死亡リスクが中等度～高度の心臓手術を受ける成人患者において、制限的赤血球輸血は非制限的輸血と比較し、術後6ヵ月時点でも複合アウトカム（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、透析を要する新規腎不全）に関して非劣性であることが認められた。カナダ・セント・マイケルズ病院のC. David Mazer氏らが、多施設共同無作為化非盲検非劣性試験「TRICS III」の最終解析結果を報告した。同試験の術後28日時の解析でも、退院または術後28日までの複合アウトカムについて、非制限的輸血戦略に対する制限的赤血球輸血の非劣性が報告されていた。NEJM誌オンライン版2018年8月26日号掲載の報告。制限的vs.非制限的赤血球輸血、術後6ヵ月の臨床転帰を比較　研究グループは、心臓外科手術後リスク予測モデルEuroSCORE Iスコアが6以上の、死亡リスクが中等度～高度な心臓手術を受ける成人患者5,243例を、制限的赤血球輸血群（全身麻酔導入以降の術中/術後、ヘモグロビン濃度＜7.5g/dLの場合に輸血）、または非制限的赤血球輸血群（術中または術後ICU入室中：ヘモグロビン濃度＜9.5g/dLで輸血、ICU以外の病棟：ヘモグロビン濃度＜8.5g/dLで輸血）のいずれかに、無作為に割り付けた。　主要評価項目は、手術後6ヵ月以内の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、透析を要する新規腎不全の複合アウトカム。副次評価項目は、主要評価項目に加え術後6ヵ月以内に発生した救急部受診、再入院および冠動脈血行再建術を含む複合アウトカム、および各構成要素とした。主要評価項目および副次評価項目は、修正intention-to-treat集団で解析した。術後6ヵ月時でも、複合アウトカムは非劣性、全死因死亡率も両群で有意差なし　術後6ヵ月時の主要複合アウトカムの発生率は、制限的輸血群17.4％（402/2,317例）、非制限的輸血群17.1％（402/2,347例）であり、制限的輸血群の非制限的輸血群に対する非劣性が示された。絶対リスク差は0.22ポイント（95％信頼区間[CI]：－1.95～2.39）、オッズ比（OR）は1.02（95％CI：0.87～1.18）で、事前規定の非劣性マージン（絶対リスク差の95％CI上限値が3ポイント未満）を満たした（p＝0.006）。アウトカムを個別にみると、全死因死亡率は、制限的輸血群6.2％、非制限的輸血群6.4％であった（OR：0.95、95％CI：0.75～1.21）。　副次評価項目に関しては、両群で有意差は確認されなかった。　なお、著者は、術後28日時または退院後に輸血のプロトコールに従うよう医師に求めていなかったこと、転帰に関する情報がさまざまな情報源から得られていたこと、非盲検試験のバイアスの可能性を除外できていないことなどを研究の限界として挙げている。

ファブリー病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義α-ガラクトシダーゼAの酵素欠損により心臓、腎臓などの組織を中心にグロボトリオシルセラミド（GL-3）が蓄積することにより、心不全、腎不全を来す疾患である。遺伝形式はX-連鎖の遺伝形式をとる。■ 疫学約4万人に1人と推定される。腎不全患者の0.2～0.5％、左室肥大の患者の4％、女性左室肥大の12％、男性脳卒中患者の4.9％、女性患者の2.4％。イタリアでは新生児男児3,100人に1人の頻度、台湾では1,250人に1人と患者頻度は高い。■ 病因ライソゾーム酵素であるα-ガラクトシダーゼの酵素欠損により全身組織にグロボトリオシルセラミド（GL-3）などの糖脂質が蓄積する（図1）。とくに血管内皮細胞に蓄積、心筋、腎臓、リンパ節、神経節など、全身組織に蓄積する。画像を拡大する■ 臨床症状（表1）ファブリー病の臨床症状は多彩である。小児期からの四肢の激痛、無痛、無汗などの自律神経症状、蛋白尿、腎不全などの臨床症状、不整脈、弁膜症、心不全などの心症状、頭痛、脳梗塞、知能障害などの神経症状、精神症状、皮膚症状として被角血管腫、難聴、めまい、耳鳴り、角膜混濁などの眼科症状、咳などの呼吸器症状などを認める。ファブリー病の臨床症状の進展は図1を参照。画像を拡大する■ 分類臨床的には「古典型」、心型、腎型といわれる「亜型」、「ヘテロ接合体女性患者」に分類される古典型（表2）では皮膚症状（被角血管腫）、自律神経症状（低汗、無痛、四肢痛など）を有する。心型、腎型ではこれらの症状は少ない。ヘテロ接合体女性患者では心症状が主体であるが、痛みなどは男性患者と同様に認められる。画像を拡大する■ 予後古典型の患者は早期の酵素補充療法をしないと、腎不全、心不全、脳梗塞で40～50代で死亡する患者が多い。心型、腎型では60～70代で死亡、ヘテロ女性患者は60～70代で心不全にて死亡する患者が多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）次の流れに従い、診断を行う。（1）臨床症状：小児期からの四肢の激痛、無汗、皮膚の被角血管腫、心不全、蛋白尿、腎不全、脳梗塞などの症状（2）血清、白血球、尿などでα-ガラクトシダーゼの酵素欠損を証明する（3）尿中GL-3の蓄積（4）皮膚での病理所見：電子顕微鏡でミエリン様蓄積物質を認める（5）遺伝子診断 3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ファブリー病の治療として対症療法と根治療法がある。表3に概略をまとめた。画像を拡大する1）対症療法（1）疼痛ファブリー病での痛みは、患者に大きな負担である。幼少時から四肢の灼熱感のある痛みが生じ、思春期はとくに強い。女性患者でも4～5歳から四肢の痛みを感じる患者がいる。痛みは四肢以外にも下顎、頸部などさまざまである。とくに梅雨の時期、夏などは疼痛が強い。カルバマゼピン（商品名：テグレトールほか）、ガバぺンチン（同：ガバペン）などが有効である。（2）消化器症状腹痛、胃痛、下痢などがみられ、整腸剤などの投与が有効である。（3）心肥大、心不全、不整脈徐脈性不整脈には、ペースメーカーが有効である。心筋保護作用としてのACE阻害薬、 ARBの投与が推奨される。高血圧、高脂血症の予防は重要である。（4）腎障害腎保護策のためにARB、ACE阻害薬は有効との報告がある。蛋白食制限、減塩は必要である。腎不全に対しての腹膜あるいは血液透析療法、さらには腎移植が試みられている。（5）脳梗塞脳梗塞の予防のためのアスピリン、抗血小板凝集薬の投与などの抗凝固療法が必要。（6）その他めまい、難聴などに対する対症療法として、めまいにはベタヒスチンメシル（同：メリスロンほか）、突発性難聴にはステロイドが使用される。2）酵素補充療法酵素補充療法は、現在遺伝子工学的手法の進歩に伴いαガラクトシダーゼAの酵素製剤が2製剤開発されている。アガルシダーゼ アルファ（商品名：リプレガル）とアガルシダーゼ ベータ（同：ファブラザイムほか）が開発されている。アガルシダーゼ ベータはCHO（Chinese Hamster Ovary）細胞から遺伝子工学手法で作成された。投与量としては体重1kgあたりアガルシダーゼ アルファは0.2mg、アガルシダーゼ ベータは1mgを2週間に1回投与する。副作用としては蕁麻疹、悪寒、吐き気、鼻汁、軽度血圧低下、気道に違和感などの症状が見られるが、抗ヒスタミン薬、ステロイドの投与で軽快する場合が多い。副作用は投与後3～5ヵ月後に多く見られ、その後は軽快する場合が多い。そして、効果のポイントは次のとおりである。（1）痛みへの効果痛みは軽減傾向にある。発汗障害は改善傾向にある。（2）腎臓への効果腎臓、とくに腎血管内皮細胞でのGL-3の蓄積は除去される。糸球体のたこ足細胞でのGL-3の蓄積の除去には時間がかかる。GFRが60mL/min/1.73m2以上であれば治療後も維持できる。また、60mL/min/1.73m2 以下であれば、治療にかかわらず機能は低下することが明らかにされている。尿蛋白質では、蛋白の排泄が+1以上であれば酵素治療しても腎機能は低下するが、尿蛋白がマイナスであれば腎機能は悪化しない。（3）心機能への効果心筋の肥厚、左室心筋重量は酵素補充療法により減少する。左室機能改善の改善を認める。（4）脳神経系への効果酵素補充療法により血管の内皮細胞への蓄積は軽快するが、脳梗塞の所見は治療により変化はないと考えられる。また、白質変性への効果も少ない。（5）耳鼻科的効果酵素補充による聴力への効果はあまり期待できない。聴力検査で効果が認められていない。（6）眼症状への効果角膜に対する効果は軽快する傾向にある。網膜動脈閉塞で失明する。（7）皮膚症状への効果被角血管腫への効果は少ない。低（無）汗症への効果はみられ、酵素治療により汗をかくようになりQOLは上がる。（8）消化器症状への効果酵素補充療法により下痢などに対する効果が報告され、酵素治療とともに下痢、腹痛は改善傾向にある。体重は増加する患者が多い。4 今後の展望1）シャペロン治療低分子薬（デオキシノジリマイシンなど）は、ライソゾーム酵素のゴルジーライソゾーム系での酵素の合成、分解過程で作用する。すなわち変異酵素が分解促進、あるいは活性基が障害されている場合、シャペロンは有効であり、全体の約50～60％の患者の遺伝子異常に効果があるといわれている。ミガーラスタット（商品名：ガラフォルド）は、2018年5月に発売され、わが国でも保険適用となった。今後、効果や安全性について、さらに知見の積み重ねがなされる。2）遺伝子治療・細胞治療ファブリー病の最終治療としては、遺伝子治療法の開発が重要である。ファブリー病マウスを用いて「アデノ随伴ウイルス」（AAV）あるいは「レンチウイルスベクター」を用いての治療研究が進められており、モデルマウスではGL-3の臓器からの除去に成功している。また、骨髄幹細胞、あるいは間質幹細胞を用いて、遺伝子治療と組み合わせての治療効果も研究されている。3）ファブリー病のスクリーニングファブリー病の治療のためには、早期診断が重要である。早期診断のための新生児マス・スクリーニングも報告され、ガスリー濾紙血を用いて酵素診断することにより可能である。濾紙血による新生児スクリーニングでは、台湾でのファブリー病患者頻度は1/1,250（男児）、イタリアでは1/3,500（男児）、日本では1/6,500の頻度であり、決して珍しい疾患でないことが証明されている。また、ハイリスク患者スクリーニングとして、心筋症患者、左室肥大患者、腎不全患者、若年性脳梗塞患者にはファブリー病の患者の頻度が高いことが報告されている。早期診断により治療効果をあげることが重要である。5 主たる診療科腎臓内科、循環器内科、小児科、皮膚科、眼科、耳鼻科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療情報難病情報センター　ライソゾーム病（ファブリー病を含む）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ふくろうの会（ファブリー病患者と家族の会）1）Desnick RJ, et al. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York: McGraw Hill; 2001. p. 3733–3774. 2）Eng CM, et al. N Engl J Med. 2001; 345: 9–16.3）Rolfs A, et al. Lancet. 2005; 366: 1794–1796.4）Sims K, et al. Stroke. 2009; 40: 788-794.5）衛藤義勝. 日本内科学雑誌.2009; 98: 163-170.公開履歴初回2013年2月28日更新2018年9月11日

1 疾患概要■ 定義二塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、オルニチン）の輸送蛋白の1つである y+LAT-1（y+L amino acid transporter-1）の機能異常によって、これらのアミノ酸の小腸での吸収障害、腎での再吸収障害を生じるために、アミノ酸バランスの破綻から、高アンモニア血症をはじめとした多彩な症状を来す疾患である。本疾患は常染色体劣性遺伝を呈し、責任遺伝子SLC7A7の病因変異が認められる。現在は指定難病となっている。■ 疫学わが国での患者数は30～40人と推定されている。■ 病因y+LAT-1 は主に腎、小腸などの上皮細胞基底膜側に存在する（図）。12の膜貫通領域をもった蛋白構造をとり、分子量は約40kDaである。調節ユニットである 4F2hc（the heavy chain of the cell-surface antigen 4F2）とジスルフィド結合を介してヘテロダイマーを形成することで、機能発現する。本蛋白の異常により二塩基性アミノ酸の吸収障害、腎尿細管上皮での再吸収障害を来す結果、これらの体内プールの減少、アミノ酸バランスの破綻を招き、諸症状を来す。所見の1つである高アンモニア血症は、尿素回路基質であるアルギニンとオルニチンの欠乏に基づくと推定されるが、詳細は不明である。また、SLC7A7 mRNAは全身の諸臓器（白血球、肺、肝、脾など）でも発現が確認されており、本疾患の多彩な症状は各々の膜輸送障害に基づく。上述の病態に加え、細胞内から細胞外への輸送障害に起因する細胞内アルギニンの増加、一酸化窒素（NO）産生の過剰なども関与していることが推定されている。画像を拡大する■ 症状離乳期以降、低身長（四肢・体幹均衡型）、低体重が認められるようになる。肝腫大も受診の契機となる。蛋白過剰摂取後には約半数で高アンモニア血症による神経症状を呈する。加えて飢餓、感染、ストレスなども高アンモニア血症の誘因となる。多くの症例においては１歳前後から、牛乳、肉、魚、卵などの高蛋白食品を摂取すると嘔気・嘔吐、腹痛、めまい、下痢などを呈するため、自然にこれらの食品を嫌うようになる。この「蛋白嫌い」は、本疾患の特徴の1つでもある。そのほか患者の2割に骨折の既往を、半数近くに骨粗鬆症を認める。さらにまばらな毛髪、皮膚や関節の過伸展がみられることもある。一方、本疾患では、約1/3の症例に何らかの血液免疫学的異常所見を有する。水痘の重症化、EBウイルスDNA持続高値、麻疹脳炎合併などのウイルス感染の重症化や感染防御能の低下が報告されている。さらに血球貪食症候群、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、関節リウマチ）合併の報告がある。成人期以降には肺合併症として、間質性肺炎、肺胞蛋白症などが増える傾向にある。無症状でも画像上の肺の線維化がたびたび認められる。また、腎尿細管病変や糸球体腎炎も比較的多い。循環器症状は少ないが、運動負荷後の心筋虚血性変化や脳梗塞を来した症例もあり、注意が必要である。■ 分類本疾患の臨床症状と重症度は多彩である。一般には出生時には症状を認めず、蛋白摂取量が増える離乳期以後に症状を認める例が多い。1）発症前型同胞が診断されたことを契機に、診断に至る例がある。この場合も軽度の低身長などを認めることが多い。2）急性発症型小児期の発症形態としては、高アンモニア血症に伴う意識障害や痙攣、嘔吐、精神運動発達遅滞などが多い。しかし、一部では間質性肺炎、易感染、血球貪食症候群、自己免疫疾患、血球減少などが初発症状となる例もある。3）慢性進行型軽症例は成人まで気付かれず、てんかんなどの神経疾患の精査から診断されることがある。■ 予後早期診断例が増え、精神運動発達遅延を呈する割合は減少傾向にある。しかし、肺合併症や腎病変は、アミノ酸補充にもかかわらず進行を抑えられないため、生命予後に大きく影響する。水痘や一般的な細菌感染は、腎臓・肺病変の重症化を招きうる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）高アンモニア血症を来す尿素サイクル異常症の各疾患の鑑別のため血中・尿中アミノ酸分析を提出する。加えてLDHやフェリチンが上昇していれば本疾患の可能性が高まる。確定診断には遺伝子解析を検討する。■ 一般血液検査所見1）血清LDH上昇：600～1,000IU/L程度が多い。2）血清フェリチン上昇：程度は症例によって異なる。3）高アンモニア血症：血中アンモニア高値の既往はほとんどの例でみられる。最高値は180～240μmol/L（300～400μg/dL）の範囲であることが多いが、時に600μmol/L （1,000μg/dL）程度まで上昇する例もある。また、食後に採血することで蛋白摂取後の一過性高アンモニア血症が判明し、診断に至ることがある。4）末梢白血球減少・血小板減少・貧血上記検査所見のほか、AST/ALTの軽度上昇（AST＞ALT）、TG/TC上昇、貧血、甲状腺結合蛋白（TBG）増加、IgGサブクラスの異常、白血球貪食能や殺菌能の低下、NK細胞活性低下、補体低下、CD4/CD8比の低下などがみられることがある。■ 血中・尿中アミノ酸分析1）血中二塩基性アミノ酸値（リジン、アルギニン、オルニチン）正常下限の1/3程度から正常域まで分布する。また、二次的変化として、血中グルタミン、アラニン、グリシン、セリン、プロリンなどの上昇を認めることがある。2）尿の二塩基性アミノ酸濃度は通常増加（リジンは多量、アルギニン、オルニチンは中等度、シスチンは軽度）なかでもリジンの増加はほぼ全例にみられる。まれに（血中リジン量が極端に低い場合など）、これらのアミノ酸の腎クリアランスの計算が必要となる場合がある。（参考所見）尿中有機酸分析における尿中オロト酸測定：高アンモニア血症に付随して尿中オロト酸の増加を認める。■ 診断の根拠となる特殊検査1）遺伝子解析SLC7A7（y+LAT-1をコードする遺伝子）に病因変異を認める。遺伝子変異は今まで50種以上の報告がある。ただし本疾患の5％程度では遺伝子変異が同定されていない。■ 鑑別診断初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。1）尿素サイクル異常症の各疾患2）ライソゾーム病3）周期性嘔吐症、食物アレルギー、慢性腹痛、吸収不良症候群などの消化器疾患 4）てんかん、精神運動発達遅滞5）免疫不全症、血球貪食症候群、間質性肺炎初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。＜診断に関して留意する点＞低栄養状態では血中アミノ酸値が全体に低値となり、尿中排泄も低下していることがある。また、新生児や未熟児では尿のアミノ酸排泄が多く、新生児尿中アミノ酸の評価においては注意が必要である。逆にアミノ酸製剤投与下、ファンコーニ症候群などでは尿アミノ酸排泄過多を呈するので慎重に評価する。3 急性発作で発症した場合の診療高アンモニア血症の急性期で種々の臨床症状を認める場合は、速やかに窒素負荷となる蛋白を一旦除去するとともに、中心静脈栄養などにより十分なカロリーを補充することで蛋白異化の抑制を図る。さらに薬物療法として、L-アルギニン（商品名：アルギU）、フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウムなどが投与される。ほとんどの場合は、前述の薬物療法によって血中アンモニア値の低下が得られるが、無効な場合は持続的血液透析（CHD）の導入を図る。■ 慢性期の管理1）食事療法十分なカロリー摂取と蛋白制限が主体となる。小児では摂取蛋白0.8～1.5g/kg/日、成人では0.5～0.8g/kg/日が推奨される。一方、カロリーおよびCa、Fe、ZnやビタミンDなどは不足しやすく、特殊ミルクである蛋白除去粉乳（S-23）の併用も考慮する。2）薬物療法（1）L-シトルリン（日本では医薬品として認可されていない）中性アミノ酸であるため吸収障害はなく、肝でアルギニン、オルニチンに変換されるため、本疾患に有効である。投与により血中アンモニア値の低下や嘔気減少、食事摂取量の増加、活動性の増加、肝腫大の軽減などが認められている。（2）L-アルギニン（同：アルギU）有効だが、吸収障害のため効果が限られ、また浸透圧性下痢を来しうるため注意して使用する。なおL-アルギニンは、急性期の高アンモニア血症の治療としては有効であるが、本症における細胞内でのアルギニンの増加、NO産生過剰の観点からは、議論の余地があると思われる。（3）L-カルニチン2次性の低カルニチン血症を来している場合に併用する。（4）フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウム血中アンモニア値が不安定な例ではこれらの定期内服を検討する。その他対症療法として、免疫能改善のためのγグロブリン投与、肺・腎合併症に対するステロイド投与、骨粗鬆症へのビタミンD製剤やビスホスホネート薬の投与、成長ホルモン分泌不全性低身長への成長ホルモンの投与、重炭酸ナトリウム、抗痙攣薬、レボチロキシン（同：チラーヂンS）の投与などが試みられている。4 今後の展望小児期の発達予後に関する最重要課題は、高アンモニア血症をいかに防ぐかである。近年では、早期診断例が徐々に増えることによって正常発達例も増えてきた。その一方で、早期から食事・薬物療法を継続したとしても、成人期の肺・腎合併症は予防しきれていない。その病因として、尿素サイクルに起因する病態のみならず、各組織におけるアミノ酸の輸送障害やNO代謝の変化が想定されており、これらの病態解明と治療の開発が望まれる。5 主たる診療科小児科、神経内科。症状により精神科、腎臓内科、泌尿器科、呼吸器内科への受診も適宜行われている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　リジン尿性蛋白不耐症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sperandeo MP, et al. Hum Mutat. 2008;29:14-21.2）Torrents D, et al. Nat Genet. 1999;21:293-296.3）高橋勉. 厚労省研究班「リジン尿性蛋白不耐症における最終診断への診断プロトコールと治療指針の作成に関する研究」厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業　平成22年度総括分担研究報告書;2011.p.1-27.4）Charles Scriver, et al(editor). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York City:McGraw-Hill;2001:pp.4933-4956.5）Sebastio G, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157:54-62.公開履歴初回2018年8月14日

覚えておきたい熱中症の基本事項7月に入り東京も連日気温が30℃を超え、40℃近い猛暑が続いています。連日熱中症による症状で救急搬送、外来受診される患者さんが後を絶ちません。熱中症に限りませんが、早期に異常を認知し、介入すること、そして、何より予防に努めることが非常に大切です。暑さに負けないために今回は熱中症の基本的事項をまとめておきましょう。●診療のPoint（1）夏場は常に熱中症を疑え！（2）非労作性熱中症は要注意！ 屋内でも熱中症は起こりうる！（3）重症度を頭に入れ、危険なサインを見逃すな！熱中症の定義「熱中症とは何ですか？」と質問されて正確に答えられるでしょうか。以前は熱射病、熱痙攣、熱失神という言葉が使用されていましたが、現在は用いられません（重症度と共に後述します）。熱中症とは「暑熱環境における身体適応の障害によって起こる状態の総称」とされ、「暑熱による諸症状を呈するもの」のうちで、他の原因疾患を除外したものと定義されています。わが国では毎年7～8月に熱中症の発生率が多く、「今そこにある危機」と認識し、熱中症の症状を頭に入れ意識しておく必要があるのです。熱中症の死亡率本邦の年間発症数は約40万人、そのうち8.7％（約3万5,000人）が入院、0.13％（約520名）が死亡しています。この数値は現在も大きな変化はなく、2016年の死亡者数は621名で65歳以上が79.2％という結果でした（厚生労働省 人口動態統計）。2018年は2017年より暑く、熱中症患者は増加することが予想されます。熱中症を軽視してはいけません。労作性vs.非労作性熱中症と聞くと炎天下の中、スポーツや仕事をしている最中に引き起こされるイメージが強いですが、それだけではありません。熱中症は、「労作性熱中症」と「非労作性熱中症」に分類（表1）され、屋内でも発生します。そして、この非労作性熱中症が厄介なのです。画像を拡大する労作性熱中症の患者背景としては若年男性のスポーツ、中壮年男性の労働（建設業、製造業、運送業、とくに日給制のような短い雇用期間の方）、非労作性熱中症では独居の高齢者が典型的です。労作性熱中症の場合には、若く、集団で活動していることが多く、基礎疾患もなく早期に発見、介入できるため予後は良好ですが、非労作性熱中症は、自宅で発生することが多く、発見が遅れ、また心疾患などの基礎疾患、利尿薬などの内服薬などの影響から治療に難渋することがあるわけです。実際、救急医学会の熱中症実態調査において、熱中症の死亡の危険因子は、（1）高齢、（2）屋内発症、（3）非労作性熱中症でした1）。重症度に影響するばかりでなく、再発防止手段にも影響します。意識して対応しましょう。熱中症の重症度以前、熱中症は、熱射病、熱痙攣、熱失神などの呼び名がありましたが、現在は重症度を理解しやすいように表2のように分類されています1）。I度は必ずしも体温は上がりません。症状で判断します。II度は頭痛や嘔吐、倦怠感に加え、深部体温の上昇を認めます。III度は、意識障害、臓器障害を認め、早急な対応が必要になります。画像を拡大する熱中症を疑うことは、病歴から難しくありませんが、重症度の判断は初期評価をきちんと行わなければ見誤ります。とくに重篤化しやすい、非労作性熱中症の高齢者には注意が必要です。意識が普段と同様か否か、腎前性腎障害に代表される臓器障害を認めていないかを評価しましょう。熱中症の治療治療の原則、「安静」「環境改善」「塩分＋水分の補給」は絶対です。重症度や経口摂取の可否を評価し、細胞外液の点滴の適応を判断します。高齢者がぐったりしている、十分な飲水が困難な場合には、点滴を選択したほうがよいでしょう。また、点滴が必要と評価した患者では、採血や血液ガスも検査・評価し、臓器障害の有無も併せて確認しましょう。熱中症II度以上は、体温調節中枢が正常に機能していない状態です。皮膚や筋肉の血管拡張、血流増加、多量の発汗によって循環血液量減少性ショックへと陥ります。急速な輸液に加え、高体温が持続すると多臓器不全（意識障害、痙攣、急性腎障害、DIC etc.）を伴い、輸液だけでなく呼吸管理や透析などの全身管理が必要となることもあります。初期対応としては以下の2点を意識し、速やかに対応しましょう。（1）目標体温深部体温＊が39℃を超える高体温の持続は予後不良因子であり、38℃台になるまでは積極的な冷却処置を行いましょう。＊深部体温中枢温を正確に反映する部位は腋窩温でも皮膚温でもありません。最も好ましいのは深部体温（膀胱温、直腸温、食道温）です。救急外来など初療時には、直腸温を測定するか、温度センサー付きバルーンカテーテルを利用し、膀胱温を測定するとよいでしょう。健康な人の体温の平均値は、腋窩温36.4℃に対して直腸温37.5℃と約1℃異なると言われていますが、高体温で発汗している場合や測定方法によって、腋窩温や皮膚温は容易に変化します（正しく測定できません）。熱中症、とくに重症度が高いと判断した症例では、深部体温を測定する意識をもちましょう。（2）冷却方法体表冷却法が一般的です。気化熱を利用します。ぬるま湯（40〜45℃）を霧吹きを用いて体表にかけ、扇風機などで扇ぐとよいでしょう。本当に熱中症か？！熱中症は環境因子だけでも十分起こりえますが、普段であれば自己対応（環境を変える、水分・塩分を摂取する）ができずに発生した可能性があります。つまり、熱中症に陥った原因をきちんと検索する必要があります。とくに非労作性熱中症の場合には、尿路感染症や肺炎などの感染症などが引き金となっているかもしれません。また、薬剤やクリーゼなども熱中症様症状をとることがあります。これらの鑑別は病歴をきちんと把握すればおおよそ可能です。明らかに部屋が暑かった、当日の朝までは普段どおりであったなどの病歴がわかれば、感染症や薬剤の影響は考えづらいでしょう。それに対して、数日前から体調の変化があった場合には、感染症などの影響も考え対応する必要があります。発熱か高体温か判断できず、とりあえず血液培養を2セット提出するのは簡単ですが、それ以上に病歴聴取や身体所見を評価することのほうが大切です。プロカルシトニンも鑑別には役立たないため提出は不要でしょう。熱中症の予防熱中症は予防可能です。起こしてしまった人へは、治療だけでなく正しい熱中症の知識、そして周囲の方への啓発・指導を含め、ポイントを絞って熱中症を起こさないために必要なことを伝えましょう。「また熱中症の患者か!?」と思うのではなく、チャンスだと思い、再発予防に努めましょう。熱中症の基本的事項を伝授熱中症の初期症状、非労作性熱中症に関して伝えましょう。症状が熱中症によるものであることを知っておかないと対応できません。また、熱中症は屋外で起こるものと思っていると、非労作性熱中症に陥ります。高齢の方からは「風通しがいいのでクーラーは使用していません（設置していません）」、「クーラーは嫌いでね」という台詞をよく聞きますが、必要性をきちんと説明し、理解してもらうことが大切です。●熱中症の発生リスク評価を伝授猛暑が続いていますが、どの程度危険なのかを認識しなければ、「大丈夫だろう」と軽視してしまいます。朝のニュースをテレビやスマホで確認するのもよいですが、暑さ指数（Wet Bulb Globe Temperature：WBGT）を確認する癖をもっておきましょう。熱中症の発生に関与する因子は気温だけではなく、湿度、風速、日射輻射です。とくに湿度は大きく影響し、これらを実際に計測し算出して出てきた数値がWBGTです。細かなことは割愛しますが、WBGT＞28℃になると熱中症が急増し危険と判断します（表3）。画像を拡大する●環境省の熱中症予防情報を伝授環境省熱中症予防情報サイトでは、WBGT（暑さ指数）を都道府県、地点別に確認できます。本稿執筆時の7月19日10時現在の東京都（都道府県）、東京（地点）のWBGT値は31.9℃（危険）と赤表示され、一目で熱中症のリスクが高いことがわかります。3日間の予測も併せて確認できるため、熱中症を予防する立場にある学校の教師や職場の管理者は必ず確認しておく必要があります。朝のニュースなどで危険性は日々報道されていますが、それでもなお発生しているのが熱中症です。願わくは、自ら確認し意識しておくことが必要と考えます。「熱中症の危険がある」ということを事前に意識して対応すれば、体調の変化に対する対応も迅速に行えるでしょう。●熱中症？ と思った際の対応を伝授こむら返りや頭痛、倦怠感などを自覚し、環境因子から熱中症？ と判断した場合には、速やかに環境を改善し（日陰や店舗内など涼しい場所へ移動）、水分だけでなく塩分を摂取するように勧めましょう。症状が改善しない場合や、自身で水分・塩分の摂取が困難な場合には、時間経過で改善することも多いですが、症状の増悪、一人暮らしで経過を診ることができる家族がいない場合には、病院へ受診するように指示したほうがよいでしょう。屋内外のリスクを見極め夏を過ごす7月は熱中症予防強化月間の重点取組期間です（厚生労働省「STOP！熱中症 クールワークキャンペーン」）。まだまだ暑い日が続きます。日頃の体調管理を行いつつ、屋外でのスポーツや作業をする場合には、リスクを評価し、予防に努め、屋内で過ごす場合には、温度・湿度を意識した環境の設定を行い、夏を乗り切りましょう！1）日本救急医学会熱中症に関する委員会. 熱中症の実態調査-日本救急医学会Heatstroke STUDY 2012最終報告-.日救急医会誌. 2014;25:846-862.

CKD診療ガイドラインが全面改訂　日本腎臓学会は6月、5年ぶりの改訂となる「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」を発行した。今回は専門医だけではなく、かかりつけ医や非専門医の利用を想定して制作されており、全面改訂する際に「CKD診療ガイド2012」と「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013」を一元化させている。　前回同様、全章がクリニカルクエスチョン（CQ）形式の構成。CKD診療ガイドライン2018の主な改訂ポイントとして“STOP-DKD宣言”で注目を集めた、糖尿病性腎臓病（DKD）が章立てられているほか、高血圧・心血管疾患（CVD）、高齢者CKDについても詳しく取り上げられている。CKD診療ガイドラインの役割　本ガイドラインはすべての重症度のCKD患者を対象とし、診療上で問題となる小児CKDの特徴と対処法、CKD患者の妊娠時についても簡潔に記載されている。ただし、末期腎不全（ESKD）に達した維持透析患者や急性腎障害（AKI）患者は除外されているため、必要に応じて他のガイドラインを参照する必要がある。本来であれば病診連携が必要とされる疾患だが、本ガイドラインは専門医が不在とする地域での、かかりつけ医によるCKD診療のサポートに配慮した構成となっている。CKD診療ガイドライン2018では75歳以上は150/90mmHg未満を推奨　CKD診療ガイドライン第4章の「高血圧・CVD」では、血圧基準値を「糖尿病の有無」「尿蛋白の有無（軽度尿蛋白［0.15g/gCr］以上を尿蛋白ありと判定）」「年齢（75歳で区分）」の3つのポイントで定めている。・75歳未満の場合　CKDステージを問わず、糖尿病および尿蛋白の有無で判定　糖尿病なし：尿蛋白（－）140/90mmHg未満、尿蛋白（＋）130/80mmHg未満　糖尿病あり：尿蛋白（＋）130/80mmHg未満・75歳以上の場合　糖尿病、尿蛋白の有無にかかわらず150/90mmHg未満　起立性低血圧やAKIなどの有害事象がなければ、140/90mmHg未満への降圧を目指すが、80歳以上の120/60mmHg以下での管理において、Jカーブ現象が見られたという研究報告もあることから過降圧への注意も提案されている。CKD診療ガイドライン2018では高齢者への対応に変化　CKD診療ガイドライン第12章「高齢者CKD」では、高齢者CKDの年齢が“75歳以上”と改訂されており、これは2017年に日本老年学会・日本老年医学会 高齢者に関する定義検討ワーキンググループ において、「75歳以上を高齢者」と定義付けたことが反映されている。また、同章にはフレイルに対する介入のCQが盛り込まれており、これは厚生労働省が今年度より本格実施を始めた「高齢者の低栄養防止・重症化予防等の推進」に沿った改訂であることが伺える。DKDの推奨検査項目と管理目標値　CKD診療ガイドライン第16章「糖尿病性腎臓病（DKD）」では4つのCQが挙げられており、「尿アルブミン尿の測定」「浮腫を伴うDKDへのループ利尿薬投与」「HbA1c7.0％未満」「集約的治療」を推奨している。とくに血管合併症の発症・進行抑制ならびに総死亡率抑制のために集約的治療が重要とされ、以下の管理目標値を推奨としている。・BMI 22（生活習慣の修正［適切な体重管理、運動、禁煙、塩分制限食など］）・HbA1c7.0％未満（現行のガイドラインで推奨されている血糖）・収縮期血圧130mmHg未満かつ拡張期血圧80mmHg未満・LDLコレステロール120mg/dl、HDLコレステロール40mg/dl、中性脂肪150mg/dl未満（早朝空腹時）　ただし、「多因子の厳格な治療を推奨することで、投与薬剤数の増加や薬剤に関連する低血糖、過降圧、浮腫、高カリウム血症などのリスクが高まることにも注意が必要であり、適切なモニタリングと患者背景や生活環境を十分に勘案するように」といった注意事項も明記されている。PKD病診連携の架け橋に　常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は透析導入原因の第4位となる疾患であるが、指定難病のため腎臓専門医・専門医療機関への紹介が必要となる。CKD診療ガイドライン第17章-3には、かかりつけ医による診療ポイントとして「脳動脈瘤」「トルバプタンによる治療」「血圧管理」について記載されているが、詳細については「エビデンスに基づく多発性嚢胞腎（PKD）診療ガイドライン2017」を参照とされている。今後の方針　今後の方針として「同改訂委員会が継続しメディカルスタッフや患者を利用者に想定したCKD療養ガイド2018を作成、出版する」と記され、医療者と患者が一体となって治療に取り組むことで、透析導入予防や医療費抑制につながることが期待される。

　5月24日から3日間にわたって開催された、第61回日本糖尿病学会年次学術集会（会長：宇都宮 一典）において、日本腎臓学会・日本糖尿病対策推進会議合同シンポジウムが行われ、岡田 浩一氏（埼玉医科大学腎臓内科 教授）が「糖尿病性腎臓病DKDの抑制を目指して」をテーマに講演した。なぜ、DKD（糖尿病性腎臓病：Diabetic Kidney Disease）？　日本糖尿病学会と日本腎臓学会の両理事長による“STOP－DKD宣言”の調印から7ヵ月が経過した。しかし、「現時点ではまだ十分に市民権を得た概念ではない」と、岡田氏は腎臓専門医の立場から日本でのDKDの意義を示した。　同氏によると「海外では2013年頃から“DKD”の概念が広まっており、現在、国際学会ではヒトの糖尿病関連腎症を示す病名としてDN（diabetic nephropathy：糖尿病性腎症）を使用していない。そのため、日本ではDN、海外ではDKDが使用される、いわばダブルスタンダードの状況である。国際間の情報収集・交換を考慮すると疾患概念を輸入する必要があるため、2学会の承認を得て決定した」とDKDの概念の発足理由を説明した。日本人の病態推移　日本人の2型糖尿病患者の40％以上は微量アルブミン以上の所見を有する糖尿病腎症であり、その中で高血圧性腎症（HN）の病態に類似の、アルブミン尿が顕性化せずにeGFRが低下する非典型的な経過をたどる症例が増加している。また、透析導入率で見ると、1998年以降年々増加し、現在は横ばいの推移を示しているが、高血圧を原因とする腎硬化症による透析導入は徐々に増加傾向である。さらに、性別、年齢別の経年変化のグラフ1）によれば、女性は85歳未満のすべての年代において糖尿病による透析導入率は低下しており、85歳以上では横ばいである。一方、男性は80歳未満では低下傾向であるが、80歳以上は増加傾向というデータが報告されている。これを踏まえ、同氏は「2型糖尿病患者の男性透析導入者は人口構成上、今後も増えることが予想されるため、重要なターゲット」と注意を促した。DKD疾患とその対策法とは　近年はRA系阻害薬の使用率が上昇し、それに伴う腎保護作用の恩恵を受けている。しかしその結果、アルブミン尿が検出されなくても腎機能が低下している症例が増えているのも事実である。これに同氏は「アルブミン尿をしっかり下げているにもかかわらずGFRが低い人が増えていることを考えると、集約的治療の網の目をくぐり抜けて腎不全に陥る糖尿病患者がおり、しかも高齢化や罹病期間の延長も関与している可能性がある」と現在の人口構成を踏まえた集約的治療の在り方と検査方法について危惧した。　このような症例を減らすためには現在の概念であるCKDやDNだけでは収まりきらないため、両学会は米国から広まったDKDの概念の国内普及に努めている。　同氏は6月に発刊される「CKD診療ガイドライン2018」に掲載予定のDKDの概念図を用い、「“DKD”とは典型的な糖尿病腎症＋非典型的（顕性アルブミン尿を伴わずにGFRが落ちていく症例）で、その発症進展に糖尿病が関わっている腎症の包括的な疾患概念」と説明。また、「“CKD with DM（糖尿病合併CKD）”はさらに広い包括的な疾患概念として、海外では2014年頃から整理された疾患概念である。現在、これはDKD＋非糖尿病関連CKD（多発嚢胞腎やIgA腎症のような独立したCKD）として理解されるようになった」と解説した。DKDに対する検査　次に同氏は、既存検査に加えて、新しい画像検査法であるBOLD MRIについて提唱した。顕性アルブミン尿を伴わずeGFRが低下している症例の腎生検では、典型的な糖尿病性糸球体硬化症と細動脈硬化が混在している所見が観察されることから、早い段階から腎硬化症と糖尿病の糸球体病変が合併しており、これが非典型的な糖尿病関連腎症の組織学的な特徴ではないか」という仮説を紹介した。顕性微量アルブミンが検出されないまま腎機能の低下をきたした原因には腎組織の虚血の関与が想定され、「このような症例に対し、尿アルブミンの定量に加えてeGFRの測定が重要であり、加えて腎臓の酸素化を可視化できるBOLD MRIなどの新しい検査法の開発・導入を推進すべき」とコメントした。DKDによる診療意図拡大へ　J-DOIT3試験の応用が、より良い臓器合併症抑制効果に結びつくことを踏まえ、同氏は「これには多職種からなるチームでの介入が重要であり、そのためには、かかりつけ医から専門医への適切な紹介が必要となる。これを推進するため、両学会において紹介基準が作成された2）」と述べ、「この際、アルブミン尿とGFRを定期的に測定してもらうことが大前提となる」と適切な紹介のための注意点を伝えた。　最後に同氏は「ただし、DKDの中には、集約的治療では抑え込めない非典型的な糖尿病関連腎症が含まれている。この顕性アルブミン尿を伴わない腎症の病態解明と新しい管理・治療法の開発という２つの学会をあげての取り組みを促進すること、これが今、DKDの定義を発信する目的である」と締めくくった。

　2018年5月22日にバクスター株式会社主催のプレスセミナーが開催された。今回は『変革期を迎える透析医療～腹膜透析治療の可能性とQOLを高める「治療法決定プロセス」の在り方とは～』と題し、日本透析医学会理事長　中元 秀友先生（埼玉医科大学病院 総合診療内科 教授）が登壇した。なぜ腹膜透析が浸透しないのか　人工透析患者は2016年時点で32万9,609人に上り、新規透析導入患者は3万9,344人と報告されている。血液透析（HD）導入が増加する一方、他国と比較して日本の腹膜透析（PD）導入率は2.7％と、PDの普及率は世界でも最低レベルである。　PDはHDと比較すると残存腎機能維持、QOL維持、患者満足度が良好であるのに対し、透析効率や除水効率の低さ、継続可能年数が短いことが問題点として挙げられる。なかでも一番の問題点として、「腹膜透析の専門家（医師、看護師）が少ないこと」「患者にとって十分な情報提供の不足」を中元氏は強調した。日本の透析技術に高い評価　「血液透析患者の治療方針と患者予後についての調査（DOPPS）」によると、日本は米国に次いで患者登録数が多く、現在は第7期調査が進められている。　世界12ヵ国の7,226名の透析患者を対象としたDOPPS（第4期調査）研究からの報告では、日本人1人当たりの透析期間は平均8.76年と参加国で最も長いと記されている。それにもかかわらず患者の活動状況の指標であるFunctional Status （FS）が最も良好であるのは、“日本の医療技術が優れ、シャントが計画的に作成される結果、透析導入も計画的に行われているため”とも報告されている。その他にも“保険制度が優れ、透析導入時の金銭的負担が少ない”というメリットがあり、「すべての患者が良好な血液透析を受けることができる。本邦の血液透析の成績が極めて良いことは誇るべきことであるが、これがPDの普及の足かせになっている可能性もある」と中元氏は語った。透析医療の変革期　2000年以降PD液は中性透析液となり、腹膜への侵襲性は大きく改善した。また、ブドウ糖に代わるものとしてイコデキストリンが登場し、緩衝剤へ重曹が使用されるようになったため、より生体に適合する透析液が発売されるようになった。中性液の有用性については、「中性液でEPSの発症率をみたNEXT-PD試験」において、EPSの発症を以前の研究と比較して約1/3まで抑えることが報告されている。　中元氏は、このように腹膜透析の医療技術が飛躍的に躍進しているものの「患者への情報に偏り」があることを、これまでのアンケート結果（全腎協、腎臓サポート協会）から指摘した。2008年の全腎協のアンケートでは「血液透析開始前の患者の6割が、さらに透析開始後も4割の患者は腹膜透析を知らなかった」と報告されている。また腎臓サポート協会の「治療法は医師が決定しそれに従った患者が半数以上だが、実際は、85％の患者が治療法を自身で決定したいと考えている」という結果から、今後、医療従事者の認識不足を解決し、患者がもっと治療の意思決定に参加できる態勢が必要であると説明した。在宅診療や労働人口の社会復帰に寄与　国としても適切な腎代替療法推進を目指している。平成30年度診療報酬改定では、糖尿病性腎症からの透析導入者抑制のため「糖尿病透析予防指導管理料」の対象患者の拡大や、療法選択への診療報酬加算の充実、特に腹膜透析や腎移植の推進評価として「腎代替療法実績加算 100点」算定が開始された。　高齢患者の在宅治療の推進、地域包括ケアの重要性が言われており、高齢者が社会生活を維持しながら透析治療を継続するためにはPDの普及が急がれる。今回、バクスターより発売された自動腹膜用灌流装置「ホームPDシステム かぐや」は医療従事者による遠隔操作により、さらに身近な在宅治療が実現可能となった。また、通院回数を減らすことが可能であり、就業への支障が少なく社会に対する疎外感の抑制にもメリットがある。　最後に中元氏は、「今後はこのシステムに大病院だけが関与するのではなく、在宅治療が増えていくことを見据え、中小病院やクリニックとの連携が重要となる」ことを強調し、PDは地域連携に考慮した治療法であるとPDの普及に期待を示した。■参考バクスターニュースリリース日本透析医学会　わが国の慢性透析療法の現況DOPPS

第4回　育児をする医師は負け組？ある日の当直中、急性心筋梗塞と判明した外来患者を前に、私は循環器内科のオンコール医師へ急いで電話をかけました。受話器の向こうでは、幼い子供の大きな泣き声が聞こえます。独身の私には事態の深刻さがピンときませんでした。「ああ、分かった、AMIね・・・。今さ、子供を風呂に入れているけど、すぐに行く。○○先生に連絡して、カテの準備を病棟スタッフに頼んで」数十分後、風呂上がりで紅潮した顔の先輩医師が到着すると、長めの髪も乾ききらないまま、心臓カテーテル室へと走って行きました。あれから10年以上が経ち、毎晩、幼い子供たちをお風呂に入れながら、この瞬間にオンコールで呼び出されることが、切実な問題として分かるようになりました。もし妻が不在であったり対応できない時間帯であれば、誰かの助け無しには、夜遅くに子供たちを置いて、病院へ駆けつけることは不可能です。親が慌てて出かける事情が理解できない彼らは大泣きし、相当に厳しい状況となるでしょう。勤務医生活をふり返ると、腎臓内科医が1人体制だった民間病院での7年間は、24時間オンコール体制が毎日続きました。大学や基幹病院よりも呼び出しが少ないとはいえ、朝5時に病棟急変の連絡が入る、深夜1時に緊急透析の判断を問われるといった立場は、精神的に苦しい環境でした。そこに育児が加われば、やっと夜泣きがおさまった子供をオンコールの着信で起こされてしまう。不意の電話は、幼児にとっては恐怖でもあります。「何を軟弱なことを言ってる！ それが医者だろう！」という意見もあるかと思いますが、私の父方は100年以上の医師家系で、とくに父が外科医の多忙な日々を送り、オンコールや当直が続き、早々に家庭が崩壊した事実をお伝えしておきます。家族を犠牲にして働くことが、本当に医師の美徳なのか。父親が週末さえもいない中で、母親が「患者さんのために、パパは病院へ行ったんだよ」と言う意味は、高校生になっても理解できませんでした。しかし父と同じく医師になってみると、院内に長時間いる先生が素晴らしい、というデファクト・スタンダード的な見方が、まだあちこちにありました。長時間労働をいとわず、急変時は昼夜を問わずに駆けつけ、床やソファで仮眠を取れば超人的なパフォーマンスを発揮する医師。たびたび身体を壊しつつ、そのような望まれる医師像に挑んできて、「長続きしようがない」というのが私なりの結論です。肉体の老化は年々進み、我が身を満足にメンテナンスできない環境では、医師なりの思考回路も鈍っていく。猛烈なプレッシャーは心身の余裕も破壊します。そして、育児という連続的で多大な負荷は、自宅内での実労働として重くのしかかります。幼い子供は機嫌も体調もグズりも、常に変わり続ける。親の思うとおりにはならないし、真夜中に抱っこしてもずっと泣かれ続ければ、大人の我慢も限界にきてしまう。他人からは見えない修羅場を毎日抱えながら、ハードな医師業も年々レベルアップしろというのは、結構な無茶ぶりでしょう。育児をしている医師、とくに女性は、フルタイム勤務を続けにくい。これは他のビジネスでも同様ですが、最近は多様な支援や代替策を探すことが可能となりつつあります。人員の手当や勤務環境の調整など、医師業よりはかなり柔軟に対応できているのではないでしょうか。育児中の女性社員に優秀なパフォーマンスを発揮してもらうための経営施策は、ハードワーク男性を主戦力としてきた医師業界と比べて、明らかに進歩しているように感じます。けれども、働き方改革における先送りのように、公的な任務を背負う医師業界では、個人の状況は後回しにして、社会的な貢献度合いが優先されやすい。メディア業界で白衣を着用せずに働いてみると、世間一般の理解も医療界としての内部対策も、ともに“不足しっぱなし”であると痛感します。女性に対する「こんなときに妊娠なんて」という言葉は、医師業界でも蔓延するハラスメント行為ですが、きっと今日もどこかで実際に起こっているはず。新卒医師の3分の1以上が女性である時代にもかかわらず、毎日の育児に対する支援や理解、さらに先達たちの発言は不十分です。「忙しくて育児なんて全然しなかったけど、子供たちは奥さんが頑張って育ててくれた」という丸投げ談は、この発想を若い医師へ当てはめること自体、現代のハラスメントになりかねません。ましてや、育児をしている医師はキャリアの負け組だ、というひそかな認識も、医師の働き方が改善しない重大な要因ではないでしょうか。育児はもうひとつの無償労働である。だが、将来の日本を支える人材を懸命に育てる重要な責務でもある。―「オートマチックな育児などない」という声をもっと大きく取り上げ、医師業界に横たわる育児軽視を短期に好転させていくことが、今こそ重要です。

　2018年4月19～21日の3日間、第104回 日本消化器病学会総会（会長　小池 和彦氏[東京大学医学部消化器内科 教授]）が、「深化する多様性～消化器病学の未来を描く～」をテーマに、都内の京王プラザホテルにおいて開催された。期間中、消化器領域の最新の知見が、シンポジウム、パネルディスカッション、ワークショップなどで講演された。　本稿では、その中で総会2日目に行われた招請講演の概要をお届けする。フレイル、サルコペニアに共通するのは「筋力と身体機能の低下」　招請講演は、肝疾患におけるサルコペニアとの関連から「フレイル・サルコペニアと慢性疾患管理」をテーマに、秋下 雅弘氏（東京大学大学院医学系研究科 加齢医学 教授）を講師に迎えて行われた。　はじめに高齢者の亡くなる状態を概括、いわゆるピンピンコロリは1割程度であり、残りの高齢者は運動機能の低下により、寝たきりなどの介護状態で亡くなっていると述べ、その運動機能の低下にフレイルと（主に一次性）サルコペニアが関係していると指摘した。　フレイルは、「加齢に伴う予備能力低下のため、ストレスに対する回復力が低下した状態」を表し、要介護状態に至る前段階として位置付けられている（ただし、可逆性はあるとされる）。また、サルコペニアは「高齢期にみられる骨格筋量の低下と筋力もしくは身体機能（歩行速度など）の低下」と定義される。両病態はお互いに包含するものであり、とくに筋力と身体機能の低下は重複する。フレイル、サルコペニアは世界初のガイドラインなどで診療　診療については、『フレイル診療ガイド 2018年版』と『サルコペニア診療ガイドライン 2017年版』が世界で初めて刊行され、詳しく解説されている（消化器領域では『肝疾患におけるサルコペニアの判定基準』により二次性サルコペニアの診療が行われている）。　フレイルの診断は、現在統一された基準はなく、一例として身体的フレイルの代表的な診断法と位置付けられている“Cardiovascular Health Study基準”（CHS基準）を修正した日本版CHS（J-CHS）基準が提唱され、体重減少、筋力低下、疲労感、歩行速度、身体活動の5項目のうち3つ以上の該当でフレイルと判定される。スクリーニングでは、質問形式で要介護認定ともシンクロする「簡易フレイルインデックス」など使いやすいものが開発されている。　一方、サルコペニアも同様に統一基準はないが、Asian Working Group for Sarcopenia（AWGS）によってアジア人向けの診断基準が作られ、年齢、握力、歩行速度、筋肉量により診断されるが、歩行速度など、わが国の実情に合わない点もあり注意が必要という（先の二次性サルコペニアの診断ではCT画像所見による筋肉量の測定がある）。　また、両病態とも筋肉量の測定など容易ではないが、外来で簡単にできる「指輪っかテスト」なども開発され、利用されている。　治療に関しては両病態ともに、レジスタンス運動を追加した運動療法や、十分な栄養を摂る栄養療法が行われる。詳細は先述のガイドラインなどに譲るが、「タンパク質」の摂取を例に一部を概略的に示すと、慢性腎不全の患者では腎臓機能維持の都合上、タンパク質の摂取が制限されるが、その制限が過ぎるとサルコペニアに進んでしまう。そのため、透析に進展させない程度のタンパク質の摂取を許すなど、患者のリスクとベネフィットを比較、検討して決めることが重要という。薬剤が6種類を超えるとハイリスク　続いて「ポリファーマシー」に触れ、ポリファーマシーはフレイルの危険因子であり、薬剤数が6種類を超えるとハイリスクになると指摘する（5種類以上で転倒のリスクが増す）。また、6種類以上の服用はサルコペニアの発症を1.6倍高めるというKashiwa studyの報告を示すとともに、広島県呉市のレセプト報告を例に85～89歳が一番多くの薬を服用している実態を紹介した。　消化器領域につき、「食欲低下」では非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、緩下薬などが、「便秘」では睡眠薬・抗不安薬（ベンゾジアゼピン）、三環系抗うつ薬などが、「ふらつき・転倒」では降圧薬、睡眠薬・抗不安薬、三環系抗うつ薬などが関係すると考えられ、「高齢者への処方時は、優先順位を決めて処方し、非専門領域についても注意してほしい」と語った。とくに「便秘」は抗コリン薬が原因になることが多いという。また、「GERD」についてはH2ブロッカーが認知機能を低下させる恐れがあるため注意が必要であり、第1選択薬のPPIでも漫然とした長期使用は避けるなど、必要に応じた使い方が望ましいという。　まとめとして、高齢者の生活改善では「規則正しい食事」「排泄機能の維持」「適切な睡眠習慣」が大切で、とくに「食事は服薬のアドヒアランス維持のためにも気を付けてもらいたい」とその重要性を指摘した。最後に秋下氏は「フレイル、サルコペニアは、身体的な負の悪循環を形成することを理解してもらいたい」と述べ、レクチャーを終えた。■参考第104回 日本消化器病学会総会■関連記事ニュース　初の「サルコペニア診療ガイドライン」発刊

　米国では、医師の政党支持は、全国規模の医療施策に関する見解の違いと関連することが知られている。米国・ハーバード大学医学大学院のAnupam B. Jena氏らは、医師の政党支持と入院患者への終末期治療の関連を検討し、支持政党の違いは終末期の支出や強化終末期治療の施行状況などに影響を及ぼさないことを示した。研究の成果は、BMJ誌2018年4月11日号に掲載された。医師の政党支持は、二極化した医療上の争点を反映した仮想的な臨床シナリオにおいて、治療の推奨と関連するとの報告があるが、医師の政治信条の終末期の治療への影響は、これまで知られていないという。支持政党別の終末期治療の違いを後ろ向きに検討　研究グループは、メディケア加入の入院患者への内科医による終末期治療を、支持政党別（共和党、民主党）に後ろ向きに比較する観察研究を行った（外部からの助成は受けていない）。　2008～12年の期間に、一般的な病態で入院し、その後病院で、または退院後早期に死亡したメディケア加入者のデータを収集した。　病院で死亡した患者および退院後にホスピスを紹介されたが30日以内の死亡リスクが高いと予測された患者における、総入院費、集中治療室の使用、強化終末期治療（挿管・人工呼吸器装着、気管切開、胃瘻管挿入、血液透析、経腸栄養、心肺蘇生）を主要アウトカムとした。医師は、連邦政治献金データを用いて共和党支持、民主党支持、支持政党なしに分類された。　解析の対象となった148万808例のうち、9万3,976例（6.3％）が1,523人の民主党を支持する医師に、5万8,876例（4.0％）が768人の共和党支持の医師に、132万7,956例（89.6％）は2万3,627人の支持政党なしの医師による治療を受けた。　5万1,621例（3.5％）が病院で死亡した。退院後30日、60日、90日以内の死亡は、それぞれ14万8,457例（10.0％）、21万1,604例（14.3％）、25万4,856例（17.2％）だった。早期死亡リスクの高い患者のホスピス入所率にも差はない　患者の人口統計学的および臨床的な背景因子は3群間でほぼ同様であった。平均年齢は、民主党支持の医師の治療を受けた患者が74.4歳、共和党支持の医師の治療を受けた患者は75.3歳（p＝0.002）で、女性がそれぞれ58.8％、60.2％（p＝0.002）、白人が80.1％、83.3％（p＝0.002）であり、主な慢性疾患では高血圧が89.2％、90.2％（p＝0.002）、急性心筋梗塞が68％、69.4％（p＝0.03）などと有意な差がみられたものの、その差はわずかであり、一定の方向性もないため、重大な交絡因子となる可能性はないと考えられた。　民主党支持の医師は共和党支持の医師に比べ、平均年齢が若く（48.8 vs.51.0歳、p＜0.001）、女性が多く（24.6 vs.14.7％、p＜0.001）、米国の医学校の上位20校の卒業生が多かった（14.8 vs.6.4％、p＜0.001）。支持政党なしの医師は、支持政党ありの医師に比べ平均年齢が若く（43.0歳、p＜0.001）、女性が多く（36.8％、p＜0.001）、上位20校の卒業生が少なかった（5.7％、p＜0.001）。　患者の共変量と病院別の固定効果で調整後の終末期の平均支出は、民主党支持の医師が1万7,938ドル（1万2,872ポンド、1万4,612ユーロ、95％信頼区間[CI]：1万7,176～1万8,700ドル）、共和党支持の医師は1万8,409ドル（95％CI：1万7,362～1万9,456）であり、補正後群間差は472ドル（95％CI：－803～1,747ドル、p＝0.47）と、有意な差は認めなかった。　病院で死亡した患者における終末期の集中治療室の使用（民主党支持の医師：52.5％ vs.共和党支持の医師：54.6％、p＝0.22）および強化終末期治療（38.0 vs.40.6％、p＝0.14）には、医師の支持政党の違いによる差はみられなかった。　退院後にホスピスに入所した患者の割合にも、医師の支持政党による差はなかった。たとえば、退院後30日以内の予測死亡リスクが高い上位5％の患者7万4,048例の補正後ホスピス入所率は、民主党支持の医師の患者が15.8％、共和党支持の医師の患者が15.0％、支持政党なしの医師の患者は15.2％であった（民主党支持と共和党支持の補正後群間差：－0.8％、95％CI：−2.7～0.9％、p＝0.43）。　著者は、「医師の政治的な好みによる、外来患者や、医療に関する政治的議論のある他の領域への影響を理解するために、さらなる検討を要する」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

　黒人が経営する理髪店で、顧客のコントロール不良高血圧の黒人男性に対し、専門的訓練を受けた薬剤師が、顧客の医師と協力して降圧治療を行った結果、半年後の収縮期血圧値が大幅に低下したことが示された。米国・シダーズ・サイナイ医療センターのRonald G. Victor氏らが、黒人経営の理髪店52ヵ所を通じて高血圧症の黒人319例を対象に行ったクラスター無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2018年3月12日号で発表された。非ヒスパニック系黒人のコントロール不良高血圧は重大な問題とされているが、従来のヘルスケア設定での薬剤師介入試験では、そうした人々が対象集団に含まれる割合が実際よりも少ないという課題があった。6週間に1回以上理髪店に来る上顧客を対象に試験　研究グループは、黒人が経営する理髪店52ヵ所の顧客で、収縮期血圧値が140mmHg以上の35～79歳の黒人男性319例を対象に試験を行った（女性と透析および化学療法を受けている顧客は除外）。被験者は、半年以上にわたり6週間に1回以上の頻度で散髪に来ている上顧客だった。　検討では理髪店を無作為に2群に分け、一方では理容師が被験者に対し、店内での薬剤師による定期的な面談を推奨。薬剤師は高血圧症の治療に関する特別な訓練を受け、被験者の医師と協力して処方薬治療を行った（介入群）。また、薬剤師は理髪店で定期的に患者と面談をし、血圧測定やライフスタイルの改善についても指導を行った。　もう一方の群では、訓練を受けた理容師が、被験者に対しライフスタイルの改善や医師の診察を勧めた（対照群）。　主要評価項目は、6ヵ月後の収縮期血圧値の低下だった。半年後の収縮期血圧値低下幅の差は21.6mmHg　被験者のベースラインの収縮期血圧値は、介入群が平均152.8mmHg、対照群が平均154.6mmHgだった。　6ヵ月時点で、対照群の平均収縮期血圧値は145.4mmHgと、平均9.3mmHg低下したのに対し、介入群の平均収縮期血圧値は125.8mmHgと平均27.0mmHg低下した。平均低下幅の群間差は、21.6mmHg（95％信頼区間[CI]：14.7～28.4、p＜0.001）だった。　収縮期/拡張期血圧値が130/80mmHg未満を達成した人の割合も、対照群が11.7％だったのに対し、介入群は63.6％と有意に高率だった（p＜0.001）。　なお、介入群の継続率は95％で、有害事象は急性腎不全が3例で認められた。

　慢性腎臓病（CKD）があり心房細動を呈した高齢者への抗凝固薬の投与で、虚血性脳卒中や脳・消化管出血リスクはおよそ2.5倍増大し、一方で全死因死亡リスクは約2割低減することが示された。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのShankar Kumar氏らが、約273万人分の患者データベースを基に、傾向スコア適合住民ベースの後ろ向きコホート試験を行い明らかにした。現状では、透析不要のCKDで心房細動を呈した高齢患者について、信頼性の高い臨床ガイドラインや無作為化比較試験はないという。同研究グループは今回の逆説的な結果を受けて、「こうした患者を対象にした、適切な規模の無作為化試験の実施が急務である」と提言している。BMJ誌2018年2月14日号掲載の報告。CKDで心房細動の診断を受けた約7,000例を調査　研究グループは2006年1月～2016年12月にかけて、イングランドとウェールズの110ヵ所の一般診療所に通院する約273万人分を収載する、The Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centreのデータベースを基に検討を行った。このうち、推定糸球体濾過量（eGFR）が50mL/分/1.73m2未満のCKDで、新たに心房細動の診断を受けた、65歳以上の6,977例を対象にコホート試験を行った。　心房細動の診断後60日以内の抗凝固薬の処方と、虚血性脳卒中、脳・消化管出血、全死因死亡率の関連について評価した。抗凝固薬処方で死亡リスクは0.82倍に　心房細動の診断を受けた6,977例のうち、診断後60日以内に抗凝固薬を処方されたのは2,434例、処方されなかったのは4,543例だった。傾向スコアマッチングを行った2,434組について、中央値506日間追跡した。　抗凝固薬を処方された患者において、虚血性脳卒中の補正前発生率は4.6/100人年、脳・消化管出血は同1.2/100人年だった。これに対して、非処方の患者では、それぞれ1.5/100人年、0.4/100人年だった。　虚血性脳卒中発生に関する、抗凝固薬処方患者と非処方患者を比較したハザード比は2.60（95％信頼区間[CI]：2.00～3.38）、脳・消化管出血の同ハザード比は2.42（同：1.44～4.05）と、処方患者における増大が認められた。一方で、全死因死亡に関する同ハザード比は0.82（同：0.74～0.91）と、処方患者で低かった。

　血管造影関連の造影剤腎症を予防する目的で、欧米では、重炭酸Naの静脈投与やアセチルシステインの経口投与が行われているが、「PRESERVE」試験では、血管造影を受ける腎合併症発症リスクが高い患者において、これらの薬剤投与はいずれも、死亡や透析、血管造影に関連した急性腎障害の予防に寄与しないことが示された（NEJM. 2017 Nov 12.）。90日後の全死亡、透析の実施、血清Cr値50％以上の上昇の複合評価項目で比較　「PRESERVE」研究グループは2013年2月～2017年3月にかけて、血管造影が予定されている腎合併症発症リスクが高い患者5,177例を対象に試験を行った。被験者を無作為に4群に分け、二重盲検2×2要因プラセボ実薬対照法にて、1.26％重炭酸Naまたは0.9％生食の静脈投与、5日間のアセチルシステインまたはプラセボの経口投与を受けるように無作為に割り付けた。被験者のうち4,993例についてintention-to-treat解析を行った。主要評価項目は、90日後の死亡・透析の実施・ベースラインから50％以上の血清クレアチニン値上昇の複合評価項目とした。血管造影関連の急性腎障害の発生は、副次評価項目とした。主要評価項目、副次評価項目（急性腎障害）ともに群間差なし　事前に規定した中間解析後に、本試験はスポンサーの判断で中止された。重炭酸Naとアセチルシステインについては、主要評価項目の発生との間に関連は認められなかった（p＝0.33）。主要評価項目の発生率は、重炭酸Na群4.4％（2,511例中110例）に対し、生食群4.7％（2,482例中116例）だった（オッズ比[OR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.72～1.22、p＝0.62）。また、同発生率はアセチルシステイン群4.6％（2,495例中114例）に対し、プラセボ群4.5％（2,498例中112例）だった（OR：1.02、95％CI：0.78～1.33、p＝0.88）。血管造影関連の急性腎障害の発生率についても、群間差は認められなかった。　本研究では、血管造影を受ける腎合併症発症リスクが高い患者に対する重炭酸Naの静脈投与による腎機能の維持やアセチルシステインの経口投与による解毒は、いずれも、死亡や透析、血管造影に関連した急性腎障害の予防に寄与しないことが示された。一方、本研究において使用された造影剤の種類については、56～57％の患者に浸透圧が生食対比：約1の非イオン性等浸透圧造影剤イオジキサノール（商品名：ビジパーク）、43～44％の患者に浸透圧が生食対比：2～4の低浸透圧造影剤が投与されたとされているが、両者での主要評価項目や副次評価項目の違いについては記載されていない。血管造影関連の造影剤腎症の発症については、生理的により安全な造影剤の使用によって、予防する視点も重要と思われる。

　血管造影を受ける腎合併症発症リスクが高い患者において、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）や塩化ナトリウムの静脈投与単独、または経口アセチルシステインの投与は、いずれも死亡や透析、血管造影に関連した急性腎障害の予防に寄与しないことが示された。米国・ピッツバーグ大学のSteven D.Weisbord氏らが、5,177例を対象に行った2×2要因デザインの無作為化試験「PRESERVE」の結果で、NEJM誌オンライン版2017年11月12日号で発表された。現状では、これらを投与する効果に関してエビデンスが乏しいまま、血管造影後の急性腎障害や有害アウトカム予防を目的とした、炭酸水素ナトリウム静注や経口アセチルシステイン投与が広く行われているという。90日後の全死因死亡、透析、クレアチニン値上昇の複合エンドポイントを比較　研究グループは2013年2月～2017年3月にかけて、米国（35ヵ所）、オーストラリア（13ヵ所）、マレーシア（3ヵ所）、ニュージーランド（2ヵ所）の計53ヵ所の医療機関を通じて、血管造影が予定されている腎合併症発症リスクが高い患者5,177例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に4群に分け、二重盲検2×2要因プラセボ実薬対照法にて、1.26％炭酸水素ナトリウムまたは0.9％塩化ナトリウムの静脈投与、5日間のアセチルシステインまたはプラセボの経口投与を受けるよう無作為に割り付けた。被験者のうち4,993例についてintention-to-treat解析を行った。　主要エンドポイントは、90日時点の全死因死亡・透析の実施・ベースラインから50％以上の血清クレアチニン値上昇の複合とした。副次評価項目は、血管造影関連の急性腎障害の発生などだった。主要エンドポイント、急性腎障害ともに群間差なし　事前に規定した中間解析後に、本試験はスポンサーの判断で中止された。　炭酸水素ナトリウムとアセチルシステインの間に、主要エンドポイントの発生について、関連は認められなかった（p＝0.33）。具体的に、主要エンドポイントの発生率は、炭酸水素ナトリウム群4.4％（2,511例中110例）に対し、塩化ナトリウム群4.7％（2,482例中116例）だった（オッズ比[OR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.72～1.22、p＝0.62）。また、同発生率はアセチルシステイン群4.6％（2,495例中114例）、プラセボ群4.5％（2,498例中112例）だった（OR：1.02、95％CI：0.78～1.33、p＝0.88）。　血管造影関連の急性腎障害の発生率についても、群間差は認められなかった。

　死亡リスクが中等度～高度の心臓外科手術を受ける成人患者に対し、制限的赤血球輸血は非制限的赤血球輸血に比べ、術後複合アウトカム（全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・透析を要する腎不全の新規発症）について非劣性であることが示された。検討において1単位以上赤血球輸血の実施率は、制限的赤血球輸血が有意に低かった。カナダ・セント・マイケルズ病院のC.D. Mazer氏らが、5,243例を対象に行った多施設共同無作為化非盲検非劣性試験の結果で、NEJM誌2017年11月30日号で発表した。これまで心臓外科手術を行う際の赤血球輸血戦略について、制限的実施と非制限的実施の臨床的アウトカムへの影響は明らかになっていなかった。退院後28日までの臨床的アウトカムを比較　研究グループは、心臓手術を受ける成人患者で、心臓外科手術用に開発された術後リスク予測モデル「European System for Cardiac Operative Risk Evaluation（EuroSCORE）I」（スケール0～47、高値ほど術後死亡リスクが高いことを示す）が6以上の5,243例を対象に検討を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方には制限的赤血球輸血（ヘモグロビン値7.5g/dL未満の場合に全身麻酔の導入以降に輸血）を、もう一方には非制限的赤血球輸血（手術室・集中治療室においてヘモグロビン値9.5g/dL未満の場合、それ以外では8.5 g /dL未満の場合に輸血）を、それぞれ行った。　主要評価項目は複合アウトカム（全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・透析を要する腎不全の新規発症）で、退院までもしくは28日までの初発で評価した。副次アウトカムは、赤血球輸血率やその他の臨床的アウトカムが含まれた。全死因死亡率も両群で有意差なし　主要複合アウトカムの発生率は、制限的赤血球輸血群11.4％に対し非制限的赤血球輸血群は12.5％で、制限的赤血球輸血群の非劣性が示された（群間絶対差：－1.11％、95％信頼区間[CI]：－2.93～0.72、非劣性のp＜0.001）。　また全死因死亡率は、制限的赤血球輸血群3.0％に対し非制限的赤血球輸血群3.6％と、両群で同等だった（オッズ比[OR]：0.85、同：0.62～1.16）。 　一方で赤血球輸血（1単位以上）実施率は、制限的赤血球輸血群52.3％に対し、非制限的赤血球輸血群は72.6％だった（OR：0.41、同：0.37～0.47、p＜0.001）。その他の副次アウトカムについて両群で有意な差は認められなかった。

　アッヴィ合同会社は、すべての主要なジェノタイプ（GT1～6型）のC型肝炎ウイルス（HCV）に感染した成人患者に対して1日1回投与、リバビリンフリーの治療薬であるマヴィレット配合錠（一般名：グレカプレビル/ピブレンタスビル、以下マヴィレット）を11月27日に発売した。マヴィレットは肝硬変を有さない、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）未治療のジェノタイプ1型（GT1）および2型（GT2）のC型慢性肝炎（HCV）感染患者にとって、最初で唯一の最短8週間治療となる。薬価は1錠24,210.40円。　日本は先進国の中でC型肝炎ウイルスの感染率が最も高い国の1つで、感染患者のうちGT1型およびGT2型が97％を占める。また日本は、C型慢性肝炎とその合併症が主な原因となり発症する肝臓がんの罹患率が先進国の中で最も高い。　虎の門病院分院長の熊田 博光氏は、「今回のマヴィレットの発売により、DAA治療は第3世代へと移行し日本のC型肝炎治療は最終章を迎えると考えている。これまでのDAA療法は、ジェノタイプ、ウイルス耐性の有無、過去のDAA治療歴、または透析など、患者さんの状態によりDAA療法を使い分けていたが、マヴィレットの登場により1つの治療レジメンでそのほとんどがカバーされることになる」と述べている。　マヴィレットは今年2月に製造販売承認申請後、3月に優先審査品目に指定され、9月27日に承認された。　マヴィレットは、「肝硬変を有さない、DAA未治療のGT1型およびGT2型のHCVに感染した日本人患者」を対象とした第III相試験（CERTAIN試験）において、8週間の治療で99％（226例/229例）のウイルス学的著効率（SVR12）を達成した。また、他剤DAAで治癒しなかった患者において93.9％（31例/33例）のSVR12の達成となり、患者背景によらず、いずれも高い著効率を示した。副作用（臨床検査異常を含む）は、国内第III相試験において332例中80例（24.1％）に認められ、主な副作用は、そう痒症16例（4.8％）、頭痛14例（4.2％）、倦怠感10例（3.0％）および血中ビリルビン増加8例（2.4％）であった。 ＜効能・効果＞C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善＜用法・用量＞○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎の場合　通常、成人には1回3錠（グレカプレビルとして300mg及びピブレンタスビルとして120mg）を1日1回、食後に経口投与する。　投与期間は8週間とする。なお、C型慢性肝炎に対する前治療歴に応じて投与期間は12週間とすることができる。○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型代償性肝硬変の場合○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変の場合　通常、成人には1回3錠（グレカプレビルとして300mg及びピブレンタスビルとして120mg）を1日1回、食後に経口投与する。投与期間は12週間とする。

　本論文は、重度の腎機能低下HCV症例に対するグレカプレビル・ピブレンタスビル併用療法の治療効果および安全性に関する多施設・オープンラベルで行われた研究結果の報告である。ステージ4および5の腎機能障害例（遺伝子型 1、2、3、4、5、6型）に対し12週間の治療を行った結果、SVR率98％と高い効果を示した。　本邦において、重度腎機能低下例に投与可能なDAA製剤は、従来、アスナプレビル・ダクラタスビル療法、および、エルバスビル・グラゾプレビル療法の2種であった。しかし、アスナプレビル・ダクラタスビル療法は、治療期間が24週間と長期であり、また、エルバスビル・グラゾプレビル療法では、腎機能低下例に関しては、米国のデータのみが示されるにとどまっていた。　一方、グレカプレビル・ピブレンタスビル療法の本邦における治験では、重度腎機能低下例（透析症例を含む）が含まれているうえに、治療期間が8～12週間と、従来のDAA製剤と比較して短縮された（また、添付文書において、腎移植例に用いられる免疫抑制薬のタクロリムスが、併用注意薬に含まれていない）。　さらに、従来のDAA併用療法は、1種類の遺伝子型のHCVに対するものであったが、本治療は、いわゆる「パンジェノミック」：複数のHCV遺伝子型に効果のある治療法であり、その点からも興味深い研究である。　このグレカプレビル・ピブレンタスビルの合剤は、本邦初の「IFNフリー・リバビリンフリー・パンジェノタイプ」のDAA製剤として、2017年の11月下旬にマヴィレットの商品名で薬価収載される予定である。ただし、併用禁忌薬として、アトルバスタチンが含まれている点には注意が必要である。本邦におけるHCVに対するDAA治療は、いよいよ最終段階を迎えたと考えられる。

　C型肝炎ウイルス（HCV）に感染しステージ4または5の慢性腎臓病（CKD）を有する患者に対し、NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬グレカプレビル＋NS5A阻害薬ピブレンタスビル（商品名：マヴィレット配合錠）の12週間投与により、98％と高いウイルス学的著効（SVR）が得られることが示された。ニュージーランド・オークランド市立病院のEdward Gane氏らが、患者104例を対象に行った第III相多施設共同非盲検試験の結果で、NEJM誌2017年10月12日号で発表した。1日グレカプレビル300mg＋ピブレンタスビル120mgを12週間投与　研究グループは、HCV遺伝型1、2、3、4、5、6型のいずれかに感染し、肝硬変の有無を問わず代償性肝疾患を有し、重度腎機能障害または透析依存、あるいは両状態が認められる成人患者104例を対象に試験を行った。　被験者に対し、グレカプレビル（100mg）＋ピブレンタスビル（40mg）の配合薬を1日3錠、12週間投与し、その有効性と安全性を評価した。　被験者は、ステージ4または5のCKDを有し、HCV感染に対する治療歴がない、またはインターフェロン、ペグインターフェロン、リバビリン、ソホスブビルのいずれかまたは併用による治療歴があった。　主要エンドポイントは、治療終了後12週時点のSVR率だった。104例中102例で治療後12週時点のSVR達成　被験者のHCV遺伝型1、2、3、4、5、6型への感染率は、それぞれ52％、16％、11％、19％、2％、2％だった。　主要エンドポイントのSVRが認められたのは、104例中102例（98％、95％信頼区間[CI]：95～100）だった。治療中にウイルス学的失敗を来した患者、治療終了後にウイルス学的再発を来した患者はいなかった。　有害事象のうち、被験者の10％以上で報告されたのは、かゆみ、倦怠感、悪心だった。重篤な有害事象の発現は24％。また、4例が有害事象のため試験治療を早期に中止したが、そのうち3例ではSVRが得られていた。

第1回　リンパ腫の臨床診断 “Internist's lymphoma” 第2回　パーキンソン病の話 第3回　大血管炎～IgG4関連疾患も含めて～第4回　Young Doctor’s Case Report 第5回　感染症診療のロジック～常に丹念に病態を詰め切る～ 第6回　呼吸器内科医から見た心不全 第7回　小腸疾患 Update 2017 第8回　NEJMへの道～2017 飛翔編～ 第9回　陰性感情を考える第10回　つつが虫病 シマからみる、シマでみる ～過去と現在、日本、沖縄、世界に眼をむけて～ 第11回　低K血症をスッキリ理解する Keep It Simple, Stupid. 第12回　“元気で長生き”を維持するために 科学的根拠に基づくヘルスメンテナンス 2017年1月14～15日の2日間にわたって開催された集中型セミナー「国立国際医療研究センター総合診療科 presents内科インテンシブレビュー」。臨床の最前線に立ち、若手医師教育にも熱意を注ぐ12医師の熱いレクチャーを一挙公開します。「学生・初期研修医向け」のレクチャーに飽きてしまった専門後期研修医、これを機に知識をアップデートしたいシニア医師、ちょっと背伸びしたい初期研修医の方々、有名講師による集中講義を堪能してください！第1回　リンパ腫の臨床診断 “Internist's lymphoma” 国立国際医療研究センター病院 総合診療科 國松淳和先生によるレクチャーは、病理で診断されるリンパ腫の"臨床診断”について。リンパ腫においては、診断確定が早いことは患者の予後やQOLに大いに関わります。臨床症状によって診断に迫ることができる"Internist's Lymphoma”の特徴や具体的な診断への道筋について解説します。第2回　パーキンソン病の話 外科医であり、化石学者でもあった英国のジェイムズ・パーキンソンがパーキンソン病に関する論文を発表して今年で200年！神経内科医の井口正寛先生がその発見の歴史をひも解き、現在の臨床現場から、パーキンソン病を再評価します。スペシャリストならではの問診や身体所見による診断のコツや、井口先生が発見した驚きのマニアック論文は必見です！第3回　大血管炎～IgG4関連疾患も含めて～CareNeTV講師Dr.ハギーこと萩野昇先生が大血管炎を解説します！2016年欧州リウマチ学会で発表された最新情報など、アップデート満載な講義内容は、日々リウマチ学を研究する萩野先生ならでは。大血管炎は日常診療でよく診る疾患ではありませんが、2015～2016年にかけて新たな治療成果が発表されており、今、リウマチ・膠原病領域で注目されています。Dr.ハギーの軽妙なトークは必見！第4回　Young Doctor’s Case Report Young Doctor’s Case Reportとして九鬼隆家先生が腎機能障害の症例を紹介します。緊急外来で透析が施行された50代女性。問診によって23歳の娘にも血尿があることがわかり、母娘2人を診ることになりました。3世代にわたる家族歴の聴取などから、透析に至ったその原因疾患に迫ります！第5回　感染症診療のロジック～常に丹念に病態を詰め切る～ 感染症が疑われる場合、その患者がどこでどんな生活を送り、どのような経緯で病院にやってきたのか、患者の背景を探ることが大変重要です。とくに海外からの渡航者の場合は居住地であるその国をも理解しなければなりません。国際感染症センター長の大曲貴夫先生がここ1年で診られた数多くの症例のなかでもとくに「厳しかった」「考えさせられた」という2例を紹介。「あなたは常に病態を詰めきれているか？」大曲先生の熱いメッセージを御覧ください。第6回　呼吸器内科医から見た心不全 心不全診療における診療科間の押し相撲はもうやめたい！循環器内科に見送った心不全疑いの患者がブーメランのように返ってくる。本当に心不全ではないの？しかし本当に大切なのは、できるかぎり病態を確認して、患者にどのような治療が優先されるのかを判断すること。心不全にも呼吸器疾患が関与している場合もあります。すべての内科医に向けた櫻井隆之先生の熱いメッセージ！第7回　小腸疾患 Update 2017 第７回では、小腸疾患Updateとして、不明熱の原因疾患ともなるクローン病に関する知識をレクチャー。1970年代から罹患者数が300倍にまで増加し続けているクローン病。国立国際医療研究センター病院の櫻井俊之先生が消化器内科医の立場から、クローン病の疾患概念、好発年齢、診断基準、最新治療について解説。常識とは異なるクローン病診療の“実情”もホンネで語ります。第8回　NEJMへの道～2017 飛翔編～ NEJMへの掲載を目指して！NEJM掲載の経験を持つ忽那賢志先生がアクセプトされるコツを伝授します。「Clinical Pictureの投稿コーナーは挑戦しやすい」「コモンな疾患のレアな所見が狙い目」など、自身の経験から、症例選択や写真撮影のポイントを解説！日頃の臨床で、Clinical Pictureを撮るように心がけることが大事です。病態診断のため、知識の蓄積・共有のため、そしてNEJM投稿のため。これだと思う症例に出会ったら、ぜひ投稿してみてください！第9回　陰性感情を考える「この患者さん苦手だな…」アルコール依存や、ボーダー患者、はたまた普通の患者に対しても、「嫌だな」という感情はどんな医師でも起こりうるものです。そんな陰性感情はどう対処するべきかを、加藤温先生が精神科医の視点でレクチャーします。陥りやすい危ないケースからの回避方法や、明日から実践できる基本の対応方法を伝授。「本物は本物の顔をしていない」などドキっとする文句が満載です！第10回　つつが虫病 シマからみる、シマでみる ～過去と現在、日本、沖縄、世界に眼をむけて～ 「つつが虫病」はまだ終わっていない！かつて「死の風土病」と恐れられたつつが虫病。現在でも、毎年400人以上が日本各地で罹患し、依然として生命を脅かす疾病です。成田雅先生曰く、つつが虫病診療で重要な患者背景への認識を深めること、患者の全身を入念に診ることは総合診療医のスキルアップにつながる！多くの症例とダニハンティングの結果からわかるつつが虫病の実態を、ぜひ御覧ください。第11回　低K血症をスッキリ理解する Keep It Simple, Stupid. 須藤博先生の明快レクチャーで腎生理学の基本をマスターしましょう！キーワードは「タテとヨコ」「尿血血」の2つ、これさえ覚えれば簡単に低K血症の鑑別診断ができます。引き込まれる名講義と、個性的な5つの低K症例は必見！須藤先生を30分間罵倒した30代女性とは！？そのとき先生は…第12回　“元気で長生き”を維持するために 科学的根拠に基づくヘルスメンテナンス がん・心疾患・感染症・メンタルヘルスなど、さまざまなカテゴリーについての予防医療のエビデンスを総括した米国のUSPSTF（U.S. Preventive Services Task Force）。予防医療、すなわち適切なスクリーニングと予防知識の普及は、現代日本における必須項目の1つです。熱き指導医、佐田竜一先生がUSPSTFをもとに予防医療の大切さとがん種別検診の妥当性について解説します！