、具体的な統計解析手法について、筆者らが行い英文論文化された臨床研究の実例などを引用して解説します。また、架空の臨床シナリオを元に立案したClinical Question（CQ）とResearch Question（RQ）に基づいた仮想データ・セットを用いて、統計解析の実際についても実践的に説明したいと思います。まずはここで、これまでブラッシュアップしてきたわれわれのRQの研究デザイン、セッティング、およびPECOについて整理します。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかD（研究デザイン）：（後ろ向き）コホート研究S（セッティング）：単施設外来P（対象）：慢性腎臓病（CKD）患者組み入れ基準：診療ガイドライン1）で定義されるCKD患者除外基準：ネフローゼ症候群、透析導入（または腎移植）された患者E（曝露要因）：推定たんぱく質摂取量 0.5g/kg標準体重/日未満C（比較対照）：推定たんぱく質摂取量 0.5g/kg標準体重/日以上＊外来受診ごとに行った連続3回の24時間蓄尿検体を用いてMaroniの式より算出O（アウトカム）：1）末期腎不全（慢性透析療法への導入もしくは先行的腎移植）＊打ち切り（末期腎不全発症前の死亡、転院、研究参加同意撤回などによる研究からの離脱）2）糸球体濾過量（GFR）低下速度われわれのRQのプライマリアウトカムは末期腎不全であり、アウトカム指標はその発生率となります。発生率は下記の計算式で求められるのでした（連載第37回参照）。発生率＝一定の観察期間内のアウトカム発生数÷at risk集団の観察期間の合計実際の臨床研究論文では、発生率は人年法という手法を用いて、1,000人を1年間観察すると（1,000人年）何件アウトカム（イベント）が発生したか、という形式で記述されることが多いです。以下に、筆者らが2023年に出版した臨床研究論文2）の実際の記述を示します。CKD患者において血清鉄代謝マーカーの1つであるトランスフェリン飽和度（TSAT）レベルと心血管疾患（CVD）およびうっ血性心不全（CHF）の発生リスクの関連を検討した論文です。Resultsの”Incidence of outcome measures"という小見出しで以下のように記載しました。"Supplementary Fig. S1 shows the incidence rates of CVD and CHF events based on serum TSAT levels. The overall incidence rates of CVD and CHF in the analysed participants were 26.7 and 12.0 events/1000 person-year, respectively. Participants with TSAT 40% (17.2 and 6.2 events/1000 person-year, respectively)."「補足図S1は、血清TSAT値に基づくCVDおよびCHFイベントの発生率を示している。全解析対象者におけるCVDおよびCHFの発生率は、それぞれ26.7および12.0イベント/1,000人年であった。TSATが20％未満の参加者でCVDおよびCHFの発生率が最も高かった（それぞれ33.9と16.5イベント/1,000人年）。一方、CVDとCHFの発症率はTSATが40％以上の患者で最も低かった（それぞれ17.2および6.2イベント/1,000人年）。（筆者による意訳）」この論文記載のポイントは、血清TSAT値20％未満（診療ガイドライン3）で鉄補充療法開始が推奨される基準値）のCKD患者において、CVDおよびCHFの発症率が最も高い、という記述統計の結果がまず示されたということです。次回からは仮想データ・セットを用いて、具体的な統計解析方法についても解説をしていきます。1）日本腎臓学会編集. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023. 東京医学社;2023.2）Hasegawa T, et al. Nephrol Dial Transplant. 2023;38:2713-2722.3）日本透析医学会編集．2015 年版　慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン.

　進行した慢性疾患を有する高齢患者の入院時に、緩和ケア相談がデフォルトでオーダーされていても在院日数を短縮しなかったが、緩和ケア提供の増加や迅速化ならびに終末期ケアの一部のプロセスは改善した。米国・ペンシルベニア大学のKatherine R. Courtright氏らによる、プラグマティックなステップウェッジクラスター無作為化試験の結果が報告された。入院患者への緩和ケア提供の増加が優先課題となっているが、その有効性に関する大規模で実験的なエビデンスは不足していた。JAMA誌2024年1月16日号掲載の報告。入院当日（デフォルト設定）vs.医師選択実施で在院日数を評価　研究グループは、2016年3月21日～2018年11月14日に、米国の非営利医療システム「アセンション（Ascension）」の地域病院で緩和ケアプログラムが確立されている11施設において、65歳以上の進行した慢性閉塞性肺疾患患者（過去1年以内に2回以上の入院歴または長期酸素療法患者）、腎不全患者（長期透析患者）または認知症患者（胃瘻・空腸瘻栄養、または過去1年以内に2回以上の入院歴）を入院時に登録し、無作為に決定された順で介入または通常ケアを行った。　介入群では最初の入院日（full hospital day）の午後3時に緩和ケア相談がデフォルトでオーダーされ（医師がキャンセルすることは可能）、通常ケア群では医師がいつでも緩和ケア相談をオーダーすることができた。　主要アウトカムは在院日数、副次アウトカムは緩和ケア相談受診率、蘇生処置拒否指示、ホスピスへの退院、院内死亡率等とした。アウトカムデータの収集終了は2019年1月31日。在院日数に差はないが、緩和ケア相談受診率は44％ vs.17％　合計3万4,239例が登録され、このうち入院期間が72時間以上であった2万4,065例（女性1万3,338例［55.4％］、平均年齢77.9歳）を主要解析対象集団とした（介入群1万313例vs.通常ケア群1万3,752例）。　介入群では通常ケア群と比較して、緩和ケア相談を受けた患者の割合が高く（43.9％ vs.16.6％、補正後オッズ比[aOR]：5.17、95％信頼区間[CI]：4.59～5.81）、緩和ケア相談までの時間が26.7％短かったが（入院後の平均［±SD］日数：3.4±2.6日vs.4.6±4.8日、p＜0.001）、在院日数は両群で差がなかった（4.9日vs.5.0日、在院日数中央値の変化量［％］の差：－0.53％［95％CI：－3.51～2.53］）。　また、介入群は通常ケア群と比較して、退院時の蘇生処置拒否指示（aOR：1.40［95％CI：1.21～1.63］）およびホスピスへの退院（1.30、1.07～1.57）の割合が高かったが、院内死亡率は同程度であった（4.7％ vs.4.2％、aOR：0.86［95％CI：0.68～1.08］）。

　米国のメディケア・メディケイドの運営主体Centers for Medicare & Medicaid Services （CMS）は2021年1月1日、米国内の透析施設の30％をランダムに選択し、在宅透析の利用、腎移植待機リストへの登録や移植の受領に基づき経済的インセンティブ（賞与もしくは罰金）を与える支払い方法「末期腎不全治療選択（ETC）モデル」を導入した。背景には、人種や社会経済的状況により、在宅透析導入や移植受領などに格差がみられたことがある。先行研究で、同モデル導入による在宅透析利用の増加の報告（全成人透析導入患者において）や変化なしという報告（66歳以上の従来メディケア受給者において）があるが、腎不全治療の公平性に対する影響については検討されていなかった。今回、米国・ブラウン大学のKalli G. Koukounas氏らは、透析施設を透析導入患者の社会的リスクで層別化し、ETCモデル導入初年度のパフォーマンススコアと罰金を評価した。JAMA誌2024年1月9日号掲載の報告。全米2,191の透析施設の複合社会的リスクスコアとパフォーマンスの関連を検証　研究グループは、2021年1月1月～12月31日にETCモデルに参加した米国内透析施設2,191ヵ所を対象に横断的研究を行った。　透析導入患者の集団特性について、非ヒスパニック系黒人、ヒスパニック系、極度の貧困地域に居住、透析開始時に無保険またはメディケイド受給者の構成割合を調査。そのうえで、複合社会的リスクスコアとして、各項目患者の割合について最高五分位に該当する項目数が0、1、2以上かで各施設を分類し、在宅透析の利用、腎移植待機リストへの登録、移植の受領、モデルのパフォーマンススコア、罰金との関連を評価した。社会的リスク高い施設、パフォーマンスや賞与率は低く、罰金率は高い傾向　透析導入患者12万5,984例（年齢中央値65歳［四分位範囲[IQR]：54～74、女性41.8％、黒人28.6％、ヒスパニック11.7％）のデータを用いて解析した。　試験対象2,191ヵ所のうち、複合社会的リスクスコアが0の透析施設が1,071ヵ所（48.9％）、同スコア2以上が491ヵ所（22.4％）だった。　ETCモデルを導入した初年度に、複合社会的リスクスコアが0だった透析施設と比較して、2以上だった透析施設の平均パフォーマンススコアは有意に低く（3.4 vs. 3.6、p＝0.002）、在宅透析の実施率も有意に低かった（14.1％ vs.16.0％、p＜0.001）。　これらの透析施設は罰金を課された割合が有意に高く（18.5％ vs.11.5％、p＜0.001）、最高率5％の支払い額の削減を受けた割合も有意に高かった（2.4％ vs.0.7％、p＝0.003）一方で、最高率4％の賞与を受けた割合は有意に低かった（0％ vs.2.7％、p＜0.001）。　すべてのその他の透析施設と比較して、無保険者やメディケイド受給者の割合が最高五分位に該当する透析施設は、罰金を課される割合が有意に高く（17.4％ vs.12.9％、p＝0.01）、同様に黒人患者の割合が最高五分位に該当する透析施設も罰金を課される割合が有意に高率だった（18.5％ vs.12.6％、p＝0.001）。

　胎児の両側性腎無形成に起因する妊娠初期の無羊水症は、新生児に致死的な肺低形成を引き起こすが、連続的な羊水注入により羊水を回復させることで、胎児の肺の発達を促し、生存が可能になると示唆されている。米国・ジョンズ・ホプキンス大学のJena L. Miller氏らは、連続的な羊水注入は新生児の致死的肺低形成を軽減するが、早産の増加と関連し、退院までの生存率は低いことを示した。研究の詳細は、JAMA誌2023年12月5日号で報告された。米国9施設の非無作為化臨床試験　本研究は、米国の9施設が参加した非盲検前向き非無作為化臨床試験であり、2018年12月～2022年7月に行われた（米国・ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所［NICHD］の助成を受けた）。　孤立性両側性腎無形成による無羊水症が確認され、他の先天性異常のない21組の母体・胎児を対象とした。妊娠26週までに、超音波ガイド下で経皮的に、等張液を用いた羊水注入を開始した。注入の頻度は、妊娠期間に応じて正常な羊水レベルを維持するよう個別に設定した。　主要アウトカムは、新生児の生後14日以上の生存と、透析導入の複合とした。主要アウトカムは生児出産17例中14例で達成　介入の有効性が示されたものの、主要アウトカムの領域を超える新生児の合併症と死亡が懸念されたため、18組の母体・胎児の中間解析に基づき、本試験は早期中止となった。　生児出産は17例（94％）で、分娩時の妊娠期間中央値は32週4日間（四分位範囲[IQR]：32～34週）と全般に早産であった。全参加者が37週までに出産していた。　生後14日以上の生存と透析導入は、17例の新生児のうち14例（82％）で達成された（95％信頼区間[CI]：44～99）。　主要アウトカムの生後14日以上の生存と関連する因子として、（1）羊水注入の回数（中央値）が多い（生存例14回vs.非生存例5回、p＝0.01）、（2）初回羊水注入から早産期前期破水（PPROM）までの期間（中央値）が長い（66.0日vs.13.0日、p＝0.04）、（3）妊娠期間が32週より長い（14例［100％］vs.1例［25％］、p＝0.005）、（4）出生時体重が重い（2,010g vs.1,350g、p＝0.03）が挙げられた。生存退院は6例（35％）のみ　生後24週（中央値、範囲：13～32週）の時点で長期の腹膜透析を受けており、自宅へと生存退院した新生児は、17例中6例（35％）のみだった。　その後、2例が死亡した。1例は2歳時に透析関連の感染性合併症による死亡、1例は生後4ヵ月時に自宅で心停止後の死亡であった。3例（50％）が脳卒中を発症し、2例は長期生存している。　著者は、「退院までの生存率の低さは、肺機能とは別に、付加的な死亡負担が存在することを強調するものである」と指摘し、「生存している新生児のアウトカムの特性を完全に明らかにし、合併症と死亡の負担を評価するためには、さらなる長期データが求められる」としている。

透析そう痒症を改善する初の静注薬「コルスバ静注透析用シリンジ」今回は、静注透析そう痒症改善薬「ジフェリケファリン酢酸塩注射液（商品名：コルスバ静注透析用シリンジ17.5μg/25.0μg/35.0μg、製造販売元：丸石製薬）」を紹介します。本剤は、透析治療を受ける慢性腎不全患者に多く認められるかゆみを治療するわが国初の静注薬であり、患者QOLの向上が期待される新たな治療選択肢です。＜効能・効果＞血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）の適応で、2023年9月25日に製造販売承認を取得し、同年12月13日に発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはジフェリケファリンとして、ドライウェイト時における下記用量を週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入します。45kg未満：17.5μg45kg以上65kg未満：25.0μg65kg以上85kg未満：35.0μg85kg以上：42.5μg＜安全性＞国内の血液透析患者を対象とした試験（MR13A9-3、MR13A9-4およびMR13A9-5試験）における本剤投与群の副作用の発現割合は19.7％（50/254例）で、2.0％以上に発現した主な副作用は、傾眠（2.8％）、浮動性めまい（2.4％）、便秘（2.0％）および血圧低下（低血圧との合算で2.0％）でした。自動車運転および機械操作に対する影響または精神機能の障害に対する試験は実施していませんが、主な副作用として傾眠と浮動性めまいが確認されたことから、自動車の運転など危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意喚起が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、血液透析における既存治療で効果が不十分なかゆみの改善に用いられます。2.抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬などが効きにくいかゆみを抑えます。3.眠気、めまいなどが現れることがありますので、車の運転など危険を伴う機械の操作には従事しないでください。4.妊婦または妊娠している可能性のある人、授乳中の人は、医師または薬剤師に相談してください。＜ここがポイント！＞皮膚そう痒症は、血液透析治療を受ける慢性腎不全患者に多く認められる疾患で、かゆみの原因となる明らかな皮膚病変がないにもかかわらず、全身のあらゆる場所にかゆみが生じます。かゆみは断続的に生じてQOLを低下させるばかりでなく、睡眠障害やうつ病、死亡リスクの上昇などの悪影響を引き起こすこともあります。血液透析患者におけるそう痒症の緩和には、一般的に保湿剤やステロイド剤の外用治療、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬による外用または内服治療が行われます。これらの治療でも効果不十分の場合は、かゆみを抑制するκオピオイド受容体（KOR）の作動薬であるナルフラフィンが内服で用いられています。しかし、血液透析患者の約40％は、これらの治療を受けても中等度～重度のそう痒症が残存します。ジフェリケファリンは、ナルフラフィンに次ぐKOR作動薬であり、透析終了後の返血時に透析回路からボーラス投与するわが国初の静注のプレフィルドシリンジ製剤です。静注薬なので、透析患者の水分摂取制限や嚥下機能低下に影響されず、透析時に医師の管理のもとに投与されるため服薬アドヒアランスにも影響されません。既治療のそう痒症を有する血液透析患者178例を対象とした国内第III相臨床試験（MR13A9-5）の二重盲検期において、主要評価項目である「4週時の平均かゆみNRS（numerical rating scale）スコアのベースラインからの変化量」は、本剤投与群－2.06、プラセボ投与群－1.09、群間差－0.97（95％信頼区間：－1.52～－0.42）であり、プラセボ投与群に対して本剤投与群の優越性が示されました（p

＜先週の動き＞1.災害派遣医療チーム（DMAT）182隊が派遣、災害関連死防止のため患者を移送へ／能登半島地震2.2024年度の診療報酬改定、高齢者の救急搬送を受け入れる病棟の新設へ／厚労省3.大学病院の対応能力を超過、臓器移植の体制整備が急務／移植学会4.処方箋なしで病院の薬が買える「零売薬局」を規制強化／厚労省5.3次救急病院において救急救命士への指示拒否やパワハラが発覚／鳥取県6.高齢化と後継者不足で約半数の開業医が10年以内に引退へ、地域医療が危機／山形県1．災害派遣医療チーム（DMAT）182隊が派遣、災害関連死防止のため患者を移送へ／能登半島地震能登半島地震の影響で石川県の高齢者施設では、災害関連死のリスクが高まっている。過去の災害では、多くの災害関連死が高齢者施設や自宅で発生しており、現在も同様の状況が懸念されている。神戸協同病院の上田 耕蔵院長は、施設の現状が「限界を超えた状態」にあると指摘している。東日本大震災のデータによると、災害関連死の25％が発生から1週間以内に起きており、能登半島地震でも同様の事態が発生している可能性がある。被災地では、1月14日現在、災害派遣医療チーム（DMAT）182隊が活動しており、災害支援ナースも複数の自治体から派遣されている。また、熊本地震でも活躍したモバイルファーマシーも活動を開始している。しかし、高齢者施設や自宅での災害関連死のリスクは依然として高く、とくに高齢者の健康状態に問題があるため、自宅にとどまっている人々に対する支援が重要となっている。東日本大震災の事例を分析した結果、関連死の8割は震災後3ヵ月以内に発生し、死因の多くは呼吸器疾患や心血管疾患であった。能登半島地震の被災地では、避難所のトイレ、食事、寝床の改善が重要であり、とくに高齢者に対するケアが必要とされている。災害関連死を防ぐためには、ライフラインの復旧とともに、弱っている人々を早急にみつけ、適切な医療や支援を提供することが求められている。このため石川県は災害関連死を防ぐため、被災した人たちの2次避難や広域避難を急いでいる。なお、厚労省は能登地震への対応について「まとめサイト」を設けており、地震に関する情報を掲載して、随時更新している。参考1）石川県能登地方を震源とする地震について（厚労省）2）石川県能登地方を震源とする地震による被害状況等について（同）3）「まだまだ水が足りない」 石川・被災地の総合病院、人工透析もできず（神奈川新聞）4）病院や施設でも高齢者に命の危機 半島部から350人以上を移送（毎日新聞）5）災害関連死、発生のピークは1～2週間後 東日本大震災の事例を分析（朝日新聞）6）災害関連死、施設や自宅で起きている恐れ もう「限界を超えた状態」（同）2．2024年度の診療報酬改定、高齢者の救急搬送を受け入れる病棟の新設へ／厚労省2024年度の診療報酬改定に向けた議論が大詰めを迎えている。1月12日、武見 敬三厚生労働大臣は中央社会保険医療協議会（中医協）に諮問を行った。改定の基本方針は、医療関係職種の賃上げと働き方改革の推進に重点を置いたものとなっており、診療報酬の本体は0.88％引き上げられ、そのうち0.61％分が看護職員や病院薬剤師の賃上げに、0.28％分が若手勤務医や事務職員の賃上げに充てられる。中医協では、この前提に基づいて点数配分を議論し、改定案を答申する予定である。入院医療の評価に関しては、高齢者の救急搬送を受け入れる病棟の新設や、急性期入院医療の評価項目の見直しが焦点となっている。また、外来医療では、地域包括診療料の算定要件と評価の見直し、医療DX（デジタルトランスフォーメーション）への対応、介護との連携強化が議論されている。賃上げを実現するため、入院基本料などの評価の見直しも検討され、外来診療での感染防止対策や職員の賃上げに対する評価の見直しも含まれている。また、栄養管理体制基準明確化や、患者への身体的拘束を組織的に最小化にする体制整備なども追加された。医療DXによる情報連携や医療・介護連携の推進も、2024年度同時改定の重要ポイントとされている。これには、オンライン資格確認体制整備や、遠隔医療の推進、医療保険と介護保険との給付調整見直し、医療・介護のリハビリ連携強化などが含まれている。質の高い医療サービスの実現に向けては、がん医療や小児医療の充実、食材料費や光熱費の高騰への対応、医療安全対策の強化などが議論されている。また、医療保険財政逼迫を踏まえ、長期収載品の患者特別負担の適正化や、後発医薬品の使用促進なども検討されている。この改定は、医療人材の確保と賃上げ、医療サービスの質の向上、医療DXの推進など、多岐にわたる分野に影響を及ぼすとみられており、今後、個別改定項目の論議を経て、中医協総会は2月上旬に武見厚労相へ答申を行う予定。参考1）これまでの議論の整理（案）について（厚労省）2）2024年度診療報酬改定を諮問、厚労相 中医協の議論大詰めへ（CB news）3）賃上げで入院基本料などの「評価見直す」24年度改定議論の整理、中医協了承（同）4）2024年度診療報酬改定の項目固まる！病院の機能分化、処遇改善、医療・介護連携、医療DX推進など診療報酬で推進！－中医協総会（Gem Med）3．大学病院の対応能力を超過、臓器移植の体制整備が急務／移植学会昨年、国内の主要な大学病院において臓器移植手術の断念が急増していることが読売新聞の報道で明らかになった。2023年、東京大学、京都大学、東北大学の3大学病院では、人員や病床不足のため、60件以上の臓器移植を受け入れることができなかった。とくに東京大学では35件の受け入れを断念し、前年の4倍に急増していた。他の大学でも同様の事態が発生している。この背景には、脳死ドナーからの臓器提供が増加していることがある。2023年は132件と過去最多となり、提供件数が大きく伸びた結果、限られた移植施設に要請が集中した。また、臓器摘出手術が休日に偏って行われることも、施設の対応能力を超える一因となっている。土日祝日に摘出手術が行われた割合は、2020年以降61％に増加している。心臓と肺の移植手術は特定の病院に集中しており、東京大、国立循環器病研究センター、大阪大の3施設で心臓移植の約70％、京都大、東北大など4施設で肺移植の約75％を占めている。移植手術の実績がある施設に患者が集まる傾向があり、結果的に臓器の受け入れ先に選ばれやすい状況が生じている。このような状況に対し、医療関係者からは「救える命が救えなくなる」という危機感が表明され、市民団体や専門家らは、ドナー増を見据えた移植体制の整備を国に求めている。東京大学の佐藤 雅昭教授は、看護師や臨床工学技士の不足により、1日に行える移植手術が限られている現状を指摘し、病状が悪化した患者が移植の順番が回って来たにもかかわらず、別の緊急手術に人員が割かれたために移植を断念し、その後患者が亡くなった事例を挙げている。国立循環器病研究センターでは、2023年に32件の心臓移植を実施し、1施設あたりの年間心臓移植件数で過去最多を記録したが、ドナーの増加に伴い、3件同時に要請が来た場合の対応が難しくなるとの懸念を示している。日本移植学会の小野 稔理事長は、現在持ちこたえている移植施設でも早晩深刻な状況に陥ることが予想されるとし、臓器移植の体制充実を求める要望書を国に提出するなど対策を求める方針を明らかにした。参考1）臓器移植見送り、東大・京大・東北大で昨年60件超…提供集中で「対応できる限界超え」（読売新聞）2）移植見送り相次ぎ「救える命救えなくなる」…ドナー増加で体制整備急務（同）3）臓器摘出手術の曜日に偏り、対応能力超え…休日に60％（同）4）臓器移植の体制充実を求める要望書、学会が国に提出へ…東大などで受け入れ断念相次ぎ（同）4．処方箋なしで病院の薬が買える「零売薬局」を規制強化／厚労省厚生労働省は、一部の医療用医薬品を処方箋なしで販売する「零売薬局」に対する規制を強化する方針を示した。現行法では、約2万種類ある医療用医薬品のうち、7,000種類の医薬品を処方箋なしで販売する「零売薬局」について、近年は、「処方箋なしで病院の薬が買える」などと利便性を訴えて増加しており、都市部を中心に全国で約100店の零売薬局があることが問題視されてきた。このため、厚労省は「医薬品の販売制度に関する検討会」を2023年2月から定期的に開催し、具体的な問題点や新たな規制のあり方について検討を重ねてきた。これまで厚労省は、災害時の受診困難や市販薬での代替が難しい場合など、正当な理由がある場合に限り、必要な受診勧奨を行った上での販売を認めていたが、法的拘束力はなかった。その結果、日常的に販売を行う薬局が存在し、不適切な広告を行う薬局が確認されていた。新たな規制では、このようなメリットのみを強調する広告も禁止される。厚労省は、来年以降の法改正を目指し、昨年12月に医薬品の販売制度に関する検討会で改正案をまとめ、厚生科学審議会（医薬品医療機器制度部会）での議論を経て、法改正が進められる予定。参考1）処方箋なしで病院の薬「零売薬局」規制へ　緊急時のみ（日経新聞）2）「医薬品の販売制度に関する検討会」の「とりまとめ概要資料」（厚労省）3）第11回医薬品の販売制度に関する検討会（同）5．3次救急病院において救急救命士への指示拒否やパワハラが発覚／鳥取県鳥取市の鳥取県立中央病院と県東部消防局の関係が、救急搬送を巡る問題で悪化している。昨年12月5日～14日の間、病院の救命救急センター長が消防局に対し、救急救命士からの医療行為指示要請に応じないと通知。この拒否は、院長の許可なく行われ、10日間続いていた。廣岡 保明院長は、「県の手順書が不十分なため、医師が責任を問われる可能性があったため、救命救急センター長が独断で指示要請を拒否した」と説明している。この間、救急救命士は他の病院の医師の指示を受けながら患者を中央病院に搬送した。さらに消防局側は、搬送時に病院医師からパワーハラスメントを受けたと訴え、病院に調査を要請している。廣岡院長は今回の問題について記者会見を開いて陳謝し、再発防止策を講じる意向を示した。また、救急隊員に対するパワハラ行為を認め、消防局側からの約20件の調査要請についても明らかにした。現在、病院側は通常通り救急車を受け入れ、12月15日以降は、指示要請にも応じてとしている。県東部消防局は、地域住民への救急サービスが低下しないよう努めるとコメントした。今回の事件は、医療機関と消防の間の連携に影響を与え、地域住民への医療提供にも影響を与えかねない深刻な事態となっている。神戸大学の小谷 穣治教授は、「医療事故のリスクを抑えるために、医療機関と消防の円滑な連携が求められる」と指摘している。参考1）救急隊の医療行為指示要請医師が拒否 県立中央病院の院長陳謝（NHK）2）救急救命士への指示拒否 鳥取県立中央病院、医師のパワハラ認める（毎日新聞）3）県立病院と消防局の関係が悪化、医師が救急救命士への指示を一時拒否…消防側「搬送時にパワハラも」（読売新聞）4）県民の皆様へ（マスコミ報道について）（鳥取県立中央病院）6．高齢化と後継者不足で約半数の開業医が10年以内に引退へ、地域医療が危機／山形県山形県内の開業医の高齢化が進み、後継者不足が深刻化していることが明らになった。山形県医師会が行ったアンケートによると、約半数の開業医が10年以内に引退する可能性が高いと回答し、後継者が決まっている医師はわずか20.6％にとどまった。とくに60代以上の医師が多く、地域医療を支える現役医師の高齢化が顕著だった。この状況は、地域医療の崩壊をまねく恐れがあり、県医師会は危機感を示している。過去10年で診療所の減少が顕著な地域もあり、とくに最上地域では7診療所が新たに開設された一方で、14診療所が閉院している。また、酒田地区医師会の調査では、半数近くの診療所が10年以内に閉院する可能性があると回答している。医師不足に対応するため、山形県と県医師会は2024年度に「医業承継事業」を実施する方針を立てている。この事業では、開業を希望する医師と後継者不足に悩む診療所を結ぶマッチング専用のホームページを開設し、マッチングの提案や支援制度の紹介を行う予定。新年度予算案には関連費用として1,530万円が計上されている。この取り組みは、地域医療の維持と後継者問題の解決に向けた重要な一歩となる見込み。参考1）高齢化進む開業医 半数余“10年以内に引退の可能性“と回答（NHK）2）診療所の6割「後継者決まっていない」…山形県医師会「地域医療が崩壊しかねない」（読売新聞）

新年早々、何とも言えない気分である。元日に発生した令和6年能登半島地震のことだ。当日、私は地元の仙台市に滞在していた。飲酒・飲食の機会が多い正月は体が鈍る可能性が高くなってしまうので、実家を出てスポーツジムに向かおうと仙台市中心部のアーケード街を歩いていた。元日ということもあり、さすがに普段と比べ人通りは少なかった。ふとスマートフォンからYahooニュースアプリのニュース速報通知が着信したことに気付いた。「石川県能登で最大震度7…」という通知文字が流れて行った。職業柄、ニュース速報はリアルタイムで着信通知をする設定にしている。「うわ、規模がでかい」と内心で思った直後だった。自分のスマホだけでなく、アーケード街を歩く人たちのスマホからも一斉に緊急地震速報の警報音が「グワッ、グワッ、グワッ」と鳴り始めた。「ニュース速報が緊急地震速報に先んじることもあるのか？」と驚きながら、とりあえず私は目の前のコンビニエンスストア内に駆け込んだ。アーケード上部から何かが落下してくるかもしれないと考えたからだ。駆け込んだコンビニは1階が店舗、2階がイートインになっていることは前から知っており、2階のイートインならば比較的安全だろうと考え、入り口そばにある階段を駆け上がった。ちょうど2階に到着した時点で、ゆるやかな揺れを感じた。私はそのまま構わずイートインフロア内でアーケードから一番遠い奥まで移動した。妻の実家に帰省中の娘から「そっち大丈夫？」とのLINEが着信。「軽く揺れた気がする。そっちは？」に「揺れたけど平気」と返信がきた。この頃には揺れも収まっていたので、私は再び外に出て駆け足でジムに向かった。トレッドミルで走りながら、そこに付属するテレビでニュースを確認しようと思ったからだ。ジムに到着し、更衣室で着替え中、津波警報が発令されているニュース速報を知った。すぐにトレッドミルに移動し、NHKニュースをつけながら走り始めた。そこで目に飛び込んできたのは、津波高予想が最大3m（後に5mまで引き上げられたが）ということ。さすがにこれはただ事では済まないと思いながら、現在までニュースをウォッチしている次第だ。さて、厚生労働省が発表している地震の被害状況に目を通していると、最新の第12報（1月4日14 時30分現在）でも、石川県、富山県の合計14医療機関で断水が続いている。すでに現地では大量の水が必要になる透析患者の一部が金沢市内の医療機関などに搬送されたという。また、第8報（1月2日16時00分現在）時点までは停電していた医療機関も1ヵ所あった。この現実はこれだけの規模の災害時にはやむを得ない事態であり、誰にも責任はない。このうち電気に関しては、医療機関の場合、消防法と建築基準法により防災電源としての自家発電設備の設置が義務とされている。ただ、これとは別に医療機関の場合は電気設備の状態が人命に関わるため、日本産業規格（JIS規格）の定める「病院電気設備の安全基準」により非常用自家発電設備の整備基準が示されているものの、これには拘束力はない。一方、災害拠点病院指定要件では、通常時の 6 割程度の発電容量のある自家発電機などを保有し、3 日分程度の備蓄燃料を確保しておく旨が通知されている。今回は幸いにして現状では被災地域での医療機関の停電は解消されているものの、災害規模によっては3日間程度では収まらないことも想定しなければならない。だが、実のところ医療機関にとって災害対策は、日常業務プラスのエクストラな対応が必要になり、余裕を持った対策は、予算の観点からもなかなか難しい。今回のニュースに接した時に私が思い出したエピソードの1つが、東日本大震災を取材した際のある医療機関の事務担当者による話だ。この方は「正直、3日経っても電気の回復が見込めず、慌てて非常用発電装置用の燃料確保に走ったが、物流も途絶し、一時は電源喪失を覚悟した」と語っていた。こうした際に燃料として使われるのは軽油や重油だが、前者は保管から半年、後者は3ヵ月も経過すると酸化などによる劣化が進むため、厳密な運用では廃棄せねばならず、災害対策の悩みの種の1つだとも呟いていた。しかも燃料の場合、備蓄量によっては消防法上で備蓄方法の規制もある。今回の能登半島地震では、もともと道路網がやや貧弱な中で、各地で道路の損傷も報じられている。こうなると物はあっても運びきれないという隔靴掻痒な事態も発生するし、現に一部報道では避難所への物資輸送が道路状況の悪化で困難な状況も伝えられている。日本の場合、全国どこでも地震発生の危険がある国土という意味で、もともとがディフェンシブな条件を抱えている。こうした点について、国による全国一律かつより強靭な対策の拡充が不可避だと改めて感じている。

五百八の段　フレイルを考える急に風が冷たくなりました。外は人が歩いていないし、道路の脇の木は坊主だし。すっかり年末年始の風景になってしまいました。さて、先日に当院であったのが「おおさか健康セミナー」という市民講座です。テーマはフレイルで、その最初に私がしゃべることになっていました。担当の師長さんに言われて仰天したのですが、実は半年前に依頼されていたのです。でも、そんな昔のことは忘れていますよね、普通は。「フレイルのことなんて何も知らないのに、よくも安請け合いしたもんだ」と半年前の自分に呆れてしまいます。が、引き受けた以上、市民の皆さんに有難いお話をするしかありません。というわけでまずは勉強です。その結果、自分なりの結論に達しました。フレイルというのは、いわゆる「生老病死」という四苦のうちの「老」ではないかということです。これまで、われわれ医師はもっぱら「病」を相手にしてきました。でも、いつのまにか「病」だけでなく「老」も相手にすることになったのではないでしょうか。「病」と「老」は似ているので、なかなか区別が付きません。でも、例を挙げるとわかりやすい気がします。つまり、病脳梗塞、心筋梗塞、透析、喘息、がん、リウマチ、肺炎など老腰が痛い、目が見えにくい、おしっこが近い、眠れない、耳が遠い、ふらつく、物忘れするといったところでしょうか。「老」で挙げた症状はすべて「年のせいだよ！」で片付けられそうですね。でも、われわれ医師も、これらの症状に真面目に取り組む時代になったといえましょう。おおさか健康セミナーでは、管理栄養士さんや理学療法士さんの講演もありました。フレイル予防のための栄養や運動は彼らに任せるとなると、私の話は物忘れ対策が中心になります。私自身も物忘れが気になる年齢なので、自分自身の工夫を伝授しました。カメラ機能や録音機能を利用して、忘れそうなことはスマホに記憶させておく。なるべく物を捨てて、シンプル・ライフを心掛ける。年を取っても新しいことを勉強する。などですね。講演後の質疑応答では「認知症を予防する生活習慣はどうすればいいですか」という直球が来ました。中島「まずは喫煙をやめ、飲酒をほどほどにしましょう」聴衆「そんなことは当たり前やないか！」さすが、大阪の高齢者は元気ですね。中島「わかっておられるのであれば、あとは実行あるのみですよ」さらに付け加えました。認知症というは、多かれ少なかれ、血管性の要素があるのではないかと私は思っているからです。中島「血圧や血糖、コレステロールに注意して、動脈硬化を予防しましょう」当たり前のことの羅列なのですが、皆さん感心して聴いておられます。中島「歩くというのは血圧にも血糖にも効果があります」そして私が最も言いたいこと。中島「薬の副作用で物忘れが出ることがありますからね。ご自分の服用している薬の効果と副作用を必ずチェックしておきましょう」これができている人が少ないですね。後発品全盛の昨今、コロコロ変わる薬品名を覚えるのすら至難の業なのかもしれません。ということで、盛況だったおおさか健康セミナー。管理栄養士さんや理学療法士さんの話を聴くことによって、自らも勉強になった1日でした。最後に1句フレイルに　歩いて打ち勝つ　冬日向

　アストラゼネカは2023年11月24日付のプレスリリースにて、リアルワールドエビデンス（RWE）の研究となるZORA多国間観察研究の結果を発表した。本結果は、2023年米国腎臓学会（ASN）で報告された。　世界中に、慢性腎臓病（CKD）患者は約8億4,000万人、心不全（HF）患者は6,400万人いるとされ、これらの患者における高カリウム血症発症リスクは2～3倍高いと推定されている1-4）。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬（RAASi）治療は、CKDの進行を遅らせ、心血管イベントを低減させるためにガイドライン5-7）で推奨されているが、高カリウム血症と診断されると、投与量が減らされる、あるいは中止されることがある6-9）。このことが患者の転帰に影響を与えることは示されており、RAASiの最大投与量で治療を受けている患者と比較して、漸減または中止されたCKDおよびHF患者の死亡率は約2倍であった10）。7月の同社の発表では、米国および日本の臨床現場において、高カリウム血症発症後にRAASi治療の中止が依然として行われていることが示されている。　ZORA研究は、現行の高カリウム血症管理およびその臨床的影響について検証している世界規模のRWEプログラムである。ZORA研究「高カリウム血症発症後におけるジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（SZC）によるRAASi治療継続に関する研究」では、高カリウム血症発症後にRAASi治療を受けたCKDおよび/またはHFの患者を対象とし、ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（SZC、商品名：ロケルマ）の投与を120日以上受けた患者565例（米国）、776例（日本）、56例（スペイン）がSZC投与コホートに組み入れられ、カリウム吸着薬なしコホートには、カリウム吸着薬の処方を受けなかった患者2,068例（米国）、2,629例（日本）、203例（スペイン）が組み入れられた。2つ目のZORA研究「高カリウム血症を発症したCKD患者におけるRAASiの減量とESKDへの進行との関連性」では、CKDステージ3または4で、ベースライン時にRAASiを使用しており、高カリウム血症を発症した患者1万1,873例（米国）および1,427例（日本）が組み入れられた11）。高カリウム血症発症の前後3ヵ月におけるRAASiの処方状況に基づき、患者はRASSi減量群、中止群、維持群に分類された12）。　主な結果は以下のとおり。・高カリウム血症に対してSZCによる治療を行ったCKDまたはHFの患者は、治療されなかった患者と比較して、高カリウム血症の発症から6ヵ月後において、RAASi治療を維持できるオッズ比が約2.5倍となった（オッズ比：2.56、95％信頼区間：1.92～3.41、p＜0.0001）11）。・末期腎不全（ESKD）※への進行リスクは、RAASi治療の維持群と比較し、中止群では73％増加、減量群で60％増加した12）。これらの結果は、高カリウム血症発症によるRAASi投与量の減量により、CKDまたはHFの患者における心腎イベントおよび死亡のリスクが増加することを示す過去のデータを裏付けた。・国別にみると、中止群におけるESKDへの進行リスクは維持群と比べて、米国では74％増加、日本では70％増加していた。なお、米国の対象患者（24.8％）に比べて日本の対象患者（62.6％）ではCKDステージ4の割合が高かったという違いがあったが、本研究により示されたRAASi治療が中止された患者におけるESKDへの進行リスクは、国によらず一貫していた。※高カリウム血症発症後6ヵ月以内に、CKDステージ5として診断あるいは透析開始と定義した。　UCLA HealthのAnjay Rastogi氏は、「高カリウム血症を積極的に管理することにより、ガイドライン5-7）で推奨されているRAASi治療を最適用量で維持することが可能となり、CKDまたはHFの患者の転帰を改善できることが明らかになった。しかし、本研究は、臨床現場で高カリウム血症発症後の心腎疾患患者に実際に起きていること、また、RAASiの減量や中止により重大な結果がもたらされ、転帰の悪化と死亡率の増加につながりうることについて、直視すべき実態を提示している」とコメントした。　AstraZeneca（英国）のエグゼクティブバイスプレジデント兼バイオファーマビジネスユニットの責任者であるRuud Dobber氏は、「今回のデータは、高カリウム血症が適切に管理されなければ、RAASiの減量や中止により、心血管疾患や腎疾患の転帰が悪化したり死亡率が増加したりする可能性があるという、過去に発表したエビデンスをさらに裏付けるものである。ロケルマは、高カリウム血症というしばしば緊急処置を要することのある疾病負荷に対応するための重要な治療戦略となる可能性がある。AstraZenecaは、ガイドライン5-7）で推奨されているRAASi治療を実施できるよう、また、より強力な心腎保護効果を患者に届けられるよう、引き続き医療従事者と協力していく」と述べている。■参考文献1）Jain N, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1510-1513.2）Sarwar, CM. et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1575-1589.3）Jager KJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2019;34:1803-1805.4）GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet. 2017; 390:1211-1259.5）Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2020;98:S1-S115.6）Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.7）McDonagh TA, et al. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726.8）Heidenreich PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2022;79:e263-e421.9）Collins AJ, et al. Am J Nephrol. 2017;46:213-221.10）Epstein M, et al. Am J Manag Care. 2015;21:S212-S220.11）Rastogi A, et al. ZORA: Maintained RAASi Therapy with Sodium Zirconium Cyclosilicate Following a Hyperkalaemia Episode: A Multi-Country Cohort Study, presented at American Society of Nephrology Kidney Week, 1-5th November 2023, Philadelphia, PA, USA.12）Rastogi A, et al. ZORA: Association between reduced RAASi therapy and progression to ESKD in hyperkalaemic CKD patients, presented at American Society of Nephrology Kidney Week, 1-5th November 2023, Philadelphia, PA, USA.

新規機序でリン吸収を阻害する高リン血症薬「フォゼベル錠」今回は、高リン血症治療薬「テナパノル塩酸塩錠（商品名：フォゼベル錠5mg/10mg/20mg/30mg、製造販売元：協和キリン）」を紹介します。本剤は、腸管からのリン吸収を阻害することで高リン血症を改善する新たな作用機序の薬剤です。1日2回投与で服薬負荷を軽減し、長期的なリン管理が可能になると期待されています。＜効能・効果＞本剤は、透析中の慢性腎臓病患者における高リン血症の改善の適応で、2023年9月25日に製造販売承認を取得しました。なお、本剤は血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法などによるリン摂取の制限を考慮する必要があります。＜用法・用量＞通常、成人にはテナパノルとして1回5mgを開始用量として、1日2回、朝食および夕食直前に経口投与します。以後、症状や血清リン濃度の程度により適宜増減することができます。最高用量は1回30mgです。血液透析中に排便を催すことが懸念される患者では、透析直前での投与を控え、朝夕以外の食直前の投与も可能です。＜安全性＞透析中の慢性腎臓病患者を対象とした国内第III相臨床試験において、本剤投与群全体の76.6％（331/432例）に有害事象が発現しました。最も多く発現した有害事象は下痢で、61.3％（265/432例）に生じました。重症度は軽度のものが大半で、重篤な下痢は認められませんでしたが、下痢によって脱水に至る恐れがあるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、食事に含まれるリンの吸収を抑制し、血中のリン濃度を低下させます。2.服用後に食事をとらなかった場合には、この薬の効果は期待できません。3.血中のリンの排泄を促す薬ではないので、リンを多く含む食事の制限が必要です。4.下痢に伴う口渇や手足のしびれ、強い倦怠感、血圧低下などが現れた場合は速やかにご連絡ください。5.透析中に排便を催す懸念があるときは、事前に申し出てください。＜ここがポイント！＞従来、透析患者における高リン血症の治療として、リン吸着薬が用いられてきました。リン吸着薬には、副作用として嘔気や下痢などの消化管障害、高カルシウム血症、鉄過剰症が現れることがあるため、リン輸送を阻害するリン吸収抑制薬が開発されました。本剤は腸管で局所的にナトリウム/プロトン交換輸送体3（NHE3）を阻害し、消化管からのNa+の吸収を低下させ、腸管上皮細胞内のH+濃度を上昇させます。細胞内のpHが低下するとリン吸収の主要経路である傍細胞経路（細胞間隙経路）からのリンの透過性が低下し、腸管からのリン吸収が低下します。本剤は、高リン血症治療に伴う既存のリン吸着薬による服薬負荷を軽減しつつ、長期間のリン管理が可能です。血液透析施行中の高リン血症患者を対象とした第III相プラセボ対照二重盲検ランダム化並行群間比較試験（試験番号：7791-004）において、主要評価項目である投与開始8週後の血清リン濃度のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群で0.05mg/dL（95％信頼区間：−0.25～0.36）、本剤群で−1.89mg/dL（同：−2.19～−1.60）でした。プラセボ群と本剤群との変化量の差（本剤群−プラセボ群）は、−1.95mg/dL（同：−2.37～−1.53）であり、本剤群ではプラセボ群に比べて血清リン濃度が有意に低下しました。なお、テナパノルは米国では便秘型の過敏性腸症候群（IBS-C）に対する治療薬として承認されていますが、わが国では未承認です。

第54回：AHAでJ-PCI registry解析結果を発表、セマグルチドも話題に秋の学会シーズンということで、前回はTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）についてでしたが、今回はフィラデルフィアで11月11～13日に開催されたAHA（American Heart Association）です。AHAは米国心臓病協会の学会で、ACC（American College of Cardiology）と2大循環器学会となります。TCTからわずか3週間後の開催です。カテーテル治療系の目玉となるトライアルは、多くがTCTで発表される傾向があります。一方、AHAはカテーテル治療も取り上げられるものの、どちらかというと予防医学などに重点を置いている傾向があります。今回のAHAでは、日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）の「J-PCI registry」というNational registryにおいて、透析患者に対する橈骨動脈アプローチに関して研究計画書を提出して採用されたことから、統計解析の結果をポスターセッションで発表しました1）。そしてほぼ同時に、European Heart Journal誌の姉妹誌であるEHJ Open誌に掲載されました2）。一般的にカテーテル治療は橈骨動脈から施行したほうが、大腿動脈より施行するよりリスクが低いとされます。しかし、シャントを有する透析患者は、出血リスクが高いにもかかわらず、橈骨動脈閉塞の危険性があることから、大腿動脈から施行することが通例です。それに関して、私が日本にいたときから、透析患者であっても橈骨からできないかというパイロット研究をしていました3）。症例は100人に満たない人数ですが、一般病院で倫理委員会を通し、腎臓内科の先生とも共同し、橈骨動脈が閉塞しているかどうかもきちんと調べて論文化したテーマです。これをNational registryを使って研究させていただいたのは貴重な経験でした。次のステップとして、米国のNational registryである「NCDR CathPCI registry」というデータベースが公募しているので、今回のEHJ Open誌のデータを示して挑戦したいと思います。ニューヨークからフィラデルフィアまでは近いこともあり、前もって購入すれば往復40ドルの電車賃だけで世界的な学会に参加できます。今回は週末のみの滞在で、日本人の方々とお話をしていたら学会が終わってしまったという印象です。ただその中でも、セマグルチドの肥満症に対する心血管イベント抑制効果を検討した「SELECT 試験」が最も話題になりました。日本でも11月22日に薬価収載され、はたして日本で適応となる人はどれくらいでしょうか。ここ肥満大国アメリカで本薬が適応となるのは人口の約5％に相当するとされ、製薬会社の争奪戦となっているようです。しかし、保険の縛りが強く、なかなか患者さんの手に入らないとも言われており、医療格差が広がる一方ではないかという危惧もあります。参考1）Kuno T, et al. Abstract 13387: Transradial Intervention in Dialysis Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Japanese Nationwide Registry Study. Circulation. 2023;148:A13387.2）Kuno T, et al. Transradial Intervention in Dialysis Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Japanese Nationwide Registry Study. Eur Heart J Open. 2023 Nov 14.3）Kuno T, et al. A Transradial Approach of Cardiac Catheterization for Patients on Dialysis. J Invasive Cardiol. 2018;30:212-217.Column私が指導している初期研修医、後期研修医相当（米国1年目）の先生方が、TCT やAHAで海外学会デビューされ、頼もしい限りです。私は学会発表が卒後6年目以降、海外学会は7年目以降、そして12年目にようやく渡米したこともあり、キャリアの早い段階で臨床留学を達成、またそれに挑戦している若手の刺激を受けて、まだまだ頑張らなければと思う日々です。【後輩の先生方の研究】Kiyohara Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;82:B135–B136.Kiyohara Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;82:B74.Watanabe A, et al. Circulation. 2023;148:A13383.Watanabe A, et al. J Med Virol. 2023;95:e28961.Shimoda T, et al. Circulation. 2023;148:A14832.

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン』が、昨年（2022年）改訂された。この記事はCareNet .comでも紹介されたので、ご覧になった方も多いのではないかと思う。　冠動脈疾患以外のすべての体中の血管の疾患を末梢動脈疾患（PAD）と呼び、さらに下肢閉塞性動脈疾患をLEAD、上肢閉塞性動脈疾患をUEADに分ける。脳血管疾患はこの分類からいけばUEADということになるが、こちらは通常別途議論される。そうするとPADの中で最も多く、かつ重要な疾患がLEADということになる。その危険因子としては4大危険因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙が挙げられるが、腎透析が独立した危険因子であることは付け加えておく必要があるだろう。　そのLEADの中でとくに下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染など肢切断リスクを持ち、早急な治療介入が必要な下肢動脈硬疾患がとくに「chronic limb-threatening ischemia ：CLTI」と呼称され、「包括的高度慢性下肢虚血」と訳される。ガイドラインにもあるように速やかに血行再建術が施行される場合がほとんどであるため、その自然歴の報告は大変少ないものの、血行再建術が非適応ないし不成功だったCLTI患者の6ヵ月死亡率は、20％に上ることが報告されている。　今回の他施設共同研究では主要エンドポイントがスキャフォールド群で173例中135例、血管形成群で88例中48例となっているが、これは研究の対象患者が膝窩動脈疾患とはいってもCLTI例ばかりではなく、有症状ながらもそれほどの重症例ではないものも組み入れられていたためと考えられる。この結果は生体吸収型のステントにかなり有利なものになっているが、一方で批判的な見方も忘れてはならないと思う。　血管内治療に携わったことのある医師ならば、以前生体吸収型の冠動脈ステントがやはり今回のスポンサーであるアボットから発売されて一時話題になったが、血栓症のリスクが高いことが問題となり、現在はこの技術の開発や普及がほぼ中断された状態になっていることをご存じだと思う。　一方足の血管において、とくに膝窩動脈の治療においてはステントが血管内に残留していることによる足の可動制限が大きな問題となる。膝窩動脈の治療は、下肢動脈の他の部位の治療とは違った見方がされる必要があるのである。さらに足の血管は冠動脈に比して血流が遅く、血管内の炎症が進行しやすいため、血栓症のリスクが高まると考えられている。その点生体吸収型ステントは、一定期間で分解・吸収されるため、血管内に留まる時間が短く血栓症のリスクを下げるばかりでなく、可動制限が一定期間で解消されるのではないかと期待が持たれている。　しかしその一方、生体吸収性ステントは、金属製ステントよりも血栓の発症そのものは起こりやすく、また金属ステントに比して厚みのある構造になっていることから、留置後の血管治癒反応が起こりにくく、血管内腔にデバイスの一部が浮いた状態となる「遅発性不完全圧着」が生じ、これがさらに血栓症の危険を高めるのではないかとも危惧されている。　評者は今回の試みを評価するものではあるが、もうしばらくフォローアップ期間を置いて判断する必要があるのではないかと思う。また、重症例に絞った結果も知りたいところである。そして何といっても、外科的な治療との比較が行われることが重要なのではないかと考えるものである。評者は内科医であるから外科領域について軽々に言及することは控えなければならないが、あえていえば、最近末梢血管治療を手掛ける外科医（下肢の血管は血管外科医だけでなく形成外科でも一部手掛けられている）が、どんどん減少していること、それもあってか新しい術式の開発が積極的になされていないことが気になるところである。　なお、今回の研究は動脈硬化性狭窄を対象としているが、はっきり動脈瘤を形成している場合は、現在でも外科手術が第一選択であることは付け加えておかなければならないだろう。

　経口抗凝固薬の添付文書について、2023年11月21日に厚生労働省が改訂を指示。国内で販売されている直接経口抗凝固薬（DOAC）4剤（アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン）とワルファリンカリウムの添付文書の「副作用」に重大な副作用として急性腎障害が追記された。DOAC4剤とワルファリンに急性腎障害との因果関係が否定できない症例　DOAC4剤とワルファリンカリウムの副作用についての添付文書の改訂は以下のとおり。＜重大な副作用＞急性腎障害　経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害が現れることがある。本剤投与後の急性腎障害の中には、血尿や治療域を超えるINRを認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。　改訂理由については、抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害症例を評価した結果、経口抗凝固薬のうち、ワルファリンカリウムおよびDOAC4剤について、抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害との因果関係が否定できない症例が集積したことから、経口抗凝固薬の使用上の注意を改訂することが適切と判断された。なお、アピキサバンについては抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害との因果関係が否定できない症例はなかったものの、文献において1）、抗凝固薬関連腎症との因果関係が否定できない海外症例が報告されている。症例※の国内症例の集積状況 【転帰死亡症例】（1）アピキサバン：7例（うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例0例）【死亡3例（うち、医薬品と事象による死亡との因果関係が否定できない症例0例）】（2）エドキサバン： 6例（同4例）【死亡1例（同0例）】 （3）ダビガトラン：26例（同7例）【死亡3例（同0例）】 （4）リバーロキサバン：6例（同3例）【死亡1例（同0例）】（5）ワルファリンカリウム：7例（同4例）【死亡0例】※：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例から副作用（PT）「抗凝固薬関連腎症」または「急性腎障害」で抽出されたもののうち、以下のすべての条件に該当する症例を評価対象とした。1：「AKI（急性腎障害）診療ガイドライン2016」（AKI（急性腎障害）診療ガイドライン作成委員会編：日本腎臓学会、日本集中治療医学会、日本透析医学会、日本急性血液浄化学会、日本小児腎臓病学会）においてAKI診断に必要とされている腎機能値（ベースラインおよび発現時の血清クレアチニンなど）の情報があり、かつ、AKI診断基準を満たす。2：因果関係評価に必要な副作用発現後の転帰情報（経過欄、検査値欄の情報含む）がある。

O（アウトカム）をより具体的で明確なものにする今回も前回に引き続き、O（アウトカム）を設定する際の要点と実際について解説します。Oの設定においても、P（対象）の設定と同様に具体的で明確（連載第35回参照）かつ測定可能なものにする必要があります。現状のOである1）末期腎不全（透析導入）は充分具体的で明確でしょうか。以前、筆者らが出版した、慢性腎臓病（CKD）患者をPとした末期腎不全（ESKF：end-stage kidney failure）発症予測モデル研究論文1）を紹介しました（連載第9回参照）。この論文は、わが国のCKD診療中核17施設から構成される、日本CKDコホート（Chronic Kidney Disease Japan Cohort：CKD-JAC）研究の解析結果を示したものです。CKD-JAC研究のプロトコル論文2）では、ESKFとは慢性（維持）透析導入もしくは腎臓移植と定義されています。透析療法への導入は慢性（永続的）だけでなく、急性腎障害などに対して一時的に行うこともあります。そのため、永続的な施行が必要とされる維持透析への導入、と定義を明確にしているのです。また、維持透析を経ることのない先行的腎移植もESKFに対して行われることがあります。ESKF発症予測モデル研究論文1）での、実際のアウトカムについての記述を見てみましょう。この論文の”Materials and methods"セクションの小見出し"Primary outcome"に、以下のように記されています。"The main outcome measure in this study was ESKF onset, defined as the need for dialysis or preemptive kidney transplantation."「本研究の主要なアウトカム指標は、ESKFの発症であり、これは透析または先行的腎移植の必要性として定義された（筆者による意訳）。」さらに以下の記述が続きます。"Time at risk was defined as the period from study enrollment to ESKF onset, departure from the study (as a result of death prior to ESKF onset, transfer to a non-CKD-JAC facility, or con-sent withdrawal), or the end of study follow-up."「リスク時間は研究への登録からESKF発症、研究からの離脱（ESKF発症前の死亡、CKD-JAC非参加施設への異動、研究参加同意の撤回）、または研究追跡期間終了まで、と定義された（筆者による意訳）。」この記述の意味を解説するために、「発生率（incident rate）」と「打ち切り（censoring）」の定義について説明します。われわれが今回、計画しているのは（後ろ向き）コホート研究です（連載第8回、第36回参照）。コホート研究は縦断研究ですので、あるat risk集団（連載第35回参照）におけるアウトカム発生のスピード（率）を計算することができます。発生率の計算式は以下のとおりです。発生率＝一定の観察期間内のアウトカム発生数÷at risk集団の観察期間の合計この式の分子は、前回600例余りの症例のうち約30％でプライマリのアウトカムが観察されたことを確認しており、容易に計測できそうです。一方、この式の分母を計算するためには、「打ち切り」という概念の理解が必要となります。「打ち切り」とは、1）研究終了時点までに着目したアウトカム（われわれのRQではESKF発症）を発生しないで観察を終えること、2）何らかの事由による観察期間中での追跡不能、に大別されます。前述したESKF発症予測モデル研究論文1）の文例では、「研究からの離脱」に関する記述が「打ち切り」に該当します。また、この文例の主語である「リスク時間」が、先に示した発生率の分母（at risk集団の観察期間の合計）と同義となります。したがって、われわれのRQのOでは「打ち切り」についても定義を明確にし、以下のように改訂することにします。O：1）末期腎不全（慢性透析療法への導入もしくは先行的腎移植）＊打ち切り（末期腎不全発症前の死亡、転院、研究参加同意撤回などによる研究からの離脱）、2）糸球体濾過量（GFR）低下速度1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.2）Imai E et al. Hypertens Res. 2008;31:1101-1107.

　CKD Prognosis Consortiumの114コホートからの個人データを対象としたメタ解析において、血清クレアチニン（Cr）値に基づく推定糸球体濾過量（eGFRcr）あるいは血清Cr値と血清シスタチンC値に基づくeGFR（eGFRcr-cys）の低下、および尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）の上昇は、腎不全や心血管疾患、入院などを含む10の有害アウトカムの発生率上昇と関連していることが示された。米国・ニューヨーク大学のMorgan E. Grams氏らCKD Prognosis Consortiumの執筆グループが報告した。米国では成人の約14％が慢性腎臓病（CKD）（eGFR低下またはアルブミン尿）に罹患しているという。しかしながらeGFRの低さやアルブミン尿の重症度と有害アウトカムとの関連性については不明であった。JAMA誌2023年10月3日号掲載の報告。CKD Prognosis Consortiumのコホートから約2,750万人のデータをメタ解析　解析には、CKD Prognosis Consortiumの参加コホート（1980～2021年）から、2021 CKD Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）式を用いたeGFRcrのデータがある114コホート2,750万3,140例、2021 CKD-EPI式によるeGFRcr-cysのデータがある20コホート72万736例、およびUACRのデータがある114コホート906万7,753例の個人データが集められ包含された。　有害アウトカムの発生は、米国の診療報酬請求データベースであるOptumLabs Data Warehouse（OLDW）のデータを用いた。　主要アウトカムは、全死因死亡、心血管死、腎代替療法を要する腎不全（慢性透析または腎移植）、あらゆる入院、脳卒中、心筋梗塞、心不全、急性腎障害、心房細動あるいは末梢動脈疾患とし、Cox比例ハザードモデルを用いて腎臓の測定値と有害アウトカムとの関連を各コホート内で解析し、ランダム効果メタ解析を用いて統合した。eGFRcrまたはeGFRcr-cys低値、UACR高値で、10の有害アウトカムのリスクが上昇　eGFRcr集団（平均［±SD］年齢54±17歳、女性51％、平均追跡期間4.8±3.3年）では、平均（±SD）eGFRは90±22mL/分/1.73m2、UACR中央値は11mg/g（四分位範囲[IQR]：8～16）であった。eGFRcr-cys集団（59±12歳、53％、10.8±4.1年）では、平均eGFRは88±22mL/分/1.73m2、UACR中央値は9mg/g（6～18）であった。　eGFR（eGFRcrまたはeGFRcr-cys）の低さとUACRの高さは、CKDの最も低い重症度分類に属するものを含め、10項目の有害アウトカムの各リスク上昇とそれぞれ有意に関連していた。たとえば、UACR 10mg/g未満の患者では、eGFRcr 45～59mL/分/1.73m2の場合、eGFR 90～104mL/分/1.73m2と比較し入院率が有意に高かった（補正後ハザード比：1.3、95％信頼区間[CI]：1.2～1.3、1,000人年当たりのイベント件数161件vs.79件、過剰絶対リスク：22件/1,000人年［95％CI：19～25］）。　著者は研究の限界として、GFRのほかの推定式は包括的にテストされていないこと、組み込まれたコホート試験は異なる試験デザインやプロトコールを使用していることなどを挙げている。

入院患者、外来患者だけでなく病院利用が全くなかった地域住民にも感染広がるこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。日本のプロ野球は、オリックス・バファローズがパ・リーグ三連覇を決めました。阪神、オリックスがこのままの勢いで行けば、今年の日本シリーズは大阪と兵庫の球場だけで行われる関西シリーズになります。関東在住者としては少々寂しいです。一方、米国のMLBでは、藤浪 晋太郎投手が所属するボルチモア・オリオールズと、前田 健太投手が所属するミネソタ・ツインズが、それぞれアメリカン・リーグの東地区、中地区の優勝を決めました。シーズン後半になって持ち直してきた両投手のポストシーズンでの活躍に期待したいと思います。さて、今回は東北の地方都市にある民間病院で起こった、レジオネラ症の集団感染について書きます。7月に発覚したこの事件、その後の調査で、入院や外来など病院を利用した人の感染だけではなく、病院利用がまったくなかった地域住民にも感染が広がっていました。温泉入浴施設での集団感染事例が多いレジオネラ症ですが、どうして病院で起こったのでしょうか。また、どうして病院利用者以外にも広がってしまったのでしょうか…。一般病床80床、透析病床60床を有する地域の急性期病院宮城県は9月11日、県内の病院で、今年6～7月にかけて病院の利用者6人がレジオネラ症に感染し、80代と40代の男女2人が死亡した問題で、病院の利用歴のない近隣住民ら11人も感染していた、と発表しました。県は「病院の集団感染と関連があるとみられる」として、詳しい因果関係を調べているとのことです。宮城県の発表によると、ことの経緯は以下のようなものでした。6月下旬～7 月中旬、「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律」（感染症法）に基づくレジオネラ症患者の届け出があった6人について、届け出を受理した大崎保健所が調査を行いました。その結果、同一医療機関を利用していたことが判明、健康被害拡大防止と重症化防止のため、7月19日に施設名の公表を行いました。集団感染を起こしたのは、宮城県大崎市の医療法人永仁会・永仁会病院です。一般病床80床、透析病床60床を有する地域の急性期病院で、Webサイトによれば、消化器、腎臓、糖尿病、乳腺疾患などを専門としています。その後、同病院の施設調査が行われ、空調設備（空調冷却塔2基の拭取検体）からレジオネラ属菌が検出。1基は安全とされる目安の97万倍、もう1基は68万倍の菌が検出されたとのことです。菌を含んだ水がエアロゾル状となり冷却塔外に舞い散る空調の冷却は冷却塔内のファンを回して行うため、菌を含んだ水がエアロゾル状となって冷却塔外に舞い散り、新型コロナ対策の換気で開放されていた病室の窓などから入り感染につながったとみられています。コロナ予防のための換気対策が逆にレジオネラ症の感染拡大につながったわけです。皮肉なものです。また、遺伝子検査により、6人の患者のうち4人の患者由来菌株と病院の空調冷却塔由来菌株との遺伝子パターンが一致したため、8月4日にはその事実も公表されました。県はこの事実に基づいて、近隣医療機関に対する注意喚起を行い、併せて同病院に対して、厚労省の「レジオネラ症を予防するために必要な措置に関する技術上の指針」1）に基づき指導を行いました。半径3km以内に住む住民も感染3回目となる9月11日の宮城県の発表では、さらなる感染拡大が明らかになりました。7月に公表された患者6人に加え、7月下旬にレジオネラ症患者の届け出があった1人についても同病院を利用していたことが判明、遺伝子検査でこの患者由来菌株と病院の空調冷却塔由来菌株の遺伝子パターンの一致が確認されました。ちなみに、計8人の患者の年齢は40〜90代、入院5人、通院3人でした。死亡したのは40代と80代の2人で、残り6人は入院加療により軽快したとのことです。この時の発表では意外な事実も明らかにされました。病院の利用歴がない近隣住民らの感染です。大崎保健所の管内では、同病院を利用していた患者8人とは別に、利用歴がない13人のレジオネラ症患者の届け出が出ていました。これは、大崎管内の例年のレジオネラ症発生状況と比較しても多い数字であったことに加え、13人のうち11人については、自宅や勤務先が同病院に近接（半径3km以内）している事実が判明、うち4人については患者由来菌株と同病院の空調冷却塔由来菌株の遺伝子パターンが一致していました。宮城県は、「当該医療機関の冷却塔が感染源であることは科学的に完全には証明できておりませんが、同種事案の再発防止や県民の健康を守る観点から、県内において冷却塔を有する施設管理者に対し注意喚起を行う」と発表しました。なお、永仁会病院は県の指導の下、7月23日に清掃業者が空調冷却塔2基の清掃と薬品による化学的洗浄を実施、8月以降はこの冷却塔との関連性が疑われるレジオネラ症患者の発生はないとのことです。温泉入浴施設での集団感染が多いレジオネラ症レジオネラ症は感染症法上の4類感染症に分類されており、全数報告対象です。よくニュースになるのは、温泉入浴施設などでの感染です。最近の大きな集団感染事例は、2017年3月に発生した広島県内の温泉入浴施設で起きたもので、入浴客の中から58人の患者が発生し、1人が死亡しています。なお、2002年7月に宮崎県内の温泉入浴施設で起きた集団感染では295人が感染し、7人が死亡しています。厚生労働省のWebサイトによれば、レジオネラ症は、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）を代表とするレジオネラ属菌による細菌感染症で、その病型は劇症型の肺炎と、肺炎は起こさない一過性のポンティアック熱があるとのことです。もともと土壌や水環境に普通に存在する菌ですが、エアロゾルを発生させる人工環境（ビル屋上に立つ空調冷却塔、ジャグジー、加湿器等）や循環水を利用した風呂などが菌の増殖を促し、感染機会を増やしているとされています。レジオネラ属菌で汚染されたエアロゾルを吸入すること等で感染し、潜伏期間は2～10日間、ヒトからヒトへ感染することはない、とされています。もっとも、菌に曝露しても誰もが発症するわけではなく、細胞性免疫能の低下した高齢者やがん患者、透析患者などで肺炎を発症しやすいとされています。今回の永仁会病院のケースも、病院屋上の空調冷却塔でレジオネラ属菌が増殖し、それを含んだエアロゾルが拡散、免疫の落ちた患者らが吸引し、感染したと考えられます。同病院は透析病床も多く抱えているので、そのあたりも感染拡大の一因かもしれません。病院の空調設備だけでなく給水設備も汚染源に調べてみると、院内感染によるレジオネラ症は決して珍しいことではなく、世界的にも問題になっているようです。原因は今回問題となった病院の空調設備だけでなく、給水設備も汚染源になり得るようです。たとえば、神奈川県衛生研究所の研究者らが、2015年に神奈川県内の3病院（200床以上）を対象に給水設備（病衣内の蛇口水及びシャワー水と、蛇口及びシャワーヘッドのスワブ）のレジオネラ属菌による汚染を遺伝子の検出と培養により調査した文献によれば、3病院でのレジオネラDNAの検出は水試料では6.7～93.8%、スワブ試料では0～7.1%、培養によるレジオネラ属菌の検出は水試料では26.7〜66.7%、スワブ試料では0～14.3%だったそうです。著者らはこの結果を踏まえ、「医療機関においては高リスクグループに配慮し、感染防止対策と給水設備の管理の徹底が必要である」と結んでいます2）。「藻が生えているのが目視で分かっても放置することがあった」と病院それにしても、病院利用者以外への感染はどう考えたらいいのでしょうか。宮城県はその後、調査結果を公表しておらず想像するしかありませんが、空調冷却塔からレジオネラ属菌で汚染されたエアロゾルが風などに乗って相当広範囲に飛んだのが原因だと考えられます。空調冷却塔は通常、気温が上がり始めた5～9月頃まで使用されます。同病院の場合、冷却塔の洗浄を十分にしないで今シーズンを迎えたのかもしれません。7月20日付の朝日新聞の報道等によれば、病院は「これまで、毎年1回換水し、冷房を使い終わる10月と、使い始める5月ごろに病院職員がデッキブラシなどで清掃していた」と説明し、「今年も5月に清掃した」とのことです。しかし、「冷却塔の動作確認を毎月する際、塔内に藻が生えているのが目視で分かっても放置することがあった」そうです。安全とされる目安の100万倍近い菌が棲み着いたエアロゾルが、風に乗って病院から半径3キロ内に飛び散っていたわけです。まさにモダンホラーです。これでは病院の近くにはおちおち住めませんね。駅弁で大騒動のセレウス菌も過去には医療機関で集団感染先週、青森県の駅弁メーカーの弁当で起きたセレウス菌による食中毒もそうですが、集団感染や院内感染は忘れた頃に突然起きます。医療機関以外での集団感染が一般的な感染症も、時として病院などで起こるので注意が必要です。ちなみに、セレウス菌については、病院のリネン類（外部に洗濯を依頼していた清拭タオルなど）を介した集団感染が時折起きています。大きく報道されたところでは、2006年の自治医科大学附属病院、2013年の国立がん研究センター中央病院の事例が有名です。いずれも死亡例が出ています。病院管理者の皆さん、病院が思わぬ菌の感染源とならないためにも、MRSA対策だけでなく、レジオネラ属菌やセレウス菌にも気を付けて下さい。参考1）レジオネラ症を予防するために必要な措置に関する技術上の指針／厚労省2）大屋日登美ほか.医療機関の給水設備におけるレジオネラ属菌の汚染実態.感染症誌.2018;92:678～685.

今回はO（アウトカム）を設定する際の要点を解説します。これまでブラッシュアップしてきたわれわれのResearch Question（RQ）のOは下記のとおりです（連載第34回参照）。O：1）末期腎不全（透析導入）、2）糸球体濾過量（GFR）低下速度O（アウトカム）は測定可能で臨床的に意義があるかまず、ここで設定したOが測定可能で臨床的に意義があるものなのか、再考してみましょう。末期腎不全（透析導入）は明確なイベントであり、カルテ調査でその発症日も容易に確認できます。GFRは血清クレアチニン値（Cr）と年齢、および性別で算出される腎機能評価の指標で、日本人の集団でも確立された計算式が論文で公開されています1）。GFR低下速度は、複数回のCrの経時的評価が行われていれば計算できますので、客観的な測定が可能です。末期腎不全（透析導入）は患者さんにとって、生活が大きく変わるハードエンドポイントであり、臨床的にも大きな意義があるOと考えられます。一方、GFR低下速度はサロゲートエンドポイントです（連載第3回参照）。しかし、GFR低下速度の持続的な加速は、慢性腎臓病（CKD）患者さんの末期腎不全発症を含めたハードエンドポイントの予測因子であることが多くの臨床研究の結果から示されています。したがって、これも臨床的に重要なアウトカムと言えるでしょう。さて、われわれのRQの曝露要因（E）は、低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日の遵守という厳格な食事療法です。すでに設定した腎予後に関するOの臨床的重要性は前述したとおりですが、厳格な食事療法に伴う負担など、負の側面も気になりませんか。たとえば、厳格な低たんぱく食事療法によるQOL悪化の懸念は、診療ガイドラインなどでも指摘されていますが、明らかなエビデンスはこれまでに認められていないとされています。今回、われわれが実施を予定しているのは、カルテ調査をベースにした、いわゆる「後ろ向き」の観察研究です（連載第1回、第6回参照）。QOL尺度（連載第3回参照）の経時的な測定は、日常診療では一般的に行われていないと思いますし、われわれのカルテ調査データでも収集はできませんでした。このように、通常の臨床現場で測定されないOについては「後ろ向き」ではなく「前向き」研究でなければ検討できない、ということです。ちなみに、前回紹介したDOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）は、血液透析患者さんを対象とした「前向き」観察研究です。DOPPSでは多大なコストをかけて、経時的な健康関連QOL尺度（連載第3回参照）の測定と収集も行っています。また、前回説明したとおり、研究の効率や実施可能性の観点から、できればP（対象）はOを起こしやすい集団である方が望ましいです。つまり、発生頻度が多いOを設定した方が研究の効率が良いということです。そこで、今回の「後ろ向き」観察研究の解析で使用するデータをざっと確認してみたとしましょう。保存期CKD患者さん600例余り、最長5年間の観察期間のカルテ調査データを収集・調べてみたところ、全体の約30％の症例でプライマリのOである末期腎不全（透析導入）の発生が確認できました。実施可能性の高い解析データが収集できたものとホッとした次第です。1）Matsuo S, et al. Am J Kidney Dis. 2009;53;6:982-992.

P（対象）をより具体的で明確なものにする今回は前回に引き続き、P（対象）を設定する際の要点について解説します。Pを設定する際、PがResearch Question（RQ）で設定したO（アウトカム）のat risk集団（Oを発生する可能性のある集団）であることも、押さえるべきポイントです。前述のとおり（連載第34回参照）、プライマリのOは末期腎不全（透析導入）と設定しました。したがって、すでに末期腎不全に至り、透析導入（もしくは腎臓移植）された患者さんはat risk 集団にならず、除外されることになります。できればPは設定したOを起こしやすい集団とするのもコツのひとつです。なぜなら、Oを発症しやすい集団を対象とした方が研究の「効率が良い」からです。ここで言う「効率が良い」の意味は、より少ないサンプル数や短い観察期間で興味のあるOの発生数を確保することができる、ということです。その結果、研究の実施可能性や統計的な検出力が高まります。筆者が米国留学以来関わっている、DOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）という血液透析患者さんを対象とした国際的な臨床疫学研究があります。血液透析患者さんは健常人と較べて、死亡や心血管イベント発症などハードエンドポイント（連載第3回参照）を起こすリスクがかなり高い集団です。ハイリスクな血液透析患者集団の中でも、その予後には国際間で大きな差があることが知られています。日本の血液透析患者さんの予後は、米国の患者さんのそれより圧倒的に良好なことが、DOPPSなどの研究成果から示されています。米国留学中にご指導頂いていたミシガン大学の腎臓内科と臨床疫学の名誉教授であるFK Port先生が、"US data are bad for patients but good for statistical analysis."と日本から来た筆者に自虐的に？ おっしゃっていたことを覚えています。また、「研究対象集団」のデータ取得の場である「セッティング」についてキチンと明記することも重要です（連載第34回参照）。われわれのRQの「標的母集団」は慢性腎臓病（CKD）集団全体です。しかし、本研究で実際に診療データにアクセスできるのは自施設の外来に通院中の患者のみであったとすると、「セッテイング」は単施設外来ということになります。単施設の「セッテイング」で行われた臨床研究では、その施設の特性やそこに通院する患者背景などの偏り（選択バイアス）が結果に影響を及ぼす可能性があります（連載第34回参照）。ちなみに、このような「選択バイアス」の影響を出来るだけ減らすために、DOPPSでは「2段階無作為抽出法」というサンプリング手法がとられています。第1段階として、研究施設を所在地や経営母体（公立・私立など）、施設規模（患者数）を考慮して無作為に抽出。第2段階で、施設規模に合わせて研究対象患者を施設毎に無作為抽出。このようなサンプリング手法を用いることにより、「研究対象集団」の代表性を担保しているのです。さて、ここで、われわれのRQのPをあらためて以下のように整理してみました。P（対象）：慢性腎臓病（CKD）患者組み入れ基準診療ガイドライン1）で定義されるCKD患者除外基準  ネフローゼ症候群、透析導入（または腎移植）された患者S（セッティング）：単施設外来このように組み入れ基準、除外基準、セッテイングも含めて、Pをより具体的で明確なものにします。そうすることにより、研究結果の解釈が容易となり、またその研究結果を他の状況に適用する際の判断もしやすくなるのです。1）日本腎臓学会編集. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023. 東京医学社;2023.

従来保険証の廃止時期の判断を今年秋以降に先送りこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。8月4日、岸田 文雄首相は2024年秋に健康保険証を廃止して「マイナ保険証」に移行することを巡り、廃止時期の判断を今年秋以降に先送りする考えを示しました。そして、2024年秋以降にマイナ保険証を持たないすべての人を対象に、保険診療を受けられる資格確認書を配布する方針も示しました。資格確認書は当初の計画から変わって、最長5年まで利用できるようにするとのことです。いやはや、相変わらず煮え切らない対応ですね。マイナ保険証については、本連載でも何度も取り上げてきました（「第125回　医療DXの要『マイナ保険証』定着に向けて日医を取り込む国・厚労省の狙いとは（後編）かかりつけ医制度の議論を目くらましにDX推進？」、「第132回　健康保険証のマイナンバーカードへの一体化が正式決定、『懸念』発言続く日医は「医療情報プラットフォーム」が怖い？」）。マイナ保険証によって政府が実現しようとしている医療DXは、岸田政権の肝とも言える政策のはずです。行政のデジタル化が海外に比べ圧倒的に遅れている日本において、マイナ保険証を突破口に、医療分野での DXを一気に進めようとした矢先のトラブル頻発です。しかし、デジタル（マイナ保険証）とアナログ（資格確認書）を混在させた制度ほど、時間とムダが発生するものはありません。それを5年も続けるとは…。どうして「廃止時期は延期しない！なぜならば…」と国民にわかりやすくきちんと説明できないのでしょうか。DX推進より自分の地位が大事だとしたら、国のリーダー失格ですね。さて、今回は7月に兵庫県で起こった2つのある“事件”について書いてみたいと思います。一見、まったく無関係のように見えますが、これからの地域医療を考える上では、なかなか興味深い“事件”です。神戸徳洲会病院、カテーテル事故で3度の立ち入り検査最初の“事件”は、全国規模で大々的に報道された、徳洲会グループの医療法人徳洲会・神戸徳洲会病院におけるカテーテル事故です。神戸市は、同病院でカテーテル治療や検査を受けた患者が死亡するなどとした告発に関連して、7月28日、3度目の立ち入り検査を行いました。ことの発端は、6月30日に神戸市に届いた病院関係者とみられる人物からの告発文でした。神戸新聞等の報道によれば、告発文は、今年1月に赴任した循環器内科の男性医師が心臓病患者や透析患者らにカテーテル手術を行い6人が死亡、別の5人も容体が悪化した、とするものでした。告発文には必要のない手術が施されたり、院内の医療安全担当者へ患者死亡事例が未報告だったりしたことも記されていたそうです。告発された男性医師は今年1月に同病院循環器内科に赴任したばかりで、心臓疾患患者や透析患者らを対象とする造影検査やカテーテル手術に月40件ほど携わっていたとのことです。この告発を受け、神戸市は7月5日に最初の立ち入り検査を行いました。その事実が明らかになったことで、マスコミがこの事件を一斉に報道しました。その後、7月10日に2度目の立ち入り検査が、そして7月28日に3度目の立ち入り検査が行われたというわけです。循環器内科のカテーテル室の業務を実質的に1人で担う神戸徳洲会病院を管轄する保健所が神戸市の設置・運営のため、医療法第25条第1項に基づいて神戸市の立ち入り検査が行われました。立ち入り検査では、医療法に則って安全管理の体制や人員配置の状況などが検査され、必要に応じて行政指導が行われます。報道等によれば、男性医師が循環器内科のカテーテル室の業務を実質的に1人で担っていた可能性があるそうです。神戸市は安全管理体制に問題があったとみて、8月中にも同病院を行政指導する方針とのことです。なお、同病院は当初、マスコミへの取材に対し「医療事故ではない」と答えていました。しかし、7月14日開いた院内の医療安全調査委員会でカテーテル治療が適切だったかを検証した結果、同日開いた記者会見で「死亡した2人の患者については医療事故だった」と認めました。8月4日付のNHKの報道によれば、神戸徳洲会病院は、今年1月と2月に死亡した患者2人について、国の医療事故調査制度に基づき、第三者機関に検証を依頼する方針を固めたとのことです。「脳外科医 竹田くん」との共通点医療事故、医療ミスについては、医療者側が相当悪質と思われるケースであっても、警察が介入するケースは稀で、医療事故調査・支援センター対応の事案になります。2004年に起きた福島県立大野病院事件（帝王切開手術を受けた産婦が死亡したことに対して、手術を執刀した産婦人科医が業務上過失致死罪と異状死の届出義務違反の疑いで福島県警に逮捕された事件。2008年8月福島地方裁判所はこの医師に無罪の判決を下し、検察は控訴断念）の反省を踏まえての対応と言えますが、仮に「必要がないのに手術が施された」のが事実だとすれば、患者や家族にとってはたまったものではありません。この事件が報道されて以降、ネットの世界では、「1人の無謀な医師による度重なる事故」ということで漫画「脳外科医 竹田くん」1）との共通点を指摘する声が上がり、医療関係者の間でも話題となっています。「脳外科医 竹田くん」は「はてなブログ」上で2023年1月から始まった連載漫画で、経験不足ながら自信だけは満々で、次々と重大な医療ミスを起こす竹田くんと、彼を厳しく指導できない部長やミスを隠蔽しようとする院長が登場します。某病院（漫画では仮名の「赤池市民病院」となっています）を舞台としたリアルな内部告発とも受け取れるこの漫画、読んで「他人事ではないな」と思った医師も少なくないのではないでしょうか。300床クラスの中規模病院の急性期機能が転換期に神戸徳洲会病院のカテーテル事故がどういう経緯で起き、原因は何だったかについては、調査結果を待たなければわかりません。ですが、一点私が気になったのは、同病院の病床規模と体制です。果たして、カテーテル手術を安全にできる技量を持った医師が揃っていたのでしょうか。同病院は309床（一般病棟230床、地域包括ケア病棟40床、医療療養型病棟39床）、7対1看護の病院です。急性期病院に見えますが、地域包括ケア病棟、医療療養型病棟もあることから、ガチガチの超急性期病院とはいえません。ホームページを見ると診療科は17科ほどあります。同病院のカテーテル治療の実績がどれくらいあったかはわかりませんが、報道にあったように仮に赴任したばかりの「男性医師が循環器内科のカテーテル室の業務を実質的に1人で担っていた」のが事実だとすれば、この医師の赴任前はほとんど行われておらず、できる医師もいなかった可能性があります。以下、個人的な印象ですが、全国で病院の再編・統合が進み、500床以上の規模の大病院が続々と誕生する中、300床クラスの中規模病院の急性期機能が転換期にあると感じています。とくに地方都市の公立・公的病院がこの規模であることが多く、手術ができる医師集めに四苦八苦しているところが少なくありません。なお、100～200床クラスの病院はよほどの専門病院でない限り、慢性期、回復期、地域包括ケア病棟などに方向転換しています。神戸徳洲会病院のケースは、医師数も今ひとつ、患者数も今ひとつ、症例数も今ひとつ、病床数も今ひとつの中、慢性期や回復期病院に舵を切ることもできず、ダラダラと急性期病院を続けていた中で起こった事故だったと言えるかもしれません。そう言えば、漫画「脳外科医 竹田くん」が働く赤池市民病院のモデルとなったと思しき病院も兵庫県の病院で、病床数は356床です。「脳外科医 竹田くん」には、医局に属さないフリーの医師・竹田くんを採用することに不安を感じている院長に対し、部長が「後継者として育てたい」と語るシーンがあります。医師紹介業者経由などで大学医局に属さない医師を採用するのは、医師不足に悩む病院ではよくある話です。しかし、中途半端な規模の急性期病院にわざわざやってくる、医局人事から離れた外科医の象徴が“竹田くん”だと考えると、なかなか怖い話ではあります。三田市民病院の神戸移転が白紙撤回にさて、7月に兵庫県で起こったもう一つの“事件”を紹介します。それは、7月23日に行われた兵庫県の三田市長選です。政党や団体の支援は受けなかった元銀行員の田村 克也氏（57）が、無所属現職、無所属新人を破って初当選しました。この選挙の最大の争点は三田市民病院の再編・統合問題でした。経営状態の悪化や施設の老朽化などから、三田市民病院と神戸市北区にある済生会兵庫県病院を統合して、神戸市側に新しい病院を建設する計画が進んでいたのですが、「市民病院の神戸移転は白紙撤回」を訴えた田村氏が当選したことで、計画の全面見直しが濃厚となりました。交付税をしこたま使い、済生会のお金も使い、しかも今よりも充実した体制、設備の病院ができるはずだったのに、市民の「病院は三田市内で」という時代遅れとも言えるこだわりが勝ってしまいました。果たして、これは本当に正しい選択だったのでしょうか。元銀行員の田村新市長は市の財政のことをしっかりと考えたのでしょうか。やはり300床規模で経営状況も決して好調とは言えない三田市民病院について、次回は考えてみたいと思います。（この項続く）参考1）脳外科医 竹田くん／はてなブログ

今回からは、Research Question（RQ）を構成する、P（対象）、E（曝露要因）、C（比較対照）、O（アウトカム）、それぞれの要素をより具体的かつ明確なカタチに設定するための要点と実際について解説していきます。下記に、これまでにブラッシュアップしてきた、われわれのClinical Question（CQ）とRQ、PECOを再掲します。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかP（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）糸球体濾過量（GFR）低下速度「標的母集団」と「研究対象集団」、「解析対象集団」まず、Pを設定するうえでの最初のポイントとして、「標的母集団」と「研究対象集団」、「解析対象集団」の違いについて解説します。われわれのRQのPとなるCKDは、日本腎臓学会の診療ガイドライン1）で以下のように定義（抜粋）されています。（1）尿検査、画像診断、血液検査、病理などで腎障害の存在が明らかで、とくに蛋白尿の存在が重要（2）GFR＜60mL/分/1.73m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3ヵ月以上持続する「標的母集団」とは自身のRQが対象とし、その研究結果を一般化しようとする集団全体です。上記の定義を用いることにより、このRQの「標的母集団」の概念を明確にし、Pの具体的な「組み入れ基準」をはっきり示すことができそうです。ただ、実際の「研究対象集団」というのは、「標的母集団」の一部をサンプリングして代用したものにすぎません。たとえば、われわれが行ったCKD患者の腎予後予測モデルの研究2）では、日本全国の腎臓内科のある17ヵ所の大規模病院から患者登録を行いました。その結果、この研究の「研究対象集団」は、腎臓内科に紹介されていないCKD患者を含んでいません。このような偏りを「選択バイアス」と言い、研究の「外的妥当性」を損なう原因になりえます。「外的妥当性」とは、得られた研究結果を行われた「研究対象集団」とは異なるサンプルや「セッティング」（「研究対象集団」のサンプリングが行われた場）にも当てはめることができるか、ということです（「一般化可能性」とも言います）。われわれは、本研究の結果は腎臓内科医がいない小規模病院やクリニックで診療されているCKD患者には適用することが難しい可能性を、研究の限界の1つとしてこの論文1）のディスカッションの項で述べました。「外的妥当性」に対し、「内的妥当性」という用語もありますが、こちらは研究の結論（研究結果からの推論）の「研究対象集団」での当てはまりのよさ、を表します。研究対象には「除外基準」を設定することが多くあります。前述の研究2）では、予後が大きく異なるであろう治療中の悪性腫瘍を併発している患者などは除外しました。本稿のRQでも関連研究レビューの結果から、ネフローゼ症候群はPから除外するとにしました（連載第11回参照）。また、研究参加への同意が撤回されたり、追跡が不能になった患者も除外されます。このように「研究対象集団」から除外基準に合致する患者だけでなく、種々の事由で除かれて、実際の解析に用いられたサンプルを「解析対象集団」と言います。ただ、「除外基準」をあまり多く設けすぎると、「標的母集団」、「研究対象集団」と「解析対象集団」の乖離が大きくなり、「外的妥当性」が低くなってしまいます。論文ではフローチャートなども用いて、これらを明確に区別して記述することが、観察研究の報告ガイドラインであるSTROBE声明3）でも推奨されています。フローチャートの具体例については引用文献2のFigure 1.もご参照ください。1）日本腎臓学会編集. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社;2018.2）Hasegawa T, et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.3）von Elm E, et al. Lancet. 2007;370:1453-1457.