米国では、透析施設によって患者対スタッフ比（看護師またはソーシャルワーカー1人当たりの患者数）が大きく異なり、この施設間の差が高齢患者のアウトカムに影響を及ぼすことが知られている。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のAlexandra C. Bicki氏らは今回、青少年および若年成人の透析患者について調査し、患者対スタッフ比が低い施設と比較して高い施設は腎移植待機リスト登録率および腎移植率が低く、とくに22歳未満の患者で顕著であることを明らかにした。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年10月23日号で報告された。米国の12～30歳の患者の後ろ向きコホート研究　研究グループは、患者対スタッフ比が青少年および若年成人の透析患者における腎移植へのアクセスと関連するかの検証を目的に、後ろ向きコホート研究を行った（American Kidney Fund Clinical Scientist in Nephrology fellowshipなどの助成を受けた）。　解析には、米国の全国的な末期腎臓病のレジストリであるUS Renal Data Systemのデータを用いた。対象は、2005年1月1日～2019年12月31日に全米8,490施設で透析を開始した12～30歳の患者であった。　透析施設を、患者対看護師比および患者対ソーシャルワーカー比の四分位数で4群に分類した。Fine-Grayモデルを用い、死亡の競合リスクを考慮したうえで、四分位別の腎移植待機者登録および腎移植の発生率を評価した。スタッフの担当患者数が多いと腎移植率が低下　5万4,141例（透析開始時の年齢中央値25歳［四分位範囲[IQR]：21～28］、男性54.4％）を解析の対象とした。74.5％が透析開始時に22歳以上で、84.7％が血液透析を受けていた。患者対スタッフ比中央値は、看護師が14.4（IQR：10.3～18.9）、ソーシャルワーカーは91.0（65.2～115.0）だった。追跡期間中央値2.6年の時点で、39.9％が腎移植を受け、17.9％が移植前に死亡した。　患者対看護師比が第1四分位（＜10.3）群の施設に比べ、第4四分位（＞18.9）群の施設では、腎移植待機者登録率には差がなかった（サブハザード比[SHR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.93～1.01）が、腎移植率は低かった（0.86、0.82～0.91）。　また、患者対ソーシャルワーカー比が第1四分位（＜65.2）群に比べ、第4四分位（＞114.7）群では、腎移植待機者登録率が低く（SHR：0.95、95％CI：0.91～0.99）、腎移植率（0.85、0.81～0.89）も低かった。透析施設のスタッフ配置の改善が重要　腎移植率については、2つのスタッフ比はともに、透析開始時の年齢と交互作用がみられ、22歳以上で透析を開始した患者（患者対看護師比の第1四分位群対第4四分位群のSHR：1.00［95％CI：0.94～1.06］、患者対ソーシャルワーカー比の同：0.96［0.91～1.02］）と比較して、22歳未満で開始した患者（0.71［0.65～0.78］、0.74［0.68～0.80］）でより顕著に低かった。　著者は、「透析施設のスタッフの比率が若年患者の腎移植アクセスに重要な影響を及ぼし、看護師やソーシャルワーカーによる支援の不足が、若年患者が移植の評価を受ける際の支障となる可能性が示唆された」「若年透析患者が、より早期に腎移植を受けられるようにするためには、透析施設におけるスタッフ配置の改善が重要と考えられる」としている。

CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロン」で2024年9月に扱ったテーマ「意思決定に関わる”もやもや“とどう付き合う？」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。高齢者診療では、積極的治療の差し控えや中止といった選択を迫られる場面が必ず訪れます。そのような厳しい決断に直面する中で、「これでよかったのだろうか？」と、言葉にできない感情を抱えた経験は誰しもが持つものだと思います。こうした状況で、患者や家族と共に最良の選択を見つけるために、老年医学の型「5つのM」の4つめ「Matters Most大切なこと」を扱います。75歳女性。進行性の大腸がんで在宅療養中。訪問診療と在宅看護で定期的なケアを行っている。疼痛や呼吸苦などの症状が悪化してきているが、本人は可能な限り自宅での生活を希望している。しかし夫を含めた家族は、ケア負担が増加していることや、夫自身の体調に不安が出始めていることを理由に、患者の施設入所を検討したいと考えている。このケースのように、患者の病状と家族のケアキャパシティ（ケア・介護能力や体力・精神的余裕）が同時に変化している状況で、患者と家族の希望が異なることは珍しくありません。どのように落としどころを見つけるのか見ていきましょう。事前指示では不十分！ACPの本当の意味―たとえば「何かあったときに挿管はしないでください」といった事前指示だけでは、いざその場に立ち合ったときに「これでよかったのか？」と悩むことになるかもしれません。なぜなら、事前指示をした時点と実際に決断をする時点では、患者や家族の状況が変わっていることが多いからです。医療・ケアの現場で本当に求められるのは、予後を予想し、情報を共有しながら患者・家族の価値観を掘り下げ、ケアプランを患者と医療者が協力して紡いでいくACP（アドバンスドケアプランニング）です。このACPの目的は、患者が希望することの背景にある価値観を知ること。価値観を知ることが、状況が変わった場合でも患者の意図に沿った支援を提供するための基盤となります。事前指示そのものが「ダメ」なのではなく、それだけでは不十分であるという点を押さえておきましょう。ACPが勧められる3つのシチュエーションACPの時間を持つことを勧めるタイミングはおもに3つあります。まずは患者が健康なとき、次に重大な病にかかった際、そして予後が短いと感じたときです。まず、患者が健康なときを考えてみましょう。この時期は、患者と家族が時間に追われることなく価値観を共有し始めるよいタイミングです。また、患者自身が判断できなくなった場合に誰に代わりに判断してほしいかをあらかじめ考えておくと、後の話し合いも円滑に進められます。次に、命にかかわる疾患に罹患し、それが進行している段階です。この段階では、将来の選択肢について具体的に話し合い、患者の価値観を再確認することが重要です。最後に余命1年以内と予想される場合。この時期は、患者がこれからどのようなケアや治療を望むのか、再度価値観を明確にするのに適したタイミングです。こうしたタイミングで役立つコミュニケーションの型はいくつかありますが、今回のケースのように状況が変化したときにおすすめのものをひとつご紹介します。協働意思決定の型―REMAPたとえば、ステージIのがんに転移が見つかりステージIVと診断し直されたとします。つまり完治の可能性がなくなるという事実です。完治する見込みだったものが完治しないとわかったとき、病状を「完治する」から「完治しない」という新しい枠組みで捉え直すことが必要です。この変化を関係者全員が共有できていないと、患者が大切にしたいことや治療に求めることを正確に理解することができないからです。REMAPは前提条件が変わったときに、新しい枠組みで捉えなおすことを助けるフレーム。これを使うと、状況の変化によって新しく生じた患者・家族の「大切なこと」を理解し、それに沿った治療やケアの提案することができるようになります。具体的な手順をみていきましょう。（1）Reframe状況の変化を伝える（2）Expect emotion感情に対応する（3）Map重要な価値観を掘り下げる（4）Align価値観に基づいた治療ゴールの確認（5）Plan具体的な治療計画を立てるまず、Reframeで状況の変化を伝えます。これには、ニュースのヘッドラインのようにシンプルで的確な一文を使うと効果的です。状況が変われば、患者に必ず感情が伴います。この感情に対応するために、NURSE1）などの手法を使って感情に寄り添い、サポートします。医療者は正しい医学的情報を伝えれば患者に十分伝わると誤解しがちですが、感情に寄り添わないと、どんなに正確な情報でも患者には届きません。感情に対応するExpect emotionは、とても大切なプロセスです。次にMapの段階で患者の価値観を探ります。たとえば予後が3年から3ヵ月になった場合、やりたいこと、会いたい人、時間の使い方などが変わることがあります。新しい状況で新たに気付いた価値観を丁寧に引き出します。そして、その価値観をもとに治療の提案をするAlignを行い、最後にPlanで具体的な治療計画を立てます。今回のケースでは、もともと「可能な限り痛みを管理しながら自宅で過ごす」という当初の計画から、家族の負担が増し「自宅での生活が難しくなるかもしれない」という状況に変わりました。この状況の変更を伝えた後、患者にはさまざまな感情が生じるでしょう。その際、感情に寄り添うことで、患者が感じている不安や葛藤に共感しやすくなり、価値観を丁寧に引き出すことができるようになるでしょう。それに基づいた治療やケアの提案をすることが重要です。事前にExpect EmotionやMapのプロセスを想像しておくことで、患者や家族との話し合いによりよい準備をもって臨むことで、さらによい支援が可能となります。ぜひ皆さんの現場でも役立ててみてください！　オンラインサロンではもやもや症例検討会を実施オンラインセッションでは、メンバーが体験した意思決定に関するもやもや症例を取り上げています。人工透析を拒否していた患者が専門病院入院を機に透析を導入して帰ってきたケース、認知症が進行して本人の希望とは異なる施設入所に至ったケース。それぞれでもやもやしたポイント、専門医とジェネラリストの思考パターンの違いなど、意思決定に関するさまざまなトピックをお話いただいています。参考1）樋口雅也ほか.あめいろぐ高齢者診療. 181-182.2020. 丸善出版

　2型糖尿病患者の腎予後がDPP-4阻害薬（DPP-4i）処方の有無で異なるとする研究結果が報告された。同薬が処方されている患者の方が、腎機能（eGFR）の低下速度が遅く、末期腎不全の発症リスクが低いという。東北医科薬科大学医学部衛生学・公衆衛生学教室の佐藤倫広氏、同大学医学部内科学第三（腎臓内分泌内科）教室の橋本英明氏らが行ったリアルワールド研究の結果であり、詳細は「Diabetes, Obesity & Metabolism」に7月31日掲載された。　インクレチン関連薬であるDPP-4iは、国内の2型糖尿病治療薬として、プライマリケアを中心に最も多く処方されている。同薬は、基礎研究では血糖降下以外の多面的な効果が示唆されており、腎保護的に作用することが知られているが、臨床研究のエビデンスは確立されていない。過去に行われた臨床研究は、参加者が心血管疾患ハイリスク患者である、またはDPP-4i以外の血糖降下薬の影響が調整されていないなどの点で、結果の一般化が困難となっている。これを背景として佐藤氏らは、医療情報の商用データベース（DeSCヘルスケア株式会社）を用いて、実臨床に則した検討を行った。　2014～2021年のデータベースから、透析や腎移植の既往がなく、eGFR15mL/分/1.73m2超の30歳以上でデータ欠落のない2型糖尿病患者を抽出。eGFRが45mL/分/1.73m2以上のコホート（6万5,375人）ではeGFRの変化、eGFR45mL/分/1.73m2未満のコホート（9,866人）では末期腎不全への進行を評価アウトカムとして、ベースライン時点でのDPP-4iの処方（既存治療）の有無で比較した。　傾向スコアマッチングにより、患者数1対1のデータセットを作成。eGFR45以上のコホートは1万6,002のペア（計3万2,004人）となり平均年齢68.4±9.4歳、男性59.6％、eGFR45未満のコホートは2,086のペア（計4,172人）で76.5±8.5歳、男性60.3％となった。ベースライン特性をDPP-4i処方の有無で比較すると、両コホートともに年齢、性別、eGFR、各種臨床検査値、併存疾患、DPP-4i以外の血糖降下薬・降圧薬の処方などはよく一致していたが、DPP-4i処方あり群はHbA1cがわずかに高く（eGFR45以上は6.9±0.9対6.8±0.9％、eGFR45未満は6.8±1.0対6.7±0.9％）、服薬遵守率がわずかに良好だった（同順に84.1対80.4％、83.9対77.6％）。　解析の結果、eGFR45以上のコホートにおける2年後のeGFRは、DPP-4i処方群が－2.31mL/分/1.73m2、非処方群が－2.56mL/分/1.73m2で、群間差0.25mL/分/1.73m2（95％信頼区間0.06～0.44）と有意であり（P＝0.010）、3年後の群間差は0.66mL/分/1.73m2（同0.39～0.93）に拡大していた（P＜0.001）。ベースライン時に標準化平均差が10％以上の群間差が存在していた背景因子を調整した解析でも、同様の結果が得られた。　eGFR45未満のコホートでは、平均2.2年の観察期間中にDPP-4i処方群の1.15％、非処方群の2.30％が末期腎不全に進行し、カプランマイヤー法により有意差が認められた（P＝0.005）。Cox回帰分析から、DPP-4iの処方は末期腎不全への進行抑制因子として特定された（ハザード比0.49〔95％信頼区間0.30～0.81〕）。　著者らは、「リアルワールドデータを用いた解析から、DPP-4iが処方されている2型糖尿病患者の腎予後改善が示唆された」と結論付けている。同薬の腎保護作用の機序としては、本研究において同薬処方群のHbA1cがわずかに高値であり、かつその差を調整後にもアウトカムに有意差が認められたことから、「血糖改善作用のみでは説明できない」とし、既報研究を基に「サブクリニカルに生じている可能性のある腎虚血や再灌流障害を抑制するなどの作用によるものではないか」との考察が述べられている。ただし本研究ではDPP-4i処方後の中止が考慮されていない。また、既存治療者を扱った研究デザインのため残余交絡の存在が考えられることから、新規治療者を対象とした研究デザインによる再検証の必要性が述べられている。

　血糖管理のための第一選択薬としてDPP-4阻害薬（DPP-4i）を処方した場合とビグアナイド（BG）薬を処方した場合とで、合併症発生率に差はないとする研究結果が報告された。静岡社会健康医学大学院大学（現在の所属は名古屋市立大学大学院医学研究科）の中谷英仁氏、アライドメディカル株式会社の大野浩充氏らが行った研究の結果であり、詳細は「PLOS ONE」に8月9日掲載された。　欧米では糖尿病の第一選択薬としてBG薬（メトホルミン）が広く使われているのに対して、国内ではまずDPP-4iが処方されることが多い。しかし、その両者で合併症の発生率に差があるかは明らかでなく、費用対効果の比較もほとんど行われていない。これを背景として中谷氏らは、静岡県の国民健康保険および後期高齢者医療制度のデータを用いた後方視的解析を行った。　2012年4月～2021年9月に2型糖尿病と診断され、BG薬またはDPP-4iによる治療が開始された患者を抽出した上で、心血管イベント・がん・透析の既往、糖尿病関連の入院歴、インスリン治療歴、遺伝性疾患などに該当する患者を除外。性別、年齢、BMI、HbA1c、併存疾患、腎機能、肝機能、降圧薬・脂質低下薬の処方、喫煙・飲酒・運動習慣など、多くの背景因子をマッチさせた1対5のデータセットを作成した。　主要評価項目は脳・心血管イベントと死亡で構成される複合エンドポイントとして、イベント発生まで追跡した。副次的に、糖尿病に特異的な合併症の発症、および1日当たりの糖尿病治療薬剤コストを比較した。追跡開始半年以内に評価対象イベントが発生した場合はイベントとして取り扱わなかった。　マッチング後のBG薬群（514人）とDPP-4i群（2,570人）の特徴を比較すると、平均年齢（68.39対68.67歳）、男性の割合（46.5対46.9％）、BMI（24.72対24.67）、HbA1c（7.24対7.22％）、収縮期血圧（133.01対133.68mmHg）、LDL-C（127.08対128.26mg/dL）、eGFR（72.40対72.32mL/分/1.73m2）などはよく一致しており、その他の臨床検査値や併存疾患有病率も有意差がなかった。また、BG薬、DPP-4i以外に追加された血糖降下薬の処方率、通院頻度も同等だった。　中央値4.0年、最大8.5年の追跡で、主要複合エンドポイントはBG薬群の9.5％、DPP-4i群の10.4％に発生し、発生率に有意差はなかった（ハザード比1.06〔95％信頼区間0.79～1.44〕、P＝0.544）。また、心血管イベント、脳血管イベント、死亡の発生率を個別に比較しても、いずれも有意差はなかった。副次評価項目である糖尿病に特異的な合併症の発生率も有意差はなく（P＝0.290）、糖尿病性の網膜症、腎症、神経障害を個別に比較しても、いずれも有意差はなかった。さらに、年齢、性別、BMI、HbA1c、高血圧・脂質異常症・肝疾患の有無で層別化した解析でも、イベント発生率が有意に異なるサブグループは特定されなかった。　1日当たり糖尿病治療薬剤コストに関しては、BG薬は60.5±70.9円、DPP-4iは123.6±64.3円であり、平均差63.1円（95％信頼区間56.9～69.3）で前者の方が安価だった（P＜0.001）。　著者らは、本研究が静岡県内のデータを用いているために、地域特性の異なる他県に外挿できない可能性があることなどを限界点として挙げた上で、「2型糖尿病患者に対して新たに薬物療法を開始する場合、BG薬による脳・心血管イベントや死亡および糖尿病に特異的な合併症の長期的な抑制効果はDPP-4iと同程度であり、糖尿病治療薬剤コストは有意に低いと考えられる」と総括している。

　末期腎不全を患っているが腎移植の対象とはならない高齢患者に透析を行っても、得られるベネフィットと健康上のリスクのバランスは悪く、透析を行わない選択肢を検討する方が望ましいケースもあるとする研究結果が報告された。この研究によると、腎不全の診断後1カ月以内に透析を開始した高齢患者は、透析開始まで1カ月以上待った患者や透析を受けなかった患者に比べて、生存日数は平均で9日長かったものの、入院日数も13.6日多かったことが明らかになったという。米スタンフォード大学医学部腎臓学分野のMaria Montez-Rath氏らによるこの研究結果は、「Annals of Internal Medicine」に8月20日掲載された。　この研究でMontez-Rath氏らは、米国退役軍人省（VA）のデータを用いて、2010年から2018年の間に慢性腎不全の診断を受けた65歳以上の患者2万440人（平均年齢77.9歳）の健康記録を評価した。これらの患者は、推算糸球体濾過量（eGFR）が12mL/分/1.73m2以下で、腎臓移植の対象にはされていなかった。Montez-Rath氏らは、患者を診断後30日以内に透析を開始した群（透析群）と、医学的管理を継続した群（医学的管理群）に分けた。　診断から透析開始までの期間中央値は、透析群で8.0日、医学的管理群で3.0年であった。3.0年の追跡期間における平均生存日数は、透析群で770日、医学的管理群で761日であったが、有意な群間差は認められなかった（差9.3日、95％信頼区間−17.4〜30.1日）。その一方で、透析群では医学的管理群に比べて、自宅で過ごした日数が13.6日少なかった。年齢層別に検討すると、65〜79歳では透析群は医学的管理群よりも平均生存日数が16.6日長かったが、自宅で過ごした日数は14.4日少なかった。一方、80歳以上では、透析群は医学的管理群よりも平均生存日数が60.0日長かったが、自宅で過ごした日数は12.9日少なかった。さらに、医学的管理群の中でも、追跡期間中に透析を開始しなかった患者と透析群を対象に検討すると、透析群の方が生存期間は77.6日長かったが、自宅で過ごした日数は14.7日少なかった。　こうした結果を受けてMontez-Rath氏は、「透析は、75歳や80歳の患者が本当に望んでいることなのだろうか」と疑問を呈する。同氏は、「本研究結果は、診断後すぐに透析を開始すれば生存期間は延びるかもしれないが、透析に長い時間を費やすことになり、入院が必要になる可能性も高まることを示している」と付け加えている。　論文の上席著者であるスタンフォード大学医学部腎臓学教授のManjula Tamura氏は、「透析は、けいれんや疲労などの副作用を伴う上に、通常、1回当たり3～4時間の通院が週に3回必要になる、かなり集中的な治療であり、生活習慣の大きな変化を伴う」と指摘する。そして、「全ての患者にとって、特に高齢患者にとって、透析開始により得るものと失うものを理解することは極めて重要だ。患者と医師は、透析を行うかどうかと透析開始のタイミングを慎重に検討すべきだ」と主張する。　Montez-Rath氏は、「患者やその家族は、透析が唯一の選択肢である、あるいは透析により寿命が大幅に延びると考えがちだ。患者は、透析が何を意味するのかをよく理解せずに同意してしまうことが多い」と話す。一方Tamura氏は、医師の方も、患者に希望を与えたい、あるいは透析治療の欠点を十分に理解していないという理由で患者に透析を勧めることがあると指摘する。　Tamura氏は、「医師は、フレイルのある高齢患者に対する透析を、延命の手段ではなく、症状緩和を目的とする治療として説明することを検討する必要があるかもしれない」との考えを示す。同氏は、「現在、透析は、患者にとって生きるか死ぬかの選択肢として捉えられることが多い。このように説明されると、患者には透析が自分の目的に合致するかどうかを考える余裕がなくなる上に、治療により得られるベネフィットやウェルビーイングの過大評価にもつながる。しかし、透析が症状緩和として説明されると、患者は透析により得られるものもあれば失うものもあるということをより理解しやすくなるだろう」と話している。

1 疾患概要■ 概念・定義1966年、角膜混濁、貧血、蛋白尿を呈し、慢性腎炎の疑いで33歳の女性がノルウェー・オスロの病院でみつかった。腎機能は正常ではあるが、血清アルブミンはやや低く、血漿総コレステロール、トリグリセリドが高値で、コレステロールのほとんどはエステル化されていなかった。腎生検では糸球体係蹄に泡沫細胞が認められた。その後、患者の姉妹に同様の所見を認め、遺伝性の疾患であることが疑われた。その後、ノルウェーで別の3家系がみつかり、後にこれらの患者は同一の遺伝子異常を保有していた。患者は血中のレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）活性を欠損しており、NorumとGjoneによりこの疾患が家族性LCAT欠損症（Familial LCAT deficiency：FLD）と名付けられた。後にCarlsonとPhilipsonによって魚眼病（Fish eye disease：FED）が報告された。LCATは、血漿リポタンパク質上のコレステロールのエステル化反応を触媒し、この反応はHDL上とアポリポ蛋白（アポ）B含有リポ蛋白（LDLとVLDL）上の両方で起こる。前者をα活性、後者をβ活性と呼ぶ。LCAT蛋白のα活性とβ活性の両者を欠損する病態がFLD、α活性のみを欠損する病態がFEDと定義されている。現在これらはいずれもLCAT遺伝子の変異による常染色体潜性遺伝性疾患であることが知られており、LCAT機能異常を原因とする脂質代謝異常とリポ蛋白異常を介してさまざまな合併症を引き起こす1-3）。わが国では、2015年7月1日に指定難病（259）として認定されている。■ 疫学FLDおよびFED症例の大部分はヨーロッパで報告されており、FLD症例報告数は男性が多い。ヘテロ接合体の地理的分布は、FEDとFED患者にみられる分布と同じである。興味深いことに、ヘテロ接合体の性別分布は、FED変異とFLD変異のヘテロ接合体の男女比は同等であると報告されている。角膜混濁はほぼすべてのFLDおよびFED患者に認められる。HDL-C値は、FLDとFEDの両者で一様に低く、ほとんどの患者で10mg/dL未満である。FLD症例の85％以上は報告時に蛋白尿を呈しているが、FED症例では蛋白尿は報告されていない。FLD患者のほとんどは貧血を合併している。臨床学的に明らかな動脈硬化性心血管疾患は、FLD患者の10％程度、FED患者の25％程度で報告されている。■ 病因第16番染色体短腕に存在するLCAT遺伝子の変異が原因である。単一遺伝子（LCAT遺伝子）の変異による先天性疾患であり、常染色体潜性遺伝形式をとり、既報では100万人に1人程度の頻度であると述べられている。わが国において同定されている遺伝子変異は20種類程度ある。■ 症状LCAT欠損症の典型的な臨床所見を表に記載した。表　LCAT欠損症の典型的臨床所見画像を拡大するLCAT活性測定法は外因性（HDL様）基質を用いる方法でα活性を評価できる。内因性基質を用いる方法では、血中の総エステル化活性（Cholesterol esterification rate：CER）が評価できる。これらを併用することで、FLDとFEDの鑑別が可能である。1）脂質代謝異常LCATによる血漿リポ蛋白上のコレステロールのエステル化反応は、アポA-IやEなどのアポリポ蛋白の存在を必要とする。FLDやFEDにおけるLCAT活性の低下はHDL-Cの顕著な減少を引き起こし、未熟なHDLが血漿中に残り、電子顕微鏡観察で連銭形成として現れる。このHDLの成熟や機能の障害に伴ってさまざまな合併症が引き起こされる。2）眼科所見角膜混濁はしばしば本症で認識される最初の臨床所見であり、幼少期から認められる。患者角膜実質に顕著な遊離コレステロールとリン脂質の蓄積が観察される。FLDよりもFEDにおいてより顕著である。本症では中心視力は比較的保たれているものの、コントラスト感度の低下が顕著であり、患者は夜盲、羞明といった自覚症状を訴えることがある。3）血液系異常赤血球膜の脂質組成異常により標的赤血球が出現し溶血性貧血が認められる。赤血球の半減期が健常人の半分程度である。また、溶血のため血糖値と比較してHbA1cが相対的に低値となる。4）蛋白尿、腎機能障害幼少期から重篤になるケースは報告されていないが、蛋白尿から進行性の腎不全を発症する。FEDでは一般に認められない。患者LDL分画に異常リポ蛋白が認められ、それが腎機能障害と関連することが示唆されている。5）動脈硬化前述のように動脈硬化性心血管疾患を合併することがある。しかし、これまでに行われている研究の範囲では、LCAT欠損が動脈硬化性心血管疾患のリスクとなるかどうかはどちらとも言えず、はっきりとした結論は得られていない。■ 予後本症の予後を規定するのは、腎機能障害であると考えられる。特定のFLD変異を有する1家系を中央値で12年間追跡調査した研究によると、ホモ接合体ではeGFRが年平均3.56mL/min/1.73m2悪化したのに対し、ヘテロ接合体では1.33mL/分/1.73m2、対照では0.68mL/min/1.73m2であった4）。また、これまでの症例報告をまとめた最近の総説において、FLD患者は年平均6.18mL/min/1.73m2悪化していると報告されている3）。18例のFLD患者を中央値で12年間追跡調査した研究では、腎イベント（透析、腎移植、腎合併症による死亡）は中央値46歳で起こると報告されている5）。これらの報告から、典型的な症例では、蛋白尿を30歳頃から認め、腎不全を40〜50歳で発症すると考えられる。FLDとFEDに共通して、角膜混濁の進行による患者QOLの低下も大きな問題である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査角膜混濁、低HDL-C血症が本症を疑うべき主な臨床所見である。さらにFLDでは蛋白尿を認める場合がある。HDL-Cはほとんどの症例で10mg/dL未満である。LCATがコレステロールのエステル化を触媒する酵素であることから、総コレステロールに占めるエステル化コレステロールの割合（CE/TC）が低下する。CE/TCはFLDで著減するのに対し、α活性のみが欠損するFEDは大きく低下することはない。■ 特殊検査1）脂質検査HDLの主要なアポリポ蛋白であるアポA-I、A-IIが低下する。血清または血漿中LCAT活性の低下が認められる。LDL分画を中心として異常リポ蛋白が同定される。2）眼科検査Slit-lamp examination（細隙灯検査）により上皮を除く角膜層に灰白色の粒状斑が観察される。本症の患者の中心視力は、比較的保たれているケースが多い一方で、コントラスト感度検査で正常範囲から逸脱することが報告されている。■ 腎生検FLDが疑われる場合は腎生検が有用である。糸球体基底膜、血管内皮下への遊離コレステロールとリン脂質の沈着が認められる。泡沫細胞の蓄積、ボーマン嚢や糸球体基底膜の肥厚が観察される。電子顕微鏡観察では毛細管腔、基底膜、メサンギウム領域に高電子密度の膜構造の蓄積が認められる。■ 確定診断遺伝子解析においてLCAT遺伝子変異を認める。以下に本症の診断基準を示す。＜診断基準＞本邦におけるLCAT欠損症の診断基準を難病情報センターのホームページより引用した（2024年7月）。最新の情報については、当該ホームページまたは原発性脂質異常症に関する調査研究班のホームページで確認いただきたい。A．必須項目1．血中HDLコレステロール値25mg/dL未満2．コレステロールエステル比の低下（60％以下）B．症状1．蛋白尿または腎機能障害2．角膜混濁C．検査所見1．血液・生化学的検査所見（1）貧血（ヘモグロビン値＜11g/dL）（2）赤血球形態の異常（いわゆる「標的赤血球」「大小不同症」「奇形赤血球症」「口状赤血球」）（3）異常リポ蛋白の出現（Lp-X、大型TG rich LDL）（4）眼科検査所見：コントラスト感度の正常範囲からの逸脱D．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。他の遺伝性低HDLコレステロール血症（タンジール病、アポリポタンパクA-I欠損症）、続発性LCAT欠損症（肝疾患（肝硬変・劇症肝炎）、胆道閉塞、低栄養、悪液質など蛋白合成低下を呈する病態、基礎疾患を有する自己免疫性LCAT欠損症）二次性低HDLコレステロール血症*1（*1 外科手術後、肝障害（とくに肝硬変や重症肝炎、回復期を含む）、全身性炎症疾患の急性期、がんなどの消耗性疾患など、過去6ヵ月以内のプロブコールの内服歴、プロブコールとフィブラートの併用（プロブコール服用中止後の処方も含む））E．遺伝学的検査LCAT遺伝子の変異＜診断のカテゴリー＞必須項目の2項目を満たした例において、以下のように判定する。DefiniteB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外し、Eを満たすものProbableB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外したもの3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 臓器移植腎移植は一時的な腎機能改善には効果があるが、再発のリスクがある。角膜移植も同様である。■ 食事および薬物治療低脂肪食により腎機能障害の進展が遅延した症例がある。腎機能の増悪の予防や改善を目的とした薬物療法が行われた症例がある。いずれも対症療法であり、長期の進展予防効果や再発の可能性は明らかでない。■ 人工HDL（HDL-mimetic）人工HDLの輸注により腎機能の低下が遅延し、腎生検では脂質沈着がわずかに減少したと報告されている。■ 酵素補充療法組換え型LCAT蛋白の輸注によるものと、遺伝子治療による酵素補充療法が考えられる。1）組換え型LCAT製剤米国で組換え型LCATの臨床試験が1例実施され、脂質異常の改善とともに貧血、腎機能の改善が認められたが、その効果は2週間程度であった。繰り返し投与が必須であり、また、臨床試験期間中に組換え型LCATの供給が不足し、当該患者は透析治療に移行したと報告されている。2）遺伝子治療遺伝子治療は、より持続的な酵素補充が可能であると考えられる。LCAT遺伝子発現アデノ随伴ウイルスベクターが動物実験で評価されている。わが国で脂肪細胞を用いたex vivo遺伝子細胞治療が、臨床試験段階にある。投与された1例において、LCAT活性は臨床試験期間を通じて患者血清中に検出されている。これらは長期の有効性が期待される。4 今後の展望FLDとFEDの診断には、代謝内科、眼科、腎臓内科など複数の診療科の関与が必要であること、また、本疾患が自覚症状に乏しいことなどにより診断が遅れる、もしくは診断に至っていない患者がいると考えられる。わが国では、現状LCAT活性の測定や遺伝子検査は保険適用対象外であり、このことも医師が患者を診断することを困難にしている。現在、遺伝子組換え製剤の輸血や遺伝子・細胞治療によるLCAT酵素補充療法が開発中である。近い将来、これらの治療法が実用化され、患者のQOLが改善されることが期待される。5 主たる診療科代謝内科、眼科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患政策研究事業（原発性脂質異常症に関する調査研究）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会ガイドライン「低脂血症の診断と治療 動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版」（2023年6月30日発行）（医療従事者向けのまとまった情報）千葉大学医学部附属病院【動画】LCAT欠損症について【動画】LCAT欠損症の治療について未来開拓センター（いずれも一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報LCAT欠損症患者会（患者とその家族および支援者の会）1）Santamarina-Fojo S, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. 2001;2817-2833.2）Kuroda M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;28:679-691.3）Vitali C, et al. J Lipid Res. 2022;63:100-169.4）Fountoulakis N, et al. Am J Kidney Dis. 2019;74:510-522.5）Pavanello C, et al. J Lipid Res. 2020;61:1784-1788.公開履歴初回2024年9月12日

　がん関連の循環器合併症に臨床応用が望まれるダルテパリン、デクスラゾキサンの適応外使用について、また、アントラキノン心筋症に対する新たな予防薬について第7回日本腫瘍循環器学会学術集会で発表された。　同学会の保健委員会委員長であるJCHO星ヶ丘医療センターの保田知生氏は、ダルテパリン、デクスラゾキサンの申請活動状況を報告した。　がん関連静脈血栓塞栓症（CAVT）に対する第1選択薬は低分子ヘパリン（LMWH）である。2007年には、FDA（米国食品医薬品局）がLMWHの1つであるダルテパリンナトリウムにCAVTの再発抑制に対する効能・効果を追加承認している。　日本におけるダルテパリンの効能・効果は血液透析時の凝固防止と汎発性血管内血液凝固症（DIC）で、CAVTは保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2020年3月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。ダルテパリンナトリウムのCAVT適応未承認は、グローバルでLMWHの次の治療薬として行われている直接経口抗凝固薬（DOAC）による予防の治験に日本が参加できないという影響も及ぼしているという。　鉄キレート剤であるデクスラゾキサンはアントラサイクリン系抗がん剤による心筋症発症抑制に唯一有用性が証明されている薬剤である。海外では、アントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出と共に心筋症予防でも承認されている。　一方、日本での効能・効果はアントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出であり、同剤による心筋症は保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2021年5月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。一方、2023年2月にNHKがアントラサイクリン心筋症を取り上げた番組を報道し注目を浴びた。　デクスラゾキサンの申請活動が続く中、アントラサイクリン心筋症については、新たな可能性が示されている。九州大学病院の池田 昌隆氏は、アントラサイクリンによる心毒性抑制薬として、がんの診断で活用されている5-ALAの可能性を発表した。　池田氏は鉄の蓄積により心筋特異的に誘導される細胞死「フェロトーシス」がアントラサイクリン心筋症の原因の1つであることから、同症の予防標的としてフェロトーシスに注目。動物モデルでヘムの前駆体である5-ALAが、ドキソルビシンによる細胞死とLVEF低下抑制を示すことを明らかにした。現在、第I・II相試験を計画中だという。

　人工呼吸器を要する重症患者への高用量タンパク質投与は標準量タンパク質投与と比較して、健康関連QOLを悪化させ、集中治療室（ICU）入室後180日間の機能的アウトカムを改善しなかった。オランダ・マーストリヒト大学のJulia L. M. Bels氏らPRECISe study teamが、同国とベルギーで実施した「PRECISe試験」の結果を報告した。先行研究で、重症患者へのタンパク質投与量の増加が、筋萎縮を緩和し長期的アウトカムを改善する可能性が示されていた。Lancet誌オンライン版2024年8月17日号掲載の報告。高用量（2.0g/kg/日）vs.標準量（同1.3g/kg/日）の無作為化試験　PRECISe試験は、オランダの5病院とベルギーの5病院で行われた研究者主導の多施設共同並行群間二重盲検無作為化比較試験である。機械的人工呼吸器を装着した重症患者への経腸栄養によるタンパク質投与について、高用量（すわなち1日当たり2.0g/kg）が標準量（同1.3g/kg）と比較して、健康関連QOLと機能的アウトカムを改善するかどうかを評価した。試験組み入れ基準は、ICU入室後24時間以内に侵襲的人工呼吸器による管理を開始し、同装着期間が3日以上と予想されることとした。除外基準は、経腸栄養禁忌、瀕死状態、BMI値18未満、透析不要コードの腎不全、または肝性脳症であった。　患者は双方向ウェブ応答システムを介して、2つの試験群に対応した4つの無作為化ラベルの1つ（すなわち各群2つの無作為化ラベルを有する標準または高タンパク質群）に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。無作為化には置換ブロック法が用いられ、ブロックサイズは8および12で試験施設ごとに層別化した。参加者、ケア提供者、研究者、アウトカム評価者、データ分析者、独立データ安全性監視委員会はすべて割り付けについて盲検化された。　患者は、1.3kcal/mLおよび0.06g/mLのタンパク質（標準タンパク質）または1.3kcal/mLおよび0.10g/mLのタンパク質（高タンパク質）を含む経腸栄養剤を投与された。本試験の栄養介入は、患者のICU入室中で経腸栄養が必要とされた期間（最長90日）に限定された。　主要アウトカムは、無作為化後30日、90日、180日時点でのEuroQoL 5-Dimension 5-level（EQ-5D-5L）健康効用値（health utility score）で、ベースラインのEQ-5D-5L健康効用値で補正し評価した。180日間の試験期間中、高タンパク質でEQ-5D-5L健康効用値が低い　2020年11月19日～2023年4月14日に935例が無作為化された。うち335例（35.8％）が女性、600例（64.2％）が男性で、465例（49.7％）が標準タンパク質群に、470例（50.3％）が高タンパク質群に割り付けられた。　標準タンパク質群の430/465例（92.5％）と、高タンパク質群の419/470例（89.1％）が、主要アウトカムの評価を受けた。　主要アウトカムである無作為化後180日間のEQ-5D-5L健康効用値（30日、90日、180日時点で評価）は、高タンパク質群の患者が標準タンパク質群の患者より低く、平均群間差は－0.05（95％信頼区間[CI]：－0.10～－0.01、p＝0.031）であった。　安全性アウトカムに関して、全フォローアップ期間中の死亡確率は標準タンパク質群0.38（SE 0.02）、高タンパク質群0.42（SE 0.02）であった（ハザード比：1.14、95％CI：0.92～1.40、p＝0.22）。　高タンパク質群の患者では、消化管不耐性症状の発生頻度が高かった（オッズ比：1.76、95％CI：1.06～2.92、p＝0.030）。その他の有害事象の発現頻度は群間で差がなかった。

　外科医にとっての登竜門とも言えるが、奥も深いとされるヘルニア手術。その診療指針である『鼠径部ヘルニア診療ガイドライン2024 第2版』が5月に発刊された。治療は外科手術が中心となるものの、鼠径部ヘルニアは日常診療で遭遇しやすい疾患の1つであるため、非専門医も治療動向については知っておきたい領域だろう。そこで今回、ガイドライン作成検討委員会委員長を務めた井谷 史嗣氏（広島市民病院 外科上席主任部長）にガイドライン（GL）の改訂点や非専門医も知っておきたい内容について話を聞いた。　本GLは、大腿ヘルニアを含む鼠径部ヘルニアと小児分野を広くカバーした初版（2015年版）の特徴を継承しつつ全面改訂されたもので、井谷氏は「Mindsの作成マニュアル基準に則りメタアナリシスを行いエビデンスレベルの高いものを作成した」と説明、本GLの特徴として以下の3つを挙げた。＜今回の主な改訂点＞（1）鼠径部切開法に関して、ヨーロッパヘルニア学会（EHS）のGLにまとめられていないMesh plug法やKugel法などにも言及（CQ7-1～3、p.30～35）（2）CQとしてはデータが不足するも、臨床上、重要な課題と考えられるものをコラムとして掲載（CQ1-1～2-1、p.16～18ほか）（3）初版では初回Lichtenstein法において軽量メッシュが推奨されていたが、今回はどちらか一方を強く推奨することはできないと記載（CQ12-1、p.45）成人鼠径ヘルニア発症における危険因子　鼠径部ヘルニアの発症因子について、本GLのClinical Question（CQ）1-1『成人鼠径ヘルニア発症における危険因子は何か？』（p.16）によると、明確なエビデンスはなく推奨の方向性やエビデンスの確実性は明示していないが、男性、高齢、白人、鼠径ヘルニアの家族歴が挙げられている。また、既往歴としてはヘルニアの病歴、食道裂孔ヘルニア、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、前立腺全摘除術、前立腺肥大症などの下部尿路機能障害、腹膜透析などが、生活歴としては、肉体労働の量、飲酒歴、喫煙歴が報告されている。　同様に成人大腿ヘルニア発症の危険因子について、教科書的には高齢でやせ型、多産の女性に多いと記されているが、指示する明確なエビデンスがないとしている（CQ2-1、p.18）。リスクと隣り合わせ、鼠径部ヘルニア術　鼠径部ヘルニアの治療は今も外科的手術が一般的であり、リスクが少ない患者であれば高齢者でも同意の下で実施する。一方、無症候性の場合には手術および経過観察の双方が許容される（CQ5-1、p.26）。鼠径部ヘルニアの発症ピークは小児あるいは70代以降であるが、「腹筋を使うようなスポーツをする人、仕事で重い荷物を扱う人では発症しやすく注意が必要。また、無症候であってもトイレの際に気張りにくい場合などには手術が考慮される」とコメントした。　鼠径部ヘルニア、大腿ヘルニア共に術式は鼠径部切開法か腹腔鏡手術を選択するが、現在の腹腔鏡手術の普及率は2021年のNational Clinical Database （NCD）1）よると6割に上る。それぞれの推奨度についてはCQ7-1～CQ9-1（p.30～40）を参照されたい。一方、鼠径部ヘルニア手術の課題として、同氏は「本治療は外科手術の基本であるものの、良性疾患であるがゆえに再発した際の言い訳がきかず、術後に神経損傷などによる慢性疼痛を発症した場合には医療訴訟にもなりかねない。現在は内視鏡手術が普及してきたので鼠径部解剖がよりわかりやすくなったが、単純ではないため手術は非常に奥が深いものと言える。にもかかわらず、急患が来院した場合にはヘルニア専門外の医師の対応も必要となる分野」と、専門を問わず知識を持っておく必要性について言及し、「若手・非専門医にも鼠径部ヘルニアに興味を持ってもらい、一定レベルに達する教育・指導を普及させていきたい。まずは外科医の皆さまには本GLのCQすべてに目を通してもらいたい」とコメントした。　現在、日本ヘルニア学会は鼠径部ヘルニア診療に関する研究、教育および診療の向上を目的として、鼠径部ヘルニア修得医認定制度の整備を進めており、本年は11月30日まで応募を受け付けている。脱腸ベルトは使っていい？その効果は？　鼠径部ヘルニアはちまたでは“脱腸”と表現され、新聞広告などで「脱腸ベルト（ヘルニアバンド）」なるものが販売されているため、これに関する問い合わせを受ける医師もいるのではないだろうか。GLではこれについて言及していないが、同氏は「治療目的としての効果は得られない。しかし、手術までの待機期間（1～2ヵ月）に痛みを軽減する目的での利用は問題ない」と述べ、「みやざき外科・ヘルニアクリニックの宮崎 恭介氏によると、自己判断で購入し長年使っている方がいるのが実情で、そのような方から問い合わせがあるという。脱腸ベルトを長年使用している方には圧迫による瘢痕組織ができるため、初発ヘルニアでも再発ヘルニアのような癒着があり、手術がしづらくなるため推奨はせず、 “脱腸ベルトを使ってもヘルニアは治りません。治すためには手術しかありません”と説明されている」とのコメントであった。　最後に同氏は「今後、本GLは英文化を検討しているが、内容は外科医を対象としたCQに偏っている。外科医以外の医師の参考にもなるような鼠径部ヘルニアの総論的な視点を含むCQも必要といった声が寄せられているので、これを今後の課題としていく」と締めくくった。

腎盂腎炎のときによく使う抗菌薬セフトリアキソンを極める！Teaching point（1）セフトリアキソンは1日1回投与が可能で、スペクトラムの広さ、臓器移行性のよさ、腎機能での調整が不要なことから、腎盂腎炎に限らず多くの感染症に対して使用される（2）セフトリアキソンとセフォタキシムは、スペクトラムがほぼ同じであるが、投与回数の違い、腎機能での調整の有無の違いがある（3）セフトリアキソンは利便性から頻用されているが、効かない菌を理解し状況に合わせて注意深く選択する必要があることや、比較的広域な抗菌薬で耐性化対策のために安易に使用しないことに注意する（4）セフトリアキソンは、1日1回投与の特徴を活かして、外来静注抗菌薬療法（OPAT）に使用される1.セフトリアキソンの歴史セフトリアキソンは、1978年にスイスのF. Hoffmann-La Roche社のR. Reinerらによって既存のセファロスポリン系薬よりさらに強い抗菌活性を有する新しいセファロスポリンの研究開発のなかで合成された薬剤である。特徴としては、強い抗菌活性と広い抗菌スペクトラムならびに優れたβ-ラクタマーゼに対する安定性を有し、かつ既存の薬剤にはない独特な薬動力学的特性をも兼ね備えている。血中濃度半減期が既存のセファロスポリンに比べて非常に長く、組織移行性にも優れるため、1日1回投与で各種感染症を治療し得る薬剤として、広く使用されている。わが国においては、1986年3月1日に製造販売承認後、1986年6月19日に薬価基準収載された。海外では筋注での投与も行うが、わが国においては2024年8月時点では、添付文書上は認められていない。2.特徴セフトリアキソンは、セファゾリン、セファレキシンに代表される第1世代セファロスポリン、セフォチアムに代表される第2世代セファロスポリンのスペクトラムから、グラム陰性桿菌のスペクトラムを広げた第3世代セファロスポリンである。多くのセファロスポリンと同様に、腸球菌（Enterococcus属）は常に耐性であることは、同菌が引き起こし得る尿路感染や腹腔内感染の治療を考える際には重要である。その他、グラム陽性球菌としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に耐性がある。グラム陰性桿菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、Stenotrophomonas maltphilia、偏性嫌気性菌であるBacteroides fragilisはカバーせず、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）も感受性があることが少ない。ESBL（extended-spectrum β-lactamase：基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ）産生菌やAmpC過剰産生菌といった耐性菌に対しては感受性がない。グラム陽性桿菌は、リステリア（Listeria monocytogenes）をカバーしない。血漿タンパク結合率が85～95％と非常に高く、半減期は健康成人で8時間程度と長いため、1日1回投与での治療が可能な抗菌薬となる。タンパク結合していない遊離成分が活性をもつ。そのため、重症患者ではセフトリアキソンの実際のタンパク結合は予想されるより小さいとされているが1）、その臨床的意義は現時点では不明である。排泄に関しては、尿中排泄が緩徐であり、1gを投与12時間までの尿中には40％、48時間までには55％の、未変化体での排泄が認められ、残りは胆汁中に、血清と比較して200～500％の濃度で分泌される。水溶性ではあるが、胸水、滑液、骨を含む、組織や体液へ広く分布し、髄膜に炎症あれば脳脊髄移行性が高まり、高用量投与で髄膜炎治療が可能となるため、幅広い感染症に使用される。3.腎盂腎炎でセフトリアキソンを選択する場面は？腎盂腎炎の初期抗菌薬治療は、解剖学的・機能的に正常な尿路での感染症である「単純性」か、それ以外の「複雑性」かを分類し、さらに居住地域や医療機関でのアンチバイオグラム、抗菌薬使用歴、過去の培養検査での分離菌とその感受性結果を踏まえて抗菌薬選択を行う。いずれにしても腎盂腎炎の起因菌は、主に腸内細菌目細菌（Enterobacterales）となり、大腸菌（Escherichia coli）、Klebsiella属、Proteus mirabilisが主な起因菌となる2）。セフトリアキソンは一般的にこれらをすべてカバーするため、多くのマニュアルにおいて第1選択とされている。しかし、忘れられがちであるが、セフトリアキソンは比較的広域な抗菌薬であり、これらの想定した菌の、その地域でのアンチバイオグラム上のセファゾリンやセフォチアムの耐性率が低ければ、1日1回投与でなければいけない事情がない限り、後述の耐性化のリスクや注意点からも、セファゾリンやセフォチアムといった狭域の抗菌薬を選択すべきである。アンチバイオグラムを作成していない医療機関での診療の場合は、厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業（Japan Nosocomial Infections Surveillance：JANIS）の都道府県別公開情報3）や、国立研究開発法人国立国際医療研究センター内のAMR臨床リファレンスセンターが管理する感染対策連携共通プラットフォーム（Japan Surveillance for Infection Prevention and Healthcare Epidemiology：J-SIPHE）の公開情報4）を参考にする。国内全体を見た場合にはセファゾリンに対する大腸菌の耐性率は高く、多くの施設において使用しづらいのは確かである。一方で、セフトリアキソンは、前述の通り耐性菌である、ESBL産生菌、AmpC過剰産生菌、緑膿菌はカバーをしないため、これらを必ずカバーをする必要がある場面では使用を避けなければいけない。4.セフトリアキソンとセフォタキシムとの違いは？同じ第3世代セファロスポリンである、セフトリアキソンとセフォタキシムは、スペクトラムがほぼ同じであり、使い分けが難しい薬剤ではあるが、2剤の共通点・相違点について説明する。セフトリアキソンとセフォタキシムとのスペクトラムについては、尿路感染症の主な原因となる腸内細菌目細菌に対してのスペクトラムの違いはほとんどなく、対象菌を想定しての使い分けはしない。2剤の主な違いは、薬物速度、排泄が大きく異なる点である。セフォタキシムは投与回数が複数回になること、主に腎排泄であり腎機能での用法・用量の調整が必要であり、利便性からはセフトリアキソンのほうが優位性がある。しかし、セフトリアキソンが胆汁排泄を介して便中に排出され、腸内細菌叢を選択するためか5）、セフォタキシムと比較し、腸内細菌の耐性化をより誘導する可能性を示す報告が少なからずある6,7）。そのため、投与回数や腎機能などで制限がない限り、セフトリアキソンよりセフォタキシムの使用を優先するエキスパートも存在する。5.投与量論争？ 1gか2gかサンフォード感染症治療ガイドでは、化膿性髄膜炎を除く疾患では通常用量1〜2g静注24時間ごと、化膿性髄膜炎に対しては2g静注12時間ごと、Johns Hopkins ABX guidelineでは、化膿性髄膜炎を除く通常用量1〜2g静注もしくは筋注24時間ごと（1日最大4mg）での投与と記載されている。米国での集中治療室における中枢神経感染症のない患者でのセフトリアキソン1g/日と2g/日を後方視的に比較評価した研究において、セフトリアキソン1g/日投与患者で、2g/日投与患者より高い治療失敗率が観察された8）。腎盂腎炎ではないが、非重症市中肺炎患者を対象としたシステマティックレビュー・メタアナリシスでは、1g/日と2g/日の直接比較ではないが、同等の効果が期待できる可能性が示唆された9）。日本における全国成人肺炎研究グループ（APSG-J）という多施設レジストリからのデータを用いたpropensity score-matching研究において、市中肺炎に対するセフトリアキソン1g/日投与は2g/日と比較し、非劣性であった10）。以上から、現時点で存在するエビデンスからは、重症患者であれば、2g/日投与が優先され、軽症の肺炎やセフトリアキソンの移行性のよい臓器の感染症である腎盂腎炎であれば、1g/日も許容されると思われるが、1g/日投与の場合は、慎重な経過観察が必要と考える。6.セフトリアキソン使用での注意点【アレルギーの考え方】セファロスポリン系では、R1側鎖の類似性が即時型・遅延型アレルギーともに重要である11）。ペニシリン系とセファロスポリン系は構造的に類似しているが、分解経路が異なり、ペニシリン系は不完全な中間体であるpenicilloylが抗原となるため、ペニシリン系アレルギーがセファロスポリンアレルギーにつながるわけではない。セフトリアキソンは、セフォタキシム、セフェピムとR1で同一の側鎖構造（メトキシイミノ基）を有するため、いずれかの薬剤にアレルギーがある場合は、交差アレルギーが起こり得るので、使用を避ける。ただし、異なるR1側鎖を有する複数のセファロスポリン系にアレルギーがある場合は、β-ラクタム環が抗原である可能性があり、β-ラクタム系薬以外の抗菌薬を選択すべきである。【胆泥、偽性胆道結石症】小児で問題になることが多いが、セフトリアキソンは胆泥を引き起こす可能性があり、高用量での長期使用（3週間）により胆石症が報告されている。胆汁排泄はセフトリアキソンの排泄の40％までを占め、胆汁中の薬物濃度は血清の200倍に達することがある12,13）。過飽和状態では、セフトリアキソンはカルシウムと錯体を形成し、胆汁中に沈殿する。この過程は、経腸栄養がなく胆汁の停留がある集中治療室患者では、増強される可能性がある。以上から、重症患者、高用量や長期使用の際には、胆泥、胆石症のリスクになると考えられるため、注意が必要である。【末期腎不全・透析患者とセフトリアキソン脳症】脳症はセフトリアキソンの副作用のなかではまれであるが、報告が散見される。セフトリアキソンによる脳症の病態生理的メカニズムは完全には解明されていないが、血中・髄液中のセフトリアキソン濃度が高い場合に、β-ラクタム系抗菌薬による中枢神経系における脳内γ-アミノ酪酸（GABA）の競合的拮抗作用および興奮性アミノ酸濃度の上昇により、脳症が引き起こされると推定されている。セフトリアキソン関連脳症の多くは腎障害を伴い、患者の半数は血液透析または腹膜透析を受けていることが報告され、これらの患者のほとんどは、1日2g以上のセフトリアキソンを投与されていた14）。セフトリアキソンの半減期は、血液透析患者では正常腎機能患者と比較し、8～16時間と倍増することが判明しており15）、透析性の高いほとんどのセファロスポリンとは異なり、セフトリアキソンは血液透析中に透析されない14）。以上から、末期腎不全患者の血中および髄液中のセフトリアキソン濃度が高い状態が持続する可能性がある。サンフォード感染症治療ガイドやJohns Hopkins ABX guidelineなど、広く使われる抗菌薬ガイドラインでは、末期腎不全におけるセフトリアキソンの減量については言及されておらず、一般的には腎機能低下患者では投与量の調節は必要ないが、末期腎不全患者ではセフトリアキソンの減量を推奨するエキスパートも存在する。また1g/日の投与量でもセフトリアキソン脳症となった報告もあるため16）、長期投与例で、脳症を疑う症例があれば、その可能性に注意を払う必要がある。7.外来静注抗菌薬療法（OPAT）についてOPATはoutpatient parenteral antimicrobial therapyの略称で、外来静注抗菌薬療法と訳され、外来で行う静注抗菌薬治療の総称である。外来で点滴抗菌薬を使用する行為というだけではなく、対象患者の選定、治療開始に向けての患者教育、治療モニタリング、治療後のフォローアップまでを含めた内容となっている。OPATという名称がまだ一般的ではない国内でも、セフトリアキソンは1日1回投与での治療が可能という特性から、外来通院や在宅診療でのセフトリアキソンによる静注抗菌薬治療は行われている。外来・在宅でのセフトリアキソン治療は、本薬剤による治療が最も適切ではあるものの、全身状態がよく自宅で経過観察が可能で、かつアクセスがよく連日治療も可能な場合に行われる。OPATはセフトリアキソンに限らず、インフュージョンポンプという持続注射が可能なデバイスを使用することで、ほかの幅広い薬剤での外来・在宅治療が可能となる。詳細に関しては、馳 亮太氏（成田赤十字病院/亀田総合病院感染症内科）の報告を参考にされたい17）。1）Wong G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:6165-6170.2）原田壮平. 日本臨床微生物学会雑誌. 2021;31(4):1-10.3）厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業：道府県別公開情報.4）感染対策連携共通プラットフォーム：公開情報.5）Muller A, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;54:173-177.6）Tan BK, et al. Intensive Care Med. 2018;44:672-673.7）Grohs P, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:786-789.8）Ackerman A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64:e00066-20.9）Telles JP, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019;17:501-510.10）Hasegawa S, et al. BMC Infect Dis. 2019;19:1079.11）Castells M, et al. N Engl J Med. 2019;381:2338-2351.12）Arvidsson A, et al. J Antimicrob Chemother. 1982;10:207-215.13）Shiffman ML, et al. Gastroenterology. 1990;99:1772-1778.14）Patel IH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1984;25:438-442.15）Cohen D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24:529-532.16）Nishioka H, et al. Int J Infect Dis. 2022;116:223-225.17）馳 亮太ほか. 感染症学雑誌. 2014;88:269-274.

　アストラゼネカは、2024年7月26日付のプレスリリースで、免疫不全患者に対するCOVID-19の曝露前発症抑制を目的として開発を進めている長時間作用型モノクローナル抗体sipavibartについて、製造販売承認を厚生労働省に申請したと発表した。　本申請は、第III相SUPERNOVA試験の結果に基づく。SUPERNOVA試験は、COVID-19の発症抑制を目的としてsipavibartの安全性および有効性を対照（チキサゲビマブ/シルガビマブまたはプラセボ）と比較評価する大規模な第III相、国際共同、無作為化、二重盲検比較試験であり、免疫不全患者を対象にCOVID-19に対する有効性データを提供する唯一の試験である。本試験は、SARS-CoV-2のすべての変異株によって引き起こされる症候性COVID-19発症の相対リスクの減少、F456L変異を有さないSARS-CoV-2変異株によって引き起こされる症候性COVID-19発症の相対リスクの減少の2つの主要評価項目を達成した。また、本試験では、試験期間中に感染者において複数の異なるSARS-CoV-2変異株が確認されるという、変異株が進化し続ける状況において、sipavibartの潜在的な有用性が示された。　SUPERNOVA試験の対象となった免疫不全患者集団には、血液がん患者、臓器移植レシピエント、透析を要する末期腎不全患者、B細胞枯渇療法を受けてから1年以内の患者、免疫抑制薬を使用中の患者が含まれている。

　血液透析（HD）患者を含む慢性腎臓病（CKD）を併存する関節リウマチ（RA）患者の治療薬についてのエビデンスは限られている。今回、虎の門病院腎センター内科・リウマチ膠原病科の吉村 祐輔氏らはCKD患者における生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARD）の有効性・安全性を明らかにした。腎機能低下群においてもbDMARDの継続率はおおむね保持され、とくに、インターロイキン-6（IL-6）阻害薬は、推定糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73m2未満の患者で薬剤継続率が有意に高く、無効による中止が少なかったことから、IL-6阻害薬はほかの bDMARDと比較し、単剤での治療がより有効であることを示唆した。Annals of the Rheumatic Diseases誌オンライン版2024年7月4日号掲載の報告。　本研究は、国内のHD患者を含むCKDを伴うRA患者において、最初に用いられたbDMARDの有効性・安全性を評価することを目的に、2004～21年に2つの医療機関でbDMARDを新規処方されたRA患者425例を対象に後ろ向きコホート研究を実施した。対象患者を腎機能レベルと処方されたbDMARDの作用機序別（TNFα阻害薬、IL-6阻害薬、アバタセプト［CTLA-4 Ig］）で分類し、bDMARDの初回処方日から（1）最初のbDMARDの中止、（2）全死因死亡、（3）中止（追跡不能による打ち切り/2021年12月末の観察期間終了に伴う打ち切り）のいずれか早い日まで追跡調査した。　主要評価項目は薬剤の36ヵ月継続率で、副次評価項目は疾患活動性評価－C反応性蛋白/赤血球沈降速度（DAS28- CRP/ESR）の変化、プレドニゾロン投与量、薬剤中止理由（無効、感染、副作用、その他）などが含まれた。　主な結果は以下のとおり。・CKDステージはG1：165例、G2：140例、G3a：36例、G3b：14例、G4：27例、G5：43例だった。・処方の内訳はTNFα阻害薬347例（インフリキシマブ：112例、エタネルセプト：98例、セルトリズマブ：65例、ゴリムマブ：45例、アダリムマブ：27例）、IL-6阻害薬36例（トシリズマブ：34例、サリルマブ：2例）、アバタセプト42例だった。・eGFR（mL/分/1.73m2）区分を≥60、30～60、＜30の3つに分け、薬剤の作用機序別に36ヵ月継続率を調査したところ、全bDMARD（45.2％、32.0％、41.4％）、TNFα阻害薬（45.3％、28.2％、34.0％）、IL-6阻害薬（47.4％、66.7％、71.4％）、アダパセプト（42.9％、37.5％、33.3％）であった。・腎機能低下群においてもbDMARDの継続率はおおむね保持されたが、eGFR＜30患者のTNFα阻害薬の継続率はGFR≥60と比較し有意に低かった。・一方、IL-6阻害薬はeGFR＜30患者において最も継続率が高く、無効による中止率も最も低かった （ハザード比：0.11、95％信頼区間：0.02～0.85、p＝0.03）。・eGFR＜30の患者のサブ解析において、HD患者と非HD患者でbDMARDの36ヵ月継続率に有意差を認めなかった。・全bDMARDは、すべてのグループにおいてDAS28-CRP/ESRを改善し、プレドニゾロンの投与量を減らした。・CKDが進行してもbDMARDの薬剤継続率は大幅に低下しなかった。　研究者らは「本研究結果より、HD患者を含むCKD合併RA患者に対する効果的かつ安全な治療選択肢として bDMARD、とくにIL-6阻害薬の検討を支持する」としている。

　推算糸球体濾過値（eGFR）は、心不全患者の心臓突然死の独立予測因子であり、リスク予測において左室駆出率（LVEF）にeGFRを追加することが有用であるという研究結果が発表された。藤田医科大学ばんたね病院循環器内科の祖父江嘉洋氏らが行った前向き研究の成果であり、「ESC Heart Failure」に6月10日掲載された。　心不全患者の心臓突然死の予防において、LVEFおよびNYHA心機能分類に基づき植込み型除細動器（ICD）の適応が考慮される。ただ、軽度から中等度の慢性腎臓病（CKD）を有する患者に対するICDの有用性に関して、これまでの研究の結果は一貫していない。そこで著者らは今回、心臓突然死における腎機能の役割を検討するため、2008年1月から2015年12月に非代償性心不全で入院したNYHA分類II～III度の患者を対象として、心臓突然死の発生を追跡し、心臓突然死の予測因子を検討する前向き研究を行った。　入院中に死亡した患者や透析患者などを除外した結果、解析対象患者は1,676人だった。対象患者の平均年齢は74±13歳、男性の割合は56％で、平均LVEFは40±15％、ほとんどの患者（87％）は退院時のNYHA分類がII度だった。　追跡期間中央値25カ月（四分位範囲4～70カ月）の間に、198人（11.8％）が心臓突然死により死亡した。退院から心臓突然死までの期間の中央値は17カ月であり、退院後3カ月以内の心臓突然死が23％を占めた。心臓突然死患者は生存患者と比較して、若年、男性、糖尿病、脂質異常症、虚血性心疾患の有病割合が高い、QRS時間が長い、LVEFが低い、抗血小板薬やアミオダロンの使用率が高いといった特徴が認められた。　対象患者のうち、eGFR（mL/分/1.73m2）によるCKDステージ1（eGFR 90以上）の人は122人（7.3％）、ステージ2（eGFR 60～89）は337人（20.1％）、ステージ3（eGFR 30～59）は793人（47.3％）、ステージ4（eGFR 30未満）は424人（25.3％）だった。また、ステージ1の人のうち死因が心臓突然死だった人の割合は6％、ステージ2では33％、ステージ3は24％、ステージ4は23％だった。　患者の臨床背景を調整して多変量Cox比例ハザード回帰分析を行った結果、心臓突然死の独立予測因子として、男性（ハザード比1.61、95％信頼区間1.03～2.53）、eGFR 30未満（同1.73、1.11～2.70）、LVEF 35％以下（同2.31、1.47～3.66）が抽出された。心臓突然死の予測モデルにおいて、LVEFにeGFRを追加することで心臓突然死の予測能は有意に向上した。このeGFRの予測能は、2年間で時間依存的に低下した。　今回の研究の結論として著者らは、「NYHA分類II～III度の心不全患者において、心臓突然死の予測能はeGFR 30未満を加えることで改善した」としている。また、患者の4分の1が退院後3カ月以内に心臓突然死を発症していたことに言及し、退院後3カ月間は着用型自動除細動器（WCD）を用いた介入が有効である可能性があると述べている。

3月以来、紅麹問題で揺れた小林製薬。同社は7月23日に一連の事案に関して外部の弁護士3人に依頼した事実検証委員会の調査報告書を公表するとともに、引責の形で代表取締役会長の小林 一雅氏と代表取締役社長の小林 章浩氏が代表取締役を辞任することを発表した。新たな代表取締役社長には専務取締役の山根 聡氏が昇格する。報道では創業家以外から初の社長という文字が目立つが、章浩氏は代表権こそないものの取締役補償担当として役員には残留し、一雅氏については役員から外れるものの特別顧問という形となる。私自身はこれまでの企業取材の経験から、必ずしも同族経営をネガティブなものとは見ていないが、それでもなお今回の人事には「いかにも同族経営らしい決着」と思ってしまう。一方で公表された調査報告書を読んだ率直な感想は「過度な悪意はない危機感の欠如」の一言に尽きる。紅麹は機能性表示食品？それとも特定保健用食品？まず、今回の件で同社が行政への報告までに約2ヵ月を要した理由について、「因果関係が明確な場合に限ると解釈していた」と報道されている。この点については、とりわけ医療従事者の多くは疑問を感じただろうと思う。生鮮食品による食中毒ならいざ知らず、何らかの物質や食品の摂取を通じて起こる有害事象の因果関係の特定には一定の時間を要することが少なくないからである。それゆえに医薬品には「有害事象」と「副作用・副反応」の2つの用語がある。さて、厚生労働大臣の武見 敬三氏までが「自分勝手な解釈で極めて遺憾」と評したこの解釈はなぜ生まれたのか？ それが今回公表された調査報告書に記載されている。まず、機能性表示食品では、消費者庁の届出等ガイドライン1）において「届出者は、評価の結果、届出食品による健康被害の発生及び拡大のおそれがある場合は、消費者庁食品表示企画課へ速やかに報告する」と定めている。小林製薬側はこの規定を「健康被害の発生」と「健康被害の拡大のおそれ」の両方が満たされた場合に報告が必要になると解釈。ただし、どのような場合が「健康被害の発生」に該当するかが明確ではないと考えていたという。その結果、同社安全管理部が「特定保健用食品の審査等取扱い及び指導要領」2）で健康被害が生じ、行政報告が必要な場合として「当該食品に起因する危害のうち、死亡、重大な疾病等が発生するおそれがあることを示す知見を入手した場合」と規定されていることを援用し、さらに同規定の「起因する」の文言を「因果関係が明確である」と解釈。最終的に「因果関係が明確な場合に行政に報告する」との解釈を採用したという。何とも言い訳じみた…と思う人もいるかもしれないが、行政文書のわかりにくさを考えれば、このようなさまざまな文書の援用自体はありえなくはない。ただ、ここでは根本的な“ミス”が含まれている。そもそも援用した規定は特定保健用食品、いわゆるトクホのものであり、これにはヒトでの臨床試験が必要である。もっともその臨床試験の多くは数十例程度で行われ、臨床研究法の対象にもならず、この規模で起こり得る健康被害すべてが検出できるとは思わないが、臨床試験をやってもやらなくともよい機能性表示食品と比べればハードルは高く、審査も厳格である。報告書で気になったことこれ以外に報告書を読んでいて気になったことは、個人的に2点ある。1点目は医師から紅麹製品による健康被害が疑われる事例の報告を受けての初動である。1月15日に医師から紅麹製品を摂取していた患者が急性腎不全で入院し、透析治療中である旨の連絡を受けたのが第1例目。半月後の2月1日には別の病院の医師から同時に3例の報告を受けている。この間の半月については1例目を孤発症例と考えれば、無理もないかもしれない。しかし、同時3例の報告後、同社がこれら医師に面談連絡を取ったのは、第1例目の医師が2月8日、2番目の同時3例報告の医師には2月15日。結局面談が実現したのは、前者が2月29日、後者が2月22日だ。ちなみに両医師との面談日程候補期間は小林製薬側から月末を提示している。そして、これら医師に面談要請の連絡をするまでの間、同社では（1）シトリニン原因説、（2）モナコリンK原因説、（3）コンタミネーション原因説、の 3つの仮説が立てられ、分析を行う方針を決定していた。もちろん早急に原因を究明すべく仮説を立てたことには異論はないが、この仮説の絞り込みなども考えれば、より1日でも早く面談を実現すべきではなかったか？ 繰り返しになるが、面談候補日を提示したのは小林製薬側である。青カビ発生は当たり前？そして最後に、これが報告書を読んで一番驚いたことだったが、検証委員会のヒアリングに対する大阪工場の現場担当者の証言だ。それによると、問題となった紅麹製品に用いられた原料ロットの製造時、乾燥工程で乾燥機が壊れて原料ロットの紅麹菌が一定時間乾燥されないまま放置されていたそう。加えて、紅麹培養タンクの蓋の内側に青カビが付着していたことを確認し、品質管理担当者に伝えたところ「青カビはある程度は混じることがある」旨を告げられたというのだ。ちなみに報告書ではこの証言について「本件問題の原因であるか否かは不明であるものの」と慎重な言い回しで記述している。この証言を読んで思い出したのが、個人的な話で恐縮だが、産婦人科医でもあった私の亡き父方の祖父とのエピソードだ。幼少期、正月に祖父宅を訪ねると、祖父はたいそう喜び、傍らの缶から切り餅を取り出し、祖母に私と祖父のために焼くように指示した。この時、5mmほどの青かびが3つほどついているのが目に入った。私が「おじいちゃん、それ…」と指さすと、祖父は座椅子のひじ掛けの下の物入れから小刀を取り出し、目の前でそれを削り取って、そのまま祖母に渡したのだ。明治生まれの極めてパターナリスティック（父権主義）な祖父に歯向かうことができず、結局、私はその餅を食べることになった。こうしたことは個人の範疇ならば、自己責任で済む。死者にムチ打つようで悪いが、この品質管理担当者は亡き祖父と同程度の認識で不特定多数の人が口にする紅麹製品を製造していたのか、とやや呆れてしまった。この問題はまだ原因究明中ではあるが、いずれにせよこの調査報告書は悪意のない危機意識が積み重なると、人の命までも奪いかねないという重大な教訓を伝えてくれていると言える。参考1）消費者庁：機能性表示食品の届出等に関するガイドライン2）消費者庁：特定保健用食品の審査等取扱い及び指導要領

　腎機能が高度に低下した糖尿病患者であっても、SGLT2阻害薬（SGLT2i）によって予後が改善することを示すデータが報告された。Dr. Yen'sクリニック（台湾）のFu-Shun Yen氏らの研究によるもので、詳細は「Annals of Internal Medicine」に4月30日掲載された。SGLT2iの処方が、透析導入や心不全、急性心筋梗塞（AMI）、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）、急性腎障害（AKI）による入院リスクの有意な低下と関連しているという。　SGLT2iは血糖降下作用とともに腎保護作用や心保護作用を有することが明らかになっており、ガイドラインでも使用が推奨されている。しかし、そのエビデンスは腎機能が一定程度以上に保たれている患者を対象に行われた研究から得られたものであり、高度腎機能低下例でのエビデンスは数少ない。これを背景としてYen氏らは、台湾の国民健康保険研究データベース（NHIRD）を用いて、ステージ5（eGFR20mL/分/1.73m2未満で定義）の慢性腎臓病（CKD）を有する糖尿病患者でのSGLT2iの有用性を検討した。なお、同国は1995年に皆保険制度が施行され、国民の99％が国民健康保険に加入しており、NHIRDにはその医療行為が記録されている。　解析には、SGLT2iが同国で使用され始めた2016年5月以降、2021年10月までのデータを用いた。この間に2型糖尿病かつステージ5のCKDを有する糖尿病関連腎臓病（DKD）患者のうち、2万3,854人にSGLT2iが処方されていた。SGLT2iが処方されていないDKD患者2万3,892人を無作為に抽出し、透析導入、心血管イベント、全死亡などのアウトカムを、SGLT2i処方の有無で比較した。解析対象者全体の平均年齢は61.0歳で女性が49.8％、HbA1c8.2％、eGFR10.3mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）82mg/gCrだった。追跡期間は平均3.1±1.5年、最長5.4年。　結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、HbA1c、糖尿病罹病期間、LDL-C、併存疾患、処方薬など）を調整後、SGLT2iが処方されていた患者群ではITT解析による1,000人年当たりの透析導入のハザード比（HR）が0.34（95％信頼区間0.27～0.43）で、66％低リスクだった。年齢層、性別、UACRによるサブグループ解析においても、それらによる有意な差異は認められず、結果は一貫していた。　また、以下のイベントによる入院についても、SGLT2iが処方されていた群で有意なリスク低下が観察された。心不全はHR0.80（同0.73～0.86）、AMIはHR0.61（0.52～0.73）、DKAはHR0.78（0.71～0.85）、AKIはHR0.80（0.70～0.90）。一方、全死亡に関してはHR1.11（0.99～1.24）で、SGLT2i使用の有無による有意差がなかった。　以上の結果を基に著者らは、「ステージ5のDKD患者において、SGLT2iの使用は透析導入や心腎イベントおよびDKAリスクの低さと関連していた。SGLT2iはCKDステージにかかわらず、疾患管理において基礎的な薬剤となり得るのではないか」と述べている。ただし今回の研究は2型糖尿病患者のみを対象としたため、「この知見は2型糖尿病のないCKD患者には当てはまらない可能性がある」としている。

　日本透析医学会による『慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）の診療ガイドライン』の改訂に向けたポイントについて、2024年6月9日、同学会学術集会・総会のシンポジウム「CKD-MBDガイドライン 新時代」にて発表があった。　講演冒頭に濱野 高行氏（名古屋市立大学病院 腎臓内科・人工透析部）がCKD-MBDガイドライン改訂方針について、「CKD-MBDの個別化医療を目指して、さまざまなデータを解析して検討を積み重ねてきた。新しいガイドラインでは、患者の背景に合わせた診療の実現へつなげるためのユーザーフレンドリーな内容になるよう努めていきたい」とコメント。続いて、6人の医師が今後のCKD-MBDガイドライン改訂のポイントに関して解説した。CKD-MBDガイドライン改訂で実臨床に則したプラクティスポイント作成を目指す　保存期CKD-MBDについて、藤崎 毅一郎氏（飯塚病院 腎臓内科）から低カルシウム血症・高リン血症のプラクティスポイントに関する提案があった。低カルシウム血症では、「まずは補正カルシウム値を確認。その後、低カルシウム血症を誘発する薬剤の確認やintact PTH（iPTH）、リン、マグネシウムを測定し、二次性副甲状腺機能亢進症の確認を行ったうえで、カルシウム製剤または活性型ビタミンD製剤の投与を検討すること」とし、高リン血症に関しても補正カルシウム値の確認を行ったうえで、「低い場合にはカルシウム含有リン吸着薬、正常であれば鉄欠乏の有無を考慮したうえで鉄含有、非含有リン吸着薬の投与を検討すること」とコメントした。最後にガイドラインの改訂に向けて、「実臨床に則したプラクティスポイントの作成を目指して検討を続けていく」と述べた。CKD-MBDへの関心が低い医師でも使えるフローチャートを　血液透析患者における血清カルシウム、リンの管理目標値について、後藤 俊介氏（神戸大学医学部附属病院 腎臓内科 腎・血液浄化センター）から提案があった。理事会へ提出された素案によると、血清カルシウムの下限は8.4mg/dL以上のまま、上限に関しては9.5mg/dL未満、血清リンに関しても下限は3.5mg/dL以上のまま、上限は5.5mg/dL未満が管理目標値として検討されている。同氏は、血清カルシウム、リンの管理について、「カルシミメティクスや骨粗鬆症治療薬によってカルシウムが下がりやすい環境にもあるため、低カルシウム血症には注意すること。血清リンに関しては年齢や栄養状態をよく考慮して検討すること。原疾患が糖尿病、動脈硬化性疾患の既往がある場合には目標値の上限を下げて管理することも検討する必要がある」とコメント。また、「CKD-MBDにそれほど関心がない先生方にとっても、フローチャートなどを使って診療の手助けになるものを示していくことが大切である」と述べた。CKD-MBDガイドライン改訂で患者の背景に応じたリン低下薬選択を支援　前回のCKD-MBDガイドライン以降、多くのリン低下薬が登場し、患者に合わせた薬剤選択の重要性が注目されている。山田 俊輔氏（九州大学病院 腎・高血圧・脳血管内科）からは、患者特性に基づくリン低下薬の選択について提案があった。リン低下薬を選択する際の切り口として、「リン低下だけでなく薬剤による多面的な効果、便秘などの消化器症状、PPIやH2ブロッカーなど胃酸分泌抑制薬による影響、服薬錠数や医療経済など、リン低下薬の特性だけでなく患者背景に合わせて使い分けることが大切である」と改訂に向けたポイントを述べた。プラクティスポイントとして、リン低下薬選択に関するアプローチの仕方を示した「一覧表」の紹介もあった。同氏は一覧表に関して、「基本的には患者と相談してリン低下薬を選択していくことになるが、どうやって患者に合わせて使い分けていくべきか、視覚的にわかりやすいツールがあれば判断しやすいのではないか」とコメントした。PTHの管理・治療の個別化へ向けて　血液透析患者における副甲状腺機能の評価と管理について、駒場 大峰氏（東海大学医学部 腎内分泌代謝内科学）からPTHの管理を中心に提案があった。同氏は、「PTH管理においても治療の個別化が必要である」とし、管理目標値としてiPTH 240pg/mL以下の範囲で症例ごとに個別化すること、とコメントした。具体的には、骨折リスクの高い症例（高齢・女性・低BMI・骨代謝マーカー上昇）では管理目標値を低く設定する、カルシミメティクスを使用する場合にはiPTHの下限値を設けない、活性型ビタミンD製剤を単独で使用する場合は高カルシウム血症を避けるため下限値を60pg/mLとすることなどであった。内科的治療に関しては、PTHが管理目標値より高い場合には、血清カルシウム値や患者背景に基づいて活性型ビタミンD製剤、カルシミメティクスによって管理を検討すること、血清カルシウム値が管理目標値内にあって腫大腺や65歳以上、心血管石灰化、心不全リスク、骨折リスク、高リン血症を有するなど、1つでも該当する場合にはカルシミメティクスの使用や併用をより積極的に考慮することなどを挙げた。また、内科的治療に抵抗する重度の二次性副甲状腺機能亢進症の場合には副甲状腺摘出術の適応となるが、こちらも症例ごとに検討していく必要があると述べた。CKD-MBDにおける骨折リスクの評価・管理のポイントとは　CKD-MBDにおける骨折リスクへの介入について、谷口 正智氏（福岡腎臓内科クリニック）からプラクティスポイントに関する解説があった。評価・管理のポイントとして、「脆弱性骨折の有無や骨密度検査および血清ALP値による骨代謝の評価を行い、骨折リスクが高い場合には、運動、転倒防止、栄養状態の改善、禁煙指導を実施したうえで、カルシミメティクスの投与を優先してPTHを低く管理することが重要である」とコメント。同氏は、それでも骨密度の改善が得られない、または骨代謝マーカーの亢進が認められる場合には、骨粗鬆症治療薬の投与を検討するよう提案した。また、透析・保存期CKD患者に対する骨粗鬆症治療薬の選択に関しては、使用制限や投与における注意点が薬剤別にまとめられた表を作成し、CKD患者においてリスクの高い骨粗鬆症治療薬もあるため、ヒートマップを活用する形で警鐘を鳴らしていくことなども必要であると述べた。CKD-MBDガイドライン改訂に向けた管理目標値の提案　腹膜透析患者におけるMBDについて、長谷川 毅氏（昭和大学 統括研究推進センター研究推進部門/医学部内科学講座腎臓内科学部門）からCKD-MBDガイドライン改訂に向けたポイントに関する解説があった。同氏は「リン低下薬に関しては十分なシステマティック・レビュー、メタ解析による報告がないため、血液透析患者での推奨に準拠すること。CKD-MBDの管理目標値に関しては、生命予後の観点から、リン、カルシウムを目標値内でも低めの値、残腎機能保護、血液透析への移行防止のために、リン、PTHを目標値内でも低めの値を目標とすること」と提案。また、プラクティスポイントとして、残腎機能のある症例でカルシミメティクスを使用することでリンの管理が難しくなる可能性があること、腹膜透析液のカルシウム濃度は血清カルシウム値、PTH値をみて選択することを挙げた。

本論文は何が新しいか?　GLP-1受容体作動薬は、LEADER/SUSTAIN-6/REWINDなど2型糖尿病の大規模研究において心血管主要アウトカムのリスク軽減が報告されている。一方、これらの研究で腎イベントは副次項目として設定されており、肯定論はあるものの正確な評価はされていない。今回のFLOW研究は、セマグルチドの効果を、腎疾患イベントを主要評価項目として評価した初の腎アウトカム研究である。FLOW試験のデザインと経緯　慢性腎疾患（CKD）を有する2型糖尿病の成人を対象として、腎臓を主要評価項目とした。標準治療の補助療法として追加したセマグルチド1.0mg週1回皮下注とプラセボを比較した、無作為割り付け、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験のデザイン。両群のベースラインeGFRは、47mL/min/1.73m2である。複合主要評価項目は、eGFRのベースラインから持続的50％以上の低下、持続的なeGFR 15mL/min/1.73m2未満の発現、腎代替療法（透析または腎移植）の開始、腎死、心血管死、の5項目。本計画書では、事前に規定した数の主要評価項目イベントが発生した時点で中間解析を行うこととした。試験は2019年に開始、28ヵ国、387の治験実施施設で3,533人が組み入れられた。そして、経過中セマグルチドの腎アウトカムの改善効果が明確になったため、2023年10月独立データモニタリング委員会の勧告に基づき試験の早期終了が決定された。FLOW試験の主たる結果　早期終了勧告の際の中間観察期間は3.4年。主要評価項目において、セマグルチド群でのリスク低下は24％（ハザード比[HR]：0.76、95%信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）であった。この結果は、主要評価項目の中で腎に特異的な複合項目（HR：0.79、95％CI：0.66～0.94）と心血管死（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）においても同様であった。サブグループ解析において、セマグルチド群のHRが低い要因として、欧州地域、UACRが多い、BMIが大、糖尿病歴が長い、などが挙げられた。以上、本試験から「CKDを有する2型糖尿病患者においてセマグルチドは腎アウトカムを改善し、心血管死を抑制する」、と結論された。GLP-1受容体作動薬による腎保護の想定機序　FLOW試験は、GLP-1受容体作動薬の腎保護の作用機序を議論する研究ではない。しかし、この点は万人にとって興味の的である。GLP-1受容体作動薬には食欲抑制作用がある。その機序には、胃排出遅延作用と中枢における食欲抑制が知られている。食欲抑制は、糖負荷とNa負荷を軽減し、糖代謝や高血圧などを改善し、腎保護に寄与する。さらに腎保護作用のメカニズムには、Na利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用など複合的に想定される。腎臓におけるGLP-1受容体は、糸球体、近位尿細管、輸入細動脈、緻密斑（MD）などに分布する。GLP-1受容体作動薬は、近位尿細管でNHE3やNHE3-DPP4複合体の活性化を抑制しNa利尿を亢進させる。GLP-1受容体作動薬が、MDへのNa流入増加から、尿細管・糸球体フィードバック（TGF）を介して糸球体内圧低下を惹起するか否かに関しては、一定の見解は得られていない。本論文の日本での意義付けと注意点　FLOW研究の成果は、糖尿病や腎臓病専門医の日常診療にとってもインパクトは高い。日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（第2版）」において、ステップ1でGLP-1受容体作動薬が、ステップ3でCKD合併2型糖尿病ではSGLT2阻害薬と共に選択薬剤として推奨されている。また、ADA/KDIGOにおける糖尿病性腎臓病（DKD）に対する腎保護管理2022の推奨においても、GLP-1受容体作動薬はリスクに応じた追加治療としてARB/ACE阻害薬、SGLT2阻害薬、MRAと共に推奨されている（Kidney Int. 2022;102:S1-S54.）。一方、本論文を直接日本人に外挿できるか、には注意が必要である。FLOW研究は、アジア人が20％と少なく、さらにHRが低下した患者層は、BMI＞30でUACR≧300であった。このことは、同剤は肥満度が高い顕性蛋白尿を有するDKDで効果が高い可能性を示唆する。さらに、本試験で使用されたセマグルチドは、注射製剤（オゼンピック）であることも注意すべきである。現在、本邦では経口セマグルチド（リベルサス）も使用可能であるが、両者は薬物動態学/薬力学の面で同一ではない。したがって、注射製剤セマグルチドで得られたFLOW試験の腎保護効果を、経口セマグルチドには直接外挿はできない。心血管イベント抑制や腎アウトカム改善を目標とするなら、経口薬ではなく注射薬を選択すべきであろう。慢性腎臓病を伴う2型糖尿病における腎保護療法の未来展望　近年、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRA）なる4剤の組み合わせが注目され、臨床現場で実践されている。これに追随しDiabetic Kidney Disease（DKD）治療において推奨される4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型・MRA［フィネレノン］、GLP-1受容体作動薬）の組み合わせを、新たに腎臓病ファンタスティックフォー（The DKD fantastic four）とする治療アルゴリズムが一部に提唱されている（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、腎臓の酸素化や炎症を評価する試験（TREASURE-CKD［NCT05536804］、REMODEL［NCT04865770］）が進行中であり、GLP-1受容体作動薬の作用機序の一部が解明される期待がある。今後、「GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬など早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」、との治療上の作業仮説も注目されつつある。この観点に立ち、将来的にはGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬は、糖尿病性腎臓病の早期から開始する「Foundational drug：基礎薬」となり得るのではとの意見もある（Mark PB, et al. Lancet. 2022.400;1745-1747.）。

　慢性腎臓病（CKD）を伴う2型糖尿病患者は、腎不全、心血管イベント、死亡のリスクが高いが、GLP-1受容体作動薬セマグルチドによる治療がこれらのリスクを軽減するかは知られていない。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のVlado Perkovic氏らFLOW Trial Committees and Investigatorsは「FLOW試験」において、プラセボと比較してセマグルチドは、主要腎疾患イベントの発生が少なく、腎特異的イベントや心血管死、全死因死亡のリスクを低減することを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年5月24日号に掲載された。28ヵ国387施設の無作為化プラセボ対照試験　FLOW試験は、28ヵ国387施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2019年6月～2021年5月に参加者を募集した（Novo Nordiskの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病とCKDを有する患者とし、推算糸球体濾過量（eGFR）が50～75mL/分/1.73m2で尿中アルブミン-クレアチニン比（アルブミンはミリグラム、クレアチニンはグラムで測定）が＞300～＜5,000、またはeGFRが25～50mL/分/1.73m2で尿中アルブミン-クレアチニン比が＞100～＜5,000と定義した。　被験者を、セマグルチド1.0mgを週1回皮下投与する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、主要腎疾患イベント（major kidney disease event）であり、腎不全（透析、移植、eGFR＜15mL/分/1.73m2）の発生、eGFRのベースラインから50％以上の低下、腎臓関連の原因または心血管関連の原因による死亡の複合と定義した。主要アウトカムの相対リスクが有意に低下　3,533例（平均［±SD］年齢66.6±9.0歳、女性30.3％）を登録し、セマグルチド群に1,767例、プラセボ群に1,766例を割り付けた。中間解析の結果に基づき、独立データ安全性監視委員会は有効性について試験の早期終了を勧告し、試験終了時の追跡期間中央値は3.4年だった。　主要アウトカムのイベント発生の頻度は、セマグルチド群で低く（初回イベント：セマグルチド群331件［5.8/100人年］vs.プラセボ群410件［7.5/100人年］）、主要アウトカムの相対リスクはセマグルチド群で24％低かった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）。　また、主要アウトカムの腎特異的構成要素の複合（HR 0.79、95％CI 0.66～0.94）および心血管死（0.71、0.56～0.89）についても、結果は主要アウトカムと同様であった。eGFR年間変化率の勾配、主な心血管イベント、全死因死亡も良好　3つの確認のための主な副次アウトカムは、いずれもセマグルチド群で良好だった。eGFRの無作為化から試験終了までの平均年間変化率の傾きの程度（eGFR slope）は、プラセボ群に比べセマグルチド群で1.16mL/分/1.73m2（95％CI：0.86～1.47）低く、減少の仕方が緩徐であった（p＜0.001）。主な心血管イベント（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管死の複合）のリスクは、セマグルチド群で18％低く（HR：0.82、95％CI：0.68～0.98、p＝0.029）、全死因死亡のリスクは20％低かった（0.80、0.67～0.95、p＝0.01）。　重篤な有害事象の報告は、プラセボ群に比しセマグルチド群で少なかった（49.6％ vs.53.8％）。一方、試験薬の恒久的な投与中止の原因となった有害事象の頻度はセマグルチド群で高かった（13.2％ vs.11.9％）。　著者は、「これらの知見に基づくと、2型糖尿病とCKDを有する患者に対するセマグルチドの使用は、腎保護作用とともに、心血管リスクの低減に有効である可能性がある」としている。

　米国ニュージャージー州出身のLisa Pisanoさんは、人生の終わりを諦観していた。54歳の彼女は心不全と末期腎不全を患い、かつ、複数の慢性疾患があるため臓器移植の待機リストから外されていた。「リストに載らないことが分かった時には、自分に残された時間があまりないことを実感した」とPisanoさんは語っている。しかし彼女は、左室補助人工心臓（LVAD）の植え込みと遺伝子編集されたブタ腎臓の移植のおかげで、新たな命を手に入れた。　治療を担当した米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン・ヘルスの外科医によると、このような大きく異なる二つの医療技術が1人の患者に対して用いられたのは、これが初めてのことであり、LVAD植え込み手術を受けた患者が、その後なんらかの臓器移植を受けた例は記録がないという。さらに、遺伝子編集されたブタ腎臓の移植成功例は、今年3月に米国で行われた症例に続き、今回が2例目とのことだ。NYU移植研究所のRobert Montgomery氏は、「Pisanoさんの命を救うことを可能にした科学的な進歩は驚異的であり、それを支えた人々の信念は計り知れないほどの大きさだ」と述べている。　今回の移植では、外科医らはまずLVADを植え込み、その数日後、拒絶反応を防ぐために遺伝子編集されたブタの腎臓と胸腺を移植した。LVAD植え込み手術を行わなければ、Pisanoさんの余命はあと数日か数週間と予測されていた。しかし、腎不全患者は通常、LVADの適応とならない。NYUグロスマン医学部のNader Moazami氏は、「透析患者は死亡リスクが高いため、Pisanoさんも、もし腎臓移植の見込みが立っていなければLVADは使われなかっただろう。今回の治療は、腎臓移植を予定している透析患者に対してLVAD植え込み手術が行われた世界初のケースだ」と語る。　PisanoさんへのLVAD植え込み手術は4月4日、ブタ腎臓移植は4月12日に行われた。彼女には移植された臓器を攻撃する高レベルな抗体があったため、もしそのまま待機していたなら、適切なドナーが現れるまで恐らく何年もかかる可能性があったという。しかし、遺伝子編集によってこの問題は解消され、移植されたブタ腎臓はPisanoさんによく適合した。さらに、免疫系の“教育の場”である胸腺も移植することで、拒絶反応のリスクをより低下させた。Montgomery氏によると、「ヒトへの臓器移植に利用可能なブタは繁殖させることもでき、クローン作成のような複雑な技術的操作を必要としないため、臓器不足に対する持続可能、かつ拡張可能な解決策となり得る」とのことだ。　なお、米国の末期腎不全患者は約80万8,000人で、そのうちの8万9,000人以上が移植を受ける機会を待っているが、昨年、移植を受けられた患者はわずか約2万7,000人に過ぎなかったという。

今回の症例年齢・性別52歳・男性患者情報飲酒や喫煙歴はない。多発性嚢胞腎による末期腎不全で1年前から週3回の維持透析を施行されていた。東北地方の市場で「真ツブ」や「青ツブ」と表示された巻貝を購入し、自宅の台所で殻付きのまま網の上で炭火焼きにして10個ほど食べた。およそ30分後より激しい頭痛や嘔気が出現した。また、めまい、ふらつき、四肢の脱力により座位の保持が困難となった。横になって様子をみていたが、複視や呼吸困難が出現したため、救命救急センターに搬送された。初診時は気道開通、呼吸数16/分、SpO298%（経鼻カニューラ、酸素1L/分）、血圧158/96 mmHg、心拍数64bpm（整）、意識レベルJCS 10、体温36.4℃であった。呼びかけに開眼し、激しい頭痛、嘔気、めまい、複視、呼吸困難を訴えた。四肢の筋力は低下し、下肢の深部腱反射は減弱していた。検査値・画像所見動脈血ガス（経鼻カニューラ、酸素1L/分）ではpH7.32、PaCO2 48.4mmHg、PaO2 88.4mmHgと軽度の呼吸性アシドーシスを認めた。また、COHb2.4％であった。末梢血および生化学検査所見は慢性腎不全に矛盾しないものであった。頭部CTおよびMRIでは急性期病変を認めなかった。問題